RO118290B1 - Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica - Google Patents

Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica Download PDF

Info

Publication number
RO118290B1
RO118290B1 ROA200101069A RO200101069A RO118290B1 RO 118290 B1 RO118290 B1 RO 118290B1 RO A200101069 A ROA200101069 A RO A200101069A RO 200101069 A RO200101069 A RO 200101069A RO 118290 B1 RO118290 B1 RO 118290B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
amino
carbonyl
acetyl
phenyl
aminoiminomethyl
Prior art date
Application number
ROA200101069A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Gerrard Ruminski
Michael Clare
Paul Waddell Collins
Bipinchandra Nanubhai Desai
Richard J Lindmark
Joseph Gerace Rico
Thomas Edward Rogers
Mark Andrew Russell
Original Assignee
Gdsearle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gdsearle & Co filed Critical Gdsearle & Co
Publication of RO118290B1 publication Critical patent/RO118290B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Prezenta inventie se refera la o clasa de compusi reprezentati prin formula generala: sau la o sare acceptabila farmaceutic, in care A este: la compozitiile farmaceutice, continand acesti compusi, si la metoda pentru prevenirea sau tratarea unei afectiuni mediate de alfav beta3 integrina, utilizand compusii si/sau compozitiile conform inventiei.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de fenilcarboniluree și compoziție farmaceutică, ce îi cuprind, agenți farmaceutici, care sunt utilizabili ca antagoniști de ανβ3 integrină și, ca atare, utilizabili în compoziții farmaceutice și în metode pentru tratarea afecțiunilor mediate * de ανβ3, prin inhibarea sau antagonizarea ανβ3 integrinelor.
Integrinele sunt un grup de glicoproteine de suprafață celulară, care mediază adeziunea celulară, care are loc în timpul diferitelor procese biologice. Integrinele sunt heterodimeri compuși din subunități de a și β polipeptide, legate necovalent. Au fost identificate, curent, 11 subunități a diferite și 6 subunități β diferite. Diferite subunități a se pot combina cu diferite subunități β, pentru a forma integrine distincte.
Integrină identificată ca ανβ3 (cunoscută, de asemenea, ca receptor de vitronectină) a fost identificată ca o integrină care joacă un rol în diferite situații sau afecțiuni, incluzând metastaza tumorii, mărirea tumorii solide (neoplazie), osteoporoză, boala lui Paget, hipercalcemia umorală malignă, angiogeneza, incluzând angiogeneza tumorii, retinopatia, artrita, incluzând artrita reumatoidă, boala periodontală, psoriazis și migrare celulară a mușchilor netezi (de exemplu, restenoza). In plus, s-a descoperit că astfel de agenți ar fi utilizabili ca antivirali, antifungici și antimicrobieni. Astfel, compușii care inhibă, selectiv, sau antagonizează ανβ3 ar fi benefici pentru tratarea unor astfel de afecțiuni.
Se cunoaște că ανβ3 integrină și alte conținând integrine se leagă la un număr de Arg-Gly-Asp (RGD), ce conțin macromolecule matriciale. Compușii ce conțin secvența RGD imită liganzi de matrice extracelulari, așa încât se leagă la receptorii de suprafață celulară. Totuși, este cunoscut că peptidele RGD, în general, sunt neselective pentru integrinele RGD dependente.De exemplu, cele mai multe peptide RGD care se leagă la ανβ3 se leagă, de asemenea, la ανβ5, ανβ, și ailb33. Antagonismul plachetei ajtbB3 (cunoscută, de asemenea, ca receptor de fibrinogen) este cunoscut pentru blocarea agregării plachetelor la oameni. In scopul evitării efectelor secundare ale sângerării, când se tratează situațiile sau afecțiunile asociate cu integrină ανβ3, este benefic să se dezvolte compuși care sunt antagoniști selectivi ai ανβ3 ca și opuși la ailbB3.
Invazia celulelor tumorale are loc printr-un proces în trei etape:
1) atașarea celulelor tumorale la matricea extracelulară;
2) dizolvarea proteolitică a matricei;
3) migrarea celulelor prin bariera dizolvată.
Acest procedeu poate avea loc, repetat, și poate duce la metastaze în locuri la distanță față de tumoarea originală.
Seftor ș.a. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, voi. 89 (1992) 1557-1561) au arătat că ανβ3 integrină are o funcțiune biologică, în invazia celulară a melanomului.
Montgomery ș.a. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, voi. 91 (1994) 8856-60) au demonstrat că integrină ανβ3 exprimată în celule de melanom uman, promovează un semnal de supraviețuire, protejând celulele de apoptoză. Medierea căii metastatice a celulei tumorale, prin interferența cu receptorul de adeziune celulară ανβ3 integrină, pentru a întârzia metastaza tumorală ar fi benefică.
Brooks ș.a. (Cell, voi. 79 (1994) 1157-1164) au demonstrat că antagoniștii lui ανβ3 determină o atacare terapeutică, în tratamentul neoplaziei (inhibarea măririi tumorii solide), prin administrarea sistemică a antagoniștilor ανβ3 , ce duc la o regresie dramatică a diferitelor tumori umane, distincte histologic.
Integrină ανβ3, ca receptor de adeziune, a fost identificată ca un marker al vaselor de sânge angiogenice la pui și oameni și deci, astfel de receptor joacă un rol critic în angiogeneză sau neovascularizare.
Angiogeneza este caracterizată prin invazia, migrarea și proliferarea celulelor endoteliale și ale mușchilor netezi. Antagoniștii lui ανβ3 inhibă acest proces, promovând selectiv apoptoza celulelor în neovascularizare.
RO 118290 Β1
Mărirea vaselor de sânge noi sau angiogeneza, de asemenea, contribuie la situații patologice, cum ar fi retinopatia diabetică (Adonis ș.a., Amer. J. Ophthal., voi. 118, (1994) 445-450) și artrita reumatoidă (Peacock ș.a., J. Exp. Med., vol.175, (1992), 1135-1138). Prin urmare, antagoniștii ανβ3 vor fi utilizați ca ținte terapeutice, pentru tratarea unor astfel de situații asociate cu neovascularizare (Brooks ș.a., Science, voi. 264, (1994), 569-571). 55
Este cunoscut că ανβ3, ca receptor al suprafeței celulare, este integrina majoră pe osteoclaști, responsabilă de atașarea la os. Osteoclaștii cauzează resorbția osoasă și când asemenea activitate de resorbție osoasă întrece activitatea de formare a osului, rezultă osteoporoza (o pierdere osoasă), care conduce la un număr crescut de fracturi osoase, incapacitate și mortalitate mărită. Antagoniștii ai ανβ3 s-au dovedit a fi inhibitori eficaci ai activității 60 osteoclastice atât in vitro [Sato ș.a., J. Cell. Biol., vol.111 (1990) 1713-1723], cât și in vivo [Fisher ș.a., Endocrinology, voi. 132 (1993) 1411-14113]. Antagonismul lui ανβ3 conduce la o resorbție osoasă scăzută și deci restaurează un echilibru normal al formării osoase și activității de resorbție. Astfel, este benefic să se descopere antagoniști ai ανβ3 osteoclast, care sunt inhibitori eficienți ai resorbției osoase și deci sunt utilizabili în tratamentul sau prevenirea 65 osteoporozei.
Rolul ανβ3 integrinei în migrarea celulară în mușchii netezi, de asemenea, îi conferă o contribuție terapeutică, în prevenirea sau inhibarea hiperplaziei neointimale, ceea ce conduce la restonoză după procedee vasculare (Choi ș.a., J. Vase. Surg. voi. 19(1) (1994) 125-34). Prevenirea sau inhibarea hiperplaziei intimale, prin agenți farmaceutici, pentru a 70 preveni sau inhiba restenoza este benefică.
White (Current Biology, voi. 3 (9) (1993) 596-599) a comunicat că adenovirusul utilizează ανβ3 pentru pătrunderea celulelor gazdă. Integrina pare să fie solicitată pentru endocitoza particulelor de virus și poate fi necesară pentru penetrarea genomului viral în citoplasmă celulară gazdă. Astfel, compușii care inhibă ανβ3 s-au găsit a fi fără utilizare ca 75 agenți antivirali.
EP-A 0445796 prezintă acid acetic și derivați cu formula generală H2N(HN)-C-X-COZCH(Q1)COOQ2, în care X poate fi p-fenilen. Astfel de compuși pot acționa ca antagoniști ai receptorului llb/llla de fibrinogen.
EP-A 0643072 se referă la compuși de acid p-amidino- sau aminoetil-fenilen 80 substituit 2-piperazinonă, utilizabili ca agenți anti-trombotici, administrabili oral.
WO 94/18981 prezintă compuși cu formulele (1) - (3):
O R2 R* ii L 1
Q - (CH^ - a - AB - C - R6 - C - R“ (2)
(3)
RO 118290 Β1 care sunt utilizabili ca antagoniști ai receptorului de fibrinogen.
Prezenta invenție constă într-o clasă de compuși reprezentați prin formula generală I:
sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora, în care A este
R5 Re în care Y1 este ales dintr-un grup constând din N-R2, O și S;
R2 este ales dintr-un grup constând din H; alchil C,-C,o; arii; hidroxi; alcoxi C,-C10; ciano; nitro; amino; alchenil C2-C6; alchinil C2-C6; amido; alchil(C,-Ci„)carbonil; arilcarbonil; alcoxi (C1-C10)carbonil; ariloxicarbonil; haloalchil(C,-C,0)carbonil·, haloalcoxi(C,-C,0)carbonil; alchil (Cj-CioJtiocarbonil; ariltiocarbonil; aciloximetoxicarbonil; alchil C,-C,o eventual substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre alchilC,-C,0, halogen, hidroxil, haloalchilC1-C10, ciano, nitro, carboxil, amino, alcoxiC,-C,0, arii sau arii, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchilC1-C10, alchil Ο,-Ο10, alcoxi C,-C,o, ciano, alchilțC^C^Jsulfonil, alchil(C1-C10)tio, nitro, carboxil, amino, hidroxil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii sau arii condensat și arii eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți, aleși dintre halogen, haloalchil C-i-Cjo» hidroxi, alchil C,-C,o, alcoxi C,-C,o, metilendioxi, etilendioxi, ciano, nitro, alchil(C,-C,0)tio, alchil(C,-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, derivați de carboxil, amino, arii sau arii condensat,
R7 și R8 sunt, independent, aleși dintr-un grup constând din H; alchil C,-C,o; alchenil C2-C6; alchinil C2-C6; aralchilC,-C6; amino; alchil(C,-C,0)amino; hidroxi; alcoxi(C,-C,o); arilamino; amido; alchil(C,-C,0)carbonil; arilcarbonil; alcoxi(C,-C10)carbonil; ariloxicarbonil; haloalchil (C,-C,0)carbonil; ariloxi; haloalcoxi(C,-C,0)carbonil; alchil(C,-C,0)tiocarbonil; ariltiocarbonil; aciloximetoxicarbonil; cicloalchil C3-C8; bicicloalchil; arii; acil; benzoil; alchil eventual substituit cu unu sau mai mulți substituenți, aleși dintre alchil θΓθιο» halogen, hidroxi, haloalchilC,-C10, ciano, nitro, derivați de carboxil, amino, alcoxi C,-C,o, tio, alchil(C,-C,0)tio, sulfonil, arii, aralchil C,-C10, arii eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil C,-C,o, alchil C,-C1o, alcoxi C,-C,o, metilendioxi, etilendioxi, alchil(C,-C,0)tio, haloalchil(C,-C10)tio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivați de carboxil, ariloxi, amido, acilamino, amino, alchil(C,-C,0)amino, dialchil(C,-C,0)amino, trifluoroalcoxiC,-C6, trifluorometil, sulfonil, alchil(C,-C10)sulfonil, haloalchil(C,-C,0)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii sau arii condensat; arii eventual substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil C,-C,o, alchil 0,-0,,,, alcoxi θΓθιο> metilendioxi, etilendioxi, alchil(C,-C,0)tio, haloalchil(C,-C,0)tio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivați de carboxil, ariloxi, amido, acilamino, amino, alchil(C,-C,o)amino, dialchil(C,-C,o)amino, trifluoroalcoxi(C,-C6), trifluorometilsulfonil, alchil(C,-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii sau arii condensat; -SO2R’° în care R10 este ales dintr-un grup constând din alchil C,-C,o și arii ambii eventual substituiți cu unu sau
R0118290 Β1 mai mulți substituenți aleși dintr-un grup constând din halogen, haloalchilCrC,,,, alchil C,-C10, alcoxi Ο,-Ο,ο, ciano, nitro, amino, acilamino, trifluoroalchil Ο,-Ο10, amido, alchil 150 i (C1-C10)aminosulfonil, alchil(C,-C,o)sulfonil, alchiKC^C^jsulfonilamino, alchiliQ-C^amino, dialchil(C1-C10)amino, trifluorometiltio, trifluoroalcoxițC^Cg), trifluorometilsulfonil, arii, ariloxi, tio și alchil(C1-C10)tio și
155 în care R10 este definit mai sus;
R5 este ales din grupul constând din H, alchilC,-C,0, alchenilC2-C6, alchinilC2-C6, benzii și 160 fenetil; sau A este
165 în care Y2 este ales din grupul constând din alchilC^Cm; cicloalchil Ca-Cg; bicicloalchil C^-C,2;
arii; alchil C1-C10 eventual substituit cu arii, care, de asemenea, poate fi eventual substituit 170 cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halo, haloalchil(C,-C10), alchil C,-C10, nitro, hidroxi, alcoxi Ο,-Ο,0, ariloxi, arii sau arii condensat; arii eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halo, haloalchil C,-C10l hidroxi, alcoxi Ο,-Ο10, ariloxi, arii, arii condensat, nitro, metilendioxi, etilendioxi sau alchil ΟΓΟ10; alchinil C2-C6; alchenil Ο,-Οθ; -SR9 și -O-R9 în care R9 este ales din grupul constând din H; alchil C,-C,o; aralchil C,-C6; arii; 175 alchenil C2-C6; și alchinil C2-C6;
R5 și R7 sunt definiți mai sus ;
Z1 reprezintă unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul constând din H; alchil θΓθιο! hidroxi; alcoxiC^C^; ariloxi; halogen; haloalchil θΓθιοί haloalcoxi C,-C10; nitro, amino; alchil(C1-C10)amino; acilamino; dialchil(C1-C10)amino; ciano; alchil(C1-C10)tio; alchil(C,- 180 C10)sulfonil; derivați de carboxil; trihaloacetamidă; acetamidă; arii; arii condensat; cicloalchil C3-C8; tio; și A, în care A este definit mai sus;
V este ales din grupul constând din - N -(R6) - în care R6 este ales din grupul constând din
H; alchil C,-C,o; cicloalchil C3-C8; aralchil ΟΓΟ6 și arii;
Y, Y3, Z și Z3 sunt, independent, aleși din grupul constând din hidrogen; 185 alchil Ο,-Ο10; arii; și cicloalchil C3-Cs; sau Y și Z luați împreună formează un cicloalchil Cj-C^;
sau Y3 și Z3 luați împreună formează un cicloalchil C3-C8;
n este un număr întreg 1, 2 sau 3;
t este un număr întreg 0,1 sau 2;
p este un număr întreg 0,1, 2 sau 3; 190
R este X-R3, în care X este ales din grupul constând din O, S și NR4, în care R3 și R4 sunt, independent, aleși din grupul constând din hidrogen; alchil Ο,-Ο10; alchenil C2-C6; alchinil C2-C6; haloalchil 0,-0,^ arii; arilalchil Ο,-Ο6; polialchileteri; alchil(C1-C10)amido; alchil Ci θιο N.N-dialchilțC^C^Jamido; pivaloiloximetil; și în cazul acidului liber, toate sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestuia; 195
R1 este ales din grupul constând din hidrogen; alchil θΓθιο> alchenil C2-C6; alchinil C2-C6;
arii; derivați de carboxil; haloalchil C,-C10;
RO 118290 Β1 alchil opțional substituit cu unu sau mai rnulți halo, haloalchil CrC», hidroxi, alcoxi Ο^Ο,ο, ariloxi, tio, alchil(C1-C10)tio, alchinil C2-C6, alchenil C2-C6, alchil ariltio, alchil(C1-C10)sulfoxid, alchil(C1-C10)sulfonil, arilsulfoxid, arilsulfonil, ciano, nitro, amino, alchilțC^C^jamino, dialchiRC^C^Jamino, alchilțC^C^jsulfonamidă, arilsulfonamidă, acilamidă, derivați de carboxil, sulfonamidă, acid sulfonic, derivați de acid fosfonic, derivați de acid fosfinic, arii, ariltio, arilsulfoxid sau arilsulfonă, toți eventual substituiți pe inelul arii cu halo, alchil 0,-0,0, haloalchil C,-C10, ciano, nitro, hidroxi, derivați de carboxil, alcoxiC,-C,0, ariloxi, amino, alchilC,-C,0amino, dialchilC,-C,0amino, amido, arii sau arii condensat, alchil C,-C10 carbonil, haloalchilC,-C10 carbonil și arilcarbonil; arii eventual substituit în una sau mai multe poziții cu halo, haloalchil Ο,-Ο,0, alchil Ο,-Ο10, alcoxiC^C^, ariloxi, metilendioxi, etilendioxi, alchil(O,-O,0)tio, haloalchil(C,-C10)tio, tio, hidroxi, ciano, nitro, aciloxi, derivați de carboxil, carboxialcoxi C,-C,o; amido, acilamino, amino, alchil(C,-C,0)amino, dialchil (C,-Ci0)amino, trifluoroalcoxiC^Cg, trifluorometilsulfonil, alchilțC^C^jsulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii și arii condensat și
în care R7 și R8 sunt definiți mai sus și, cu condiția că, luați împreună cu azotul, R7 și R8 cuprind un aminoacid; și
R11 este ales din grupul constând din H, alchil θΓθ10> aralchil C,-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, haloalchil C,-C10 Sau haloalchinil C2-C6.
Un alt obiect al invenției constă în compoziții farmaceutice, pentru tratarea afecțiunilor în care este necesară inhibarea sau antagonizarea integrinelor care cuprind o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, de compus cu formula I, definit mai sus, în asociere cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Invenția prezintă avantaje, prin aceea că sunt prevăzuți compuși noi pentru tratarea sau inhibarea situațiilor patologice asociate, cum ar fi osteoporoza, hipercalcemia umorală malignă, boala lui Paget, metastaza tumorală, mărirea tumorii solide (neoplazie), angiogeneza incluzând angiogeneza tumorală, retinopatia incluzând retinopatia diabetică, artrita, incluzând artrita reumatoidă, boala periodontală, psoriazis, migrarea celulară în mușchii netezi și restenoza la un mamifer care necesită un astfel de tratament. In plus, asemenea agenți farmaceutici sunt utilizabili ca agenți antivirali și antimicrobieni.
Conform invenției, sunt preferați compușii cu formula de mai sus în care A este —N
R5 R« în care Y1 este ales dintr-un grup constând din N-R2, O și S;
R2 este ales dintr-un grup constând din H, ciano, alchil C1-C10, arii, alchil substituit, hidroxi, alcoxi C^C^, alchilC1-C10 carbonil, amido, nitro, amino, arilcarbonil, alcoxițC^C^) carbonil, ariloxicarbonil, haloalcoxi(C.|-C10)carbonil, alchil(C.|-C10)tiocarbonil, ariltiocarbonil, aciloximetoxicarbonil;
R5, R7, R8 sunt, independent, aleși din grupul constând din H, alchil alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C8, bicicloalchil C6-C12, alchil substituit, arilalchil Ο,-Ο,ο, ariloxi, ariloxicarbonil, haloalchil(C1-C10)carbonil, haloalcoxițC^C^carbonil, alchiRCrCio) tiocarbonil, ariltiocarbonil, aciloximetoxicarbonil, fenil substituit, arilacil și -SO2R10 în care R10 este ales din grupul constând din alchil θΓθιο> amino și arii care sunt toți, eventual substituiți cu unu sau mai mulți substituenți, aleși din grupul constând din acilamino, amino, carbonil, ciano, nitro, alcoxi C^C^, halo, alchil, trifluoroalchil, amido, alchilțC^C^) amino- 250 sultanii, alchilțC^C^sulfonil, alchil (C^-QJsulfonilamino, alchilțCi-QJamino, dialchil(Q, -Cj0) amino, ariloxi, tio, trifluorometiltio, trifluoroalcoxi(C1-C6) și trifluorometilsulfonil. Dintre aceștia sunt, în mod special, preferați compușii în care
V este -N(R6)-, în care R6 este ales din grupul constând din H și alchil C^C^;
n este 1; 255 t este O sau 1;
p este 0,1 sau 2; și
R este O-R3.
Un alt grup preferat de compuși este cel în care Y1 este N - R2 și R2 este ciano.
Un alt grup preferat, de compuși, este cel în care A este 260
265 în care
Y2 este ales dintr-un grup constând din alchil θΓθ10> alchil C.|-C10 substituit, fenil, fenil substituit, cicloalchil C3-C8, -S-R9 și -O-R9, în care R9 este ales dintr-un grup constând din
H, alchil Ο,-C^, alchil Ο,-C^ substituit, fenil și fenilsubstituit. 270
O formă preferată, de realizare a prezentei invenții, constă într-un compus cu formula II:
275
280 în care R5, R7 și R8 sunt, independent, aleși dintre H, alchil θΓθ10· arii, carboxialchil Ο^Ο,ο, arii substituit, arilsulfonil substituit și arilalchil θΓθιο sau NR7 și R8 luați împreună formează un inel cu 4-12 membri conținând monoazot, eventual substituit precum și alte variabile așa cum sunt descrise în formula I. 285
O altă formă de realizare a prezentei invenții este un compus cu formula III:
290
295
RO 118290 Β1 în care Y1 este -NR2 și R2 luat împreună cu R7 formează un inel cu 4-12 membri, eventual substituit și alte variabile, așa cum sunt descrise în formula I.
O altă formă de realizare preferată a prezentei invenții este un compus cu formula IV:
în care Y1, luat împreună cu R7, formează un inel cu 4-12 membri și alte variabile așa cum sunt descrise în formula I.
O altă formă de realizare preferată a prezentei invenții este un compus cu formula V:
în care variabilele sunt definite mai sus, în formula I.
în cadrul invenției, se descrie, de asemenea, o metodă de inhibare sau antagonizare selectivă a ανβ3 integrinei și, mai specific, se referă la o metodă de inhibare a resorbției osoase precum și boala periodontală, osteoporoza, hipercalcemia umorală malignă, boala lui Paget, metastaza tumorală, mărirea tumorii solide (neoplazie), prin administrarea unei cantități eficiente terapeutic, de compus cu formula I, pentru a realiza o astfel de inhibiție împreună cu un material de suport acceptabil farmaceutic.
Se dă, în continuare, o listă a definițiilor diferitilor termeni utilizați aici.
’ ’ » » »
Așa cum se utilizează în această descriere, termenul alchil sau alchil inferior se referă la o catenă lineară sau o catenă ramificată de radicali de hidrocarbură, având de la circa 1 până la circa 10 atomi de carbon și, mai preferabil, 1 până la circa 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali alchil sunt metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, secbutil, te/j-butil, pentil, neopentil, hexil, izohexil și alții asemenea.
Așa cum se utilizează în această descriere, termenul alchenil sau alchenil inferior se referă la radicali hidrocarbonați aciclici, nesaturați, conținând cel puțin o dublă legătură și 2 până la circa 6 atomi de carbon, legătură dublă carbon-carbon, care poate avea geometrie fie c/s, fie trans în porțiunea alchenil, față de grupările substituite la atomii de carbon ai dublei legături. Exemple de astfel de grupări sunt etenil, propenil, butenil, izobutenil, pentenil, hexenil și alții asemenea.
Așa cum se utilizează în această descriere, termenul alchinil sau alchinil inferior se referă la radicali hidrocarbonați aciclici, ce conțin una sau mai multe triple legături și 2 până la circa 6 atomi de carbon.
R0118290 Β1
Exemple de astfel de grupări sunt etinil, propinil, butinil, pentinil, hexinil și alții 345 asemenea.
Termenul cicloalchil, așa cum se utilizează în această descriere, se referă la radicali carbonați ciclici, saturați sau parțial nesaturați, ce conțin 3 până la circa 8 atomi de carbon și, mai preferabil, 4 până la circa 6 atomi de carbon. Exemple de astfel de radicali includ ciclopropil, ciclopropenil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, 2-ciclohexen-1-il și alții asemenea. 350
Termenul arii, așa cum se utilizează în această descriere, denumește sisteme de ciclu aromatic, compuse din unul sau mai multe inele aromatice.
Grupări arii preferate sunt cele care conțin unu, două sau trei inele aromatice. Termenul include radicali aromatici, cum ar fi fenil, piridil, naftil, tiofen, furan, bifenil și alții asemenea. 355
Așa cum se utilizează aici, termenul ciano este reprezentat de un radical cu formula |—CN .
Termenii hidroxi” și hidroxil așa cum se utilizează aici sunt sinonime și sunt reprezentate de un radical cu formula |—OH.
Termenul alchilen inferior sau alchilen, așa cum se utilizează aici, se referă la 360 radicali hidrocarbonați, saturați, bivalenți, lineari sau ramificați, cu 1 până la circa 6 atomi de carbon.
Așa cum se utilizează aici, termenul alcoxi se referă la radicali ce conțin oxi, cu catenă lineară sau ramificată, cu formula -OR20, în care R20 este o grupare alchil, așa cum s-a definit mai sus. Exemple de grupări alcoxi conținute în descriere, includ metoxi, etoxi, n- 365 propoxi, n-butoxi, izopropoxi, izobutoxi, sec-butoxi, tert-butoxi și alții asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenii arilalchil sau aralchil se referă la un radical cu formula |—R22—R21 în care R21 este arii așa cum s-a definit mai sus și R22 este un alchilen așa cum s-a definit mai sus. Exemple de grupări aralchil includ benzii, piridilmetil, naftilpropil, fenetil și alții asemenea. 370
Așa cum se utilizează aici, termenul nitro este reprezentat de un radical cu formula
Așa cum se utilizează aici, termenul halo sau halogen se referă la bromo, cloro, fluoro sau iodo.
375
Așa cum se utilizează aici, termenul haloalchil se referă la grupări alchil așa cum s-a definit mai sus, substituite cu una sau mai multe grupări halo, aceleași sau diferite, la unul sau la mai mulți atomi de carbon. Exemple de grupări haloalchil includ trifluorometil, dicloroetil, fluoropropil și alții asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul carboxil sau carboxi se referă la un radical 380 cu formula -COOH.
Așa cum se utilizează aici, termenul ester carboxilic se referă la un radical cu formula -COOR23, în care R23 este ales dintr-un grup constând din H, alchil, aralchil sau arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul derivat carboxilic se referă la un radical cu 385
II formula —0—VR23. în care Y6 și Y7 sunt, independent, aleși din grupul constând din O, N sau S și R23 este ales din grupul constând din H, alchil, aralchil sau arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul amino este reprezentat printr-un radical cu 390 formula -NH2.
RO 118290 Β1
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilsulfonil sau alchil-sulfonă se referă la
O II
Așa cum se utilizează aici, termenul alchiltio sau se referă la un radical cu formula SR24, în care R24 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, terenul acid sulfonic se referă la un radical cu
O
II
-S—OR» formula în care R25 este H, alchil sau arii, așa cum s-a definit mai sus.
O
Așa cum se utilizează aici, termenul sulfonamidă se referă la un radical cu formula care R7 și R8 sunt definiți mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul arii condensat se referă la un inel aromatic, cum sunt grupările arii, definite mai sus, condensate cu unul sau mai multe inele fenil. In termenul arii condensat este inclus radicalul naftil.
Așa cum se utilizează aici, termenii heterociclu monociclic sau heterociclic monociclic se referă la un inel monociclic, care conține de la 4 până la 12 atomi și mai preferabil de la 5 la circa 10 atomi, în care 1 până la 3 atomi sunt heteroatomi, aleși din grupul constând din oxigen, azot și sulf, înțelegându-se că dacă 2 sau mai mulți heteroatomi diferiți sunt prezenți, cel puțin unul dintre heteroatomi trebuie să fie azot. Reprezentativi pentru astfel de heterocîcli monociclici sunt imidazol, furan, piridină, oxazol, piran, triazol, tiofen, pirazol, tiazol, tiadiazol și alții asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul heterociclu monociclic condensat se referă la un heterociclu monociclic, așa cum este definit mai sus, condensat cu un benzen. Exemple de astfel de heterocicli monociclici condensați includ benzofuran, benzopiran, benzodioxol, benzotiazol, benzotiofen, benzoimidazol și alții asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul metilendioxi se referă la radicalul și termenuletilendioxi se referă la radicalul
Așa cum se utilizează aici, termenul heterociclu cu 4-12 membri ce conține diazot se referă la un radical cu formula
R» în care m este 1 sau 2 și R19 este H, alchil, arii sau aralchil și, mai preferabil, se referă la un inel cu 4-9 membri și include inele cum ar fi imidazolina.
Așa cum se utilizează aici, termenul inel heteroaromatic cu 5 membri eventual substituit include, de exemplu, un radical cu formula
R0118290 Β1
445 inel heteroaromatic cu 5 membri condensat cu un fenil se referă la un asemenea inel heteroaromatic cu 5 membri care este condensat cu un fenil. Reprezentativ pentru astfel de inele heteroaromatice cu 5 membri, condensate cu un fenil, este benzimidazol.
Așa cum se utilizează aici, termenul bicicloalchil se referă la un radical hidrocarbonat biciclic, conținând 6 până la circa 12 atomi de carbon, care este saturat sau parțial nesaturat.
Așa cum se utilizează aici, termenul acil se referă la un radical cu formula
O
II în care R26 este alchil, alchenil, alchinil, arii sau aralchil și, opțional, substituiți așa cum s-a definit mai sus. Sunt incluse, în astfel de radicali, grupările acetil, benzoil și altele asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul tio se referă la un radical cu formula |—SH.
450
455
Așa cum se utilizează aici, termenul sulfonil se referă la un radical cu formula
O > II |—S—R27 în care R27 este alchil, arii sau aralchil, așa cum s-a definit mai sus.
O
460
Așa cum se utilizează aici, termenul haloalchiltio se referă la un radical cu formula - S - R28, în care R28 este haloalchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul ariloxi se referă la un radical cu formula | O^29 . în care R29 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul acilamino se referă la un radical cu formula
R30—C- Mri | în care R30 este alchil, aralchil sau arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul amido se referă la un radical cu formula ***-*C—-NH2
465
470
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilamino se referă la un radical cu formula -NHR32 în care R32 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul dialchilamino se referă la un radical cu formula -NR^R34, în care R33 și R34 sunt grupări alchil, aceleași sau diferite, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul trifluorometil se referă la un radical cu formula
I—CF3.
Așa cum se utilizează aici, termenul trifluoroalcoxi se referă la un radical cu formula
475
480
F3C—R35—O-| în care R35 este o legătură sau un alchilen, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilaminosulfonil se referă la un radical cu O formula R»—N—S—| în care R36 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
Η II 1
O
485
RO 118290 Β1
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilsulfonilamino se referă la un radical cu
O II formula R36—S care R36 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul trifluorometiltio se referă la un radical cu formula F3C—S—| .
Așa cum se utilizează aici, termenul trifluorometilsulfonil se referă la un radical cu
O II formula f3c—s· o
Așa cum se utilizează aici, termenul inel monociclic sau biciclic cu 4-12 membri conținând monoazot se referă la un inel monociclic sau biciclic cu 4-12 atomi, saturat sau parțial nesaturat și, mai preferabil, un inel cu 4-9 atomi, în care un atom este azot. Astfel de inele pot, eventual conține heteroatomi adiționali, aleși dintre azot, oxigen sau sulf. Incluși în acest grup sunt morfolină, piperidină, piperazină, tiomorfolină, pirolidină, prolină, azacicloheptenă și altele asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul benzii se referă la radicalul
Așa cum se utilizează aici, termenul fenetil se referă la radicalul
Așa cum se utilizează aici, termenul inel heterociclic cu 4-12 membri conținând monoazot, monosulf sau monooxigen se referă la un inel constând din 4 până la 12 atomi și, mai preferabil, 4 până la 9 atomi, în care cel puțin un atom este azot și cel puțin un atom este oxigen sau sulf. Sunt incluse în această definiție inelele cum sunt tiazolina și altele asemenea.
Așa cum se utilizează aici, termenul arilsulfonil sau arilsulfonă se referă la un
O
II
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilsulfoxid sau arilsulfoxid se referă la radicali cu formula definit mai sus.
în care R38 este, respectiv, alchil sau arii, așa cum s-a
Așa cum se utilizează aici, termenul derivat de acid fosfonic se referă la un radical cu formula aralchil.
ORO în care R39 și R40, aceiași sau diferiți, sunt H, alchil, arii sau
Așa cum se utilizează aici, termenul derivat de acid fosfinicse referă la un radical cu formula —P—OR41 în care R41 este H, alchil, arii sau aralchil, așa cum s-a definit mai sus. H
RO 118290 Β1
Așa cum se utilizează aici, termenul ariltiose referă la un radical cu formula | SR42, în care R42 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul tioheterociclu monociclic se referă la un radical
535 cu formula |—SR« , în care R43 este un radical heterociclic monociclic, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul sulfoxidheterociclu monociclic și sulfonhetero
O < II ciclu monociclic se referă, respectiv, la radicali cu formula |—S—R43 și
540
O
I II | R43 în care R43 este un radical heterociclic, monociclic așa cum s-a definit mai sus.
O Așa cum se utilizează aici, termenul alchilcarbonil se referă la un radical cu formula
545
O
R®-C— în care R50 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul arilcarbonil se referă la un radical cu formula
550
O
II
R5i—c— în care rsi este arj| așa cum s_a țjefinjț mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul alcoxicarbonil se referă la un radical cu formula O 11
Rs2-C— în care R este alcoxi, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul ariloxicarbonil se referă la un radical cu
O formula R*1—O—C—în care R51 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
555
560
Așa cum se utilizează aici, termenul haloalchilcarbonil se referă la un radical cu o formula R®—C— în care R53 este haloalchil, așa cum s-a definit mai sus.
565
Așa cum se utilizează aici, termenul haloalcoxicarbonil se referă la un radical cu O formula R»-O—C— în care R53 este haloalchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul alchiltiocarbonil se referă la un radical cu O II formula R®-S—C— în care R este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
570
Așa cum se utilizează aici, termenul ariltiocarbonil se referă la un radical cu
O
II formula R5i—S—C— în care R51 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul aciloximetoxicarbonil se referă la un radical cu
O formula R**—O-CH2—O—C—în care R54 este acil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul arilamino se referă la un radical cu formula R51 - NH - în care R51 este arii, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul polialchileter se referă la glicoli convenționali, cum ar fi trietilenglicol, tetraetilenglicol, polietilenglicol și alții asemenea.
575
580
RO 118290 Β1
Așa cum se utilizează aici, termenul alchilamido se referă la un radical cu formula
O 11
R5”—NH-C— în care R50 este alchil, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul Ν,Ν-dialchilamido se referă la un radical cu O
R»< li formula Rso-^~C— în care R este o grupare alchil, același sau diferit, așa cum s-a definit mai sus.
Așa cum se utilizează aici, termenul pivaloiloximetil se referă la un radical cu formula
Me
Așa cum se utilizează aici, termenul aciloxi se referă la un radical cu formula R55-O-, în care R55 este acil, așa cum s-a definit mai sus.
Termenul compoziție, așa cum se utilizează aici, înseamnă un produs care rezultă din amestecarea sau combinarea a mai mult decât un element sau ingredient
Termenul material de suport acceptabil farmaceutic, așa cum se utilizează aici, înseamnă un material acceptabil farmaceutic, compoziție sau purtător, cum ar fi un material de umplutură solid sau lichid, diluant, excipient, solvent sau material de încapsulare, implicat în reținerea sau transportarea unui agent chimic.
Termenul cantitate eficientă terapeutic va însemna acea cantitate de medicament sau agent farmaceutic, cu care se obține replica biologică sau medicală a unui țesut, sistem sau animal, la care se așteaptă cercetătorul sau medicul.
Se dă, în continuare, o listă de abrevieri și însemnătatea acestora, care se folosesc în descriere:
Ή-RMN = rezonanță magnetică nucleară de protor
AcOH = acid acetic
BH3-THF = complex de boran - tetrahidrofuran
Bn = benzii
BOC = te/ț-butoxicarbonil
But Li = butii litiu
Cat. = cantitate catalitică
CH2CI2 = diclorometan CH3CN = acetonitril CH3I = iodometan analiză CHN = analiză elementară carbon/hidrogen/azot analiză CHNCI = analiză elementară carbon/hidrogen/azot/clor analiză CHNS = analiză elementară carbon/hidrogen/azot/sulf DCC = 1,3-diciclohexilcarbodiimidă
DIBAL = hidrură de diizobutilaluminiu
DIEA = diizopropiletilamină
DMA = N,N-dimetilacetamidă
DMAP = 4-(N,N-dimetilamino)piridină
DMF = N,N-dimetilformamidă
DSC = carbonat de disuccinil
EDCI = clorhidrat de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimidă
R0118290 Β1
Et = etil
Et2O = dietileter
Et3N = trietilamină
EtOAc = acetat de etil
EtOH = etanol
FAB SM = spectroscopie de masă cu bombardament de atomi rapizi g = gram(e)
GIHA = acid m-guanidinohipuric
GIHA HCI = clorhidrat de acid m-guanidinohipuric
HPLC = cromatografie lichidă de înaltă performanță
IBCF = cloroformiat de izobutil /-Pr = izopropil /-Prop = izopropil
K2CO3 = carbonat de potasiu KOH = hidroxid de potasiu KSCN = tiocianat de potasiu LiOH = hidroxid de litiu
MCPBA = acid m-cloroperoxibenzoic sau acid m-cloroperbenzoic Me = metil
MeOH = metanol
MesCI = clorură de metansulfonil mg = miligram
MgSO4 = sulfat de magneziu ml = mililitru
N2 = azot
NaCNBHj = cianoborohidrură de sodiu
NaH = hidrură de sodiu
NaHCO3 = bicarbonat de sodiu NaOH = hidroxid de sodiu
Na2PO4 = fosfat de sodiu
Na2SO4 = sulfat de sodiu
NEt3 = trietilamină
NH4HCO3 = bicarbonat de amoniu
NH4 +HCO2' = formiat de amoniu
NMM = N-metilmorfolină
RMN = rezonanță magnetică nucleară
RMN - 1H = rezonanță magnetică nucleară protonică
RPHPLC = cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază reversă RT = temperatura camerei
Pd/C = paladiu pe carbon
Ph = fenil
Pt/C = platină pe carbon
SM = spectroscopie de masă t-BOC = terț-butoxicarbonil TFA = acid trifluoroacetic
THF = tetrahidrofuran
TMEDA = trimetiletilendiamină
TMS = trimetilsilil
Δ = încălzirea amestecului de reacție
635
640
645
650
655
660
665
670
675
680
RO 118290 Β1
Compușii cu formula I pot exista în diferite forme izomere și toate aceste forme izomere, se înțelege, că sunt incluse în invenție. Formele tautomerice sunt, de asemenea, incluse, precum și sărurile acceptabile farmaceutic ale acestor izomeri și tautomeri.
In structurile și formulele prezentate, o legătură desenată peste o legătură a unui inel poate fi considerată la oricare atom al inelului.
Termenul sare acceptabilă farmaceutic se referă la o sare preparată prin contactarea unui compus cu formula I, cu un acid al cărui anion este, în general, considerat acceptat pentru consum uman. Exemple de săruri acceptabile farmacologic includ clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, sulfat, fosfat, acetat, propionat, lactat, maleat, malat, succinat, tartrat și altele asemenea. Toate sărurile acceptabile farmacologic pot fi preparate prin metode convenționale, (vezi Berge ș.a., J. Pharm. Sci., 66(1), 1-19 (1977) pentru exemple adiționale de săruri acceptabile farmaceutic).
Pentru inhibarea selectivă sau antagonizarea ανβ3 integrinelor, compușii prezentei invenții pot fi administrați oral, parenteral sau prin spray de inhalare sau topic în formulări de doză unitară, ce conțin materiale de suport convenționale, acceptabile farmaceutic, adjuvanți și purtători.Termenul parenteral, așa cum este utilizat aici include, de exemplu, subcutanat, intravenos, intramuscular, intrastemal, metode de infuzie sau intraperitoneal.
Compușii prezentei invenției sunt administrați prin orice cale adecvată, sub forma unei compoziții farmaceutice, adaptate la o astfel de cale și într-o doză eficientă pentru tratamentul intenționat. Doze eficiente terapeutic ale compușilor necesare, pentru a preveni sau a stopa evoluția sau pentru tratarea medicală a afecțiunii sunt stabilite ușor de către un specialist în domeniu, utilizând aproximații clinice și preclinice, cunoscute în domeniul medical.
Prin urmare, invenția de față prezintă o metodă pentru tratarea situațiilor mediate prin inhibarea selectivă sau antagonizarea receptorului de suprafață celulară ανβ3, metodă care cuprinde administrarea unui compus, ales din clasa compușilor cu formula I, în care unul sau mai mulți compuși se administrează în asociere cu unul sau mai multe materiale de suport, acceptabile farmaceutic, netoxice și/sau diluanți și/sau adjuvanți (denumite aici, în colectiv, materiale purtător) și, dacă se dorește, alți ingredienți activi. Mai specific, invenția de față prezintă o metodă pentru inhibarea receptorului de suprafață celulară ανβ3. Mai preferabil, invenția de față prezintă o metodă, pentru a inhiba resorbția osoasă, a trata osteoporoza, pentru a inhiba hipercalcemia umorală malignă, pentru a trata boala lui Paget, inhibarea metastazei tumorale, inhibarea neoplaziei (măririi tumorii solide), inhibarea angiogenezei incluzând angiogeneza tumorală, tratarea retinopatiei diabetice, inhibarea artritei, psoriazisului și bolii periodontale și inhibarea migrării celulare în mușchii netezi incluzând restenoza.
Pe baza metodelor și procedeelor experimentale de laborator, standard, bine cunoscute și apreciate de către specialiști în domeniu, la fel ca și prin comparații cu compuși cu utilizare cunoscută, compușii cu formula I pot fi folosiți pentru tratarea pacienților ce suferă de afecțiunile menționate mai sus. Un specialist în domeniu cunoaște că alegerea compusului cel mai corespunzător, al invenției depinde de aptitudinea unui cunoscător în domeniu, precum și de o varietate de factori, incluzând evaluarea rezultatelor obținute în teste standard și pe animale.
Tratamentul unui pacient afectat de una din situațiile patologice cuprinde administrarea la un astfel de pacient a unei cantități de compus cu formula I, care este eficientă terapeutic pentru controlarea unei asemenea situații sau pentru prelungirea supraviețuirii pacientului mai mult decât se presupune, în absența unui astfel de tratament. Așa cum se utilizează aici, termenul inhibiția condiției se referă la încetinirea, întreruperea, oprirea sau stoparea situației și nu este necesar să se indice o totală eliminare a situației. Se crede că prelungirea supraviețuirii unui pacient, mai mult decât ar fi un efect avantajos semnificativ, indică, de asemenea, că situația este, în mod benefic, controlată într-un anumit grad.
RO 118290 Β1
Așa cum s-a stabilit anterior, compușii prezentei invenții pot fi utilizați într-o varietate de sfere biologice, profilactice sau terapeutice.
Se intenționează ca acești compuși să se utilizeze în prevenirea sau tratamentul oricărei afecțiuni, în care joacă un rol ανβ3 integrina. 735
Regimul de dozare pentru compușii și/sau compozițiile ce conțin compușii se bazează pe o varietate de factori, incluzând tipul, vârsta, greutatea, sexul și starea medicală a pacientului; severitatea afecțiunii; calea de administrare și acțiunea compusului particular folosit. Astfel, dozarea poate fi larg variată. Nivelurile de dozare de ordinul de la circa 0,01 mg până la circa 100 mg per kilogram de greutate corporală per zi, sunt folosite în tra- 740 tamentul afecțiunilor indicate mai sus.
Ingredientul activ administrat prin injectare este condiționat sub formă de compoziție, în care, de exemplu, pot fi utilizate soluție salină, dextroză sau apă ca suport adecvat. O doză zilnică adecvată va fi tipic de la circa 0,01 până la 10 mg/kg greutate corporală injectată pe zi, în doze multiple, depinzând de factorii arătați mai sus. 745
Pentru administrarea la un mamifer, care necesită un asemenea tratament, compușii sunt combinați într-o cantitate eficient terapeutică, cu unul sau mai mulți adjuvanți corespunzători căii indicate de administrare. Compușii pot fi amestecați cu lactoză, zaharoză, pulbere de amidon, esteri celulozici ai acizilor alcanoici, esteri de alchilceluloză, talc, acid stearic, stearat de magneziu, oxid de magneziu, săruri de sodiu și de calciu ale acizilor fosforic și 750 sulfuric, gelatină, gumă arabică, alginat de sodiu, polivinilpirolidonă și/sau alcool polivinilic și se tabletează sau se încapsulează, pentru administrare convențională. Alternativ, compușii pot fi dizolvați în apă, polietilenglicol, etanol, ulei de porumb, ulei de semințe de bumbac, ulei de arahide, ulei de sesam, alcool benzilic, clorură de sodiu și/sau diferite soluții tampon. ’ 755
Alți adjuvanți și moduri de administrare sunt larg cunoscuți în practica farmaceutică.
Compozițiile farmaceutice, utilizabile în prezenta invenție, pot fi supuse operațiunilor farmaceutice, convenționale, cum ar fi sterilizarea și/sau pot conține adjuvanți farmaceutici, cunoscuți, cum sunt materiale de conservare, stabilizatori, agenți de umectare, emulsifianți, substanțe tampon etc. 760
Derivații conform invenției, cu formula generală I, includ: (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]arnino]acetil] amino] benzenpropanoat de etil;
acid (±)ft-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino] acetil]amino]benzenpropanoic; 765 acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic;
acid 3S-[[2-[[[3-[(aminocarbonilamino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic;
3S-[[2-[[[3-[(aminocarbonilamino)fenil]carbonil]amino]acetil]aminoî-4-pentinoatdeetil;
acid BS-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-2,5,6-trifluorofenil]carbonil]-amino] acetil] 770 amino]-4-pentinoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis (trifl uorometil )benzen propanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5bis(trifluorometil)benzenpropanoat de etil; 775 acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]'[1,1 bifenil]-4-propanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-[1,r-bifenil]-4propanoat de etil;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil]- 780 amino]-3,5-bis(trifluorometil)benzenpropanoat de etil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]-acetil] amino]-3,5-bis(trifluorometil)benzenpropanoic;
RO 118290 Β1 acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil-]amino]naftalen-
1- carboxilic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]naftalen-1carboxilat de metil;
acid3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic;
3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoatde etil;
acid3S-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]-amino]-4pentinoic;
3S-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4pentinoat de etil;
acid3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic;
acid3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]-amino]pentandioic;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]pentandioat de bismetil;
(±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-pentandioat dehidrogen metil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-naftalen-
2- propanoic;
3S-[[2-Q[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]4-pentinoat de etil;
acid (±)2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4carboxibutiljtiojbenzoic;
acid (±)2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4carboxibutil]sulfonil]benzoic;
(±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[(4metilfenil)]tio]pentanoat de metil;
(±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butanoat de metil;
acid3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-[[(4-metil· fenil)sulfonil]amino]butanoic;
acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[[(4metilfenil)tio]pentanoic;
acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[[(4metilfenil)sulfonil]pentanoic;
acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-(feniltio)butanoic;
acid3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic; 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoatde etil;
acid 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2(carboximetil)etil]sulfonil]benzoic;
acid3S-[[2-[p-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic;
3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoatde etil;
acid 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2(carboximetil)etil]tio]benzoic;
acid3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-hidroxibutanoic;
acid(±)B-[[2-[Q3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxibenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi5-metilbenzenpropanoic;
RO 118290 Β1 acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-[(2hidroxietil)amino]-4-oxobutanoic;
2-aminobenzoat de 2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil] amino] acetil] amino]-3-carboxipropil;
esterul etilic al N-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]-Balaninei;
N-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]-B-alanina;
esterul etilic al N-[[2-[[[3-[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil]β-alaninei;
acid 3-[[2-[[[3-[(fenilmetil)amino]carbonil]amino] feniljcarbonil] amino] acetil]amino] propanoic;
R-[[2-[[[3-(aminotioxometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-(aminotioxometil)amino]fenil]carbonil] aminojacetil] amino] benzenpropanoic;
M[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic;
M[2-[[[3-[(aminoiminometil))amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil))amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic;
acid B-[[2-[[[5-[(aminoiminometil))amino]-2-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic;
B-Q2-[Q3-Qamino(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]arnino]acetil]amino]-
3,5-diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[[amino(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoat de [(dimetilamino)carbonil]metil;
3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino][(etoxicarbonil)imino]metil] amino]fenil]carbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoat de1,1-dimetiletil;
acid 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino][(etoxicarbonil)imino]metil] amino] feniljcarbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoic,
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoic;
3S-[[2-[[[3-[(amino[(aminocarbonil)imino]metil)amino]fenil]carbonil]amino] acetil]amino]-4-pentinoat de etil;
acid3S-[[2-[[[3-[(amino[(aminocarbonil)imino]metil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-4-pentinoic;
3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4pentinoat de etil;
acid3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4pentinoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4diclorobenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4diclorobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)carbonil]amino]acetil]amino]3,4-diclorobenzenpropanoat de etil;
840
845
850
855
860
865
870
875
880
885
RO 118290 Β1 acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-3,4-diclorobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,5-dimetilbenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,5dimetilbenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-clorobenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-clorobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromobenzenpropanoat de etil;
acid(±)B-fl2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-bromobenzenpropanoat de etil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-bromobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetilbenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5dimetilbenzenpropanoic;
(±)ft-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetoxibenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5dimetoxibenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de (2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[[[(aminocarbonil)imino)metilamino)metil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4dibromobenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-fluoro-5(trifluorometil)benzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo5-fluorobenzenpropanoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5dibromobenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo5-metilbenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-3,5-dibromobenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo5-clorobenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-3-bromo-5-clorobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de [2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etil];
acid(±)B-[[2-[U3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo5-iodobenzenpropanoic;
R0118290 Β1
945 acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi-
4- metoxibenzenpropanoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-9Hfluoren-2-propanoic;
(±)ft-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-9H-fluoren-2propanoat de etil;
acid (±)R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]arnino]acetil]amino]-3,5dicloro-2-hidroxibenzenpropanoic;
acid(±)B-{[2-([[3-[(arninoirninometil)arnino]fenil]carbonil]arnino]acetil]amino]-2-hidroxi-
5- nitrobenzenpropanoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5dibromo-2-hidroxibenzenpropanoic;
(±)B-Q2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dibromo-2hidroxibenzenpropanoat de etil;
acid(±)B-Q2-[jI3-[(aminoiminometil)amino]fenil]cart>onil]amino]acetil]amino]-5-bromo-
2-hidroxibenzenpropanoic;
(±)B-[[2-(U3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-dibromo-2hidroxibenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-ciclohexanpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-ciclohexanpropanoat de etil;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dicloro-2hidroxibenzenpropanoat de etil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-cloro-2hidroxi benzenpropanoic;
acid(±)B-Q2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo5-cloro-2-hidroxibenzenpropanoic;
acid (±) 5-amino-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-
2- hidroxibenzenpropanoic;
acid 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino]tioxometil]-amino]fenil]carbonil] aminojacetiljaminojbenzenpropanoic;
acid 3,5-dicloro-R-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino]iminometil]-amino]fenil]carbonil] aminojacetiljaminojbenzenpropanoic;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino][1,1'-bifenil]~
3- propanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino][1,1'-bifenil]-3propanoat de 1,1-dimetiletil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3(metiltio)-benzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-(metiltio)benzenpropanoat de 1,1-dimetiletil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-(metilsulfonil)benzenpropanoic;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dietoxibenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dietoxibenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,3,5triclorobenzenpropanoic;
B-[[2-([[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,3,5-triclorobenzenpropanoat de etil;
950
955
960
965
970
975
980
985
990
RO 118290 Β1 acid BȚ[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]arnino]-2(carboximetoxi)benzenpropanoic;
M[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2(carboximetoxi)benzenpropanoat de etil;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromo-2metoxibenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromo-2metoxibenzenpropanoat de etil;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-(carboximetoxi)benzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-(carboximetoxi)benzenpropanoat de etil;
acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4,4,4trifluorobutanoic;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4,4,4-trifluorobutanoat de etil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-
4,5-dimetoxibenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-4,5dimetoxibenzenpropanoat de etil;
acid 3-[[2-[fl3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-metilpentanoic;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-metilpentanoat de etil;
acid 3-Q2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil] aminojpentanoic;
3-tt2-[Q3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-pentanoatdeetil; acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-brorno-3cloro-2-hidroxibenzenpropanoic;
acid 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino]benzenpropanoic;
3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]benzenpropanoat de etil;
acid 3-cloro-B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]benzenpropanoic;
3-cloro-B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]benzenpropanoat de etil;
acid 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-diclorofenil)metil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil]amino]butanoic;
3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-diclorofenil)metil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil]amino]butanoat de etil;
acid ft-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(1metiletoxi)benzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(1metiletoxi)benzenpropanoat de etil, acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dibromo-
4-hidroxibenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dibromo-4hidroxibenzenpropanoat de etil;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dicloro-
4-hidroxibenzenpropanoic;
R0118290 Β1
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dicloro-4hidroxibenzenpropanoat de etil;
addB-[[2-[[[5-[(aminoiminometil)amino]-2-hidroxifenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoic;
B-[[2-[[[5-[(aminoiminometil)amino]-2-hidroxifenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoat de etil;
acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[(3,5diclorofenil)amino]-5-oxopentanoic;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[(3,5-diclorofenil)amino]-5-oxopentanoat de etil;
addB-[[2-[P-[(aminoirninornetil)amino]-5-carboxifenil]]carbonil]arnino]acetil]amino]-
3.5- diclorobenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-carboxifenil]]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminometil)amino]fenil]]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoic;
B-[[2-[n3,5-bis[(aminoiminometil)amino]fenil]]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluoroacetil]amino]fenil] carboniljamino] acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluoroacetil)amino]fenil]carbonil]amino] acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-(acetilamirio)-5-[(amirioiminometil)amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-(acetilamino)-5-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil] amino]acetil]amino]-
3.5- diclorobenzenpropanoat de etil;
acid (±) 3,5-dicloro-B-[[2-[n3-metilamino)(metilimino)metil]amino] fenil]carbonil]amino] acetil]amino]benzenpropanoic;
acid (±) 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-etilamino)(iTietilimino)metil]amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino]benzenpropanoic;
acid (±) 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(1 -metiletil)amino)(metilimino)metil]amino]fenil] carbonil] mino]acetil]amino]benzenpropanoic;
acid (±) B-[[2-[[[3-[[(etilamino)(metilimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]-4-fluorobenzenpropanoic;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-fluorobenzenpropanoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,3,4,6tetrafluorbenzenpropanoic;
acid B-[[2-[Q3-[(aminoirninometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-mercaptobenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-cloro-2mercaptobenzenpropanoic.
B-[[2-[[[3-[[(danoimino)fenilmetilamino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoat de fenilmetil;
B-H2-[[[3-[[(cianoimino)metilamino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino] benzenpropanoat de fenilmetil;
B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(amino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino] benzenpropanoat de fenilmetil;
1045
1050
1055
1060
1065
1070
1075
1080
1085
1090
R0118290 Β1
B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(etilamino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino] benzenpropanoat de fenilmetil;
acid B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(fenilmetil)amino]metil] amino]fenil]carbonil]amino]acetil] aminojbenzenpropanoic;
acid B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(metilamino]metil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino] benzenpropanoic;
acid B-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino] benzenpropanoic;
acid B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(etilamino)rnetil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino] benzenpropanoic;
3S-Q2-[fl3-[[(cianoimino)(rnetilamino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4pentinoat de etil;
acid 3S-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(metilamino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-4-pentinoic;
3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonil)fenilmetil]amino](cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil] amino]acetil]amino]-4-pentinoat de etil;
acid 3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonil)fenilmetil]amino](cianoimino)metil] amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic;
B-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoic;
(±)3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)(metilamino]metil]amino]fenil]carbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil;
acid (±)3,5-dicloro-B-[[2-[[I3-[[amino(cianoimino)(metilamino]metil]amino] fenil] carbonil]amino] acetil]amino]benzenpropanoic; și
3-Q2-[[[3-flamino(cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoat de etil.
Derivații conform invenției, cu formula generală I, prezintă formulele :
RO 118290 Β1
1140
1145
1150
1155
1160
1165
1170
1175
1180 h>c
1185
RO 118290 Β1
CI
RO 118290 Β1
1230
1235
1240
1245
1250
1255
1260
1265
1270
RO 118290 Β1
Etapele generale de sinteză, pentru prepararea compușilor utilizați în invenția de față sunt prezentate în schemele l-XXI. Explicarea acestora, precum și procedeele exacte, precum și diferite aspecte sunt descrise la locul respectiv.
Următoarele scheme și exemple se intenționează a fi, pur și simplu, ilustrative pentru prezenta invenție. Un specialist în domeniu va înțelege ușor că pot fi folosite variații cunoscute ale condițiilor de lucru și procedeelor descrise în scheme și exemple, pentru a prepara compușii prezentei invenții.
Dacă nu există alte indicații, toate materiile prime și utilajele folosite sunt disponibile comercial.
RO 118290 Β1
SCHEMA I
+ NHZCH3CO2
1315
1320
EtOH
HCI (anhidru) Δ
1325
02Et •2HCI
1330
1335
Schema I prezintă o sinteză a unui piridil β-aminoacid, care poate fi aplicată pentru prepararea compușilor prezentei invenții, în care R1 este piridil. Reacția poate fi modificată, utilizând metodologia convențională, pentru a prepara alți β-aminoacizi aromatici, alchil sau heterociclici, substituiți, prin substituirea piridilcarboxaldehidei cu oricare altă aldehidă corespunzătoare. Pe scurt, în schema I, la piridin-carboxaldehidă în izopropanol se adaugă acetat de amoniu, urmat de acid malonic. Amestecul de reacție este agitat la reflux, precipitatul rezultat se filtrează și se spală cu izopropanol fierbinte și se usucă obținându-se acidul 3-amino-3-(3-piridil)propionic. Esterul etilic este sintetizat prin încălzirea acestui acid în exces de etanol, în prezență de HCI gazos, în exces.
In plus, β-aminoacizii care sunt utilizați în prezenta invenție sunt accesibili prin reacțiile Knoevenagel modificate (Secor H.V.; Edwards, W.B.J., J. Org. Chem. 1979, 44, 3136-40; Bellasoued M.; Arous-Chtar R.; Gaudemar M.J.; J. Organometal. Chem. 1982, 231,185-9), prin reacția Reformatski, cu baze SChiff (Furukawa M.; Okawara T.; Noguchi Y.; Terawaki Y., Chem. Pharm. Bull. 1978, 26, 260), adiție Michael într-un derivat acrilic (Davies S.G.; Ichihara O., Tetrahedron: Asymmetry 1991,2,183-6; Furukawa M.; Okawara TR.; Terawaki Y., Chem. Pharm. Bull. 1977, 25, 1319-25). Metode mai recente includ utilizarea reactivilor organometalici, în cuplări mediate de Pd sau Zn (Konopelski J.; Chu K.S.; Negrete G.R.; J. Org. Chem. 1991,56,1355; Mokhallalati M.K.; Wu M-J.; Prigden L.N.; Tetrahedron Lett. 1993, 34, 47-50) pentru completarea reacțiilor convenționale, cum ar fi aminarea reductivă a β-cetoesterilor.
Beta-alchil beta aminoesterii racemici pot, de asemenea, fi preparați în mod cunoscut, din beta-lactama corespunzătoare prin tratare cu HCI gazos anhidru, în etanol. Beta-lactamele s-au preparat din alchenă și izocianat de clorosulfonil corespunzătoare (Szabo W.A., Aldrichimica Acta, 1977, 23 și referințe citate). Ultima metodă este utilizată
1340
1345
1350
1355
1360
RO 118290 Β1 pentru prepararea β-aminoacizilor a- și B-substituiți. (Manhas M.S.; Wagle D.R.; Chong J.; Bose A.K., Heterocycles, 1988, 27, 1755). Altă cale pentru a ajunge la B-aminoacizi asubstituiți este reducerea cu Ni Raney a esterilor cianoacetici, la temperaturi în intervalul dintre 20 și 80°C, la presiune de 100 atm (Testa E.; Fontanella L.; Fava F., Fermaco Ed. Sci., 1958, 13, 152; Testa E.; Fontanella L., Annalen 1959, 625, 95). De asemenea, un număr de procedee este adecvat pentru prepararea B-aminoacizilor prin reducerea hidrazonelor cetoacizilor (Gootijes J.; Nomte W.Th., Rec. Trav. Chem. 1953, 72, 721), oximelor (Anziegin A.; Gulewivich W., Z. Physiol. Chem., 1926, 158, 32) și acizilor nitropropionici. Purificarea compușilor finali se realizează, uzual, prin cromatografie lichidă de înaltă performanță în fază reversă (RP HPLC) [H/gh Performance Liquid Chromatography Protein Chemistry, F. Lottspeich, A. Henscher, K.P. Hupa, (editori) Walter DeGruyter, New York, 1981] sau prin cristalizare.
SCHEMA II t-BocNbrXX‘CO2H +CICO2
O)/—\
O N-CHj
DMF (2) (A) + NMM în DMF
Schema II ilustrează metodologia utilizată pentru cuplarea unui α-aminoacid la compușii B-aminoacizi, preparați în Schema I. Compușii astfel preparați sunt utilizați pentru cuplarea compușilor de acid benzoic, substituiți, pentru a prepara compușii doriți, ai prezentei invenții. O astfel de metodologie poate fi modificată, folosind metodologia convențională de cuplare a altor aminoalchilacizi la B-aminoesterii, preparați în Schema I.
In rezumat, în Schema II, la o soluție de t-Boc-glicină în DMF, este adăugată Nmetilmorfolină, urmată de cloroformiat de izobutil. Intr-un recipient separat, B-aminoesterul substituit, în DMF, este amestecat cu N-metilmorfolină. Cele două amestecuri sunt reunite și agitate la temperatura camerei, obținându-se ^^-s^-fi-aninoester tBocMn
O
1415
R0118290 Β1
Produsul rezultat este deprotejat, utilizând HCI/dioxan pentru a se obține (B).
SCHEMA III
1420
1) DEA
Dioxan/HzO Δ
2) HCI
1425
Schema III ilustrează metodologia utilizată pentru prepararea porțiunii de acid guanidinobenzoic, al prezentei invenții, care poate fi folosită pentru cuplarea la gly-B-aminoacid. Aceasta poate fi, de asemenea, realizată, utilizând alți reactivi de guanidare corespunzători, cunoscuți specialiștilor în domeniu, de exemplu, utilizând pirazol-carboxamidină.HCI (Aldrich). Metodologia din schema III poate fi modificată, utilizând tehnici și metode convenționale, pentru a prepara compuși alternativi, utilizabili pentru cuplarea la β-aminoacizi.
Pe scurt, în Schema III, la azotat de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidină, în dioxan, apă și DIEA, este adăugat acid 3-aminobenzoic. Amestecul este agitat, la reflux, spălat și uscat. Precipitatul este apoi, în continuare, suspendat în apă, acidulat cu HCI și concentrat. Solventul este îndepărtat și reziduul este suspendat în eter și uscat, pentru a obține clorhidratul de acid 3-guanidinobenzoic (C).
SCHEMA IV
1430
1435 (C) + CC021440 (1)/—\
O N—CH, /
1445
DMF (2) (B), NMM în DMF
1450
1) LiOH/HjO
2) TFA
2TFA
1455
R0118290 Β1
Schema IV ilustrează metodologia utilizabilă pentru cuplarea acidului guanidinobenzoic (C), la porțiunea de β-aminoester (B) a compușilor doriți, ai prezentei invenții. O astfel de metodologie poate fi modificată, utilizând metode convenționale, cunoscute specialiștilor în domeniu.
Pe scurt, în schema IV, la acidul 3-guanidinobenzoic (C) (preparat în Schema III), în DMF și N-metilmorfolină, se adaugă cloroformiat de izobutil. Masa de reacție se agită și se adaugă, în porțiuni, o suspensie de compus β-aminoesteric (B) (preparat în Schema II), în DMF și N-metilmorfolină. Masa de reacție se agită, precipitatul se filtrează și se spală cu DMF. Se îndepărtează DMF. Esterul rezultat este dizolvat în apă, spălat cu eter și se adaugă LiOH la stratul apos, apoi se agită timp de aproximativ 1 h. Soluția este tratată cu acid trifluoroacetic la pH=5 și produsul este purificat prin RPHPLC, pentru a se obține compușii doriți (D)
SCHEMAV
Etapa A + RiCHO + NH/CH3CO2* -----►
Δ
HCI/Dioxan
Y\ O I II
Re
Q2R3 •HCI (F)
Dacă R’1 nu este H, alchilarea este realizată la acest punct al reacției, utilizând procedee de alchilare standard pentru a se forma h
R« care poate fi utilizat în locul lui (E), în aceste metode sintetice.
RO 118290 Β1
1510
SCHEMA V (Continuare) Etapa C
S-Me -HI
1) DEA DioxirtfHzO
Δ *
2) HCI
1) DEA Dioxan/HzO
Δ
2) HCI
1515
1520 (A2)
1525
1530
1535
RO 118290 Β1
SCHEMA V (Continuare) Etapa C (continuare)
R0118290 Β1
1575
SCHEMA V (Continuare) Etapa C (continuare)
1) THF
2) HjOMaOH/Dioxan
3) H*
1) THF ptm—o , ___________
2) NaOH/HîO/Dioxan
3) H*
1580
1) THF
R7N=C=S --------------
2) NaOH/HjO/Dioxen
3) H*
1585
1590
1) THF
2) NaOH^OrfDioxan
3) H*
1595
1) THF
2) NaOH+bOTOiaxan
3) H*
1600
RO 118290 Β1
SCHEMA V (Continuare)
O N— CHj v/
Schema V ilustrează metodologia utilizabilă pentru prepararea diferiților compuși ai prezentei invenții. O astfel de metodologie este, mai specific, definită în exemplele care urmează și în schemele l-IV. O asemenea metodologie poate fi modificată de un specialist în domeniu, înlocuind reactivii cunoscuți și condițiile din metodologia convențională pentru a se produce compușii doriți.
Specific, în Schema V, Etapa C:
In sinteza acizilor benzoici intermediari (A1) prin (A14), acizii aminobenzoici inițiali
sunt fie disponibili, comercial fie pot fi transformați în astfel de acizi aminobenzoici prin reducerea acidului nitrobenzoic corespunzător, care poate fi obținut comercial sau sintetizat prin nitrarea acidului benzoic corespunzător, urmată de reducerea acidului aminobenzoic dorit. Aceasta se întâmplă când R5 este H. Dacă R5 este diferit de H, alchilarea grupei funcționale amino poate fi realizată prin metodologie convențională.
In continuare, sinteza intermediarului (A2) poate, de asemenea, fi realizată, așa cum s-a descris, în general, în brevetul US 3202660, pornind de la acidul aminobenzoic corespunzător.
OMe utilizat în sinteza intermediarului (A3), poate fi preparat din
și (Me)3OBF4 în diclorometan.
R0118290 Β1
OMe •HCI utilizat în sinteza intermediarului (A4), poate fi preparat din Y2-CN și
1650
MeOH (1 echivalent) și HCI gazos (1 echivalent), în heptan.
Toți ceilalți reactivi din Schema V sunt fie disponibili comercial, fie ușor de sintetizat prin metodologii cunoscute specialiștilor în domeniu.
Cuplarea intermediarilor din schema V, etapa C [(A1) prin (A14)] cu intermediarul (F) (din schema V, etapa B) poate fi realizată utilizând alți reactivi de cuplare cunoscuți specialiștilor în domeniu, prin adăugarea la anhidrida mixtă, prin metoda descrisă în schema V, etapa D, pentru a se obține produșii finali, doriți.
1655
1660
SCHEMA VA
Sinteza alternativă a aldehidelor
1) DBAL-H
2) C^Cfe, N2Q2
Ο2ΜΘ
Metanol/HCI
XXxCQjH YY=H
H2O, CH3CQ2H HCI, Δ
Zio
YY =H XX^CHaBr hexametitentetramină
HO *
1) DBAL-H
2) Swem
Zio
XX = CON(OMeMe) YY=H
SeOî
CH2QTHF Et-MgBr, TMEDA
YY =H XX = Br
ButLI, Et2O, DMF
Zio este definit la fel ca Z’
YY =OH XX = H
1665
1670
1675
1680
1685
Schema VA este ilustrativă pentru metodologia utilizabilă, pentru prepararea aldehidelor (R1), care nu sunt disponibile comercial și sunt folosite în prepararea β-aminoacizilor ca în schema V, etapa A. Astfel de β-aminoacizi sunt apoi, în continuare, utilizați pentru a sintetiza compușii prezentei invenții, așa cum sunt exemplificați în schema V, etapele A până la D.
Alte astfel de metodologii, cunoscute specialiștilor în domeniu, sunt disponibile și pot, de asemenea, fi utilizate pentru prepararea compușilor prezentei invenții.
1690
1695
RO 118290 Β1
SCHEMA VI (A)
NaOHHjO
2) β-Amlno Ester, «EJ din Schema V
Re etapa A) K2COj aq.
1) Hj.PdC (sau) SnClj HjO; EIOH
2) Reactivi și condiții din Schema V etapa C utilizați pentru a prepara A definit (1-14)
Schema VI (A) reprezintă o metodă alternativă de preparare a compușilor cu formula I. Toți reactivii sunt fie comercial disponibili, fie sunt obținuți prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu.
Sinteza β-aminoesterilor este astfel descrisă pentru compusul (E) în schema V, etapa A.
Metode alternative de cuplare, guadinare sau formare de ureee și tiouree, pot fi folosite și sunt cunoscute specialiștilor în domeniu.
Schema VI (B) reprezintă o altă sinteză alternativă a compușilor prezentei invenții. Toți reactivii sunt fie comercial disponibili, fie sunt obținuți prin metodologii standard și cunoscute.
R0118290 Β1
SCHEMA VII (A)
1745
NeOtiH/J NH/^COjH 0’ —»2S'C
DEA, CHjCN
3) HO
1) r’
DMF;NMM
2) B-«rrino estet ftE) din Schema V, etapa Al DMF, NMM
1750
1) UOhVHjO
2) H*
Z'
DMFeauDMF/piridini
2) β-Αηίηο Ester, ((E)dln Schema V, etapa A] K2COj(eq) sau NMM
1755
1760
SCHEMA VII (B)
1765
1770
1775
1780
Schemele VII (A) și (B) sunt similare cu schemele VI(A) și (B) și prezintă metode adiționale de sinteză a compușilor prezentei invenții. (Schema VIIB fiind o schemă mai generală decât schema VIIA). Ca în schema VI, reactivii și condițiile de lucru nu se limitează la cele definite în aceste scheme, dar pot fi înlocuite cu reactivi alternativi, cunoscuți specialiștilor în domeniu.
1785
RO 118290 Β1
SCHEMA VIII
2) β-Amlno Ester, RE) din etapa VȚ Schema A K2CO3aq. sauNMM
Schema VIII ilustrează sinteza utilizată pentru a forma gruparea A în formula generală I, în care A este o aminotiazolină sau aminotiazină. Toate materialele inițiale și reactivii sunt disponibili comercial sau sunt definiți în schemele și exemplele prezentate. Ca metode alternative de cuplare sau reactivi alternativi și condiții de lucru pot fi folosite cele cunoscute specialiștilor în domeniu.'
SCHEMA IX
Cianoguanidine
Exemplul D
R7 = Bn. Exemplul E FV’Me, Exemplul F
R7 H, Exemplul G R7 * Et, Exemplul H
R7« Bn, Exemplul I R7 «Me, Exemplul J
R7 H, Exemplul K R7 El Exemplul L
H2NXXs||x'Nx|X^CO2R’ ° R' R7 = Bn. R1 = Ph, R = Bn, Exemplul 132
R7« Me, R' = Ph R = Bn, Exemplul 133
R' = H R' = Ph, R « Bn, Exemplul 134
R7=EL R1« Ph, R=Et, Exemplul 135 R7=Me, R’ = acetilenă, R = Et, Exemplul 140
R7 « Bn, R< = Ph, Exemplul 136
R7 = Me, R’ = Ph, Exemplul 137
R7 = H, R' =PK Exemplul 138
R7 El R'» Ph, Exemplul 139
R7 = Me, R< = acetilenă, Exemplul 141
I) Piridină, N-cianoditioiminocarbonat de dimetil, 70“C. II) R’NHj, EIOH. Retur III) THF, MeOH, HjO, NaOH M CHjCI,, DMAP, NEtj, EDCl v) 1) THF, MeOH, HjO. NaOH 2) H4.
RO 118290 Β1
1835
SCHEMA X
1840
1845
1850
SCHEMA XI
Exemplu 152 (6-0)
CONH^^C
1855
1860
NHBoc
Exemplu 149 (4-0)
Exemplu 154 (6-0)
CONH^^CON
Exemplu 148(4-0) Exemplu 153(6-CI)
Exemplu 155 (6-Clj
1865
i) N.N’-Bis-Boc-tioureea, DMF, NEtg, HgCfe, t> , 15 min.
ii) MeOH, THF, H20, KOH.
iii) CH2O2, TFA, O*, 90 min.
1870
Schemele IX, X și XI prezintă alte exemple de sinteză a compușilor particulari ai prezentei invenții. Toate materialele și reactivii inițiali sunt disponibili comercial sau sunt prezentați în descrierea de față.
Metode alternative, reactivi și condiții de lucru, pot fi folosite de către cunoscători în domeniu.
1875
RO 118290 Β1
SCHEMA XII
Pentru compușii în care
1) R1 2 * = CO2H (E) este disponibil comercial /—CC^Et
H2N-<
C02Et .HCI
2)
r—COîEt BOCNH—\
CO2H
1) NMM
DMF_____
2) HN^7 înDMF
Re (disponibil comercial)
BOCN
Dioxan/HCI
-------►
((E) din Schema V, etapa A 0 R când Ri =q_n; 7 ) ^R7 în care Hn reprezintă un aminoacid, aminoacidul fiind protejat cu grupări protectoare corespunzătoare.
Metodologii adiționale pentru alte grupe R1 sunt următoarele:
RO 118290 Β1
SCHEMA XII (continuare)
(disponibil comercial)
1) BaHftTHF trc
2) AcOH/MeOH /—CQjBn BOCNH—Z X—OH
1925 /cHjCh / 0*C MesCl EtsN
1930
HS—Y», K2CO3, DMF 7(fC DMAP
1935
MCPBA sau
HzO^HjCMCHaCN
O^n
1940 (Y* = alchil, arii, heterociclu, toți eventual
1945
1950 * Acestea pot fi, mai departe, utilizate ca un intermediar, cum ar fi (E) în diferitele scheme utilizate, pentru a exemplifica metoda de sinteză a compușilor prezentei invenții.
1955
RO 118290 Β1
SCHEMA XII (continuare) în mod similar, compușii prezentei invenții în care R1 este alchil substituit pot fi preparați astfel:
SCHEMA XIIA
OH
SwemOx
HCVdioxan
sau IFA/CI-bClj
O sau TFA/CH2CI2
O
R0118290 Β1
2010
Schema XI IA prezintă sinteza aspartilaldehidei protejate din aspartilacool preparat conform schemei XII, utilizând procedee de oxidare Swem și elaborarea aldehidei prin reacția cu un nucleofil, de exemplu, fie un reactiv Grignard disponibil comercial fie un reactiv Grignard preparat prin procedee standard, pentru a se obține derivatul C-4 de aspartil-alcool R^substituit. Produsul de amină primară poate fi preparat prin îndepărtarea grupării BOC folosind condiții acide standard, pentru a se obține β-aminoacizii intermediari (de exemplu, Schema I). Alcoolul C-4 substituit, protejat cu BOC poate fi transformat în cetoderivat printr-o oxidare Swem secundară, urmată de îndepărtarea grupei BOC și obținerea aminei intermediare dorite (de exemplu Schema I).
SCHEMA XIII
Pentru a sintetiza compușii în care
2015
2020
când t = 1 și Y3 și Z? sunt ambii hidrogen
2025
2030 care este apoi tratat în același mod de derivatizare, așa cum s-a exemplificat în schemele anterioare, pentru:
2035
2040
SCHEMA XIV
2050 este definit ca la Z*
2045
2055
RO 118290 Β1
Schema XIV reprezintă sinteza aminohidrocumarinelor (vezi J. Rico, Tett. Let., 1994,
35,6599-6602), care sunt ușor deschise, pentru a forma R1, ca fiind radical ortohidroxifenil, în continuare substituit cu Z1.
SCHEMA XIV A
fie: a. NaOH fie LiOH în dioxan:H2O sau THF:H2O sau CH3CN:H2O fie b. esterază de ficat de porcină (PLE) în tampon apos fie c. acid apos
Z10 este la fel cum s-a definit Z1
Schema XIV A reprezintă sinteza esterilor de aminohidrocumarină din aminohidrocumarinele din schema XIV și cuplarea următoare cu intermediarii (H) din schema VII (B), utilizând fie activarea lui (H) prin DSC/NMM/DMF fie UBCF/NMM/DMF, urmată de clorhidrat de ester de aminohidrocumarină/NMM.
Hidroliză, în continuare, utilizând condiții standard de procedeu, a dus la formarea derivatului de acid carboxilic.
RO 118290 Β1
2105
SCHEMA XIV B
Zto
2110
2115
2120
2125
2130
2135
Z10 este definit la fel ca Z*
Schema XIV B reprezintă sinteza 4-aminohidrotiocumarinei din tiocumarine. Tiocumarinele sunt ușor preparate conform J. A. Panetta și H. Rapoport, J. Org. Chem., 1982, 47, 2626-2628 și referințelor citate și pot fi transformate în derivat de 4-aminohidrotiocumarină, conform procedeului general, din schema XIV. Cuplarea aminohidrotiocumarinei la intermediarul (H) din schema VII (B) poate fi realizată, utilizând metodologia similară cu schema XIV și XIV A. Hidroliza pentru a se obține produsul tiol-carboxilat este ușor realizată, folosind o bază (de exemplu, LiOH sau NaOH) într-un solvent organic, în soluție apoasă.
2140
2145
RO 118290 Β1
SCHEMA XVI
Boc anhidră m=1-3
NEta
CH2CI2 ]—
N-Boc
2) β-amlnoester [(E) din Schema V.etapa AțDMF/NMM
IJCt+jCN; RT-·· Reflux
Mi
1)H2;Pd/C (sau)
SnCfeRsO 2) HCI
EtOH
1)00(¾
DMF NMM
Γ
CO2H
G) din Schema VI(A)
1) UOH/H2O/CHjCN
2) H*
Schema XVI reprezintă o sinteză alternativă a compușilor prezentei invenții, în care A este reprezentat prin guanidine ciclice. Reactivii și materialele alternative cunoscute specialiștilor în domeniu pot fi înlocuite corespunzător așa cum este cunoscut de către un specialist în domeniu, pentru a se produce compușii doriți.
RO 118290 Β1
SCHEMA XVII (i)
2185
2190
2195
2200
2205 (2)
SCHEMA XVII (continuare)
2210
2215
2220
2225
Z'
RO 118290 Β1
Schema XVII prezintă metode de sinteză, în care A este reprezentat printr-o guanidină ciclică, cu 5 sau 6 membri.
AA până la FF pot fi hidrogen sau substituenți adiționali, așa cum s-a definit mai sus, în care A este un heterociclu cu diazot, cu condiția ca diamina substituită este fie disponibilă comercial, fie poate fi ușor sintetizată de un specialist în domeniu.
SCHEMA XVIII
CH3CN;RT -►Reflux o NH^CQiH •HCI (Schema XVI)
2) P-aminoester [(E) din Schema V. etapa A], DMF/NMM
1)CICO2
NMM DMF
SCHEMA XIX /ty-3
HN NH
S
ț) +(2) CI—C-X-R*»
O II
NEts*
CH2CI2
-X-R«
(Sch»maVtB)
DMF, NEt3
2) HgCfcO·—►RT
X = O, S.sau este absent Rm = alchil, arii, haloalchil, aciloximetilen
R0118290 Β1
SCHEMA XX 2280
HshT^NHj ct~C- ,^-χ-Ϊγ \h-c-x-r*· 2285
X = O, S, sau este absent R« = alchil, arii,
haloalchil, aciloximetilen
(Schema VIB) O H HO R“-X-ChÎ,N-J-X-R<4 X î 2290
DMF, NEfe
2) HoCfe;0·—►RT
2295
SCHEMA XX (continuare)
B.
S=C=NCO2Et J5ÎJ52
Δ
2300
2305
(Schema VIB)
DMF.NEta
HgCh; 0*C —► RT
2) HCI (sau) TFA
2310
Schemele XVI I l-XX reprezintă sinteza promedicamentelor potențiale, în care unul sau 2315 doi din atomii de azot ai guanidinei sunt derivatizați cu o grupă funcțională, potențial labilă. Aceste metode se intenționează a fi numai ilustrative, pentru metodologia de preparare a compușilor prezentei invenții. Alte metodologii, reactivi și condiții de procedeu, cunoscute specialiștilor în domeniu, pot fi folosite pentru a sintetiza compușii prezentei invenții.
RO 118290 Β1
SCHEMA XXI
A.
din Schema VB și referință (1) referință (1) - ΟΕ284776β
HîN—(CHjJn—NH-O-R*
2-4
din Schema VIB și referință (2) referință (2) = Sd. Pharm. (1989), 57(4), 375-80,
Schema XXI mai ilustrează exemple de promedicamente potențiale sau entități active, ale compușilor prezentei invenții.
Mai special, schema XXI ilustrează sinteza analogilor N-hidroxi sau N-alcoxi ai compușilor ciclici și aciclici, de guanidină.
Referințele citate prezintă detalii de sinteză, ale derivatizării corespunzătoare, ale anilinelor exemplificate în schema VIB.
Se dau, în continuare, exemple de preparare a compușilor intermediari și a compușilor conform invenției.
Exemplul A Prepararea 3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-(3S)-butiratului de benzii
Esterul B-benzilic al acidului N-t-Boc-L-aspartic, în cantitate de 75 g (20 mmoli) este dizolvat în 30 ml THF și se adaugă, prin picurare, pe o perioadă de peste 30 min, la 400 ml (40 mmoli) BH3-THF, la 0°C, sub atmosferă de azot. După ce soluțiile se agită timp de 2,5 h, la 0°C, masa de reacție se răcește, cu soluție 10% acid acetic în 50 ml MeOH și solventul se evaporă. Reziduul se dizolvă în 200 ml eter și se spală cu soluție 1N HCI, soluție saturată de K2CO3, apă și se usucă peste MgSO4.
Produsul se izolează prin îndepărtarea solventului în vacuum (punct topire 56-57°C din eter izopropilic/hexan). RMN-1H (d6 -DMSO) δ 1,4 (s, 9H), 2,68 (d, 2H, J=6 Hz), 3,82 (d, 2H, J=5 Hz), 4,01 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,21 (bs, 1H), 7,37 (bs, 5H).
2370
R0118290 Β1
Exemplul B Prepararea 3-amino-4-(antranilat)-(3S)-butiratului de benzii
3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-(3S)-butiratul de benzii, din Exemplul A, în cantitate de 10 g (32 mmoli), se dizolvă în 50 ml dimetilformamidă, urmată de 4,4 g (46 mmoli) trietilamină. Se adaugă 5,0 g (3 mmoli) anhidridă izatoică și soluția se agită timp de 24 h, la 25°C. După ce reacția a fost completă, (monitorizat prin RPHPLC), se adaugă apă și produsul se extrage cu 100 ml acetat de etil și se usucă peste Na2SO4. După evaporarea solventului, se obțin 12 g de ulei galben. La acest ulei, se adaugă 20 ml dioxan, urmat de soluție 4N HCI în 20 ml dioxan. Reacția se lase să se desfășoare timp de 4 h, se adaugă eter și se separă o masă uleioasă din soluție. Se adaugă din nou eter la masa uleioasă și se decantează. Acest procedeu se repetă de două ori. Se adaugă eter la produsul semisolid și se agită puternic, timp de 16 h. Se obține un solid alb, având SM și RMN compatibile cu structura propusă.
Exemplul BB Prepararea 3-nitrobenzoilglicinei:
2375
2380
2385
2390
Se adaugă 20 g (266 mmoli) glicină la 200 ml apă, urmată de hidroxid de potasiu, în cantitate de 20 g (357 mmoli) și se răcește la 0°C, pe o baie de gheață. La această soluție se adaugă 20 g (108 mmoli) clorură de 3-nitrobenzoil în 20 ml acetonitril, prin picurare, timp de peste 10 min. După ce reacția a fost completă (3-4 h), se adaugă soluție concentrată de acid clorhidric până la pH =2, urmată de 75 ml soluție apoasă saturată de NaCI. Produsul se filtrează, se spală cu apă și se usucă la aer (22 g, randament 90%). RMN-1H (d6 -DMSO) δ 3,92 (d, 2H, J=6,1), 7,9 (t, 1H, J=7,9), 8,3 (t, 1H, J=5,6), 8,35 (m, 2H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (t, 1H, J=7,2 Hz). SM (FAB) m/e 231,0 (M+Li+).
Analiză elementară
C9H8N2O5 Calculat: C, 45,89 H, 4,25 N, 9,92
Găsit: 0,45,97 H, 4,44 N, 10,11
Exemplul C Prepararea esterului etilic al N-[2-[[(3-nitrofenil)carbonil]amino]-1oxoetil]-B-alaninei
2395
2400
2405
2410
Se adaugă carbonat de N.N’-disuccinimidil, în cantitate de 14 g (5,5 mmoli), la 10 g (4,5 mmoli) 3-nitrobenzoilglicină, din exemplul BB, în 30 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 200 mg Ν,Ν-dimetilaminopiridină. După o perioadă de 1 h, se adaugă, într-o singură
2415
R0118290 Β1 porțiune, 7 g (4,6 mmoli) clorhidrat de ester etilic al beia-alaninei în 5 ml soluție apoasă 20% de carbonat de potasiu. După completarea reacției, produsul se colectează prin filtrare (14 g, randament 97%). RMN-1H (d6 -DMSO) δ 1,18 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,46 (t, 2H, J = 7,0),
3,34 (q, 2H, J, = 6,7 Hz, J2 = 12,6 Hz), 3,87 d, 2H, J = 5,9 Hz), 4,05 (q, 2H, J, = 7,4 Hz, J2 = 14,2 Hz), 7,8 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 8,1 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 8,35 (m, 2H), 8,71 (s, 1H), 9,22 (bs, 1H).SM (FAB) m/e 324,2 (M+H+).
Analiză elementară
C14H17N3O6 H2O Calculat: C, 49,26 H, 4,99 N, 12,32
Găsit: C, 49,42 H, 5,01 N, 12,21
Exemplul D. Prepararea 3-[[(cianoimino)(metiltio)-metil]amino]benzoatului de metil
Un amestec, sub agitare, de 6,04 g (40 mM) benzoat de 3-aminometil și 11,96 g (80 mM) N-cianoditioiminocarbonat de dimetil în 70 ml piridină se încălzește la reflux, sub o atmosferă de azot, timp de 2,5 h. Amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei. După un repaos peste noapte, la temperatura camerei, cristalizează compusul din titlu din amestecul de reacție, obținându-se 6,2 g (2 șarje). Compusul din titlu s-a utilizat, fără altă purificare, în exemplele care urmează.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul E Prepararea 3-[[(cianoimino)[(fenilmetil)amino]metil]amino]benzoatului de metil
Un amestec, sub agitare, de compus din Exemplul D în cantitate de 1,0 g și 440 mg benzilamină în 15 ml etanol se încălzește la reflux, sub o atmosferă de azot, timp de 3 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei. După menținere peste noapte la temperatura camerei, se obține un produs solid alb și se izolează prin filtrare (720 mg).
Filtratul brut este în continuare purificat prin cromatografie pe silice (eluent; acetat de etil/hexan 1:1) și se obține compusul din titlu (550 mg) sub formă de solid alb.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul F Prepararea 3-[[(cianoimino)(metilamino)metil]amino]benzoatului de metil
NC
Q2Me
RO 118290 Β1
Compusul din titlu a fost preparat, așa cum s-a descris în Exemplul E, înlocuind benzilamina cu o cantitate echivalentă de metilamină. Compusul din titlu s-a obținut sub formă de solid alb (randament 55%). RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul G Prepararea 3-[[amino(cianoimino)metil]amino]benzoatului de metil
2465
2470
Un amestec de compus din cel prezentat în Exemplul D, în cantitate de 1,0 g și 2 ml hidroxid de amoniu în 20 ml etanol, este încălzit la 70°C, într-un tub sigilat, timp de 3,5 h. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei și se reduce până la jumătate din volumul său. După menținere, peste noapte, la temperatura camerei, se obține un produs solid alb, care se izolează prin filtrare și se spală cu metanol. Se obține astfel compusul din titlu (389 mg), sub formă de solid alb. RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul H Prepararea 3-[[(cianoimino)(etilemino)metil]amino]benzoatului de metil
2475
2480
2485
Reacția s-a realizat, așa cum s-a descris în Exemplul G, cu excepția că hidroxidul de amoniu a fost înlocuit cu o cantitate echivalentă de etilamină. S-a obținut astfel compusul din titlu (78%), sub formă de solid alb.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul I Prepararea acidului 3-[[(cianoimino)(fenilmetil]amino]metil] amino] benzoic
2490
2495
La o soluția, sub agitare, de compus din Exemplul E, în cantitate de 250 mg în 2 ml de THF și 2 ml MeOH, se adaugă 2 ml soluție 1N de NaOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 2 h și se concentrează în vacuum, obținându-se un solid alb. Reziduul se acidulează prin suspendare în apă, urmată de adăugare de soluție 1N de HCI. Produsul solid rezultat se filtrează, se spală cu eter dietilic și se usucă, obținându-se compusul din titlu (140 mg), care s-a utilizat în exemplele următoare, fără altă purificare. RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul J Prepararea acidului 3-[[(cianoimino)(metilamino)metil]amino]benzoic
2500
2505
2510
RO 118290 Β1
Compusul din titlu s-a preparat așa cum s-a descris în Exemplul I, cu excepția că s-a înlocuit compusul din Exemplul E, cu o cantitate echivalentă de compus din Exemplul F. S-a obținut compusul din titlu (87%), sub formă de solid alb.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul K Prepararea acidului 3-[[amino(cianoimino)metil]amino]benzoic
Compusul din titlu s-a preparat așa cum s-a descris în Exemplul I, cu excepția că s-a înlocuit compusul din Exemplul E, cu o cantitate echivalentă de compus din Exemplul G. S-a obținut compusul din titlu (92%), sub formă de solid alb.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul L Prepararea acidului 3-[[(cianoimino)(etilamino)metil]amino]benzoic
Compusul din titlu s-a preparat așa cum s-a descris în Exemplul I, cu excepția că s-a înlocuit compusul din Exemplul E, cu o cantitate echivalentă de compus din Exemplul H. S-a obținut compusul din titlu (81%), sub formă de solid alb.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul M Prepararea acidului m-guanidinohipuric. HCI
Etapa A
O soluție de 200 g glicină și 200 g KOH în 1000 ml apă, la 0°C, se tratează, prin picurare, cu o soluție de 100 g clorură de m-nitrobenzoil în 100 ml acetonitril. Masa de reacție se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se agită timp de 4 h. Se adaugă soluție apoasă 12N de HCI, până la pH <2. Amestecul de reacție se lasă în repaos peste noapte, la temperatura camerei. Produsul solid rezultat este filtrat și se spală cu apă (2 x 250 ml) și se usucă în vacuum, la 60°C. Se separă o cantitate de 100 g acid mnitrohipuric. Analizele SM, RMN - 1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O suspensie de 50 g acid m-nitrohipuric și 5 g Pd/C 5% în 200 ml metanol este supusă la o presiune de H2 de 4 kgf/cm2. După 2 h, amestecul de reacție se filtrează. Solidul rezultat, de culoare gri, este spălat cu soluție apoasă 2% de HCI (2 x 250 ml). Soluția gălbuie este liofilizată, pentru a se obține acid m-aminohipuric. HCI (30 g).
R0118290 Β1
2565
Etapa C
Un amestec de 10 g acid m-aminohipuric HCI, 12 ml NMM și 8,3 g 1H-pirazol-1carboxamidină. HCI în 80 ml dioxan și 20 ml apă se refluxează timp de 6 h. Sursa de căldură se îndepărtează și masa de reacție se răcește la temperatura camerei.Se adaugă 10 ml soluție apoasă, saturată, de NaCI și amestecul de reacție se filtrează. Produsul solid rezultat este spălat cu 20 ml dioxan, urmat de 20 ml acetonă. Produsul solid de culoarea somonului se dizolvă în CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu soluție apoasă 20% de HCI (pH <3).
Solidul liofilizat, acid m-guanidinoaminohipuric. HCI (10 g), a prezentat analizele SM, RMN - 1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul N Prepararea 3-[[(cianoimino)[(2-piridinilmetil)amino]metil]amino]benzoatului de metil
H
CsN I
J. ^COj?Me
2570
2575
2580
Compusul din titlu a fost preparat, urmând procedeul descris în Exemplul E, înlocuind benzilamina cu o cantitate echivalentă de 2-(amino-metil)piridină. Compusul din titlu a fost obținut, sub formă de solid alb (randament 75%).
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul O Prepararea acidului 3-[[(cianoimino)[(2-piridinilmetil)amino]metil] amino]benzoic
2585
2590
2595
Compusul din titlu a fost preparat, urmând procedeul descris în Exemplul I, cu excepția că s-a înlocuit compusul din Exemplul E, cu o cantitate echivalentă de compus din Exemplul N. S-a obținut astfel compusul din titlu, sub formă de solid alb (randament 70%).
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul P Prepararea 3-[[(cianoimino)[(3-piridinilmetil)amino]metil]amino]benzoatului de metil
2600
2605
2610
RO 118290 Β1
Compusul din titlu a fost preparat, urmând procedeul descris în Exemplul E, înlocuind benzilamina cu o cantitate echivalentă de 3-(amino-metil)piridină. Compusul din titlu a fost obținut sub formă de solid alb (randament 70%).
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul Q Prepararea acidului 3-[[(cianoimino)[(3-piridinilmetil)amino]metil] amino]benzoic
Compusul din titlu a fost preparat, urmând procedeul descris în Exemplul I, cu excepția că s-a înlocuit compusul din Exemplul E, cu o cantitate echivalentă de compus din Exemplul P. S-a obținut astfel compusul din titlu, sub formă de solid alb (randament 65%).
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul R Prepararea compusului
La o soluție, sub agitare, de 16,5 g (0,1 M) acid DL-3-amino-3-fenilpropionic,160 ml dioxan, 40 ml apă și 25 ml trietilamină, se adaugă 18,6 g (0,1 moli) dicarbonat de di-terțbutil. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum și se obține o rășină uleioasă, care se dizolvă în acetat de etil. Soluția rezultată este spălată cu apă, soluție saturată de NaCI și apă. Stratul organic este separat, se usucă peste Na2SO4 și se evaporă pentru a se obține produsul brut (8,9 g), care este reluat în următoarea etapă (Exemplul S) fără altă purificare.
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul S Prepararea compusului ό
HN— I t-Boc
RO 118290 Β1
2660
La o soluție, sub agitare, de compus din Exemplul R, în cantitate de 8,3 g (30 mmoli) în 50 ml DMF, se adaugă 10 g K2CO3 și 5,7 g (30 mmoli) bromură de benzii. Amestecul de reacție se agită sub o atmosferă de azot, la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție a fost diluat cu 400 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic este separat și spălat cu apă, soluție 5% NaHCO3, apă, se usucă peste Na2SO4 și se concentrează în vacuum, obținându-se esterul brut (8,5 g). Compusul din titlu este folosit în următoarea etapă (Exemplul T), fără altă purificare.
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul T Prepararea compusului
2665
2670
2675
La o soluție, sub agitare, de compus din Exemplul S, în cantitate de 2,0 g în 20 ml clorură de metilen, se adaugă 20 ml acid trifluoroacetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție se concentrează în vacuum, obținându-se 2,05 g produs brut, care s-a reluat în următoarea etapă (Exemplul U), fără altă purificare.
RMN a fost compatibilă cu structura propusă.
Exemplul U Prepararea compusului
2680
2685
2690
La o soluție, sub agitare, de 876 mg (5 mmoli) N-t-Boc-glicină, 20 ml clorură de metilen, 1,01 g N-metilmorfolină la 0°C, se adaugă690 mg IBCF și amestecul de reacție se agită la 0°C, timp de 15 min. Se adaugă, la amestecul de reacție, produsul din Exemplul T, în cantitate de 1,845 g, la 0°C. Amestecul de reacție este încălzit la temperatura camerei și se agită timp de încă alte 6 h. Amestecul este spălat cu apă, urmată de soluție saturată de bicarbonat de sodiu și apă, se usucă peste sulfat de sodiu și se concentrează în vacuum, obținându-se produsul brut (2,2 g). Produsul brut este purificat printr-o coloană flash, utilizând CHCI3:etanol:NH4OH 92,5:7:0,5 ca eluent și se obține compusul din titlu (1,82 g), sub formă de ulei.
Spectrul RMN a fost compatibil cu structura propusă.
2695
2700
RO 118290 Β1
Exemplul V Prepararea compusului
La o soluție, sub agitare, de produs din Exemplul U, în cantitate de 1,8 g și 20 ml clorură de metilen, se adaugă 12 ml acid trifluoroacetic și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul se concentrează în vacum, obținându-se produs brut (1,7 g), sub formă de rășină uleioasă, care s-a utilizat în etapa următoare (Exemplul 132, Exemplul 133, Exemplul 134), fără altă purificare.
RMN a fost compatibil cu structura propusă.
Exemplul 1. Prepararea bis(trifluoroacetatului de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
Etapa A
La 300 ml 3-piridincarboxaldehidă în 3 I de 2-propanol se adaugă 297 g acetat de amoniu, urmat de 398 g acid malonic. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Precipitatul se filtrează, fiind fierbinte și se spală cu izopropanol fierbinte (2 litri). Produsul solid, alb, rezultat, este apoi uscat, obținându-se acidul DL-3-amino-3-(3-piridil)propionic în cantitate de 220 g, sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Acidul DL-3-amino-3-(3-piridil)propionic, în cantitate de 220 g, de la etapa A este suspendat în 3,6 I de EtOH absolut. Se barbotează HCI gazos (o sticlă de 225 g) în amestecul de reacție, în timpul agitării, timp de peste 40 min (ușor exoterm la 61 °C). Suspensia este apoi încălzită la reflux, timp de 4 h (se formează o soluție, după 1 până la
1,5 h). Amestecul de reacție este răcit la 5°C, pe o baie de gheață. După agitare, la 5°C, timp de 1,5 h, precipitatul alb rezultat se filtrează și se spală, în întregime, cu eter. După uscare sub vacuum, la 50°C, randamentul de diclorhidrat de DL-3-amino-3-(3piridiI)propionat de etil a fost de 331,3 g, sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura propusă.
R0118290 Β1
2755
Etapa C
La diclorhidrat de DL-3-amino-3-(3-piridil)propionat de etil, în cantitate de 220,6 g (0,83 moli) din etapa B, în 21 de THF anhidru și 167,2 g (1,65 moli) trietilamină, se adaugă 225 g (0,826 moli) ester de N-t-Boc-glicin N-hidroxisuccinimidă (Sigma), în diferite porțiuni, la 5-10°C (fără exotermicitate). Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Precipitatul rezultat se filtrează și se spală cu THF. Solventul din filtrat a fost apoi îndepărtat sub vacuum. Reziduul este reluat în 2,31 de acetat de etil. Stratul de acetat de etil este spălat cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu (2 x 900 ml) și H2O (3 x 900 ml), se usucă peste sulfat de magneziu și se îndepărtează, sub vacuum. Reziduul este suspendat peste noapte, în 2,51 de acetat de etil/hexan 10%. Precipitatul se filtrează, se spală cu 1 I de acetat de etil/hexan 10%, apoi cu hexan, apoi se usucă, obținându-se B-[[2-[[(1,1dimetiletoxi)carbonil]amino] acetil]-amino]piridin-3-propanoat de etil (233 g), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa D
B-[[2-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatul de etil (din etapa C), în cantitate de 232 g (0,66 moli), se dizolvă în 1 I de dioxan cald. După răcire la temperatura camerei, se adaugă lent 1,6 I de soluție 4M HCI în dioxan (Aldrich). După câteva minute, se formează un precipitat alb, care apoi a devenit vâscos. După 2 h, solventul se separă, prin decantare. Reziduul este suspendat în eter și eterul se decantează până rezultă un solid alb. Acesta se usucă sub vacuum și se obține bisclorhidratul de B-[(2aminoacetil)amino]piridin-3-propanoatul de etil, în cantitate de 224,2 g, sub formă de solid higroscopic alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa E
La azotat de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidină, în cantitate de 6 g (0,03 moli) (Aldrich) și 3,8 g (0,03 moli) diizopropilamină, în 20 ml dioxan și 10 ml H2O, se adaugă 2,7 g (0,02 moli) acid 3-aminobenzoic. Masa de reacție se agită la reflux, timp de 2,5 h, apoi peste noapte, la temperatura camerei. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu dioxan/H2O și se usucă. Precipitatul este apoi suspendat în apă și acidulat cu soluție concentrată de HCI, până se formează o soluție. Solventul se îndepărtează sub vacuum și reziduul este suspendat de două ori în eter (eterul s-a îndepărtat prin decantare). Produsul este uscat sub vacuum și se obține clorhidratul acidului 3-guanidinobenzoic în cantitate de 1,77 g, sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa F
La produsul din etapa E, în cantitate de 0,49 g (0,0023 moli) și N-metilmorfolină, în cantitate de 0,23 g (0,0023 moli), în 8 ml DMF anhidră, se adaugă cloroformiat de izobutil în cantitate de 0,31 g (0,0023 moli), la temperatura băii de gheață. După agitare timp de 5 min, la temperatura băii de gheață, se adaugă, într-o porțiune, o suspensie de produs din etapa D, în cantitate de 0,73 g (0,0023 moli) și 0,46 g (0,0045 moli) N-metilmorfolină în 8 ml DMF anhidră. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat sub vacuum, pe o baie de apă, la 78°C și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se b/s(trifluoroacetat) de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoimino-metil)-amino]fenilJ carbonil] amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil (800 mg), sub formă de solid alb higroscopic.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
2760
2765
2770
2775
2780
2785
2790
2795
RO 118290 Β1 •l Exemplul 2. Prepararea bis(trifluoroacetat)ului de acid (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
La produsul din exemplul 1, în cantitate de 700 mg (0,001 moli), în 20 ml apă, se adaugă 160 mg (0,0038 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită timp de 1 h, la temperatura camerei. După scăderea pH -ului la =5 cu TFA, produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se sarea de b/s(trifluoroacetat) de acid (±)6-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil] carbonil]amino]acetil]-amino]piridin-3-propanoic (640 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 3. Prepararea trifluoroacetatului de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din Exemplul 1, înlocuind o cantitate echivalentă de benzaldehidă pentru 3-piridin-carboxaldehidă, în etapa A.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 4. Prepararea trifluoroacetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]benzenpropanoic
La produsul din exemplul 3, în cantitate de 0,37 g (0,0007 moli) în 10 ml apă, se adaugă LiOH, în cantitate de 80 mg (0,002 moli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Este scăzut pH -ul la =3 cu TFA și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se trifluoroacetatul acidului (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic (280 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
R0118290 Β1
Exemplul 5. Prepararea trifluoroacetatului de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat de etil
2850
2855
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din Exemplul 1, înlocuind o cantitate echivalentă de piperonal (Aldrich), pentru 3-piperidincarboxaldehidă, în etapa A.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 6. Prepararea trifluoroacetatului de acid (±)8-[[2-[[[3-[(aminoiminometi!) amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoic
2860
2865
2870
La produsul din exemplul 5, în cantitate de 0,36 g (0,0006 moli), în 40 ml apă și 5 ml CH3CN, se adaugă 70 mg (0,0017 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Este scăzut pH -ul la =4,5 cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se trifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil] amino]acetil]-amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoic în cantitate de 280 mg, sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 7. Prepararea de bis(trifluoroacetat de (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)aminojnaftalen-1 -il]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
2875
2880
.2TFA
2885 (RACEMIC)
2890
R0118290 Β1
Etapa A
La 3-nitro-1-naftoat de metil, în cantitate de 2,5 g (0,011 moli) (Aldrich) în 40 ml MeOH/H2O (1:1), se adaugă 1,8 g (4 echivalenți) LiOH. Soluția se agită peste noapte, la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează sub un curent de azot. Reziduul este dizolvat în apă și soluția se acidulează cu soluție concentrată de HCI. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu apă și se usucă, obținându-se acidul 3-nitro-1-naftoic (2,18 g), sub formă de solid alb.
Etapa B
Acidul 3-nitro-1-naftoic, în cantitate de 1,77 g (0,008 moli), este dizolvat într-o cantitate minimă de MeOH cald. Se adaugă 300 mg Pd/C 10% și masa de reacție se agită într-un vibrator Parr, sub o presiune de H2 de 4 kgf/cm2, timp de 5 h. Catalizatorul se filtrează prin celit și solventul se îndepărtează sub vacuum. Reziduul se usucă, obținându-se acidul 3amino-1-naftoic (1,43 g), sub forma unui solid colorat roz.
Etapa C
La azotat de 3,5-dimetilpirazol-1-carboxamidină, în cantitate de 1,6 g (0,008 moli) (Aldrich) și 1,02 g (0,008 moli) diizopropiletilamină în 5 ml dioxan și 2,5 ml apă (2,5 ml), se adaugă 1 g (0,0053 moli) acid 3-amino-1-naftoic. Amestecul de reacție se agită la reflux peste noapte. Masa de reacție se răcește la temperatura camerei și precipitatul se filtrează, se spală cu dioxan/apă, apoi se usucă. Precipitatul se suspendă apoi în apă și se acidulează cu soluție concentrată de HCI. Solventul se îndepărtează sub vid, pe o baie de apă la 70°C. Reziduul este suspendat în eter 3x (eter decantat), apoi se usucă sub vacuum, obținându-se clorhidrat de acid 3-guanidino-1-naftoic (460 mg), sub formă de solid alb.
Etapa D
La clorhidrat de acid 3-guanidino-1-naftoic, în cantitate de 400 mg (0,0015 moli) și 150 mg N-metilmorfolină în 8 ml DMF anhidră, se adaugă 210 mg de cloroformiat de izobutil, la temperatura băii de gheață. După agitare la temperatura băii de gheață, timp de 5 min, se adaugă o suspensie de produs din exemplul 1, etapa D, în cantitate de 490 mg (0,0015 moli), 300 mg N-metilmorfolină și 6 ml DMF anhidră, într-o singură porțiune. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat sub vacuum, pe o baie de apă, la 78°C. Produsul se izolează prin RPHPLC și se obține b/'s(trifluoroacetat de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-naftalen-1 -il]carbonil]amino] acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil (410 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 8. Prepararea bis(trifluoroacetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]naftalen-1-il]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
(RACEMIC)
La produsul din exemplul 7, etapa D, în cantitate de 280 mg (0,0004 moli) în 15 ml apă și 2 ml CH3CN, se adaugă 70 mg (0,0016 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Este scăzut pH -ul la 5 cu TFA și produsul se izolează
R0118290 Β1 prin RPHPLC, obținându-se b/'s(trifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino] naftalen-1 -il]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic (240 mg), sub formă de solid alb, higroscopic.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 9. Prepararea de bis(trifluoroacetat de (±)B-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
2945
2950
2955
Etapa A
La iodhidrat de 2-metiltio-2-imidazolină, în cantitate de 14,6 g (0,06 moli) (Aldrich) și 7,6 g (0,06 moli) diizopropiletilamină în 40 ml dioxan și 20 ml apă, se adaugă 5,4 g (0,04 moli) acid 3-aminobenzoic. Masa de reacție se agită peste noapte, la reflux. Soluția se răcește pe o baie de gheață și precipitatul rezultat se filtrează și se spală cu dioxan. Produsul brut se purifică prin RPHPLC, obținându-se 800 mg acid 3-(2-aminoimidazoiin)benzoic.
Etapa B
La produsul din etapa A, în cantitate de 400 mg (0,00125 moli) și 130 mg (0,00125 moli) N-metilmorfolină în 8 ml DMF anhidră, se adaugă 170 mg (0,00125 moli) doroformiat de izobutil. După agitare la temperatura băii de gheață, timp de 5 min, produsul din exemplul 1, etapa D, în cantitate de 410 mg (0,00125 moli) și 250 mg (0,0025 moli) N-metilmorfolină în 6 ml DMF anhidră, se adaugă într-o singură porție. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează sub vacuum, pe o baie de apă la 79°C și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se (±)3-([2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 Himidazol-2-il)amino]fenil]carbonil] amino]-acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil ca sare de bis(trifluoroacetat) (600 mg), sub formă de solid alb higroscopic.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 10. Prepararea de bisftrifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
2960
2965
2970
2975
2980
La produsul din Exemplul 9, etapa B, în cantitate de 450 mg (0,00068 moli) în 20 ml apă, se adaugă 110 mg (0,0027 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Este scăzut pH -ul la 5 cu TFA și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se bis(trifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)amino] fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic (250 mg), sub formă de solid higroscopic alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
2985
2990
RO 118290 Β1
Exemplul 11. Prepararea de bis(trifluoroacetat de (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
Etapa A
La 1-aza-2-metoxi-1-cicloheptenă, în cantitate de 3,67 g (0,0288 moli) (Aldrich) în 20 ml etanol absolut, se adaugă 5 g (0,0288 moli) clorhidrat de acid 3-aminobenzoic. Se formează, rapid, o soluție. Amestecul de reacție este agitat peste noapte, la temperatura camerei. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu eter și se usucă în vacuum, obținânduse acidul 3-(1-aza-2-amino-1-ciclohepten)benzoic (4,9 g).
Etapa B
La produsul din etapa A, în cantitate de 0,5 g (0,0019 moli) și 0,19 g (0,0019 moli) N-metilmorfolină (în DMF anhidră, se adaugă 0,25 g (0,0019 moli) cloroformiat de izobutil la temperatura băii de gheață. După agitare la temperatura băii de gheață, timp de 5 min, s-au adăugat într-o singură porțiune, o suspensie de produs din Exemplul 1, etapa D, în cantitate de 0,6 g (0,0019 moli) și 0,38 g (0,0037 moli) N-metilmorfolină în 7 ml de DMF anhidră. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează sub vacuum pe o baie de apă la 78°C și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (490 mg).
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 12. Prepararea de bis(trifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6tetrahidro-2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]pindin-3-propanoic
La produsul din Exemplul 11, etapa B, în cantitate de 400 mg (0,00058 moli) în 20 ml apă, se adaugă 80 mg (0,0019 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Este scăzut pH -ul la 5 cu TFA și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se 320 g bis(trifluoroacetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7il)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic (250 mg), sub formă de solid higroscopic, alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
R0118290 Β1
Exemplul 13. Prepararea sării de TFA de(±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin7-il)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat de etil
3040
3045
3050
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 11, substituind cantitatea echivalentă de piperonal (Aldrich) cu 3-piridin-carboxaldehidă, în exemplul 1, etapa A, în exemplul 11, etapa B.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 14. Prepararea sării de TFA a acidului (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2Hazepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoic
3055
3060
3065
La produsul din Exemplul 13, în cantitate de 0,46 mg (0,00091 moli) în 10 ml apă și
7,5 ml dioxan, se adaugă 80 mg (0,0018 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. Este scăzut pH -ul la 5 cu TFA și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-il)amino]fenil] carbonil]amino]acetil]-amino]-benzodioxol-5-propanoic (440 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 15. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoic
3070
3075
3080
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 12, substituind cantitatea echivalentă de benzaldehidă cu 3-piridin-carboxaldehidă, în exemplul 1, etapa A și, în continuare, utilizând condițiile din exemplul 1, etapa D, așa cum s-a descris în exemplul 11, etapa B.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
3085
RO 118290 Β1
Exemplul 16. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de (±)B-[[2-[[[3-[(3,4-dihidro-2H-pirol5-il)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
(RACEMIC)
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplull 1, înlocuind cu 1-aza-2-metoxi-1-ciclopentenă*, 1-aza-2-metoxi-1-cicloheptenă în etapa A. RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
* 1 -Aza-2-metoxi-1 -ciclopentena a fost obținută astfel: la 2-pirolidtnonă în cantitate de 2,7 g (0,033 moli) în 100 ml CH2CI2, se adaugă 10 g tetrafluoroborat de trimetiloxoniu (Aldrich).
Masa de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 2 zile. Se adaugă soluție saturată de NaHCO3 și, după scuturare într-o pâlnie de separare, se separă CH2CI2 și se îndepărtează prin distilare. Se izolează 1 g din produsul dorit, prin distilare, în continuare, la presiune atmosferică, colectând porțiunea ce fierbe la ~120°C.
Exemplul 17. Prepararea bisftnfluoroacetatului) de acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4-dihidro-2Hpirol-5-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridinpropanoic
La produsul din Exemplul 16, în cantitate de 380 mg (0,00057 moli) în 15 ml apă, se adaugă LiOH (100 mg, 0,002 moli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 2 h. A fost coborât pH -ul la 5 cu TFA și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)B-[[2-[[[3-[(3,4-dihidro-2H-pirol-5-il)amino]-fenil]carbonil]amino] acetil] amino]piridin-3-propanoic bis(trifluoroacetat) (150 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 18. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de (±)B-[[1-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]-carbonil]amino]-1-ciclopropil]carbonil]-amino]piridin-3-propanoat de etil
2TFA
R0118290 Β1
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din Exemplul 1, înlocuind cu o cantitate echivalentă de carboxilat de 1-(N-M3oc-amino)-ciclopropan-N-hidroxisuccinimidă (Sigma) esterul de N-t-Boc-glicin N-hidroxi-succinimidă din Exemplul 1, etapa C.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 19. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de acid (±)B-[[1-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]cicloprop-1-il]carbonil]amino]piridin-3-propanoic
3140
NH
.2TFA
3145
3150
La produsul din Exemplul 18, în cantitate de 220 mg (0,00033 moli) în 15 ml apă, se adaugă 60 mg (0,0013 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1,5 h. Este scăzut pH -ul la 3 cu TFA și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)6-[[1-[[[3-[(aminoimino-metil)amino]fenil] carbonil]amino]cicloprop-1-il] carbonil]amino]piridin73-propanoic b/s(trifluoroacetat), (170 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 20. Prepararea bis TFA de (±)B-[[2-[[[4-cloro-3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2Hazepin-7-il)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
3155
3160
3165 (RACE MIC)
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din Exemplul 11, înlocuind cu o cantitate echivalentă de clorhidrat de acid 3-amino-4-clorobenzoic (Aldrich), clorhidratul de 3-aminobenzoic din exemplul 11, etapa A.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 21. Prepararea bis TFA de acid (±)B-[[2-[[[4-cloro-3-[(3,4,5,6-tetrahidro2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
3170
3175
(RACEMIC)
3180
3185
RO 118290 Β1
La produsul din Exemplul 20, în cantitate de 150 mg (0,0002 moli) în 15 ml apă, se adaugă 40 mg (0,0008 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Este pH -ul la 3 cu TFA și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)3-[[2-[[[4-cloro-3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-il)amino]fenil] carbonil]-amino] acetil] amino]piridin-3-propanoic (100 mg), sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 22. Prepararea tris(trifluoroacetatului) de acid (±)B-[[2-[[[3,5-bis [(3,4,5,6tetrahidro-2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-piridin-3-propanoic
(RACEMIC)
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 12, substituind cu cantitatea echivalentă de diclorhidrat de acid 3,5-diaminobenzoic (0,3 echivalenți) (Fluka), clorhidratul de acid 3-aminobenzoic din Exemplul 11, etapa A.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 23. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de (±)B-[[2-[[[3-[[imino [(fenilmetil)amino]metil]-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
.2TFA
Etapa A
Se agită la reflux 5 g (0,025 moli) 1-(3-carboxifenil)-2-tiouree în 75 ml THF și 3,62 g (0,025 moli) CH3I, la reflux, timp de 2 h. Solventul este îndepărtat sub vacuum și reziduul se suspendă în eter (3X) (eterul se îndepărtează prin decantare de fiecare dată) și se obține, după uscare sub vacuum, iodhidrat de N-(3-carboxifenil)-S-metilizotiouroniu (7,8 g). sub formă de solid galben.
R0118290 Β1
Etapa B
La produsul din etapa A, în cantitate de 1,5 g (0,0044 moli) și 0,57 g (0,0044 moli) diizopropiletilamină în 5 ml apă și 5 ml dioxan, se adaugă 0,48 g (0,0044 moli) benzilamină. Amestecul de reacție este încălzit la reflux, timp de 6 h. Masa de reacție se răcește la temperatura camerei și se formează un precipitat. Se adaugă 6 ml dioxan și suspensia se agită peste noapte, la temperatura camerei. Precipitatul se filtrează, se spală cu dioxan/apă, se usucă, se suspendă în apă și se acidulează cu soluție concentrată de HCI. Solventul a fost îndepărtat sub vacuum și reziduul s-a suspendat în eter (3X); eterul se îndepărtează prin decantare de fiecare dată. După uscare, este izolat clorhidrat de 1-(3-carboxifenil)-2benzilguanidină (800 mg), sub formă de solid alb. RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa C
Compusul din titlu s-a preparat în condițiile exemplului 1, etapa F, înlocuind cu o cantitate echivalentă de produs din etapa B de mai sus, produsul din exemplul 1, etapa E, în etapa F. SM și RMN au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 24. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de acid (±)B-[[2-[[[3-[[imino-[(fenilmetil)amino]metil]-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
3235
3240
3245
3250
3255
3260
La produsul din Exemplul 23, etapa C, în cantitate de 330 mg (0,00045 moli) în 20 ml apă, se adaugă 80 mg LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Este scăzut pH -ul la 3 cu TFA și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)B-[[2-[[[3-[[imino-[(fenilmetil)amino]-metil]amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]piridin3-propanoic ca sare de b/s(trifluoroacetat) (330 mg), sub formă de solid alb.
SM și RMN au fost compatibile cu structura dorită
Exemplul 25. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de (±)B-[[2-[[[3rf[iminofenilmetil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
3265
3270
O .2TFA
3275
3280
RO 118290 Β1
Etapa A
La clorhidratul de benzimidat de etil în cantitate de 3 g (0,016 moli) (Fluka) și 2,1 g (0,016 moli) diizopropiletilamină în 15 ml apă și 15 ml dioxan, se adaugă 2,22 g (0,016 moli) acid 3-aminobenzoic (Aldrich). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 4 zile. Precipitatul rezultat se filtrează, se spală cu dioxan/apă și se usucă. Precipitatul este suspendat în apă și se acidulează cu soluție concentrată de HCI. Solventul se îndepărtează sub vacuum și reziduul a fost suspendat în eter. Eterul este îndepărtat prin decantare și reziduul se usucă sub vacuum, obținându-se clorhidrat de N-(3-carboxifenil)benzamidină (700 mg), sub formă de solid alb.
SM și RMN au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa B
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 1, etapa F, substituind cu cantitatea echivalentă de produs din etapa A de mai sus, produsul din exemplul 1, etapa E în etapa F.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 26. Prepararea bis(trifluoroacetatului) de acid (±)B-[[2-[[[3-[[iminofenilmetil)-amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
La produsul din Exemplul 25, etapa B, în cantitate de 240 mg (0,0034 moli) în 20 ml apă, se adaugă 50 mg LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 35 min. Este scăzut pH -ul la 3 cu TFA și produsul se izolează prin RPHPLC, obținându-se acid (±)B-[[2-[[[3-[[iminofenilmetil)amino]-fenil]carbonil]amino] acetil]-amino]piridin-3-propanoic, ca sare de b/s(tri-fluoroacetat) (120 mg), sub formă de solid alb. SM și RMN au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 27. Prepararea trifluoroacetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[[iminofenilmetil)amino]fenil]carbonH]-amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 2, substituind cu cantitatea echivalentă de 3,5-diclorobenzaldehidă (Aldrich)3-piridincarboxaldehida din exemplul 1, etapa A.
R0118290 Β1
Exemplul 30. Prepararea trifluoroacetatului de acid BS-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic
3335
3340
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodei din exemplul 12, substituind cu cantitatea echivalentă de clorhidrat de 3-S-amino-4-pentinoat de etil (J. Med. Chem. 1995,38,3378-3394), diclorhidratul de DL-3-amino-3-(3-piridil) propionat de etil, în exemplul
I, etapa C și utilizat, mai departe, în Exemplul 1, etapa D, așa cum s-a descris în Exemplul
II, etapa B.
Exemplul 34. Prepararea trifluoroacetatului de acid BS-[[2-[[[3-[(imino(1-pirolidinil)metil]amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic
3345
3350
NH
3355
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 24, substituind cu o cantitate echivalentă de pirolidină, benzilamina din exemplul 23, etapa B și cu o cantitate echivalentă de clorhidrat de 3-S-amino-4-pentinoat de etil, diclorhidratul de DL-3amino-3-(3-piridil)propionatul de etil, din Exemplul 1, etapa C, așa cum s-a descris în Exemplul 23, etapa C.
Exemplul 35. Prepararea trifluoroacetatului de acid BS-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-2,5,6-(trifluorofenil)carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic
3360
3365
3370
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 2, substituind cu o cantitate echivalentă de clorhidrat de 3-S-amino-4-pentinoat, diclorhidratul de DL3-amino-3-(3-piridil)propionatul de etil din exemplul 1, etapa C și înlocuind cu o cantitate echivalentă de acid 3-amino-2,5,6-trifluorobenzoic, acidul 3-aminobenzoic din Exemplul 1, etapa E.
3375
RO 118290 Β1
Exemplul 36. Prepararea trifluoroacetatului de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil)carbonil]-amino]acetil]amino]-3,5-bis(trifluormetil)-benzenpropanoic
Etapa A
Prepararea(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil)carbonil]-amino]acetil]aminoJ3,5-bis(trifluormetil)benzenpropanoatului de etil
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 1, substituind cu cantitatea echivalentă de 3,5-b/s-trifluorometil-benzaldehidă (Aldrich), 3-piridincarboxaldehida din etapa A.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Etapa B
La 260 mg (0,00039 moli) de produs din etapa A de mai sus, 25 ml în apă și 10 ml CH3CN se adaugă LiOH în cantitate de 41 mg (0,00098 moli). Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1 h. Este scăzut pH -ul la 3 cu TFA și produsul se izolează prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se (după liofilizare) 210 mg compus din titlu, sub formă de solid alb. RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 37. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil)carbonil]-amino]acetil]amino][1,T-bifenil]-4-propanoic
Compusul de mai sus s-a preparat conform metodologiei din Exemplul 2, înlocuind cu o cantitate echivalentă de 4-bifenilcarboxaldehidă, 3-piridin-carboxaldehida din exemplul 1, etapa A.
Exemplul 38. Prepararea trifluoracetatului de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]5-(trifluormetil)fenil)-carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(trifluor-metil) benzenpropanoatului de etil
R0118290 Β1
3430
Compusul de mai sus a fost preparat conform metodologiei din exemplul 1, substituind cu cantitatea echivalentă de 3,5-b/s-trifluorometil-benzaldehidă (Aldrich), 3-piridincarboxaldehida din etapa A și substituind cu cantitatea echivalentă de acid 3-amino-5trifluormetilbenzoic [care este sintetizat prin reducerea acidului 3-nitro-5-trifluormetilbenzoic (Lancaster) în etanol, cu 10% Pd/C sub presiune de H2 de 4 kgf/cm2, timp de 4 h], acidul 3aminobenzoic din etapa E și agitând amestecul de reacție rezultat din etapa E la reflux, peste noapte, în loc de 2,5 h.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 39. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil)carbonil]arnino]acetil]amino]-3,5-bis(tri-fluorometil) benzenpropanoic
3435
3440
3445
3450
La 600 mg (0,00082 moli) de produs din Exemplul 38 în 12 ml apă și 12 ml CH3CN (10 ml) se adaugă 140 mg (0,0033 moli) de LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 1,5 h. Este scăzut pH -ul la 2,5 cu TFA și produsul se izolează prin HPLC preparativă în fază reversă, obținându-se (după liofilizare) 520 mg de trifluoracetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)arnino]-5-(trifluorometil)-fenil)carbonil] amino]acetil]amino]-3,5-bis(trifluorometil)benzenpropanoic, sub formă de solid alb.
RMN și SM au fost compatibile cu structura dorită.
Exemplul 40. Prepararea acidului 3S-[[2-[[[3-(aminocarbonilamino)fenil)carbonil] amino]acetil]amino]-4-pentinoic
3455
3460
3465
Etapa A
Clorhidratul de 3S-amino-4-pentinoat de etil a fost preparat utilizând metoda din J. Med. Chem. 1995, 38, 3378-94.
Etapa B
S-au tratat 2 g acid m-aminohipuric în 25 m soluție apoasă 5% de HCI 2 g cu uree și soluția se refluxează timp de 4 h. Acidul m-N-carbamoilaminohipuric s-a purificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și s-a liofilizat pentru a se obține 1,2 g solid alb. SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa C
O suspensie de 1,2 g acid m-ureehipuric în 5 ml DMF și piridină (5 ml) se tratează cu 1,5 g DSC. Se adaugă o cantitate catalitică de DMAP și amestecul de reacție se agită timp de 3 h. Se adaugă la amestecul de reacție o soluție de 0,8 g clorhidrat de acid 3Saminopentinoic și 0,7 g carbonat de potasiu în 5 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3.
3470
3475
RO 118290 Β1
Amestecul rezultat se agită, peste noapte, la temperatura camerei. Masa de reacție se diluează la 45 ml cu CH3CN:H2O 1:1 și se acidulează cu 5 ml acid trifluoroacetic. Esterul este purificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se recuperează un produs solid alb (125 mg) după liofilizare. Acest material este apoi tratat cu 20 ml CH3CN:H2O 1:1 și se alcalinizează (pH >12) cu LiOH. După completarea reacției, se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și este obținut produsul dorit (60 mg). Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 41. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil)-carbonil]amino]acetil]amino]naftalen-1-propanoic.
Etapa A
Un amestec de 8,6 g 1-naftalencarboxaldehidă proaspăt distilată 10,6 g acetat de amoniu și 5,7 g acid malonic în 50 ml alcool izopropilic este refluxat, timp de 4 h. Masa de reacție se filtrează fierbinte și se spală cu alcool izopropilic fierbinte (2 x 50 ml), se spală cu 125 ml apă și 100 ml izopropanol și se usucă în vacuum, la 40°C. Se izolează 4,6 g de acid BS-aminonaftalen-1-propanoic sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O suspensie de produs din etapa A în cantitate de 4,6 g în 100 ml metanol se tratează cu 10 ml soluție 4n HCI/dioxan. Masa de reacție se agită peste noapte și excesul de solvent se îndepărtează, sub presiune redusă. Uleiul este dizolvat în CH3CN:H2O 1:1 și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Se obține B-S-aminonaftelen-1-propanoat de metil (4,6 g) sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
O suspensie de 1,4 g acid m-guanidinohipuric.HCI în 5 ml DMF și 5 ml piridină se tratează cu 3 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Soluția rezultată se tratează cu o soluție de produs din etapa B (1,7 g) și 0,6 ml NMM în 2,5 ml DMF și 2,5 ml piridină. Amestecul este agitat peste noapte, la temperatura camerei. Masa de reacție se tratează apoi cu TFA și se diluează la 50 ml cu CH3CN:H201:1. Soluția se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se obține după liofilizare BS-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]naftalen-1-propanoat de metil (1,3 g), sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa D
O soluție de produs din etapa C (0,5 g) în 15 ml 15 ml CH3CN:H2O 1:1 se tratează cu LiOH, până la pH >12. Reacția a fost monitorizată prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și când hidroliza este completă, materialul dorit este purificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). După liofilizare, este recuperat un produs solid alb.
SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
R0118290 Β1
Exemplul 42. Prepararea trifluoracetatului de acid (±) 3-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-fenil]carbonil]amino]-2-oxopirolidin-1-propanoic
3530
3535
Etapa A
O soluție de 6,2 g de N-(tert-butoxicarbonil)-L-metionină în 25 ml DMF și 25 ml piridină se tratează cu 9,6 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 4 h, se adaugă o soluție de 3,8 g clorhidrat de ester etilic al β-alaninei și 3,5 g K2CO3 în 25 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Excesul de solvent este îndepărtat sub presiune redusă și se purifică prin HPLC (RPCH3CN/H2O). Se obține esterul etilic al N-[2-[[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil]amino]-4-(metiltio)-1oxobutil]-3-alaninei (7,0 g), sub formă de ulei incolor. Uleiul a fost confirmat ca produsul dorit prin SM și s-a utilizat fără altă purificare.
Etapa B
Se dizolvă 6,5 g din uleiul din etapa A în 25 ml DMF și se tratează cu 5,0 ml CH3I După aproximativ 1 h, se adaugă 0,50 g NaH, urmată de o altă adăugare de 0,50 g NaH. Masa de reacție se tratează cu 25 ml apă și 200 ml EtOAc. Stratul organic se tratează cu o cantitate adițională de apă (3 x 25 ml), soluție apoasă saturată de NaCI (1 x 25 ml) și se usucă peste sulfat de sodiu. Excesul de solvent este îndepărtat sub presiune redusă,
3540
3545
3550 obținându-se 4 g de
sub formă de semisolid cafeniu.
3555
SM a fost compatibilă cu structura și produsul este utilizat fără altă purificare.
Etapa C
O soluție de produs din etapa B în cantitate de 4 g în 50 ml etanol se tratează cu 20 ml soluție 4N HCI/dioxan. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Uleiul brut este purificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O).Se adaugălO ml soluție apoasă 20% HCI și se obține 1 g de 3-amino-2-oxopirolidin-1-propanoat de etil, sub formă de solid alb, după liofilizare.
SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa D
O soluție de 0,7 g clorhidrat de acid m-guanidinobenzoic în 3 ml DMF și 3 ml piridină se tratează cu 0,8 g DSC și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 3 h, se adaugă soluția produsului în cantitate de 0,7 g din etapa C, în 3 ml apă cu o cantitate egală molar de K2CO3. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Esterul dorit este izolat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid alb (100 mg) se tratează cu 10 ml apă și se alcalinizează cu UOH (pH > 12). După 2 h, produsul dorit este izolat prin HPLC (RPCH3CN/H2O) și se liofilizează. Se obțin 75 mg de trifluoracetat de acid (±) 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]-carbonil]amino]-2-oxopirolidin-1-propanoic, sub formă de solid alb.
Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
3560
3565
3570
RO 118290 Β1
Exemplul 43. Prepararea clorhidratului de acid 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic
Etapa A
Esterul etilic al acidului 3-(N-(tert-butoxicarbonil)amino)pent-4-inoic în cantitate de 3 g) [J. med. Chem., 1995,38,3378-94] în CH2Cl2 (60 ml), la 0°C, se tratează cu 30 ml TFA. Masa de reacție se agită timp de 3 h. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și se obține un ulei galben (3,3 g). Uleiul a fost confirmat ca produsul dorit prin SM.
Etapa B
O soluție de clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în cantitate de 3,3 g în 12 ml DMF și 12 ml piridină se tratează cu 6,1 g DSC și cu o cantitate catalitică de DMAP. După 3 h, se adaugă o soluție de produs brut în cantitate de 3,3 g din etapa A în 12 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Produsul solid rezultat este tratat cu TFA și CH3CN:H2O. Produsul se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se obține trifluoroacetatul de 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino] propionat de etil (3 g), sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
Produsul din etapa B, în cantitate de 3 g se dizolvă în 50 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu LiOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și sarea de TFA a produsului dorit se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Solidul liofilizat (2,5 g) se suspendă cu 100 ml CH3CN:H201:3 și rășină schimbătoare de ioni, AG 2-X8, sub formă de clorură (BioRad) (50 g). Amestecul este filtrat și tratat cu soluție 20% HCI (5 ml). Soluția clară se liofilizează și se repetă procesul cu rășină schimbătoare de ioni. Se obține produsul dorit (2,2 g). Analizele SM, RMN -1H și CHNCI au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 44. Prepararea acidului 3S-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]-amino] fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-pentinoic
Etapa A
Clorhidrat de acid m-aminohipuric, în cantitate de 20 g în 100 ml CH3CN, se tratează cu 16 ml izocianat de benzii. Masa de reacție se tratează cu 400 ml soluție apoasă 5% de HCI, se filtrează și se spală cu 50 ml apă, obținându-se 21 g de acid m-(benziluree)hipuric. SM, RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit. Nu s-a mai făcut nici o purificare.
R0118290 Β1
Etapa B
3S-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]aminolfenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4pentinoatul de etil se prepară, utilizând metoda din exemplul 40, prin înlocuirea cu o cantitate molară egală de acid m-(benziluree)hipuric, a acidului m-ureehipuric. Esterul dorit se purifică 3625 prin HPLC (RP-CH3CN/H2O), obținându-se 1,2 g de produs solid alb.
SM, RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
O soluție de 3S-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]-fenil]carbonil]amino]-acetil] amino]-4-pentinoat de etil în cantitate de 1,0 g în 20 ml soluție de CH3CN:H201:1 se tratează 3630 cu KOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică de două ori prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Se obține un solid alb (300 mg).
SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 45. Prepararea clorhidratului de acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-pentinoic 3635
.HCI
3640
Produsul din exemplul 56, în cantitate de 6 g, se dizolvă în 75 ml CH-jCNtl-^01:1 și se tratează cu KOH. Se menține pH -ul mai mare decât 12 prin adăugare de KOH. După 4 h 3645 masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Sarea de TFA (4,2 g) se obține după ce fracțiunile corespunzătoare au fost liofilizate. Produsul solid este suspendat în 100 ml CH3CN:H201:1 și se tratează cu 50 g rășină schimbătoare de ioni, AG
2-X8, sub formă de clorură (BioRad). Amestecul este filtrat și tratat cu 5 ml soluție 20% HCI.
După liofilizare, se repetă procesul cu rășină schimbătoare de ioni. Se obține produsul dorit 3650 sub formă de clorhidrat (3,5 g). SM, RMN -1H și CHNCI au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 46. Prepararea clorhidratului de acid B-[[2-[[[3-[(aminocarbonilamino]
fenil]carbonil]amino]-acetil]amino]piridin-3-propanoic
«2^0 o 3655
3660
Uree în cantitate de 4 g și 4 g de trifluoroacetat de B-[[2-[[(3-aminofenil)carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil se dizolvă în 50 ml soluție apoasă 20% de HCI și se refluxează timp de 6 h. Masa de reacție devine bazică cu KOH (pH > 12). După 4 h masa 3665 de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid alb se dizolvă în 100 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu rășină schimbătoare de ioni, descrisă în exemplul 43, etapa C. Prin liofilizare se obține produsul dorit (3,2 g).
SM, RMN -1H și CHNCI au fost compatibile cu produsul dorit.
RO 118290 Β1
Exemplul 47. Prepararea clorhidratului de acid (±)B-[[2-[[[3-[[[(fenimetil)amino] carbonil]-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Produsul din Exemplul 48, în cantitate de 5 g, se dizolvă în 100 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu KOH. Se menține pH -ul mai mare decât 12 prin adăugare de KOH. După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Sarea de TFA (4,5 g) se obține după liofilizare. Produsul solid este suspendat în 100 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu 50 g rășină schimbătoare de ioni, AG 2-X8, sub formă de clorură (BioRad). Amestecul este filtrat și tratat cu 5 ml soluție 20% Hcl. După liofilizare, se repetă procesul cu rășină schimbătoare de ioni. Se obține produsul dorit (4,1 g) sub formă de solid alb.
SM, RMN -1H și CHNCI au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 48. Prepararea clorhidratului de (±)B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
Etapa A
O soluție de 5,6 g acid m-nitrohipuric în 25 ml DMF se tratează cu 9,6 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 5 h, se adaugă o soluție de 8 g 3-amino-3-(3-piridil) propanoat de etil.2HCI și 2 g de K2CO3 în 25 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3. Amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Se adaugă 25 ml apă și amestecul se filtrează. Produsul solid rezultat este spălat cu 25 ml apă, este suspendat în 25 ml CH3CN și se filtrează. Se obține 6,5 g de B-[[2-[[(3-nitrofenil)-carbonil]amino] acetil] amino]piridin-3-propanoat de etil sub formă de solid alb.
SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa B
O suspensie de produs din etapa A, în cantitate de 6,5 g și 0,6 g de Pd/C 5% în 50 ml apă și 50 ml etanol este supusă la o presiune de H2 de 4 kgf/cm2, timp de 3 h. Amestecul este filtrat printr-un strat de celită și excesul de solvent se îndepărtează, sub presiune redusă. Uleiul rezultat este tratat cu CH2CI2 și solventul se îndepărtează, din nou, sub presiune redusă. B-[[2-[[(3-aminofenil)carbonil]amino]acetil] amino]piridin-3-propanoatul de etil (5,8 g) se recuperează sub formă de produs spumos cafeniu.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
R0118290 Β1
Etapa C
O soluție de produs din etapa B, în cantitate de 1,9 g în 5 ml CH3CN, se tratează cu 0,8 ml izocianat de benzii. După 1 h, se adaugă 0,1 ml izocianat de benzii pentru a completa reacția. După 0,25 h, masa de reacție se tratează cu 50 ml apă. Uleiul viscos rezultat se dizolvă în CH3CN și se acidulează cu TFA. Soluția se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se liofilizează. Produsul solid alb este repurificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se tratează cu 5 ml soluție 20% HCI. Produsul dorit în cantitate de 1,3 g este obținut ca un solid alb.
SM, RMN -1H și CHNCI au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 51. Prepararea trifluoracetatului de (±)B-[[2-[[[3~[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
3720
3725
3730
3735
Etapa A
O suspensie de 8,6 ml de 3-furancarboxaldehidă, 15,8 g ester monoetilic al acidului malonic și 9,6 g acetat de amoniu în 200 ml alcool izopropilic se încălzește la reflux, sub azot. După 5 h, excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și produsul semisolid se tratează cu 250 ml apă și se acidulează la pH =2, utilizând soluție 12N de HCI. Stratul apos este spălat cu CH2CI2 (2 x 100 ml). Stratul apos se neutralizează la pH > 9 cu KgCOg. Produsul se extrage cu CF^C^ (2 x 100 ml). Stratul organic se usucă peste sulfat de sodiu și excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă, obținându-se Baminofuran-3-propanoatul de etil (5 g), sub formă de ulei auriu.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O soluție de 1,4 g acid m-guanidinohipuric.HCI în 5 ml DMF și 5 ml piridină se tratează cu 1,9 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 5 h, la o soluție de produs din etapa A, în cantitate de 1,2 g în 1 ml CH3CN, se adaugă 1 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3. Amestecul se agită peste noapte, la temperatura camerei și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (1,2 g) a avut analizele SM, RMN -1H și CHNCI compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 52. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]furan-3-propanoic
3740
3745
3750
3755
3760
Produsul din Exemplul 51, în cantitate de 0,6 g, se dizolvă în 15 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu NaOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (0,3 g) a avut analizele SM, RMN -’H și CHN compatibile cu produsul dorit.
3765
RO 118290 Β1
Exemplul 53. Prepararea trifluoracetatului de acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]pentandioic
Etapa A
Se tratează 13 g 3-cetoglutarat de dimetil în 50 ml metanol cu 5 g formiat de amoniu și 2 g NaCNBHg. Se adaugă 10 ml apă și excesul de solvent se îndepărtează, sub presiune redusă. Produsul semisolid este dizolvat în 250 ml soluție apoasă 5% de HCI și se spală cu CH2CI2 (2 x 50 ml). Stratul apos devine bazic (pH > 9) cu K2CO3 și produsul se extrage utilizând CH2CI2 (2 x 75 ml). Straturile organice se reunesc și se usucă peste sulfat de sodiu. Excesul de solvent se îndepărtează și se obține 2,5 g de (±)3-aminoglutarat de dimetil. Acesta este dizolvat în 50 ml metanol și se tratează cu 10 ml soluție de 4N HCI/dioxan. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și se obțin 2,7 g clorhidrat de (±)3aminoglutarat de dimetil.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O soluție de 1,5 g acid m-guanidinohipuric.HCI în 4,5 ml DMF și 4,5 ml piridină se tratează cu 1,8 g DSC și o cantitate catalitică de DM AP. După 2 h, se adaugă la amestecul de reacție o soluție de 1,1 g 3-aminoglutarat de dimetil.HCI și 350 μΙ NMM în 3 ml apă. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei și produsul este izolat prin HPLC. Se obține 1,5 g de bismetilester de acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]-carbonil] amino]acetil]amino]pentandioic sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
Produsul din etapa B în cantitate de 750 mg se dizolvă în 40 ml de CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu KOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (400 g) a avut analizele SM, RMN -’H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 54. Prepararea trifluoracetatului de (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]pentandioat de hidrogen metil
RO 118290 Β1
Etapa A
O soluție de 1,5 g de acid m-guanidinohipuric.HCI în 4,5 ml DMF și 4,5 ml piridină se tratează cu 1,8 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, se adaugă la amestecul de reacție o soluție de 1,1 g 3-aminoglutarat de dimetil.HCI și 350 μΙ NMM în 3 ml apă. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei și produsul este izolat prin HPLC. Se obține 1,5 g de bismetilester de acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]pentandioic, sub formă de solid alb.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
Se dizolvă 750 mg de produs din etapa A, în tampon 50 ml (50 mM, pH 8,5) Na^C^ și se tratează cu 200 μΙ esterază de porcină. Se corectează pH -ul utilizând LiOH. După 48 h, soluția se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (175 g) a avut analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 55. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoirninometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]furan-2-propanoat de etil
3815
3820
3825
3830
.TFA
3835
Etapa A
O suspensie de 4,8 g 3-furancarboxaldehidă, 9,6 g acetat de amoniu și 6,6 g de ester monoetilic al acidului malonic în 50 ml alcool izopropilic se încălzește la reflux, timp de 6 h. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și uleiul rezultat se tratează cu 100 ml acetat de etil și 400 ml soluție apoasă 5% de HCI. Stratul apos este apoi spălat cu 100 ml acetat de etil. Stratul apos devine bazic cu K2CO3 (pH 9). Produsul se extrage cu CH2CI2 (2 x 100 ml). Straturile organice se reunesc și se usucă cu sulfat de sodiu și excesul de solvent se îndepărtează. Se recuperează B-aminofuran-2-propanoat de etil (2,5 g) sub formă de ulei închis la culoare. SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit. Uleiul închis la culoare este tratat așa cum s-a descris în Exemplul 53, etapa A și se obține 2,7 g de clorhidrat de B-aminofuran-2-propanoat de etil.
Etapa B
O soluție de 272 g acid m-guanidinohipuric.HCI în 1 ml DMF și 1 ml piridină se tratează cu 450 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, se adaugă, la amestecul de reacție, o soluție de produs din etapa A, în cantitate de 221 mg, 111 μΙ NMM în 1 ml apă și 1 ml CH3CN. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. (±)B-[[2-[[[3[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-furan-2-propanoatul de etil este purificat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O)și se liofilizează, obținându-se un solid alb (200 mg).
SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa C
Produsul din etapa B, în cantitate de 200 mg, se dizolvă în 20 ml CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu LiOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid, liofilizat (175 g), a avut analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
3840
3845
3850
3855
3860
RO 118290 Β1
Exemplul 56. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]naftalen-2-propanoat de etil
.TFA
Etapa A
O suspensie de 7,8 g 2-naftaldehidă și 9,6 g acetat de amoniu, în 50 ml alcool izopropilic, se încălzește timp de 1 h, la reflux. Se adaugă 5,2 g acid malonic și refluxul continuă timp de 3 h. Masa de reacție se filtrează fierbinte și produsul solid se spală cu 50 ml alcool izopropilic, fierbinte, urmat de 100 ml CH3CN. Produsul solid alb se usucă, peste noapte, în vacuum și se recuperează 9 g acid B-aminonaftalen-2-propionic.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O suspensie de produs din etapa A, în cantitate de 2,5 g în 100 ml metanol, se tratează cu 10 ml soluție 4N HCI/dioxan. Soluția rezultată se agită peste noapte. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și produsul semisolid se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid se dizolvă în CH3CN/H2O, se tratează cu soluție apoasă 20% HCI (5 ml) și se liofilizează, obținându-se clorhidratul de B-aminonaftalen-2-propanoat de metil (1,1 g).
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
O soluție de acid m-guanidinohipuric în cantitate de 0,7 g în 4 ml DMF și 4 ml piridină se tratează cu 1,1 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 4 h, se adaugă la amestecul de reacție o soluție de 0,9 mg produs din etapa B, 0,4 ml NMM în 2 ml DMF, 2 ml piridină și 1 ml apă. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei și se acidulează cu TFA. Produsul solid este izolat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (0,7 g) a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Etapa D
Produsul din etapa C, în cantitate de 200 mg, este dizolvat în 20 ml de CH3CN:H2O 1:1 și se tratează cu KOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (175 g) a avut analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 57. Prepararea trifluoracetatului de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino] fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]tiofen-3-propanoatde metil
R0118290 Β1
Etapa A
O soluție de 11,2 g 3-tiofencarboxaldehidă în 100 ml izopropanol se tratează cu 20 g acetat de amoniu. Amestecul rezultat se încălzește și se adaugă 10,4 g acid malonic. Masa de reacție se refluxează timp de 4 h și se filtrează fierbinte. Produsul solid se spală cu izopropanol fierbinte (2 x 50 ml) și se usucă în vacuum, la 40°C. Se recuperează 8 g de acid B-aminotiofen-3-propanoic.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O suspensie de produs din etapa A, în cantitate de 5 g, în 100 ml metanol se tratează cu 10 ml soluție 4N HCI/dioxan. Masa de reacție se agită peste noapte. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Se izolează clorhidrat de B-aminotiofen-3propanoat de metil (7,8 g) sub formă de spumă galbenă.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
O soluție de 2,7 g clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în 10 ml DMF și 10 ml piridină se tratează cu 4,5 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 4 h, se adaugă la amestecul de reacție o soluție de produs din etapa B în cantitate de 2,2 g și 1,3 ml NMM în 5 ml DMF și se agită peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se tratează cu 50 ml soluție CH3CN:H2O 1:1 și se acidulează cu TFA. Produsul dorit este izolat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (2,2 g) a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 58. Prepararea trifluoracetatului de 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]-acetil]amino]-4-pentinoat de etil
3910
3915
3920
3925
3930
3935
3940
O soluție de 2,7 g clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în 10 ml DMF și 10 ml piridină se tratează cu 4,5 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 4 h, se adaugă, la amestecul de reacție, o soluție de 1,8 g clorhidrat de acid 3S-amino-4-pentinoic și 1,1 ml NMM în 5 ml DMF și se agită, peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se tratează cu 50 ml CH3CN:H201:1 și se acidulează cu TFA. Produsul dorit este izolat prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (2,6 g) a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 59. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]tiofen-3-propanoic
3945
3950
3955
RO 118290 Β1
Produsul din Exemplul 57, în cantitate de 750 mg, se dizolvă în 20 ml CH3CN:H2O
1:1 și se tratează cu KOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid, liofilizat (500 g), a avut analizele SM,
RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 60. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]-4-carboxibutil]sulfonil]benzoic
Etapa A
O soluție de 1 g de acid 2-[(3-amino-4-carboxibutil)tio]benzoic (preparată conform brevetului US 5409939), în 50 ml metanol, se tratează cu 10 ml soluție 4N HCI/dioxan, peste noapte. Excesul de solvent se îndepărtează, sub presiune redusă, obținându-se produsul dorit (0,9 g). SM al produsului alb, solid, 2-[(3-amino-4-(metoxicarbonil)-butil]tio]benzoat de metil a fost compatibil cu structura propusă.
Etapa B
O soluție de 0,8 g de clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în 3 ml DMF și 3 ml piridina se tratează cu 1,2 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, se adaugă, la amestecul de reacție, o soluție de 1 g de produs din etapa A și 0,3 ml NMM în 3 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Se adaugă KOH până când pH -ul este mai mare decât 12. După 4 h, amestecul de reacție se acidulează și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat, acid (±)2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-carboxibutil]tio]benzoic ca trifluoroacetat (750 g) a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
O soluție de produs din etapa B, în cantitate de 320 mg în 50 ml CH3CN:H201:1, se tratează cu 340 mg acid m-cloroperoxibenzoic. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei, și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid liofilizat (300 g) a avut analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 61. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]tiofen-2-propanoic
.TFA
RO 118290 Β1
Etapa A
O soluție de acid 3-amino-3-(2-tienil)propanoic (0,5 g) [preparat prin înlocuirea cu o cantitate molar echivalentă de 2-tiofen-carboxaldehidă în Exemplul 57, etapa A, în 50 ml metanol, se tratează cu 4N HCI/dioxan. După 6 h, excesul de solvent a fost îndepărtat sub presiune redusă, obținându-se un solid ceros. Prin tratare cu Ețp/CHgCN se obține 370 mg B-aminotiofen-2-propanoat de metil, sub formă de pulbere albă.
SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O soluție de 0,4 g clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în 1,5 ml DMF și 1,5 ml piridină se tratează cu 0,6 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 3 h, se adaugă, la amestecul de reacție, o soluție de produs din etapa A, în cantitate de 0,3 g și 220 pl NMM în 1,5 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Esterul se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) și se liofilizeză. Produsul alb, solid, se tratează cu KOH (pH > 12), în 1:4 CH3CN:H2O. După 4 h, amestecul de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O).Produsul solid liofilizat (300 mg) a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 62. Prepararea trifluoracetatului de (±)2-[[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]-carbonil]amino]acetil]amino]-4-carboxibutil]tiobenzoat de metil
4005
4010
4015
4020
4025
4030
O soluție de 0,8 g clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în 3 mi DMF și 3 ml piridină se tratează cu 1,2 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, se adaugă o soluție de 2-[[3-amino-4-(metoxicarbonil)-butil]tio]benzoat de metil (1 g) [preparat conform brevetului US 5409939], 0,3 ml NMM în 3 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Se adaugă KOH, până când pH -ul a fost mai mare de 12. După 2 h, masa de reacție se acidulează și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul solid, liofilizat (250 mg), a prezentat analize SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 63. Prepararea trifluoracetatului de (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-5-[(4-metilfenil)tio]pentanoat de metil
4035
4040
4045
Etapa A
O soluție de 1,0 g acid 3-amino-5-[(4-metilfenil)tio]pentanoic [preparat conform brevetului US 5409939] în 50 ml metanol se tratează cu 10 ml soluție 4N Hcl/dioxan. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Excesul de solvent este îndepărtat sub presiune redusă. Se obține 3-amino-5-[(4-metilfenil)tio]pentanoat de metil (1,1 g), sub formă de solid alb. SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
4050
R0118290 Β1
Etapa Β
O soluție de 0,6 g clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în 2 ml DMF și 2 ml piridină se tratează cu 0,7 g DSC și o cantitate catalitică de DMAP. După 1 h, se adaugă, la amestecul de reacție, o soluție de 0,6 g produs din etapa A, în 1,5 ml soluție apoasă saturată de NaHCO3 și 1,5 ml acetonitril. Masa de reacție se agită 2 h, la temperatura camerei. Apoi se acidulează cu TFA și compusul din titlu (0,6 g) se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O), sub formă de produs alb, solid.
Analizele SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 64. Prepararea trifluoracetatului de (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butanoat de metil
Etapa A
Un amestec de 15,8 g aminoacetaldehidă dimetilacetal, 19,1 g clorură de p-toluensulfonil și 10,1 g Et3N în 200 ml CH2CI2, se agită timp de 2 h. Masa de reacție se tratează cu 50 ml soluție apoasă 5% de HCI și 200 ml Et2O. Straturile se separă și stratul organic se spală cu 50 ml soluție apoasă 5% de HCI, 50 ml apă și se usucă peste sulfat de sodiu. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și se obțin 30 g din acefalul dorit;
confirmat prin SM și RMN -1H.
Etapa B
Un amestec din acetalul din etapa A, în cantitate de 10 g, 70 ml CH3CN și 15 ml soluție apoasă de HCI se încălzește la 50°C, timp de 10 min. Se adaugă dietileter și se extrage aldehida dorită. Aldehida este apoi utilizată fără altă purificare. Aldehida dorită
Etapa C
Un amestec de 2,3 g diazoacetat de etil, 2,5 g SnCI2 în 75 ml CH2CI2 se tratează cu aldehida din etapa B în cantitate de 5 g. După 2 h, se adaugă soluție apoasă de HCI și Et,O. Stratul organic se separă și se usucă cu sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă și se obțin 5 g de β-cetoester brut
R0118290 Β1
Etapa D
Se agită β-cetoesterul din etapa C, în cantitate de 12 g, 100 ml metanol, 30 g de H4N+ HCO2‘ și 1,3 g de NaCNBH3. După 24 h, excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă. Produsul semisolid rezultat se tratează cu CH2CI2 și produsul dorit se extrage, utilizând soluție apoasă de HCI. După îndepărtarea solventului, se obțin 6 g de βaminoester brut:
confirmat prin MS și RMN -’H.
4100
4105
4110
Etapa E
O soluție de clorhidrat de acid m-guanidinohipuric, în cantitate de 337 mg în 1 ml DMF și 1 ml piridină, se tratează cu 0,4 g DSC 0,4 g și o cantitate catalitică de DMAP. După 2 h, se adaugăo soluție de produs din etapa D, în cantitate de 322 mg și 220 μΙ NMM în 1 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Masa de reacție se acidulează cu TFA și compusul din titlu (250 mg) se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O), sub formă de solid, alb. Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 65. Prepararea trifluoracetatului de acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butanoic
4115
4120
4125
O soluție de produs din exemplul 64, în cantitate de 180 mg în 4 ml de CH3CN:H2O 1:1, se tratează cu 100 mg LiOH. După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică, prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Compusul din titlu (10 mg) se izolează ca un solid alb.
Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 66. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-5-[(4-metilfenil)tio]pentanoic
4130
4135
4140
O soluție de produs din exemplul 63, în cantitate de 180 mg în 4 ml CH3CN:H2O 1:1 se tratează cu 100 mg LiOH. După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoracetatul de acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[(4-metilfenil)tio]pentanoic în cantitate de 100 mg, se izolează ca un solid alb.
Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
4145
RO 118290 Β1
Exemplul 67. Prepararea trifluoracetatului de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-5-[(4-metilfenil)sulfonil]-pentanoic
O soluție de produs din exemplul 63, în cantitate de 200 mg, în 4 ml CH3CN:H201:1, se tratează cu 460 mg acid m-cloroperoxibenzoic. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se tratează cu 200 mg UOH. După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoracetatul deacid3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-5-[(4-metilfenil) sulfoniljpentanoic (180 mg) se izolează ca un solid alb.
Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 68. Prepararea trifluoracetatului de acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-(feniltio)butanoic
Etapa A
O suspensie de 3,9 g de 3S-[[1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-[metilsulfonil]-oxy] butanoat de fenilmetil [preparat conform brevetului US 5409939], 1,1 g tiofenol și 1,4 g de K2CO3 în 20 ml DMF se agită, la temepratura camerei, peste noapte. Masa de reacție se tratează cu acetat de etil și stratul organic se spală cu apă (2 x 25 ml) și cu 25 ml soluție saturată de NaCI. Stratul organic se usucă cu sulfat de sodiu și excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă, obținându-se un ulei auriu (4,5 g). Uleiul se dizolvă în 100 ml CH2CI2 și se tratează cu 20 ml TFA. După 4 h, excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și produsul se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoracetatul de 3S-amino-4-(feniltio)butanoat de fenilmetil (1,2 g) se izolează ca un solid alb.
Analizele SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O soluție de clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în cantitate de 273 mg și 110 μΙ NMM în 2 ml DMF, se tratează cu 120 μΙ clorură de pivaloil. După 30 min, se adaugă o soluție de 208 mg produs din etapa A, 110 μΙ NMM și o cantitate catalitică de DMAP în 1 ml DMF. După 4 h, se izolează 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil] carbonil]-amino] acetil] amino]-4-(feniltio)butanoatul de fenilmetil (200 mg) prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) ca un solid alb.
Analizele SM și RMN -1H au fost compatibile cu produsul dorit.
R0118290 Β1
Etapa C
O soluție de 200 mg de produs din etapa B în 4 ml CH3CN:H2O 1:1 se tratează cu KOH (pH > 12). După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și produsul se izolează prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Trifluoracetatul de acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-(feniltio)butanoic (100 mg) se izolează ca un solid alb. Analizele SM, RMN -1H și CHN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 69. Prepararea trifluoracetatului de acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]arnino]-4-pentinoic
4200
4205
4210
Etapa A
O soluție de 2,7 mg clorhidrat de acid m-guanidinohipuric în 10 ml DMF se tratează cu 1,3 ml clorură de pivaloil. După 30 min, se adaugă o soluție de 1,8 g monoclorhidrat de acid 3S-amino-4-pentinoic, 1,5 ml NMM și o cantitate catalitică de DMAP în 10 ml DMF. Masa de reacție se agită peste noapte la temperatura camerei. Se izolează sarea TFA de 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino]-4-pentinoat de etil (1,5 g) prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) ca un solid alb.
Analizele SM au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa B
O soluție de 1,5 g de produs din etapa B în 75 ml CH3CN:H2O 1:1 se tratează cu LiOH (pH > 12). După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și produsul se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Compusul din titlu, sub formă de solid liofilizat (1,2 g), a prezentat analizele SM, RMN -1H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 70. Prepararea trifluoracetatului de acid 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-pentinoic
4215
4220
4225
4230
4235
Etapa A
O suspensie de 0,8 mg clorhidrat de acid m-guanidinohipuric și 0,3 ml NMM, în
2,5 ml DMF, se tratează cu 0,4 ml clorură de pivaloil. După 30 min, se adaugă o soluție de 0,4 g 3S-amino-4-pentinoat de etil, 0,3 ml NMM și o cantitate catalitică de DMAP în 2,5 ml DMF. Masa de reacție se agită, peste noapte, la temperatura camerei. Se izolează trifluoroacetatul de acid 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil] aminojacetil]amino]-4-pentinoic (0,5 g) prin HPLC (RP-CH3CN/H2O) ca un solid alb.
Analizele SM au fost compatibile cu produsul dorit.
4240
RO 118290 Β1
Etapa Β
O soluție de 0,5 g de produs din etapa A în 75 ml CH3CN:H2O 1:1 se tratează cu LiOH (pH > 12). După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și produsul se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Compusul din titlu sub formă de solid liofilizat (250 mg) a prezentat analizele SM, RMN -’H și CHN compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 71. Prepararea trifluoracetatului de acid 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-2-(carboximetil)etil]sulfonil]-benzoic
O II
O soluție de compus din Exemplul 72, în cantitate de 120 mg în 10 ml metanol, se tratează cu 100 mg acid m-clorobenzoic. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Produsul se purifică prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Compusul din titlu (100 mg) se izolează, ca un solid alb.
Analizele SM, RMN-1H și CHNS au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 72. Prepararea trifluoracetatului de acid 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-2-(carboximetil)etil]tio]benzoic
Etapa A
O soluție de compus din Exemplul A în cantitate de 6,2 g în 40 ml CH2CI2 se tratează la 0°C, cu 4,25 ml trietilamină și 2,3 ml clorură de mezil. După 3 h, se izolează 3S-[[1,1dimetiletoxi)carbonil]amino]-4-[(metilsulfonil)oxi]-butanoat de fenilmetil, prin extracție, folosind acetat de etil/dietileter.Stratul organic este uscat, folosind sulfat de sodiu și excesul de solvent se îndepărtează, obținându-se 3S-[[1,1-dimetiletoxi) carbonil]amino]-4-[(metilsulfonil)oxi]-butanoat de fenilmetil (8,8 g). O suspensie din produsul rezultat, 3,0 g K2CO3 și cantități catalitice de 18-coroană-6, DMAP și sulfat acid de tetrabutilamoniu, în 10 ml DMF, se tratează cu 3,8 ml tiosalicilat de metil. După 2 h, produsul este extras cu acetat de etil. Stratul organic se usucă cu sulfat de sodiu și excesul de solvent se îndepărtează, sub presiune redusă. Uleiul rezultat (10,2 g) se dizolvă în 50 ml CH2CI2 și se tratează cu 20 ml TFA. Masa de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Excesul de solvent se îndepărtează sub presiune redusă și uleiul se dizolvă în CH3CN:H2O 1:1 și s-a făcut bazic utilizând NaOH (pH > 12). După 2 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și produsul se izolează utilizând HPLC (RP-CH3CN/H2O). Se adaugă 2 ml soluție 20% HCI și produsul se liofilizează. Se obține produs solid, galben (0,9 g).
SM a fost compatibilă cu clorhidratul de acid 2-[(2-amino-3-carboxipropil)tio]-benzoic.
RO 118290 Β1
Etapa Β
O soluție de 41,1 g acid 3-aminobenzoic în 300 ml dioxan se tratează cu 100 g 3,5dimetil-(pirazol-1-carboxamidină)HNO3, 90 ml DIEA și 100 ml apă. Masa de reacție se refluxează timp de 3 h și se agită peste noapte la temperatura camerei. Produsul solid se filtrează și se spală cu 150 ml dioxan și 250 ml dioxan:H2O 1:1. Produsul solid este apoi suspendat în 400 ml eter dietilic și 100 ml CH3CN și se tratează cu 100 ml soluție 4N HCI/dioxan și 1 ml soluție 20% HCI. După 48 h, masa de reacție se filtrează și se usucă, obținându-se acid 3-[(aminoiminometil)amino]benzoic (34,1 g) sub formă de solid de culoarea lavandei.
SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa C
O soluție de 0,9 g acid 2-[(2S-amino-4-carboxibutil)tio]benzoic și 1,5 g DIEA în 5 ml DMF 5 se tratează cu 1,1 g de ester de 2,5-dioxopirolidin-1-il al N-[1,1-dimetiletoxi) carbonil] glicinei și o cantitate catalitică de DMAP. După 1 h, se adaugă 5 ml metanol și 10 ml soluție 4N HCI/dioxan. După 18 h, se izolează 2-[(2S-aminoacetil)-amino]-3-(metoxicarbonil)propil]benzoat de metil, prin HPLC (RP-CH3CN/H2O). Produsul dorit (1,0 g) se obține ca un solid alb.
SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
Etapa D
O soluție de produs din etapa C în cantitate de 200 mg și 130 μΙ NMM în 1 ml DMF se tratează cu 152 μΙ IBCF. După 2 min, masa de reacție se tratează cu o soluție de 330 mg produs din etapa B, 260 μΙ NMM și o cantitate catalitică de DMAP în 1 ml DMF. După 2 h, masa de reacție se tratează cu apă și se alcalinizează, utilizând NaOH (pH > 12). După 4 h, masa de reacție se acidulează cu TFA și produsul se izolează prin HPLC (RPCH3CN/H2O).Compusul dorit (200 g) se obține ca un solid alb.
Analizele SM, RMN -1H și CHNS au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 79. Prepararea bis(trifluoracetatului) de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]-metilamino]acetil]amino]piridin-3-propanoatde etil
4295
4300
4305
4310
4315
4320
4325
Etapa A într-un recipient de 200 ml, prevăzut cu un agitator baghetă, acoperit cu teflon, se adaugă 3,80 g (0,019 moli) N-t-Boc-sarcozină și 70 ml DMF uscată. La acestea se adaugă
2,1 ml (1,92 g, 0,019 moli) N-metilmorfolină (NMM) și amestecul rezultat se răcește la 0°C (baie de sare și gheață). După câteva minute, se adaugă 2,74 g (2,6 ml, 0,019 moli) cloroformiat de izobutil (IBCF) 95%. După circa 5 min, se adaugă o soluție de 5,0 g, (0,019 moli) diclorhidrat de 3-amino-3-pirid-3-ilpropionat de etil și 3,84 g (0,038 moli) NMM în 40 ml DMF și amestecul rezultat se lasă să reacționeze peste noapte, la 0-5°C. Volatilele se îndepărtează pe un evaporator rotativ (60°C) și se obține un produs semisolid. Acesta se reia în acetat de etil și soluție diluată de acid clorhidric, pH =2. La stratul apos, se adaugă 200 ml EtOAc și pH -ul stratului apos se aduce la 7, prin adiție de bicarbonat de sodiu, solid. Se corectează ajustat pH -ul la 8, prin adăugare de soluție apoasă diluată de NaOH. Straturile se separă și stratul apos se spală cu EtOAc. Straturile organice, reunite, se usucă (Na2SO4) și volatilele se îndepărtează, obținându-se un ulei vâscos, a cărui SM a fost compatibilă cu produsul dorit.
4330
4335
4340
RO 118290 Β1
Etapa Β
Produsul din etapa A se dizolvă în 20 ml dioxan și se transferă într-un balon cu fund rotund, prevăzut cu un agitator baghetă, acoperit cu teflon și s-a conectat la un barbotor de ulei mineral. La acesta, s-a adaugat soluție 4N HCI în dioxan (circa 30 ml). După circa 1 h, se aplică vid pentru a îndepărta excesul de HCI gazos și amestecul de reacție se concentrează pe un evaporator rotativ. Excesul de HCI se îndepărtează cu o a doua evaporare din dioxan și se obține un produs spumos, alb.
MS și RMN au fost compatibile cu produsul dorit, sub formă de diclorhidrat.
Etapa C
Compusul din titlu a fost obținut prin cuplarea acidului 3-guanidino-benzoic cu produsul din etapa B, utilizând, în principal, aceleași condiții și procedura folosită în etapa A. Astfel, la clorhidratul de acid 3-guanidino-benzoic în cantitate de 1,5 g (7,0 mmoli), (Aldrich) dizolvat în 70 ml DMF se adaugă un echivalent de NMM (0,77 ml, 7,0 mmoli) și amestecul se răcește la 0°C. La acestea, se adaugă un echivalent de IBCF (0,91 ml, 7 mmoli) și după câteva minute, o soluție de 1,1 echivalenți de ester de aminoacid de piridil sarcozină, preparat în etapa B (2,4 g de diclorhidrat) și 0,78 ml NMM în circa 50 ml DMF și amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Se îndepărtează volatilele și produsul se izolează prin RPHPLC utilizând un gradient de 99:1 apă, 0,05% TFA:acetonitril, 0,05% TFA la 45:55, peste 60 min la un debit de 80 ml/min. Fracțiunile de produs dorit s-au reunit și s-au liofilizat, obținându-se compusul din titlu (0,96 g) ca un solid pufos.
Analizele RMN și SM au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 80. Prepararea bis(trifluoracetatului) de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]-carbonil]metilamino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Produsul obținut în exemplul 79 în cantitate de 0,33 g se dizolvă în 20 ml apă și pH-ul se corectează la 11 prin adăugare de soluție apoasă diluată de LiOH. După circa 1 h, esterul este substanțial hidrolizat, așa cum s-a confirmat prin HPLC C-18 analitică. Produsul dorit, b/s(trifluoracetatul) de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]-carbonil]metilamino] acetil]amino]piridin-3-propanoic este izolat prin HPLC C-18 preparativă, utilizând, în principal, aceleași condiții prezentate în Exemplul 79, etapa C și se liofilizează (0,19 g).
Analizele RMN protonică, FAB SM și analiza elementară (CHN) au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 81. Prepararea bis(trifluoracetatului) de (±)8-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]-carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]piridin-3-propanoat de etil
R0118290 Β1
Etapa A
R,S-N-t-Boc-alanina, în cantitate de 2,0 g (0,0106 moli), se cuplează cu 3,2 g diclorhidrat de 3-amino-3-piridilpropionat de etil. Se utilizează procedeul din Exemplul 79, etapa A. Produsul obținut (3,42 g, randament de produs izolat 88%) a prezentat SM și RMN compatibile cu produsul N-Boc dorit.
Etapa B
Gruparea protectoare Boc a fost îndepărtată din produsul obținut în etapa A, utilizând procedeul din Exemplul 79, etapa B și se obține diclorhidratul în cantitate de 3,5 g, sub formă de solid alb.
Analizele SM și spectrul RMN au fost compatibile cu produsul dorit.
Etapa C
Prepararea b/s(trifluoracetatului) de (B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil] carbonil]-amino]-1-oxopropil]amino]piridin-3-propanoat de etil
Esterul de aminoacid în cantitate de 1,6 g obținut în etapa B este cuplat cu 0,75 g (3,5 mmoli) acid 3-guanidinobenzoic utilizând condițiile din Exemplul 79, etapa C și se obține compusul din titlu (1,8 g, 2,7 mmoli, randament de produs izolat 79%), ca b/s-trifluoroacetat, sub formă de solid alb, după liofilizare.
Analizele SM și spectrul RMN au fost compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 82. Prepararea de bis(trifluoracetat) de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]-1-oxopropil]amino]piridin-3-propanoic
4395
4400
4405
4410
4415
4420
Produsul din exemplul 1 în cantitate de 0,5 g se hidrolizează la acid folosind procedeul de la exemplul 80. Produsul dorit, ca sare de di-TFA se izolează prin analiză preparativă C-18 HPLC, folosind cantitativ aceleași condiții subliniate în exemplul 79, etapa C și este liofilizat (0,45 g). Analizele RMN și SM sunt compatibile cu produsul dorit.
Exemplul 83. Prepararea de (±)bis(trifluoracetat) de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-metilfenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
4425
4430
Etapa A
N-t-Boc glicină se cuplează cu 5,0 g (0,019 moli) diclorhidrat de acid 3-amino-3-(3piril)propionic, utilizând procedeul din exemplul 79, etapa A, obținându-se, după prelucrare, un ulei galben în cantitate de 6,0 g (90%), al cărui SM a fost compatibil cu cel al compusului dorit.
4435
RO 118290 Β1
Etapa B
Gruparea Boc protectoare este îndepărtată prin dizolvarea a 5,9 g de produs din etapa A, in circa 20 ml dioxan și TFA și amestecul este lăsat să reacționeze timp de câteva minute, pănă când încetează degajarea gazului. Volatilele se îndepărtează pe un evaporator rotativ, obținându-se un ulei brun. Analizele RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
Etapa C
Aminoesterul preparat în etapa B se cuplează cu acidul 4-metil-3-nitrobenzoic folosind procedeul din exemplul 79, etapa C, obținându-se un ulei care se purifică prin RPHPLC (C18), produsul cuplat dorit obținându-se în cantitate de 1,76g sub formă de solid amorf, la care RMN și SM au fost compatibile cu cele ale produsului dorit.
Etapa D
Gruparea nitro prezentă în produsul de la etapa C se reduce la anilină, folosind procedura următoare. Produsul de la etapa C (1,75g) se trece într-un vas de presiune FischerPorter de 6 oz., echipat cu un aparat de presiune și supape interioare și exterioare. Materia primă se dizolvă în acid acetic glacial, se adaugă 3% de catalizator Pd/carbon, circa 1 g și vasul se etanșează. După 3 cicluri de vacuum cu azot, vasul se presurizează cu hidrogen 55 psig (3,85 kgf/cm2) și amestecul de reacție se lăsă să reacționeze peste noapte, la temperatura camerei. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare pe cetită și soluția fără culoare se concentrează, obținându-se un ulei galben, vâscos, în cantitate de 2,0 g al cărui SM este compatibil cu cel al anilinei dorite.
Etapa E
Anilină, în cantitate de 1,0 g (2,12 moli), de la etapa D, este guanilată folosind procedura următoare. Anilină se dizolvă în circa 50 ml acetonitril și se adăugă 0,342 g (2,3 mmoli) clorhidrat de 1-H-pirazol-1-carboxamidă în apă, de la început cu 0,64 g (0,92 ml, 6,4 mmoli) trietilamină și soluția se lasă să refluxeze. După încălzire, peste noapte, volatilele se îndepărtează pe un evaporator rotativ și semisolidele obținute se purifică prin RPHPLC preparativă obținându-se produsul guanidat dorit (0,3 g după liofilizare) ale cărui RMN și SM au fost compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa F
Guanidinoesterul obținut în etapa E este hidrolizat la acid prin dizolvare a 0,3 g ester în 20 ml apă și pH -ul se aduce la 11 prin adăugare de LiOH diluat. După circa 1 h este observată conversia completă la acid prin RPHPLC și compusul din titlu, se purifică prin HPLC preparativă și se liofilizează obținându-se sarea de di-TFA ca o pulbere albă (0,19 g) ale cărui RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
Exemplul 84. Prepararea de bis(trifluoracetat) de acid p-[[2-[[(3-amino-4-metilfenil)carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Esterul de anilină obținut în exemplul 83, etapa D, se hidrolizează la acid folosind condițiile similare și schema de purificare similară cu exemplul 83, etapa F, obținându-se acidul de anilină dorit, acid p-[[2-[[(3-amino-4-metilfenil)carbonil] amino] acetil]amino] piridin-
3- propanoic, sub formă de di-trifluoracetat, ale cărui RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
RO 118290 Β1
Exemplul 85. Prepararea de (±)bis(trifluoracetat) de acid p-[[2-[[[3-[[(aminoiminometil)amino]metil]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propan()ic
4490
4495
Acidul 3-cianobenzoic în cantitate de 7,0 g (0,0476 moli) se adaugă într-un balon cu fundul rotund, de 200 ml și se dizolvă in DMF: 50 ml piridină. La această soluție se adăugă 14,6 g disuccinilcarbonat (DSC, 0,0571 moli) și o cantitate catalitică de DMAP. După eliberarea gazului, se adaugă 9,6 g (0,057 moli) f-butil ester de glicină și se lasă să reacționeze peste noapte. Se adăugă 10 ml trietilamină și se agită timp de câteva minute. Volatilele au fost îndepărtate, pe un evaporator rotativ și amestecul de reacție brut se prelucrează, prin dizolvare în apă și acetat de etil. Stratul apos este făcut acid, prin adăugare de acid clorhidric, diluat, straturile se separă și stratul de apă este descărcat. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, uscat pe NagSC^ și concentrat, obținându-se un produs (11,1 g) al cărui SM este compatibil cu cel al produsului cuplat dorit.
Etapa B
Esterul ciano-t-butil obtinut în etapa A este redus la benzilamina corespunzătoare în același mod, ca în exemplul 82, etapa D. Astfel, esterul ciano-t-butil în cantitate de 10,0 g (0,0681 moli) este dizolvat în circa 70 ml acid acetic, cu încălzire și răcire. Catalizatorul în cantitate de 0,5 g de 3% (paladiu/cărbune) se adaugă și amestecul de reacție este trecut într-un vas Fischer-Porter și presurizat cu hidrogen de 55 psig (3,85 kgf/cm2). Hidrogenul se adaugă până când absorbția se oprește. Catalizatorul este îndepărtat prin filtrare pe celită și solventul este îndepărtat, prin evaporare, obținându-se benzilamino /-butii esterul brut, al cărui SM este compatibil cu cel al compusului dorit.
Etapa C
Gruparea Boc este îndepărtată din produsul de la etapa B în mod asemănător cu exemplul 83, etapa B, obținându-se acidul aminobenzilic al cărui SM este compatibil cu cel al produsului dorit.
Etapa D
Aminoacidul în cantitate de 9,0 g (0,03 moli) obținut în etapa C este dizolvat în amestec acetonitrikapă circa 1:1, și se adaugă, în exces, de trietilamină. După câteva minute sunt îndepărtate volatilele și se obține sarea de trietilamină brută. Aceasta este redizolvată în 200 ml amestec acetonitrikapă și se adaugă 4,3 g (0,03 moli) clorhidrat de 1 H-pirazin-1carboxamidină și amestecul de reacție este lăsat să refluxeze. După lăsarea amestecului să refluxeze peste noapte, acesta este concentrat la un semisolid. Apoi se dizolvă în 200 ml apă și pH -ul este corectat la 7 prin adăugare de bicarbonat de sodiu solid. Se formează un precipitat care este îndepărtat prin filtrare. Rezultatele RMN și SM sunt compatibile cu cele ale amfiionului. Acest produs este transformat în clorhirat, prin tratarea amfiionului cu apă și adăugarea de acid clorhidric, pană când pH -ul a ajuns la 2. Acesta este liofilizat obținându-se sarea de clorhidrat.
Etapa E
Acidul guanidinei este obținut prin hidroliza produsului obținut în etapa D (0,47 g), folosind procedeul de la exemplul 83, etapa F. După liofilizare, se obțin 0,41 g de solid ca sare de di-TFA ale cărui RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
4500
4505
4510
4515
4520
4525
4530
4535
RO 118290 Β1
4540
4545
4550
4555
4560
4565
4570
4575
4580
Etapa F
Acidul guanidinei, preparat în etapa E, este cuplat cu acidul 3-amino-3-(3- piridil) propionic folosind procedeul de la etapa A. Utilizând analiza preparativă RPHPLC se obține un solid (1,66 g) ale cărui RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
Exemplul 86. Prepararea acidului 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil] carbonil] amino]acetil]amino]-4-hidroxibutanoic
Etapa A
Prepararea benzii esterului de acid 3-N-t-Boc-amino-4-hidroxibutiric
Alfabenzil esterul acidului N-t-Boc aspartic, în cantitate de 10,0 mmoli se dizolvă în 10 ml THF și se adaugă în picături, timp de 30 min, la o soluție de 20 ml (20,0 mmoli) BH3THF, la 0°C, în atmosferă de azot. După ce amestecul de reacție este agitat suplimentar, timp de 1...2 h, la 0°C, acesta este răcit cu o soluție de AcOH 10% în 10 ml MeOH și solventul este evaporat. Reziduul este dizolvat în EtOH și se supune extracției cu soluție de HCI 1 N, H20 și NH4HCO31M. Rezultatul SM este compatibil cu cel al produsului dorit.
Etapa B
Prepararea de N-t-Boc-3-amino-2,3-dihidro-5-oxo-3S-furanului
Esterul benzilic al acidului 3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-butiric în cantitate de 20 mg, (64 mmoli) este agitat în 200 ml diclormetan, la 25°C, timp de 16 h, în prezența unei cantități catalitice de acid camforsulfonic. Solventul este îndepărtat în vid. Materialul brut se purifică, prin cromatografie pe coloană, printr-un strat de silicagel (22 cm x 6 cm de silicagel Merck 60) eluat cu un gradient de hexan/acetat de etil (90/10 la 70/30; viteza de curgere de 200 ml/min). N-f-Boc-3-aminolactona pură este izolată ca un solid alb (5,4 g) al cărui SM este compatibil cu compusul dorit.
Etapa C
Prepararea clorhidratului de 3-amino-2,3-dihidro-5-oxo-3S-furan
3-N-t-Boc-amino lactona în cantitate de 5,0 g (25 mmoli) izolată în etapa B se dizolvă în soluție 4N de HCI în 20 ml dioxan. După agitare timp de 45 min, la 25°C, se adaugă soluția 4N de HCI în 10 ml dioxan și după 1 h, la 25°C, excesul de HCI este îndepărtat în vid. Soluția rezultată depune cristale în timpul depozitării. Materialul cristalin alb (2,9 g) este filtrat și uscat. RMN1H (DMSO-d6) δ 2,55 (dd, 1H, J1=18,3 Hz, J2=2,5 Hz), 3,0(dd, 1H, J1=8,5 Hz, J2=18,3 Hz), 4,1(m, 1H), 4,35 (dd, 1H, J1=10,5 Hz, J2=2,7 Hz), 4,5(dd, 1H, J1=10,5 Hz, J2=6,5 Hz), MS (FAB)102,1 (M+H+).
Etapa D
Clorhidratul de 3-amino-2,3-dihidro-5-oxo-3S-furan este cuplat cu clorhidratul acidului mefâ-guanidino-hipuric (GIHA), folosind procedeul următor. La GIHA în cantitate de 1,6 g (5, 9 mmoli) în circa 30 ml DMF se adaugă un echivalent de NMM (0,59 g, 0,64 ml, 5,82 mmoli) și amestecul se agită câteva minute până când se formează un precipitat. Amestecul este răcit la 0°C și se adăugă un echivalent de DSC (1,49 g, 5,82 mmoli) și o cantitate catalitică de DMAP și amestecul se lasă să reacționeze cel puțin 0,5 h. După activarea substanțială și completă, se adaugă clorhidratul de 3-amino-2,3-dihidro-5-oxo-3S-furan în cantitate de 0,8 g (5,82 mmoli) la amestecul de reacție, urmat de adăugarea unui echivalent de NMM (0,59 g, 0,64 ml, 5,82 mmoli) și amestecul este reacționat complet (1 ...16 h). Volatilele sunt îndepărtate (evaporare pe evaporator rotativ la 60°C) și reziduul se dizolvă într-o cantitate
4585
RO 118290 Β1 minimă de apăracetonitril (folosind cantitatea minimă de acetonitril pentru a avea efect soluția). Soluția se aduce la pH = 3 prin adăugare de TFA pur și izolarea produsului cuplat dorit este obținută prin analiză preparativă RPHPLC obținându-se sarea mono de TFA ca un solid higroscopic după liofilizare (0,54 g).
Etapa E
Compusul din titlu este obținut prin dizolvarea produsului de la etapa D (0,54 g) în 20 ml apă. Se corectează pH -ul soluției la circa 11 prin adăugare de soluție apoasă diluată de NaOH. După terminarea completă a reacției, determinată prin analiză analitică RPHPLC; soluția (pH final circa 8) este liofilizată. Identitatea produsului este confirmată prin analiza RMN cu proton și SM.
Exemplul 87. Prepararea trifluoracetatului de sodiu de (±) β-[[2-[[[3-[(ΒΓηίηοίιτιίηοmetil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxibenzenpropanoat de sodiu
4590
4595
4600
4605
Clorhidratul de 3-amino-hidrocumarină, în cantitate de 2,0 g (0,010 moli), preparat conform cu J.Rico, Tett.Let., 1994,35,6599-6602, este cuplat cu 1,50 g (0,0041 moli) GIHA, folosind, în totalitate, procedeul din exemplul 86, etapa D. După purificare prin analiza preparativă RPHPLC, se obține produsul dorit, ca un amestec de cumarină și săruri de acid hidroxi-TFA, sub forma unei pulberi galben deschis (1,50 g), după liofilizare. în primul rând, conversia completă la fenolacidul dorit este obținută prin dizolvarea amestecului purificat în apă, ajustând pH -ul la 7...8, cu soluție apoasă, diluată de NaOH și se liofilizează. Analizele SM și RMN cu proton sunt compatibile cu cele ale formei de fenol-acid (carboxilat) ale moleculei (ca trifluoracetat de sodiu).
Exemplul 88. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi-5-metilbenzenpropanoic
4610
4615
4620
4625
3-Amino-6-metilhidrocumarina, preparată conform cu referința citată în exemplul 87, este cuplată cu GIHA folosind cantități, condiții și purificare asemănătoare cu cele din exemplul 87 obținându-se un solid cafeniu (0,76 g) ale cărui RMN și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit (ca sare de sodiu de TFA).
4630
RO 118290 Β1
Exemplul 89. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-[(2-hidroxietil)amino]-4-oxobutanoic
Etapa A
Esterul a/fa-benzil al acidului N-t-Boc aspartic, în cantitate de 2,50 g (7,7 mmoli), se dizolvă în amestec de 1:1,70 ml DMF:piridină și se adaugă 2,2 g (8,5 mmoli) DSC împreună cu o cantitate catalitică de DMAP. După terminarea eliberării gazului, circa 1 h, se adaugă 0,52 g (8,3 mmoli) etanolamină în 20 ml piridină și se lasă să reacționeze peste noapte, la temperatura camerei. Volatilele sunt îndepărtate, obținându-se un ulei auriu. Produsul care a rezultat este împărțit în două vase cu EtOAc și soluție apoasă de HCI. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, apă, uscat pe sulfat de sodiu anhidru și volatilele sunt îndepărtate obținându-se 2,64 g un ulei auriu ale cărui RMN cu proton și spectru de masă corespund cu cele ale aminei protejate dorite.
Etapa B
Produsul brut, din etapa A, în cantitate de 2,3 g, este debenzilat, folosind procedeele obișnuite. Astfel, produsul de la etapa A este trecut în circa 70 ml acid acetic, transferat întrun vas de presiune Fischer-Porter și se adăugă 1 g de 3% paladiu/cărbune și hidrogen 54 psig (3,85 khf/cm2). Amestecul de reacție este agitat puternic și hidrogenul se recompletează, cât este nevoie. După ce nu s-a mai preluat hidrogen (circa 1 h), catalizatorul este îndepărtat prin filtrare, printr-un strat de celită și volatilele se îndepărtează, obținându-se un ulei fără culoare (1,73 g). RMN cu proton și SM sunt compatibile cu cele ale produsului debenzilat dorit.
RO 118290 Β1
4685
Etapa C
Produsul brut, obținut în etapa B, se dizolvă în 20 ml dioxan și la acesta se adaugă o soluție 4N de HCI în 40 ml dioxan, cu agitare puternică. Amestecul este lăsat să reacționeze, pănă când se oprește degajarea gazului, circa 15 min. Volatilele sunt îndepărtate și este obținut un ulei auriu, care este triturat cu dietileter. RMN cu proton și SM sunt compatibile cu cele ale produsului dorit de aminoacid, N-deprotejat.
Etapa D
Produsul din etapa C, în cantitate de 1,0 g (4,7 mmoli), este cuplat cu 1,5 g (4,11 mmoli) GIHA, folosind un procedeu asemănător cu cel din exemplul 86, etapa D. Amestecul de cuplare brut este concentrat la un ulei gros și reluat în amestec de apă:acetonltril și purificat, prin analiză preparativă RPHPLC, obținându-se trifluoracetat de acid (±)3-[[2-[[[3[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-[(2-hidroxietil)amino]-4oxobutanoic (0,44 g, după liofilizare). RMN cu proton și spectrul de masă sunt compatibile cu cele ale produsului dorit.
Exemplul 94., Prepararea de bistrifluoracetat de acid 2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-carboxipropil-2-aminobenzoat monohidrat
4690
4695
4700
4705
4710
Etapa A
Prepararea de benzil-3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-(3S)-butirat β-benzilesterul acidului N-t-Boc-L-aspartic (sigma), în cantitate de 75g (20 mmoli), se dizolvă în 30 ml THF și se adăugă în picături, timp de 30 min, la o soluție 400 ml (40 mmoli) de BH3-THF, la 0°C, în atmosferă de azot. După ce soluția este agitată timp de 2, 5 h, la 0°C, amestecul de reacție este răcit cu 50 ml de soluție de acid acetic 10%, în MeOH și solventul este evaporat. Reziduul se dizolvă în 200 ml eter și se spală cu soluție 1 N de HCI, saturat cu K2CO3, apă și se usucă pe MgSO4. Produsul este izolat prin îndepărtarea solventului în vid (punct topire 56...57°C din izopropileter/hexan).
RMN-1H (d6-DMSO) δ 1,4(s,9H), 2,68(d, 2H, J=6Hz), 3,82(d, 2H, J=5Hz), 4,01 (m, 1H), 5,16(s, 2H), 5,21 (bs, 1H), 7,37(bs, 5H).
Etapa B
Prepararea de benzil-3-amino-4-(antranilat)-(3S)-butirat
Benzil-3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-(3S)-butirat, în cantitate de 10 g (32 mmoli), se dizolvă în 50 ml de DMF și apoi în 4,4 g (46 mmoli) trietilamină. Se adaugă 5,0 g (3 mmoli) anhidrida izatoică și soluția este agitată timp de 24 h, la 25°C. După ce reacția (monitorizată prin HPLC în fază reversă) este completă, se adaugă apă și produsul se extrage cu 100 ml
4715
4720
4725
RO 118290 Β1 acetat de etil, se usucă peste Na2SO4. După evaporarea solventului, au rezultat 12 g de ulei galben. La acest ulei, se adaugă 20 ml dioxan, și apoi o soluție 4N de HCI în 20 ml dioxan. Amestecul se lasă să reacționeze timp de 4 h, se adaugă eter și masa uleioasă este separată din soluție. Eterul se adaugă, din nou, la masa uleioasă și se decantează. Această procedură este repetată de două ori. Eterul se adaugă la semisolid și se agită puternic, timp de 16 h. Este colectat un solid alb, avănd MS și RMN-1H compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
N,N-disuccinimidilcarbonat(DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5 mmoli), este adăugat la 1,0 g, (0,5 mmoli) GIHA în 20 ml DMF uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă, într-o porție, 0,7 g (0,5 mmoli) benzil-3-amino-4-antranilat-(3S)-butirat în 0,5 mmoli DMF/NMM (1:1). Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,0 g). SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa D
Esterul benzilic, de la etapa C, este hidrogenat, folosind H2 gazos și 500 mg (5%) catalizator Pd/C, timp de 4h. După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1 g). SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 95. Prepararea de trifluoracetat de acid β[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-1,4-benzodioxin-6-propanoic
γ O TFA HzO
Etapa A
La 1,4-benzodioxan-6-carboxaldehidă (Aldrich), în cantitate de 10 g în 205 ml izopropanol, se adaugă 12,5 g acetat de amoniu, urmat de 6,0 g acid malonic. Amestecul de reacție este agitat la reflux, timp de 5 h. Amestecul de reacție este filtrat fierbinte și spălat cu 100 ml izoprolanol fierbinte. Solidul alb, care rezultă, este uscat obținându-se acid DL-3amino3-(1,4-benzodioxan)propionic (6,3 g), ca un solid alb. SM și RMN-Ή sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Acidul DL-3-amino-3-(1,4-benzodioxan)propionic, în cantitate de 6 g, de la etapa A, este dispersat în 250 ml EtOH absolut și 20 ml clorură de acetil. Apoi dispersia este încălzită la reflux, timp de 4 h. Amestecul de reacție este răcit la 25°C și solventul se evaporă, sub presiune redusă, obținându-se un solid care este spălat cu 50 ml etileter, obținându-se 6, 5 g DL-etil-3-amino-3-(1,4-benzodioxan)propionat ca un solid alb. SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Ν,Ν’-disuccinimidilcarbonat (DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5 mmoli), se adaugă la 1,0 g (0,5 mmoli) GIHA în 20 ml DMF uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După
RO 118290 Β1 h, produsul de la etapa B, în cantitate de 0,7 g (0,5 mmoli) în 0,5 ml DMF/NMM (1:1), se adaugă într-o singură porție. După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (1,1 g). SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa D
Aductul de DL-etil-3-amino-3-(1,4-benzodioxan)propionat (produs de la etapa C), în cantitate de 500 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă, timp de 1 ...2 h, se adaugă până la pH =2 acid trifluoracetic. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 255 mg de solid alb. SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 96. Prepararea de etilester de N-[2-[[[3-[(aminoiminometil) aminojfenil] carbonil]amino]acetil]-p-alanină
4780
4785
4790
4795
N.N'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5 mmoli), se adaugă la 1,0 g (0,5 mmoli) GIHA în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se,adaugă, într-o singură porție, 0,7 g (0,5 mmoli) clorhidrat de etilester al befaalaninei, în 5,0 ml DMF/NMM (1:1). Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 1,1 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 97. Prepararea de N-[2-[[[3-[(aminoiminometH)amino]fenil]carbonil] amino] acetil]-fi-alanină
4800
4805
4810
Compusul de la exemplul 96, în cantitate de 500 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 200 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 375 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 98. Prepararea de bistrifluoracetat de (±) p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-chinolin-3-propanoatde etil
4815
4820
2TFA
4825
RO 118290 Β1
Etapa A
La 10 g 3-chinolincarboxaldehidă (Aldrich), în 205 ml izopropanol, se adaugă 12,5 g acetat de amoniu, urmat de 6,0 g acid malonic. Amestecul de reacție este agitat la reflux, timp de 5 h. Amestecul de reacție este filtrat fierbinte și spălat cu 100 ml izoprolanol fierbinte. Solidul alb, care rezultă, este uscat, obținându-se acid DL-3-amino-3-(3-chinolin) propionic (6,3 g), ca un solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Acidul DL-3-amino-3-(3-chinolin)propionic, în cantitate de 6 g, de la etapa A, este dispersat în 250 ml EtOH absolut și 20 ml clorură de acetil. Apoi dispersia este încălzită la reflux, timp de 4 h. Amestecul de reacție este răcit la 25°C și solventul se evaporă, sub presiune redusă, obținându-se un solid care este spălat cu 50 ml etileter, obținându-se 6,5 g DL-etil-3-amino-3-(3-chinolin)propionat, ca un solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
La 1,4 g (0,5 mmoli) Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), se adaugă 1,0 g (0,5 mmoli) GIHA în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă într-o singură porție 1,2 g (0,5 mmoli) DL-3-amino-3-(3-chinolin)propionat de etil în DMF/NMM(1:1) (5,0 ml). Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 1,2 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 99. Prepararea de bistrifluoracetat de acid β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]chinolin-3-propanoic
Compusul de la exemplul 98, în cantitate de 600 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă, timp de 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 470 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 100. Prepararea de trifluoracetat de p-[[2-[[[3-[(4,5-dihidrotiazol-2- il) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
RO 118290 Β1
4880
Etapa A
Prepararea de 3-nitrobenzoil glicină
Glicina, în cantitate de 20 g (266 mmoli), se adaugă în 200 ml apă, urmată de 20 g (357 mmoli) hidroxid de potasiu și se răcește la 0°C, în baie de gheață. La această soluție, se adaugă, în picături, timp de 10 min, 20 g (108 mmoli) clorură de 3-nitrobenzoil (Aldrich) într-o soluție de 20 ml acetonitril. După terminarea completă a reacției (3...4 h), se adaugă acid clorhidric concentrat, până la pH =1, urmat de 75 ml soluție apoasă, saturată de NaCI. Produsul este filtrat; spălat cu apă și uscat cu aer (22 g, randament 90).
RMN Ή (dg-DMSO) δ 3,92(d, 2H, J=6,1Hz), 7,9(t, 1H, J=7,9), 8,3(t, 1H, J=5,6), 8,35(m, 2H), 8,69(s, 1H), 9,25(t, 1H, J=7,2Hz), MS (FAB)m/e 231,0 (M+LI+).
Analiza elementară pentru C9H8N2O5:
Calculat: C,45,89; H,4,25; N,9,92
Găsit: C.45,97; H.4,44; N,10,11
Etapa B
3-nitrobenzoil glicina, preparată în etapa A, de mai sus, în cantitate de 4 g, este dizolvată în 60 ml etanol, într-un recipient de tip Parr. Se adaugă 500 mg, 5% Paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare, printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat, la presiune redusă, și proba este uscată în vid.
Etapa C
Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, de la etapa B, apoi urmat de 7 g 2(metiltio)-2- tiazolină și se încălzește la reflux, timp de 6 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, obținându-se un solid. Se adaugă dietileter și solidul este filtrat rezultând un solid colorat în cafeniu (4,6 g).
Etapa D
Ν,Ν’-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5 mmoli), se adaugă la 1,0 g (0,5 mmoli) de 2-(metiltio)-2-tiazolină în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă, într-o singură porție, DL-3-amino-3-(3piridil)propionat de etil 1,2 g (0,5 mmoli) în 5,0 ml DMF/NMM (1:1). Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (520 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 101. Prepararea de trifluoracetat de fi-[[2-[[[3-[(4,5-dihidrotiazol-2- ii) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
4885
4890
4895
4900
4905
4910
4915
4920
RO 118290 Β1
Compusul preparat în exemplul 100, în cantitate de 600 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 470 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 102. Prepararea de ester etilic de N-[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino] carbonil] amino]fenil]carbonil]amino]acetil]-p-alanină
(3-Nitrobenzoilglicil)-3-amido propionat de etil, în cantitate de 2 g (0,62 mmoli) (exemplul 100, etapa A), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient de tip Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2) într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare, printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmată de 700 mg (0,75 mmoli) benzii izocianat. Soluția se transformă în solid. Se adaugă dietileter și solidul este filtrat, obținându-se benzii uree, ca un solid colorat în roz-portocaliu (2,6 g, randament 99%). Produsul (porție de 1 g) se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb.
RMN-Ή (d6-DMSO) δ 1,17(t,3H,J=7,3Hz), 2,48(t,2H;J=7,1Hz), 3,45(q,2H, J1=6,8Hz, J2=13,2Hz), 3,80(d,2H,J=6,9Hz), 4,06(q,2H,J1=7,5Hz,J2=13,4Hz), 4,31 (d,2 H,J=7,5Hz),
7,2-7,4(m,5H), 7,8(t,1 H,J=8,0Hz), 7,85(bs,1 H), 8,1(t,1 H,J=5,6), 8,35(m,2 H), 8,71 (s,1 H), 8,78(bs,1 H), 9,22(bs,1 H), MS(FAB)m/e 427,3(M+H+).
Analiza elementară pentru C^H^N^ 1,5H20
Calculat: C,58,28; H.5,74; N,12,36
Găsit: C,58,48; H,5,57; N,12,25
Exemplul 103. Prepararea de acid 3-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]propanoic
Compusul obținut în exemplul 102, în cantitate de 400 mg (0,094 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) rezultând 265 mg de solid alb.
RMN-1H (d6-DMSO) δ 2,48(t,2H,J=7,1Hz), 3,45(q,2H,J1=6,8Hz,J2=13,2Hz),
3,80(d,2H,J=6,9Hz), 4,31(d,2H,J=7,5Hz), 7,2-7,4 (m,5H), 7,8(t,1H,J=8,0Hz), 7,85(bs,1 H), 8,1(t,1H,J=5,6), 8,35(m,2H), 8,71 (s,1 H), 8,78(bs, 1H), 9,22(bs,1H), MS(FAB)m/e 405,6 (M+LÎ+).
RO 118290 Β1
Analiza elementară pentru 0,5H2O
Calculat: 0,59,00; H,5,39; N,13,75
Găsit: C.59,29; H,5,11; N,13,63
Exemplul 104. Prepararea de fi-[[2-[[(3-nitrofenil)carbonil]amino]acetil]amino] piridin4975
4980
4985 în aceleași condiții de procedeu, folosite la prepararea de la exemplul C, se substituie o cantitate echivalentă de clorhidrat de etil befa-alanină cu 3-amino-3-piridil propionat de DLetil. Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat, în cantitate de 14 g (5,5mmoli) se adaugă la 10 g (4,5 mmoli) 3-nitro-benzoilglicină în 30 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 200 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă într-o singură porție 13 g (4,6 mmoli) diclorhidrat de 3-amino-3-(3- piridil)propionat de DL-etil în 50 ml soluție apoasă 20% de carbonat de potasiu. După terminarea completă a reacției, produsul este colectat prin filtrare (11,5 g, randament 80%). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 105. Prepararea de trifluoracetat de fi-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil) amino] carbonil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
4990
4995
5000 (3-Nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-piridil propionat de DL-etil, în cantitate de 2 g (0,62 mmoli), preparat în exemplul 104, se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg, 5% paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat, la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 700 mg (0,75 mmoli) benzii izocianat. Soluția se transformă în solid. Se adaugă dietileter și produsul este filtrat. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (1,5 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 106. Prepararea de acid (±)fi-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino)carbonil] amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-piridin-3-propanoic
5005
5010
5015
5020
RO 118290 Β1
Compusul obținut ca în exemplul 105, în cantitate de 400 mg (0,094 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (200 mg). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 107. Prepararea de fi-[[2-[[[3-[[(fenilamino)carbonil] aminojfenil] carbonil] amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
(3-Nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-(3-piridil)propionat de DL-etil, în cantitate de 2 g (0,64 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg, 5% paladiu/cărbune, și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 600 mg (0,75 mmoli) fenil izocianat. Soluția se transformă în solid. Se adaugă dietileter și produsul este titrat. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (1,1 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 108. Prepararea de trifluoracetat de acidp-[[2-[[[3-[[(fenilamino) carbonil] amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Compusul obținut în exemplul 107, în cantitate de 500 mg (0,095 mmoli), se dizolvă intr-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH =2 acid trifluoracetic. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) rezultând un solid alb (350 mg). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 109. Prepararea de trifluoracetat de P-[[2-[[[3-(aminocarbonilamino) fenil] carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
R0118290 Β1
5075 (3-Nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-(3-piridil) propionat de DL-etil, în cantitate de 2 g (0,62 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg, 5% paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), intr-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adaugă 75 ml acid clorhidric 20% la anilina brută, urmat de 2 g uree. Soluția este încălzită la reflux, timp de 15 h. După terminarea completă a reacției (15 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat rezultând un solid alb (1,2 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 110. Prepararea de trifluoracetat de acidp-[[2-[[[3-(aminocarbonilamino) fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
5080
5085
5090
Compusul obținut în exemplul 109, în cantitate de 500 mg (0,095 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1 ), urmat de adăugarea de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (350 mg). SM și RMN-Ή au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 111. Prepararea de trifluoracetat de p-[[2-[[[3-[[[[(4-metilfenil)sulfonil] amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
5095
5100
5105
5110 (3-Nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-(3-piridil)propionat de DL-etil, în cantitate de 2 g (0,64 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% Paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu a fost îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adăugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmată de 600 mg (0,75 mmoli) ptoluensulfonil izocianat. Soluția este transformată în solid. Se adaugă dietileter și produsul este filtrat. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând un solid alb (1,1 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cucele ale structurii propuse.
5115
5120
RO 118290 Β1
Exemplul 112. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[[[[(4-metilfenil) sulfonil] amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
CH3
Compusul de la exemplul 111, în cantitate de 500 mg (0,095 mmoli), se dizolvă întrun amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (350 mg). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 113. Prepararea de trifluoracetat de p-[[2-[[[3-[(aminotioxometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoat de etil
(3-Nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-(3-piridil) propionat de DL-etil, în cantitate de 2 g (0,64 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg, 5% paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de cetită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 600 mg (0,75 mmoli) benzoil izotiocianat. După terminarea completă a reacției, solventul este îndepărtat la presiune redusă. La uleiul care a rezultat, se adaugă 50 ml metanol, urmat de 2 g K2CO3 și amestecul de reacție se agită până când hidroliza este completă. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (980 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
RO 118290 Β1
Exemplul 114. Prepararea de trifluoracetat de acid β-[[2-[[[3- [(aminotioxometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
5170
5175
5180
Compusul de la exemplul 113, în cantitate de 500 mg (0,095 mmoli), se dizolvă întrun amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (350 mq). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 115. Prepararea de (3-nitrobenzoilglicidil)-3-amido-fenil propionat de DLetil
5185
5190
5195
Carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil, în cantitate de 14 g (5,5mmoli), se adaugă la 10 g (4,5 mmoli) 3-nitro-benzoilglicină în 30 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 200 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă într-o singură porție 12 g (4,6 mmoli) clorhidrat de 3-amino-3-(3-piridil)propionat de DL-etil în 50 ml soluție apoasă 20% de carbonat de potasiu. După terminarea completă a reacției, produsul este colectat prin filtrare (12 g, randament 87%). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 116. Prepararea deβ-[[2-[[[3-[(3ηΊΐηοαοχοηΊβϋΙ)3ηΊϊηο]ίβηϋ]θ3ΐϋοηΐΙ]amino] acetil]amino]benzenpropanoat de etil
5200
5205
5210
Compusul de la exemplul 115, în cantitate de 2 g (0,64 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de
5215
RO 118290 Β1 celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 600 mg (0,75 mmoli) benzoil izotiocianat. După terminarea completă a reacției, solventul este îndepărtat la presiune redusă. La acest ulei, se adaugă 50 ml metanol, urmat de 2 g K2CO3 și amestecul de reacție se agită până când hidroliza este completă. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (980 g). SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 117. Prepararea de acid p-[[2-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil] carbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoic
Produsul de la exemplul 116, în cantitate de 500 mg (0,095 mmoli), se dizolvă intr-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (350 mg). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 118. Prepararea de fi-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil
(3-Nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-fenil propionat de DL-etil, în cantitate de 2 g (0,62 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 700 mg (0,75 mmoli) benzii izocianat. Soluția s-a transformat în solid. Se adaugă dietileter și produsul se filtrează. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,5 g). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
RO 118290 Β1
Exemplul 119. Prepararea de acid (3-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)arnino]carbonil]amino] fenil]carbonil]amino)acetil]amino]benzenpropanoic
5270
5275
Produsul de la exemplul 118, în cantitate de 400 mg (0,094 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH =2: Produsul este purificat prin 5280 cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (200 mg). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 120. Prepararea de fi-[[2-[[(3-nitrofenil)carbonil]amino]acetil]amino]-1,3benzodioxol-5-propanoat
5285
5295
Carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil, în cantitate de 14 g (5,5mmoli), se adaugă la 3-nitrobenzoilglicină 10 g (4,5 mmoli) în 30 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 200 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă într-o singură porție 7 g (4,6 mmoli) clorhidrat de DL-3amino-3-piperinalpropionat de etil în 50 ml soluție apoasă 20% de carbonat de potasiu. După terminarea completă a reacției, produsul este colectat prin filtrare (14 g, randament 97%). 5300
SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 121. Prepararea de p-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat de etil
5305
5310
RO 118290 Β1
Compusul de la exemplul 120, în cantitate de 2 g (0,62 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 700 mg (0,75 mmoli) benzii izocianat. Soluția s-a transformat în solid. Se adaugă dietileter și produsul se filtrează. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,5 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 122. Prepararea de acidP-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil] amino) fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoic
Compusul de la exemplul 121, în cantitate de 400 mg (0,094 mmoli), se dizolvă intrun amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (200 mg). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 123. Prepararea dep-[[2-[[[3-3-[[(fenilamino)carbonil]amino]fenil]carbonil] amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoat de etil
(3-Nitrobenzoilglicidil)-3-amido-3-piperidinal propionat de DL-etil, în cantitate de 2 g (0,62 mmoli), se adaugă în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. După terminarea completă a reacției, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de celită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid. Se adaugă 5 ml acetonitril la anilina brută, urmat de 700 mg (0,75 mmoli) fenil izocianat. Soluția se transformă în solid. Se adaugă dietileter și produsul se filtrează. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,5 g). SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
RO 118290 Β1
Exemplul 124. Prepararea de acid p-[[2-[[[3-3[[(fenilamino)carbonil]amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-1,3-benzodioxol-5-propanoic
5365
5370
5375
Produsul de la exemplul 123, în cantitate de 400 mg (0,094 mmoli), se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 mg (0,4 mmoli) hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (200 mg). SM și RMN1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 126. Prepararea de trifluoracetat de acid B-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonil) fenilmetil]amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] piridin-3-propanoic
5380
5385
5390
5395
Etapa A
La clorhidratul de 4-(aminometil)-benzensulfonamidă hidrat (Aldrich), în cantitate de 6 g, în acetonitril, se adaugă 5 g de 3-etoxicarbonil fenilizocianat (Lancaster) și 5 ml trietilamină. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, obținându-se o masă solidă. Se adaugă apă și solidul se filtrează (10,2 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Compusul de la etapa A, în cantitate de 10 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 4 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (4...6 h), se adaugă HCI până la pH =2. Produsul se purifică prin filtrare, rezultând un solid alb (7 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
5400
5405
5410
RO 118290 Β1
Etapa C
Carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 14 g (5,5mmoli), se adaugă la acid carboxilic de uree de 4-(aminometil)benzensulfonamidă și 1 g (0,5 mmoli) 3-etoxicarbonil fenilizocianat [vezi schema V(A13)], în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă, într-o singură porție, compusul de la exemplul 1, etapa C (2,2 g, 0,5 mmoli) în 5,0 ml DMF/NMM (1:1). După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,2 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa D
Compusul de la etapa C, în cantitate de 600 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, pănă la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând 500 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 127. Prepararea de bistrifluoracetat de acid β-[[2-[[[3-[[[(3- (piridinilmetil) amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil)amino]piridin-3-propanoic
Etapa A
La 3-piridinmetilamină (Aldrich), în cantitate de 6 g, în acetonitril, se adaugă 5 g de fenilizocianat de 3-etoxicarbonil (Lancaster) și 5 ml trietilamină. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, obținându-se o masă solidă. Se adaugă apă și solidul se filtrează (12 g): SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Compusul de la etapa A în cantitate de 10 mg se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 4 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (4...6 h) se adaugă soluție 10% de HCI pănă la pH =2. Produsul se purifică prin filtrare, rezultând un solid alb (5,6 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5mmoli), este adăugat la acid carboxilic de uree de 3-piridin-metilamină (Aldrich) și 1 g (0,5 mmoli) 3-etoxicarbonil fenilizocianat [vezi schema V(A13)] în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă, într-o singură porție, compusul de la exemplul 1, etapa C (2,2 g, 0,5 mmoli) în 5,0 ml DMF/NMM (1:1). După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,1 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118290 Β1
Etapa D
Compusul de la etapa C, în cantitate de 500 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând 430 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 129. Prepararea de trifluoracetat de acid β-[[2-[[[3-[[[(2- carboxietil) amino] carbonH]amino]fenH]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
5460
5465
5470
5475
Etapa A
Compusul de la exemplul 104, în cantitate de 1,5 g, se dizolvă în 60 ml etanol, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg 5% paladiu/cărbune și amestecul este hidrogenat la 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 1,5 h. Catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare printr-un strat de cetită. Solventul este îndepărtat la presiune redusă și proba este uscată în vid.
Etapa B
Se adaugă 5 ml acetonitril, la anilina brută, de la etapa A, urmat de 800 mg izocianatopropionat de etil (Aldrich) și agitat timp de 1 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, rezultând un solid. Se adaugă dietileter și produsul este filtrat, obținându-se un solid colorat în cafeniu. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), rezultând 500 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Compusul de la etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, pană la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând 220 mg de solid alb. SM și RMN-’H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 130. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[[[(2-feniletil] amino] carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
5480
5485
5490
5495
5500
5505
RO 118290 Β1
Etapa A
La 6 g clorhidrat de feniletilamină (Aldrich), în acetonitril, se adaugă 5 g fenilizocianat de 3-etoxicarbonil (Lancaster) și 5 ml trietilamină. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, obținându-se o masă solidă. Se adaugă apă și solidul s-a filtrat (11 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Compusul de la etapa A, în cantitate de 10 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 4 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (4...6 h), se adaugă soluție apoasă 10% de HCI, până la pH =2. Produsul se purifică prin filtrare, rezultând un solid alb (5,6 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Carbonat de N,N'-disuccinimidil(DSC), în cantitate de 1,4g (0,5mmoli), se adaugă la acid carboxilic de uree de feniletilamină (Aldrich) și 1 g (0,5 mmoli) 3-etoxicarbonil fenilizocianat [vezi schema V(A13)], în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă, într-o singură porție, compusul de la exemplul 1, etapa C (2,2 g, 0,5 mmoli) în DMF/NMM (1:1) (5,0 ml). După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,0 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etpa D
Compusul de la etapa C, în cantitate de 800 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), următ de adăugare de 100 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), este adăugat și acid trifluoraceic, până la pH =2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetcnitril) și liofilzat, rezultând 633 mg de solid alb. SM și RMN-1H au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 131. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[[[(1-naftalenilmetil) amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propionic
Etapa A
La 1-naftalen-metilamină (Aldrich) (5g), în acetonitril, este adăugat 5 g fenilizocianat de 3-etoxicarbonil (Lancaster) și 5 ml trietilamină. Amestecul de reacție este agitat timp de 1 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, obținându-se o masă solidă. Se adaugă apă și solidul se filtrează (9 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118290 Β1
Etapa Β
Compusul de la etapa A, în cantitate de 8 g, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 3 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (4...6 h), se adaugă soluție apoasă 10% de HCI, până la pH =2. Produsul se purifică prin filtrare, rezultând un solid alb (5,6 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,4g (0,5mmoli), se adaugă la acid carboxilic de uree de 1-naftalen-metilamină și 1 g, (0,5 mmoli) fenilizocianat de 3etoxicarbonil [vezi schema V(A13)], în 20 ml dimetilformamidă uscată, urmată de 100 mg dimetilaminopiridină. După 1 h, se adaugă, într-o singură porție, compusul de la exemplul 1, etapa C, în cantitate de 2,2 g (0,5 mmoli) în DMF/NMM (1:1) (5,0 ml). După terminarea completă a reacției, produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând un solid alb (1,0 g). SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa D
Compusul de la etapa C, în cantitate de 600 mg, se dizolvă într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugare de 100 g hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH =2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) și este liofilizat, rezultând 410 mg de solid alb. SM și RMN-1H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 132. Prepararea de fi-[[2-[[[3-[[(2-cianoimino)fenilmetilamino)metil] amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de fenilmetil
5555
5560
5565
5570
5575
5580
5585
La o soluție agitată, de produs de la exemplul I, în cantitate de 140 mg (0,52 mM), în 25 ml clorură de metilen la 0°C, se adăugă 0,5 ml trietilamină,10 mg DMAP, 95 mg EDCI și 215 mg (0,52 mM) din compusul de la exemplul V. Amestecul de reacție este agitat la 0°C, timp de 15 min, este lăsat să ajungă la temperatura camerei și apoi este agitat încă 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă, care se dizolvă în acetat de etil. Soluția care a rezultat este spălată cu apă, saturată cu soluție apoasă de NaHCO3 și apă. Stratul organic este separat, uscat pe NagSO* și evaporat, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin cromatografie pe silice (eluantacetat de etil) și excesul de solvent este îndepărtat, obținându-se compusul din titlu, sub forma unui ulei limpede (88 mg): SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
5590
5595
RO 118290 Β1
Exemplul 133. Prepararea de P-[[2-[[[3-[[(2-cianoimino)metilamino)metil] amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de fenilmetil
La o soluție agitată, de produs de la exemplul J, în cantitate de 90 mg (0,41 mM), în 25 ml clorură de metilen la 0°C, se adaugă 0,5 ml trietilamină, 10 mg DMAP, 95 mg EDCI și 215 mg (0,52 mM) din compusul de la exemplul V. Amestecul de reacție este agitat la 0°C, timp de 15 min, este lăsat să ajungă la temperatura camerei și apoi este agitat încă 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă, care se dizolvă în acetat de etil. Soluția rezultată este spălată cu apă, saturată cu soluție apoasă de NaHCO3 și din nou cu apă. Stratul organic este separat, uscat pe Na2SO4 și evaporat, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin cromatografie pe silice (eluant:acetat de etil) și excesul de solvent este îndepărtat, obținându-se compusul din titlu, sub forma unui ulei limpede (80 mg). RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 134. Prepararea de β-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(amino)metil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de fenilmetil
La o soluție agitată, de produs de la exemplul K, în cantitate de 212 mg (1,0 mM), în 25 ml clorură de metilen la 0°C, se adaugă 0,5 ml trietilamină, 10 mg DMAP; 95 mg EDCI și 215 mg (0,52 mM) compusul de la exemplul V. Amestecul de reacție este agitat la 0°C, timp de 15 min, este lăsat să ajungă la temperatura camerei și apoi este agitat încă 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă, care se dizolvă în acetat de etil. Soluția care a rezultat este spălată cu apă, saturată cu soluție apoasă de NaHCO3 și din nou cu apă. Stratul organic este separat, uscat pe Na2SO4 și evaporat, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin cromatografie pe silice (eluant:acetat de etil) și excesul de solvent este îndepărtat, obținându-se compusul din titlu sub forma unui ulei limpede (285 mg). RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 135. Prepararea de β-[[2-[[[3-[[(οΐ3ηοΜΐηο)(βίϊ^ΐηο)ΓηβΰΙ]3ΠΊΐηο] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil
RO 118290 Β1
5650
La o soluție agitată, de produs de la exemplul L, în cantitate de 464 mg (2,0 mM), 728 mg (2,0 mM) 8-[(2-amino-1-oxoetil)amino]fenil-3-propanoat de DL etil [preparat conform exemplului 1 (etapele B,C,D), înlocuind acidul DL-3-amino-3-(3-piridil)propionic cu o cantitate echivalentă de acid DL-3-amino-3-(3-fenil) propionic], 2,0 ml trietilamină, 20 mg DMAP, în 15 ml clorură de metilen la 0°C, se adaugă 191 mg EDCI. Amestecul de reacție este agitat la 0°C, timp de 15 min, este lăsat să ajungă la temperatura camerei și apoi este agitat încă 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă, care se dizolvă în acetat de etil. Soluția care a rezultat este spălată cu apă, saturată cu soluție apoasă de NaHCO3 și apă. Stratul organic este separat, uscat pe Na2SO4 și evaporat, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC, cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant:0,5% TFA-apă/acetonitril), obținându-se compusul din titlu sub forma unui solid alb (280 mg).
Analiza pentru C24H28N6O4 0,3H2O: Calculat: C,61,34; H,6,13; N,17,88
Găsit. C,61,17; H,6,26; N, 17,85
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 136. Prepararea de acid P-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(fenilmetil)amino] metil] amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
5655
5660
5665
5670
5675
La o soluție agitată de compus de la exemplul 132 în cantitate de 88 mg în 2 ml metanol și 2 ml THF se adaugă 2 ml soluție 1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h, evaporat și reziduul dizolvat în apă. Soluția care a rezultat este ajustată la pH = 4 cu acid clorhidric 1 N și solidul care a rezultat este izolat prin filtrare. în continuare filtratul este spălat cu apă urmată de dietileter. Aceasta a condus la obținerea compusului din titlu (62 mg) ca un solid alb.
Analiza pentru C27H26N6O4 0,5H2O 0,25Et2O:
Calculat: C ,63,93; H,5,65; N,15,97
Găsit: C,63,96; H,5,73; N,15,81
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 137. Prepararea de acidfi-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(metilamino)metil] amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
5680
5685
5690
RO 118290 Β1
La o soluție agitată de compus de la exemplul 133, în cantitate de 240 mg în 3 ml metanol și 3 ml THF se adaugă 3 ml soluție 1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h, evaporat și reziduul dizolvat în apă. Soluția care a rezultat este ajustată la pH = 4 cu acid clorhidric 1 N și supusă extracției cu acetat de etil/MeOH. Extractele organice sunt spălate cu apă, uscate pe Na2SO4 și evaporate, obținându-se o rășină limpede. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant:0,5%TFA-apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (88 mg) ca un solid alb.
Analiza pentru C21H22N6O4 0,55 TFA: Calculat: C,54,71; H,4,68; N,17,32
Găsit: C,54,92; H,4,70; N,16,93
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 138. Prepararea de acid p-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
La o soluție agitată de compus, de la exemplul 134, în cantitate de 285 mg în 3 ml metanol și 3 ml THF se adaugă 3 ml soluție 1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h, evaporat și reziduul dizolvat în apă. Soluția rezultată este ajustată la pH =4 cu acid clorhidric 1 N și supusă extracției cu acetat de etil/MeOH. Extractele organice au fost spălate cu apă, uscate pe Na2SO4 și evaporate obținându-se un solid alburiu. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant:0,5%TFA-apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (65 mg) ca un solid alb.
Analiza pentru ^Η20Ν6Ο4 1,25H2O, 0,3MeOH:
Calculat: C,55,35; H,5,42; N,19,08
Găsit: C,55,70; H,5,01; N,18,69
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 139. Prepararea de acid (3-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(etilamino)metil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
La o soluție agitată de compus de la exemplul 135, în cantitate de 285 mg în 3 ml metanol și 3 ml THF, se adaugă 3 ml soluție 1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h, evaporat și reziduul dizolvat în apă. Soluția care a rezultat este ajustată la pH =4 cu acid clorhidric 1 N și supusă extracției cu acetat de etil/MeOH. Extractele organice sunt spălate cu apă, uscate pe Na2SO4 și evaporate,
RO 118290 Β1 obținându-se un solid alburiu. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant: 0,5%TFA-apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (180 mg) ca un solid alb.
Analiza pentru C22H24N6O4 0,35 H2O:
Calculat: C.59,68; H,5,62; N.18,98
Găsit: C,59,80; H,5,61; N,18,59
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 140. Prepararea de 3S-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(metilamino)metil]amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoat de etil
5745
5750
5755
La o soluție agitată de produs de la exemplul J, în cantitate de 436 mg (2,0 mM), β[(2- amino-1-oxoetil)amino]-4-pentinoat de DL etil în cantitate de 624 mg (2,0 mM), preparat conform exemplului 1 (etapele B,C,D), înlocuind acidul DL-3-amino-3-(3-piridil)propionic cu o cantitate echivalentă de etil-3S-amino-4-pentinoat (J.Med.Chem., 1995,38,3378), 2,0 ml trietilamină, 20 mg DMAP în 20 ml clorură de metilen la 0°C, se adaugă 382 mg (2,0 mM) EDCI. Amestecul de reacție este agitat la 0°C, timp de 15 min, este lăsat să ajungă la temperatura camerei și apoi este agitat încă 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă, care se dizolvă în acetat de etil. Soluția care a rezultat este spălată cu apă, saturată cu soluție apoasă de NaHCO3 și apă. Stratul organic este separat, uscat pe Na2SO4 și evaporat, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin RPHPLC pe o coloană C18 (eluant:0,5% TFA-apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (280 mg) ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C17H1BN6O4 0,45TFA: Calculat: C,50,99; H,4,41; N,19,93
Găsit: C,51,28; H,4,70; N,19,72
Exemplul 141. Prepararea de acid 3S-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(metilamino)metil] amino] fenil)carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic
5760
5765
5770
5775
5780
La o soluție agitată de compus de la exemplul 140, în cantitate de 280 mg în 3 ml metanol și 3 ml THF, se adaugă 3 ml soluție 1 N de hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h, evaporat și reziduul dizolvat în apă. Soluția care a rezultat este ajustată la pH =4 cu acid clorhidric 1 N și supusă extracției cu acetat de etil/MeOH. Extractele organice sunt spălate cu apă, uscate pe Na2SO4, evaporate, obținându-se un solid alburiu. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant:0,5%TFA-apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (122 mg) ca un solid alb.
5785
5790
RO 118290 Β1
Analiza pentru C17H18N6O4 0.45TFA:
Calculat: C,50,99; H,4,41; N.19,93
Găsit: C,51,28; H,4,70; N,19,72
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 143. Prepararea de trifluoracetat de p-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(2- piridinilmetil)amino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil
Compusul din titlu este sintetizat, urmând procedura descrisă în exemplul 135 cu precizarea că se înlocuiește compusul din exemplul L cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul O. Aceasta a condus la obținerea compusului din titlu. RMN a fost compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C28H29N7O4 1H2O:
Calculat: C,54,63; H,4,89; N,14,86
Găsit: C,54,28; H,4,58; N,14,63
Exemplul 144. Prepararea de bistrifluoracetatului de acid fi-[[2-[[[3-[[(cianoimino)[2piridinilmetil)amino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic
Compusul din titlu este sintetizat urmând procedura descrisă în exemplul 136 cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 132 cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 143. Aceasta a condus la obținerea compusului din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C26H2SN7O4 2TFA ,1 H2O: Calculat: C,48,33; H,3,92; N,13,15
Găsit: C,48,21; H,3,59; N,13,19
RO 118290 Β1
Exemplul 145. Prepararea de trifluoracetat de p-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(3- piridinilmetil)amino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoatde etil
5840
5845
5850
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 135, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul L, cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul Q. Aceasta a condus la obținerea compusului din titlu, ca un solid alb. RMN a fost compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiză pentru: C28H29N7O41 TFA,1 H2O: Calculat: C,54,63; H,4,89; N, 14,86
Găsit: C,54,24; H,4,85; N,14,41
Exemplul 146. Prepararea de bistrifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[[(cianoimino)[3piridinilmetil)amino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
5855
5860
5865
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 136, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 132, cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 145, obținându-se compusul din titlu, ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
C26H25N7O4 2TFA, 0,25H2O:
Calculat: C,49,22; H,3,79; N, 13,39
Găsit: C,49,50; H,4,05; N,13,64
Exemplul 147. Preapararea de p-[[2-[[(3-amino-4-clorofenil)carbonil]amino] acetil] aminojbenzenpropanoat de etil
5870
5875
5880
5885
RO 118290 Β1
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 135, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul L, cu o cantitate echivalentă de acid 3amino-4-clorobenzoic, obținându-se compusul din titlu, ca un solid maro (randament 93,5%)
RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 148. Prepararea de β-[[2-[[[4-οΙθΓθ-3-[[[[(1,1-όίΓηβϋΐ6ίοχί)ο3ώοηίΙ] amino] [[(1,1 -dimetiletoxi)carbonil]imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoat de etil
La o soluție agitată de produs de la exemplul 147, în cantitate de 400 mg (1,13 mM), 311 mg (1,13 mM) Ν,Ν'-ό/s-Boc-tiouree (Edwin J.lwanowicz et al., Synthetic Communication, 23(10) (1993) 1443-1445), 6 ml DMF, 0,6 ml trietilamină, se adaugă 360 mg HgCI2, la O...5°C. Amestecul este agitat la O...5°C, timp de 15 min, și este lăsat să se răcească la temperatura camerei. Amestecul este apoi agitat la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul este diluat cu 50 ml acetat de etil și este filtrat prin celită sub vacuum. Filtratul este concentrat în vid, obținându-se o rășină uleioasă, care se purifică prin cromatografie rapidă pe coloană cu silice, folosind acetat de etil 100% ca eluant, conducând la obținerea compusului din titlu (254 mg), ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiză pentru C31H40N5O81,5H2O:
Calculat: C,55,31; H,6,44; N, 10,40
Găsit: C,55,17; H,6,50; N,10,56
Exemplul 149. Preapararea de trifluoracetat de p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]4-clorofenil)carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil
La o soluție agitată, de la exemplul 148, în cantitate de 420 mg, în 5 ml clorură de metilen, se adaugă 9 ml TFA, la 0°C. Amestecul este încălzit la temperatura camerei și agitat la temperatura camerei, timp de 1 h 1/2. Amestecul este concentrat în vacuum, obținându-se produsul brut. în continuare, produsul brut se purifică prin HPLC cu fază reversă pe o coloană C18 (eluant:0,5%TFA-H2O/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu (68 mg) ca un solid alb.
Analiză pentru C21H24N5O4CI,1,OTFA, 0,4H2O:
Calculat: C,48,63; H.4,60; N,12,33
Găsit: C,48,28; H,4,16; N,12,13
RO 118290 Β1
Exemplul 150. Prepararea de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4- clorofenil] carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
5935
5940
5945
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 136, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 132, cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 149, obținându-se compusul din titlu, ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru Ο,^ΝΑΟΙ,Ι,δΤΕΑ:
Calculat: C,44,87; H,3,68; N,11,89
Găsit: 0,44,54; H,3,80; N,11,43
Exemplul 152. Prepararea de p-[[2-[[(5-amino-2-clorofenil)carbonil] aminojacetil] aminojbenzenpropanoat de metil
5950
5955
5960
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 135, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul L, cu o cantitate echivalentă de acid 3amino-6-clorobenzoic, obținându-se compusul din titlu, ca un solid maro deschis. RMN a fost compatibil cu cel al structurii propuse
Exemplul 153. Prepararea de β-[[2-[[[2-ΗθΓο-5-[[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] amino] [[(1,1 -dimetiletoxi)carbonil]imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] aminojbenzen5965
5970
5975
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 148, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 146, cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 152, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
5980
RO 118290 Β1
Exemplul 154. Prepararea de acid 8-[[2-[[[2-cloro-5-[[[[(1,1-dimetiletoxi) carbonil] imino]metil]amino][[( 1,1-dimetiletoxi)carbonil]imino]metil]amino]fenil]carbonil] amino] acetil] aminojbenzenpropanoic
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 136, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 132, cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 153, obținându-se compusul din titlu, ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 155. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[5-[(aminoiminometil) amino]-2-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 150, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 149, cu o cantitate echivalentă de compus din exemplul 154, obținându-se compusul din titlu, ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiză pentru C19H20N5O4CI1TFA, 0,25H2O:
Calculat: C,47,02; H,4,04; N,13,06
Găsit: C,47,17; H,3,85; N,12,72
Exemplul 156. Utilizând procedurile din descrierea prezentă și pornind de la reactivii necesari, se prepară următorii compuși:
RO 118290 Β1
R3 Y1 R7
Et sau H O n-Bu
Et sau H O Z-Pr
Et sau H 0 t-Bu 6030
Et sau H 0 n-Pr
Et sau H 0
Et sau H 0 6035
Et sau H 0 ciclohexil
Et sau H 0 ciclohexilmetil
Et sau H 0 Ckx 6040
Et sau H S OLx
Etsau H S ciclohexilmetil
Et sau H S 3-piridil 6045
Etsau H O o
Et sau H S o II 6050
Et sau H S CI o 1 11
AA 6055
U
Et sau H 0 A
6060
Et sau H 0 cu
6065
RO 118290 Β1
sau
sau
sau
sau
sau
sau
Et sau H O
Et sau H O
Et sau H O
Et sau H O
f3c
RO 118290 Β1
R3
Et sau H
Et sau H
Et sau H
Et sau H Etsau H Et sau H Et sau H Et sau H Et sau H Et sau H
6110
6115
6120
6125
6130
6135
6140
6145
6150
RO 118290 Β1
R3
Et sau H
Et sau H
Et sau H
Et sau H 0
Et sau H 0 F F
Et sau H 0 9 CI -a
Et sau H O 9 OMe „OMe
Et sau H 0 Q F Ca
RO 118290 Β1
6195
R3 Y1
Et sau H O
Et sau H O
Et sau H O
Et sau H O
Et sau H O
Et sau H O
<xu
Exemplul AA. Prepararea compusului
6200
6205
6210
6215
6220
6225
6230
Compusul de mai sus este preparat, urmând procedeul descris în exemplul E, 6235 înlocuind benzilamina cu p-aminometil benzensulfonamidă. Compusul de mai sus este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
RO 118290 Β1
Exemplul AB. Prepararea compusului
SO2NH2
Compusul de mai sus este preparat, urmând procedeul descris în exemplul I și înlocuind compusul din exemplul E, cu compusul din exemplul R. Compusul de mai sus este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AC. Prepararea compusului
Compusul de mai sus este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 140, înlocuind compusul din exemplul J, cu N-t-Boc glicină și înlocuind Ș-[(2-amino-1- oxoetil) amino]-4-pentinoat de DL etil cu etil-DL-3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propionat. Compusul de mai sus este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AD. Prepararea compusului
Compusul de mai sus este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 161, înlocuind compusul din exemplul 159, cu compusul din exemplul AC. Compusul de mai sus este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
RO 118290 Β1
Exemplul 157. Prepararea de 3S-[[2-[[(3-[U[(4-aminosulfonil)fenilmetil]amino] (cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino-4-pentinoat de etil
6285
6290
Compusul de mai sus este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 140, înlocuind compusul din exemplul J, cu compusul din exemplul AA. Compusul de mai sus este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 158. Prepararea de trifluoracetat de acid 3S-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonil) fenilmetil]amino](cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino-4-pentinoic, monohidrat
6295
6300
6305
6310
Compusul de mai sus este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140, cu compusul din exemplul 157. Produsul brut se purifcă prin RPHPLC pe o coloană C18 (eluant: 0,5%TFA-apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu, ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C23H23N7O6S 1,25TFA:
Calculat: C,44,64; H,3,86; N, 14,29
Găsit: C,44,85; H,4,00; N, 14,36
Exemplul 159. Prepararea de (3-[[2-[[[3-[(amino(cianoimino)metil]amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-3, 5-diclorobenzenpropanoat de etil
6315
6320
6325
RO 118290 Β1
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 140, înlocuind compusul din exemplul J, cu cel din exemplul K și înlocuind p-[(2-amino-1oxoetil)amino]-4-pentinoat de DL etil, cu compusul din exemplul AD. Compusul de mai sus este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 160. Prepararea de acidβ-[[2-[[[3-[(3πιίηο(οΪ3ηοΐπνηο)πΐ6ΰΙ]3ηΊΐηο] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140, cu compusul din exemplul 159. Produsul brut se purifică prin RPHPLC, pe o coloană C18 (eluant: 0,5%TFA - apă/acetonitril) și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 161. Prepararea de trifluoracetat de B-[[2-[[[3-[[amino (aminocarbonil) imino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5- diclorobenzenpropanoat de etil
La o soluție agitată de compus din exemplul 159, în cantitate de 2,65 g în 120 ml clorură de metilen, se adaugă 60 ml acid trifluoracetic. Amestecul de reacție este agitat la 25°C, timp de 1 h. Amestecul de reacție este apoi concentrat în vacuum, obținându-se produsul brut, care după cristalizare din eter, conduce la obținerea compusului din titlu (2, 02 g), ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C21H22N5O4CI31.05TFA:
Calculat: C,43,31; H,3,79; N, 10,98
Găsit: C,43,18; H.3,81; N,10,64
Exemplul 162. Prepararea de trifluoracetat de acidB-[[2-[[[3-[[amino (aminocarbonil) imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5- diclorobenzenpropanoic
RO 118290 Β1
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140, cu compusul din exemplul 161. Compusul de mai sus este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C20H20N6O5CI21,25TFA:
Calculat: C,42,37; H,3,36; N,13,18
Găsit: C,42,48; H,3,46; N,12,96
Exemplul AE. Prepararea compusului
6380
6385
O H II I
6390
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 141, cu precizarea că este înlocuit compusul din exemplul 140, cu compusul din exemplul AC. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AF. Prepararea compusului
6395
6400
6405
La o soluție agitată de compus din exemplul AE, în cantitate de 954 mg (33 mmoli),10 ml DMF,1 g K2CO3,129 g Nai, se adaugă 363 mg de 2-cloro-N,N-dimetilacetamidă (3 mmoli) și amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 16 h. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă, care după cristalizare din dietileter, conduce la obținerea unui solid alb (AF) (610 mg). RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AG. Prepararea compusului
6410
6415
6420
RO 118290 Β1
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 161, înlocuind compusul din exemplul 159, cu compusul din exemplul AF. Compusul din titlu este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 163. Prepararea de β-[[2-[[[3-[[3ΠΊΐηο(βηΊΐηοίπηΐηοΓηβίΐΙ)3ηΊΐηο]ΐβηίΙ] carbonil]amino]acetil]amino]-3, 5-diclorobenzenpropanoat de [(dimetilamino)carbonil] metil
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 132, înlocuind compusul din exemplul I și cu acidul m-guanidinobenzoic și înlocuind compusul din exemplul V, cu compusul din exemplul AG. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C^H^NgC^CIgl ,3TFA: Calculat: C,44;85; H,4,01; N,12,28
Găsit: 0,44,51; H,3,88; N,12,38
Exemplul AH. Prepararea compusului
CC^Et
N
II
HhT 'SMe
La o soluție agitată de 2-metil-2-tiopseudouree sulfat, în cantitate de 11,1 g în 150 ml clorură de metilen, se adaugă 8 ml etilcloroformiat și 150 ml soluție saturată de bicarbonat de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 18 h. Amestecul de reacție este spălat cu apă, uscat pe Na2SO4 și concentrat în vacuum, obținându-se o rășină uleioasă brută, care după purificare prin cromatografie rapidă pe coloană, conduce la obținerea compusului de mai sus (9,8 g), ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 164. Prepararea compusului
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 140, înlocuind compusul din exemplul J, cu 3- aminobenzoilglicina și înlocuind p-[(2-amino-1-oxoetil) amino]4-pentinoat de DL-etil, cu te/ț-butil ester al acidului 3-amino-3-(3,5- diclorofenil) propionic. Compusul de mai sus este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
RO 118290 Β1
Exemplul 165. Prepararea de 3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino] [(etoxicarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de 1,1-dimetiletil
6475
6480
6485
La o soluție agitată, de compus din exemplul AH, în cantitate de 250 mg în 2 ml DMF și 150 mg trietilamină, se adaugă compusul din exemplul 164, în cantitate de 150 mg. Amestecul este răcit la 0°C, timp de 5 min. Amestecul este apoi tratat 50 mg cu HgCI2 și agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. Amestecul este concentrat în vacuum, obținânduse o rășină uleioasă, care prin purificare ulterioară, prin cromatografie rapidă pe coloană, conduce la obținerea unei rășini uleioase. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 166. Prepararea de acid 3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino] [(etoxicarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
6490
6495
6500
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 160, înlocuind compusul din exemplul 159 cu compusul din exemplul 165. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C25H27N5O6CI2 0,5H2O, 0.25TFA.
Calculat: C.48,31; H.4,49; N, 11,05
Găsit: C,48,55; H.4,21; N, 10,84
Exemplul Al. Prepararea compusului
6505
6510
6515
La o suspensie agitată, de acid 3-amino-4-clorobenzoic, în cantitate de 25,0 g (157 mmoli) în 300 ml MeOH la 0°C, se adaugă acid clorhidric, până când soluția metanolică este saturată. Amestecul de reacție este agitat la O...5°C, timp de 30 min, este lăsat să atingă temperatura camerei și apoi este agitat, în continuare, timp de 4 zile. Amestecul de reacție este concentrat în vacuum, rezultând un solid alb, care triturat cu dietileter, conduce la obținerea compusului de mai sus (26,2 g), ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
6520
RO 118290 Β1
Exemplul AJ. Prepararea compusului
BOC H
COzMe
La o soluție de b/s-t-Boc-tiouree, în cantitate de 24,8 g (90 mmoli) și 20 g (90 mmoli) 3-amino-4-clorobenzoat de metil în 120 ml DMF și 45 ml trietilamină la 0°C, se adaugă
30,1 g (111 mmoli) clorură de mercur (II). Amestecul de reacție este agitat la 0°C, timp de 15 min, este lăsat să atingă temperatura camerei și apoi este agitat, în continuare, timp de 2 h. Amestecul de reacție este diluat cu 600 ml acetat de etil și dispersia care a rezultat s-a filtrat la presiune redusă. Filtratul este concentrat, rezultând o rășină uleioasă, care se purifică prin cromatografie pe silice (eluant-acetat de etil/heptan, 20:80), conducând la obținerea compusului de mai sus (8,6 g) ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AK. Prepararea compusului
Produsul de la etapa Al se dizolvă în 3 ml MeOH și se adaugă o soluție 1 M de 14 ml NaOH, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2h. Amestecul de reacție este apoi concentrat în vacuum și reziduul se dizolvă în apă și se spală cu eter. Stratul apos este acidulat la pH =3 cu soluție 1 N de HCI. Se formează un precipitat alb, care este filtrat și spălat cu apă și eter, obținându-se 1,2 g de solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul AL. Prepararea compusului
La o soluție formată din produsul de la etapa AJ, în cantitate de 550 mg (1,33 mmoli) în 4 ml CH2CI2, se adaugă 1 ml TFA la 0°C. Este îndepărtată baia de gheață, după adăugare, și amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h. Amestecul de reacție este apoi concentrat în vacuum, obținându-se un ulei fără culoare. La acesta, se adaugă o soluție 4N de HCI 2 ml în dioxan și se formează un precipitat alb. Soluția este concentrată în vacuum, obținându-se 280 mg din produsul dorit, ca un solid alb. RMN a fost compatibil cu cel al structurii propuse.
RO 118290 Β1
Exemplul 167. Prepararea de fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4- clorofenil] carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil
6575
6580
O soluție formată din compusul de la exemplul AL, în cantitate de 500 mg și 400 mg
1- metilpiperidină, în 20 ml DMF, este răcită la 0°C și se adaugă 247 mg izobutil cloroformiat în atmosferă de azot. Amestecul de reacție este agitat timp de 5 min, înainte de adăugarea unei soluții din compusul de la exemplul AD, în cantitate de 866 mg în 2 ml DMF. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească lent, la temperatura camerei și este agitat la această temperatură, timp de 16 h. Soluția este răcită cu apă și supusă extracției cu acetat de etil. Extractele organice sunt spălate cu apă, uscate pe Na2SO4 și concentrate în vacuum. Reziduul se purifică prin RPHPLC și este liofilizat, obținându-se produsul dorit, ca o rășină uleioasă (329 mg).
Analiza pentru C^H^NgO^I, 1TFA, 0,5H2O:
Calculat: C,43,31; H.3,79; N,10,98
Găsit: C,43,18; H,3,81; N,10,64
Exemplul 168. Prepararea de trifluoracetat de acid 8-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]4-clorofenil]carbonH]amino]acetil]amino]3,5-diclorobenzenpropanoic
6585
6590
6595
6600
6605
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140, cu compusul din exemplul 167. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C19H18N5O4CI31TFA:
Calculat: C,41,98; H,3,19; N,11,66
Găsit: C,42,14; H,3,30; N,11,18
Exemplul 169. Prepararea compusului
6610
O H ^Ν'^γΝγΧ'002ΕΙ
H O C
III c I H
6615
6620
RO 118290 Β1
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 140, înlocuind compusul din exemplul J, cu compusul din exemplul K. Compusul din titlu este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Analiza pentru C18H2oN604 0.6TFA.
Calculat: C,50,93; H,4,59; N,18,56
Găsit: C,50,69; H,4,71; N,18,32
Exemplul 170. Prepararea de 3S-[[2-[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil] amino] fenil]carbonil]amino)acetil]amino]-4-pentinoat de etil
CONH, Η O H
HjN H O g c
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 161, înlocuind compusul din exemplul 159, cu compusul din exemplul 169. Compusul din titlu este obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 171. Prepararea de trifluoracetat de acid 3S-[[2-[[[3-[[amino [(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino)-4-pentinoic hidrat
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140, cu compusul din exemplul 170. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
Exemplul 172. Prepararea de 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4- clorofenil] carbonil]amino]acetil)amino]-4-pentinoat de etil
Compusul din titlu este preparat urmând procedeul descris în exemplul 167 înlocuind compusul din exemplul AD cu DL etil-p-[(2- amino-1 -oxoetil)amino]-4-pentinoat. Compusul din titlu a fost obținut ca o rășină uleioasă. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse.
RO 118290 Β1
Exemplul 173. Prepararea de trifluoracetat de acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]4-pentinoic
6670
6675
Compusul din titlu este preparat, urmând procedeul descris în exemplul 141, înlocuind compusul din exemplul 140, cu compusul din exemplul 172. Compusul din titlu este obținut ca un solid alb. RMN este compatibil cu cel al structurii propuse. Analiza pentru C15H16N5O4CI1TFA, 0,5H2O.
Calculat: C,41,77; H,3,71; N,14,33
Găsit: C.41,84; H,3,64; N,13,94
Exemplul 174. Prepararea de trifluoracetat de (±) B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4-diclorobenzenpropanoat de etil
6680
6685
6690
Etapa A
Clorhidrat de etil-DL-3-amino-3-(3,4-diclorofenil)propionat este preparat conform cu exemplul I, etapele A și B, înlocuind 3-piridincarboxaldehidă cu o cantitate echivalentă de
3,4- diclorobenzaldehidă (Aldrich), în exemplul 1, etapa A.
Etapa B
La clorhidrat de acid m-guanidinohipuric (exemplul M), în cantitate de 400 mg (0,0015 moli) și 150 mg (0,0015 moli) N-metilmorfolină în 6 ml DMF anhidră, se adaugă, la temperatura băii de gheață, 200 mg (0,0015 moli) izobutilcloroformiat. După agitare timp de 5 min, se adaugă, într-o singură porție, o suspensie de produs de la etapa A, de mai sus, 440 mg (0,0015 moli) clorhidrat de etil-DL-3-amino-3-(3,4-diclorofenil)propionat și 150 mg (0,0015 moli) N-metilmorfolină, în 6 ml DMF anhidră, la temperatura băii de gheață. Amestecul de reacție este agitat peste noapte, la temperatura camerei. Solventul este îndepărtat în vacuum, pe o baie cu apă la 78°C și produsul este izolat prin RPHPLC, obținânduse compusul din titlu (520 mg), ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 175. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4-diclorobenzenpropanoic
6695
6700
6705
6710
6715
RO 118290 Β1
La produsul de la exemplul 174, în cantitate de 420 mg (0,0007 moli) în 8 ml H2O și ml CH3CN, se adaugă 118 mg (0,003 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 1,5 h. pH -ul a fost scăzut la =3 , cu TFA și produsul este izolat prin RP HPLC, obținându-se compusul din titlu (390 mg) (după liofilizare), ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 176. Prepararea de (±) 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5- (trifluorometil)carbonil]amino]acetil]amino]-3,4-dicloroberizenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 38, înlocuind
3,5-b/s-trifluorometilbenzaldehida, cu o cantitate echivalentă de 3,5-diclorobenzaldehidă (Aldrich). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 177. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) β-[[2-[[[3- ((aminoiminometil) amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil]amino)-3,5-diclorobenzenpropanoic
La produsul de la exemplul 176, în cantitate de 620 mg (0,00094 moli) în 10 ml H2O și 10 ml CH3CN, se adaugă 157 mg (0,0037 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h. pH -ul este scăzut la =3, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (560 mg), după liofilizare, ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 178. Prepararea de trifluoracetat (±) fi-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(trifluorometil) benzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 9, înlocuind 3-piridincarboxaldehida cu o cantitate echivalentă de 3,5-b/s-trifluorometilbenzaldehida (Aldrich) în exemplul 1, etapa A din exemplul 9 etapa B. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
RO 118290 Β1
Exemplul 179. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) β-[[2-[[[3-[(4, 5- dihrdro-1Himidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(trifluorometil)benzenpropanoic
6770
6775
6780
La produsul de la exemplul 178, în cantitate de 360 mg (0,0005 moli) în 8 ml H2O și 8 ml CH3CN, se adaugă 88 mg (0,0021 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. pH -ul este scăzut la =3, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (300 mg), după liofilizare, ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 180. Prepararea de trifluoracetat de (±) β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,5-dimetilbenzenpropanoatdeetil
6785
6790
6795
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida cu o cantitate echivalentă de 2,5-dimetilbenzaldehida (Aldrich), din exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 181. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- ((aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,5-dimetilbenzenpropanoic
6800
6805
6810
La produsul de la exemplul 180, în cantitate de 710 mg (0,0013 moli) în 10 ml H2O și 10 ml CH3CN, se adaugă 215 mg (0,005 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2,5 h. pH -ul este scăzut la =3, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (600 mg), după liofilizare, ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
6815
RO 118290 Β1
Exemplul 182. Prepararea de trifluoracetat de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-clorobenzenpropanoatdeetil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida, cu o cantitate echivalentă de 3-clorobenzaldehidă (Aldrich) din exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 183. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-clorobenzenpropanoic
La produsul de la exemplul 182, în cantitate de 720 mg (0,0013 moli) în 15 ml H2O și 10 ml CH3CN, se adaugă 880 mg (0,02 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. pH -ul este scăzut la -2, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (550 mg), după liofilizare, ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 184. Prepararea de trifluoracetat de (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3- bromobenzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida cu o cantitate echivalentă de 3-bromobenzaldehidă (Aldrich) din exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
RO 118290 Β1
Exemplul 185. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil)carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromobenzenpropanoic
6870
6875
La produsul de la exemplul 184, în cantitate de 1,0 mg (0,00165 moli) în 5 ml H2O și 10 ml CHgCN, se adaugă 210 mg (0,005 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 1,5 h. pH -ul este scăzut la -2,5, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (460 mg după lioflizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 186. Prepararea de trifluoracetat de (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-bromobenzenpropanoatdeetil
6880
6885
6890
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida cu o cantitate echivalentă de 4-bromobenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 187. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-bromobenzenpropanoic
6895
6900
6905
La produsul de la exemplul 186, în cantitate de 1,3 mg (0,0023 moli) în 15 ml H2O și15 ml CH3CN, se adaugă 290 mg (0,0069 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. pH -ul este scăzut la =2,5, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (1,1 g după liofilizare) ca un solid alb. SM și
RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
6910
RO 118290 Β1
Exemplul 188. Prepararea de trifluoracetat de (±)fi-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro-2Hazepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 11, înlocuind 3-piridincarboxaldehida cu o cantitate echivalentă de 3,4-diclorobenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 1, etapa A din exemplul 11, etapa B. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 189. Prepararea de trifluoracetat de acid (± ) p-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahidro2H-azepin-7-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
La produsul de la exemplul 188, în cantitate de 370 mg (0,00057 moli) în 20 ml H2O și 15 ml CH3CN, se adaugă 192 mg (0,0046 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. pH -ul este scăzut la =2,5, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (280 g după liofilizare), ca un solid alb: SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 190. Prepararea de trifluoracetat de (±)P-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1H-imidazol2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 9, înlocuind 3-piridincarboxaldehida cu o cantitate echivalentă de 3,5-diclorobenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 1, etapa A din exemplul 9, etapa B. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
R0118290 Β1
Exemplul 191. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-[(4,5-dihidro-1 Himidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
6965
6970
6975
La produsul de la exemplul 190, în cantitate de 200 mg (0,00032 moli) în 10 ml H2O și 10 ml CH3CN, se adaugă 54 mg (0,0013 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 1,5 h. pH -ul este scăzut la =2,5, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (190 g după liofilizare), ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 192. Prepararea de trifluoracetat de (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetilbenzenpropanoatdeetil
6980
6985
6990
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida, cu o cantitate echivalentă de 3,5-dimetilbenzaldehidă (Lancaster) în exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 193. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetilbenzenpropanoaic
6995
7000
7005
La produsul de la exemplul 192, în cantitate de 730 mg (0,00013 moli) în 10 ml H2O și 10 ml CH3CN, se adaugă 221 mg (0,005 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 1 h. pH -ul este scăzut la =2,5, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (570 g după liofilizare), ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
7010
RO 118290 Β1
Exemplul 194. Prepararea de trifluoracetat de (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetoxibenzenpropanoat de etil
O
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 174, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida, cu o cantitate echivalentă de 3,5-dimetoxibenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 174, etapa A. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 195. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-((aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetoxibenzenpropanoic
La produsul de la exemplul 194, în cantitate de 800 mg (0,00014 moli) în 20 ml H2O și 8 ml CH3CN, se adaugă 230 mg (0,0055 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 1,5 h. pH -ul este scăzut la =3, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (670 g după liofilizare), ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 196. Prepararea de trifluoracetat de (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoatde(2,2-dimetil-1-oxopropoxi) metil
Etapa A
Acidul DL-3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propionic este preparat conform cu metodologia exemplului I, etapa A, înlocuind 3-piridincarboxaldehida, cu o cantitate echivalentă de 3,5diclorobenzaldehidă (Aldrich) în exemplul 1, etapa A. SM și RMN au fost compatibile cu cele ale structurii dorite.
RO 118290 Β1
Etapa Β
La produsul de la etapa A, în cantitate de 3,0 g (0,0128 moli) în 25 ml dioxan și 13 ml H2O, la temperatura băii de gheață, se adaugă 0,52 g (0,013 moli) NaOH în 13 ml H Q. După agitare la temperatura băii de gheată, timp de 10 min, se adaugă 3,0 g (0,014 moli) BOCanhidridă, la temperatura băii de gheață. Amestecul de reacție este agitat apoi timp de 2 h, la temperatura camerei. După îndepărtarea dioxanului sub vacuum, soluția apoasă este răcită pe baie de gheață și pH -ul este scăzut la 2,5, cu KHSO4, după separarea straturilor cu acetat de etil. Stratul de acetat de etil este separat și stratul apos, supus extracției de două ori cu acetat de etil. Straturile de acetat de etil combinate sunt spălate cu H2O (3x), uscate pe MgSO4 și solventul este îndepărtat sub vacuum. Reziduul este trecut în soluție 5% de acetat de etil/hexan, peste noapte, rezultând un solid alb. Acesta este filtrat, splălat cu soluție 10% de acetat de etil/hexan și uscat, obținând acidul N-BOC-DL-3-amino-(3,5diclorofenil)-propionic (2,9 g) ca un solid alb.
Etapa C
La produsul de la etapa B, în cantitate de 2,5 g (0,0075 moli) în 30 ml acetonă și 5 ml H2O, se adaugă o soluție 87% de 0,5 g (0,0075 moli) KOH. La aceasta se adaugă 1,3 g (0,0084 moli) pivalat de clorometil (Aldrich), urmat de 190 mg Nai. Amestecul de reacție este agitat peste noapte, la reflux. Solventul este îndepărtat sub vacuum, reziduul este preluat în eter. Eterul se spală cu soluție saturată de NaHCO3 (2x), HZO (3x), se usucă pe MgSO4 și se îndepărtează sub vacuum, obținându-se N-BOC-DL-3-amino-(3,5-diclorofenil)-propionat de pivaloiloximetil (2,92 g) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa D
La produsul de la etapa C, în cantitate de 2,92 g (0,0065 moli), se adaugă, în exces, o soluție 4M de HCI în dioxan (Aldrich). Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, peste noapte. Solventul este îndepărtat sub vacuum și reziduul este trecut de 2 ori în amestec (50:50) de petrol de eter/izopropil eter și o dată, în petrol de eter (solvenții sunt decantați de fiecare dată). Solidul care a rezultat este uscat sub vacuum, obținându-se clorhidrat de DL3-amino-(3,5-diclorofenil)-propionat de pivaloiloximetil (2,0 g) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa E
Compusul din titlu este preparat conform cu metodologia exemplului 174, etapa B, înlocuind produsul de la exemplul 174, etapa A, în exemplul 174, etapa B, cu o cantitate echivalentă de produs de la etapa D, de mai sus.
Exemplul 197. Prepararea de (±)3,5-dicloro-fi-[[2-[[[3-[(cianoimino) (metilamino) metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoat de etil
7060
7065
7070
7075
7080
7085
7090
7095
7100
Clorhidratul de Ș-[(2-aminoacetil)amino](3,5-diclorofenil)-3-propanoat de etil este preparat conform metodologiei de la exemplul 1, etapele A-D, înlocuind 3-piridincarboxaldehida, în exemplul 1, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3,5-diclorobenzaldehidă. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
7105
RO 118290 Β1
Etapa Β
La produsul de la etapa A, de mai sus, în cantitate de 1,1 g (0,0031 moli), produsul de la exemplul J, în cantitate de 680 mg (0,0031 moli), 38 mg (0,00031 moli) DMAP, trietilamină 320 mg (0,0031 moli) trietilamină și 2 ml clorură de metilen, se adaugă, la temperatura băii de gheață, 600 mg (0,0031 moli) EDCI. Amestecul de reacție este agitat la temperatura băii de gheață, timp de 15 min, apoi la temperatura camerei, peste noapte. După îndepărtarea solventului, sub vacuum, reziduul este preluat în acetat de etil. Acetatul de etil este spălat cu soluție saturată de NaHCO3 (1 x), H2O (2x), uscat pe MgSO4, apoi îndepărtat sub vacuum. Solidul rezultat este trcut în amestec (1:3) de acetat de etikizopropil eter, timp de 1 h. Solidul rezultat este filtrat, spălat cu izopropil eter și uscat sub vacuum, obținându-se compusul din titlu (1,35 g) ca un solid alb.
Exemplul 198. Prepararea de acid (±)3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[(cianoimino) (metilamino) metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
La produsul de la exemplul 197, etapa B, în cantitate de 1,18 g (0,0023 moli) în 15 ml H2O și 15 ml CH3CN se adaugă 240 mg (0,0057 moli) LiOH. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 3 h. pH -ul este scăzut la ~3, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (1,02 g după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 199. Prepararea de trifluoracetat de (±)3,5-dicloro-fi-[[2-[[[3-((1,4,5,6tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil)amino]acetil]amino]-benzenpropanoat de etil
Etapa A
La produsul de la exemplul 23, etapa A, în cantitate de 10,1 g (0,03 moli) în 15 ml DMF, se adaugă 2,3 g (0,031 moli) 1,3-diaminopropan, 3,9 g (0;03 moli) trietilamină și 420 mg DMAP. Amestecul de reacție este încălzit la 14O...15O°C, timp de 4,5 h (se formează un precipitat gros). După răcire la temperatura camerei, se adaugă 30 ml H2O și după agitare, timp de 15 min, precipitatul este filtrat și spălat cu H2O. Acest precipitat se trece în apă și făcut acid cu HCI concentrat. Se formează o soluție. După liofilizarea solventului, reziduul se trece în izopropil eter de două ori (care se decantează de fiecare dată). După uscarea sub vacuum, a fost obținut clorhidratul de acid 3-(2-amino-1,4,5,6-tetrahidropirimidin) benzoic (4,0 g) ca un solid alb.SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
RO 118290 Β1
7160
Etapa B
La produsul de la etapa A, de mai sus, în cantitate de 884 mg (0,0035 moli) și 350 mg (0,0035 moli) NMM în 6 ml DMF anhidră, la temperatura băii de gheață, se adaugă 470 mg (0,0035 moli) izobutilcloroformiat. După agitare timp de 5 min, se adaugă, la temperatura băii de gheață, o suspensie formată din produsul de la exemplul 197, etapa A, în cantitate de 1,07 g (0,003 moli) și 300 mg (0,003 moli) NMM în 6 ml DMF anhidră. Soluția este agitată peste noapte, la temperatura camerei. Solventul se îndepărtează sub vacuum și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (820 mg după liofilizare), ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 200. Prepararea de trifluoraceat de acid (±)3, 5-dicloro-p-[[2-[[[3-[(1, 4, 5, 6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]feni!]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoic
7165
7170
7175
La produsul de la exemplul 199, etapa B, în cantitate de 780 g (0,0012 moli) în 10 ml H2O și 10 ml CH3CN,se adaugă 830 mg (0,005moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1,5 h. pH -ul este scăzut la -2,5, cu TFA și produsul se izolează prin PH PLC, obținându-se compusul din titlu (560 mg după liofilizare), ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 201. Prepararea de acid (±$-[[2-[[[3-[[[(aminocarbonil)imino) metilamino) metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
7180
7185
7190
La produsul de la exemplul 198, în cantitate de 300 g (0,0006 moli) în 25 ml H2O și 10 ml CH3CN, se adaugă 6 ml TFA. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 2 săptămâni. Produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (290 mg după liofilizare) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 202. Prepararea de trifluoracetat de (±)p-[[2-[[[3-[(3,4-dihidro-2H-pirol-5il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoatde etil
7195
CI
7200
CO2&
7205
CI
RO 118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat conform cu metodologia exemplului 16, înlocuind
3-piridincarboxaldehida în exemplul 1, etapa A, care este folosită pentru a sintetiza produsul de la exemplul 1, etapa D, utilizat în exemplul 11, etapa B, cu o cantitate echivalentă de 3,5diclorobenzaldehidă (Aldrich). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 203. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(3,4-dihidro-2H-pirol5-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
La produsul de la exemplul 202, în cantitate de 1,27 g (0,002 moli) în 15 ml H2O și 15 ml CH3CN, se adaugă 345 mg (0,0082 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1,5 h. pH -ul este scăzut la =2,7, cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (80 mg după liofilizare), ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 204. Prepararea de trifluoracetat de (±)3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[(2,3,4,5- tetrahidropiridin-6-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoatdeetil
Etapa A
La O-metilvalerolactimă (lemn de stejar) în cantitate de 6,9 g (0,061 moli) în 75 ml CH3CN, se adaugă clorhidrat de acid 3-aminobenzoic (Aldrich), în cantitate de 10 g (0,0576 moli). După încălzire, pe o perioadă scurtă, pentru formarea unei soluții, amestecul de reacție se agită peste noapte, la temperatura camerei. Precipitatul care rezultă este filtrat, spălat cu CH3CN și uscat sub vacuum, obținându-se un clorhidrat de acid 3-(1-aza-2-amino1- ciclohexen)benzoic (12,2 g) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 199, înlocuind produsul de la exemplul 199, etapa A, de mai sus, în exemplul 199, etapa B, cu o cantitate echivalentă din produsul de la etapa A, de mai sus. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
RO 118290 Β1
Exemplul 205. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[(2,3,4,5tetrahidropiridin-6-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
7255
7260
7265
La produsul de la exemplul 204, etapa B, în cantitate de 890 mg (0,0014 moli) în 20 ml H2O și 20 ml CH3CN, se adaugă 236 mg (0,0056 moli) LiOH. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. pH -ul este scăzut la =3 cu TFA și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (320 mg după liofilizare), ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 206. Prepararea de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic
7270
7275
7280
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei de la exemplul 198, înlocuind produsul de la exemplul J, în exemplul 197, etapa B, cu o cantitate echivalentă de 1(3-carboxifenil)2-tiouree (Transworld). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 207. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4-dibromobenzenpropanoic
7285
7290
7295
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei de la exemplul 175, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de
3,4- dibromo-benzaldehidă (Lancaster). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
7300
RO 118290 Β1
Exemplul 208. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil)amino]-3-fluoro5-(trifluorometil) benzenpropanoic
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei de la exemplul 175, înlocuind 3,4-diclorobenzaldehida în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3- fluoro-5-trifluorometil benzaldehidă (Lancaster). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 209. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-fluorobenzenpropanoic
La 1 -fluoro-3,5-dibromobenzen (Lancaster), în cantitate de 10 g (0,0394 moli) în 50 ml eter de etil anhidru, într-un balon uscat la flacără, sub N2 și la -78°C, se adaugă, în picături, 1,6 m butii litiu în hexan (Aldrich), menținând temperatura mai jos de -78°C, pe durata adăugării. După ce adăugarea este completă, amestecul de reacție se agită la -78°C, un timp suplimentar de 50 de min. Amestecul de reacție este răcit, lent, la -30°C, apoi se adaugă, în picături, 3,6 g (0,049 moli) DMF anhidră cu o viteză, astfel încât temperatura să fie menținută sub -20°C. După ce adăugarea este completă, temperatura este crescută lent la 0°C, timp de 1 h, apoi se agită peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se toarnă, lent, în 80 ml soluție apoasă 10%, rece de HCI. După agitare, timp de 15 min, stratul de eter este separat și eterul este spălat cu H2O (4x), uscat pe MgSO4 și îndepărtat sub vacuum, obținându-se 3-bromo-5-fluorobenzaldehida (8,16 g) ca un lichid de culoarea chihlimbarului. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 175, înlocuind
3,4-diclorobenzaldehida în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3-bromo-5fluorobenzaldehidă (etapa A,de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
RO 118290 Β1
Exemplul 210. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dibromobenzenpropanoic
7350
7355
7360
Etapa A
La 3,5-dibromobenzilbromură (Lancaster), în cantitate de 20 g (0,061 moli) în 27 ml H2O și 27 ml acid acetic glacial, se adaugă hexametilen tetramină (Aldrich). Amestecul de reacție este încălzit la reflux, timp de 2 h. Apoi se adaugă 22 ml HCI concentrat și refluxarea continuă timp de 30 min. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție este trecut în 230 ml H2O și agitat timp de 10 min. Precipitatul care a rezultat este filtrat, spălat cu H2O și uscat, obținându-se 3,5-dibromobenzaldehida (11,45 g) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
Compusul din· titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 175, înlocuind
3,4-diclorobenzaldehida în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3,5-dibromobenzaldehidă (etapa A, de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 211. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3,5-dibromo-0-[[2-[[[3[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino) benzenpropanoic
7365
7370
7375
7380
7385
Etapa A
Clorhidratul de etil-Ș-[(2-aminoacetil)amino](3,5-dibromofenil)3-propanoat este preparat conform metodologiei din exemplul 1, etapa A-D, înlocuind 3-piridincarboxaldehida, în exemplul 1, etapa A cu o cantitate echivalentă de 3,5-dibromobenzaldehidă (exemplul 210, etapa A). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 200, înlocuind produsul de la exemplul 197, etapa A, în exemplul 199, etapa B, cu o cantitate echivalentă de produs de la exemplul 211, etapa A (de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
7390
7395
RO 118290 Β1
Exemplul 212. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-metilbenzenpropanoic
Etapa A
La 5-bromo-m-xilen, în cantitate de 24,03 g (0,13 moli) în 125 ml benzen, se adaugă 3,04 g (0,013 moli) benzoilperoxid. Amestecul de reacție este încălzit la reflux, într-un balon cu fund rotund. Se adăugă în porții, timp de 15 min 18,15 g (0,10 moli) N-bromosuccinimidă. După 2 h, încălzirea a încetat și amestecul de reacție este lăsat să se răcească la temperatura camerei. Solidele precipitate sunt îndepărtate prin filtrare și filtratul este concentrat. Reziduul este preluat în hexan și solidele suplimentare sunt îndepărtate prin filtrare. Filtratul este trecut printr-un strat mic de silicagel și apoi este concentrat. Uleiul galben, care rezultă, este triturat cu MeOH pe gheață, obținându-se bromura de 3-bromo-5- metilbenzil (7,34 g) ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
La bromura de 3-bromo-5-metilbenzil (etapa A, de mai sus), în cantitate de 5,49 g (20 mmoli) în 9 ml acid acetic glacial și 9 ml H2O, se adaugă 4,50 g (32 mmoli) hexametilentetramină și amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 2 h. Apoi se adaugă 7 ml HCI concentrat și amestecul a refluxat un timp suplimentar de 15 min. După răcire la temperatura camerei, amestecul de reacție este diluat cu 75 ml H2O și supus extracției cu 150 ml eter. Stratul eteric este spălat cu H2O (3x25 ml), cu soluție 10% NaHCO3 (2x50 ml) și uscat pe MgSO4. Eterul este îndepărtat sub vacuum și reziduul este cromatografiat pe silicagel, prin eluare cu hexan și soluție 10% de Et2O/hexan, obținându-se 3-bromo-5-metilbenzaldehida (2,80 g), ca un ulei galben pal care, pe timpul depozitării, se solidifică. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa C
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 175, înlocuind
3,4- diclorobenzaldehida, în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3-bromo-5metilbenzaldehidă (etapa B de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 213. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil]amino)-3,5-dibromobenzenpropanoic
O
RO 118290 Β1
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 39, înlocuind 3,5b/s-trifluorometilbenzaldehida, în exemplul 38, cu o cantitate echivalentă de 3,5- dibromobenzaldehidă (exemplul 210, etapa A). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 214. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-clorobenzenpropanoic
7445
7450
7455
Etapa A
La 1-cloro-3,5-dibromobenzen (Esprit) în cantitate de 20 g (0,074 moli) în 150 ml eter de etil anhidru, într-un balon uscat la flacără, sub N2 și la -78°C, se adaugă în picături 1,6 m butii litiu în hexan, menținând temperatura sub -78°C, apoi încălzind la -30°C. Se adaugă, în picături, 6,8 g (0,092 moli) DMF anhidră, menținând temperatura sub -20°C. După ce adăugarea este completă, amestecul de reacție este încălzit, lent, la 0°C, apoi agitat peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este turnat, lent, într-o soluție apoasă 10%, rece de HCI (160 ml). După agitare timp de 15 min, stratul de eter este separat și eterul este spălat cu H2O (4x), uscat pe MgSO4 și îndepărtat sub vacuum, obținându-se 3bromo-5-clorobenzaldehida (13 g) ca un solid alb. SM și RMN au fost compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 175, înlocuind
3,5- diclorobenzaldehida, în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3-bromo-5clorobenzaldehidă (etapa A, de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 215. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3-bromo-5-cloro^-[[2-[[[3[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic
7460
7465
7470
7475
7480
7485
Etapa A
Clorhidratul de Ș-[(2-aminoacetil)amino](3-bromo-5-clorofenil)3-propanoat de etil se prepară conform metodologiei din exemplul 1, etapele A-D, înlocuind 3-piridinbenzaldehida, în exemplul 1, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 3-bromo-5-clorobenzaldehidă (exemplul 214, etapa A). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
7490
RO 118290 Β1
Etapa B
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 200, înlocuind produsul de la exemplul 197, etapa A, în exemplul 199, etapa B, cu o cantitate echivalentă de produs din etapa A, (de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 216. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-clorobenzenpropanoic
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei din exemplul 39, înlocuind
3,5-b/s-trifluorometilbenzaldehida, în exemplul 38, cu o cantitate echivalentă de 3-bromo-5clorobenzaldehidă (exemplul 214, etapa A). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 217. Prepararea de trifluoracetat de (±)3,5-dicloro-fi-[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de [2-[2-[2- (2hidroxietoxi)etoxi]etoxi]ețil]
La produsul de la exemplul 200, în cantitate de 200 mg (0,00033 moli) în 1,5 ml DMA, se adaugă 67 mg (0,00041 moli) carbonildiimidazol. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 1 h. Apoi se adaugă 214 mg (0,0011 moli) tetraetilenglicol și amestecul de reacție se agită peste noapte, la 60°C. Amestecul de reacție este răcit la temperatura camerei și produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se compusul din titlu (120 mg după liofilizare), ca un solid alb higroscopic: SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 218. Prepararea de trifluoracetat de (±)3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoatde[2-[2-[2[2-hidroxietoxi]etoxi]etoxi]etil]
RO 118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei din exemplul 217, înlocuind produsul din exemplul 200, cu o cantitate echivalentă de produs din exemplul 27. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 219. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-iodobenzenpropanoic
7545
7550
7555
Etapa A
Se adaugă 40 ml metanol într-un balon de 250 ml cu fund rotund, urmat de 60 ml de o soluție saturată cu acid clorhidric anhidru. Apoi, se adaugă acidul 3-bromo-5-iodobenzoic (Aldrich), în cantitate de 5,02 g (0,015 moli) și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 6 h. Amestecul de reacție este trecut în 700 ml soluție rece, saturată de NaHCO3. Amestecul este extras de 3 ori cu clorură de metilen (100 ml). Straturile organice sunt combinate, uscate pe MgSO4 și concentrate sub vacuum, obținându-se 5-brom-3- iodobenzoat de metil (5,0β g), ca un solid roz. Punct topire = 55...57°C. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa B
La 5-bromo-3-iodobenzoatul de metil (etapa A, de mai sus), în cantitate de 5,01 g (0,015 moli) în 100 ml clorură de metilen anhidră, la -78°C, se adaugă, în picături, timp de 2 min, 5,50 ml (0,03 moli) hidrură de diizobutilaluminiu. Amestecul se agită timp de 1 h, apoi este lăsat să se încălzească la 0°C. Soluția amestecului de reacție este trecută în 600 ml de soluție rece 3N de HCI și extrasă de 3 ori cu clorură de metilen (150 ml). Straturile organice sunt combinate, uscate pe MgSO4 și concentrate sub vacuum, obținându-se alcoolul 5bromo-3- iodobenzilic (4,54 g) ca un solid alb. Punct topire =110...112°C. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa C
Alcoolul 5-bromo-3-iodobenzilic, în cantitate de 3,01 g (9,6 mmoli), se agită cu un agitator magnetic, într-un balon de 50 ml cu fund rotund și diluat cu 15 ml de clorură de metilen anhidră, obținându-se o soluție tulbure. Balonul de reacție este apoi închis și etanșat cu un dop de tip septum, asigurat cu un colier de sârmă.
într-un balon separat, cu fund rotund, de 100 ml, echipat cu știft de răcire, se adaugă 15 ml clorură de metilen anhidră. Bioxidul de azot în cantitate de 1,72 g (18,7 mmoli) este condensat în soluția de clorură de metilen la -20°C.
Soluția de alcool benzilic este răcită la 0°C și soluția de bioxid de azot/clorură de metilen este transferată printr-o canulă într-un balon de reacție, sub atmosferă statică de azot. Soluția amestecului de reacție este apoi agitată magnetic la 0°C, timp de 15 min, după completarea transferului soluției de bioxid de azot. Soluția amestecului de reacție se agită la temperatura camerei, timp de 18 h.
Balonul de reacție este depresurizat sub un clopot și excesul de bioxid de azot este îndepărtat cu un curent de azot. Apoi soluția amestecului de reacție este concentrată, prin evaparare rotativă, și resuspendată în 30 ml de eter. Soluția eterică este spălată cu 200 ml de soluție 10% de bicarbonat de sodiu într-o pâlnie separatoare de 500 ml. Soluția apoasă
7560
7565
7570
7575
7580
7585
7590
RO 118290 Β1 care rezultă este extrasă de 3 ori cu 150 ml eter. Straturile organice sunt combinate, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate în vacuum, obținându-se 2,89 g de solid galben.
Produsul este izolat prin cromatografie rapidă, obținându-se 5-bromo-3-iodobenzaldehida ca un solid alb. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Etapa D
Compusul din titlu este preparat conform metodologiei din exemplul 175, înlocuind
3,4-diclorobenzaldehida, în exemplul 174, etapa A, cu o cantitate echivalentă de 5-bromo-3iodobenzaldehidă (etapa C, de mai sus). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 220. Prepararea de trifluoracetat de (±)3,5-dicloro-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6- tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino)acetil]amino]benzenpropanoat de [2-[2-(2hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etil]
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei din exemplul 217, înlocuind tetraetilenglicolul, cu o cantitate echivalentă de trietilenglicol. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 222. Prepararea de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi-4-metoxibenzenpropanoic
Clorhidratul de (RS)-4-amino-7-metoxi hidrocumarină, în cantitate de 1,26 g (5,5 mmoli), preparat din 7-metoxicumarină (Aldrich) conform cu J.Rico, Tett.Let.,1994,35,65996602, este cuplat cu 1,50 g GIHA (5,5 mmoli), folosind, în principal, procedura și proporțiile din exemplul 86, etapa D. Purificarea prin RPHPLC preparativă a condus la obținerea produsului dorit, ca un amestec de hidrocumarină (lactonă) și săruri de fenoxi-acid TFA, ca o pulbere galben pal, după liofilizare (1,25 mg). în primul rând, conversia completă la fenolulacid dorit poate fi obținută prin dizolvarea amestecului purificat în apă, ajustând pH -ul la
7...8, cu soluție apoasă diluată de NaOH, până când reacția este completă prin HPLC și liofilizare (0,5 mg). SM și RMN sunt compatibile cu forma moleculară a fenolacidului carboxilic dorit.
RO 118290 Β1
Exemplul 223. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-hidroxi-4-metoxibenzofuran-6-propanoic
7640
7645
Clorhidratul de (RS)-4-amino-8-metoxi hidropsoralen, în cantitate de 2,2 mg (8,1 mmoli), preparat din 8-metoxipsoralen (Aldrich) conform cu J.Rico, Tett.Let., 1994,35,65996602, este cuplat cu 2,0 g GIHA (7,3 mmoli), folosind, în principal, procedura și proporțiile din exemplul 86, etapa D. Produsul este izolat prin RPHPLC preparativă ca fenol-acid dorit. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii dorite.
Exemplul 224. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)P-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-9H-fluoren-2-propanoic
7650
7655
7660
Acidul (±)fi-amino-9H-fluoren-2-propanoic
7665
7670
2-Fluoren-carboxaldehida, în cantitate de 5,0 mg (26 mmoli) (Aldrich), este combinată cu 3,25 mg (31 mmoli) acid malonic, 2,4 mg (31 mmoli) acetat de amoniu și 70 ml alcool izopropilic și refluxată peste noapte. După răcire, precipitatul solid este colectat prin filtrare și uscat. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B (±)p-amino-9H-fluoren-2-propanoat de etil
Produsul de la etapa A este preluat în EtOH absolut, se adaugă HCI gazos, uscat la saturație și amestecul a refluxat peste noapte. Volatilele sunt îndepărtate și semisolidul care a rezultat este porționat între acetat de etil și apă. Stratul apos devine bazic, prin adăugarea unei soluții 2,5 N de NaOH și extras cu EtOAc (2x200 ml). Stratul organic este uscat (Na2SO4 anhidru) și se adaugă HCI gazos uscat, până când precipitarea este terminată. Volatilele sunt îndepărtate, până când a rămas un reziduu semisolid. Acesta este triturat cu dietileter, obținându-se un solid care este colectat prin filtrare. SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
7675
7680
7685
RO 118290 Β1
Etapa C
Compusul din titlu este preparat în modul următor: GIHA, în cantitate de 0,41 mg (1,5 mmoli), este cuplat cu produsul de la etapa B, de mai sus 0,42 mg (1,5 mmoli), folosind, în principal, procedura exemplului 86, etapa D. RPHPLC preparativă este folosită pentru a izola esterul etilic al compusului din titlu. Acest produs (280 mg) este hidrolizat la acid, prin tratarea unei soluții apoase de dioxan (1:1), cu exces de LiOH, acidulând cu TFA și purificând produsul prin RPHPLC. După liofilizare, este obținut un solid amorf, alb (250 mg). SM și RMN sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 225. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dicloro-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
Compusul de mai sus este preparat prin reacția 3,5-diclorosalicilaldehidei, în cantitate de 10,0 mg (52,4 mmoli) (Aldrich), cu acidul malonic și acetatul de amoniu, în alcool izopropilic, folosind, în principal, același procedeu și aceleași proporții din exemplul 224, Etapa A. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale intermediarului dorit.
Etapa B
GIHA, în cantitate de 1,0 mg (3, 7 mmoli), și produsul de la etapa A sunt cuplate, folosind, în principal, aceeași procedură și aceleași proporții ca în exemplul 86, etapa D. Produsul dorit este izolat prin RPHPLC C-18 și fracțiile corespunzătoare, combinate și liofilizate, obținându-se compusul din titlu (0,42 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale intermediarului dorit.
Exemplul 226. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi-5-nitrobenzenpropanoic
RO 118290 Β1
7740
Clorhidratul de (RS)-4-amino-6-nitro-hidrocumarină, în cantitate de 1,1 g (4,4 mmoli), preparat din 6-nitrocumarină (Aldrich), conform cu J.Rico, Tett. Lei.,1994,35, 6599-6602, este cuplat cu 1,0 g (3,7 mmoli) GIHA, folosind, în principal, procedura și proporțiile din exemplul 86, etapa D. Purificarea prin RPHPLC preparativă a dat produsul dorit, ca un amestec de hidrocumarină (lactonă) și săruri de fenoxi-acid TFA, sub forma unei pulberi, după liofilizare. în principal, conversia completă la fenol-acidul dorit este obținută prin dizolvarea amestecului purificat în apă, corectând pH -ul la 7...8, cu soluție apoasă diluată de NaOH, până când reacția este completă, prin HPLC și liofilizare. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale formei moleculei de fenol-acid carboxilic dorit.
Exemplul 227. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dibromo-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
7745
7750
7755
7760
Clorhidratul esterului de beta aminoacid, de mai sus, a fost preparat conform cu metodologia principală a exemplului 1, etapele A și B, înlocuind 3-piridincarboxaldehida în etapa A cu 20,0 mg (0,0715 moli) 3,5-dibromosalicilaldehida (Aldrich) și menținând proporțiile constante. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale formei moleculei de fenol-acid carboxilic dorit.
Etapa B
Trifluoracetat de (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-3,5-dibromo-2-hidroxibenzenpropanoat de etil, monohidrat
7765
7770
7775
GIHA, în cantitate de 1,0 g (3,7 mmoli) și produsul de la etapa A, în cantitate de
1,78 mg (4,4 mmoli), sunt cuplați, folosind, în principal, aceeași procedură și aceleași proporții din exemplul 86, etapa D. Produsul dorit este izolat prin RPHPLC C-18 și fracțiile
7780
RO 118290 Β1 corespunzătoare combinate și liofilizate, rezultând trifluoracetatul de (±)Ș-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dibromo-2- hidroxibenzenpropanoat de etil (0,52 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Produsul obținut în etapa B este transformat în acid, folosind, în principal, procedura și condițiile din exemplul 6, cu toate că solventul de hidroliză este dioxan:apă. Purificarea preparativă prin RPHPLC C-18 a dat sarea de TFA (300 mg). RMN și SM au fost compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 228. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromo-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
Compusul din titlu este preparat, folosind, în principal, procedeul și proporțiile din exemplul 224, și înlocuind 3,5-diclorosalicilaldehida cu 5-bromosalicilaldehida, pentru a obține esterul etilic al compusului din titlu. După hidroliza esterului, este obținut acid-fenolul (0,3 mg, după liofilizare). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 229. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] ciclohexanpropanoic, monohidrat
Etapa A
RO 118290 Β1
7835
La o soluție de 1,7 mg clorhidrat de (R,S)-3-amino-3-fenil propionat de etil, dizolvat în 70 ml EtOH absolut, se adaugă 5% paladiu/cărbune și amestecul de reacție este transferat într-un vas de presiune. După purjare, vasul de reacție este presurizat cu hidrogen (50 psig) 3,5 kgf/cm2 și reacția este lăsată să se finalizeze. Volatilele sunt îndepărtate și produsul este folosit, în continuare, fără purificare. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Clorhidratul de (R,S)-3-amino-3-ciclohexilpropionat de etil și GIHA sunt cuplate, folosind, în principal, aceeași procedură și aceleași proporții ca în exemplul 86, etapa D. Trifluoracetatul de acid (±)p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino] ciclohexanpropanoic, monohidrat, este izolat folosind RPHPLC C-18 și liofilizare, pentru a obține o pulbere albă amorfă. Trifluoracetatul de acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]ciclohexanpropanoic, monohidrat, este hidrolizat, folosind procedura de la exemplul 224, etapa C, pentru a da compusul din titlu (0,5 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 230. Prepararea de trifluoracetat de (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dicloro-2-hidroxibenzenpropanoat de etil, monohidrat
7840
7845
7850
7855
7860
7865
Clorhidratul de (RS)-4-amino-6,8-diclorocumarină este preparat conform cu procedura exemplului 233, etapele A și B, înlocuind 3-bromo-5-clorosalicilaldehida în exemplul 233, etapa A, cu 3,5-dicloro-salicilaldehida. Clorhidratul de beta-aminoetilester de mai sus este preparat prin dizolvarea clorhidratului de (RS)-4-amino-6,8-diclorohidrocumarină, în cantitate de 8,0 g (0,0207 moli) în 30 ml EtOH absolut și adăugarea unei soluții 4N de HCI în 10 ml dioxan și agitarea amestecului de reacție, la temperatura camerei, timp de 2,5 h. HCI în exces se îndepărtează prin evaporare rotativă (la rece) și amestecul de reacție este concentrat la solid (50°C). Solidul este tratat cu 25 ml EtOAc și 10 ml Et2O și agitat, obținându-se un solid alb, care este izolat prin filtrare (5,84 g). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale etilesterul beta-aminoacidului dorit ca sare clorhidrat.
Etapa B
La o soluție de GIHA HCI, în cantitate de 3,4 mg (0,0124 moli), dizolvat în 40 ml dimetilacetamidă, se adaugă 1,36 ml (0,0124 moli) N-metilmorfolină NMM și soluția este răcită la 0...5°C, cu agitare atentă. Se adaugă izobutilcloroformiat, în cantitate de 1,61 ml
7870
7875
7880
RO 118290 Β1 (0,0124 moli), și amestecul de reacție este lăsat să reacționeze timp de circa 10 min. în acest moment, sunt adăugate la amestecul de reacție o soluție de produs de la etapa A, în cantitate de 3,90 mg (0,0124 moli) și 1,36 ml NMM în 20 ml DMA și reacția este lăsată să se efectueze peste noapte. Volatilele sunt îndepărtate și amestecul de reacție este redizolvat în acetonitril:apă și se aduce la pH de circa 2, prin adăugare de TFA. Produsul dorit este izolat prin RPHPLC C-18 preparativă și este liofilizat, obținându-se sarea de TFA (2,61 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii compusului din titlu.
Exemplul 231. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-cloro-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
Compusul de mai sus este preparat, folosind, în principal, procedura și proporțiile din exemplul 224 și înlocuind 3,5-diclorosalicilaldehida cu 5-clorosalicilaldehida, pentru a obține esterul etilic al compusului din titlu. După hidroliza finală a esterului, este obținut acid-fenolul (0,3 mg, după liofilizare). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 232. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3,5-dicloro-2-hidroxi-fi-[[2-[[[3[(3,4,5,6-tetrahidro-2H-azepin-7-il)-amino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic, monohidrat
La acidul m-aminohipuric, în cantitate de 2,0 mg (8,7 mmoli) în 50 ml acetonitril, se adaugă 1,2 mg (9,5 mmoli) 1-aza-2-metoxi-1-cicloheptan (Aldrich). Amestecul de reacție este lăsat să reacționeze, la temperatura camerei, timp de un weekend. Solventul este îndepărtat și reziduul este triturat cu dietileter, obținându-se un solid (1,6 mg) care, în principal, este acid 3-(1-aza-2-amino1-cicloheptan)-hipuric pur prin RPHPLC analitică, SM, RMN.
Etapa B
Produsul obținut în etapa A, acid 3-(1-aza-2-amino-1-cicloheptan)-hipuric, în cantitate de 1,0 mg (3,2 mmoli), este cuplat cu o cantitate de 1,0 mg (3,2 mmoli) compus preparat în exemplul 230, etapa A, folosind, în principal, condițiile și procedeul din exemplul 230, etapa
R0118290 Β1
B și înlocuind GIHA cu acid 3-(1-aza-2-amino-1-cicloheptan)-hipuric. Purificarea prin RPHPLC C-18 a dat etilesterul compusului din titlu (0,5 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Produsul preparat în etapa B, în cantitate de 0,35 mg, se dizolvă în dioxan:apă (1:1, 30 ml) și pH -ul este corectat la circa 11 prin adăugare de LiOH (LiOH poate fi înlocuit nestingherit cu NaOH). După hidroliza completă la acid (determinat prin RPHPLC analitică), amestecul de reacție este acidulat la pH =2...3, prin adăugare de TFA și compusul dorit este izolat prin RPHPLC C-18, la scară preparativă. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii compusului din titlu.
Exemplul 233. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-5-cloro-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
7935
7940
7945
7950
Etapa A
7955
7960
O soluție de 3-bromo-5-clorosalicilaldehidă, în cantitate de 11,0 mg (0,047 moli) și
5,6 ml trietilamină dizolvată în 14,0 ml anhidridă acetică, este încălzită la reflux timp de 4 h. Amestecul de reacție este lăsat să se răcească la temperatura camerei și volatilele sunt îndepărtate sub vacuum. Solidul care a rezultat este porționat între EtOAc și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu și straturile sunt separate. Stratul apos este extras încă o dată cu EtOAc, iar straturile organice sunt combinate, uscate (Na2SO4) și volatilele sunt îndepărtate sub vacuum, obținându-se un solid (13, 5 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
7965
7970
7975
RO 118290 Β1
Produsul obținut în etapa A, în cantitate de 10,0 mg (0,039 moli), este transformat în clorhidrat de (RS)-4-amino-6-cloro-8-bromohidrocumarină, în cantitate de 5,1 g (18,5 mmoli) conform cu J.Rico, Tett.Let., 1994, 35,6599-6602, cu următoarea modificare:
produsul de adiție, obținut prin adiția bis -trimetilsililamidei de litiu la cumarina de la etapa
A, este răcit prin adăugarea unui echivalent de AcOH la 0°C, înaintea experimentului.
Etapa C
Produsul de la etapa B, în cantitate de 4,0 mg (0,013 moli), este cuplat cu 3,3 mg (0,012 moli) GHIA HCI, folosind, în principal, procedeul de la exemplul 230, dar înlocuind compusul din exemplul 30, etapa A cu compusul obținut în etapa B, obținându-se, după purificare prin RPHPLC C-18 și hidroliza fracției corespunzătoare conform cu procedura exemplului 232, etapa C și după liofilizare, compusul dorit (sare de TFA), ca o pulbere albă, pufoasă (4,8 g). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 234. Prepararea de (bis)trifluoracetat de acid (±)5-amino-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
Produsul de la exemplul 226, în cantitate de 0,5 mg, se dizolvă într-un amestec de 60 ml AcOH:H2O (2:1) și se adaugă 0,5 mg 3% Pd/carbon (Aldrich). Amestecul de reacție este presurizat cu hidrogen 1,4 kgf/cm2 (20 psig) și lăsat să reacționeze cu agitare puternică, timp de 2 h. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare și amestecul este concentrat la un ulei gros. Uleiul se dizolvă în apă și compusul dorit, izolat prin RPHPLC C-18. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 235. Prepararea de (bis)trifluoracetat de acid (+)β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromopiridin-3-propanoic, monohidrat
Etapa A
RO 118290 Β1
8030
La o soluție de acid 5-bromonicotinic, în cantitate de 20,0 mg (0,1 moli) și 9,8 mg (0,1 moli) Ο,Ν-dimetilhidroxilamină și clorhidrat de etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimidă, în 200 ml DMF, se adaugă 200 ml de soluție 0,5M 1-hidroxitriazol în 0,10 moli DMF și 19,7 ml (0,14 moli) trietilamină și amestecul de reacție se agită puternic, timp de 18 h. Volatilele sunt îndepărtate sub vaccum, la 60°C, pănă când rămâne o masă vâscoasă. Amestecul de reacție este porționat între 300 ml acetat de etil și soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu; straturile sunt separate și stratul apos este extras din nou cu EtOAc. Straturile organice sunt combinate, uscate (Na2SO4) și concentrate la un ulei galben închis (21,4 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
8035
8040
O soluție din produsul de la etapa A, în cantitate de 12,9 mg (0,053 moli) în 300 ml THF, este răcită la 0°C și se adaugă, printr-o seringă, LAH în 53 ml de soluție 1,0 M din stoc, THF (Aldrich). După 0,5 h, se adaugă 19,6 mg (0,13 moli) KHSO4, în 100 ml de apă. După câteva minute, se adaugă o soluție apoasă, diluată de 50 ml HCI și straturile organice sunt separate, uscate (Na2SO4) și volatilele îndepărtate, obținându-se un ulei galben, care se solidifică la depozitare. Solidul se purifică prin sublimare, obținându-se compusul din titlu, ca un solid alb (7,8 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
8045
8050
8055
8060
Clorhidratul esterului beta -aminoacidului de mai sus este preparat conform cu metodologia principală din exemplul 1, etapele A și B, înlocuind 3-piridincarboxaldehida în etapa A cu compusul din etapa B (6,24 mg, 0,034 moli) și menținând proporțiile constante. Produsul este izolat ca sare de TFA, prin RPHPLC C-18. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
8065
8070
RO 118290 Β1
Produsul de la etapa C se cuplează cu 0,5 mg (1,8 mmoli) GIHA HCI, folosind, în principal, procedeul exemplului 230, etapa B și înlocuind produsul exemplului 230, etapa A cu produsul de la etapa C, de mai sus (și corespunzător 2 echivalenți de NMM). Esterul etilic al produsului este izolat ca sare de di-TFA prin RPHPLC C-18. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa E
Hidroliza produsului de la etapa D, în cantitate de 200 mg la acidul corespunzător este efectuată, folosind, în principal, procedeul exemplului 232, etapa C. Produsul este izolat ca sare de d/-TFA prin RPHPLC C-18 și este liofilizat, obținându-se compusul din titlu, ca un solid alb (150 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemlul 236. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3-bromo-5-cloro-2-hidroxi-/3-[[2[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic, monohidrat
La o soluție de 1-(3-carboxifenil)-2-tiouree, în cantitate de 14,0 mg (71,3 mmoli) în 140 ml EtOH absolut se adaugă 10,2 mg iodmetan și soluția este refluxată timp de 2,5 h. Volatilele sunt îndepărtate sub vaccum la 60°C, obținându-se un ulei galben. Acesta este tratat cu f-butilmetileter și volatilele sunt îndepărtate, obținându-se o spumă galbenă, care după răcire, a devenit dură. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
La produsul de la etapa A în cantitate de 5,0 mg (0,015 moli) dizolvat în 50 ml DMA se adaugă o cantitate catalitică de DMAp și 1,2mg (0,016 moli) 1,3-diaminopropan și soluția este încălzită la 100°C timp de 48 h. Volatilele sunt îndepărtate până când rămâne un ulei gros. Acesta este tratat succesiv cu EtOAc, Et2O și 50 ml MeOH, obținându-se un solid care este izolat prin filtrare. Acest produs este suspendat într-o soluție 4N de HCI în dioxan și agitat câteva ore. Solidul care rezultă este filtrat, spălat cu Et2O și uscat (800 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare de HCI.
RO 118290 Β1
8125
Etapa C
8130
La o soluție de clorhidrat de (RS)-4-amino-6-cloro-8-bromohidrocumarină, în cantitate de 2,6 g, preparat în exemplul 233, etapa B, dizolvat în 50 ml THF, se adaugă 1,0 ml trietilamină și 2,0 mg (Sigma) ester de N-t-Boc-glicin-N-hidroxisuccinimidă și amestecul de reacție este lăsat să reacționeze până la sfârșit. Volatilele sunt îndepărtate și reziduul porționat între EtOAc și apă. Este separat stratul organic, spălat cu soluție apoasă, diluată, de HCI, saturat cu bicarbonat de sodiu și uscat (Na2SO4) și concentrat la o spumă închisă la culoare (3,2 mg). Acest produs este folosit în etapa următoare fără purificare ulterioară.
Etapa D
8135
8140
8145
8150
Gruparea protectoare BOC se îndepărtează prin dizolvarea amestecului de reacție, obținut în etapa C în 20 ml dioxan și la soluția bine agitată, se adaugă o soluție de HCI (4N în dioxan, Aldrich). După terminarea degajării gazului, circa 0,5 h, volatilele sunt îndepărtate, obținându-se un reziduu închis la culoare, care este triturat cu dietileter și rezultând după filtrare un solid galben (2,46 mg). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare clorhidrat.
Etapa E
Produsul de la etapa D, în cantitate de 1,4 mg și produsul de la etapa B, în cantitate de 1,0 mg, sunt cuplate, folosind, în principal, procedeul de la exemplul 230, etapa B. După terminarea reacției de cuplare, sunt îndepărtate volatilele din amestecul de reacție brut. Amestecul de reacție este redizolvat ulterior în dioxan:apă și pH -ul este corectat fa =11, prin adăugarea unei soluții apoase de NaOH. pH -ul este menținut peste 10, până când hidroliza completă este observată prin RPHPLC analitică. în acest moment pH -ul este ajustat la 2...3, prin adăugare de TFA și produsul dorit este izolat prin RPHPLC preparativă (0,35 mg după liofilizare). RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare de TFA.
8155
8160
8165
RO 118290 Β1
Exemplul 237. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3,5-dicloro-2-hidroxi-/3-[[2-[[[3[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic, monohidrat
Compusul de mai sus, în cantitate de 350 mg, este preparat folosind, în principal, condițiile și procedeul din exemplul 236, înlocuind clorhidratul de (RS)-4-amino-6-bromo-8clorohidrocumarină, în etapa E, cu clorhidratul de (RS)-4-amino-6,8-dicloro-hidrocumarină preparat din salicilaldehida corespunzătoare conform procedurii exemplului 233, etapele A și B. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare de TFA.
Exemplul 238. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3,5-dicloro-/3-[[2-[[[3-[(4,5dihidro-1H-pirolidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
Compusul de mai sus este preparat conform cu procedeul exemplului 236, etapele
A și B, prin înlocuirea 1,3-diaminopropanului în etapa B cu (1,2-diaminoetan)-etilendiamină.
Etapa B
Cl
RO 118290 Β1
Produsul final, dorit, în cantitate de 300 mg, este preparat prin cuplarea produsului de la etapa A, cu clorhidratul compusului de mai sus (preparat în exemplul 237), în conformitate cu procedeul de cuplare din exemplul 237. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare de TFA.
Exemplul 239. Prepararea de trifluoracetat de acid (±)3-bromo-5-cloro-fi-[[2-[[[3[(4,5-dihidro-1H-pirolidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxibenzenpropanoic, monohidrat
8220
8225
8230
Compusul de mai sus este preparat conform cu procedeul exemplului 238, prin înlocuirea produsului din exemplul 237, etapa B, cu produsul exemplului 238, etapa A. RMN și SM sunt compatibile cu cele ale structurii propuse ca sare de TFA.
Exemplul 240. Prepararea de acid 3,5-dicloro-fi-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino] tioxometil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
8235
8240
8245
Etapa A
Terț-butilester al acidului 3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propionic
8250
8255
Un amestec de 13,5g de 1-bromo-3,5-diclorobenzen (Aldrich), 11,1 ml acrilatde terțbutil (Aldrich), 8,4 ml trietilamină, 0,12 g Pd(OAc)2,0,9 g tris-p-tolilfosfină și 20 ml acetonitril este preparat într-un recipient de inox, sub azot. Vasul este etanșat și încălzit la 120°C, timp de 16 h. La amestecul de reacție răcit, se adaugă 40 ml cloroform și amestecul este extras cu eter și apă. Faza organică este spălată cu apă, uscată pe MgSO4 și concentrată în vacuum. Reziduul este filtrat rapid, prin silicagel, folosind ca eluant 8% acetat de etil în hexan, obținând 13 g de lichid gros. Un amestec din acest produs, în cantitate de 12,6 g, 35 ml te/Ț-butanol și 40 ml amoniac, este încălzit într-un recipient din oțel la 80°C, timp de
8260
8265
RO 118290 Β1 h (presiunea la temperatura camerei este 9,1 kgf/cm2 (130 psi); la 80°C, 35 kgf/cm2 (500 psi). După răcire și deschiderea supapei, conținutul este concentrat în vacuum. Reziduul este extras cu 100 ml acetat de etil și răcit și se adaugă acid clorhidric soluție diluată 1 N, 100 ml. Faza apoasă devine bazică cu K2CO3 solid și este extrasă cu eter și clorură de metilen. Faza organică este uscată pe K2CO3 și concentrată în vacuum, obținându-se compusul de mai sus (11 g), ca un lichid gros, de culoare maro-roșcat.
Etapa B
La o soluție, sub agitare, de 7 g clorură de 3-nitrobenzoil (Aldrich) în CH2CI2, la 78°C, se adaugă clorhidrat de metilester de glicină, urmat de 20 ml trietilamină. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei, timp de 16 h. Volatilele sunt îndepărtate și reziduul este extras cu acetat de etil și apă. Faza organică este spălată cu apă, uscată pe MgSO4 și concentrată în vacuum. Reziduul se agită cu 50 ml tetrahidrofuran și 50 ml soluție apoasă de hidroxid de litiu 1 M, timp de 15 min. Volatilele sunt îndepărtate și reziduul este tratat cu soluție de acid clorhidric 50 ml, 3M, și extras cu acetat de etil și apă. Faza organică este spălată cu apă, uscată pe MgSO4 și concentrată în vacuum. La o soluție agitată de 2,24 g reziduu în 15 ml tetrahidrofuran la -78°C sunt adăugate succesiv 1,1 ml
4-metilmorfolină (Aldrich) și 1,3 ml izobutilcloroformiat (Aldrich). După 30 min, este adăugat tert-butilesterul acidului 3-amino-3-(3,5-diclorofenil)propionic, în cantitate de 2,91 g, preparat în etapa A. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei, timp de 2 h. Volatilele sunt îndepărtate și reziduul este extras cu acetat de etil și apă. Faza organică este spălată cu apă, uscată pe MgSO4 și concentrată în vacuum. O soluție de reziduu în 30 ml tetrahidrofuran și etanol (1:1) se agită într-un hidrogenator Parr cu 0,5 g 3% Pd/C cu presiunea hidrogenului de 0,35 kgf/cm2 (5 psi), timp de 5 h. Amestecul este filtrat și filtratul este concentrat, obținându-se compusul de mai sus, ca o rășină vâscoasă. Această probă este folosită fără purificare ulterioară.
Etapa C
Un amestec din compusul de la etapa B, în cantitate de 1,2 g și 0,3 pl etoxicarbonilizotiocianat (Aldrich), în 5 ml toluen este încălzit la reflux, timp de 30 min. Amestecul este concentrat și reziduul este cromatografiat pe silicagel, obținându-se tert-butilesterul compusului din titlu, în cantitate de 0,78 g ca un solid alb. O soluție 0,3 g de /-butii ester în 4 ml acid trifluoracetic este depozitată la 23°C timp de 16 h. Volatilele sunt îndepărtate și reziduul purificat prin HPLC, obținându-se compusul din titlu, ca un solid alb.
Analiză pentru C22H22N4O6S. 0,5H2O
Calculat: C.48,01; H,4,21; N.10,18; S 5,5,83
Găsit: C.47,61; H.4,11; N, 9,94; S 5,5,83
RO 118290 Β1
Exemplul 241. Prepararea de trifluoracetat de acid 3,5-dicloro-fi-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino]iminometil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic, monohidrat
8310
8315
8320
8325
O S O ’
Un amestec de 5 g terț-butilcarbamat (Lancaster) și 5 ml etoxicarbonilizotiocianat (Aldrich) în 15 ml toluen este încălzit la reflux, timp de 2 h. Soluția este lăsată să se răcească la temperatura camerei, timp de 16 h. Solidul precipitat este filtrat și spălat cu hexan, obținându-se compusul de mai sus (5,5 g), ca un solid alb.
Etapa B
8330
8335
8340
La o soluție agitată, formată din compusul preparat în exemplul 240, etapa B, în cantitate de 1,3 g și 0,7 g produsul etapei A, în 7 ml DMF la -15°C, sunt adăugate, succesiv, 0,77 g clorură de mercur și 0,8 ml trietilamină. Amestecul este lăsat să se încălzească la temperatura camerei, timp de 1 h și agitarea a continuat încă 1 h. Amestecul este diluat cu acetat de etil și filtrat prin celită. Filtratul este spălat cu apă, uscat pe MgSO4 și concentrat în vacuum. Reziduul se purifică prin cromatografie, obținându-se compusul de mai sus, ca un solid alb.
Etapa C
O soluție din 0,5 g produsul etapei B în 10 ml acid trifluoracetic este depozitată la 23°C, timp de 2 h. Volatilele sunt îndepărtate și reziduul se purifică prin HPLC, obținându-se compusul din titlu ca un solid alb.
Analiză pentru C22H23N5O6CI2.1,25CF3COOH. 0,5H2O
Calculat: C.42,96; H.3,86; N,10,23; CI,10,35
Găsit: C,43,21; H,3,49; N,10,20; CI,10,52
8345
8350
8355
RO 118290 Β1
Exemplul 242. Prepararea de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil] carbonil] amino]acetil]amino][1,1 '-bifenil]-3-propanoic
Un amestec de 9,64 g (41,4 mmoli) de 3-bromobifenil, 5,8 ml (4,2 g,41 mmoli) de trietilamină, 6,73 g (52,6 mmoli) de f-butil acrilat, 624 mg (2,05 mmoli) de tri-p-tolilfosfină și 83 mg de acetat de paladiu în 15 ml de dimetilformamidă se agită peste noapte, la 110°C, într-o baie cu ulei. După răcire, amestecul este porționat între acetat de etil și apă și stratul apos este extras, în continuare, cu acetat de etil. Extractele organice combinate au fost spălate cu soluție salină, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate. Cromatografia reziduului pe silicagel folosind, ca eluanți, amestecuri de diclormetan și hexan a dat compusul de mai sus,10,5 g, ca un ulei galben, foarte pal.
RMN 1H (CDCI3) 7,77-7,36(m,9H), 7,69(d, J=15 Hz, 1H), 6,47(d, J=15 Hz,1H), 1,58(s, 9H).
Etapa B
Un amestec format din 10 5 g (37,5 mmoli) de produs de la etapa A, 50 ml de amoniac lichid, 5,2 g de acid acetic și 80 ml de f-butanol este încălzit la 100°C, timp de 18 h. După răcire, amestecul este concentrat și porționat între acetat de etil și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. în continuare, stratul apos este extras cu acetat de etil, extractele organice combinate sunt spălate cu soluție salină, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și evaporate. Cromatografia reziduului pe silicagel, folosind ca eluanți acetat de etil și apoi 10% metanol, 1% hidroxid de amoniu, 89% acetat de etil, a dat compusul de mai sus, 4,75 g, ca un ulei fără culoare.
Analiza pentru: C19H23NO21/8H2O (GM 29965): Calculat: C,76,16; H,7,74; N,4,67
Găsit: C,76,29; H.7,57; N,4,66
R0118290 Β1
Etapa C fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino][1,1'-bifenil]-3propanoatde 1,1-dimetiletil
8405
8410
8415
La o soluție de 1,00 g (3,66 mmoli) de compus din exemplul M în 20 ml de dimetilformamidă uscată, agitată într-o baie cu gheață, în atmosferă de azot, sunt adăugați 467 pl (3,84 mmoli) de N-metilpiperidină, obținându-se un solid alb. După agitare timp de 15 min, sunt adăugați, prin picurare, 500 μΙ (3,84 mmoli) de izobutilcloroformiat și amestecul se agită continuu, timp de circa 20 min, rezultând o soluție omogenă. Se adaugă o soluție de 1,09 g (3,66 mmoli) de compus de la etapa B în 5 ml de dimetilformamidă și amestecul este agitat peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul este concentrat, obținându-se 2,88 g de ulei portocaliu. HPLC preparativă, cu fază reversă a 1,50 g de amestec brut, folosind un gradient de 90% la 50% de soluție apoasă de acid trifluoracetic-acetonitril, urmat de evaporarea fracțiilor corespunzătoare, a dat compusul de mai sus, 800 mg, ca un solid alb.
RMN Ή (CDCI3 DMSO) 8,93(brs,1 H), 8,56(t, 1H), 8,22(d,1H), 7,81-7,12(m,13H), 5,46(dd, 1H), 4,12(t, 2H), 2,88(dd,1H), 2,77(dd, 1H),1,31 (s,9H).
Etapa D
La o soluție de 800 mg de produs de la etapa C, în 10 ml de diclormetan, sunt adăugați 10 ml de acid trifluoracetic și amestecul se agită peste noapte, la temperatura camerei. După concentrare, HPLC preparativă cu fază reversă, fofosind ca eluant amestecuri de soluție apoasă de acid trifluoracetic-acetonitril, a dat, după evaporarea fracțiilor corespunzătoare, compusul de mai sus (250 mg) ca un solid alb pur.
Analiza pentru C25H26N5O4 CFCOOH 1/2H2O (GM 581,53):
Calculat: C,55,77; H.4,33; N,12,04
Găsit: C,55,81; H.4,57; N, 11,68
Exemplul 243. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-pirimidin-5-propanoic
8420
8425
8430
8435
Etapa A
8440
8445
COO-t-Bu
8450
RO 118290 Β1
Un amestec format din 5,00 g (31,1 mmoli) de 5-bromopirimidină, 3,14 g (31,1 mmoli) de trietilamină, 5,06 g (39,5 mmoli) de /-butii acrilat, 475 mg de fn-o-tolilfosfină și 63 mg de acetat de paladiu în 11 ml de acetonitril se agită la reflux, în atmosferă de argon, timp de 8 h. După răcire, amestecul este porționat între acetat de etil și apă. Stratul apos este extras, în continuare, cu acetat de etil, extractele organice combinate sunt spălate cu soluție salină, uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și concentrate. Cromatografia reziduului pe silicagel, folosind un gradient de 30...50% acetat de etil-hexan, a dat compusul de mai sus, 0,99 g, ca un solid alb cristalin.
RMN Ή (CDCI3) 9,19(s, 1H), 8,86(s, 2H); 7,53(d, J=15 Hz,1 H), 6,54(d,J=l5Hz,1 H),1,55(s, 9H).
Etapa B
COrt-Bu
O soluție formată din 1,28 g (6,21 mmoli) produs din etapa A în 12 ml de benzilamină esfe agitată, peste noapte, într-o baie cu ulei la 7O...8O°C. După răcire, excesul de benzilamină este evaporat. Cromatografia reziduului pe silicagel, folosind ca eluant50 acetat de etilhexan, a dat compusul de mai sus,1,33 g, ca un ulei fără culoare.
RMN Ή (CDCI3) 9,18(s,1 H), 8,78(s, 2H), 7,21 (m, 5H), 4,14(t, 1 H), 3,68(d,1 H), 3,59(d,1 H), 2,73(dd,1 H), 2,57(dd,1 H),1,41 (s,9H).
Etapa C
COj-t-Bu
La o soluție de 1,33 g (4,25 mmoli) produs de la etapa B în 50 ml dintr-un amestec 4:1 de etanol-ciclohexan, se adaugă 10% paladiu/cărbune. Amestecul se agită la reflux, peste noapte, în atmosferă de argon, apoi sunt adăugate 35 mg de piridinium-p-toluensulfonat și refluxarea continuă timp de încă 8 h. După răcire, amestecul este filtrat printr-un filtru și filtratul este concentrat. Reziduul este filtrat prin silicagel, folosind ca eluant 10% metanolacetat de etil, obținându-se compusul de mai sus (852 mg), ca o ceară solidă. RMN Ή (CDCI3) 9,26(s, 1H), 8,78(s, 2H), 4,46(dd, 1H), 2,64(m,2H),1,81 (brs, 1H),1,43(s, 9H).
Etapa D
RO 118290 Β1
8505
La o soluție formată din 1,04 g (3,82 mmoli) de acid m-guanidinohipuric în 8 ml de dimetilformamidă uscată, agitând într-o baie cu gheață, în atmosferă de argon, se adăugă, prin picurare, 398 mg (4,01 mmoli) de N-metilpiperidină, obținându-se un solid alb. Amestecul se agită timp de 10 min și apoi sunt adăugate 1,03 g (4,01 mmoli) de carbonat de disuccinimidil solid. După agitare, timp de 1,5 h, se obține o soluție omogenă, limpede, la care se adaugă o soluție formată din 852 mg (3,82 mmoli) produs din etapa C. După agitare, la temperatura camerei, pe timpul nopții, amestecul se evaporă la sec. HPLC cu fază reversă a amestecului, folosind amestecuri de soluție apoasă de acid trifluoraceticacetonitril, urmată de evaporarea fracțiilor corespunzătoare, a dat compusul de mai sus (230 mg) ca un solid alb.
RMN 1H (CDCI3 DMSO) 10,58(s,1H), 9,09(s,1H), 8,76(s,2H), 8,57(t,1H), 8,49(d,1H), 7,797,11(m,4H), 5,36(dd,1H), 4,07(t, 2H), 2,90(dd,1H), 2,79(dd,1 H),1,35(s,9H).
Etapa E
230 mg de produs de la etapa D sunt dizolvate în 20 ml de amestec 1:1 de diclormetan-acid trifluoracetic și amestecul rezultat se agită, la temperatura camerei, pe timpul nopții. După evaporare, HPLC cu fază reversă a amestecului, folosind amestecuri de soluție apoasă de acid trifluoracetic-acetonitril, urmată de evaporarea fracțiilor corespunzătoare, a dat compusul de mai sus (183 mg) ca un solid alb.
Analiza pentru C17H19N5O4 CFCOOH 1/2H2O (GM 508,41):
Calculat: C,44,89; H,3,97
Găsit: C,44,75; H.4,16
Exemplul 244. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-metiltiofen-2-propanoic
8510
8515
8520
8525
Etapa A
8530
8535
8540
Un amestec de 10,0 g (56,5 mmoli) de 2-bromo-3-metiltiofen, 10,5 ml (9,18 g,71,8 mmoli) de t-butil acrilat,15,7 ml (11,4 g, 113 mmoli) de trietilamină, 857 mg de fn-o-tolilfosfmă și 113 mg de acetat de paladiu în 20 ml de acetonitril se agită la reflux, în atmosferă de argon, timp de 8 h. După răcire, amestecul este porționat între acetat de etil și apă, stratul apos este extras, în continuare, cu acetat de etil, extractele organice combinate sunt uscate pe sulfat de sodiu, filtrate și evaporate, obținându-se compusul de mai sus, (12,7 g), ca un ulei de culoare roșu închis.
RMN-1H (CDCI3) 7,78(d, J=15 Hz, 1 H), 7,24(d, J=6Hz, 1 H), 6,87(d, J=6Hz, 1 H), 6,13(d, J=15Hz,1H), 2,36(s, 3H),1,56(s, 9H).
8545
8550
RO 118290 Β1
Etapa Β
8, 00 g (35,7 mmoli) de produs din etapa A reacționează cu amoniac, prin metoda exemplului 242, etapa B. Cromatografia produsului brut pe silicagel, folosind ca eluant 50% acetat de etil-hexan, a dat compusul de mai sus (1,78 g), ca un ulei roșcat, care a cristalizat pe timpul depozitării.
RMN 1H (CDCI3) 7,11 (d,1 H), 6,78(d,1 H), 4,72(m,1 H), 2,58(m, 2H), 2,23(br s, 2H), 2,21(s, 3H),1,44(s, 9H).
Etapa C fi-(3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-metiltiofen2-propanoat de 1,1-dimetiletil
La o soluție de 1,13 g (4,15 mmoli) de acid m-guanidinohipuric în 20 ml de dimetilformamidă uscată, agitând într-o baie cu gheață, în atmosferă de argon, se adaugă, prin picurare, 530 pl (432 mg, 4,36 mmoli) de N-metilpiperidină, obținându-se un solid alb. La acest amestec, sunt adăugate 1,12 g (4,36 mmoli) de carbonat de disuccinimidil solid și amestecul care a rezultat se agită timp de 30 min, obținându-se o soluție limpede. Se adaugă o soluție formată din 1,00 g (4,15 mmoli) produs din etapa B în 8 ml de dimetilformamidă și amestecul este agitat la temperatura camerei, pe timpul nopții. Evaporarea volatilelor a dat 3,8 g de reziduu. HPLC cu fază reversă a 1,5 g de amestec, folosind amestecuri de soluție apoasă de acid trifluoracetic-acetonitril, urmată de evaporarea fracțiilor corespunzătoare, a dat compusul de mai sus (171 mg), ca un solid alburiu, care este identificat prin transformare în acid, după cum s-a descris în etapa D.
Etapa D
O soluție de 167 mg de produs din etapa C în 15 ml de amestec 1:1 de diclormetan: acid trifluoracetic se agită pe timpul nopții, la temperatura camerei. HPLC cu fază reversă a reziduului, folosind amestecuri de soluție apoasă de acid trifluoraceticacetonitril, urmată de evaporarea fracțiilor corespunzătoare, a dat compusul de mai sus (103 mg), ca un solid alb.
Analiza pentru C18H21N5O4S CFCOOH (GM 517,48): Calculat: C.46,42; H,4,29; N,13,53
Găsit: C,46,88; H,4,52; N, 13,24
R0118290 Β1
Exemplul 245. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino)-3-(metiltio)benzenpropanoic
8600
8605
8610
Etapa A
3-[3-(metiltio)fenil]-2E-propenoat de 1,1-dimetiletil
8615
8620
O soluție formată din acetat de paladiu, în cantitate de 110 mg (0,00049 moli), 10 g (0,05 moli) 3-bromotioanisol, 7,7 g (0,06 moli) t-butilacrilat, 0,76 g (0,0025 moli) tri-ptolilfosfină și 5,1 g (0,05 moli) trietilenamină, în 20 ml de DMF, este încălzită la 120°C, timp de 20 h. Solidul se îndepărtează prin filtrare și se spală cu CH2CI2. Filtratul este concentrat la un ulei solid. Se adaugă acetat de etil și solidul se îndepărtează prin filtrare. Filtratul este concentrat la un ulei. Produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel. Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru C14H18O2S (250,36):
Calculat: C,67,16; H,7,25
Găsit: C,67,33; H,7,24
Etapa B
Clorhidrat de (±)fi-amino-3-[3-(metiltio)fenil]-propanoat de 1,1- dimetiletil
8625
8630
8635
8640
Produsul de la etapa A, în cantitate de 10 g (0,04 moli), este tratat cu FBuOH saturat cu amoniac și 1 ml de acid acetic, la 110°C și 900 psi (163 kgf/cm2), într-un agitator Parr, timp de 78 h. Amestecul este filtrat și concentrat la un ulei închis la culoare. Produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel. O soluție de bază liberă, în 100 ml de EtOAc, este tratată cu o soluție 7N de HCI în dioxan. Precipitatul este filtrat, spălat cu EtOAc și uscat. Structura este determinată prin RMN.
8645
R0118290 Β1
Analiza pentru C14H22NO2SCI 0,1 H2O (303,85 + 0,1 mH2O):
Calculat: C.55,01; H.7,32; N.4,58
Găsit: C.54,89; H,7,36; N,4,41
Etapa C
Trifluoracetat de (±)5-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]3-(metiltio)fenilpropanoat de 1,1-dimetiletil
N-metilpiperidina în cantitate de 0,69 g (0,007 moli) se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 0,91 g (0,00334 moli), în 20 ml DMF la 0°C. Precipită un solid alb. După 10 min, se adaugă 0,47 g (0,00351 moli) IBCF. După 15 min (tot în soluție), se adaugă o soluție din produsul de la etapa B, în cantitate de 1,01 g (0,00334 moli) în 6 ml DMF. Se îndepărtează baia de gheață și soluția se agită la temperatura camerei, timp de 20 h. Soluția este concentrată, obținându-se un sirop de culoare portocalie. Produsul se purifică prin HPLC cu fază reversă. [CH3CN/H2O (0,06% TFA)]. Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru C24H31N5O4S TFA .1/2H2O (608,64):
Calculat: C.51,31; H.5,47; N,11,51
Găsit: C,51,46; H,5,67; N,11,51
Etapa D
Produsul de la etapa C, în cantitate de 0, 50 g în 10 ml CHjCI/TFA (1:1), se agită timp de 24 h, la temperatura camerei. După concentrare la un ulei galben deschis, produsul se purifică prin HPLC cu fază reversă (CH3CN/H20.0,06%TFA). Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru C20H23N5O4 TFA ,1/4H2O (548,03):
Calculat: C,48,22; H,4,51; N,12,78
Găsit: C,48,19; H,4,66; N,12,80
Exemplul 246. Prepararea de bis (trifluoracetat) de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-6-metilpiridin-2-propanoic
RO 118290 Β1
Etapa A
3-(6-metil-2-piridinil)-2E-propanoat de 1,1-dimetiletil
8700
8705
O soluție de 6-metil-2-piridincarboxaldehidă, în cantitate de 9,0 g (0,074 moli) și 28,0 g, 0,074 moli) (f-butilcarbonilmetilen)trifenilfosforan, în 150 ml toluen, este încălzită la
85...90°C, timp de 5h și agitată la temperatura camerei, timp de 20 h. Solidul alb se îndepărtează prin filtrare și filtratul este concentrat. Prin adăugarea unui amestec 1:1 de 8710 toluen/hexan de 100 ml, a mai precipitat solid alb, care se îndepărtează prin filtrare. Filtratul este concentrat la un ulei. Produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel. Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru C13H17NO2 (219,29):
Calculat: C.71,21; H,7,81; N,6,39 8715
Găsit: C,70,84; H,7,81; N,6,31
Etapa B
(±)6-metil-fr[[(feniloxicarbonil)-metil]amino]-piridin-2-propanoat de 1,1-dimetiletil
NHCFbCOxb
O soluție formată din produsul etapei A, în cantitate de 5,0 g (0,0228 moli) în 48,9 8725 g (0,456 moli) benzilamină, este încălzită la 80°C, timp de 6 h și apoi la 100°C, timp de 20 h. Soluția este încălzită la 115°C, timp de 3 h și apoi concentrată la un ulei. Produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel. Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru ^Η26Ν2Ο2 (326,44):
Calculat: C,73,59; H,8,03; N,8,58 8730
Găsit: C,73,12; H.8,14; N,8,41
. Etapa C
(±)fi-amino-6-metilpiridin-2-propanoat de 1,1-dimetiletil
8735
Produsul de la etapa B, în cantitate de 5,7 g (0,017 moli) în 100 ml 3A-EtOH, este 8740 tratat cu o cantitate catalitică de 4% Pd/C la 5 psi (0,35 kgf/cm2) și la temperatura camerei, timp de 48 h. După filtrare, filtratul obținut a fost concentrat la un ulei. Produsul se purifică prin cromatografie pe silicagel. Structura este determinată prin RMN.
Analiza pentru C13H20N2O2 0,3 m H2O (242,62):
Calculat: C,64,35; H,8,60; N,11,55 8745
Găsit: C,64,15; H,8,38; N,11,46
R0118290 Β1
Etapa D
Urmând secvențele de reacție, descrise în exemplul 245, etapele C și D și prin înlocuirea lui (±)p-amino-3-(metiltio)fenil propanoat de 1,1-dimetiletil cu (±)P-amino-6- metilpiridin-2-propanoat de 1,1 -dimetiletil, este preparat compusul din titlu. Structura s-a determinat prin RMN.
Analiza pentru C23H24N6O8F6 (626,47):
Calculat: C,44,10; H,3,86; N,13,41
Găsit: C.44,12; H,3,70; N,13,36
Exemplul 247. Prepararea de bis (trifluoracetat) de acid /3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-(metilsulfonil)benzenpropanoic
Metil-3-bromofenilsulfonă
O soluție de OxonăR, în cantitate de 90,8 g (0,15 moli), în 250 ml H2O, se adaugă la o soluție de 3-bromotioanisol, în cantitate de 15 g (0,0739 moli) în 250 ml de MeOH și 200 ml de acetonă. Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 20 h. Soluția este concentrată pentru a îndepărta MeOH și acetona. Se adaugă 400 ml apă și produsul este extras în EtOAc. EtOAc este uscat pe Na2SO4, filtrat și concentrat, obținându-se un solid. Structura este determinată prin RMN.
R0118290 Β1
8800
Urmând secvenele de reacție, descrise în exemplul 245, etapele A-D și prin înlocuirea 3-bromotioanisolului cu metil-3-bromofenilsulfonă, este preparat compusul din titlu.
Analiza pentru C20H23N5O6S 2TFA (689,55):
Calculat: C.41,81; H,3,65; N.10,16; S,4,65
Găsit: C,41,91; H.3,74; N,10,45; S,5,15
Exemplul 249. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dietoxibenzenpropanoic
8805
8810
8815
8820
La 10 g 3,5-dihidrobenzaldehidă în 100 ml DMF, se adaugă 20 g K2CO3 și 20 g iodură de etil. Amestecul se agită timp de 3 zile, la 25°C. Se adaugă 250 ml apă și produsul este extras în acetat de etil. Stratul organic este separat, spălat cu apă, cu soluție salină și uscat pe Na2SO4, obținându-se 12 g 3,5-dietoxifenilcarboxaldehida ca un ulei închis la culoare. Acest produs este folosit ca atare, pentru următoarea etapă. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
8825
8830
8835
La 3,5-dietoxifenilcarboxaldehida (etapa A), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă 12,5 g acetat de amoniu, urmat de 6,0 g malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul se îndepărtează la presiune redusă. Se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI, și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3 solid. Amestecul care a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4.
8840
RO 118290 Β1
Solventul este evaporat, obținându-se DL etil-3-amino-3-(3,5-dietoxifenil) propionat ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, urmat de 20 ml, 4N HCI în dioxan și se agită puternic, timp de
h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Carbonatul de Ν,Ν-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3,5-dietoxifenil) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1 ...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa D
Aductul 3-amino-3-(3,5-dietoxifenil) propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa C, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținânduse 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 250. Prepararea de trifluoracetat de acid /T[[2-[[[3-((aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-bromotiofen-2-propanoic
Br
RO 118290 Β1
Etapa A
8895
8900
La 3-bromotiofencarboxaldehida (AÎdrich), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol 70 ml, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă 100 ml o soluție apoasă de HCI și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3. Amestecul care a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(3-bromotiofen) propionat, ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, urmat de 20 ml 4N HCI în dioxan și se agită puternic, timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
8905
8910
8915
8920
Carbonatul de Ν,Ν-disuccinimidil (DSC) în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) a fost adăugat la compusul H, în schema VII, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3-bromotiofen) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
8925
8930
8935
8940
RO 118290 Β1
Aductul 3-amino-3-(3-bromotiofen)propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH= 2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținânduse 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 251. Prepararea de trifluoracetat de acid /3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-clorotiofen-2-propanoic
La 2-clorotiofencarboxaldehida (Aldrich), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți malonat acid de etil: Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă 100 ml o soluție apoasă de HCI și amestecul este portionat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3. Amestecul care rezultă este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(2-clorotiofen) propionat, ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, urmat de 20 ml 4N HCI în dioxan și se agită puternic, timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
R0118290 Β1
8990
Carbonatai de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 4N 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(2-clorotiofen) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1 ...16h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
8995
9000
9005
Aductul 3-amino-3-(2-clorotiofen) propionatului de DL-etil în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B se dizolvă intr-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH= 2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținânduse 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 252. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-1H-pirazol-3-propanoic
9010
9015
9020
9025
9030
La 3-pirazolcarboxaldehidă (Aldrich), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă 100 ml o soluție apoasă de HCI și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3. Amestecul care
9035
RO 118290 Β1 a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(3-pirazol) propionat, ca un ulei. Se adaugă
100 ml eter, urmat de 20 ml 4N HCI în dioxan și se agită puternic, timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Carbonatul de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), se adaugă la compusul H din schema VII, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă uscată,urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3-pirazol) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
H2
Aductul 3-amino-3-(3-pirazol) propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă intr-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH= 2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținânduse 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 253. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-metiltiofen-2-propanoic
RO 118290 Β1
9090
Etapa A
9095
La 5-metiltiofen-2-carboxaldehidă (Lancaster), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă o soluție apoasă de 100 ml HCI și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3. Amestecul care a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(5-metiltiofen) propionat, ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, urmat de 20 ml 4N HCI în dioxan și se agită puternic, timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
9100
9105
9110
9115
Carbonatul de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), s-a adăugat la compusul de la exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 min, se adaugă
1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(5-metiltiofen) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
9120
9125
9130
RO 118290 Β1
Aductul 3-amino-3-(5-metiltiofen) propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținânduse 255 mg compus din titlu, ca un solid alb: SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 254. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,3,5-tricloro-benzenpropanoic
La 2,3,5-triclorobenzaldehidă (Lancaster), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă o soluție apoasă de 100 ml HCI și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat și stratul acid este făcut bazic cu K2CO3. Amestecul care a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(2,3,5-triclorofenil) propionat, ca un ulei. Se adaugă 100 ml eter, urmat de 20 ml 4N HCI în dioxan și se agită puternic, timp de 1 h. Sarea de HCI este colectată prin filtrare (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
Carbonatul de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), se adaugă la compusul de la exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă
RO 118290 Β1 uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(2,3,5-triclorofenil) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonrtril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
9185
9190
9195
Aductul 3-amino-3-(2,3,5-triclorofenil) propionatului de DL-etil în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH= 2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținânduse 255 mg compus din titlu ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 255. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino)-2-(carboximetoxi)-benzenpropanoic
9200
9205
9210
9215
9220
La acidul 2-formil-fenoxiacetic (Fischer), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este filtrată, obținându-se DLetil-
3-amino-3-(acid 2-formil-fenoxiacetic) propionat, ca un solid (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
9225
9230
RO 118290 Β1
Carbonatai de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), se adaugă la compusul de la exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 min, se adaugă 1,1 g, 0,5 mmoli clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(acid 2-formil-fenoxiacetic) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
Aductul 3-amino-3-(acid 2-formil-fenoxiacetic) propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și s-a monitorizat prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH=2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 255 mg compus din titlu, ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Exemplul 256. Prepararea de trifluoracetat de acid /3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-metoxi-1,3-benzodioxol-6- propanoic
RO 118290 Β1
9285
La 2-metoxi-piperinal (Fischer), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți malonat acid de etil. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul este îndepărtat la presiune redusă. Se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI și amestecul este porționat cu acetat de etil. Stratul organic este descărcat și stratul acid este făcut bazic ,cu K2CO3. Amestecul care a rezultat este porționat cu 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat, obținându-se DL-etil-3-amino-3-(2-metoxi-piperinal) propionat, ca un ulei (6,3 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa B
9290
9295
9300
Carbonatai de N.N'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), se adaugă la compusul de la exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmoli) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(2-metoxi-piperinal) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După terminarea completă a reacției (1...16 h), produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se un solid alb (1,1 g). SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
Etapa C
9305
9310
9315
9320
Aductul 3-amino-3-(2-metoxi-piperinal) propionatului de DL-etil, în cantitate de 500 mg, preparat în etapa B, se dizolvă într-un amestec apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și s-a monitorizat prin HPLC. După terminarea completă a hidrolizei (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH= 2. Produsul se purifică prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 255 mg compus din titlu, ca un solid alb. SM și RMN-H sunt compatibile cu cele ale structurii propuse.
9325
RO 118290 Β1
Exemplul 257. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului /3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil)amino]acetil]amino]-5-brom-2-metoxibenzenpropanoic
Etapa A
La 3-brom-6-metoxibenzaldehidă (Aldrich), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți), urmat de etilhidrogenmalonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat sub presiune redusă. Se adiționează 100 ml soluție apoasă de HCI, iar amestecul este repartizat în acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 solid. Amestecul rezultant este repartizat în 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat pentru a da DL etil-3-amino-3-(3-brom6- metoxifenil) propionat, sub formă de ulei (6,3 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura dorită.
Ν,Ν'-Disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli), s-a adiționat la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmată adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, s-a adăugat 1,1 g (0,5 mmol) DL etil-3-amino-3-(3-brom-6-metoxifenil) propionat, urmat de adiție de 2,0 ml NMM. După completarea reacției (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie ca fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g); SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
RO 118290 Β1
9380
Aduct DL-etil-3-amino-3-(3-brom-6-metoxifenil) propionatul preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), acidul trifluoracetic este adiționat până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 258. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carboni]amino]acetil]amino]-6-clor-1,3-benzodioxol 5-propanoic
9385
Etapa A
9390
9395
9400
9405
La 6-clorpiperinal (Lancaster), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți), urmat de etil hidrogenmalonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul îndepărtat sub presiune redusă. Se adaugă 100 ml de soluție apoasă de HCI, iar amestecul este repartizat în acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 solid. Amestecul rezultant este repartizat în 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul se evaporă, pentru a da DLetil-3-amino-3-(6-cloropiperinil) propionat, sub formă de ulei (6,3g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9410
9415
9420
9425
RO 118290 Β1
Ν,Ν'-Disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamida anhidră, urmat de adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridina. După o perioadă de 20 min, se adaugă DL etil-3-amino-3-(3-cloropiperinil) propionat, în cantitate de 1,1 g (0,5mmol), urmat de adăugarea de 2,0 ml NMM. După reacția completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
DL-etil 3-amino-3-(6-clorpiperinil) propionatul preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și se monitorizează prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adiționează acid trifluoracetic până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta în 255 mg din compusul din titlu sub formă de solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 259. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului /3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzofuran-2-propanoic
Etapa A
La 2-benzofuran carboxaldehidă (Lancaster), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți), urmat de etil hidrogen malonat (1,1 echivalenți).
RO 118290 Β1
9480
Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul se îndepărtează sub presiune redusă. Se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI, iar amestecul este separat cu acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază, cu K2CO3 solid. Amestecul rezultant este repartizat în 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat pentru a da DL etil-3-amino-3(2- benzfuranil) propionat sub formă de ulei (6,3 g). SM și Η-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9485
9490
9495
Ν,Ν-Disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5mmol) DL-etil-3-amino-3-(2-benzifuranil) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și Η-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
9500
9505
9510
9515
Aductul DL-etil 3-amino-3-(2-benzofuranil) propionat, preparat în Etapa B, în cantitate de 500 mg este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Reacția este urmată de agitare la 25°C și monitorizată prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1...2 h), acidul trifluoracetic este adiționat până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și Η-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
9520
RO 118290 Β1
Exemplul 260. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului de fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]3-(carboximetoxi)benzenpropanoic
La acidul 3-formil fenoxiacetic (Fisher), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți), urmat de etil hidrogen malonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție a fost agitat la reflux, timp de 5 h. Soluția este filtrată, pentru a da DL etil-3-amino-3- (3-formil fenoxiacetic acid) propionat sub formă de ulei (6,3 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Ν,Ν'-Disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă DL etil 3amino-3-(3-formil fenoxiacetic acid) propionat, în cantitate de 1,1 g (0,5 mmol) urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
R0118290 Β1
9575
Aductul DL etil 3-amino-3-(3-formil fenoxiacetic acid) propionat, preparat în Etapa B, în cantitate de 500 mg este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prinHPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 261. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]lamino]acetil]amino]-4,4,4-trifluorbutanoic
9580
9585
9590
Etapa A cf3
9595
La acidul 3-amino-4,4,4-trifluorbutiric (Lancaster), în cantitate de 2 g în 70 ml etanol, se adaugă 20 ml HCI în dioxan (4N) și se agită viguros, timp de 16 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă. Sarea acidului clorhidric este colectată sub formă solidă (2,3 g):SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9600
9605
9610
Ν,Ν-Disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă
1,1 g (0,5 mmol) DL etil-3-amino-3-(4,4,4-trifluor)propionat, urmat de adăugarea de 2,0 ml NMM. După reacția completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
9615
9620
RO 118290 Β1
Aductul DL-etil 3-amino-3-(4,4,4-trifluor) propionat preparat în Etapa B în cantitate de 500 mg este dizolvat în apă/acetonitril (1:1) urmat de adiție de hidroxid de litiu (100 mg). Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h) se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 262. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului (±)fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino-3-brom-4,5-dimetoxibenzenpropanoic
%H3
Etapa A
La 3-brom-4,5-dimetoxi benzaldehida (Aldrich), în cantitate de 10 g în 870 ml etanol, se adaugă 2,5 echivalenți acetat de amoniu, urmat de 1,1 echivalenți etil hidrogen malonat. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Soluția este răcită și etanolul se îndepărtează sub presiune redusă. Se adaugă 100ml soluție apoasă de HCI, iar amestecul este repartizat în acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 solid. Amestecul rezultant este repartizat în clorură de metilen (150 ml), separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat pentru a da DL etil-3-amino-3-(3-bromo-
4,5-dimetoxifenil) propionat, sub formă de ulei (6,3 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
RO 118290 Β1
9675
Ν,Ν'-Disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmată de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) DL-etil-3-amino-3-(2-brom-4,5-dimetoxifenil) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
9680
9685
9690
Aductul de DL-etil-3-amino-3-(3-brom-4,5-dimetoxifenil) propionat, preparat în Etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pană la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază inversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 263. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-metilpentanoic
9695
9700
9705
9710
DL etil-3-amino-3-(izopropil) propionatul este preparat prin metoda din exemplul 53, Etapa A, înlocuind isopropilacetoacetatul (10g) cu dimetil-3-ketoglutarat. SM și H-RMN au fost compatibile custructura propusă.
Etapa B
9715
9720
RO 118290 Β1
Ν,Ν'-Disuccinimidil carbonatul (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmată de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) DL etil-3-amino-3-(izopropil) propionat urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta un solid alb (1,1 g) SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Aductul DL etil 3-amino-3-(izopropil) propionat preparat în Etapa B, în cantitate de 500 mg, s-a dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Reacția se agită la 25°C și este monitorizată pe HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul a fost purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 264. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]cârbonil]amino]acetil]amino]pentanoic
Etapa A
H2N..
Y CCbEt Et
DL-etil-3-amino-3-(3-etil) propionatul este preparat prin metoda din exemplul 53, Etapa A, înlocuind 10 g etilacetoacetatul cu dimetil-3-ketoglutarat. SN și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
H
'^'NH'ȚXX CQ!Et
O Et
Ν,Ν-Disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de 100 mg dimetil aminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) DL-etil-3-amino-3-(etil) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este
R0118290 Β1 completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta într-un produs solid (1,1 g) SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
9775 co^coil^c02H
TFA Et
9780
Aduct DL-etil 3-amino-3-(etil) propionat, preparat în Etapa B, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), acidul trifluoracetic este adăugat până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Exemplul 265. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului /3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil]aminoacetil]amino]-5-brom-3-clor-2-hidroxibenzenpropanoic
9785
9790
Br
9795
9800
9805
9810
Clorhidratul de DL-3-brom-5-clor-2-hidroxi-aminocumarină este preparat, conform schemei XIV. Metoda G. Casiraghi, et al. J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 p.318,1978 este folosită pentru prepararea de 4-brom-2-clorsalicilic aldehida, iar 6-brom-8-clor cumarina este preparată prin metoda Vogel's the Textbook of Practicai Organic Chemistry, a cincea ediție p 1040. Aminocumarina este preparată prin metoda citată în exemplul 87, utilizând 7-clor5brom-cumarina (7 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9815
9820
RO 118290 Β1
Ν,Ν'-Disuccinimidilcarbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamida anhidră, urmată de 100 mg dimetilaminopiridina. După o perioadă de 20 min, se adăugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-3-brom-5-clor-2-hidroxi aminocumarina, urmat de 2 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă(apă/acetonitril) pentru a rezulta un solid alb (1,1 g) SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Aductul DL-3-brom-5-clor-2-hidroxi aminolactona preparată în Etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril, pentru a forma (2-hidroxi acid) rezultând în 255 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb, după purificare prin cromatografie cu fază inversă și liofilizare, sub forma sării sale TFA. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 266. Prepararea sării de (bis)trifiuoracetata acidului β-[[2-[[[3-[[[(4- piridinilmetil)-amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Se adaugă, în 200 ml apă, glicin te/ț-butil ester, în cantitate de 20 g (119mmol), urmat de 20 g (180 mmol) carbonat de potasiu, după care amestecul este răcit la 0°C, într-o baie de gheață. La această soluție, se adaugă 20 ml clorură de 3-nitrobenzoil în picături pe o perioadă de 10 min. După ce reacția este completă (3...4 h), se adaugă acid clorhidric concentrat până la pH= 3, urmat de 75 ml soluție apoasă saturată de NaCI. Produsul este filtrat, spălat cu apă și uscat cu aer (22 g, 90% conversie). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
R0118290 Β1
9875
9880
Se adaugă terț-butil(3-nitrobenzoil) glicinat în cantitate de 1,0 g la 60 ml etanol absolut, într-un vas Parr. Se adaugă 1 mg paladiu pe cărbune, iar amestecul este tratat cu hidrogen la o presiune de 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 2,5 h. După ce reacția este completă, catalizatorul de paladiu se îndepărtează prin filtrare pe un filtru de celită. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, iar proba este uscată sub vid. Se adaugă 25 ml dimetilformamidă, la tert-butil ester anilină brută, urmată de 1, 5 echivalenți trietilamină, după care amestecul de reacție este răcit la 0°C. Se adaugă 6,5 g (1,1 echivalenți) fenil cloroformiat, iar amestecul de reacție se agită timp de 2 h. Se adaugă apă, iar solidul este filtrat, pentru a da fenil carbamat terț-butil ester sub formă de solid alb (12,5 g, 99%conversie). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
9885
9890
9895
Se adaugă 25 ml dimetilformamidă la fenil carbamat tert-butil esterul din Etapa B, urmată de 1,1 echivalenți 4-piridilmetilamină. Amestecul de reacție este încălzit la 70°C, cu agitare timp de 2 h, și agitat la 25°C, timp de 12 h. Se adaugă apă iar, amestecul este repartizat cu etil acetat, separat și spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da un ulei (6 g). SM și H-RMN au fost compatibile cu structura propusă.
9900
9905
Compusul din Etapa C, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 25 ml dioxan. La această soluție, se adaugă 20 ml HCI în dioxan (4N). Soluția se agită timp de 12 h, iar solventul se îndepărtează sub presiune redusă, urmat de adiție de eter. Solidul este filtrat și uscat într-un cuptor vidat timp de 12 h.
Etapa E
9910
2.TFA
9915
9920 £
RO 118290 Β1
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol), la un compus preparat în etapa D, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-piridil propionat urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1 ;1 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
Aductul DL-etil 3-amino-3-piridil propionat produs în etapa E, în cantitate de 500 mg este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adăugă acid trifluoracetat, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 255 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 267. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3,5-diclor-fi-[[2-[[[3-[[[(4piridinilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
CI
CI
RO 118290 Β1
9975
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), la compusul produs în Etapa B, exemplul 268, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmoli) în 6 ml dimetilformamida anhidră uscată, urmată de adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(1,3diclorfenil)propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,0 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
9980
9985
9990
Aductul DL-etil3-amino-3-(1,3-diclorfenil) propionat produs în Etapa A, în cantitate de 500 mg), se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 315 mg de compus din titlu sub formă de compus alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 268. Prepararea sării bis -(trifluoracetat) a acidului β-[[2-[[[3-[[[(2-piridinilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-piridin-3-propanoic
9995
10000
10005
Etapa A
10010
Dimetilformamidă, în cantitate de 25 ml, se adaugă la fenil carbamat terț-butilesterul din exemplul 266, Etapa B, urmat de 2-piridilmetilamină (1,1 echivalenți), iar amestecul de reacție este încălzit timp de 1...2 h la 25°C. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat în acetat de etil, separat și spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da un ulei (6 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
10015
10020
RO 118290 Β1
Compusul produs în Etapa A, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 25 ml dioxan. La această soluție se adaugă 20 ml HCI în dioxan (40M). Soluția se agită 1...2 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, urmat de adiție de eter. Solidul este filtrat și uscat timp de 12 h într-un cuptor vidat.
Etapa C
Ν,Ν'-Disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), se adaugă la un compus produs în Etapa B, în cantitate de 1, 0 g (0, 4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmat de adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-piridil propionat urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1....16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,1 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura produsă.
Etapa D
Aductul DL-etil 3-amino-3-piridil propionat produs în Etapa C în cantitate de 500 mg se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), urmat de adiție de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h) se adaugă acid trifluoracetic, pănă la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 550 mg.
Exemplul 269. Prepararea monohidratului acidului 3,5-diclor-P-[[2-[[[3- [[[(fenilmetil) amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
R0118290 Β1
Etapa A
10075
H2N
10080
Se adaugă terț-butil-(3-nitrobenzoil) glicinat, în cantitate de 10 g, în 60 ml etanol absolut, într-un vas Parr. Se adaugă 1 mg paladiu pe cărbune 5%, iar amestecul este tratat cu hidrogen la o presiune de 50 psi (3,5 khf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 2,5 h. După ce reacția este completă, catalizatorul de paladiu este îndepărtat prin filtrare pe un filtru de celită. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, iar proba este uscată sub vid.
Etapa B
10085
10090
Se adaugă 50 ml acetonitril la 10 g anilină brută produsă în Etapa A, urmat de 7,0 g benzii izociânat. Soluția este încălzită la 70°C, timp de 2 h, iar solventul este îndepărtat. Se adaugă dietileter, iar solidul este filtrat pentru a da benzii uree tert-butil ester sub forma unui solid de culoarea rozalie (12,6 g).
Etapa C
10095
10100
10105
Compusul produs în Etapa B, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 25 ml dioxan. La această soluție, se adaugă HCI în 20 ml dioxan (4N). Soluția se agită timp de 12 h, iar solventul se îndepărtează sub presiune redusă, urmat de aditie de eter. Solidul este filtrat și uscat timp de 12 h într-un cuptor vidat.
Etapa D
10110
10115
10120
RO 118290 Β1
Se adaugă N,N‘-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol) la un compus produs în Etapa C, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamida anhidră, urmată de adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(1,3-diclorfenil)propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb 81,2 g. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
Aductul DL-etil 3-amino-3-(1,3-diclorfenil) propionat produs în etapa D, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 250 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb! SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 270. Prepararea monohidratului acidului 3-clor-fi-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil) amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoic
R0118290 Β1
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol), la un compus produs în Etapa C, a exemplului 269, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, urmată de adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(3-clorfenil)propionat (1,1 g, 0,5 mmol), urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1 ...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta un solid alb (0,9 g). SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Aduct DL-etil 3-amino-3-(3-clorfenil) propionat produs în Etapa A, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adiție de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 350 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 271. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului /3-[[2-[[[3-[[[(1-feniletil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
10175
10180
10185
Etapa A
10190
10195
10200
10205
Se adaugă 25 ml dimetilformamidă, la fenil carbamat tert-butil esterul din Etapa B a exemplului 266, urmat de α-metil benzilamina (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție este încălzit la 25°C, timp de 1...2 h. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat în acetat de etil, separat și spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da un ulei (6 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
10210
CH3 ρύ<
H &
H
CQN^XOzH
10215
10220
RO 118290 Β1
Compusul produs în Etapa A, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. La această soluție, se adaugă 20 ml TFA. Această soluție se agită timp de 12 h.
Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, după care urmează adăugarea de eter.
Solidul este filtrat și uscat timp de 1 ...2 h într-un cuptor vidat.
Etapa C
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol) la compusul produs în Etapa B, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamida anhidră, urmată de adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă o cantitate de 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-piridil propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta un solid alb (1,0 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Aductul DL-etil 3-amino-3-piridil propionat produs în Etapa C, în cantitate de 500 mg este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmează adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un 150 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 272. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului β-[[2-[[[3-[[[[(1 Hbenzimidazol-2-il)metil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorbenzenpropanoic
RO 118290 Β1
Se adaugă 25 ml dimetilformamida la fenil carbamat terț-butil esterul din Etapa B, a exemplului 266, urmează adăugarea de 2-aminometil benzimidazol (Aldrich) (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție este încălzit la 70°C, cu agitare, timp de 2 h, după care agitarea continuă 1...2 h, la 25°C. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat în acetat de etil, separat și spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da un ulei (6 g) SM și H-RMN sunt compatibil cu structura propusă.
Etapa B
10270
10275
10280
Compusul produs în Etapa A, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. în acest amestec, se adaugă 20 ml TFA. Amestecul se agită timp de 1...2 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, după care urmează adăugarea de eter. Solidul este filtrat și uscat, timp de 1 ...2 h, într-un cuptor sub vid.
Etapa C
10285
10290
10295
10300
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol) la compusul produs în Etapa B, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamida uscată, urmat de adiție de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 81,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(1,3-diclorfenil) propionat, după care se adaugă 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Aductul DL-etil 3-amino-3-(1,3-diclorfenil) propionat produs în Etapa C, în cantitate de 500 mg), este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Reacția se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic pănă la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă(apă/acetonitril) pentru a rezulta 125 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
10305
10310
10315
RO 118290 Β1
Exemplul 273. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului β-[[2-[[[3-[[[[(3,5- diclorfenil)metil]amino]carbonil]amino]ferii!]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
CI
Etapa A
Se adaugă 25 ml dimetilformamida la fenil carbamat terț-butil esterul din Etapa B a exemplului 266, urmat de adăugarea de 3,5-diclorbenzil amină (Lancaster) (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție este încălzit la 70°C, cu agitare timp de 2 h și apoi agitat la 25°C, timp de 1...2 h. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat în acetat de etil, separat și spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4 pentru a da un ulei (6 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Compusul produs în Etapa A, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. La acest amestec, se adaugă 20 ml TFA (4N). Amestecul se agită timp de 1...2 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă urmat de adăugarea de eter. Solidul este filtrat și uscat timp de 1...2 h într-un cuptor vidat.
Etapa C
CI
R0118290 Β1
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol) la compusul produs în Etapa B, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în dimetilformamidă anhidră (6 ml), după care a urmat adăugarea de dimetilaminopiridină (100 mg). După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1g (0,5 mmol) clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(piridil) propionat, urmat de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SN și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Aductul DL-etil 3-amino-3-(piridil) propionat produs în Etapa C, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliza este completă((1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 125 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 274. Prepararea acidului 3-[[2-[[[3-[[[(3,5-diclorfenil)metil]amino] carbonil] amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]butanoic
10370
10375
10380
10385
10390
10395
10400
Se adaugă 25 ml dimetilformamidă la fenil carbamat tert-butil esterul din Etapa B, a exemplului 266, după care urmează adăugarea de 3,5-diclorbenzil amina (Lancaster) (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție este încălzit la 70°C, cu agitare timp de 2 h, după care se agită, la 25°C, timp de 1 ...2 h. Se adaugă apă, iar amestecul este repartizat în acetat de etil, separat și spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4 pentru a da un ulei (6 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
10405
10410
R0118290 Β1
Compusul produs în Etapa A, în cantitate de 6 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. La acest amestec, se adaugă 20 ml TFA. Amestecul se agită timp de 1 ...2 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, după care a urmat adăugarea de eter. Solidul este filtrat și uscat într-un cuptor vidat, timp de 1...2 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol), la compusul produs în Etapa B, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamida anhidră, după care urmează adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) DL-etil 3-amino-3-(metil) propionat (Aldrich) urmat de adăugarea de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și H-RMN siint compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Aductul DL-etil 3-amino-3-(metil) propionat produs în Etapa C, în cantitate de 500mg este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliză este completă (1 ...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 125 mg de compus din titlu sub forma unui solid alb. SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 275. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis-(1-metil-etoxi)benzenpropanoic
Etapa A
CHO ά
O—i-Pr
RO 118290 Β1
La 3,5-dihidroxibenzaldehidă, în cantitate de 10 g în 100 ml acetonă, se adaugă 20 g K2CO3 și 20 g iodură de izopropil. Amestecul este încălzit la reflux și agitat timp de 2 zile. Se - adaugă apă, iar produsul este extras în acetat de etil. Stratul organic este separat, spălat cu apă, saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da 3,5-diizopropiloxifenilcarboxaldehidă (12 g), sub forma unui ulei închis la culoare. Acest material este utilizat în etapa următoare. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
10465
10470
10475
La 3,5-diizopropiloxifenilcarboxaldehidă (Etapa A), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă 12,5 g acetat de etil, urmat de adăugarea de 6,0 g etil hidrogen malonat. Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Amestecul de reacție este răcit și se îndepărtează etanolul sub presiune redusă. Se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI, iar amestecul este repartizat în acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3. Amestecul rezultant este repartizat în 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat pentru a se obține DL etil-3amino-3-(3,5- diizopropilfenil) propionat, sub formă de ulei. Se adaugă 100 ml eter, după care urmează adăugarea de 20 ml HCI în dioxan (4N) și agitat viguros, timp de 1 h. Se colectează, prin filtrare, sarea de HCI (4,3 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
10480
10485
10490
10495
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4mmol), la un compus din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, după care a urmat adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL etil 3-amino-3-(3,5-diizopropiloxifenil) propionat, după care urmează adăugarea de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Aductul DL-etil-3-amino-3-(3,5-diizopropiloxifenil) propionat, produs în Etapa C, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care a urmat adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Reacția se agită la 25°C și este monitorizată prin HPLC. După ce hidroliză este completă (1 ...12 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 625 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
10500
10505
10510
RO 118290 Β1
Exemplul 276. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 0-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-1-dibrom-4-hidroxibenzenpropanoic
Etapa A
La 4-hidroxi-3,5-dibrombenzaldehida (Aldrich), în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți), după care urmează adăugarea de etil hidrogen malonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Amestecul este răcit, iar etanolul se îndepărtează sub presiune redusă. Se adaugă 100 ml HCI, iar amestecul este repartizat în acetat de etil. Stratul organic este îndepărtat, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 solid. Amestecul de reacție este repartizat în 150 ml clorură de metilen, separat și uscat pe Na2SO4. Solventul este evaporat pentru a da DL etil 3-amino-3-(4-hidroxi-3,5-dibromfenil) propionat, sub formă de solid și este colectat prin filtrare (1,3 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Se adaugă Ν,Ν'-disuccinimidil carbonat (DSC), în cantitate de 1,0 g (4mmol), la compusul din exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamaidă anhidră, după care a urmat adăugarea de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(4-hidroxi-3,5-dibromfenil) propionat, după care urmează adăugarea de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,89 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118290 Β1
Etapa C
Aductul DL-etil-3-amino-3-(4-hidroxi-3,5-dibromfenil) propionat, produs în Etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), urmat de adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliză este completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 425 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 277. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului β-[[2-[[[3- [(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,3-diclor-4-hidroxibenzenpropanoic
10565
10570
Etapa A
10575
10580
10585
10590
La 4-hidroxi-3,5-diclorbenzaldehida (Aldrich,) în cantitate de 10 g în 70 ml etanol, se adaugă acetat de amoniu (2,5 echivalenți), după care urmează adăugarea de etil hidrogen malonat (1,1 echivalenți). Amestecul de reacție se agită la reflux, timp de 5 h. Amestecul este răcit, iar etanolul se îndepărtează sub presiune redusă. Se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI, iar amestecul se repartizează în acetat de etil. Stratul organic se îndepărtează, iar stratul acid este transformat în bază cu K2CO3 solid. Amestecul rezultant se repartizează în 150 ml clorură de metilen, este separat și se uscă pe Na2SO4. Solventul se evaporă, pentru a da DL etil-3-amino-3-(4-hidroxi-3,5-diclorfenil) propionat, sub formă solidă (2,5 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
10595
10600
OH
10605
RO 118290 Β1
Se adaugă 1,0 g (0,4 mmol) carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), la compusul din Exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă uscată, urmând apoi adiția de 100 g dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0, 5 mmol) clorhidrat de DL etil-amino-3-(4-hidroxi-3,5-diclorfenil) propionat, după care se adaugă 2, 0 ml NMM. După reacția completă, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Aduct DL-etil-amino-3-(4-hidroxi-3,5-diclorfenil) propionat, preparat în etapa B, în cantitate de 500 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), urmat de adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 325 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 278. Prepararea sării de bis (trifluoracetat) a acidului β-[[2-[[[3-(5,6dihidro-4H-tiazin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
Etapa A
Compusul preparat în exemplul 104, în cantitate de 2,0 g .este adiționat în 60 ml etanol absolut, într-un vas Parr. Se adaugă 500 mg paladiu pe carbon 5%, iar amestecul este tratat cu hidrogen la presiune de 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr ,pe o perioadă de 2,5 h. După reacția complet, se îndepărtează catalizatorul de paladiu prin filtrare pe filtru de celită. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, iar proba este uscată sub vid.
Etapa B
R0118290 Β1
Compusul preparat în etapa A este adiționat la 20 ml acetonitril, după care urmează adiția de 2,0 g 2-metil tiodihidro-1,3-tiazina [preparată conform J. Chem. Soc. Perkin Transaction, 1943, p.243-245] și amestecul este încălzit timp de 4 h. După reacția completă, se adaugă apă, iar produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (1,3 g). SM și H-RMN sunt compatible cu structura propusă.
Etapa C
Aduct DL-etil 3-amino-3-(piridil) propionat tiazina, preparat în etapa B, în cantitate de 700 mg, se dizolvă în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, timp de 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 520 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structură propusă.
Exemplul 279. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului /3-[[2-[[[5-[(aminoiminometil)amino)-2-hidroxifenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorbenzenpropanoic
10660
10665
10670
Etapa A
10675
10680
10685
10690
10695
10700 într-un recipient ce conține 100 ml apă/acetonitril (1:1), se introduc 10 g acid aminosalicilic, 10 g K2CO3 și 12 g d/-tert-butoxicarbonat. Desfășurarea reacției este monitorizată prin RPHPLC. După reacția completă, se adaugă soluție apoasă diluată de HCI (pH=4), produsul este separat din amestec și filtrat, rezultând un solid de culoare cafeniu-roșiatică (15 g). Compusul este uscat într-un cuptor la 70°C, timp de 16 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
H
Boc
Se adaugă carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 2,0 g (0,8mmol), la compusul N-Boc, produs în etapa A, în cantitate de 2, 0 g (0, 4 mmol) în 4 ml dimetilformamidă anhidră, după care urmează adiția de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 2,1 g (0,9 mmol) clorhidrat de etil glicinat după care urmează adiția de 2,0 ml DIEA. După reacția completă (2 h), produsul este extras cu 100 ml acetat de etil spălat cu soluție apoasă de HCI, saramură și uscat pe Na2SO4 pentru a da un ulei închis la culoare (2,5 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
10705
RO 118290 Β1
Etapa C
H
Aduct etil glicinat N-Boc benzamida produsă în etapa B, în cantitate de 2,0 g este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 200 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h), se adaugă acid clorhidric, până la pH= 4. Produsul este extras cu 100 ml acetat de etil spălat cu soluție apoasă de HCI, saramură și uscat pe Na2SO4 pentru a da un ulei închis la culoare. Uleiul este agitat viguros, cu eter, pentru a rezulta un solid (1,9 g), după filtrare și uscare într-un cuptor vidat, timp de 16 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol), la compusul de glicină, produs în etapa C, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamida anhidră, după care urmează adiția de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 1 ...16 h, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
Compusul produs în etapa D, în cantitate de 6 g este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. La acest amestec se adaugă 20 ml (4N) HCI/dioxan. Amestecul este agitat timp de
1...2 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, după care urmează adiția de eter. Solventul este îndepărtat din nou, sub presiune redusă. Solidul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
RO 118290 Β1
Etapa F
10760
10765
Anilină din etapa E este dizolvată în 20 ml acetonitril. La acest amestec, se adaugă 2 g clorhidrat de pirazol carboxamidină, după care se adaugă DIEA. Amestecul este încălzit la reflux, timp de 4 h. După reacția completă (1 ...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa G
Aduct DL-etil 3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat produs în etapa F, în cantitate de 500 mg este dizolvat în apă/acetonitril (1: 1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH=2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 125 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 280. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului fi-[[2-[[J3-[[(fenoxiamino)carbonil]amino]fenil]carbonii]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
10770
10775
10780
Etapa A
10785
10790
10795
La clorhidratul de O-fenil hidroxil amina (Fluka), în cantitate de 4 g, în acetonitril, se adaugă 5 g de fenilizocianat de 3-etoxicarbonil (Lancaster) și 1 echivalent NMM. Masa de reacție este agitată timp de 1 h, la 70°C. După reacția completă, solventul este îndepărtat sub presiune redusă, pentru a da un solid compact. Se adaugă apă și se filtrează un solid cafeniu-roșiatic (7,5 g). SM și H-RMN sunt compatible cu structura propusă.
10800
RO 118290 Β1
Etapa B
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 7 g, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1) după care urmează adiția de hidroxid de litiu (4g). Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, timp de 4...6 h, se adaugă soluție apoasă de HCI 10%, până la pH= 2. Produsul este filtrat, pentru a da un solid alb (7g), care este uscat într-un cuptor vidat, la temperatura de 70°C, timp de 16 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,4 g (0,5 mmol), la acid carboxalic al ureea ofenil hidroxid aminei produsă în etapa B și fenilizocianat de 3etoxicarbonil [(A13) în Schema V], în cantitate de 1,0 g (0,5 mmol) în 20 ml dimetilformamidă anhidră, după care se adaugă 100 mg dimetilaminopiridina. După o perioadă de 1 h, se adaugă clorhidrat de gli-DL-etil 3-amino-3-(piridil) propionat în cantitate de 2,2 g (0,7 mmol), în 5 ml DMF/NMM (1:1), într-o singură porție. După reacția completă, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structură propusă.
Etapa D
Compusul produs în etapa C, în cantitate de 300 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 500 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 281. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului fi-[[2-[[[3-[[[(fenilamino) amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-piridin-3-propanoic
TFA
R0118290 Β1
Etapa A
10855
10860
La clorură de fenil hidrazină (Aldrich), în cantitate de 3,5 g în acetonitril, se adaugă fenilizocianat de 3-etoxicarbonil (Lancaster), în cantitate de 5 g și NMM (1 echivalenți). Masa de reacție este agitată timp de 1 h, la 70°C. După reacția completă, solventul este îndepărtat, sub presiune redusă, pentru a da un solid compact. Se adaugă apă, iar solidul cafeniu-roșiatic este obținut prin filtrare (8,7 g). SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
10865
10870
10875
Compusul produs în etapa A (5 g) este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 3 g hidroxid de sodiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă, 4...6 h, se adaugă soluție apoasă de HC110%, până la pH= 4. Produsul este filtrat, pentru a se obține un solid galben (3,2 g) și uscat într-un cuptor vidat, la 70°C, timp de 16 h. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
10880
10885
10890
10895
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 500 mg (0,5 mmol), la compusul produs în etapa B și fenilizocianat de 3-etoxicarbonil, în cantitate de 1,0 g (0,5 mmol) în 20 ml dimetilformamida anhidră, după care urmează adiția de 100 mg dimetilaminopiridina. După o perioadă de 1 h, se adaugă, într-o porție, clorhidrat de glicin-DL-etil 3-amino3-(piridil) propionat în cantitate de 1,0 g (0,7 mmol) în 5,0 ml DMF/NMM (1:1). După reacția completă, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta un solid alb (0,8 g). SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
10900
RO 118290 Β1
10905
10910
Etapa D
Compusul produs în etapa C, în cantitate de 300 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 500 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile custructura propusă.
Exemplul 282. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului /3-[[2-[[[3-[(5-amino-1,2,4triazol-3-il)amino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorbenzenpropanoic
10915
10920
10925
10930
10935
Se adaugă 20 g (226 mmol) glicină, în 200 ml apă, după care urmează adiția de 20 g (357 mmol) hidroxid de potasiu, iar amestecul este răcit la 0°C, într-o baie de gheață. în acest amestec, se adaugă, în picături, pe o perioadă de 10 min, 20 g (0,8 mmol) clorură de 3- nitrobenzoil (Aldrich), în 20 ml acetonitril. După reacția completă 3...4 h, se adaugă soluție concentrată de HCI, până la pH= 1, după care se adaugă 75 ml de soluție apoasă saturată de NaCI. Produsul este filtrat, spălat cu apă și uscat cu aer (22 g, 40% conversie).
Etapa B
10940
10945
10950
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,5 g (0,7 mmol), la compusul preparat în etapa A, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, după care se adaugă 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, după care urmează adiția de 2,0 ml NMM. După reacția completă (1...16 h), produsul este izolat prin adiționare de apă/soluție apoasă de HCI (5 ml), după care produsul este filtrat, pentru a se obține un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118290 Β1
Etapa C
10955
10960
Compusul produs în etapa B este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, voi. 25, 1984, 839-842 pentru reducerea grupării nitro. Reducerea s-a realizat pe 2 g de compus nitro.
Etapa D
10965
10970
La compusul produs în etapa C, în cantitate de 2 g, se adaugă 20 ml izopropanol după care se adaugă 1 g difenoxicianamină (Aldrich). Masa de reacție este agitată timp de 1 h, la 70°C. După reacția completă, solventul este îndepărtat sub presiune redusă, pentru a da un solid compact. Se adaugă eter, iar solidul cafeniu roșiatic este filtrat (3,2 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
10975
10980
10985
La compusul produs în etapa D, în cantitate de 1 g, se adaugă 10 ml etanol, după care se adaugă 1,5 ml hidrazina (Aldrich). Masa de reacție este agitată timp de 1 h, la 25°C. După reacția completă, se îndepărtează solventul sub presiune redusă, pentru a se obține un solid compact. După reacția completă 1 h, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,7 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
Compusul produs în etapa E, în cantitate de 300 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliză completă, timp de 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 430 g de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
10990
10995
11000
RO 118290 Β1
Exemplul 283. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului fi-[[2[[[3-ț(1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxopirimidin-6-il)amino]fenil]carbonil]amino]-acetil]amino)piridin-3-pfopanoic
Etapa A
Se adaugă 4 ml acid 3-aminobenzoic în etoxietanol după care se adaugă 4 g 6-clor uracil, amestecul fiind încălzit la 125°C timp de 3...4 h. Produsul este filtrat, spălat cu eter și uscat cu aer pentru a se obine un solid cafeniu-roșiatic (4,5 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
O
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 2 g (0,7 mmol), la compusul produs în etapa A, în cantitate de 2,0 g (0,4 mmol) în 6 ml dimetilformamidă anhidră, după care se adaugă 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,1 g (0,5 mmol) clorhidrat de tert-butil glicină, iar apoi se adaugă 2,0 ml DIEA. După reacția completă, 2...3 h produsul este izolat prin extracție în acetat de etil, spălat cu soluție apoasă de HCI, soluție saturată de K2CO3, saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a rezulta un ulei galben (3 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Compusul produs în etapa B, în cantitate de 2 g, este dizolvat în 50 ml clorură de metilen. La acest amestec, se adaugă 20 ml TFA. Amestecul este agitat timp de 12 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, după care se adaugă eter. Solidul în cantitate de 1,8 g este filtrat și uscat sub vid, timp de 1...2 h. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118290 Β1
Etapa D
11055
11060
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,5 g (0,7mmol), la compusul produs în etapa C, din exemplul 283, în cantitate de 1,0 g (0,4 mmol) în 100 mg dimetilformamida anhidră. După o perioadă de 20 min, se adaugă DL etil-3-amino-3-(3piridil) propionat în cantitate de 1,1 g (0,5 mmol), după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă 1...16 h, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
Compusul produs în etapa D, în cantitate de 300 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu 100mg. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliză completă 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 430 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile custructura propusă.
Exemplul 284. Prepararea acidului 3,5-diclor-fi-[[2-[[[3-[[1,2,3,4-tetrahidro-(2,4-dioxopirimidin-6-il)amino]fenil)carbonil]amino)acetil]amino]benzenpropanoic
11065
11070
11075
11080
11085
11090
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 0,6 g, la compusul din etapa C, a exemplului 283, în cantitate de 0,6 g, în 6 ml dimetilformamidă anhidră, după care urmează adița de 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat în cantitate de 1,1 g (0,5 mmol), după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 1 ...16 h, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a se obine un solid alb (0,9 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
11095
11100
RO 118290 Β1
Etapa Β
Compusul produs în etapa A, în cantitate de 200 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă, timp de 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 105 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 285. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3,5-dictor-fi-[[2-[[[3-[pmino (1-piperidirHl)metil]amino]fenil)carbonil)amino]acetil]amino)benzenpropanoic
Etapa A
Compusul de mai sus este preparat conform metodologiei din exemplul 24, substituind un echivalent de piperidină pentru benzilamina în Exemplul 23, etapa B, și o cantitate echivalentă de clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3,5-diclorfenil)propionat, pentru diclorhidratul de DL etil-3-amino-3-(3-piridil) propionat în exemplul 1, etapa C și filtrat mai departe în exemplul 1 etapa D conform descrierii din exemplul 23 etapa C. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
Compusul preparat în etapa A, în cantitate de 200 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1) după care se adiționează 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă (1 ...2 h) acidul trifluoracetic este adiționat până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 105 mg de compus din titlu, sub forma de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 286. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului p~[[2-[[[3-([benzoxazol-2il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
TFA
RO 118290 Β1
Etapa A
Compusul preparat în Exemplul 104, în cantitate de 2,0 g, este adiționat în 60 ml etanol absolut, într-un recipient Parr. Se adaugă 500 mg paladiu pe carbon 5%, iar amestecul este tratat cu hidrogen la presiune de 50 psi (3,5 kgf/cm2), într-un aparat Parr, timp de 2,5 h. După reacția completă, catalizatorul de paladiu se îndepărtează prin filtrare pe filtru de celită. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, iar proba este uscată sub vid.
Etapa B
11155
O
11160
11165
Compusul preparat în etapa A este dizolvat în 20 ml DMF. La acest amestec se adaugă 2 g 2-clorbenzoxazol (Aldrich) și 4 g K2CO3. Amestecul este încălzit la 70°C, în timp ce se consumă anilina. După reacția completă, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 215 mg de compus din titlu sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibili cu structura propusă.
Etapa C
Compusul preparat în etapa B, în cantitate de 200 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1) după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este agitat la 25°C și monitorizat prin HPLC. După hidroliza completă, 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 185 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 287. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului fi-[[2-[[[3-[[5-fenil-1 Himidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
11170
11175
11180
11185
11190
11195
Compusul preparat în Exemplul M, etapa B, în cantitate de 5 g, este adiționat în 100 ml etanol, după care se adiționează HCI anhidru în 10 ml dioxan. Acest amestec este încălzit la reflux, timp de 2 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, pentru a da etil ester etilic (5,6 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
11200
R0118290 Β1
Etapa B
La produsul din etapa A, în cantitate de 3 g, se adaugă 50 ml acetonitril, după care se adaugă 2,7 g bromacetofenonă și 2 ml DIEA. Amestecul este încălzit timp de 2 h, iar solventul este îndepărtat sub presiune redusă. Produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat pe Na2SO4, pentru a da un solid de culoare roșu închis (5 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
Compusul produs în etapa B, în cantitate de 2 g, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1...2 h, se adaugă soluție apoasă de HCI, până la pH= 7. Produsul este filtrat și uscat într-un cuptor, pentru a rezulta 2,6 g de solid cafeniuroiatic. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
Se adaugă carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 0,3 g (0,7 mmol), la compusul produs în etapa C, în cantitate de 0,5 g (0,4 mmol) în 5 ml dimetilformamidă uscată, după care se adaugă 100 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă clorhidrat de DL etil-3-amino-3-(3-piridil) propionat, în cantitate de 1,1 g (0,5 mmol), după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 1...16 h, produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,9 g) SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
Compusul produs în etapa D, în cantitate de 250 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 110 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118290 Β1
Exemplul 288. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-fenil)carbonil]amino]acetil]amino)-5-[(3,5-diclorfenil)amino)-5-oxopentanoic
11255
11260
11265
Un amestec de acid β-amino glutaric (Sigma), în cantitate de 5 g și 20 ml anhidridă trifluoracetică este agitat timp de 1...2 h, la 25°C. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, pentru a rezulta un ulei. în acest ulei se adaugă 50 ml eter, iar produsul este filtrat (5 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
11270
11275
Un amestec de 20 ml DMF și produs din etapa A și 6 g de 3,5-dicloranilină este agitat timp de 16 h. După reacția completă, se adaugă 100 ml soluție apoasă de HCI și 100 ml acetat de etil, iar amestecul este amestecat și separat. Stratul organic este spălat cu saramură și uscat pe Na2SO4, pentru a da amida acidă (4 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
11280
11285
11290
Gruparea trifluoracetat, a produsului din etapa B, este îndepărtată prin încălzirea compusului produs în etapa B, cu hidroxid de amoniu diluat (10 ml în 50 ml apă). După reacția completă, amestecul este acidulat cu soluție de HC110%, iar produsul (2,5 g) este filtrat. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
11295
“CI
11300
RO 118290 Β1
Compusul produs în etapa C, în cantitate de 2 g, este adiționat în 100 ml etanol, după care se adaugă HCI anhidru în 10 ml dioxan. Amestecul este încălzit la reflux, timp de
h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, pentru a da ester etilic (1,9 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
Se adiționează carbonat de Ν,Ν-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 0,6 g (0,7mmol), la compusul produs în exemplul M, etapa A, în cantitate de 0,6 g (0,4 mmol) în 5 ml dimetilformamida uscată, după care se adaugă 100 ml dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă compusul produs în etapa D, a exemplului 288, în cantitate de 0, 7 g (0,5 mmol), după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă (1...16 h), produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta un solid alb (0,51 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
Compusul produă în etapa E, în cantitate de 250 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care se adaugă 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 110 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile custructura propusă.
Exemplul 289. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului 0-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-carboxifenil]carbonil)amino]acetil]amino]piridin-3-propanoic
.TFA
Etapa A
H
CC^Me
R0118290 Β1
Se adaugă carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 6,5 g la metil 5nitroizoftalat acid, în cantitate de 5 g în 10 ml dimetilformamidă uscată, după care se adaugă 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 2,6 g ferț-butil β-glicina, după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat pe Na2SO4, pentru a rezulta un solid alb (5,1 g). SM și HRMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
11350
11355
CCfeMe
11360
Compusul produs în etapa A în cantitate de 5 g este dizolvat în 50 ml dioxan. La acest amestec se adaugă 20 ml (4N) HCI anhidru. Amestecul este agitat timp de 1...2 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă după care se adaugă eter și se îndepărtează solventul sub presiune redusă. Solidul este filtrat pentru a rezulta un solid alb (4 g) și este uscat într-un cuptor vidat. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
11365
11370
11375
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 2 g, la compusul produs în etapa B în cantitate de 2 g în 10 ml dimetilformamidă uscată, după care se adaugă 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă clorhidrat de DL etil-3amino-3-(3-piridil) propionat, în cantitate de 1,6 g, iar apoi se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat pe Na2SO4, pentru a rezulta un ulei (3 g).SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
11380
11385
11390
Compusul produs în etapa C este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, Voi. 25, 1984, 839 - 842, de reducere a grupării nitro. Reducerea are loc pentru 2 g de compus nitro, pentru a se obține 1 g de produs. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
11395
RO 118290 Β1
Etapa E
.TFA
Compusul produs în etapa D este tratat cu guanidină, conform metodei din exemplul M, pe o cantitate de 1 g și purificat, prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril) pentru a rezulta 110 g de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
Compusul produs în etapa E, în cantitate de 100 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 110 mg de compus din titlu, sub forma unui solid alb. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 290. Prepararea sării de trifluoracetat a acidului fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-carboxifenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorbenzenpropanoic
Etapa A
CC^Me
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 65 g la 5-nitroizoftalat acid de metil, în cantitate de 5 g în 10 ml dimetilformamidă uscată, după care se adaugă 200 mg dimetilaminopiridina. După o perioadă de 20 min, se adaugă 2,6 g tert-butilβ-glicina, după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, timp de 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat pe Na2SO4, pentru a rezulta un solid alb (5,1 g). SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
R0118290 Β1
Etapa Β
11450
Compusul produs în etapa A în cantitate de 5 g este dizolvat în 50 ml dioxan. La acest amestec, se adaugă 20 ml HCI anhidru (4N). Amestecul este agitat timp de 12 h. Solventul este îndepărtat sub presiune redusă, după care urmează adiția de eter și îndepărtarea solventului sub presiune redusă. Solidul este filtrat, pentru a rezulta un solid alb (4 g), care este uscat într-un cuptor vidat. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
11455
11460
11465
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 2 g, la un compus produs în etapa B, în cantitate de 2 g în 10 ml dimetilformamidă anhidră, după care urmează adiția de 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,6 g clorhidrat de DL-etil 3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, după care se adaugă 2,0ml NMM. După reacția completă, timp de 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat pe Na2SO4, pentru a rezulta un ulei (3 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa D
11470
11475
11480
Compusul produs în etapa C este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, voi. 25,1984, 839-842, pentru a reduce gruparea nitro. Reducerea s-a desfășurat pe 2 g de compus nitro, pentru a da 1 g de produs.
Etapa E
11485
CC^Et
CC^Et
CI
11490
CI
11495
RO 118290 Β1
Compusul produs în etapa D este tratat cu guanidină, conform metodei din exemplul
M, pe o cantitate de 1 g și apoi purificat, prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 110 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa F
Compusul produs în etapa E, în cantitate de 100 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25°C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 25 mg de compus din titlu, sub formă de solid alb. SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 291. Prepararea sării de bis (trifluoracetat) a acidului fi-[[2-[[[3,5-bis [(aminoiminometil)amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]3,5-diclorbenzenpropanoic
Etapa A
NO2
Se adaugă glicina, în cantitate de 20 g (266 mmol) în 200 ml apă, după care urmează adiția de 20 g hidroxid de potasiu (357 mmol), amestecul fiind răcit la 0°C, într-o baie de gheață. La acest amestec, se adiționează 20 g clorură de 3,5-diclorbenzoil (108 mmol) în acetonitril, în picături, pe o perioadă de 10 min. După reacția completă, 3...4 h, se adaugă soluție concentrată de HCI, până la pH = 1. Produsul este filtrat, spălat cu apă și uscat cu aer (20 g). SM și Η-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa B
R0118290 Β1
Se adaugă carbonat de Ν,Ν’-disuccinimidil (DSC), în cantitate de 1,2 g la un compus produs în etapa A în cantitate de 2 g în 10 ml dimetilformamidă anhidră, după care se adaugă 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,2 g clorhidrat de DL etil 3-amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, după care se adaugă 2,0 ml NMM. După reacția completă, 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și uscat peste Na2SO4, pentru a rezulta un ulei galben (2,1 g). SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa C
11550
11555
Compusul produs în etapa B este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, Voi. 25,1984,839 - 842, pentru a reduce gruparea nitro. Reducerea se desfășoară pe 2,5 g de compus nitro, pentru a da 2,1 g de derivat de 3,5-dianilină. SM și H-RMN sunt compatibile au structura propusă.
Etapa D
11560
11565
O
NHj
11570
Compusul produs în etapa C este tratat cu guanidină, conform metodei din exemplul M, pe o cantitate de 2 g (utilizând 4 g de agent de guanidare) și purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 800 mg de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Etapa E
Compusul produs în etapa E, în cantitate de 500 mg, este dizolvat în apă/acetonitril (1:1), după care urmează adiția de 100 mg hidroxid de litiu. Masa de reacție este agitată la 25’C și monitorizată prin HPLC. După hidroliza completă, 1...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), pentru a rezulta 450 mg de compus din titlu sub formă de solid alb. SM și H-RMN sunt compatibile cu structura propusă.
Exemplul 292. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-5-(trifluoracetil)amino]fenil]carbonil)amino]acetil)-amino)-3,5-diclorbenzenpropanoic
11575
11580
11585
11590
11595
R0118290 B1
Etapa A
CF3
Se agită un amestec de 3 g acid 5-amino-3-nitro benzoic (Lancaster) și 20 ml anhidridă trifluoracetică (Sigma), în clorură de metilen, timp de 2 zile, la 25°C. Se îndepărtează solventul la presiune redusă, rămânând un ulei. în ulei, se adaugă 50 ml apă, iar produsul se filtrează (4,5 g). Produsul se usucă într-un cuptor la 70°C, timp de 16 h. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa B
în compusul produs la etapa, A în cantitate de 2,7 g, se adaugă 3 g carbonat de Ν,Ν'-disuccinimidil (DSC), în 4 ml dimetilformamidă uscată, urmat de adăugarea de 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 27 g clorhidrat de te/ț-butil glicină, urmat de adăugarea de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (4 h), produsul se izolează prin extracție în acetat de etil și se usucă pe Na2SO4, obținându-se un ulei galben (3,3 g). Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa C
Compusul produs la etapa B, în cantitate de 3g, se dizolvă în 50 ml clorură de metilen. în acest amestec, se adaugă 20 ml TFA. Amestecul este agitat timp de 12 h. Solventul se îndepărtează la presiune redusă, după care urmează adăugare de eter. Solidul în cantitate de 2,7 g este filtrat și uscat într-un cuptor vidat, timp de 1...2 h. Analizele SM și
11645
H-RMN sunt in concordanță cu structura propusă.
R0118290 Β1
Etapa D
11650 în produsul de la etapa C, în cantitate de 1,2g, se adaugă 1,5 g carbonat de N,N'disuccinimidil (DSC) în 10 ml dimetilformamidă uscată, urmat de adăugarea a 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,7 g clorhidrat de DL etil 3amino-3-(3,5-diclorfenil) propionat, urmat de adăugare de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă, 4 h, se izolează produsul prin extracție în acetat de etil și se usucă pe Na2SO4, obținându-se un ulei galben (2,1 g). Analizele SM și H-RMN sunt în concordantă cu structura propusă.
Etapa E
11655
11660
CF3
11665
11670
Compusul produs la etapa D este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, Voi. 25,1984,839-842, pentru a se reduce gruparea nitro. Reducerea se realizează pentru
1,8 g de compus nitro, obținându-se 1,8 g de 3-anilino derivat. Analizele SM și H-RMN sunt în concordană cu structura propusă.
Etapa F
11675
11680
11685
Compusul produs la etapa E este guanidat, în conformitate cu metoda de la exemplul M, pe un eșantion de 1,5 g (folosind 3 g de agent de guanidare) și este purificat prin cromatografie cu fază reversă apă/acetonitril), rezultând 750 mg din compusul de mai sus, sub forma unui solid alb. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
11690
R0118290 Β1
Etapa G
Compusul produs la etapa F, în cantitate de 500 mg, este dizolvat într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), după care urmează adăugarea de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție se agită la 25°C și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliza este completă, 1 ...2 h, se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obtinându-se 300 mg din compusul din titlu, sub forma unui solid alb. Analizele SM și H-RMN este în concordanță cu structura propusă.
Exemplul 293. Prepararea de trifluoracetat de acid fi-[[2-[[[3-(acetilamino)-5[(aminoiminometil)amino)fenil]carbonil]amino)-acetil)amino]-3,5-diclorbenzenpropanoic
CF3
Un amestec de 5 g acid 5-amino-3-nitro benzoic (Lancaster) și 10 ml anhidridă acetică (Sigma), în clorură de metilen, este agitat timp de 2 zile, la 25°C. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, obținându-se un ulei. în acest ulei, se adaugă 50 ml apă, și produsul este filtrat (4,5 g). Produsul este uscat într-un cuptor la 70°C, timp de 16 h. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa B
HN-COCH3
La compusul produs la etapa A, în cantitate de 3 g, se adăugă 3 g carbonat de N,N‘disuccinimidil (DSC), în 6 ml dimetilformamidă uscată, după care urmează adăugare de 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min , se adaugă 2,1 g clorhidrat de terțbutil glicină, urmat de adăugare de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă, 4 h, produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și este uscat pe Na2SO4, obținându-se un ulei galben (3,3 g). Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
R0118290 Β1
Etapa C
HN-COCH3
11745
11750
Compusul produs la etapa B, în cantitate de 3 g, este dizolvat în 10 ml clorură de metilen). în acest amestec, se adaugă 10 ml TFA. Amestecul este agitat timp de 12 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă, iar apoi urmează adăugare de eter. Solidul în cantitate de 3 g este filtrat și uscat într-un cuptor vidat, timp de 1...2 h. Analizele SM și HRMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa D
11755
11760
Se adaugă 1,5 g carbonat de N.N'-disuccinimidil (DSC), la produsul de la etapa C, în cantitate de 1,2 g în 10 ml dimetilformamidă uscată, urmat apoi de adăugare de 200 mg dimetilaminopiridină. După o perioadă de 20 min, se adaugă 1,7 g clorhidrat de DL etil 3amino-3-(3,5 didorfenil) propionat, urmat de adăugare de 2,0 ml NMM. După ce reacția este completă (4 h), produsul este izolat prin extracție în acetat de etil și este uscat pe Na2SO4, obținându-se un solid cafeniu (2 g). Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa E
11765
11770
11775
Compusul produs la etapa D este supus condițiilor descrise în Tetrahedron Letters, Voi. 25,1984,839-842 pentru reducerea grupării nitro. Reducerea se realizează pentru 1,5 g de compus nitro și se obțin 1,5 g de 3-anilinoderivat. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa F
11780
11785
11790
RO 118290 Β1
Compusul produs la etapa E este guanidat, în conformitate cu metoda din Exemplul
M, pe un eșantion de 1,4 g (folosind 2 g de agent de guanidare) și este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 750 mg din compusul de mai sus, sub forma unui solid alb. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Etapa G
Compusul produs la etapa F, în cantitate de 300 mg este dizolvat într-un amestec de apă/acetonitril (1:1), după care urmează adăugare de 100 mg hidroxid de litiu. Amestecul de reacție este lăsat sub agitare la 25°C, și este monitorizat prin HPLC. După ce hidroliza este completă (1...2 h), se adaugă acid trifluoracetic, până la pH= 2. Produsul este purificat prin cromatografie cu fază reversă (apă/acetonitril), obținându-se 200 mg din compusul din titlu, sub forma unui solid alb. Analizele SM și H-RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Exemplele 294-296
Etapa A
într-un balon cu fund-rotund, cu trei gâturi, de 2 I, echipat cu agitator mecanic, se adaugă 52,78 g (0,2255 moli) acid-P-amino-3,5-diclorbenzenpropanoic. Acidul p-amino-3,5diclorbenzenpropanoic este dizolvat în 900 ml de acetonă și se adăugă 300 ml de apă și 3,0 eq. (71,70 g, 0,6765 moli) carbonat de sodiu. pH -ul devine 10. Carbonatai de succinimidil FMOC (Sigma Chemical Co.), 1,0 eq., în cantitate de 76,06 g (0,2255 moli) este dizolvat în 600 ml de acetonă și este adăugat, încet, la soluția apoasă bazică, prin pâlnia de adiție, în decursul a 45 min. Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h, la temperatura camerei. Analiza HPLC (Waters, C18, fază reversă, coloană de 25 cm, acetonitril în apă 50...90%. în decursul a 30 min) a indicat consumarea acidului p-amino-3,5-diclorbenzenpropanoic. Acetona se îndepărtează din amestecul de reacție, în vid. Faza apoasă bazică este acidulată la pH= 3, folosind soluție de acid clorhidric 3,0 N. într-o pâlnie separatoare de 21, stratul acid este spălat cu 11 de acetat de etil, stratul apos este îndepărtat, iar stratul organic este spălat (2 x 250 ml de apă, 2 x 250 ml de clorură de sodiu saturată). Stratul organic este uscat (sulfat de magneziu), este filtrat și concentrat, în vid, la 300 ml. Se adăugă 300 ml eter de petrol și precipită un solid alb floconos. După 24 h, de uscare în aer, se izolează 38,49 g ca primă recoltă (randament 38%). Soluția mamă este păstrată pentru utilizare ulterioară.
RMN (DMSO): 2,62-2,72(m, 2H), 4,15-4,32(m, 1H), 7,21-7,40(m, 5H), 7,45(s, 1H), 7,607,70(m, 2H), 7,85(d, j=7 Hz, 2H), 7,99(d, j=7 Hz, 1H). SM (FAB) m/e (intensitate relativă: 456, 2(20), 179(100).
Etapa B
RO 118290 Β1
Rășină Wang, în cantitate de 25,0 g (28,0 mmoli), se pune într-un balon cu fund rotund, cu trei gâturi de 11, la care se atașează un agitator suspendat și un orificiu de intrare pentru nitrogen. Rășina este expandată, cu 250 ml de clorură de metilen, timp de 15 min și apoi drenată. Aminoacidul protejat FMOC, produs la etapa A, în cantitate de 25,66 g (56,0mmoli), este activat într-un balon cu fund rotund, separat, de 500 ml, prin dizolvare într-un amestec de clorură demetilen/dimetilformamidă (4:1, 125 ml) și prin adăugare de 8,77 ml (56,0 mmol) diizopropilcarbodiimidă (DIC), printr-o seringă, urmată de adăugare de 0,342 g (2,8 mmoli) dimetilaminopiridină (DMAP). Soluția este agitată la 25°C, timp de 15 min, apoi este adăugată la rășina Wang expandată în prealabil. Suspensia este agitată timp de 2 h, la 25°C. Amestecul de reacție este drenat și spălat cu metanol (3 x 250 ml), clorură de metilen (3 x 250 ml) și dietileter (3 x 250 ml). Rășina este apoi expandată în 250 ml de clorură de metilen și apoi drenată. Produsul activat de la etapa A, în cantitate de 12,83 g (28,0 mmoli) DIC, 4,36 ml (28,0 mmoli) DMAP, 0,170 g (1,4 mmoli) în 100 ml de amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă 4:1), este adăugat la rășina expandată. Suspensia este agitată la 25°C, timp de o oră. Rășina este apoi drenată și spălată ca mai sus. Analiza elementară calculată pentru materia rășinoasă:
S-a calculat: C, 81,31; H, 6,30; N, 1,05; CI, 5,33
S-a găsit: C, 79,03; H, 6,37; N, 1,16; CI, 5,74
Etapa C
11845
11850
11855
11860
11865
11870
Produsul de la etapa B, în cantitate de (28,0 mmoli), este expandat, în prealabil, într-un balon cu fund rotund ,cu trei gâturi, de 1 I, echipat cu un agitator suspendat și un orificiu de intrare pentru azot, folosind 250 ml de clorură de metilen, timp de 15 min. Solventul este drenat și se adaugă 125 ml soluție de piperidină 20%/dimetilformamidă, iar suspensia este agitată la 25°C, timp de 2 h. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă (3 x 100 ml), metanol (3 x 100 ml), clorură de metilen (3 x 100 ml) și dietileter (3 x 100 ml). Rășina este uscată, folosind o cameră de vid, timp de 1 h. Se adaugă o soluție activată de FMOC-glicină (20,81 g, 70,0 mmoli, DIC, 10,95 ml, 70,0 mmoli, DMAP, 0,85 g, 7,0 mmoli) în 150 ml de amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă 4:1), la rășina expandată în prealabil, printr-o seringă, și se agită la 25°C, timp de 2 h. Rășina este drenată și spălată (clorură de metilen, metanol și dietileter, fiecare câte 3 x 100 ml). Rășina este preexpandată cu 250 ml de clorură de metilen, timp de 15 min, drenată, și apoi se adaugă o soluție de 10,45 g (35,0 mmoli) FMOC-glicină activată, 5,42 ml (35,0 mmoli) DIC, 0,42 g (3,5 mmoli) DMAP, în 100 ml de amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă 4:1) la rășina expandată printr-o seringă. Suspensia este agitată la 25°C timp de 1 h. Rășina este drenată și spălată (clorură de metilen, metanol, dietil eter, 3 x 100 ml fiecare). Rășina este uscată în vid, timp de 1 h. Testul Kaiser (Kaiser.E., Test de culoare pentru detecția grupărilor amino terminale libere în sinteza fazei solide a peptidelor. Anal. Biochem. 1970,34,595-598) a indicat că reacția de cuplare este completă.
11875
11880
11885
RO 118290 Β1
Etapa D
într-un balon cu fund rotund, de 500 ml, echipat cu agitator magnetic, se dizolvă 10,0 g (50,8mmoli) acid 3-amino-benzoic (Aldrich) în 50 ml de dioxan și 133 ml de soluție de carbonat de sodiu 10%. Soluția agitată este răcită la 0°C (gheață/apă) și se adaugă, prin picurare, o soluție de fluorenilmetil clorformat în cantitate de 13,78 g (53,3 mmol), în 50 ml de dioxan, în cursul a 15 min. Amestecul de reacție este încălzit la 25°C, în timpul nopții. Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai înainte) a indicat că materia primă este consumată. Se adăugă, în amestecul de reacție, 500 ml de apă, și se formează imediat un precipitat alb. Solidul este colectat, spălat cu acid citric 10% și uscat în vid. Se izolează 15,23 g (randament 83,4%) de solid floconos alb.
RMN (DMSO): 4,18- 4,25(m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62-7,72(m, 3H), 7, 89-7,90(m, 3H). SM(FAB): ionizarea produsului M+H observată la m/z 360.
Etapa E
g din produsul de la etapa C (22,4 mmoli) sunt expandate în 500 ml de clorură de metilen, timp de 30 min . Solventul este drenat și se adăugă 250 ml de amestec de piperidină 20%/dimetilformamidă și se lasă amestecul să fie agitat la 25°C, timp de 40 min. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietil eter (fiecare solvent, câte 3 x 150 ml). Testul Kaiser indică faptul că deprotejarea este completă. Rășina este uscată, folosind o cameră de vid, timp de 45 min. Rășina este apoi preexpandată folosind 250 ml de clorură de metilen, drenată și apoi se adăugă produsul activat de la etapa D (13,54 g, 35,5 mmoli, DIC, 5,55 ml, 35,5 mmoli, DMAP, 0,88 g, 7,2 mmoli, în 100 ml clorură de metilen/dimetilformamidă 4:1) la rășina preexpandată. Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h, la 25°C. Rășina este drenată și spălată, așa cum s-a descris anterior. Testul Kaiser a arătat că reacția nu a fost completă. Reacția de cuplare este repetată, rășina este drenată și spălată. Un nou test Kaiser a arătat că reacția de cuplare este completă. O porțiune mică din rășină este deprotejată FMOC (30 min cu amestec de piperidină 20%/dimetilformamidă), apoi scindată (1 h, cu soluție de acid trifluoracetic 95%/apă), pentru analiză RMN.
RMN (DMSO): 2,68-2,78(m, 2H), 3,88(d, j=7 Hz, 2H), 5,06-5,20(m, 1H), 7,32-7,69(m, 4H), 7,54(t, j=8 Hz, 1H), 7,76(s, 1H), 7,83(d, j=8 Hz, 1H), 8,57(d, j=9 Hz, 1H), 8,87(t, j=9 Hz, 1H).
R0118290 Β1
11940
11945
Rășina de la etapa E, în cantitate de 2,0 g (2,0 mmoli), este preexpandată într-un balon cu fund rotund de 100 de ml, cu 20 ml de dimetilformamidă, este drenată, apoi este tratată cu 20 ml de amestec de piperidină 20%/dimetilformamidă timp de 40 min la 25°C. Rășina este filtrată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietileter (3 x 10 ml, fiecare). Testul Kaiser este neconcludent, și s-au repetat etapa de deprotejare și spălările. Repetarea testului Kaiser este, în continuare, neconcludentă, iar materialul este utilizat ca atare. Cele 2 g de rășină sunt împărțite în două porțiuni de câte 1 g și sunt plasate în două flacoane de sticlă de 2 drami. Se adaugă 4,0 ml/flacon dimetilformamidă, iar 1,4622 g (20 mmoli) apoi izotiocianat de metil. Flacoanele sunt închise etanș și încălzite la 80°C, timp de 4 h. Rășina este filtrată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen, și dietil eter (3x10 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid.
11950
11955
11960
11965
Produsul rășinos, de la etapa F, este transferat într-un vas de reacție, fritat ,de 100 ml. Rășina este expandată cu clorură de metilen (3x10 ml) și drenată. într-un flacon separat, se dizolvă 0,405 g (1,58 mmoli) 2-clor-1-metilpiridiniumiodură (Aldrich) în 5 ml de amestec de dometilformamidă/clorură de metilen 4:1 și se adaugă la rășina preexpandată; urmată de 0,441 ml (3,17 mmoli) trietilamină. Suspensia de reacție este agitată timp de 8 h, la 25°C. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamaidă și clorură de metilen (3x10 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid.
Etapa H
11970
11975
P<
o o IHC'^NHC
HN—
NH^v
N—
11980
11985
RO 118290 Β1
Produsul rășinos de la etapa G, în cantitate de 0,666 g (0,7 mmoli), este transferat într-un vas fritat, de 15 ml și suspendat în 3, 5 ml de amestec de dimetilformamidă/clorură de metilen (1:1). Se adaugă 4,4 ml (8,8 mmoli) metilamină 2,0 M în tetrahidrofuran, în suspensia rășinoasă și amestecul este lăsat sub agitare, la 25°C, timp de 16 h. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietileter (3 x 10 ml fiecare). Rășina este uscată în vid, timp de 1 h.
Etapa I
Produsul rășinos de la etapa G, în cantitate de 0,666 g (0,7 mmoli), este transferat într-un vas fritat, de 15 ml și suspendat în 3,5 ml de amestec de dimetilformamidă/clorură de metilen (1:1). Se adăugă la suspensia rășinoasă, 4,4 ml (8,8 mmoli) etilamină 2,0 M în tetrahidrofuran, și este lăsat sub agitare la 25°C, timp de 16 h. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietileter (3x10 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid, timp de 1 h.
Etapa J
Produsul rășinos de la etapa G, în cantitate de 0,666 g (0,7 mmoli), este transferat într-un vas fritat, de 15 ml, și suspendat în 3,5 ml de amestec de dimetilformamidă/clorură de metilen (1:1). Se adaugă 0,749 ml (8,8 mmoli) izopropilamină la suspensia rășinoasă și amestecul este lăsat sub agitare, la 25°C, timp de 16 h. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură demetilen și dietil eter (3 x 10 ml fiecare). Rășina este uscată învid timp de 1 h.
Exemplul 294. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[[(metilamino)(metilimino)metil]amino]-fenil]carbonil]amino]acetil)amino]-benzenpropanoic
R0118290 Β1
Produsul rășinos, de la etapa H, este tratat cu 2,5 ml soluție de acid trifluoracetic 95%/apă, timp de 1 h, la 25°C. Filtratul este colectat. Rășina este spălată cu 2 x 1 ml soluție de acid trifluoracetic 50%/dorură de metilen și filtratul este colectat. Rășina este spălată încă o dată cu 1 ml de clorură de metilen. Toate filtratele sunt reunite într-un flancon gudronat de 2 drami și sunt concentrate la flux de nitrogen. Se adaugă 1 ml toluen, pentru a ajuta îndepărtarea excesului de acid trifluoracetic, iar proba este concentrată din nou la flux de nitrogen. în sfârșit, se adaugă 1 ml clorură de metilen, iar proba este reconcentrată, obținându-se 198,3 mg de ulei auriu. Analiza HPLC (așa cum este descris mai devreme, 220 nM) arată un vârf principal de puritate de 91% RMN (DMSO): 2,72(d, j=7Hz, 2H), 2,79(s, 6H), 3,87(d, j=7 Hz, 2H), 5,11-5,20(m, 1H), 7,30-7,58(m, 5H), 7,70-7,80(m, 4H), 8,55(d, j=8 Hz, 1H), 8,76(t, j=3Hz, 1H), 9,39(s, 1H). SM(ES): ionizarea produsului observată la m/z 480.
Exemplul 295. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3,5-diclor-8-[[2-[[[3-[[(etilamino)(metilimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoic
12035
12040
12045
12050
12055
Produsul rășinos, de la etapa I, este tratat cu 2,5 ml de soluție de acid trifluoracetic 95% apă, timp de 1 h, la 25°C. Filtratul este colectat. Rășina este spălată cu 2 x 1 ml de soluție de acid trifluoracetic 50%/clorură de metilen și filtratul este colectat. Rășina este spălată încă o dată cu 1 ml de clorură de metilen. Toate filtratele sunt reunite într-un flacon gudronat, de 2 drami și concentrate la flux de nitrogen și se adaugă 1 ml toluen pentru a ajuta îndepărtarea excesului de acid trifluoracetic, iar proba este concentrată, din nou, la flux de nitrogen. în final, se adaugă 1 ml clorură de metilen, iar proba este reconcentrată, pentru a se obține 261,2 mg de ulei auriu. Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai devreme, 220 nM) arată un vârf principal de puritate de 94%.
RMN (DMSO): 1,11(t, j - 7Hz, 3H), 2,72(d, j=7 Hz, 2H), 2,79(s, 3H), 3,25-3,60(m, 2H), 3,87(d, j-7 Hz, 2H), 5,02-5,20(m, 1H), 7,30-7,58(m, 5H), 7,70-7,85(m, 4H), 8,55(d, j=8 Hz, 1H), 8,76 (t, j=3 Hz, 1H), 9,40(s, 1H). SM(ES): ionizarea produsului observată la m/z 494.
Exemplul 296. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3,5-diclor-8-[[2-[[[3-[[[(1-metiletil)amino](metilimino)metil]amino]-fenil]carbonil)amino]acetil]amino)benzenpropanoic
12060
12065
12070
12075
12080
RO 118290 Β1
Produsul rășinos, de la etapa J, este tratat cu 2,5 ml de soluție de acid trifluoracetic 95% apă, timp de 1 h, la 25°C. Filtratul este colectat. Rășina este spălată cu 2 x 1 ml de soluție de acid trifluoracetic 50%/clorură de metilen și filtratul este colectat. Rășina este spălată încă o dată cu 1 ml de clorură de metilen. Toate filtratele sunt reunite într-un flacon gudronat, de 2 drami și concentrate la flux de nitrogen. Se adaugă 1 ml toluen, pentru a facilita îndepărtarea excesului de acid trifluoracetic, iar proba este concentrată, din nou, la flux de azot. în final, se adaugă 1 ml clorură de metilen, iar proba este reconcentrată, pentru a se obține 330,3 mg de ulei auriu. Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai devreme, 220 nM) arată un vârf principal de puritate de 89%.
RMN (DMSO):1,15(d, j=7Hz, 6H), 2,72(d, j=7Hz, 2H), 2,79(d, j=7 Hz, 3H), 3,79-3,92(m, 3H), 5, 05-5,20(m, 1H), 7,30-7,50(m, 5H), 7, 60-7,78(m, 4H), 8,55(d, j=8 Hz, 1H), 8,76 (t, j=3Hz, 1H), 9,40(s, 1H). SM(ES): ionizarea produsului observată la m/z 508.
Exemplele 297-299
Etapa A
într-un balon cu fund rotund de 50 ml, echipat cu agitator magnetic, se adaugă 0,300 g (1,64 mmoli) acid 3-amino-3-(4-fluor-fenil)-propionic. Acidul propionic este dizolvat în 1 ml de acetonă și 6 ml de apă și se adaugă 0,53 g (4,92 mmoli) carbonat de sodiu. pH -ul=10. Carbonatul de FMOC succinimidil (Sigma Chemical Co., 0,553 g, 1,64 mmoli) este dizolvat în 6 ml de acetonă și se adaugă, lent, în soluția apoasă bazică, prin pâlnia de adiție, în cursul a 20 min . Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h, la temperatura camerei. Analiza HPLC (Waters, C18, fază reversă, coloană de 25 cm, acetonitril 50-90% în apă, în cursul a 30 min) a indicat că materia primă este consumată. Acetona este îndepărtată din amestecul de reacție, în vid. Faza apoasă bazică este acidulată la pH= 3, folosind acid clorhidric 3,0 N. într-o pâlnie separatorie, de 50 ml, se spală stratul acid cu 15 ml de acetat de etil, stratul apos este îndepărtat, iar stratul organic este spălat (2 x 30 ml apă, 2 x 30 ml soluție de clorură de sodiu saturată). Stratul organic este uscat peste sulfat de magneziu, filtrat și concentrat, în vid Se adaugă 10 ml eter de petrol și precipită un solid floconos alb. După 24 h de uscare în aer, se izolează 0,582 gm ca o primă recoltă (randament 87,5%). Soluția mamă este păstrată pentru utilizare ulterioară.
RMN (DMSO): 2,55- 2,75(m, 2H), 4,10-4,30(m, 3H), 4,85-4,95(m, 1H), 7,12(t, j=8 Hz, 2H), 7,24-7,42(m, 5H), 7,64(d, j=8 Hz, 2H), 7,82-7,94(m, 3H). SM (FAB): ionizarea produsului M+Li observată la m/z 412.
Etapa B
F
RO 118290 Β1
Rășină Wang, în cantitate de 0,60 g (0,36 mmoli), se introduce într-un balon cu fund rotund de 100 ml. Rășina este expandată cu 8 ml de clorură de metilen, timp de 15 min și apoi este drenată. Aminoacidul protejat FMOC de la etapa A, în cantitate de 0,365 g (0,9 mmoli), este activat într-un alt balon cu fund rotund de 25 ml, prin dizolvarea într-un amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă (4:1,19 ml) și adăugând 0,141 ml (0,90 mmoli) diizopropilcarbodiimidă (DIC), printr-o seringă, urmată apoi de adăugarea de 22 mg (0,18 mmoli) dimetilaminopiridină (DMAP). Soluția este agitată la 25°C, timp de 15 min, apoi este adăugată la rășina Wang, preexpandată. Suspensia este agitată timp de 2 h, la 25°C. Amestecul de reacție este drenat și spălat cu metanol (3 x 10 ml), clorură de metilen (3x10 ml) și dietil eter (3x10 ml). Pentru a asigura o reacție completă, etapa de cuplare este repetată. După uscare în vid, rășina este expandată cu 8 ml de clorură de metilen, este drenată și apoi se adăugă 8 ml de amestec de piperidină 20%/dimetilformamidă, iar suspensia este agitată timp de 30 min. Rășina este drenată și spălată așa cum s-a descris anterior.
12135
12140
Rășina este uscată în vid timp de 1 h. Analiza elementară calculată pentru materia
rășinoasă: S-a calculat: c, 88,23; H, 7,36; N, 0,76; F, 1,03
Găsit: c, 87,13; H, 7,31; N, 0,79; F, 1,06
Etapa C
12145
12150
12155
Produsul rășinos, de la etapa B, este expandat cu 8 ml de clorură de metilen, și apoi este drenat. Se adaugă, la rășina preexpandată, printr-o seringă, o soluție activată de FMOC-glicină (DIC) (0, 267 g, 0, 90 mmoli, 0,140 ml, 0,90 mmoli, DMAP, 22 mg, 0,18 mmoli, în 10 ml de amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă, 4:1) și se agită la 25°C, timp de 2 h. Rășina este drenată și spălată (clorură de metilen, metanol și dietil eter, fiecare de câte 3 x 10 ml). Rășina este preexpandată cu 20 ml de clorură de metilen, timp de 15 min, este drenată, iar reacția de cuplare este repetată pentru a se asigura o reacție completă. Testul Kaiser (Kaiser, E., Test de culoare pentru detecția grupărilor amino terminale în sinteza fazei solide a peptidelor. Anal.Biochem. 1970,34,595-598) a indicat că reacția de cuplare este completă. Rășina este apoi suspendată în 8 ml de amestec de piperidină 20%/dimetilformamidă, timp de 30 min, este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietil eter (3x10 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid timp de 1 h.
Etapa D
12160
12165
12170
NH-FMOC
12175 într-un balon cu fund rotund, de 500 ml, prevăzut cu agitator magnetic, se dizolvă
10,0 g (50,8mmoli) acid 3-amino-benzoic (Aldrich), în 50 ml de dioxan și 133 ml de soluție
RO 118290 Β1 de carbonat de sodiu 10%. Soluția agitată este răcită la 0°C (gheață/apă) și se adaugă, în decurs de 15 min, prin picurare, o soluție de clorformat de fluorenilmetil, în cantitate de
13,78 g (53,3 mmoli) în 50 ml dioxan. Amestecul de reacție este încălzit la 25°C, peste noapte. AnalizaHPLC (așa cum este descrisă mai devreme) indică că materia primă este consumată. Se adăugă 500 ml de apă, în amestecul de reacție, și se formează imediat un precipitat alb. Solidul este colectat, spălat cu soluție de acid citric 10% și uscat în vid. Se izolează 15,23 g (randament 83,4%) de solid alb floconos.
RMN (DMSO): 4,18-4,25(m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62-7,72(m, 3H), 7,80-7,90(m, 3H). SM (FAB): ionizarea produsului M+H observată la m/z 360.
Etapa E
Produsul rășinos, de la etapa C, este apoi preexpandat, folosind 10 ml de clorură de metilen, este drenat, iar produsul activat de la etapa D, în cantitate de 0,343 g (0,90 mmoli), DIC, 0,141 ml (0,90 mmoli), DMAP 22 mg (0,18 mmoli), în 5 ml de amestec de clorură de metilen/dimetilformamidă 4:1 este adăugat la rășina preexpandată. Amestecul de reacție este agitat timp de 16 h, la 25°C. Rășina este drenată și spălată așa cum s-a descris anterior. Testul Kaiser a indicat că reacția nu este completă. Reacția de cuplare este repetată, iar rășina este drenată și spălată. Repetarea testului Kaiser a arătat că reacția de cuplare este completă. Rășina este uscată în vid timp de 1 h.
Etapa F
F
Produsul rășinos, de la etapa E, este introdus într-un balon cu fund rotund de 100 ml, este preexpandat cu 10 ml de dimetilformamidă, este drenat, iar apoi este tratat cu 20 ml amestec de piperidină 20%/diluetilformamidă timp de 10 min la 25°C. Rășina este drenată și procedeul s-a repetat. Rășina este filtrată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietil eter (3x10 ml, fiecare). Testul Kaiser a indicat că etapa de deprotejare este completă. Rășina este plasată într-un flacon de sticlă de 2 drami cu 8,0 ml dimetilformamidă, urmată de 0,526 g (7,2 mmoli) izocianat de metil. Flaconul este închis etanș și încălzit la 80°C, timp de 4 h. Rășina este filtrată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietil eter (3x10 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid. Analiza elementară calculată pentru materia rășinoasă:
S-a calculat: C, 83,56; H, 6,46; N, 2,19; F, 1,03; S, 1,35
Găsit: C,82,32; H, 6,67; N, 2,53; F, 1,02; S, 1,44
R0118290 Β1
Etapa G
Produsul rășinos, de la etapa F, în cantitate de 100 mg (0,06 mmoli), este transferat într-un flacon de sticlă de 2 drami. Rășina este expandată cu clorură de metilen (3x1 ml) și drenată. într-un flacon separat, se dizolvă 18,4 mg (0,072 mmoli) 2-clor-1-metilpiridiniumiodură (Aldrich) în 3 ml de amestec de dimetilformamidă/ clorură de metilen 4:1 și se adaugă la rășina preexpandată, urmat de 20,1 μΙ (0,144 mmoli) trietilamină. Suspensia de reacție este agitată timp de 16 h, la 25°C. Rășina este drenată și spălată cu dimetilformamidă, metanol, clorură de metilen și dietil eter (3x4 ml, fiecare). Rășina este uscată în vid timp de 3 h. Rășina este tratată cu 1,5 ml soluție de acid trifluoracetic 95% timp de 1 h. Rășina este filtrată și spălată cu amestec de acid trifluoracetic 50%/clorură de metilen (2 x 1,0 ml), urmat de clorură de metilen (1 x 1,0 ml). Filtratele sunt combinate și uscate în vid în flacoane de sticlă gudronate de 2 drami.
Exemplul 297. Prepararea de trifluoracetat de acid (+)p-[[2-[[[3-[[(etilamino)-(metilimino)metil]amino]fenil]carbonil]-amino]acetil]amino]-4-fluorbenzen-propanoic
12230
12235
12240
12245
12250
S-au izolat 28,1 mg de ulei auriu.
Analiza RMN (DMSO): 1,13(t,j=7 Hz, 3H), 2,65-2,75(m, 2H), 2,76-2,85(m, 3H), 3,25(t, j=3Hz, 2H), 3,80-3,95(m, 2H), 5,10-5,21(m, 1H), 7,13(t, j=8 Hz, 2H), 7,30-7,40(m, 3H), 7,52(t, j=8 Hz, 1H), 7,65-7,85(m, 3H), 8,49(d, j=8 Hz, 1H), 8,71 (t, j=8 Hz, 1H), 9,40(s, 1H). Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai devreme, 220 nM) 90,15% puritate. SM(ES): ionizarea produsului observată la m/z 444.
Exemplul 298. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 4-fluor-fi-[[2-[[[3-[[[(1-metiletil)amino)(metilimino)metil]amino]-fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoic
12255
12260
12265
12270
Se izolează 44,9 mg de ulei auriu.
Analiza RMN (DMSO): 1,16(d, j=7 Hz, 6H), 2,61-2,70(m, 2H), 2,73-2,80(m, 3H), 3,753,90(m, 3H), 5,10-5,21(m, 1H), 7,11 (t, j=8 Hz, 2H), 7,25-7,37(m, 3H), 7,49(t, j=8 Hz, 1H), 7,59-7,82(m, 3H), 8,49(d, j=8 Hz, 1H), 8,70(t, j=3 Hz, 1H) 9,40(s, 1H).
Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai devreme, 220 nM) 98% puritate. SM (ES): ionizarea produsului observată la m/z 458.
12275
RO 118290 Β1
Exemplul 299. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 4-fluor-fi-[[2-[[[3-[[[(4-piridinilmetil)amino](metilimino)metil]amino]fenH)cait>onil]amino)acetil]aminoJ-benzenpropanoic
S-au izolat 31,6 mg de ulei auriu. Analiza RMN (DMSO): 2,60-2,72(m, 2H), 2, 812,89(d, j=7 Hz, 3H), 3,80-3,95(m, 2H), 4,61-4,80(bs, 2H), 5,10-5,21 (m, 1H), 7,01-7,22(m, 4H), 7,29-7,44(m, 3H), 7,50(t, j=8 Hz, 1H), 7,65-7,85(m, 3H), 8,40-8,50m(d, j=8 Hz, 1H), 8,70- 8,85(m, 3H), 9,73(s, 1H). Analiza HPLC (așa cum este descrisă mai devreme, 220 nM) 98 puritate. SM(ES): ionizarea produsului observată la m/z 507.
Compușii următori sunt preparați în conformitate cu metodele similare de sinteză, ale fazei solide descrise în exemplele 294-299.
R0118290 Β1
Exemplul Ri r2 r3 r4 r5
303 CI H CI -H . .TFA
304 CI H CI -H .TFA
305 CI H CI -H . .TFA
306 CI H CI -H -ch2ch3
307 CI H CI -H -ch2ch2ch3
308 CI , H CI -H
309 CI H CI -H o
310 CI H CI -H
311 CI H CI -H
312 CI H CI -H
313 CI H CI -H
12325
12330
12335
12340
12345
12350
12355
12360
12365
RO 118290 Β1
Exemplul Ri r2 r3 R< r5
314 CI H CI -H
315 CI H CI -H CH3
316 CI H CI -H v CI
317 CI H CI -H
318 CI H CI -H
319 CI H CI -H
320 CI H CI -ch3
321 CI H CI -ch3
322 CI H CI -ch3
RO 118290 Β1
Exemplul Ri r2 r3 R4 r5
323 CI H CI -ch3 KxKJ1 TFA
324 CI H CI -ch3
325 CI H CI -ch3
326 CI H CI -ch3 -CH2(CF2)2CF2
327 CI H CI -ch3 cf3
328 CI H CI -ch3 *Ό
329 CI H CI -ch3
330 CI H CI -ch3 kX
331 CI H CI -ch3
332 CI h CI -ch3 |—C=N
12415
12420
12425
12430
12435
12440
12445
12450
12455
RO 118290 Β1
Exemplul R, r2 r3 r4 r5
333 CI H CI -ch3
334 CI H CI -ch3 TFA
335 CI H CI -ch3
336 CI H CI -ch3
337 CI H CI -ch3
338 CI H CI -ch3 |—OH
339 CI H CI -ch3 krCHi
Exemplul 361. Prepararea de trifluoracetat de (±) etil 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino)fenil)carbonil]amino]acetil]amino]-benzenpropanoat
Etapa A
într-o suspensie de 1-(3-carboxifenil)-2-tiouree (produsă în exemplul 236, etapa A), în cantitate de 10,00 g (0,051 moli) în 100 ml etanol, se adaugă 3,5 ml iodmetan și se încălzește la 70°C, în atmosferă de azot, timp de 2,5 h. Amestecul de reacție este concentrat la presiune redusă, reziduul este triturat cu eter conținând 10% EtOAc (2 x 100 ml) și supernatantul este decantat. Solidul rezultat este uscat în vid, timp de 2 h, este dizolvat în 75 ml DMF și este adăugat, prin picurare, într-o soluție de 42 g (0,41 moli) 2,2 dimetil-1,3-propandiamină în 20 ml DMF în decursul a unei perioade de 1 h. Amestecul rezultat este încălzit la 80°C, în atmosferă de azot, timp de 16 h, cu captarea simultană a metilmercaptanului în soluție de hipoclorit de sodiu 5%. DMF este distilat în vid, reziduul este dizolvat în apă (50 ml) și spălat cu dietil eter (3 x 25 ml). Faza apoasă este acidulată cu soluție de HCI 2N până la pH= 4,0, când se obține un precipitat alb. Acesta se filtrează, se spălă cu apă și eter și se usca pentru a se obține produsul dorit 8,0 g (63%) sub forma unei pulberi albe. Analizele 1H- RMN și SM sunt în concordanță cu structura.
R0118290 Β1
12505
12510 într-o suspensie de clorhidrat, de la etapa A, în cantitate de 1,0 g (0,0035 moli) în 15 ml DMF, se adaugă 0,46 ml N-metilmorfolină și se răcește la -10°C într-o baie de gheațăsare. Acest amestec de reacție este apoi tratat cu 0,45 ml clorformat de izobutil, este agitat la -10°C, timp de 30 min, și o soluție de amină este generată, prin adăugarea de 0,46 ml Nmetilmorfolină la o soluție de 0,6 g clorhidrat de t-butilglicinat ,în 5 ml DMF la 0°C. Amestecul de reacție rezultat este agitat la -10°C, timp de 1 h și la temperatura camerei, timp de 16 h, în atmosferă de argon. DMF este distilată în vid, reziduul este tratat cu 25 ml soluție de bicarbonat de sodiu 5% și 25 ml EtOAc și este agitat la temperatura camerei, timp de 30 min. Se obține un precipitat alb. Precipitatul este filtrat, spălat cu apă (2 x 20 ml), și EtOAc (2 x 20 ml), și uscatm pentru a se obține compusul dorit, 0,58 g (46%). Analizele 1H-RMN și SM sunt în concordanță cu structura respectivă.
Etapa C
12515
12520
12525
Produsul de la etapa B, în cantitate de 0,6 g (0,0017 moli), este suspendat în 2,0 ml dioxan, este tratat cu 0,9 ml soluție de HCI 4N în dioxan și se agită peste noapte, la temperatura camerei. Amestecul de reacție este diluat cu dietileter, este filtrat, iar reziduul, este spălat cu (3 x 20 ml) dietil eter. Solidul galben pal rezultat este uscat într-un desicator, pe palete de NaOH și este folosit astfel în etapa următoare, fără purificare.
Etapa D
12530
12535
12540 într-o suspensie de clorhidrat, așa cum este preparată la etapa C, în 10 ml DMF, se adaugă 0,21 ml N-metilmorfolină și se răcește la -10°C într-o baie de gheață-sare. Acest amestec de reacție este apoi tratat cu 0,24 ml izobutilclorformat, este agitat la -10°C, timp de 30 min, și o soluție de amină este generată de adăugarea a 0,46 ml N-metilmorfolinei la o soluție de etil DL-3-amino-3-(3,5-diclorfenil)-propionat (produs ca în exemplul I, etapele A și B, substituind cu 3,5-diclorbenzaldehidă în loc de 0,6 g (0,002 moli) 3-piridincarboxaldehidă în 5 ml DMF la 0°C. Amestecul de reacție rezultat este agitat la -10°C timp de 1 h, la temperatura camerei, timp de 16 h, în atmosferă de argon. DMF este distilată în vid,
12545
12550
RO 118290 Β1 reziduul este triturat cu eter (2 x 25 ml) și supernatantul este decantat. Reziduul insolubil este purificat prin analiză HPLC cu fază reversă, folosind un gradient de 5-70%CH3CN în apă, 30 min , la un debit de 70 ml/min. Fracțiile adecvate sunt combinate și uscate prin înghețare, obținându-se sarea TFA dorită, sub forma unei pulberi galben pal. Analizele 1HRMN și SM sunt în concordanță cu structura respectivă.
Exemplul 362. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3,5-diclor-2-hidroxi-p-[[2-[[[3[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic
Compusul de mai sus este preparat prin cuplarea produsului de la etapa C din exemplul 361 cu produsul de la exemplul 440, etapa A, așa cum este descris în exemplul 361. Produsul dorit este izolat prin HPLC cu fază reversă, folosind un gradient de 5-70% CH3CN în apă, 30 de min, la un debit de 70 ml/min. Fracțiile adecvate sunt combinate și i uscate prin înghețare, obținându-se sarea TFA dorită. Analizele1 H-RMN și SM sunt în concordanță cu structura respectivă.
Exemplul 363. Prepararea de trifluoracetat de acid p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil) amino]-fenil)carbonil]amino]acetil]amino]-4-fluorbenzenpropanoic
Etapa A
Un amestec de bromură de 4-fluorfenil, în cantitate de 10,0 g (0,057 moli), 9,52 g (0,074 moli) terț-butilacrilat, 0,13 g (0,00057 moli) acetat de paladiu, 0,87 g (0,0029 moli) tripara-tolilfosfină și 5,78 g (0,057 moli) trietilamină în 30 ml de DMF este încălzit la 120°C, timp de 16 h. Amestecul este răcit și tratat cu 500 ml de apă. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil (3 x 200 ml), iar stratul organic este spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat, iar reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil/hexan, 1:9), pentru a se obține 10,13 g de produs, sub forma unui ulei galben (80%). Analiza RMN este în concordanță cu structura propusă.
Analiza pentru C13H,5FO2:
Calculat: C, 70,25; H, 6,80
Găsit: C, 69,77; H, 7,08
RO 118290 Β1
Etapa B
Produsul de la etapa A, în cantitate de 8,7 g (0,039 moli), este tratat cu terț-butanol saturat cu amoniac și cu 3 ml de acid acetic la 110°C și 900 psi (63 kgf/cm2), într-o sită vibratoare Parr, timp de 48 h. Amestecul este filtrat și concentrat. Reziduul este dizolvat cu 200 ml de soluție HCI rece 1N și se extrage cu acetat de etil. Faza apoasă devine apoi bazică cu carbonat de potasiu și extrasă cu clorură de metilen (2 x 200 ml). Extractele combinate sunt spălate cu saramură, uscate pe sulfat de magneziu și filtrate. Filtratul este concentrat, pentru a se obține 4,23 g de ulei galben (41%). Distribuția structurală s-a încadrat în spectrul RMN.
Etapa C într-o soluție a compusului de la exemplul M, în cantitate de 1,0 g (0,0037 moli) în 10 ml de DMF, se adaugă rapid 0,42 g (0,0037 moli) N-metilpiperidină. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 20 min, apoi tratat cu clorformat de izobutil la 0°C. După 15 min, se adaugă o soluție de produs de la etapa B, în 3 ml de DMF. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și este agitat peste noapte. Se îndepărtează dimetilformamidă în vid, iar reziduul este purificat prin HPLC cu [acetonitril/apă (conținând 0,5% de TFA)], pentru a se obține 0,97 g de solid galben pal (44%): Analiză pentru C23H27N5O4F. 1,0 H2O.1,0 TFA:
Calculat: C, 50,93; H, 5,30; N, 11,88
Găsit: C, 50,61; H, 4,92; N, 11,74
Etapa D într-o suspensie a produsului de la etapa C, în 10 ml de clorură de metilen, la 0°C, se adăugă 6 ml de TFA. Amestecul este agitat la temperatura camerei, timp de 4 h. Solventul este îndepărtat, iar reziduul este purificat prin HPLC, cu fază reversă [acetonitril/apă (conținând 0,5% de TFA)], pentru a se obține 0,75 g din compusul din titlu, sub forma unui solid alb (75%);
Analiză pentru: C19H20NsO4F.1,5 TFA:
Calculat: C, 46,16; H, 3,79; N, 12,23
Găsit: C, 45,86; H, 3,68; N, 12,23
Exemplul 364. Prepararea de tris(trifluoracetat) de acid (±) fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-1H-imidazol-2-propanoic
12605
12610
12615
12620
12625
12630
12635
Etapa A
O soluție de 2-imidazolcarboxilaldehidă, în cantitate de 6,0 g (0,063 moli) și 29,4 g (0,078 moli) trifenilfosforan de fert-butilcarbonilmetilen, în 150 ml de tetrahidrofuran, este încălzită la 55°C, în timpul nopții. Soluția limpede este răcită și concentrată în vid. Reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil/hexan, 8:2), pentru a se obține 9,7 g de produs (1:1 amestec E/Z), sub forma unui solid alb (79%).
Analiză calculată pentru θ10^14^2θ2'
Calculat: C, 61,84; H, 7,27; N, 14,42
Găsit: C, 61,52; H, 7,39; N, 14,21
12640
12645
RO 118290 Β1
Etapa Β într-o suspensie de hidrură de sodiu, prespălată, în cantitate de 0,62 g (0,026moli),în 40 ml de dimetilformamidă uscată, se adaugă, lent, produsul de la etapa A. După 30 min, se adaugă clorură de 2-(trimetilsilil)etoximetil, iar amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei, timp de 2 h. Se adaugă apă, iar faza apoasă este extrasă cu acetat de etil. Stratul organic este spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat, iar reziduul este purificat prin cromatografie pe silicagel (acetat de etil/hexan, 1:1), pentru a se obține 3,54 g de izomer E, sub forma unui ulei incolor și 2,66 g de izomer Z, sub forma unui solid alb.
Analiză pentru C16H28N2O3Si:
Calculat: C, 59,22; H, 8,70; N, 8,63
Găsit: C, 58,94; H,9,12; N, 8,53
Etapa C într-o soluție de N-benzil (trimetilsilil) amină, în cantitate de 2,16 g (0, 012 moli), în 30 ml de tetrahidrofuran, uscat la -78°C, se adaugă, lent, 0,012 moli n-butillitiu. După 30 min, se adaugă o soluție a produsului de la etapa B, în cantitate de 2,6 g (0,008 moli) în 15 ml de tetrahidrofuran și amestecul de reacție este agitat la această temperatură, timp de 2,5 h. Reacția este apoi oprită cu o soluție de acid acetic în tetrahidrofuran, urmată de adăugarea de soluție de bicarbonat de sodiu, saturată la pH=9. Faza apoasă este extrasă cu acetat de etil, iar stratul organic este spălat cu saramură, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat și purificat prin cromatografie pe silica gel (acetat de etil/hexan, 6:4) pentru a se obine 1,96 g de produs sub forma unui ulei limpede (60%).
Analiză pentru C23H37N3O3Si:
Calculat: C, 64,00; H, 8,64; N, 9,73
Găsit: C, 63,72; H, 8,85; N, 9,73
Etapa D într-o soluție de produs de la etapa C, în cantitate de 5,4 g (0,0125 moli) și 7,89 g (0,125 moli) formamidă de amoniu în 150 ml de metanol, se adaugă 170 mg Pd/C. Amestecul este agitat la reflux, timp de 3 h. Catalizatorul este filtrat prin celită, iar filtratul este concentrat. Reziduul este dizolvat în 400 ml de apă, saturat cu carbonat de potasiu și extras cu acetat de etil. Stratul organic este spălat cu saramaură, uscat pe sulfat de magneziu și filtrat. Filtratul este concentrat pentru a se obține 3,9 g de produs, sub forma unui ulei incolor (91). Spectrul RMN indică faptul că compusul este de puritate suficientă pentru a fi folosit în etapa următoare.
Etapa E
Compusul de mai sus este sintetizat în aceleași condiții ca cele descrise la etapa C, din exemplul 363. Produsul brut este purificat prin HPLC cu fază reversă [acetonitril/apă (conținând 0,5% de TFA) ], pentru a se obține 1,5 g de produs sub forma unui solid galben (60):’
Analiză pentru C26H41N7O5Si .2,5 TFA:
Calculat: C, 44,07; H, 5,19; N, 11,61
Găsit: C, 44,24; H, 5,14; N, 11,91
R0118290 Β1
Etapa F
Compusul din titlu este obținut din produsul de la etapa E, urmând procedeul descris la etapa D, a exemplului 363. Produsul brut este purificat prin HPLC cu fază reversă [acetonitril/apă (conținând 0,5% TFA)], pentru a se obține 0,35 g din compusul din titlu, sub forma unui solid galben (24%):
Analiză pentru C16H19N7O4. 3,0 TFA:
Calculat: C, 36,93; H, 3,10; N, 13,70
Găsit: C, 37,76; H, 2,95; N, 14,22
Exemplul 365. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,3,5,6-tetrafluorbenzenpropanoic
12700
12705
12710
12715
Compusul de mai sus este preparat urmând secvența de reacție descrisă în exemplul 364 etapa A și etapa C până la etapa F. Structura este confirmată prin spectrul RMN. Analiza pentru C19H17N5O4F4.1,5 TFA:
Calculat: C, 42,18; H,2,98; N, 11,18
Găsit: C, 42,24; H, 3,07; N, 11,12
Exemplul 366. Prepararea de trifluoracetat de acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromtiofen-2-propanoic, monohidrat
12720
12725
12730
O soluție de produs al r-butil esterului compusului de mai sus (preparat conform metodologiei analoge așa cum este descrisă în prezenta) în cantitate de 1,0 g (1,91 mmoli), și 14,8 g, 10,0 ml (13,0 mmoli) acid trifluoracetic în 25 ml diclormetan este agitată la 0°C, timp de 30 min. Amestecul de reacție este lăsat să se încălzească la temperatura camerei și este agitat timp de 6 h. Solventul este îndepărtat la presiune redusă. Produsul brut este purificat prin HPLC (acetonitril, apă, acid trifluoracetic), pentru a se obține compusul pur din titlu, (0,43 g, 38%) sub forma unui solid alb.
Analiză pentru C17H18N5O4SBr.CF3COOH.H2O:
Calculat: C, 38,01; H, 3,53; N, 11,67; S, 5,34
Găsit: C, 38,07; H, 3,23; N, 11.48; S, 4,99
12735
12740
RO 118290 Β1
Exemplul 367. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3,5-diclor-p-[[2-[[[3-[(1,4,5,6tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amin]) benzenpropanoic
Esterul etilic preparat în exemplul 361, etapa D în cantitate de 0,22 g este hidrolizat la acid, folosind soluție de 1,8 ml LiOH 1M în 0,2 ml acetonitril, urmată de 0,2 ml acetonitril, urmat de acidulare și purificare prin HPLC cu fază reversă, pentru a se obține 0,18 g de acid sub formă de pulbere galben pal. Analizele 1HRMN și SM sunt în concordanță cu structura respectivă.
Exemplul 368. Prepararea de trifluoracetat de acid (±) 3-brom-5-diclor-2-hidroxi-P[[2-[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidro-5,5-dimetilpirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino] benzenpropanoic
Compusul de mai sus este preparat prin cuplarea acudului preparat în exemplul 361, etapa C, (0,6 g), cu produsul de la exemplul 233, etapa B (0,5 g), în concordanță cu procedeul descris la exemplul 361. Produsul dorit este izolat prin HPLC cu fază reversă, pentru a se obține 0,38 g din compusul de mai sus sub formă de pulbere galben pal. Analizele 1HRMN și SM sunt în concordanță cu structura respectivă.
Exemplul 370. Sinteza sării de litiu a acidului p-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)-amino] fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-mercaptobenzenpropanoic
Sinteza tiocinamatului de S-fenil
O soluție de clorură de cinamoil în cantitate de 14,6 g (87,68 mmoli) în 100 ml diclormetan, este adăugată într-o soluție de 9,55 g (86,68 mmoli) de tiofenol și 7 ml piridină în 150 ml diclormetan, într-o baie de apă cu gheață. După 18 h la temperatura camerei,
R0118290 Β1 amestecul de reacție este spălat cu 100 ml (1N) soluție de acid clorhidric diluat, 100 ml saramură, este uscat peste MgSO4 și este concentrat pentru a se obine 19,0 g (91%) din tioesterul dorit sub forma unui solid cristalin.
Etapa B
Sinteza tiocumarinei
Un amestec de 14,0 g (58,25 mmoli) tiocinamat de S-fenil și 39 g clorură de aluminiu este agitat și încălzit la 85°C, timp de 3 h. Amestecul de reacție fierbinte este turnat cu grijă peste gheață, apoi este extras cu acetat de etil (3 x 300 ml), spălat cu saramură (200 ml), uscat (MgSO4) și concentrat. Reziduul este recristalizat din hexan-acetat de etil, obținându-se 5,2 g (52%) din produsul dorit sub forma unor cristale galben pal.
Etapa C
Sinteza clorhidratului de 4-amino-3,4-dihidrotiocumarinei
Se adăugă lent 10,22 ml, 1N (10,22 mmoli) hexametildisilazan de litiu, într-o soluție 1,41 g (8,52 mmoli) de tiocumarină în 20 ml tetrahidrofuran la -78°C. După 45 min, amestecul de reacție este încălzit, până la 0°C, iar apoi este stins cu 0,511 g acid acetic glacial. După 10 min, amestecul de reacție este repartizat între 100 ml acetat de etil și 100 ml bicarbonat de sodiu. Stratul organic este uscat peste MgSO4 și este concentrat. Reziduul obținut este dizolvat în 100 ml eter și se adaugă 20 ml (4N) dioxan/HCI. Precipitatul format este filtrat, iar solidul este uscat în vid, obținându-se (0,50 g, 27) din produsul dorit, sub forma unei pudre galbene.
Etapa D
O soluție de acid m-guanidinohipuric în cantitate de 0,506 g (1,855 mmoli) în 5 ml dimetilformamidă și 0,Ί 87 g (1,855 mmoli) N-metilmorfolină este răcită la 0°C și este agitată timp de 15 min. Se adaugă 0,253 g (1,855 mmoli) izobutilclorformat în trei porțiuni. După 10 min, se adaugă 0,404 g (1,855 mmoli) clorhidrat de 4-amino-3,4-dihidrotiocumarin, într-o porțiune, urmat de 0,187 g (1,855 mmoli) N-metilmorfolină. Amestecul de reacție este agitat timp de 18 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție este concentrat, iar reziduul este dizolvat într-o soluție de tetrahidrofuran/apă (1:1,5 ml) și este cromatografiat (fază reversă, 95:5 apă:acetonitril în cursul a 60 min la 30:70 apă:acetonitril conținând 0,1% TFA). Eluanții sunt liofilizați, obținându-se 0,300 g din compusul din titlu, sub forma unei pudre galben pal. Analizele RMN cu protoni și SM sunt în concordanță cu structura produsului dorit.
Exemplul 371. Prepararea de sare de dilitiu a acidului (±) (P-[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-clor-2-mercaptobenzenpropanoic
12795
12800
12805
12810
12815
12820
12825
12830
12835
Sinteza tiocinamatului de S-(4-clorfenil)
O soluție de clorură de cinamoil în cantitate de 26,0 g (156,3 mmoli) în 100 ml diclormetan se adaugă într-o soluție de 22,6 g (156,3 mmoli) de tiofenol și 12,6 ml piridină în 200 ml diclormetan într-o baie de apă cu gheață. După 18 h la temperatura camerei, amestecul de reacție este spălat cu 100 ml (1N) soluție de acid clorhidric diluat, 100 ml saramură, este uscat peste MgSO4 și este concentrat, obținându-se 41,0 g (96%) din tioesterul dorit sub forma unui solid cristalin.
12840
RO 118290 Β1
Etapa B
Sinteza 6-clortiocumarinei
Un amestec pulbere de 19,4 g tiocinamat de S-(4-clorfenil) și 52 g clorură de aluminiu este agitat și încălzit la 125°C, timp de 3 h. Amestecul de reacție, fierbinte, este turnat cu grijă peste apă cu gheață, iar apoi este extras cu (3 x 300 ml) acetat de etil, este spălat cu 200 ml saramură, uscat peste MgSO4 și este concentrat. Reziduul este triturat cu hexan/acetat de etil obținându-se 2,0 g (14%) din produsul dorit sub formă de cristale galbene.
Etapa C
Sinteza clorhidratului de 4-amino-6-clor-3,4-dihidrotiocumarină
Se adaugă lent 6,4 ml (1N, 6,4 mmoli) hexametildisizilan de litiu, într-o soluție 1,05 g (5,345 mmoli) de 6-clortiocumarină în 20 ml tetrahidrofuran la -78°C. După 45 min, amestecul de reacție este încălzit până la 0°C, apoi este stins cu 0,321 g acid acetic glacial. După 10 min, amestecul de reacție este repartizat între 100 ml acetat de etil și 100 ml bicarbonat de sodiu. Stratul organic este uscat peste MgSO4 și este concentrat. Reziduul obținut este dizolvat în 100 ml eter și se adaugă un amestec 20 ml (4N) de dioxan/HCI. Precipitatul format este filtrat, iar solidul este uscat în vid, obținându-se (0,80 g, 60%) din produsul dorit sub forma unei pulberi galbene.
Etapa D
O soluție de acid m-guanidinohipuric, în cantitate de 0,548 g (2,0 mmoli) în 5 ml dimetilformamidă și 0,220 ml (2,0 mmoli) N-metilmorfolină este răcită la 0°C și este agitată timp de 15 min. Se adaugă 0,260 ml (2,0 mmoli) izobutilclorformat în trei porțiuni. După 10 min, se adaugă 0,50 g (2,0 mmoli) clorhidrat de 4-amino-6-clor-3,4-dihidrotiocumarină într-o porțiune, urmat de 0,220 ml (2,0 mmoli) N-metilmorfolină. Amestecul de reacție este agitat la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul de reacție este apoi concentrat, iar reziduul este dizolvat într-o soluție 5 ml de tetrahidrofuran/apă (1:1) și este cromatografiat (fază reversă, 95:5 apa:acetonitril în cursul a 60 min, la 30:70 apă: acetonitril conținând 0,1% TFA). Eluanții devin bazici cu o soluție apoasă de hidroxid de litiu și apoi sunt liofilizați, obținându-se 0,300 g din compusul din titlu sub forma unei pulberi galbene.
Analizele SM și RMN sunt în concordanță cu structura propusă.
Exemplul 372.
Compușii următori sunt preparați în conformitate cu metodologia descrisă în exemplele 370-371.
X=SH; RpR^CI; R3,R4=H
X=SH; R^R^F; R3,R4=H
X=SH; R„R2=Me; R3,R4=H
X=SH; r1,r2=cf3; r3,r4=h
X=SH; R„R2=Br; R3,R4=H
X=SH; R1=H, R=F; R3,R4=H
RO 118290 Β1
X=SH; R,=H, R=Br; R3,R4=H
X=SH; R,=H, R2=CF3; R3iR4=H
X=SH; R1=H, R=CH3; R3,R4=H și compușii de mai sus în care R3 și R4 împreună sunt (CH2)3 sau (CH2)2.
Exemplul 374.
12895
12900
12905
Compusul de mai sus este preparat prin reacția dintre compusul preparat în exemplul 233, etapa B, și acidul 3-guanidino-5-trifluormetilhipuric (preparat în conformitate cu procedeul de la exemplul 38), folosind, în mod substanțial, proporțiile și procedeul de la exemplul N, etapa 3 și substituind cu clorhidratul acidului 3- guanidino-5-trifluormetilhipuric în loc de GIHA HCI. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 375.
12910
12915
12920
Compusul de mai sus este preparat, utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind cu clorhidratul de (RS)-4-amino-6,8-diclor-hidrocumarină preparat în exemplul 237 în loc de compusul de la exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 376.
12925
12930
12935
Compusul de mai sus este preparat, utilizând procedeul de la exemplul 374, și substituind cu clorhidratul de (RS)-4-amino-6-clorhidrocumarinei preparat în exemplul 231, în loc de compusul de la exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
12940
RO 118290 Β1
Exemplul 377.
Compusul de mai sus este preparat, utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind cu compusul preparat în exemplul 227, compusul de la exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 378.
Compusul de mai sus este preparat, folosind procedeul de la exemplul 374 și substituind cu clorhidratul de (RS)-4-amino-6-nitrohidrocumarinei preparat în exemplul 226, compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 379.
Compusul de mai sus este preparat din produsul de la exemplul 378, utilizând condițiile de la exemplul 234. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 380.
R0118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat, utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind cu compusul preparat în exemplul 235, etapele A-C și doi echivalenți de NMM în etapa de cuplare, compusul preparat în exemplul 233, etapa B și un echivalent de NMM. Produsul dorit este izolat prin C-18. RPHPLC.
Exemplul 381.
12990
12995
13000
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind cu clorhidratul de (RS)-4-amino-6-metilhidrocumarină (preparat în exemplul 88) compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 382.
13005
13010
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind cu clorhidrat de (RS)-4-aminohidrocumarină (preparat în exemplul 87), compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 383.
13015
13020
Compusul de mai sus este preparat prin utilizarea procedeului de la exemplul 374 și substituind cu clorhidrat de (RS)-4-amino-7- metoxi-hidrocumarină (preparat în exemplul 222) compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 384.
13025
13030
13035
RO 118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul: 374 substituind cu clorhidrat de (RS)-4-amino-8-metoxi-hidropsoralen preparat la exemplul 223, compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPlC.
Exemplul 385.
Prepararea de
Compusul de mai sus este preparat din 7,8-metilendioxi-cumarină (care poate fi preparat din 7,8-dihidroxi-cromen-2-onă în conformitate cu P.CastilIo, J.C. Rodriguez-Ubis, și F.Rodriguez, Synthesis, 10, 839-840 (1986)), folosind procedeul de la exemplul 233, etapele A și B.
Etapa B
Compusul de la exemplul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374, substituind cu clorhidratul produsului de la etapa A, compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 386.
Prepararea de
R0118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat din 6,7-metilendioxicumarină [care poate fi preparat din 6,7-dihidroxi-cromen-2-onă în conformitate cu Spaeth, et al., Chem.Ber., 70, 702 (1937)] utilizând procedeul de la exemplul 233, etapele A și B.
Etapa B
Compusul din exemplul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374 și substituind cu clorhidratul produsului de la etapa A, compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 387.
13090
13095
13100
13105
Prepararea de
13110
13115
Compusul de mai sus este preparat din 5,6-metilendioxicumarin [preparat din 5,6dihidroxi-cromen-2-onă, în conformitate cu P.Castillo, J..C. Rodriguez-Ubis și F.Rodriguez, Syrithesis 10, 839-840 (1986)] folosind procedeul de la exemplul 233, etapele A și B.
Etapa B
Compusul de la exemplul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374, substituind cu clorhidratul produsului de la etapa A, compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.rlN2
Exemplul 388.
13120
13125
13130
RO 118290 Β1
Etapa A Prepararea de
Compusul de mai sus poate fi preparat prin reacția esculinei Aldrich, având o pierdere substanțială a apei de hidratare, prin depozitarea de P2O5, într-un desicator vidat (în conformitate cu procedeul lui S.Kato, et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 54, 6,1981,18951896), pentru conversia fenil-a-D-glucoparanozidului la fenil-2,3,4,6-tetra-O-benzil-a-Dglucoparanozid și substituind cu cantitățile molare adecvate, de reactivi, pentru a efectua conversia completă a esculinei la produsul de mai sus. Produsul dorit poate fi izolat prin cromatografie standard pe silica gel sau prin C-18 RPHPLC preparativă.
Etapa B
Compusul de mai sus este preparat, folosind procedeul de la exemplul 233, etapa B și substituind cu produsul de la etapa A, produsul de la exemplul 233, etapa A.
Etapa C
R0118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat utilizând procedeul de la exemplul 374, substituind cu clorhidratul produsului de la etapa B în loc de compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Etapa D
13185
13190
13195
13200
Compusul de mai sus este preparat, luând produsul de la etapa C, dizolvându-l întrun solvent adecvat (de exemplu, etanol în soluție apoasă), transferându-l într-o sticlă de presiune Fischer Porter, echipată cu o supapă de intrare și de ieșire, manometru și supapă reductoare de presiune, și îndepărtând grupările benzii prin procedeu standard catalitic de hidrogenoliză: catalizator 5% Pd pe carbon și atmosferă de hidrogen până ce reacția de debenzilare este în mod substanțial completă. Produsul dorit este izolat prin C-18RPHPLC
Exemplul 389.
13205
13210
13215
Etapa A Prepararea de
13220
13225
Compusul de mai sus este preparat, utilizând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 235, etapele A-C.
Etapa B
Compusul exemplului de mai sus este preparat, utilizând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 235, etapele D și E și este izolat folosind C-18 RPHPLC preparativă.
13230
RO 118290 Β1
Exemplul 390.
Etapa A
Prepararea de 4-clor-2-iodfenol
OH
CI
Compusul de mai sus este preparat în conformitate cu procedeul lui K.J. Edgar și
S.N. Falling, J. Org.Chem., 55,16,1990, 5287-5291.
Etapa B
Prepararea de 5-clor-3-iodsalicilaldehidă
4-clor-2-iodfenolul preparat la etapa A este convertit la salicilaldehidă, folosind procedeul lui G.Casiraghi, et al., J.C.S. Perkin 1,1978, 318-321.
Etapa C
Prepararea de 6-clor-8-iodcumarină
R0118290 Β1
5-clor-3-iodsalicilaldehida este convertită la cumarina corespunzătoare, 6-clor-8iodcumarină, utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 233, etapa A și substituind cu 5-clor-3-iodsalicilaldehidă în loc de 3-brom-5-clorsalicilaldehidă. Produsul dorit poate fi izolat prin cromatografie standard pe silica gel sau prin distilare.
Etapa D
Prepararea de (R,S)-4-amino-6-clor-8-iod-hidrocumarină
13280
13285
13290
Compusul de mai sus este preparat, folosind, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 233, etapa B și substituind cu produsul de la etapa C, 3-brom-5-clorsalicilaldehidă, obținându-se produsul sub formă de clorhidrat în mod substanțial pur.
Etapa E
Compusul exemplului de mai sus este preparat, utilizând procedeul de la exemplul 274 și substituind cu produsul de la etapa D, compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 391.
13295
13300
13305
Compusul de mai sus este preparat, utilizând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 86, etapa D, substituind cu clorhidrat deacid 3-guanidino-5-trifluormetilhipuric, GIHA HCI. Produsul dorit este izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 392.
13310
13315
13320
Etapa A Prepararea de
BOCI
l(CH3)OCH3
13325
RO 118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat, utilizând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 235, etapa A, substituind cu esterul 4-tert-butilic al acidului BOC-L-aspartic (Fluka), acid 5-bromnicotinic.
Etapa B
Prepararea de
Compusul de mai sus este preparat în conformitate cu procedeul lui M.R. Angelastro, et al., J.Med.Chem., 1994,37,4538-4554, substituind cu produsul de la etapa A, compusul de referință 2 ester 1,1 -dimetiletilic de acid (S)-[1- [metoximetilamino)carbonil]-2-metilpropil] carbamic și deprotejând conform procedeului folosit pentru obținerea compusului de referință 3, pentru a obține compusul de mai sus, sub formă de sare a HCI.
Etapa C
Compusul exemplului de mai sus este preparat, utilizând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 85, etapa A, substituind cu produsul de la etapa B, esterul f-butilic al glicinei și substituind cu clorhidrat de acid 3-guanidino-5-trifluormetilhipuric, GIHA HCI. Produsul dorit poate fi obținut prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 393.
Etapa A
Prepararea de ester benzilic al acidului 3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-(3S)-butiric
Esterul β-benzilic al acidului N-FBoc-L-aspartic, în cantitate de 10,0 mmoli, este dizolvat în 10 ml de THF și adăugat, prin picurare, într-o perioadă de 30 min, într-o soluție, la 0°C, de 20 ml (20,0 mmoli) BH3-THF, în atmosferă de argon. După ce amestecul este agitat timp de încă 1 ...2 h, la 0°C, reacția este stinsă prin adăugarea, prin picurare, de acid acetic 10% în metanol, iar solventul este evaporat. Reziduul uleios este dizolvat în acetat de etil și extras cu soluție de HC11N, apă, și NH4HCO31M. Stratul de acetat de etil a tost uscat (Na2SO4) și substanțele volatile s-au evaporat, obținându-se un ulei care este cristalizat din izopropanol/hexan (p.t. 56,..57°C): Ή-RMN, CDCI3, δ, 1,45(s, 9H), 2,65(d, 2H), 3,68(d, 2H), 5,12(s, 2H), 5,25(m, 1H), 7,35(m, 5H).
R0118290 Β1
Etapa Β
Prepararea de
13380
13385
Esterul benzilic al acidului 3-N-i-Boc-amino-4-hidroxi-butiric, preparat la etapa A, este oxidat la aldehida corespunzătoare, utilizând următoarele condiții de oxidare Swern: se dizolvă 6,40 g (20,72 mmoli) clorură de oxalil în 25 ml CH2CI2 uscat în atmosferă de argon și se răcește la -63°C folosind o baie de gheață uscată/cloroform. Se dizolvă 41,4 mmoli DMSO uscat în 12 ml CH2CI2 și se adaugă, prin picurare, în decursul a 15 min. Se adaugă apoi 6,40 g (20,7 mmoli) alcoolul dizolvat în 50 ml clorură de metilen, în decurs de 10 min. După agitarea amestecului de reacție pentru încă 10 min, se adaugă 11,6 ml (82, 9 mmoli, 4, 0 echivalenți) Et3N în 25 ml CH2CI2 în decurs de 15 min. Amestecul rezultat este agitat timp de 15 min și apoi este stins prin adăugare de 31 ml apă. Suspensia rezultată este turnată în 250 ml hexan, iar stratul organic este spălat cu KHSO4 în soluție apoasă. Stratul apos este extras cu dietileter, iar extractele organice combinate sunt spălate cu soluție de NaHCO3 saturată, sunt uscate peste Na2SO4 și evaporate, pentru a se obine 5,8 g de ulei galben deschis care este în mare parte aldehida dorită. O mică porție este purificată prin cromatografie - rapidă (hexan:acetat de etil, Merck 60 Silica gel):
1H RMN (300 Mhz), CDCI3, δ, 1,46(s, 9H), 2,95(m, 2H), 4,37(m, 1H), 5,13(s, 2H), 5,62(m, 1H), 7,38(m, 5F-I), 9,65(s, 1H), SM (FAB+) 314,3 (M+Li).
Etapa C
Prepararea de ester benzilic al acidului 3-N-t-Boc-amino-4-hidroxi-4-fenil-(3S)-butiric într-o soluție de 150 ml dietileter (150 ml) de 5,0 g (15 mmoli) aldehidă preparată la etapa B la -40°C ((baie de de acetonitril/gheață uscată) se adaugă prin picurare o soluție 3,0 M de bromurăde fenil magneziu în 10,8 ml (32,6 mmoli, 2 echivalenți) dietileter. Amestecul rezultant este agitat timp de 15 min și încălzit la temperatura camerei. După câteva minute, amestecul este turnat în K2HPO41M. Stratul apos este extras din nou cu eter, straturile reunite de eter sunt spălate cu soluție apoasă de NaHCO3, uscate (Na2SO4) și evaporate pentru a se obține un ulei (5,66 g) care este folosit în etapa următoare fără purificare ulterioară:
1H RMN (300 MHz), CDCI3, δ, 1,4 (singleturi multiple, 9H), 2,65(m, 2H), 4,18(m, 1H), 5,15(m, 2H), 7,4(m, IOH); SM (FAB+) 392,4 (M+LÎ+).
Etapa D
Prepararea 2-fenil-3-N-t-Boc-amino-5-oxo-3S-furanului
Produsul hidroxi-ester de la etapa C, în cantitate de 5,31 g (13,8 mmoli), este absorbit în 100 ml benzen, se adaugă o cantitate catalitică de acid camfor sulfonic, iar soluția este adusă la reflux (Dean-Stark), timp de 5 h, după care solventul este îndepărtat. Conversia la lactonă este 50% astfel că amestecul de reacție este reconstituit și adus la reflux, pentru încă 6 h. Solventul este îndepărtat, iar uleiul rezultat este absorbit în acetat de etil. Stratul organic este spălat cu NaHCO3 în soluție apoasă saturată, este uscat peste Na2SO4 și evaporat pentru a se obține un amestec de diastereoizomerii lactonei dorite, sub forma unui ulei vâscos în proporție de 2:1 și alcool benzilic:
1H RMN (300 MHz), CDCI3, δ, 1,35, 1,45(s, 2:1,9H), 2, 75(m, 2H), 4,5, 4,75(m, 2:1, 1H), 4,7(s, 2H), 5,1 (m, 1H), 5,7(d, 1H), 7,35(m, 10H); SM (FAB+) 284,6 (M+LÎ+).
13390
13395
13400
13405
13410
13415
13420
13425
RO 118290 Β1
Etapa E
Prepararea clorhidratului de 2-fenil-3-amino-5-oxo-3S-furan
13430
13435
.HCI
13440
13445
Lactona în cantitate de 0,94 g (3,4 mmoli) preparată la etapa D, este tratată cu soluție de HCI 4 N în 20 ml dioxan la temperatura camerei până ce dezvoltarea de gaz încetează. Excesul HCI este îndepărtat prin evaporare, iar aminolactona dorită este izolată sub formă de solid cristalin alb care este desicat. (0,48 g, 66%):
1H RMN (300 MHz), d6 DMSO, δ, 3,05(m, 2H), 4,4(m, 1H), 5,85(d, 1H), 7,4(s, 5H), 8,2(bs, 3H); SM (FAB+) 178 (M+H+).
Etapa F
Prepararea de
13450
13455
Compusul de mai sus este preparat, utilizând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 374, substituind cu produsul de la etapa E, compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul doriteste izolat prin C-18 RPHPLC.
Exemplul 394.
13460
13465
13470
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind cu bromură de 4-fluorfenil magneziu, bromură de fenil magneziu, la etapa C.
RO 118290 Β1
Exemplul 395.
13475
13480
13485
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind cu bromură de 4-clorfenil magneziu în lac de bromură de fenil magneziu, la etapa C.
Exemplul 396.
13490
13495
13500
Compusul de mai sus este preparat, urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind cu bromură de 4-bromfenil magneziu, bromură de fenil magneziu, la etapa C.
Exemplul 397.
13505
13510
Compusul de mai sus este preparat urmând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 393, substituind cu bromură de vinii magneziu, bromură de fenil magneziu, la etapa C.
Exemplul 398.
13515
13520
RO 118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind cu bromură de etinilmagneziu bromura de tenii magneziu, la etapa C.
Exemplul 399.
CH2
Compusul de mai sus este preparat urmând, în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind cu bromură de alilmagneziu, bromura de fenil magneziu, la etapa C.
Exemplul 400.
Compusul de mai sus este preparat urmând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 393, substituind cu bromură de ciclopentilmagneziu, bromura de fenil magneziu, la etapa C.
Exemplul 401.
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind cu bromură de feniletinilmagneziu bromura de fenil magneziu, la etapa C.
Exemplul 402.
R0118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat urmând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 393, substituind cu bromură de metilmagneziu, bromură de fenil magneziu, la etapa C.
Exemplul 403.
13575
13580
Compusul de mai sus este preparat urmând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 393, substituind cu bromură de izopropilmagneziu, bromură de fenil magneziu, la etapa C.
Exemplul 404.
13585
13590
13595
Etapa A
Prepararea 4-brommagneziu-1,2-(metilendioxi) benzenului
BfMg
13600
13605 într-un balon cu fund rotund de 250 ml, peste 1,74 mg (0, 072moli) de magneziu proaspăt măcinat în 100 ml de THF uscat, se adaugă, prin picurare, 13,1 mg (0,062 moli) de 4-brom-1,2-(metilendioxi)benzen în 50 ml de THF uscat. Amestecul de reacție este tratat cu ultrasunete, în timpul adăugării, iar temperatura de reacție este menținută sub 50°C, prin utilizarea unei băi cu apă. După completarea reacției, amestecul este filtrat și utilizat în etapa următoare.
Etapa B
13610
13615
13620
RO 118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat urmând în mod substanțial procedeul de la exemplul 393, substituind cu reactivul Grignard de la etapa A, bromura de fenil magneziu, în exemplul 393, etapa C.
Exemplul 405.
Etapa A Prepararea de
Compusul de mai sus este preparat în conformitate cu procedeul de la exemplul 55, etapa A, substituind cu metil-2-formilbenzoat, 2-furancarboxaldehidă.
Etapa B
Prepararea de
Compusul de mai sus este preparat în conformitate cu procedeul de la exemplul 55, etapele B și C, substituind cu produsul de la etapa A, produsul de la exemplul 55, etapa A.
Exemplul 406.
R0118290 B1
Etapa A Prepararea de
13670
13675
13680
Produsul de la exemplul 393, etapa C, este oxidat la cetona de mai sus, folosind procedeul de la exemplul 393, etapa B.
Etapa B
Prepararea de
13685
13690
13695
Produsul de mai sus este preparat, folosind procedeul ce la exemplul 393, etapa E, folosind produsul de la etapa A de mai sus.
Etapa C
Prepararea de
13700
13705
13710
Compusul de la acest exemplu este preparat, utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 374, substituind cu produsul de la etapa B, compusul preparat în exemplul 233, etapa B. Produsul dorit este obținut prin conversia esterului benzilic la acidul carboxilic corespunzător prin hidroliza, utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 4 și izolând produsul dorit prin C-18 RPHPLC.
13715
RO 118290 Β1
Exemplele 407 - 414.
Folosind procedeul de la exemplul 406 și substituind cu alcooli aspartilici adecvați protejați, preparați în exemplele 394 - 403, în loc de alcoolul aspartilic de la exemplul 406, etapa A, se pot prepara compușii reprezentativi următori:
Ex. 407
Ex. 408
EX. 409
EX. 410
RO 118290 Β1
Ex. 412
Ex. 413
ΕΧ. 414
13765
13770
13775
13780
13785
13790
13795
13800
13805
13810
R0118290 Β1
Etapa A în compusul de la exemplul 23, etapa A, în DMF, se adaugă 1,3-diamino-2-hidroxipropan în exces și DMAP în cantitate catalitică, iar soluția se încălzește până la conversia aproape completă a sării inițiale de S-metilizotiuroniu. Produsul dorit poate fi izolat prin precipitarea zviterionului sau prin C-18 RPHPLC preparativă (conform procedeului asemănător din brevetul US 2899426). După uscare pentru îndepărtarea apei, clorhidratul se formează prin agitarea zviterionului în exces de soluție de HCI 4N în dioxan (Aldrich) și prin izolarea clorhidratului prin filtrare.
Etapa B
Compusul de mai sus este preparat folosind, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 233, substituind cu produsul de la etapa A, clorhidratul de GHIA de la exemplul 233, etapa C.
Exemplele 416 - 439
Utilizând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 415 și substituind cu aminele adecvate în loc de clorhidratul de (RS)-4-amino-6-clor-8-bromhidrocumarină, pot fi preparați următorii compuși:
RO 118290 Β1
13865
13870
13875 o
13880
13885
13890 o Br
13895
RO 118290 Β1
R0118290 Β1
13935
13940
13945 o CI
13950
13955
13960
13965
R0118290 Β1
ΕΧ·
ΕΧ.
Εχ.
ΕΧ.
R0118290 Β1
14005
14010
14015
14020
14025
14030
14035
14040
14045
Compusul de mai sus este preparat folosind procedeul de la exemplul 233, etapele A și B, substituind cu 3,5-diclorsalicilaldehidă, 3-brom-5-clorsalicilaldehidă, la etapa A. Analizele RMN și SM au fost în concordanță cu structura propusă (clorhidrat).
14050
RO 118290 Β1
Etapa B
Compusul de mai sus este preparat prin tratarea produsului de la etapa A cu HCI gazos, uscat, în metanol, într-un reactor convenabil, menținându-se între timp o agitare puternică. După ce reacția este completă, se îndepărtează excesul de HCI în vid, iar soluția se concentrează până la uscare. Produsul brut este utilizat în etapa următoare. în mod alternativ, produsul poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizat, pentru a se obține o materie primă, în mare parte, pură.
Etapa C
Compusul de mai sus este preparat, prin dizolvarea produsului de la etapa B în DMF. Se adaugă, în soluția agitată, o canttiate echimolară de dicarbonat de d/-tert-butil și trietilamină, cu o cantitate catalitică de DMAP. După ce reacția este completă, substanțele se îndepărtează în vid, iar produsul este repartizat între soluție apoasă diluată de acid clorhidric și acetat de etil. Stratul organic este spălat cu apă, uscate peste Na2SO4 și concentrat, obținându-se în mare parte compusul de mai sus, care poate fi folosit în etapa următoare, fără purificare ulterioară. în mod alternativ, produsul poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizat, pentru a se obține în mod substanțial materie primă.
Etapa D
O
CH3
R0118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat prin adăugarea în atmosferă inertă, a unui echivalent de anhidridă acetică sau clorură de acetil și a unui echivalent de trietilamină, într-o soluție agitată de produs de la etapa C în DMF. După ce reacția este completă, substanțele volatile sunt îndepărtate în vid, iar reziduul de reacție este repartizat între soluție apoasă diluată de acid clorhidric și acetat de etil. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă de bicarbonat de sodiu, este uscat peste Na2SO4 și este concentrat, obținându-se în mare parte compusul de mai sus, care poate fi folosit în etapa următoare fără purificare ulterioară, în mod alternativ, produsul poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizat, pentru a se obține, în mod substanțial, materie primă.
Etapa E
14100
14105
14110
14115
Compusul de mai sus este preparat prin tratarea produsului de la etapa D cu soluție de HCI 4N în dioxan, cu agitare puternică. în scurt timp de la încetarea dezvoltării de gaz, se îndepărtează excesul de HCI în vid, iar amestecul de reacție este concentrat la mai puțin de 40°C. Produsul este triturat cu dietileter, obținându-se în mare parte, produsul dorit. în mod alternativ, produsul poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizat, pentru a se obține în mod substanțial materie, în mare parte, pură.
Etapa F
14120
14125
14130
Compusul de mai sus este preparat în conformitate cu procedeul de la exemplul 230, etapa B, substituind cu produsul de la etapa E, produsul de la exemplul 230, etapa A.
Exemplul 441
14135
CI
14140
14145
RO 118290 Β1
Compusul de mai sus este preparat prin tratarea unui amestec de compus de la exemplul 225 în DMF, cu 2 echivalenți de N-metilmorfolină și un echivalent de anhidridă acetică sau clorură de acetil. După ce reacția este completă, produsul dorit poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizare.
Exemplul 442
Compusul de mai sus este preparat prin tratarea unui amestec de compus de la exemplul 225 în DMF, cu 2 echivalenți de N-metilmorfolină și un echivalent de anhidridă benzoică sau clorură de benzoil. După ce reacția este completă, produsul dorit poate fi izolat prin C-18 RPHPLC și liofilizare.
Exemplele 443 - 452
Utilizând în mod substanțial procedeul de la exemplul 230, etapa B și substituind cu amina adecvată, în loc de produsul de la exemplul 230, etapa A, pot fi preparați următorii compuși reprezentativi:
O
RO 118290 Β1
14200
14205
14210
14215
14220
14225
14230
14235
14240
14245
RO 118290 Β1
Exemplele 453 - 460
Utilizând, în mod substanțial, procedeul de la exemplul 393 și substituind cu clorhidratul de amină adecvat,produsul de la etapa E, în etapa F, precum și cu GIHA Hcl în loc de acid 3-guanidino-5-trifluormetilhipuricîn etapa F, pot fi preparați următorii compuși reprezentativi:
Ex. 453
Ex. 454
Ex. 455
Ex. 456
Ex. 457
RO 118290 Β1
Ex. 458
O
14295
14300
Ex. 459
Ex. 460
14305
14310
Exemplul 461
Utilizând procedeul de la exemplul 406 și substituind cu alcoolul aspartilic protejat, adecvat, preparat în exemplele 394 - 403 în loc de alcoolul aspartilic de la exemplul 406, etapa A, precum și cu GIHA Hcl, acid 3-guanidino-5-trifluorometilhipuric în exemplul 393, etapa F, pot fi preparați următorii compuși reprezentativi:
14315
14320
14325
14330
14335
14340
R0118290 Β1
Ex. 469
R0118290 Β1
Exemplul 470
Prepararea compusului cu formula:
14395
14400
Etapa A într-un amestec de 5,0 g (0,043 moli) de 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidintiol (Aldrich) și
8,7 g (0,086 moli) în 50 ml CH2CI2 se adaugă, prin picurare, la temperatura unei băi de gheță, 13,5 g (0,086 moli) de fenilcloroformat (Aldrich). Amestecul de reacție este agitat peste noapte, la temperatura camerei. Precipitatul este filtrat și spălat cu CH2CI2. Filtratul de CH2CI2 este spălat cu H2O (3x), uscat peste MgSO4 și îndepărtat în vid. Reziduul este recristalizat din EtOAc/hexan 50%, obținîndu-se 9,03 g de 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidintion Ν,Ν’-difenilcarbamat, sub forma unui solid galben.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa B într-un amestec de produs de la exemplul 282, etapa C, în cantitate de 200 mg (0,00042 moli), cu produs de la etapa A de mai sus în cantitate de 150 g (0,00042)moli) și 142 g (0,0014 moli) de trietilamină în 3 ml de DMF se adaugă 250 mg (0,00046 moli) HgCI2, la temperatura unei băi de gheață, timp de 0,5 h și la temperatura camerei, timp de 2 h. Se adaugă încă 100 mg de HgCI2 și amestecul de reacție este agitat peste noapte, la 60°C. Se adaugă acetat de etil în exces, iar suspensia este filtrată prin celită. Filtratul este spălat cu H2O (3x), trecut printr-un strat de silicagel, iar produsul este izolat prin cromatografie pe silicagel, obținându-se compusul de mai sus (110 mg) sub forma unui solid alb. Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Exemplul 471
Prepararea compusului
14405
14410
14415
14420
14425
14430
Etapa A într-o soluție de de 10 g (0,086 moli) 3,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidintiol (Aldrich) în 75 ml etanol absolut se adaugă 12,2 g (0,086 moli) iodură de metil. Amestecul de reacție este agitat la reflux, timp de 2,5 h. Solventul este îndepărtat în vid, iar reziduul este uscat, obținându-se 3,4,5,6-tetrahidro-2-metiltiopirimidină.HI (22 g) sub forma unui solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
14435
RO 118290 Β1
14440
14445
14450
14455
14460
Etapa Β într-un amestec de produs de la etapa A ,de mai sus, în cantitate de 5,16 g (0,02 moli) și 4,1 g (0,04 moli) de trietilamină în 25 ml CH2CI2 se adaugă 3,13 g (0,02 moli) de fenilcloroformat (Aldrich), prin picurare, la temperatura unei băi de gheață. Amestecul de reacție este apoi agitat peste noapte, la temperatura camerei. Precipitatul este filtrat și spălat cu CH2CI2. CH2Cl2 din filtrat este spălat cu apă (3x), uscat peste MgSO4 și îndepărtat în vid, obținîndu-se 3,4,5,6-tetrahidro-2-metiltiopirimidin-N-fenilcarbamat (4,8 g), sub forma unui solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa C
La produsul de la etapa B de mai sus în cantitate de 2 g (0,008 moli) în 12 ml CH3CN se adaugă produsul de la exemplul M, etapa B, în cantitate de 1,84 g (0,008 moli). Amestecul de reacție este agitat la reflux peste noapte, iar produsul este izolat prin RPHPLC, obținându-se acid 3,4,5,6-tetrahidro-N-fenilcarbamil-2-pirimidin-m-aminohipuric. TFA (1 g), sub forma unui solid alb.
Etapa D
Compusul de mai sus a fost preparat în conformitate cu metodologia de la exemplul 174, substituind cu o cantitate echivalentă de 3,5-diclorbenzaldehidă, 3,4-diclorbenzaldehidă, în exemplul 174, etapa A și substituind cu o cantiate echivalentă din produsul de la etapa C de mai sus, în loc de acidul m-guanidinohipuric.HCI, în exemplul 174, etapa B.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Exemplul 472
Prepararea compusului
14465
14470
14475
14480
14485
Etapa A într-un amestec de 10 g (0,041 moli) de 2-metiltio-2-imidazolină.HI (Aldrich) și 4,14 g (0,041 moli) de trietilamină în 50 ml CH2CI2 se adaugă 8,94 g (0,041 moli) anhidridă BOC (Aldrich), la temepratura băii de gheață. Amestecul de reacție este agitat peste noapte, la temperatura camerei. CH2CI2 este spălată cu H2O (3x), uscată peste MgSO4 și îndepărtată în vid, pentru a se obține N-BOC-2-metiltio-2-imidazolină (8,1 g) sub forma unui lichid limpede care se transformă în repaus într-un solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa B
La produsul de la etapa A de mai sus în cantitate de 2,7 g (0,0124 moli) în 6 ml CH3CN se adaugă 3 g (0,0124 moli) de acid 3-nitro-5-trifluorbenzoic (sintetizat prin hidrogenare catalitică pe Pd/C a acidului 3-nitro-5-trifluorbenzoic (Lancaster), urmată de tratament cu Hcl). Amestecul de reacție este agitat la 35 - 40°C, timp de 10 zile. După răcire la temperatura camerei, precipitatul este filtrat, spălat cu CH3CN și uscat, pentru a se obține acid 3-(N-BOC-4,5-dihidroimidazol-2-il)amino-5-trifluorometilbenzoic.HCI (3,2 g) sub forma unui solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
R0118290 Β1
Etapa C
Compusul de mai sus a fost preparat în conformitate cu metodologia de la exemplul 200, substituind cu o cantitate echivalentă din produsul de la etapa B de mai sus, în loc de produsul de la etapa A, în exemplul 199, etapa B și prin tratare adițională a esterului etilic intermediar, derivatul N-BOC, cu TFA, timp de 1 h, pentru a îndepărta gruparea protectoare BOC.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Exemplul 473
14490
14495
14500
14505
Etapa A
La clorhidratul acidului 3-amino-5-trifluormetilhipuric în cantitate de 3 g (0,01 moli) [preparat în conformitate cu exemplul M, etapele A și B, substituind cu clorură de 3-nitro-5trifluormetilbenzoil (preparată din acid 3-nitro-5-trifluormetilbenzoic (Lancaster) și clorură de tionil), în loc de clorură de m-nitronenzoil, în exemplul M, etapa A] în 5 ml CH3CN, se adaugă produsul de la exemplul 472, etapa A, în cantitate de 2,2 g (0,01 moli). Amestecul de reacție este agitat la 35°C timp de 3 zile, apoi la reflux, timp de 4 h. După răcire, se decantează CH3CN, reziduul este suspendat de câteva ori în eter (eterul se decantează) și apoi este uscat, pentru a se obține acid 3-(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino-5-trifluormetilhipuric.HCI (2,5 g) sub forma unui solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa B
Compusul de mai sus a fost preparat în conformitate cu metodologia de la exemplul 210, substituind cu o cantitate echivalentă din produsul de la etapa A de mai sus, în loc de acid m-guanidinohipuric.HCI în exemplul 174, etapa B.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Exemplul 474
Prepararea compusului
14510
14515
14520
14525
14530 într-un amestec de 10 g (0,041 moli) 2-metiltio-2-imidazolină.HI (Aldrich) și 8,3 g (0,0082 moli) de trietilamină în 50 ml CH2CI2 se adaugă 4,5 g (0,041 moli) de etilcloroformat (Aldrich), prin picurare, la temperatura unei băi de gheață. Amestecul de reacție este agitat peste noapte la temperatura camerei. Precipitatul este filtrat și spălat cu H2O (3x), uscat peste MgSO4 și îndepărtat în vid, pentru a se obține 2-metiltio-2-imidazolin-N-etilcarbamat (7,1 g) sub forma unui ulei limpede.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
14535
RO 118290 Β1
Etapa Β în produsul de la etapa a de mai sus în cantitate de 5,73 g (0,0305 moli) în 12 ml de CH3CN se adaugă 7,02 g (0,0305 moli) de acid aminohipuric.HCI (exemplul N, etapa B). Amestecul de reacție este agitat peste noapte, la temperatura camerei, apoi la 50°C, timp de 6 h și la 80°C, timp de 2 h. După răcire la temperatura camerei și agitare la temperatura camerei, peste noapte, precipitatul este filtrat, este spălat cu CH3CN și uscat, pentru a se obține acid 3-(4,5-dihidro-N-etilcarbamat-imidazol-2-il)aminohipuric.HCI (9,6 g) sub forma unui solid alb.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Etapa C
Compusul de mai sus a fost preparat în conformitate cu metodologia de la exemplul 174, substituind cu o cantitate echivalentă din produsul de la etapa B de mai sus, în loc de acidul m-aminnohipuric.HCI în exemplul 174, etapa B și cu o cantitate echivalentă din produsul de la exemplul 230, etapa A în loc de produsul de la exemplul 174, etapa A, în exemplul 174, etapa B.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Exemplul 475
Prepararea compusului:
Compusul de mai sus a fost preparat în conformitate cu metodologia de la exemplul 474, substituind cu o cantitate echivalentă de fenilcloroformat (Aldrich), etilcloroformat în exemplul 474, etapa A și prin încălzirea amestecului de reacție, la 70°C, timp de 8 h, apoi la temperatura camerei timp de 2 zile, în exemplul 474, etapa B.
Analizele SM și RMN au fost în concordanță cu structura dorită.
Utilizând metodele, reactivii și condițiile exemplificate în schemele și exemplele acestei descrieri (sau sinteza reactivilor din materii prime ușor disponibile prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu) pot fi sintetizați următorii compuși ai prezentei invenții:
R0118290 Β1
Exemplele 476 - 517
14575
ΓΛ
V Εχ. 476 Τ
ΓΆ CF’
V
Εχ.477 Τ
Γ~\ <*»
14580
14585
14590
14595
14600
14605
RO 118290 Β1
RO 118290 Β1
14645
14650
14655
14660
Br
14665
14670
14675
14680
R0118290 Β1
14685
14690
14695
14700
14705
14710
14715
cf3
cf3
cf3
RO 118290 Β1
NH
14720
14725
14730
14735
14740
14745
14750
14755
RO 118290 Β1
RO 118290 Β1
EtOC—hk J4HC—OEt
14795
14800
CI
14805
14810
14815
14820
14825
RO 118290 Β1
ι
1491°
RO 118290 Β1
Exemplul / Δ s £ £ z E
518 OH CI CI Br H H
519 OH CI CI OH H H
520 OH CI CI NOj H H
521 OH CI CI I H H
522 OH CI CI CI H H
523 OH Ci CI CI H CI
524 OH CI CI OMe H H
525 OH CI CI H cp. H
526 OH CI CI H OH H
527 OH CI CI H OMe H
528 OH CI CI H CI H
529 OH CI CI H CI CI
530 OH CI CI H Br H
531 OH CI CI CI OH H
532 OH CI CI Br OH H
533 OH CI CI I OH H
R0118290 Β1
NH
L-l-K An F 0 1 II ^-COsH 14965
ΓΊ2^ o *B 14970
D c
Exemplul / & £ £ P E r
534 OH Br CI Br H H 14975
535 OH Br ci OH H H
536 OH Br CI NOj H H
537 OH Br CI I H H 14980
538 OH Br CI CI H H
539 OH Br CI CI H CI
540 OH Br CI OMe H H 14985
541 OH Br CI H CF3 H
542 OH Br CI H OH H
543 OH Br CI H OMe H 14990
544 OH Br CI H CI H
545 OH Br CI H CI CI
546 OH Br CI H Br H 14995
547 OH Br CI CI OH H
548 OH Br CI Br OH H
549 OH Br CI I ' OH H 15000
RO 118290 Β1
Exemplul # A B £ fi fi F
550 OH I CI Br H H
551 OH I CI OH H H
552 OH I CI NOs H H
553 OH I CI I H H
554 OH I CI CI H H
555 OH I CI CI H CI
556 OH I ci OMe H H
557 OH I CI H cf3 H
558 OH I CI H OH H
559 OH I CI H OMe H
560 OH I CI H CI H
561 OH I CI H CI CI
562 OH I CI H Br H
563 OH I CI cf3 H H
564 OH I CI CI OH H
565 OH I CI Br OH H
566 OH I CI I OH H
R0118290 Β1
15040
15045
Exemplul / A £ £ £ £ Z 15050
567 H Br CI Br H H
568 H Br CI OH H H
569 H Br CI NOj H H 15055
570 H Br CI I H H
571 H Br CI CI H H
572 H Br CI CI H CI 15060
573 H Br CI OMe H H
574 H Br ci H CFj H
575 H Br CI H OH H 15065
576 H Br CI H OMe H
577 H Br CI H CI H
578 H Br CI H CI CI 15070
579 H Br ci H Br H
580 H Br CI CI OH H
581 H Br CI Br OH H 15075
582 H Br CI I OH H
R0118290 Β1
NH
Exemplul / Δ 2 c D £ E
583 H Br Br Br H H
584 H Br Br OH H H
585 H Br Br NO; H H
586 H Br Br I H H
587 H Br Br CI H H
588 H Br Br CI H CI
589 H Br Br OMe H H
590 H Br Br H CF3 H
591 H Br Br H OH H
592 H Br Br H OMe H
593 H Br Br H CI H
594 H Br Br H CI CI
595 H Br Br H Br H
596 H Br Br CI OH H
597 H Br Br Br OH H
598 H Br Br I OH H
RO 118290 Β1
15115
15120
Exemplul # a s c p E F
599 H Br I Br H H
600 H Br I OH H H
601 H Br I NOj H H
602 H Br I I H H
603 H Br I CI H H
604 H Br I CI H CI
605 H Br I OMe H H
606 H Br I H CFj H
607 H Br I H OH H
608 H Br I H OMe H
609 H Br I H CI H
610 H Br I H CI CI
611 H Br I H Br H
612 H Br I CI OH H
613 H Br I Br OH H
614 H Br I I OH H
15125
15130
15135
15140
15145
15150
RO 118290 Β1
NH
Exemplul # A fi £ fi E r
615 H I I Br H H
616 H I I OH H H
617 H I I NOj H H
618 H I I I H H
619 H I I CI H H
620 H I I CI H CI
621 H I I OMe H H
622 H I I H CFj H
623 H I I H OH H
624 H I I H OMe H
625 H I I H CI H
626 H I I H CI CI
627 H I I H Br H
628 H I I CI OH H
629 H I I Br OH H
630 H I I I OH H
RO 118290 Β1
15195
Exemplul / £ 2 C 2 E £
631 Η C1 C1 Br H H
632 Η C1 C1 OH H H
633 Η C1 C1 ΝΟ2 H H
634 Η C1 C1 I H H
635 Η C1 C1 CI H H
636 Η C1 C1 CI H CI
637 Η C1 C1 OMe H H
638 Η C1 C1 H CFj H
639 Η C1 C1 H OH H
640 Η C1 C1 H OMe H
641 Η C1 C1 H CI H
642 Η C1 C1 H CI CI
643 Η C1 C1 H Br H
644 Η C1 C1 CI OH H
645 Η C1 C1 Br OH H
646 Η C1 C1 I OH H
15200
15205
15210
15215
15220
15225
RO 118290 Β1
Exemplul # A 2 c 2 2 £
647 OH CI CI Br H H
648 OH CI CI OH H H
649 OH CI CI NOj H H
650 OH CI CI I H H
651 OH ci CI CI H H
652 OH CI CI ci H CI
653 OH CI ci OMe H H
654 OH ci CI H CFj H
655 OH ci CI H OH H
656 OH ci ci H OMe H
657 OH CI CI H CI H
658 OH CI CI H CI CI
659 OH CI CI H Br H
660 OH CI CI Ci OH H
661 OH Ci CI Br OH H
662 OH CI CI I OH H
RO 118290 Β1
15270
Exemplul / A 2 £ 2 £ £
663 OH Br CI Br H H
664 OH Br CI OH H H
665 OH Br CI NOj H H
666 OH Br CI I H H
667 OH Br CI CI H H
668 OH Br CI CI H CI
669 OH Br CI OMe H H
670 OH Br CI H cf3 H
671 OH Br CI H OH H
672 OH Br CI H OMe H
673 OH Br CI H CI H
674 OH Br CI H CI CI
675 OH Br CI H Br H
676 OH Br CI CI OH H
677 OH Br CI Br OH H
678 OH Br CI I OH H
15275
15280
15285
15290
15295
15300
RO 118290 Β1
Exemplul / λ s
679 OH I
680 OH I
681 OH I
682 OH I
683 OH I
684 OH I
685 OH I
686 OH I
687 OH I
688 OH I
689 OH I
690 OH I
691 OH I
692 OH I
693 OH I
694 OH I
CI Br H H
CI OH H H
CI NOî H H
CI I H H
CI CI H H
CI CI H CI
CI OMe H H
CI H cf3 H
CI H OH H
CI H OMe H
CI H CI H
CI H CI CI
CI H Br H
CI CI OH H
CI Br OH H
ci I OH H
R0118290 Β1
Λ Â •Yi'” o
D
Exemplul f A 2 C
695 H CI CI
696 H CI CI
697 H CI CI
698 H CI CI
699 H CI CI
700 H CI CI
701 H CI CI
702 H CI CI
703 H CI CI
704 H CI CI
705 H CI CI
706 H CI CI
707 H CI CI
708 H CI CI
709 H CI CI
710 H CI CI
2H
15345
P
c 15350
p 2 T
Br H H
OH H H 15355
NOj H H
I H H
CI H H 15360
CI H CI
OMe H H
H CF, H 15365
H OH H
H OMe H
H CI H 15370
H CI CI
H Br H
CI OH H 15375
Br OH H
I OH H
RO 118290 Β1
15380 ΓΛ 0 II
15385 A
D
c
Exemplul / Λ £ £ £ £ r
15390
711 Η Br CI Br H H
712 Η Br CI OH H H
713 Η Br CI no2 H H
15395
714 Η Br CI I H H
715 Η Br ci CI H H
716 Η Br CI CI H CI
15400
717 Η Br CI OMe H H
718 Η Br CI H cf3 H
719 Η Br CI H OH H
15405
720 Η Br CI H OMe H
721 Η Br CI H Ci H
722 Η Br ci H CI CI
15410
723 Η Br CI H Br H
724 Η Br CI CI OH H
725 Η Br CI Br OH H
15415
726 Η Br CI I OH H
R0118290 Β1
Γ~\
15420
15425
Exemplul # A £ c D £ F
727 Η Br Br Br H H 15430
728 Η Br Br OH H H
729 Η Br Br NOj H H
730 Η Br Br I H H 15435
731 Η Br Br CI H H
732 Η Br Br CI H CI
733 Η Br Br OMe H H 15440
734 Η Br Br H CF3 H
735 Η Br Br H OH H
736 Η Br Br H OMe H 15445
737 Η Br Br H CI H
738 Η Br Br H CI CI
739 Η Br Br H Br H 15450
740 Η Br Br CI OH H
741 Η Br Br Br OH H
742 Η Br Br I OH H 15455
RO 118290 Β1
Γ~\ COjH
7 •V D Y IH—< c
Exemplul # A Β c p £ £
743 Η Br I Br H H
744 Η Br I OH H H
745 Η Br I NOj H H
746 Η Br I I H H
747 Η Br I CI H H
748 Η Br I CI H CI
749 Η Br I OMe H H
750 Η Br I H cf3 H
751 Η Br I H OH H
752 Η Br I H OMe H
753 Η Br I H CI H
754 Η Br I H CI CI
755 Η Br I H Br H
756 Η Br I CI OH H
757 Η Br I Br OH H
758 Η Br I I OH H
RO 118290 Β1
15495
15500
Exemplul / A £ £ £ 2 z
759 H I I Br H H
760 H I I OH H H
761 H I I NO, H H
762 H I I I H H
763 H I I CI H H
764 H I I CI H CI
765 H I I OMe H H
766 H I I H CFj H
767 H I I H OH H
768 H I I H OMe H
769 H I I H CI H
770 H I I H CI CI
771 H I I H Br H
772 H I I CI OH H
773 H I I Br OH H
774 H I I I OH H
15505
15510
15515
15520
15525
15530
RO 118290 Β1
Exemplul / A £ £ fi £ r
775 OH CI CI Br H H
776 OH ci CI OH H H
777 OH CI CI NO; H H
778 OH CI CI I H H
779 OH CI CI CI H H
780 OH CI CI CI H CI
781 OH CI CI OMe H H
782 OH CI CI H cf3 H
783 OH CI CI H OH H
784 OH CI CI H OMe H
785 OH CI CI H CI H
786 OH CI ci H CI CI
787 OH CI CI H Br H
788 OH CI ci CI OH H
789 OH CI CI Br OH H
790 OH CI CI I OH H
RO 118290 Β1
15570
15575
Exemplul # £ B £ £ £ F
791 OH Br ci Br H H
792 OH Br ci OH H H
793 OH Br CI NOj H H
794 OH Br CI I H H
795 OH Br CI CI H H
796 OH Br CI CI H CI
797 OH Br CI OMe H H
798 OH Br CI H cf3 H
799 OH Br CI H OH H
800 OH Br CI H OMe H
801 OH Br CI H CI H
802 OH Br CI H CI CI
803 OH Br CI H Br H
804 OH Br CI CI OH H
805 OH Br CI Br OH H
806 OH Br CI I OH H
15580
15585
15590
15595
15600
RO 118290 Β1
Exemplul # 2 2 c D I Σ
807 OH I CI Br H H
808 OH I CI OH H H
809 OH I CI NOj H H
810 OH I CI I H H
811 OH I CI CI H H
812 OH I CI CI H CI
813 OH I CI OMe H H
814 OH I CI H CFj H
815 OH I CI H OH H
816 OH I CI H OMe H
817 OH I CI H CI H
818 OH I CI H CI CI
819 OH I CI H Br H
820 OH I CI CI OH H
821 OH I CI Br OH H
822 OH I CI I OH H
R0118290 Β1
15640
Exemplul / a B c p B F
823 H CI CI Br H H 15650
824 H CI CI H H H
825 H CI CI NOj H H
826 H CI CI I H H 15655
827 H CI CI CI H H
828 H CI CI CI H CI
829 H CI CI OMe H H 15660
830 H CI CI H CF3 H
831 H CI CI H OH H
832 H CI CI H OMe H 15665
833 H CI CI H CI H
834 H CI CI H CI CI
835 H CI CI H Br H 15670
836 H CI ci CI OH H
837 H CI ci Br OH H
838 H CI CI I OH H 15675
RO 118290 Β1
15685 Exemplul # 2 Β c p E £
839 Η Br CI Br H H
840 Η Br CI OH H H
15690 841 Η Br CI no2 H H
842 Η Br CI I H H
843 Η Br ci CI H H
15695 845 Η Br CI CI H CI
846 Η Br CI OMe H H
847 Η Br CI H CFj H
15700 848 Η Br CI H OH H
849 Η Br CI H OMe H
850 Η Br CI H CI H
15705 851 Η Br CI H Ci CI
852 Η Br CI H Br H
853 Η Br CI CI OH H
15710 854 Η Br CI Br OH H
855 Η Br CI I OH H
R0118290 Β1
15715
Exemplul / A 2 c fi 2 F 15720
856 H Br Br Br H H
857 H Br Br OH H H
858 H Br Br NOj H H 15725
859 H Br Br I H H
860 H Br Br CI H H
861 H Br Br CI H CI 15730
862 H Br Br OMe H H
863 H Br Br H CF, H
864 H Br Br H OH H 15735
865 H Br Br H OMe H
866 H Br Br H CI H
867 H Br Br H CI CI 15740
868 H Br Br H Br H
869 H Br Br CI OH H
870 H Br Br Br OH H 15745
871 H Br Br I OH H
RO 118290 Β1
Exemplul # £ £ c £ £ F
872 Η Br I Br H H
873 Η Br I OH H H
874 Η Br I NOj H H
875 Η Br I I H H
876 Η Br I CI H H
877 Η Br I CI H CI
878 Η Br I OMe H H
879 Η Br I H CF3 H
880 Η Br I H OH H
881 Η Br I H OMe H
882 Η Br I H CI H
883 Η Br I H CI CI
884 Η Br I H Br H
885 Η Br I CI OH H
886 Η Br I Br OH H
887 Η Br I I OH H
RO 118290 Β1
15785
15790
Exemplul # £ 2 C 2 2 z
888 Η I I Br Η H
889 Η I I OH Η H
890 Η I I νο2 Η H
891 Η I I I Η H
892 Η I I C1 Η H
893 Η I I C1 Η CI
894 Η I I OMe Η H
895 Η I I Η CF3 H
896 Η I I Η OH H
897 Η I I Η OMe H
898 Η I I Η CI H
899 Η I I Η CI CI
900 Η I I Η Br H
901 Η I I C1 OH H
902 Η I I Br OH H
903 Η I I I OH H
15795
15800
15805
15810
15815
RO 118290 Β1
Exemplul # Α Β c D E
904 Η CF3 Br Br H
905 Η cf3 Br OH H
906 Η cf3 Br NOj H
907 Η cf3 Br I H
908 Η cf3 Br Cl H
909 Η cf3 Br Cl H
910 Η cf3 Br OMe H
911 Η CF3 Br H CF3
912 Η cf3 Br H OH
913 Η cf3 Br H OMe
914 Η cf3 Br H Cl
915 Η cf3 Br H Cl
916 Η cf3 Br H Br
917 Η cf3 Br cf3 H
918 Η cf3 Br H H
919 Η cf3 Br Cl OH
920 Η cf3 Br Br OH
921 Η cf3 Br I OH
F
Η
Η
Η
Η
Η
C1
Η Η Η
Η
Η
C1
Η
Η
Η
Η
Η
Η
RO 118290 Β1
Γ~\
Υ Ο CO2H
° ,
D cz
Exemplul / & £ £ £ £ F
922 Η cf3 Br Br H H
923 Η cf3 Br OH H H
924 Η cf3 Br NOj H H
925 Η cf3 Br I H H
926 Η cf3 Br CI H H
927 Η cf3 Br CI H CI
928 Η cf3 Br OMe H H
929 Η CF3 Br H CFj H
930 Η cf3 Br H OH H
931 Η cf3 Br H OMe H
932 Η cf3 Br H CI H
933 Η cf3 Br H CI CI
934 Η cf3 Br H Br H
935 Η cf3 Br cf3 H H
936 Η cf3 Br H H H
937 Η cf3 Br CI OR H
938 Η cf3 Br Br OH H
939 Η cf3 Br I OH H
15860
15865
15870
15875
15880
15885
15890
15895
R0118290 Β1
Η 1 F | 0
w I Η ΕΧ φτ O z
D cz
Exemplul # £ £ £ £ £ F
940 Η CP3 Br Br H H
941 Η cf3 Br OH H H
942 Η cf3 Br NO, H H
943 Η cf3 Br I H H
944 Η cf3 Br CI H H
945 Η cf3 Br ci H CI
946 Η cf3 Br OMe H H
947 Η cf3 Br H cf3 H
948 Η cf3 Br H OH H
949 Η cf3 Br H OMe H
950 Η cf3 Br H CI H
951 Η cf3 Br H CI CI
952 Η cf3 Br H Br H
953 Η cf3 Br cf3 H H
954 Η cf3 Br H H H
955 Η cf3 Br CI OH H
956 Η cf3 Br Br OH H
957 Η cf3 Br I OH H
RO 118290 Β1
15940
NH
F 0 o /
D cz
Exemplul JL A B c D S E
958 H CF3 I Br H H
959 H CFj I OH H H
960 H CF3 I NOj H H
961 H cf3 I I H H
962 H CFj I CI H H
963 H CFj I CI H CI
964 H CFj I OMe H H
965 H CFj I H CFj H
966 H CFj I H OH H
967 H CFj I H OMe H
968 H CFj I H CI H
969 H cf3 I H CI CI
970 H CFj I H Br H
971 H CFj I CFj H H
972 H CFj I H H H
973 H CFj I CI OH H
974 H CFj I Br OH H
975 H CFj I I OH H
15945
15950
15955
15960
15965
15970
15975
RO 118290 Β1
ΓΛ 0
Oi ΑηΎ'*”- b ZA
D c'
Exemplul / 2 2 c 2 E F
976 Η cf3 I Br H H
977 Η cf3 I OH H H
978 Η cf3 I NO, H H
979 Η cf3 I I H H
980 Η cf3 I CI H H
981 Η CF3 I CI H CI
982 Η cf3 I OMe H H
983 Η cf3 I H CF3 H
984 Η cf3 I H OH H
985 Η cf3 I H OMe H
986 Η cf3 I H CI H
987 Η CF, I H CI CI
988 Η cf3 I H Br H
989 Η cf3 I cf3 H H
990 Η cf3 I H H H
991 Η cf3 I CI OH H
992 Η cf3 I Br OH H
993 Η cf3 I I OH H
RO 118290 Β1
16020
16025
Exemplul # £ b £ £ £ £
994 H cf3 I Br H H 16030
995 H cf3 I OH H H
996 H cf3 I NOj H H
997 H cf3 I I H H 16035
998 H cf3 I CI H H
999 H cf3 I CI H CI
1000 H cf3 I OMe H H 16040
1001 H cf3 I H cf3 H
1002 H cf3 I H OH H
1003 H CFj I H OMe H 16045
1004 H CFj I H CI H
1005 H cf3 I H CI CI
1006 H cf3 I H Br H 16050
1007 H cf3 I cf3 H H
1008 H CFj I H H H
1009 H cf3 I CI OH H 16055
1010 H cf3 I Br OH H
1011 H cf3 I I OH H
16060
Activitatea compușilor din prezenta invenție a fost testată în următoarele probe. Rezultatele testării în cadrul acestor probe sunt sistematizate în tabelul 1.
Testul de adeziune a vitronectinei
Materiale
Receptorul vitronectinei umane (ανβ3) a fost purificat din placentă umană așa cum 16065 s-a descris anterior [Pytela ș.a., Methods in Enzymology, 144:475-489 (1987)]. Vitronectina umană a fost purificată din plasmă proaspătă, congelată, așa cum s-a descris anterior [Yatohgo ș.a., Ceti Structure and Function, 13:281-292 (1988)]. Vitronectina umană,
RO 118290 Β1 biotinilată, a fost preparată prin cuplarea NHS-biotinei (Pierce Chemical Company (Rockford, IL), cu vitronectina purificată, așa cum s-a descris anterior [Charo ș.a., J.Biol.Chem., 266(3): 1415-1421 (1991]. Tamponul probă, tabletele cu substrat OPD și BSA de clasa RIA au fost obținute de la Sigma (St. Louis, MO). Anticorpii antibiotină au fost obținuți de la Calbiochem (La Jolla, CA). Plăcile microtitru Linbro au fost procurate de la Flow Labs (McLean, VA). Reactivul ADP a fost obținut de la Sigma (St. Louis, MO).
Metode
Teste ale receptorilor fazei solide
Acest test a fost, în mod esențial, același ca cel raportat anterior [Niiya ș.a., Blood, 70:475-483 (1987)]. Receptorul vitronectinei umane, purificate (ανβ3), a fost diluat din soluțiile din stoc, la 1,0 pg/ml în soluție salină trîs-tamponată, conținând 1,0 mM Ca++, Mg++ și Μη**, pH 7,4 (TBSW). Receptorul diluat a fost imediat transferat pe plăci microtitru linbro la 100 ml/cavitate (100 ng receptor/cavitate). Plăcile au fost sigilate și incubate peste noapte la 4°C, pentru a permite receptorului să se lege în cavități. Toate etapele care au urmat s-au desfășurat la temperatura camerei. Plăcile test au fost golite și s-au adăugat 200 pl de BSA de clasă RIA 1% în TBS+++/BSA), la suprafețele de plastic, expuse în plăci. După o incubație de 2 h, plăcile test au fost spălate, cu TBS+++, folosind un spălător pentru plăci cu 96 de cavități. S-au preparat diluții logaritmice de compus test și martori, pornind de la concentrația din stoc de 2 mM și utilizând 2nM de vitronectină biotinilată în TBS+++ /BSA, ca diluant. Acest amestec prealabil de ligand marcat cu ligand test (sau martor) și transferul ulterior a 50 μΙ de alicoturi, în placa de probă, s-au realizat cu un robot CETUS Propette; concentrația finală a ligandului marcat a fost de 1 nM și cea mai mare concentrație a compusului test a fost 1,0 x W4 M. Competiția a avut loc timp de 2 h, după care toate cavitățile au fost spălate cu un spălător de plăci ca mai înainte. O soluție de anticorpi antibiotină, de la capră, marcați cu peroxidază de cal, purificați, cu afinitate, s-a diluat 1 : 3000 în TBS+++ /BSA și s-au adăugat câte 125 μΙ în fiecare cavitate. După 30 min, plăcile s-au spălat și au fost incubate cu substrat OPD/H2O2 în 100 mM/Ι tampon citrat, pH=5,0. Placa a fost citită cu un cititor de placă microtitru la o lungime de undă de 450 nm și când cavitățile martor, care au avut o legare maximă, au atins absorbția de aproape 1,0, s-au înregistrat A450 finale pentru analiză. Datele au fost analizate, folosind un program macro transcris pentru utilizarea cu programul cu schemă extinsă EXCEL™. Deviația standard medie și CV% au fost determinate pentru concentrații duplicat. Valorile A450 medii au fost normalizate la media a 4 martori cu legare maximă (fără adaos de competitor). Valorile normalizate au fost supuse unui algoritm cu curbă cu 4 parametri [Rodbard ș.a., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, pag. 469 (1977)], au fost reprezentate grafic, la o scară semi-log, iar concentrația calculată corespunzătoare inhibiției de 50% a legării maxime de vitronectină biotinilată IC50 și R2 corespunzător, a fost raportată pentru acei compuși care prezintă mai mult de 50% inhibiție la concentrațiile cele mai mari testate; astfel IC^ este raportată ca fiind mai mare decât concetrația cea mai înaltă testată. Acidul β-[[2-[[5-[(3ΠΉηοΐΓηίηοι·ηβΙΐΙ)3Γηΐηο]-1-οχορθηΙΐΙ]3Πΐίηο]1-oxoetil]amino]-3-piridin propanoic [USSN 08/375338, exemplull] care este un antagonist puternic ανβ3 (ICso în intervalul 3-10 nM) a fost inclus pe fiecare placă, în calitate de martor pozitiv.
Testul receptorilor llb/llla purificați Materiale
Receptori ai fibrinogenului uman (αΙΙ[)β3) au fost purificați de la trombocite învechite. (Pytela R., Pierschbacher M.D., Argraves S., Suzuki S., și Pouslahti E., Arginine-GlycineAspartic acidadhesion receptors, Methods in Enzymology 144 (1987): 475-489).vitronectina umană congelată, așa cum a fost descris în Yatohgo T., Izumi M., Kashiwagi H., și Hayashi
RO 118290 Β1
M., Noveipurification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography, Cell Structura and Function 13 (1988): 281-292. Vitronectina umană biotinilată a fost preparată prin cuplare a NHS-biotinei de la Pierce Chemical Company (Rockford, IL) cu vitronectină purificată, așa cum a fost descrisă anterior. (Charo I.F., Nannizzi L., Phillips D.R., Hsu M.A., Scarborough R.M., Inhibition of fibrinogen binding to GP lib/llla by a GP lila peptide, J. Biol. Chem. 266 (3), (1991): 1415-1421). Tamponul test, tabletele cu substrat OPD și BSA de clasă RIA au fost obținute de la Sigma (St. Lous, Mo). Anticorpii antibiotină au fost obținuți de la Calbiochem (La Jolla, CA). Plăcile microtitru Linbro au fost obținute de la Flow Labs (McLean, VA). Reactivul ADP a fost obținut de la Sigma (St.Lous, MO).
Metode
Teste ale receptorilor fazei solide
Acest test a fost raportat, în mod esențial, similar, în Niiya K., Hodson E., Bader R., Byers-Ward V., Koziol J.A., Plow E.F. și Ruggeri Z.M., “Exprimare de suprafață crescută a complexului glicoproteinei de membrană lib/llla indusă prin activare plachetară:Relații cu legarea fibrinogenului și agregarea plachetară”, Blood 70 (1987) : 475-483. Receptorii fibrinogenului uman purificați (αΙΙ(,β3) au fost diluați din soluțiile stoc la 1,0 pg/ ml în soluție salină tris-tamponată conținând 1,0 mM Ca**, Mg** și Mn** pH 7,4 (TBS***). Receptorul diluat a fost imediat transferat în plăci microtitru Linbro la 100 pl/cavitate (100 ng receptor/cavitate). Plăcile au fost sigilate și incubate peste noapte, la 4°C, permițând receptorului să se lege în cavități. Plăcile de probă au fost golite și s-au adăugat 200 μΙ de BSA de clasă RIA 1% în TBS*** (TBS**7BSA) la suprafețele de plastic, expuse în bloc. După o incubație de 2 h, plăcile test au fost spălate cu TBS***, utilizând un spălător pentru plăci cu 96 de cavități. S-au făcut diluții logaritmice din compusul test și martori, pornind de la concentrația din stoc de 2 mM și utilizând 2 nM de vitronectină biotinilată în TBS***/BSA, ca diluant. Această amestecare prealabilă a ligandului test (sau martor) și transferul ulterior a 50 μΙ de alicoturi, în placa de probă, a fost realizată cu un robot CETUS Propette; concentrația finală a ligandului marcat a fost de 1 nM, iar cea mai mare concentrație a compusului test a fost de 1,0 x lO^M. Competiția a avut loc timp de 2 h, după care toate cavitățile au fost spălate cu un spălător de plăci, ca mai înainte. O soluție de anticorpi antibiotină, de la capră, marcați cu peroxidază de cal, purificați, cu afinitate, s-a diluat 1:3000 în TBS***/BSA și s-au adăugat câte 125 μΙ în fiecare cavitate. După 30 min, plăcile s-au spălat și au fost incubate cu substrat OPD/H2O2 în 100 mM/Ι tampon cifrat, pH5,0. Placa a fost citită cu un cititor de placă de microtitru la o lungime de undă de 450 nm și când cavitățile martor care au avut o legare maximă au atins absorbția de apropae 1,0, s-au înregistrat A450 finale pentru analiză. Datele au fost analizate, folosind un program macro, transcris pentru utilizarea cu cu programul cu schemă extinsă EXCEL™. Deviația standard medie și CV% au fost determinate pentru concentrații duplicat. Valorile A450 medii au fost normalizate la media a 4 martori cu legare maximă (fără adaos de competitor) (B.MAX). Valorile normalizate au fost supuse unui algoritm cu curbă cu 4 parametri [Rodbard ș.a., Int. Atomic Energy Agency, Vienna, p. 469 (1977)], au fost reprezentate grafic la o scară semi-log, iar concentrația calculată corespunzătoare inhibiției de 50%a legării maxime de vitronectină biotinilată (IC50 și R2 corespunzător, a fost raportată pentru acei compuși care prezintă mai mult de 50% inhibiție la concentrațiile cele mai mari testate; altfel, IC^ este raportată ca fiind mai mare decât concentrația cea mai înaltă testată. Acidul β-[[2-[[5-[(3ΐ·ηΐηοΐπΊϊηοΓηβΙϊΙ)3ηηΐηο]-1-οχορβηίΐΙ]3ΠΊΐηο]-
1-oxoetil]amino]-3-piridinpropanoic [USSN 08/375338, exemplul 1] care este un antagonist puternic ανβ3 (IC50 în intervalul 3-10 nM) a fost inclus pe fiecare placă, în calitate de martor pozitiv.
16120
16125
16130
16135
16140
16145
16150
16155
16160
RO 118290 Β1
Teste de plasmă bogată în trombocite umane
S-au selectat, dintr-un lot de voluntari donatori, sănătoși, care nu primesc tratament cu aspirină. Recoltarea plasmei bogate în trombocite și testele ulterioare de agregare indusă de ADP, a trombocitelor, au fost realizate așa cum s-a descris de cître Zucker M.B., Agregare plachetară măsurată prin metodă fotometrică, Metode în enzimologie 169 (1989): 117-133. Prin metodle standard de puncție venoasă cu fluturaș, s-au recoltat 45 ml de sânge integral într-o seringă de 60 ml, care conține 5 ml de citrat de trisodiu 3,8%. După amestecarea în seringă, sângele integral anticoagulat a fost transferat într-un tub conic, de polietilenă de 50 ml. Sângele a fost centrifugat la temperatura camerei, timp de 120 min, la 200 x g pentru a se sedimenta elementele netrombocitare. Plasma bogată în trombocite a fost transferată într-un tub de polietilenă și stocată la temperatura camerei, până la momentul utilizării. Plasmă săracă în trombocite s-a obținut printr-o a doua centrifugare a sângelui restant la 2000 x g, timp de 15 min. Numărătorile de plachete sunt, în mod caracteristic, 300.000 până la 500.000 pe μΙ. Plasma bogată în trombocite (0,45 ml) a fost stratificată în chiuvete siliconate și agitată (1100 rpm) la 37°C, timp de 1 min, anterior adăugării de 50 μΙ de compus test prediluat. După 1 min de amestecare, agregarea a fost inițiată de adiția a 50 μΙ de 200 μΜ ADP. Agregarea a fost înregistrată timp de 3 min, într-un agregometru cu canal dublu Paxton (Paxton Scientific, Buffalo, NY). Inhibiția procentuală a răspunsului maxim (soluția salină martor), pentru o serie de diluții, a compusului test, a fost folosită pentru determinarea unei curbe doză-răspuns. Toți compușii au fost testați în duplicat, iar concentrația corespunzătoare unui procent de 50% din inhibiția maximă (IC^) a fost calculată grafic din curba doză-răspuns, pentru acei compuși care au prezentat o inhibiție de 50% sau mai mare, la concentrația cea mai mare testată; astfel IC^ este raportat ca fiind mai mare decât cea mai mare concentrație testată.
Testul adeziunii celulelor de melanom M21,
Acest test presupune o adeziune ανβ3 - dependentă a celulelor de melanom uman M21, la plăci de cultură de țesuturi, din plastic, acoperite cu fibrinogen uman.
Fibrinogenul a fost purificat din plasmă umană. Fibronectina și plasminogenul au fost eliminate din preparat prin trecerea probei peste rășini de gelatină-sefaroză 4B și respectiv lizină-sefaroză 4B. Fibrinogenul este diluat la 10 pg/ml în tampon de acoperire (20 mM TrisHCL, 150 mM NaCI, pH=7,4. Se adaugă 100 μΙ de fibrinogen diluat în fiecare cavitate a unei plăci μΙ Immulon 2 cu 96 de cavități și se lasă să se acopere peste noapte la 4°C . Plăcile sunt fixate cu BSA 1% în tampon de adeziune (soluția salină echilibrată Hank fără Ca** sau Mg** [HBSS-], 50 mM Hepes, 1 mg/ml BSA, pH7,4) timp de 1 h, la 37°C.
Celulele de melanom uman M21 au fost furnizate de dr. J.Smith, de la Institutul de Cercetare a Cancerului La Jolla. Celulele M21 sunt recoltate din flacoane de culturi tisulare, prin spălare cu HBSS - prin adăugare de soluție de disociere celulară (Sigma) și incubare, timp de 5 min, la 37°C. Celulele recoltate sunt spălate de 3 ori cu tampon de probă de adeziune, conținând 200 μΜ Μη**. Celulele sunt numărate și suspendate la o densitate de 2 x 106/ml, în tamponul de probă de adeziune, conținând 200 μΜ Μη**. Celulele M21 sunt preincubate cu antagoniști de ανβ3, timp de 30 min, la temperatura camerei. După preincubație, soluțiile conținând un amestec de celule și antagoniști sunt adăugate în fiecare cavitate a plăcii de microtitru și lăsate să se lege, timp de 30 min, la 37°C.
După adeziune, plăcile sunt spălate, cu grijă, de 3 ori, cu 200 μΙ de tampon de spălare (50 mM tris-HCI, 150 mM NaCI, pH=7,4), folosind vârfuri de pipetă cu calibru mare. Plăcile sunt uscate prin absorbție rapidă și se adaugă 100 μΙ de tampon de liză celulară (50 mM acetat de sodiu, pH=5,0, 0,5% triton X -100, 0,3 mg/ml fosfat de p-nitrofenil [Sigma] în fiecare cavitate. Plăcile se incubează, timp de 60 min, la 37°C și se adaugă 50 μΙ soluție de NaOH 1N pentru a opri reacția. Se citește absorbția cavităților la 412 nM, utilizând un cititor automat de plăci.
RO 118290 Β1
Exemplul AVB3 IC50 (ΠΜ) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de melanom IC 50 (nM) PRP umană (mm)
1 76.9 8350 > 200
2 0.54 51.2 0.25 200
3 498 72900 3050
4 3.17 473 3.3 > 200
5 227 3150
6 1.04 15.9 80
8 0.69 9.83 0.28 73.3
10 0.92 54.4 1.82 > 200
12 1.1 595 9.32 > 200
14 1.62 139 5.42 > 200
15 10.2 3830 202 > 200
17 2.66 137 3.64 > 200
19 303 72000
21 2.44 1910 > 200
22 1.37 280 > 200
24 0.91 58.6 12.7 > 200
26 14.2 809 > 200
27 1.53 178 > 200
30 1.75 424 320 > 200
34 94.3 269 > 200
35 57.1 6.21 69.5
36 Step B 14.6 1580 143 > 200
37 0.88 13.9 > 20.0
39 12.2 1540 > 20.0
40 10.3 834 > 200
41 12.1 830 > 200
42 124 9800
43 28.3 1640 188 > 200
44 0.33 998 > 20.0
45 0.69 39.5 2.54 167
16215
16220
16225
16230
16235
16240
16245
16250
16255
RO 118290 Β1
Exemplul AvB3 IC50 (ΠΜ) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanom IC 50 (nM) PRP umană (μΜ)
46 5.34 1680 147 > 200
47 0.86 4270 1.18 > 200
51 9730 >100000
52 3.62 139 11.7 > 200
53 54.6 930 > 200
54 10.7 175 > 200
55 4.77 117 > 200
56 3.12 65.3 6.87 > 200
57 1340 15300
58 162 5740
59 2.35 172 24.3 > 200
60 (B) 1.21 72.7 > 200
60 (C) 0.73 16.4 0.74 > 200
61 1.76 192 228 > 200
62 1.42 28.4 > 200
65 9.7 170 13.8 > 200
66 1.44 73.7 2.51 > 100
67 2.05 92.3 4.08 > 200
68 5.48 125 > 200
69 0.92 33.6 0.95 > 200
70 63 3240 924 > 200
71 20.4 202 1040 > 200
72 1.21 152 > 200
80 9.49 4.35 30
82 334 353
83 3.39 97.7 11 > 200
84 2800 246
85 6.65 8.07
86 8.79 246 > 200
87 6.35 732 > 200
88 8.44 945 52.3 > 200
R0118290 Β1
Exemplul AvB3 IC50 (nM) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanom IC 50 (nM) PRP umană (μΜ)
89 1240 9830
94 1.16 101 1 > 200
95 1.43 25.4 > 200
96 1810 5400
97 26.9 1170 163
98 146 500
99 0.38 1.89 0.49 57.5
100 8560 >100000
101 1680 65700
103 16.6 19100 > 20.0
106 0.79 3140 0.81 > 200
107 6400 18700
108 25.2 4870 > 200
109 575 >100000
110 4.5' 1860 177 > 200
112 284 6340
113 276 100000
114 3.26 2940 200 > 200
116 15500 >100000
117 60.1 20100 > 200
119 3.61 11100 90.4 > 20.0
121 2840 >100000
122 0.79 420 > 20.0
123 11800 85500
124 22 317 > 20.0
126 2.48 2010 > 200
127 0.51 461 > 200
129 68.9 9460 > 200
130 47 2690 > 200
131 3.82 1760 > 20.0
135 50700 >100000
16305
16310
16315
16320
16325
16330
16335
16340
16345
RO 118290 Β1
Exemplul AVB3 IC50 (nM) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanon IC 50 (nM) PRP umană (μΜ)
136 54.4 14200 > 20.0
137 16.2 6500 > 200
138 36.9 5820 > 200
139 23.8 16100 > 200
140 4590 >100000
141 3.09 125 > 200
143 6700 >100000
144 55.3 5830 > 200
145 2720 >100000
146 14.3 879 > 200
150 5.74 631 > 200
155 5.05 81.1 > 200
158 10.1 547
160 25.6 10400
162 4.62 * 1340 >200
166 13000 45900
168 2.29 269
171 0.35 83.2
173 0.5 17.4
175 2.12 205
177 0.58 137 >20.0
179 2.72 927
181 132 22800
183 1.58 258
185 1.47 166
187 1.31 264
189 4.03 1980
191 0.49 70.3 >20.0
193 2.56 209 >20.0
195 1.09 98
198 114 37800
200 0.48 1100 >200
RO 118290 Β1
Exemplul AVB3 IC50 (nM) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanom IC 50 (nM) PRP umană (AM)
201 58.1 10800
203 3.56 650
205 1.68 1240
206 78.5 22000
207 0.9 148
208 1.15 277
209 0.83 140
210 2.62 343
211 0.47 607
212 1.93 306
213 2.93 334
214 2.35 454
215 0.41 656
216 1 326
217 74.8 78900
219 2.29 253
221 70.5 23.7 >200
222 2.02 112 >200
223 4.36 293 >200
224 0.71 25.9
225 2.76 471 >20.0
226 7.07 2910 >200
227 14.1 2640 >200
228 3.36 583 >200
229 39.1 10600
231 2.99 424
232 19.1 12100 >200
233 3.31 647 >200
234 89.3 830
235 0.54 29.9
236 0.53 1250
237 0.57 1950
238 0.92 646
16390
16395
16400
16405
16410
16415
16420
16425
16430
RO 118290 Β1
Exemplul AvB3 IC50 (nM) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanom IC 50 («M) PRP umană (MM)
239 0.83 673
240 49400 76400
241 557 17200
242 2.28 533
243 0.35 23.6
244 17.6 4560
245 0.96 134
246 7.24 802
247 1.24 417
248 12300 21000
249 5.31 244
251(Β) 3.49 280
251(C) 0.76 124
252 1.52 213
253 0.84 109
254 16.5 6910
255 28.4 6050
256 0.58 22
257 49.2 4660
259 0.81 86.7
260 0.74 65.3
261 6.47 4710
262 1.24 172
263 4.19 2760
264 2.18 574
265 6.19 706
266 0.77 1810
267 131 43900
268 0.67 7430
269 209 25400
270 5.51 9160
271 29.9 4610
272 893 8210
RO 118290 Β1
Exemplul AvB3 IC50 (nM) Ilb/IIIa IC50 (nM) M21 celule de Melanom IC 50 (nM) PRP umană (μΜ)
273 12.9 4160
274 31.1 21200
275 6.98 1200
276 1.25 111
277 1.41 198
278 0.45 150
279 7.12 637
281 4.16 11500
282 864 9770
284 195 18400
285 229 3170
286 413 8090
287 49.7 41.1
288 8.62 1060
289 0.9 621
290 1.62 1020
291 1.24 37.4
292 3.55 337
294 173 1990
295 144 4560
296 404 9450
297 89.8 3920
298 252 5560
299 109 927
362 0.84 7260
363 2.12 509
364 3.58 223
365 16.9 8470
366 0.44 91.3
367 0.35 1540
16485

Claims (9)

1. Derivați de fenilcarboniluree, caracterizați prin aceea că prezintă formula generală I:
Revendicări sau o sare acceptabilă farmaceutic, a acestora, în care A este —N N—R7
I I
RS R8 în care Y1 este ales dintr-un grup constând din N-R2, O și S;
R2 este ales dintr-un grup constând din H; alchil CrCio; arii; hidroxi; alcoxi C,-C,o; ciano; nitro; amino; alchenil C2-C6 ; alchinil C2-C6; amido; alchil(C,-C,0)carbonil; arilcarbonil; alcoxi(C,-C,0)carbonil; ariloxicarbonil; haloalchil(C1-C10)carbonil; haloalcoxi(C,-C,0)carbonil; alchil(C,-C10)tiocarbonil; ariltiocarbonil; aciloximetoxicarbonil; alchil C,-C,o eventual substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre alchilC,-C,0, halogen, hidroxil, haloalchilC,-C,0, ciano, nitro, carboxil, amino, alcoxiC,-C,0, arii sau arii, eventual, substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchilC^C^, alchil alcoxi C,-C,01 ciano, alchil(C,-C10)sulfonil, alchil(C,-C10)tio, nitro, carboxil, amino, hidroxil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii sau arii condensat, și arii, eventual, substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil C,-C,o, hidroxi, alchil θΓθιο> alcoxi C,-C,o, metilendioxi, etilendioxi, ciano, nitro, alchil(C,-C,0)tio, alchil(C1-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, derivați de carboxil, amino, arii sau arii condensat,
R7 și R8 sunt, independent, aleși dintr-un grup constând din H; alchil θΓθιο'· alchenil C2-C6; alchinil C2-C6; aralchilC,-C6; amino; alchil(C,-C10)amino; hidroxi; alcoxițCt-Cw); arilamino; amido; alchil(C,-C,0)carbonil; arilcarbonil; alcoxiiC^C^jcarbonil; ariloxicarbonil; haloalchil (C,-C,0)carbonÎI; ariloxi; haloalcoxi(C,-C,0)carbonil; alchil(C,-C,0)tiocarbonil; ariltiocarbonil; aciloximetoxicarbonil; cicloalchil C3-C8; bicicloalchil; arii; acil; benzoil; alchil, eventual, substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre alchil C,-C,0) halogen, hidroxi, haloalchil <3,-<3,0, ciano, nitro, derivați de carboxil, amino, alcoxi C,-C,o, tio, alchil(C,-C,0)tio, sulfonil, arii, aralchil C,-C10, arii eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil C,-C10, alchil C,-C,01 alcoxi C,-C,o, metilendioxi, etilendioxi, alchil(C,-C,0)tio, haloalchil(C,-C10)tio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivați de carboxil, ariloxi, amido, acilamino, amino, alchil(C,-C10)amino, dialchil(C,-C10)amino, trifluoroalcoxiC,-C6, trifluorometil, sulfonil, alchil(C,-C,0)sulfonil, haloalchil(C,-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii sau arii condensat ; arii eventual substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, haloalchil (3,-(3,0, alchil C,-C10, alcoxi C,-C10, metilendioxi, etilendioxi, alchil(C,-C,0)tio, haloalchil(C,-C,o)tio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivați de carboxil, ariloxi, amido, acilamino, amino,
R0118290 Β1 alchil(C,-Ci0)amino, dialchil(C1-C10)amino, trifluoroalcoxi(C,-C6), trifluorometilsulfonil, alchil (C,-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii sau arii condensat; -SO2R10 în care R10 este ales dintr-un grup constând din alchil C1-C10 și arii ambii eventual substituiți cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintr-un grup constând din halogen, haloalchilC,-Ci0, alchil C,-C10, alcoxi C,-C10, ciano, nitro, amino, acilamino, trifluoroalchil C,-C,o, amido, alchil(C1-C10) aminosulfonil, alchil^-C^^lfonil, alchil(C,-C,0)sulfonilamino, alchil(C,-C10)amino, dialchil (C1-C10)amino, trifluorometiltio, trifluoroalcoxițC^Cg), trifluorometilsulfonil, arii, ariloxi, tio și alchil(C,-C,0)tio și
16570
16575
16580 în care R10 este definit mai sus;
R5 este ales din grupul constând din H, alchilC1-C10, alchenilC2-C6, alchinilC2-C6, benzii și fenetil; sau
A este
Y2 --N^'^NR* I RS în care Y2 este ales din grupul constând din alchilC,-C,0; cicloalchil Cg-Cg; bicicloalchil C^-C,2; arii; alchil Ο,-Ο,0 eventual substituit cu arii, care, de asemenea, poate fi eventual substituit cu unu sau mai mulți substituenți aleși dintre halo, haloalchil(C,-C,0), alchil C,-C10, nitro, hidroxi, alcoxi C,-C10, ariloxi, arii sau arii condensat; arii eventual, substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halo, haloalchil θΓθ10> hidroxi, alcoxi C,-C10, ariloxi, arii, arii condensat, nitro, metilendioxi, etilendioxi sau alchil Ο,-Ο,0; alchinil C2-C6; alchenil Cj-Cg; -SR9 și -O-R9 în care R9 este ales din grupul constând din H; alchil θτθιοί aralchil C,-C6; arii; alchenil C2-C6; și alchinil C2-C6;
R5 și R7 sunt definiți mai sus ;
Z1 reprezintă unul sau mai mulți substituenți aleși din grupul constând din H; alchil θΓθιοί hidroxi; alcoxiC,-C,0; ariloxi; halogen; haloalchil θΓθιοί haloalcoxi Ο,-Ο,0; nitro, amino; alchil(C1-C10)amino; acilamino; dialchil(C,-C,o)amino; ciano; alchilfC^^o; alchil(C,-C,0) sulfonil; derivați de carboxil; trihaloacetamidă; acetamidă; arii; arii condensat; cicloalchil C3-C8; tio; și A, în care A este definit mai sus;
V este ales din grupul constând din - N -(R6) - în care R6 este ales din grupul constând din H; alchil C,-C,o; cicloalchil C3-C8; aralchil C,-C6 și arii;
Y, Y3, Z și Z3 sunt, independent, aleși din grupul constând din hidrogen;
alchil ΟΓΟ10; arii; și cicloalchil C3-C8; sau Y și Z, luați împreună, formează un cicloalchil C3-C8; sau Y3 și Z3, luați împreună, formează un cicloalchil C3-C8;
n este un număr întreg 1, 2 sau 3;
t este un număr întreg 0,1 sau 2;
p este un număr întreg 0,1, 2 sau 3;
R este X-R3 în care X este ales din grupul constând din O, S și NR4, în care R3 și R4 sunt, independent, aleși din grupul constând din hidrogen; alchil Ο,-Ο,ο; alchenil C2-C6; alchinil CgC6; haloalchil C,-C,o; arii; arilalchil C,-C6; polialchileteri; alchil(C,-C,0)amido; alchil C,-C,o N,N-dialchil(C,-C,0)amido; pivaloiloximetil; și în cazul acidului liber, toate sărurile acceptabile farmaceutic ale acestuia;
16585
16590
16595
16600
16605
16610
16615
RO 118290 Β1
R1 este ales din grupul constând din hidrogen; alchil C(-C10; alchenil C2-C6; alchinil C2-C6;
arii; derivați de carboxil; haloalchil CrC™;
alchil C(-C10 opțional substituit cu unu sau mai mulți halo, haloalchil θΓθιο> hidroxi, alcoxi ¢(-0,0, ariloxi, tio, alchil(C(-C10)tio, alchinilC2-C6, alchenil C2-C6, alchil C(-C10, ariltio, alchil (C(-C(o)sulfoxid, alchil(C(-C10)sulfonil, arilsulfoxid, arilsulfonil, ciano, nitro, amino, alchil (C(-C10)amino, dialchil(C1-C10)aminol alchil(C(-C10)sulfonamidă, arilsulfonamidă, acilamidă, derivați de carboxil, sulfonamidă, acid sulfonic, derivați de acid fosfonic, derivați de acid fosfinic, arii, ariltio, arilsulfoxid sau arilsulfonă, toți eventual substituiți pe inelul arii cu halo, alchil C(-C10, haloalchil C(-C10, ciano, nitro, hidroxi, derivați de carboxil, alcoxiC(-C10, ariloxi, amino, alchilC(-C10amino, dialchilC(-Ci0amino, amido, arii sau arii condensat, alchilC(-C10 carbonil, haloalchilC(-C10 carbonil și arilcarbonil; arii eventual substituit în una sau mai multe poziții cu halo, haloalchil C(-C10, alchil C(-C10, alcoxiC(-C10, ariloxi, metilendioxi, etilendioxi, alchil(C1-C10)tio, haloalchil(C(-C10)tio, tio, hidroxi, ciano, nitro, aciloxi, derivați de carboxil, carboxialcoxi C(-C10; amido, acilamino, amino, alchil(C fC 1()amino, dialchil(C 7C (Jamino, trifluoroalcoxiC(-C6, trifluorometilsulfonil, alchil(C(-C10)sulfonil, acid sulfonic, sulfonamidă, arii și arii condensat și în care R7 și R8 sunt definiți mai sus și cu condiția că luați împreună cu azotul, R7 și R8 cuprind un aminoacid; și
R11 este ales din grupul constând din H, alchil θτθιο> aralchil C(-C6, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, haloalchil C(-C10 sau haloalchinil C2-C6.
2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că A este y
—N N—R7
I i
R5 R« în care Y1 este ales dintr-un grup constând din N-R2, O și S;
R2 este ales dintr-un grup constând din H, ciano, alchil C(-C10, arii, alchil C, *θ10 substituit, hidroxi, alcoxi C(-C10, alchilC(-C10 carbonil, amido, nitro, amino, arilcarbonil, alcoxi(C(-C10) carbonil, ariloxicarbonil, haloalcoxi(C(-C10)carbonil, alchil(C(-C10)tiocarbonil, ariltiocarbonil, aciloximetoxicarbonil;
R5, R7, R8 sunt, independent, aleși din grupul constând din H, alchil C(-C10, alchenil C2-C6, alchinil C2-C6, cicloalchil C3-C8, bicicloalchil C6-C12, alchil C(-C10 substituit, arilalchil C(-C10, ariloxi, ariloxicarbonil, haloalchil(C(-C10)carbonil, haloalcoxi(C(-C10)carbonil, alchil(C(-C(0) tiocarbonil, ariltiocarbonil, aciloximetoxicarbonil, fenil substituit, arilacil și -SO2R10 în care R10 este ales din grupul constând din alchil θΓθ10> amino și arii care sunt toți eventual substituiți cu unu sau mai mulți substituenți aleși din grupul constând din acilamino, amino, carbonil, ciano, nitro, alcoxi C(-C10, halo, alchil, trifluoroalchil, amido, alchil(C1 -C10) aminosulfonil, alchil(C(-C(0)sulfonil, alchil(C(-C10)sulfonilamino, alchil(C(-C,0)amino, dialchil(C, -C,o) amino, ariloxi, tio, trifluorometiltio, trifluoroalcoxi(C(-C6) și trifluorometilsulfonil
3. Derivați conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că V este -N(R6)în care R6 este ales din grupul constând din H și alchil θΓθιο·
R0118290 Β1 n este 1;
t este O sau 1;
p este 0,1 sau 2; și
R este O-R3.
4. Derivați conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că Y1 este N - R2 și R2 este ciano.
5. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că A este
16670
16675
Y2
16680
R5 în care
Y2 este ales dintr-un grup constând din alchil C^C^, alchil θΓθ10 substituit, fenil, fenil substituit, cicloalchil C3-C8, -S-R9 și -O-R9, în care R9 este ales dintr-un grup constând din H, alchil 0,-0^, alchil CrC™ substituit, fenil și fenil substituit.
6. Derivați conform revendicărilor 1....5, caracterizați prin aceea că includ: (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoic;
acidB-[[2-Q[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic;
acid 3S-Q2-[Q3-[(aminocarbonilamino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic;
3S-Q2-[[[3-[(arninocarbonilamino)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoatdeetil;
acid BS-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-2,5,6-trifluorofenil]carbonil]amino] acetil] amino]-4-pentinoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis (trifluorometil)benzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis (trifluorometil)benzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-[1,1'bifenil]-4-propanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-[1,T-bifenil]-4propanoat de etil;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(trifluorometil)benzenpropanoat de etil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]-acetil] amino]-3,5-bis(trifluorometil)benzenpropanoic;
acid(±)ft-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)arnino]fenil]carbonil]amino]acetil]arnino]naftalen1-carboxilic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]naftalen-1carboxilat de metil;
acid3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic;
3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoatde
16685
16690
16695
16700
16705
16710 etil;
16715
RO 118290 Β1 acid 3S-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]cartx)nil]amino]acetil]amino]-4pentinoic;
3S-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonilJamino]acetil]amino]-4pentinoat de etil;
acid3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetillamino]-4-pentinoic;
acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]arnino]pentandioic;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]pentandioat de bismetil;
(±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] pentandioat dehidrogen metil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]naftalen-
2-propanoic;
3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]4-pentinoat de etil;
acid (±)2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4carboxibutil]tio]benzoic;
acid (±)2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4carboxibutil]sulfonil]benzoic;
(±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[(4-metilfenil)]tio]pentanoat de metil;
(±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-[[(4metilfenil)sulfonil]amino]butanoat de metil;
acid3-[[2-[[[3-[(am'inoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-[[(4-metilfenil)sulfonil]amino]butanoic;
acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[[(4metilfenil)tio]pentanoic;
acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[[(4metilfenil)sulfonil]pentanoic;
acid3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]arnino]acetil]amino]-4-(feniltio) butanoic;
acid3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic; 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)arnino]fenil]carbonil]amino]acetil]arnino]-4-pentinoatde etil;
acid 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2(carboximetil)etil]sulfonil]benzoic;
acid3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic;
3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoatde etil;
acid 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2(carboximetil)etil]tio]benzoic;
acid3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-hidroxibutanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxibenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi5-metilbenzenpropanoic;
acid (±)3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-[(2hidroxietil)amino]-4-oxobutanoic;
R0118290 Β1
2-aminobenzoat de 2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil] amino]acetil] amino]-3-carboxipropil;
esterul etilic al N-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]-Balaninei;
N-[[2-[[[3-[(arninoirninornetil)arnino]fenil]carbonil]arnino]acetil]-B-alanina;
esterul etilic al N-[[2-[[[3-[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil] amino]acetil]β-alaninei;
acid 3-[[2-[[[3-[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil] amino] acetiljamino] propanoic;
B-[[2-[[[3-(aminotioxometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-(aminotioxometil)amino]fenil]carbonil] amino]acetil] amino] benzenpropanoic;
M[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-Q[3-[[[(fenilrnetil)arnino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic;
M[2-[[[3-[(aminoiminometil))amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil))amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic;
acid B-[[2-[Q5-[(aminoiminometil))amino]-2-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[]amino(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-
3,5-diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[[amino(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic;
M[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de [(dimetilamino)carbonil]metil;
3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino][(etoxicarbonil)imino]metil] amino] feniljcarbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoat de1,1-dtmetiletil;
acid 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino][(etoxicarbonil)imino]metil] amino] feniljcarbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoic,
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoic;
3S-[[2-[[[3-[(amino[(aminocarbonil)imino]metil)amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]-4-pentinoat de etil;
acid3S-[[2-[[[3-[(amino[(aminocarbonil)imino]metil)arnino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-4-pentinoic;
3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4pentinoat de etil;
acid 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofenil]carbonil]amino] acetil]amino]-4pentinoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4-diclorobenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4diclorobenzenpropanoic;
16765
16770
16775
16780
16785
16790
16795
16800
16805
16810
RO 118290 Β1 (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)carbonil]amino]acetil] amino]3,4-diclorobenzenpropanoat de etil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-3,4-diclorobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,5-dimetilbenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,5dimetilbenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-clorobenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-clorobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromobenzenpropanoat de etil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-bromobenzenpropanoat de etil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-bromobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]arnino]-3,5-dimetilbenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5dimetilbenzenpropanoic;
(±)B-Q2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dimetoxibenzenpropanoat de etil;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoirninometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5dimetoxibenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de (2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metil;
acid (±)B-Q2-[[[3-Q[(aminocarbonil)imino)metilamino)metil]amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,4dibromobenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[{3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-fluoro-5(trifluorometil)benzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo5-fluorobenzenpropanoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5dibromobenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo5-metilbenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-3,5-dibromobenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[H3-[(aminoirninometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo5-clorobenzenpropanoic;
R0118290 Β1 add(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-3-bromo-5-clorobenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de [2-[2-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]etoxi]etil];
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo5-iodobenzenpropanoic;
acid(±)B-Q2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi-
4- metoxibenzenpropanoic;
add(±)B-[[2-([[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-9H-fluoren -2-propanoic;
(±)ft-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-9H-fluoren-2propanoat de etil;
add(±^-[[2-Q3-[(aminoirninometil)amino]fenil]carbonil]arnino]acetil]arnino]-3,5-didoro -2-hidroxibenzenpropanoic;
acid(±^-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-hidroxi-
5- nitrobenzenpropanoic;
add (±)R-Q2-(fl3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5dibromo-2-hidroxibenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dibiOmo-2hidroxibenzenpropanoat de etil;
add(±)R-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromo-
2-hidroxibenzenpropanoic;
(±)B-Q2-[[[3-[(ăminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-dibromo-2hidroxibenzenpropanoat de etil;
add (±)B-[[2-n[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-ciclohexanpropanoic;
(±)B-[[2-[ț[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-ciclohexanpropanoat de etil;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]arnino]-3,5-didoro-2hidroxibenzenpropanoat de etil;
add(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-doro-2hidroxibenzenpropanoic;
add(±)B-[[2-|I[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo5-cloro-2-hidroxibenzenpropanoic;
add (±) 5-amino-B-[[2-[n3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-
2- hidroxibenzenpropanoic;
add 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino]tioxometil]-amino]fenil]carbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoic;
add 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(etoxicarbonil)amino]iminometil]-amino]fenil]carbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoic;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino][1,1'-bifenil]-
3- propanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino][1,r-bifenil]-3propanoat de 1,1-dimetiletil;
add (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3(metiltio)-benzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-(metiltio)benzenpropanoat de 1,1-dimetiletil;
16865
16870
16875
16880
16885
16890
16895
16900
16905
RO 118290 Β1 acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-(metilsulfonil)benzenpropanoic;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dietoxibenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dietoxibenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,3,5triclorobenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,3,5triclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]2(carboximetoxi)benzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2(carboximetoxi)benzenpropanoat de etil;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromo-2metoxibenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromo-2metoxibenzenpropanoat de etil;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-(carboximetoxi)benzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-(carboximetoxi)benzenpropanoat de etil;
acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonii]amino]acetil]amino]-4,4,4trifluorobutanoic;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4,4,4-trifluorobutanoat de etil;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-
4,5-dimetoxibenzenpropanoic;
(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3-bromo-4,5dimetoxibenzenpropanoat de etil;
acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-metilpentanoic;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-metilpentanoat de etil;
acid 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil] aminojpentanoic;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-pentanoatdeetil; acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-bromo-3cloro-2-hidroxibenzenpropanoic;
acid 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino]benzenpropanoic;
3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil] amino] acetil] amino]benzenpropanoat de etil;
acid 3-cloro-B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]benzenpropanoic;
3-cloro-B-[[2-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]benzenpropanoat de etil;
acid 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-diclorofenil)metil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil]amino]butanoic;
R0118290 Β1
3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-diclorofenil)metil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino] acetiljaminojbutanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-bis(1metiletoxi)benzenpropanoic;
M[2-[[[3-Kaminoiminometil)amino]fenil]carbonil]arnino]acetil]amino]-3,5-bis(1metiletoxi)benzenpropanoat de etil, acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]cartx)nil]amino]acetil]amino]-3,5-dibromo-
4-hidroxibenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dibromo-4hidroxibenzenpropanoat de etil;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dicloro-
4-hidroxibenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-dicloro-4hidroxibenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[5-[(aminoiminometil)amino]-2-hidroxifenil]carbonil]amino]acetil] amino]-
3,5-diclorobenzenpropanoic;
B-[[2-[[[5-[(aminoiminometil)amino]-2-hidroxifenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoat de etil;
acid 3-([2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetilJamino]-5-[(3,5diclorofenil)amino]-5-oxopentanoic;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-[(3,5diclorofenil)amino]-5-dxopentanoat de etil;
acidB-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-carboxifenil]]carbonil]amino]acetil]amino]-
3.5- diclorobenzenpropanoic;
B-Q2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-carboxifenil]]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminometil)amino]fenil]]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoic;
M[2-[[[3,5-bis[(aminoiminometil)amino]fenil]]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluoroacetil]amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluoroacetil)amino]fenil]carbonil]amino] acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-(acetilamino)-5-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]-3,5-diclorobenzenpropanoic;
B-[[2-[[[3-(acetilamino)-5-[(aminoiminometil)arnino]fenil]carbonil]arnino]acetil] amino]-
3.5- diclorobenzenpropanoat de etil;
acid (±) 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-metilamino)(metilimino)metil]amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino]benzenpropanoic;
acid (±) 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-etilamino)(metilimino)metil]amino]fenil]carbonil] amino] acetil]amino]benzenpropanoic;
acid (±) 3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[[(1 -metiletil)amino)(metilimino)metil]amino]fenil] carbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoic;
acid (±) B-[[2-[[[3-Q(etilamino)(metilimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino]-4-fluorobenzenpropanoic;
16960
16965
16970
16975
16980
16985
16990
16995
17000
RO 118290 Β1 acid B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-4-fluorobenzenpropanoic;
acid (±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2,3,4,6tetrafluorbenzenpropanoic;
acid B-[[2-[[[3-[(arninoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-2-mercaptobenzenpropanoic;
acid(±)B-[[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-5-cloro-2mercaptobenzenpropanoic.
B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)fenilmetilamino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino] benzenpropanoat de fenilmetil;
B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)metilamino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino] benzenpropanoat de fenilmetil;
B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(amino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino] benzenpropanoat de fenilmetil;
B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(etilamino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino] benzenpropanoat de fenilmetil;
acid B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(fenilmetil)amino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]benzenpropanoic;
acid B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(metilamino]metil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino] benzenpropanoic;
acid B-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino] acetil] amino] benzenpropanoic;
acid B-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(etilamino)rnetil]amino]fenil]carbonil]arriino]acetil] amino] benzenpropanoic;
3S-Q2-[H3-Q(cianoimino)(metilamino]rnetil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]arnino]-4pentinoat de etil;
acid 3S-[[2-[[[3-[[(cianoimino)(metilamino]metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil] amino]-4-pentinoic;
3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonil)fenilmetil]amino](cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil] amino]acetil]amino]-4-pentinoat de etil;
acid 3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonil)fenilmetil]amino](cianoimino)metil] amino] fenil] carbonil]amino]acetil]amino]-4-pentinoic;
B-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5-diclorobenzenpropanoat de etil;
acid B-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]amino]-3,5diclorobenzenpropanoic;
(±)3,5-dicloro-B-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)(metilamino]metil]amino]fenil]carbonil] amino]acetil]amino]benzenpropanoat de etil;
acid (±)315-dicloro-B-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)(metilamino]metil]amino] fenil]carbonil]amino] acetil]amino]benzenpropanoic; și
3-[[2-[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]acetil]aminoH-pentinoat de etil.
RO 118290 Β1
7. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că prezintă formulele:
17045
17050
17055
17060
17065
17070
17075
RO 118290 Β1
0·
R0118290 Β1
Η.Λ
OH ,O
CH.
17120
17125 “w
Η,Ν
17130
OH v«·
HjN vAr-J./
HjN O
HO'
KjN fi
CI
OH
c.
OH
OH
Cu
17135
17140
17145
17150
17155
17160
RO 118290 Β1
RO 118290 Β1
8. Compoziție farmaceutică, pentru tratarea afecțiunilor mediate de ανβ3 integrine, caracterizată prin aceea că aceasta conține o cantitate eficientă terapeutic, de compus definit în revendicările 1...7, în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic.
9. Metodă pentru prevenirea sau tratarea unei afecțiuni mediate de ανβ3 integrină, caracterizată prin aceea că se administereză compușii și/sau compozițiile care conțin compușii cu formula generală I, într-o doză de 0,01 mg până la 100 mg per kg, greutate corporală per zi.
ROA200101069A 1995-08-30 1996-08-27 Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica RO118290B1 (ro)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US327795P 1995-08-30 1995-08-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO118290B1 true RO118290B1 (ro) 2003-04-30

Family

ID=21705046

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ROA200101069A RO118290B1 (ro) 1995-08-30 1996-08-27 Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica
RO98-00500A RO118289B1 (ro) 1995-08-30 1996-08-27 Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00500A RO118289B1 (ro) 1995-08-30 1996-08-27 Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6028223A (ro)
EP (1) EP0850221B1 (ro)
JP (1) JPH11510814A (ro)
KR (1) KR100481285B1 (ro)
CN (1) CN1085980C (ro)
AT (1) ATE203234T1 (ro)
AU (1) AU702487B2 (ro)
BR (1) BR9610422A (ro)
CA (1) CA2230209A1 (ro)
CZ (1) CZ293323B6 (ro)
DE (1) DE69613985T2 (ro)
DK (1) DK0850221T3 (ro)
ES (1) ES2161373T3 (ro)
GR (1) GR3036751T3 (ro)
IL (1) IL123164A (ro)
MX (1) MX9801716A (ro)
NO (1) NO311671B1 (ro)
NZ (1) NZ318926A (ro)
PL (1) PL186370B1 (ro)
PT (1) PT850221E (ro)
RO (2) RO118290B1 (ro)
RU (1) RU2196769C2 (ro)
WO (1) WO1997008145A1 (ro)
ZA (1) ZA967379B (ro)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9723789D0 (en) 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6066740A (en) * 1997-11-25 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
CZ20002342A3 (cs) * 1997-12-23 2001-11-14 Aventis Pharma Limited Substituované ß-alaniny
US6001855A (en) * 1998-01-02 1999-12-14 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ZA994406B (en) * 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Meta-azacyclic amino benzoic acid and derivatives thereof.
US6372719B1 (en) 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
ZA991105B (en) * 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Synthesis of chiral beta-amino acids.
US6172256B1 (en) * 1998-03-04 2001-01-09 G.D. Searle & Co. Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
HUP0101468A2 (hu) 1998-03-31 2001-08-28 Du Pont Pharmaceuticals Company Angiogenetikus rendellenességek leképzésére alkalmas szerek
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
NZ507222A (en) 1998-04-09 2003-05-30 Meiji Seika Kaisha Aminopiperidine derivatives useful as integrin antagonists
US6689754B1 (en) 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
AR015759A1 (es) * 1998-04-10 2001-05-16 Searle & Co Compuesto derivado heterociclicos de glicil d-alanina, composicion farmaceutica que lo contiene y metodo para tratar afecciones
AU3561099A (en) * 1998-04-14 1999-11-01 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO2000005223A2 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
GB9916374D0 (en) 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2349333A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
TR200101775T2 (tr) * 1998-12-18 2002-07-22 Dupont Pharmaceuticals Company Vitronektin alıcı antagonist farmasötikler
US6794518B1 (en) 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
IL142958A0 (en) * 1998-12-18 2002-04-21 Du Pont Pharm Co Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO2000038730A2 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Use of a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents for combination therapy in neoplasia
US6291503B1 (en) 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
GB9908355D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-09 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
SK14372001A3 (sk) * 1999-04-12 2002-06-04 Aventis Pharma Limited Substituované bicyklické heteroarylové zlúčeniny ako antagonisty integrínu a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
US6586187B1 (en) 1999-04-14 2003-07-01 Wyeth Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors
AU4242100A (en) * 1999-04-14 2000-11-14 American Home Products Corporation Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors
EP1173468A1 (de) * 1999-04-28 2002-01-23 Basf Aktiengesellschaft Integrinrezeptorantagonisten
CA2372840C (en) 1999-05-05 2008-07-22 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
EP1198231A1 (en) 1999-07-21 2002-04-24 American Home Products Corporation Bicyclic antagonists selective for the(alpha)v(beta)3 integrin
WO2001010844A1 (en) 1999-08-05 2001-02-15 Meiji Seika Kaisha, Ltd. φ-AMINO-α-HYDROXYCARBOXYLIC ACID DERIVATIVES HAVING INTEGRIN αvβ3 ANTAGONISM
EP1214293A1 (en) * 1999-09-08 2002-06-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
CZ20011872A3 (cs) 1999-09-29 2002-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipekotamidy pro léčbu onemocnění zprostředkovaných integriny
WO2001027082A1 (fr) * 1999-10-08 2001-04-19 Meiji Seika Kaisha, Ltd. DERIVES DE 3-AMINOPIPERIDINE UTILISES COMME ANTAGONISTES DE L'INTEGRINE αvβ3
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&amp;D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6720327B2 (en) * 2000-09-27 2004-04-13 Pharmacia Corporation Lactone integrin antagonists
US20020072500A1 (en) * 2000-09-27 2002-06-13 Thomas Rogers Hydroxy acid integrin antagonists
JP2005506949A (ja) 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
ITTO20010110A1 (it) 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
KR100659427B1 (ko) 2001-02-20 2006-12-18 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 대사조절인자로서 유용한 말로닐-코에이 데카르복실라제억제제로서의 아졸류
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
JP2004529918A (ja) 2001-04-09 2004-09-30 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド インテグリンに由来する疾患の治療のためのキナゾリンおよびキナゾリン類似化合物
US20040019206A1 (en) * 2001-09-27 2004-01-29 Peter Ruminiski Lactone integrin antagonists
WO2003059251A2 (en) 2001-10-22 2003-07-24 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
EP1572210A1 (en) * 2002-12-20 2005-09-14 Pharmacia Corporation The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives
ES2309563T3 (es) 2003-08-01 2008-12-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compuestos de piperidina utiles como inhibidores de malonil coenzima a descarboxilasa.
CA2533747C (en) 2003-08-01 2012-11-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
DE602004016530D1 (de) 2003-08-01 2008-10-23 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azol-verbindungen auf cyanoguanidin-basis als malonyl-coa decarboxylase-hemmer
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
US20070122408A1 (en) * 2005-10-20 2007-05-31 The Scripps Research Institute Fc Labeling for Immunostaining and Immunotargeting
EP2167071B1 (en) 2007-06-13 2020-03-18 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
US20100210604A1 (en) * 2007-06-13 2010-08-19 Meythaler Jay M Zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
ES2457822T3 (es) 2007-11-08 2014-04-29 The General Hospital Corporation Procedimientos y composiciones de tratamiento de enfermedades proteinúricas
US8354446B2 (en) * 2007-12-21 2013-01-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (SARMs) and uses thereof
JP5315710B2 (ja) * 2008-02-07 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 １−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
WO2010093706A2 (en) 2009-02-10 2010-08-19 The Scripps Research Institute Chemically programmed vaccination
CN102596321B (zh) 2009-10-29 2014-11-19 詹森药业有限公司 可用作dpp-1抑制剂的炔基衍生物
CN102211994B (zh) * 2010-04-06 2014-09-17 上海药明康德新药开发有限公司 3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
MX2015000794A (es) * 2012-07-18 2015-10-12 Univ Saint Louis Derivados de aminoácido beta como antagonistas de integrina.
US20150225369A1 (en) * 2012-08-29 2015-08-13 Merck Patent Gmbh Ddr2 inhibitors for the treatment of osteoarthritis
MX2016001006A (es) * 2013-08-07 2016-04-19 Arrowhead Res Corp Policonjugados para suministro de desencadenantes de acido ribonucleico de interferencia (arni) en celulas tumorales en vivo.
WO2015032621A1 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 Sandoz Ag Synthesis of peptide epoxy ketones
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
CN104326937B (zh) * 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
CN105820093A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-苄基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
CN108779077A (zh) 2015-12-30 2018-11-09 圣路易斯大学 作为pan整合素拮抗剂的间位氮杂环氨基苯甲酸衍生物
WO2021044413A1 (en) * 2019-09-03 2021-03-11 Salzman Group Ltd. Atp-regulated potassium channel openers comprising guanidine and uses thereof
KR102334997B1 (ko) * 2019-11-27 2021-12-03 한국화학연구원 보풀 속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강질환 또는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물
US20230192661A1 (en) 2020-05-14 2023-06-22 Ube Corporation 1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidine-2-amine derivative
WO2022148457A1 (en) * 2021-01-11 2022-07-14 Helios Huaming Biopharma Co., Ltd. Substituted salicylamide compounds and use thereof
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2023085396A1 (ja) 2021-11-12 2023-05-19 Ｕｂｅ株式会社 アルポート症候群を治療または予防するための医薬組成物

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US445796A (en) * 1891-02-03 Half to moses g
JPS6193163A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する抗癌剤
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
US5273982A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
DE4007611C1 (ro) * 1990-03-09 1991-05-16 Deutsche Forschungsanstalt Fuer Luft- Und Raumfahrt Ev, 5300 Bonn, De
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
CA2073776A1 (en) * 1990-11-15 1992-05-16 Joerg Stuerzebecher Meta-substituted phenyl alanine derivatives
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9105771D0 (en) * 1991-03-19 1991-05-01 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
GB9205907D0 (en) * 1992-03-18 1992-04-29 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
DE4301747A1 (de) 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
NZ262664A (en) * 1993-02-22 1997-04-24 Merck & Co Inc Heterocyclic substituted derivatives, and medicaments thereof
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4310632A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
KR100308839B1 (ko) * 1993-09-09 2002-10-04 메렐 파마슈티칼스 인크. 디플루오로 스타톤 항바이러스성 유사체
DE4336758A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-04 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
DE4338944A1 (de) * 1993-11-15 1995-05-18 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5981478A (en) * 1993-11-24 1999-11-09 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
DE59409322D1 (de) * 1993-12-03 2000-06-08 Hoffmann La Roche Essigsäurederivate als Arzneimittel
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) * 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
US5741796A (en) * 1994-05-27 1998-04-21 Merck & Co., Inc. Pyridyl and naphthyridyl compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
JPH10504807A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗剤
JPH10504808A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗物質
WO1996026190A1 (en) * 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
US5681820A (en) * 1995-05-16 1997-10-28 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting tumor metastasis
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
ATE212978T1 (de) * 1996-03-29 2002-02-15 Searle & Co Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
PT889877E (pt) * 1996-03-29 2002-02-28 Searle & Co Derivados fenileno meta substituidos e sua utilizacao como antagonitas ou inibidores integrina alfa v beta3
US6372719B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997008145A1 (en) 1997-03-06
NO980817D0 (no) 1998-02-26
ES2161373T3 (es) 2001-12-01
DK0850221T3 (da) 2001-09-24
CZ34198A3 (cs) 1998-09-16
JPH11510814A (ja) 1999-09-21
US6028223A (en) 2000-02-22
CN1085980C (zh) 2002-06-05
PL186370B1 (pl) 2003-12-31
DE69613985T2 (de) 2002-06-13
NO311671B1 (no) 2002-01-02
CZ293323B6 (cs) 2004-04-14
RO118289B1 (ro) 2003-04-30
NZ318926A (en) 1999-04-29
CA2230209A1 (en) 1997-03-06
KR100481285B1 (ko) 2005-08-08
EP0850221B1 (en) 2001-07-18
AU702487B2 (en) 1999-02-25
AU7103996A (en) 1997-03-19
EP0850221A1 (en) 1998-07-01
PL325312A1 (en) 1998-07-20
US6831199B1 (en) 2004-12-14
DE69613985D1 (de) 2001-08-23
PT850221E (pt) 2001-11-30
KR19990063584A (ko) 1999-07-26
BR9610422A (pt) 1999-07-13
NO980817L (no) 1998-04-24
RU2196769C2 (ru) 2003-01-20
GR3036751T3 (en) 2001-12-31
IL123164A0 (en) 1998-09-24
MX9801716A (es) 1998-05-31
CN1201454A (zh) 1998-12-09
ZA967379B (en) 1998-03-30
ATE203234T1 (de) 2001-08-15
IL123164A (en) 2001-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO118290B1 (ro) Derivati de fenilcarboniluree si compozitie farmaceutica
PT889875E (pt) Derivados de acidos ciclopropilalcanoicos
US6677308B1 (en) Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
AU765294B2 (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
CA2250698A1 (en) Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
AU753230B2 (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
CA2250690A1 (en) Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
CA2250464A1 (en) Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors
CZ20011515A3 (cs) Derivát chromenonu a chromanonu jakožto inhibitory integrinu
US6689754B1 (en) Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
CA2423434A1 (en) Lactone integrin antagonists
KR20020012631A (ko) 플루오렌 유도체
MXPA00009967A (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists