NO311671B1 - Meta-guanidin-, urea-, tiourea- eller azacykliske aminobenzosyrederivater som integrin-antagonister samt preparaterinneholdende forbindelsene - Google Patents

Meta-guanidin-, urea-, tiourea- eller azacykliske aminobenzosyrederivater som integrin-antagonister samt preparaterinneholdende forbindelsene Download PDF

Info

Publication number
NO311671B1
NO311671B1 NO19980817A NO980817A NO311671B1 NO 311671 B1 NO311671 B1 NO 311671B1 NO 19980817 A NO19980817 A NO 19980817A NO 980817 A NO980817 A NO 980817A NO 311671 B1 NO311671 B1 NO 311671B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
carbonyl
acetyl
phenyl
aminoiminomethyl
Prior art date
Application number
NO19980817A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980817L (no
NO980817D0 (no
Inventor
Peter Gerrard Ruminski
Michael Clare
Paul Waddell Collins
Bipinchandra Nanubhai Desai
Richard John Lindmark
Joseph Gerace Rico
Thomas Edward Rogers
Mark Andrew Russell
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of NO980817D0 publication Critical patent/NO980817D0/no
Publication of NO980817L publication Critical patent/NO980817L/no
Publication of NO311671B1 publication Critical patent/NO311671B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/28—Y being a hetero atom, e.g. thiobiuret
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D239/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår farmasøytiske midler (forbindelser) som kan benyttes som a 1/63 integrin-antagonister og som sådanne er brukbare i farmasøytiske preparater og til bruk ved metoder for behandling av tilstander mediert av a 1/B3 ved inhibering eller antagonisering av a vB3-integriner.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende disse forbindelser.
Integriner er en gruppe celleoverflate-glycoproteiner som medierer celleadhesjon og som derfor er brukbare mediatorer for celleadhesjons-interaksjoner som skjer under forskjellige biologiske prosesser. Integriner er heterodimerer bestående av ikke-kovalent bundne a- og B-polypeptid-subenheter. Til idag er elleve forskjellige a-subenheter identifisert mens det er identifisert seks forskjellige B-subenheter.
Integrinet som er identifisert som a v& 3 (også kjent som vitronektinreseptoren) er identifisert som et integrin som spiller en rolle ved forskjellige tilstander eller sykdomstilstander, inkludert tumormetastase, fast tumorvekst (neoplasi), osteoporose, Pagefs sykdom, humoral hyperkalsemi eller malignasi, angiogenese inkludert tumorangiogenese, retinopati, artritt inkludert reumatoid artritt, periodontal sykdom, psoriasis og glattmuskelcellemigrering (for eksempel, restenose). I tillegg er det funnet at et slikt middel vil være brukbart som antiviralt, antifungalt eller antimikrobielt middel. Således ville forbindelser som selektivt inhiberer eller antagoniserer a v& i være fordelaktige for behandling av slike tilstander.
Det er påvist at a v B3-integrin og andre a v-holdige integriner binder til et antall Arg-Gly-Asp (RGD)-holdige matrix makromolekyler. Forbindelser inneholdende RGD-sekvensen etterligner cellulære matrix-ligander med henblikk på å binde til celleover-flatereseptorer. Imidlertid er det også kjent at RGD-peptider generelt er ikke-selektive for RGD-avhengige integriner. For eksempel binder de fleste RGD-peptider som binder til a v 63 også til a v B5, a v Bi og a Antagonisme av plate a nB3 (også kjent som fibrinogenreseptoren) er kjent for å blokkere plateaggregering hos mennesker. For å unngå bløder-bivirkninger ved behandling av tilstander eller sykdomstilstander forbundet med integrin a VB3 ville det være fordelaktig å utvikle forbindelser som er selektive antagonister for a v& 3 i motsetning til a „ B3.
Tumorcelle-invasjon inntrer ved en tre-trinns prosess:
1) tumorcellefesting til ekstracellulær matrix;
2) proteolytisk oppløsning av matrixen; og
3) bevegelse av cellene gjennom den oppløste barriere.
Denne prosess kan inntre gjentatte ganger og kan resultere i metastaser på seter fjernt fra den opprinnelige tumor.
Seftoretal. har i "Proe. Nati. Acad. Sei., USA," bind 89 (1992) 1557-1561, vist at
a vfi3-integrinet har en biologisk funksjon ved melanomcelle-invasjon. Montgomery et al. har i "Proe. Nati. Acad. Sei. USA", bind 91 (1994) 8856-60, vist at integrinet a v& 3 som uttrykkes på human melanomceller promoterer et overlevelsessignal og beskytter cellene fra apoptose. Mediering av tumorcelle metastaseveien ved interferens med a yB3 integrincelle-adhesjonsreseptoren for å motvirke tumormetastase, ville være fordelaktig.
Brooks et al. har i "Celle", bind 79 (1994) 1157-1164, vist at antagonister av a v63 gir en terapeutisk tilnærming for behandling av neoplasi (inhibering av fast tumorvekst) fordi systemisk administrering av a vl$3 antagonister forårsaker en dramatisk regresjon av forskjellige histologisk distinkte, humane tumorer.
Adhesjonsreseptor-integrinet a vfh ble identifisert som en markør for angiogene blodkar hos kyllinger og mennesker, og derfor spiller en slik reseptor en vesentlig rolle ved angiogenese eller neovaskularisering. Angiogenese karakteriseres ved invasjon, migrering og proliferering av glattmuskel og endotheliale celler. Antagonister for a y& i inhiberer denne prosess ved selektivt å promotere apoptose av celler i neovaskulaturen. Veksten av nye blodkar eller angionese bidrar også til patologiske tilstander som diabetisk retinopati (Adonis et al., "Amer. J. Ophthal.", bind 118, (1994) 445-450) og rheumatoid artritt (Peacock et al., "J. Exp. Med.", bind 175 (1992), 1135-1138). Derfor ville a v& 3 antagonister være brukbare terapeutiske mål for behandling av slike tilstander forbundet med neovaskularisering (Brooks et al., "Science", bind 264,
(1994), 569-571).
Det er rapportert at celleoverflatereseptoren a yR^ er det overveiende integrin på osteoclaster som er ansvarlige for festing til ben. Osteoclaster forårsaker benresorpsjon og når slik benresorpsjonsaktivitet går ut over den bendannende aktivitet, oppstår osteoporose (et tap av ben), noe som fører til et øket antall benfrakturer, inkapasitering og øket mortalitet. Antagonister av a v& 3 er vist å være potente inhibitorer på osteoclastisk aktivitet både in vitro (Sato et al., "J. Cell. Viol.", bind 111 (1990), 1713-1723) oginvivo (Fisher et al., "Endocrinology", bind 132 (1993), 1411-1413). Antagonisme av a yfts fører til redusert benresorpsjon og gjenoppretter derfor en normal balanse mellom bendannende og resorberende aktivitet. Det ville være fordelaktig å tilveiebringe antagonister av osteoclast-d vfø som er effektive inhibitorer for benresorpsjon og derfor kan benyttes ved behandling eller prevensjon av osteoporose.
Rollen for a yRj integrin i glattmuskelcellemigrering gjør den også til et terapeutisk mål for prevensjon eller inhibering av neointimal hyperplasi som er en ledende grunn til restenose efter vaskulære prosedyrer (Choi et al., "J. Vase. Surg.", bind 19(1), (1994), 125-134). Prevensjon eller inhibering av neointimal hyperplasi ved hjelp av farmasøytiske midler for å forhindre eller inhibere restenose, vil være av fordel.
White har i "Current Biology", bind 3(9) (1993), 596-599) angitt at adenoviruser bruker a vtb for å trenge inn i vertsceller. Integrinet synes å være nødvendig for endocytose av viruspartiklene, og kan være nødvendig for penetrering av det virale genom inn i vertscelle cytoplasmaet. Således vil forbindelser som inhiberer a v&i kunne finne anvendelse som antivirale midler.
O ppsummering av oppfinnelsen
Oppfinnelsen angår en klasse forbindelser som karakteriseres ved formel I
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der
A pr
derY<1> er valgt blant N-R<2>, O ogS;
R2 er valgt blant H; Ci^-alkyl; cyano; Ci^-alkoksykarbonyl; eller
R2 og R7 sammen med atomene hvortil de er bundet danner en dihydroimidazol-, tetrahydropyrimidyl- eller triazolgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen omfattende keto eller amino; eller
R' (ikke sammen med R ) og R uavhengig er valgt blant H; Ci-6-alkyl; C2-7-alkenyl; fenyl Ci-4-alkyl; pyridyl Ci-4-alkyl; benzimidazol Ci-4-alkyl; fenylamino; Cm-alkoksykarbonyl; fenylkarbonyl; fenyloksy; C3-7-cykloalkyl; C4-9-bicykloalkyl; fenyl; Ci-4-alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant hydroksy, karboksy, fenyl eller naftyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, halogen Ci-4-alkyl, Ci-4.alkyl, Ci-4-alkoksy, metylendioksy, etylendioksy, CM-alkyltio, halogen-Ci-4-alkyltio, tio, hydroksy, cyano, nitro, fenyloksy, amido, Cm-acylamino, amino, Ci-4-alkylamino; di-Ci-4-alkylamino, trifluor-Ci-4-alkoksy, trifluormetyl, Ci-4-alkylsulfonyl, sulfonamid; SO2R10 der Rio er valgt blant Ci_4-alkyl eller fenyl eventuelt substituert med Ci-4-alkyl;
NR<7> og R<8> sammen danner en 4-7-leddet mononitrogenholdig monocyklisk ring;
R<5> er valgt blant H, CM-alkyl; eller
der Y<2> er fenyl, pyrolidinyl, piperidinyl, -S-R<9> eller -O-R<9>, der R<9> sammen med R<7> er tiazol, dihydrotiazol; dihydrotiazin, oksazol; benztiazol; og
R<5> og R<7> er som definert ovenfor; eller
Y<2> (når Y<2> er karbon) sammen med R7 danner en 4-12-leddet mononitrogen- eller dinitrogenholdig ring, eller
der R<2> og R<7> sammen danner en 5-8-leddet dinitrogenholdig heterocykel som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant Ci-4-alkyl, hydroksy, fenyl og R<8> er valgt blant H, Ci-4-alkoksykarbonyl, fenyloksykarbonyl og
R<5> er som angitt ovenfor, eller
der R<2> og R<7> sammen danner en 5-8-leddet dinitrogenholdig heterocykel; og
R<8> begge er valgt blant H, Ci-4-alkoksykarbonyl, fenyloksykarbonyl;
Z<1> er en eller flere substituenter valgt blant H; Ci-4-alkyl; hydroksy; halogen, halogen CM-alkyl; karboksy; trihalogenacetamid; acetamid; og A, der A er som definert ovenfor; eller to nabostilte Z' sammen med fenylringen danner en naftylring,
V er valgt blant gruppen omfattende -N-(R<6>)- der R<6> er valgt fra gruppen H; eller CM-alkyl;
Y, Y<3>, Z og Z<3> er hydrogen; eller Y og Z sammen danner en cykloalkyl;
n er et helt tall 1,2 eller 3;
t er et helt tall 0,1 eller 2;
p er et helt tall 0,1,2 eller 3;
R er X-R<3> der X er O, der R3 er valgt blant hydrogen; Ci-6-alkyl; halogen CM-alkyl; fenyl CM-alkyl; poly CM-alkyletere; CM-alkyl-N,N-di-CM-alkylamido; pivaloyloksymetyl; og når det gjelder fri syre, alle farmasøytisk akseptable salter derav;
R<1> er valgt blant hydrogen; CM-alkyl; C2-7-alkenyl; C2-7-alkynyl; fenyl, naftyl, fluorenyl, C3.7-cykloalkyl, pyridyl, benzodioksolyl, furyl, tienyl, kinolyl, benzofuranyl, pyrimidinyl, pyrazolyl eller imidazolyl eventuelt substituert med CM-alkyl, halogen, halogen-CM-alkyl, cyano, hydroksy, fenyl, nitro, CM-alkoksy, CM-sulfonyl, tio, Cu-alkyltio, fenylkarbonyloksy, karboksy, CM-alkylkarbonyloksy, karboksy-CM-alkyl, metylendioksy eller glucopyranosyl-oksy;
Ci.6-alkyl eventuelt substituert med en eller flere halogen, hydroksy, okso, C3.7-cykloalkyl, C2-7-alkynyl, C2-7-alkenyl, fenyltio, fenylsulfonyl, fenylaminodikarbonyl, CM-alkoksykarbonyl, fenylsulfonamid, fenylkarbonyloksy, karboksy, fenyl, alle eventuelt substituert på fenylringenmed halogen, metylendioksy eller amino;
halogen CM-alkylkarbonyl; og
der R7 og R8 er som angitt ovenfor, og
R<11> er H, eller
R<11> sammen med Y danner en 4-7-leddet mononitrogenholdig ring.
I en foretrukken utførelsesform angår oppfinnelsen forbindelser som beskrevet ovenfor og som karakteriseres ved at
der Y<1> er valgt blant N-R<2>, O og S;
R<2> er valgt blant H, cyano, CM-alkyl eller Ci.4-alkoksykabonyl, eller R<2> sammen med R7 danner en ring som definert ovenfor; og
R<5>, R<7>, R8 uavhengig er som definert ovenfor.
I nok en utførelsesform angår opprinnelsen forbindelser som beskrevet ovenfor og som karakteriseres ved at
V er -N(R<6>)-, der R<6> er valgt blant H og CM-alkyl;
n er 1;
t er 0 eller 1;
p er 0,1 eller 2; og
R er O-R3.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er å tilveiebringe farmasøytiske preparater omfattende forbindelser med formel I. Slike forbindelser og preparater er brukbare ved selektiv inhibering eller antagonisering av a integrin og derfor angår oppfinnelsen i et annet aspekt en fremgangsmåte for selektivt å inhibere eller antagonisere a vfø integrin.
Foreliggende oppfinnelse angår således farmasøytiske preparater som karakteriseres ved at de omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som definert ovenfor.
Oppfinnelsens preparater finner anvendelse ved selektiv inhibering eller antagonisering av a v& 3 integrin, og mere spesielt angår den en fremgangsmåte for inhibering av benresorpsjon, periodontal sykdom, osteoporose, humoral hypercalsemi eller malignasi, Pagefs sykdom, tumormetastase, fast tumorvekst (neoplasi), angiogenese inkludert tumorangiogenese, retinopati inkludert diabetisk retinopati, artritt inkludert reumatoid artritt, glattmuskelcellemigrering og restinose.
Nedenfor følger en liste av definisjoner av forskjellige uttrykk som benyttes her:
Som her benyttet betyr uttrykkene "alkyl" eller "laverealkyl" en rett eller forgrenet hydrokarbonrest med rundt 1-10 karbonatomer, og fortrinnsvis 1 til rundt 6 karbonatomer. Eksempler på slike alkylrester er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, isoheksyl, og lignende.
Som her benyttet betyr uttrykkene "alkenyl" eller "lavere-alkenyl" umettede, acykliske hydrokarbonrester med minst en dobbeltbinding og 2 til rundt 6 karbonatomer, der karbon-karbon-dobbeltbindingen kan ha enten cis- eller trans-geometri i alkenyldelen i forhold til grupper substituert på dobbeltbindings-karbonatomene. Eksempler på slike grupper er etenyl, propenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, heksenyl og lignende.
Som her benyttet betyr uttrykkene "alkynyl" eller "laverealkynyl" acykliske hydrokarbonrester inneholdende en eller flere trippelbindinger, og 2 til rundt 6 karbonatomer. Eksempler på slike grupper er etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende.
Som her benyttet betyr uttrykket "cykloalkyl" mettede eller partielt umettede cykliske karbonrester inneholdende 3 til rundt 8 karbonatomer, og mere spesielt 4 til rundt 6 karbonatomer. Eksempler på slike cykloalkylrester er cyklopropyl, cyklopropenyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, 2-cykloheksen-l-yl og lignende.
Utrykket "aryl" slik det her benyttes, angir aromatiske ringsystemer bestående av en eller flere aromatiske ringer. Foretrukne arylgrupper er de som består av en, to eller tre aromatiske ringer. Uttrykket omfatter aromatiske rester som fenyl, pyrjdyl, naftyl, tiofen, furan, bifenyl og lignende.
Som her benyttet angir uttrykket "cyano" en rest med formelen
Uttrykkene "hydroksy" og "hydroksyl" slik de her benyttes, er synonyme og betyr en rest med formelen
Uttrykkene "laverealkylen" eller "alkylen" som her benyttet, angir to-verdige, rette eller forgrenede, mettede hydrokarbonrester med 1 til rundt 6 karbonatomer.
Som her benyttet henviser uttrykket "alkoksy" til rette eller forgrenede oksoholdige rester med formelen -OR<20>, der R<20> er en alkylgruppe som definert ovenfor. Eksempler på alkoksygrupper som omfattes er metoksy, etoksy, n-propoksy, n-butoksy, isopropoksy, isobutoksy, sek-butoksy, t-butoksy og lignende.
Som benyttet her betyr "arylalkyl" eller "aralkyl" en rest med formelen
der R 9 1 er aryl som angitt ovenfor og R 99 er et alkylen som angitt ovenfor. Eksempler på aralkyl er benzyl, pyridylmetyl, naftylpropyl, fenetyl og lignende.
Som her benyttet representerer uttrykket "nitro" en rest med formelen
Som benyttet her betyr uttrykket "halo" eller "halogen" brom, klor, fluor eller jod.
Som benyttet her henviser uttrykket "haloalkyl" til alkylgrupper som angitt ovenfor, substituert med en eller flere av de samme eller forskjellige halogrupper på et eller flere karbonatomer. Eksempler på haloalkylgrupper er trifluormetyl, dikloretyl, fluorpropyl og lignende.
Som benyttet her betyr uttrykket "karboksyl" eller "karboksy" en rest med formelen
-COOH.
Som her benyttet betyr uttrykket "karboksylester" en rest med formelen -COOR23, der R<23> er valgt blant gruppen H, alkyl, aralkyl eller aryl, som definert ovenfor.
Som benyttet er betyr uttrykket "karboksylderivat" en rest med formelen
der Y6 og Y<7> uavhengig er valgt blant O, N eller S og R<23> er valgt blant H, alkyl, aralkyl eller aryl som angitt ovenfor.
Som her brukt betyr uttrykket "amino" en rest med formelen - NR2.
Som her benyttet betyr uttrykket "alkylsulfonyl" eller "alkylsulfon" en rest med formelen
der R<24> er alkyl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "alkyltio" til en rest med formelen -SR<24>, der R<24 >er alkyl som definert ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "sulfonsyre" til en rest med formelen
der R<25> er H, alkyl eller aryl, som definert ovenfor.
Som her benyttet betyr uttrykket "sulfonamid" en rest med formelen
der R7 og R<8> er som angitt ovenfor.
Som her benyttet betyr uttrykket "sammensmeltet aryl" en aromatisk ring som de arylgrupper som er definert ovenfor, sammensmeltet med en eller flere fenylringer. Omfattet av uttrykket "sammensmeltet aryl" er resten naftyl.
Som her benyttet betyr uttrykket "monocyklisk heterocykel" eller "monocyklisk heterocyklisk" en monocyklisk ring inneholdende 4 til rundt 12 atomer, og mer spesielt fra 5 til rundt 10 atomer, der 1 til 3 av atomene er heteroatomer valgt blant oksygen, nitrogen og svovel under den forutsetning at hvis to eller flere forskjellige heteroatomer er tilstede, er minst et av heteroatomene nitrogen. Representative for slike monocykliske heterocykler er imidazol, furan, pyridin, oksazol, pyran, triazol, tiofen, pyrazol, tiazol, tiadiazol og lignende.
Som her benyttet henviser uttrykket "sammensmeltet monocyklisk heterocykel" til en monocyklisk heterocykel som definert ovenfor med en dertil smeltet benzen. Eksempler på slike sammensmeltede monocykliske heterocykler er benzofuran, benzopyran, benzodioksol, benzotiazol, benzotiofen, benzimidazol og lignende.
Som her benyttet betyr uttrykket "metylendioksy" resten
og uttrykket "etylendioksy henviser til resten
Som her benyttet betyr uttrykket "4 - 12-leddet dinitrogenholdig heterocykel" en rest med formelen
der m er 1 eller 2 og R<19> er H, alkyl, aryl eller aralkyl og henviser aller helst til en 4-9-leddet ring og inkluderer ringer som imidazolin. Som her benyttet inkluderer uttrykket "5-leddet, eventuelt substituert heteroaromatisk ring" for eksempel en rest med formelen
og "5-leddet heteroaromatisk ring sammensmeltet med en fenyl" henviser til en "5-leddet heteroaromatisk ring" med en dertil smeltet fenyl. Representative for slike 5-leddede heteroaromatiske ringer som er sammensmeltet med en fenyl, er benzimidazol.
Som her benyttet henviser uttrykket "bicykloalkyl" til en bicyklisk hydrokarbonrest inneholdende 6 til rundt 12 karbonatomer og som er mettet eller partielt umettet.
Som her benyttet henviser uttrykket "acyl" til en rest med formelen
der R<26> er alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl eller aralkyl og eventuelt substituert derpå som definert ovenfor. Omfattet av en slik rest er gruppene acetyl, benzoyl og lignende. Som her benyttet henviser uttrykket "tio" til en rest med formelen
Som her benyttet henviser uttrykket "sulfonyl" til en rest med formelen
der R<27> er alkyl, aryl eller aralkyl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "haloalkyltio" til en rest med formelen -S-R<28> der R<28> er haloalkyl som angitt ovenfor.
Som her angitt henviser uttrykket "aryloksy" til en rest med formelen
der R<29> er aryl som definert ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "acylamino" til en rest med formelen
der R<30> er alkyl, aralkyl eller aryl som definert ovenfor. Som her benyttet henviser uttrykket "amido" til en rest med formelen
Som her benyttet henviser uttrykket "alkylamino" til en rest med formelen -NHR<32> der R<32> er alkyl som definert ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "dialkylamino" til en rest med formelen -NR<3>3R3<4 >der R<33> og R<34> er like eller forskjellige alkylgrupper som definert ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "trifluormetyl" til en rest med formelen
Som benyttet her henviser uttrykket "trifluorlakoksy" til en rest med formelen
der R<35> er en binding eller en alkylen som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "alkylaminosulfonyl" til en rest med formelen
der R<36> er alkyl som angitt ovenfor. Som her benyttet henviser uttrykket "alkylsulfonylamino" til en rest med formelen
derR<JO> er alkyl som definert ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "trifluormetyltio" til en rest med formelen
Som her benyttet henviser uttrykket "trifluormetylsulfonyl" til en rest med formelen
Som her benyttet henviser uttrykket "4-12-leddet mononitrogenholdig monocyklisk eller bicyklisk ring" til en mettet eller partielt umettet monocyklisk eller bicyklisk ring med 4-12 atomer, og mere spesielt en ring med 4-9 atomer, der et atom er nitrogen. Slike ringer kan eventuelt inneholde ytterligere heteroatomer valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel. Inkludert i denne gruppe er morfolin, piperidin, piperazin, tiomorfolin, pyrrolidin, prolin, azacyklohepten og lignende.
Som her benyttet henviser uttrykket "benzyl" til resten
Som her benyttet henviser uttrykket "fenetyl" til resten
Som her benyttet henviser uttrykket "4-12-leddet mononitrogenholdig monosvovel-eller monooksygen-holdig heterocyklisk ring" til en ring bestående av 4 til 12 atomer og helst 4-9 atomer, der minst et atom er nitrogen og minst et atom er oksygen eller svovel. Omfattet av denne definisjon er ringer som tiazolin og lignende.
Som her benyttet henviser uttrykket "arylsulfonyl" eller "arylsulfon" til en rest med formelen
der R<37> er aryl som definert ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "arylsulfoksyd" eller "arylsulfoksyd" til rester med
formelen
der R<38> respektivt er alkyl eller aryl som definert ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "fosfonsyrederivat" til en rest med formelen
der R<39> og R<40> er like eller forskjellige H, alkyl, aryl eller aralkyl.
Som her benyttet henviser uttrykket "fosfinsyrederivater" til en rest med formelen
der R<41> er H, alkyl, aryl eller aralkyl som angitt ovenfor. Som her benyttet henviser uttrykket "aryltio" til en rest med formelen
der R er aryl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "monocyklisk heterocykel-tio" til en rest med
formelen
der R<43> er en monocyklisk heterocykelrest som angitt ovenfor. Som her benyttet henviser uttrykket "monocyklisk heterocykel-sulfoksyd" og "monocyklisk heterocykel-sulfon" respektivt til rester med formlene
der R<43> er en monocyklisk heterocykelrest som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "alkylkarbonyl" til en rest med formelen
der R<50> er alkyl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "arylkarbonyl" til en rest med formelen
der R<51> er aryl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "alkoksykarbonyl" til en rest med formelen
der R<52> er alkoksy som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "aryloksykarbonyl" til en rest med formelen
der R<51> er aryl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "haloalkylkarbonyl" til en rest med formelen
der R er haloalkyl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "haloalkoksykarbonyl" til en rest med formelen
der R<53> er haloalkyl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "alkyltiokarbonyl" til en rest med formelen
der R<50> er alkyl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "aryltiokarbonyl" til en rest med formelen
der R<51> er aryl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "acyloksymetoksykarbonyl" til en rest med formelen
der R<54> er acyl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "arylamino" til en rest med formelen R51-NH-, der R<51> er aryl som definert ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "polyalkyleter" til vanlig benyttede glykoler som trietylen-, tetraetylen- eller polyetylen-glykol og lignende.
Som her benyttet henviser uttrykket "alkylamido" til en rest med formelen
der R<50> er alkyl som angitt ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "N,N-dialkylamido" til en rest med formelen
der R<50> er like eller forskjellige alkylgrupper som definert ovenfor.
Som her benyttet henviser uttrykket "pivaoyloksymetyl" til en rest med formelen
Som her benyttet henviser uttrykket "acyloksy" til en rest med formelen R<55->0-, der R<55> er acyl som definert ovenfor.
Uttrykket "preparat" slik det benyttes her, betyr et produkt som er oppnådd ved blanding eller kombinering av mer enn et element eller en bestanddel.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabel bærer" betyr, slik det her er brukt, et farmasøytisk akseptabelt materiale, preparat eller bærer som en væske eller en fast fyllstoff, fortynningsmiddel, drøye-, oppløsnings- eller innkapslingsmiddel, som er involvert i transport eller bæring av et kjemisk middel.
Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" skal bety den mengde av et medikament eller farmasøytikum som elisiterer den biologiske eller medisinske respons for et vev, system eller et dyr, som tilsiktes av en forsker eller en lege.
Nedenfor følger en liste med forkortelser og forkortelsene og de tilsvarende betydninger benyttes avvekslende i søknaden:
'H-NMR = proton kjernemagnetisk resonans
AcOH = eddiksyre
BH3-THF = boran-tetrahydrofurankompleks
Bn = benzyl
BOC = tert-butoksykarbonyl
ButLi = butyllitium
Cat. = katalytisk mengde
CH2CI2 = diklormetan
CH3CN = acetonitril
CH3I = jodmetan
CHN analyse = karbon/hydrogen/nitrogen elementanalyse CHNC1 analyse = karbon/hydrogen/nitrogen/klorin elementanalyse CHNS analyse = karbon/hydrogen/nitrogen/svovel elementanalyse DCC = 1,3-dicykloheksylkarbodiimid
DIB AL - diisobutylaluminiumhydrid DIFA = diisopropyletylamin
DMA = NjN-dimetylacetamid
DMAP = 4-(N1N-dimetylamino)pyridin
DMF = N, N-dimetvlformamid
DSC = disuccinylkarbonat
EDC1 = l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid Et = etyl
Et20 = dietyleter
Et3N = trietylamin
EtOAc = etylacetat
EtOH = etanol
FAB MS = massespektroskopi ved bombardering med hurtige atomer g = g(gram)
GIHA = meta guanidinohippursyre
GIHAHC1 = meta-guanidinohippursyre-hydroklorid HPLC = høy-ytelses væskekromatografi
IBCF = isobutylklorformat
i-Pr = isopropyl
i-Prop = isopropyl
K2CO3 = kaliumkarbonat
KOH = kaliumhydroksyd
KSCN = kaliumtiocyanat
LiOH = litiumhydroksyd
MCPBA = m-klorperoksybenzosyre eller m-klorperbenzosyre Me = metyl
MeOH = metanol
MesCl = metansulfonylklorid
mg = milligram
MgS04 = magnesiumsulfat
ml = milliliter
mL = milliliter
MS = massespektroskopi
N2 = nitrogen
NaCNBH3 = natriumcyanoborhydrid
NaH - natriumhydrid
NaHC03 = natriumbikarbonat
NaOH = natriumhydroksyd
Na2P04 = natriumfosfat
Na2S04 = natriumsulfat
NEt3 - trietylamin
NH4HCO3 - ammoniumbikarbonat
NH/HCO2 = ammomumformat
NMM = N-metylmorfolin
NMR - kjernemagnetisk resonans
RPHPLC = reversfase høyytelses-væskekromatografi
RT - romtemperatur
Pd/C = palladium på karbon
Ph = fenyl
Pt/C = platina på karbon
t-BOC = tert-butoksvkarbonvl
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
TMEDA = trimetyletylendiamin
TMS = trimetylsilyl
A = oppvarming av reaksjonsblandingen
Forbindelsene som vist i formlene I-V kan foreligge i forskjellige isomere former og alle slike isomere former er omfattet av oppfinnelsen. Tautomere former er også omfattet såvel som farmasøytisk akseptable salter av slike isomerer og tautomerer.
I de her gitte strukturer og formler kan en binding trukket på tvers av en binding i en ring være til et hvilket som helst tilgjengelig atom på ringen.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" henviser til et salt som fremstilles ved kontakt mellom en forbindelse med formel I med en syre hvis anion generelt ansees egnet for humant forbruk. Eksempler på farmakologisk akseptable salter omfatter hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat, acetat, propionat, laktat, maleat, malat, succinat, tartrat og lignende. Alle de farmakologisk akseptable salter kan fremstilles ved konvensjonelle hjelpemidler (se Berge et al., "J. Pharm. Sei.", 66(1), 1-19(1977) når det gjelder ytterligere eksempler på farmasøytisk akseptable salter).
For den selektive inhibering eller antagonisme av a y2>3 integriner kan forbindelsene
ifølge oppfinnelsen administreres oralt, parenteralt eller ved inhaleringsspray, eventuelt topiske enhetsdose-formuleringer inneholdende konvensjonelle farmasøytisk akseptable bærere, adjuvanter og vehikler. Uttrykket parenteralt, slik det her benyttes, omfatter for eksempel subkutant, intravenøst, intramuskulært, intrasternalt, ved infusjonsteknikker eller intrapeirtonealt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres på en hvilken som helst hensiktsmessig måte i form av et farmasøytisk preparat som er tilpasset en slik administreirngsmåte, og i en dose som er effektiv for den tilsiktede behandling. Terapeutisk effektive doser av forbindelsene, som er krevet for å forhindre eller stanse forløpet av eller behandle den medisinske tilstand, kan på enkel måte fastslås av fagmannen på området ved bruk av prekliniske og kliniske metoder som er velkjente for fagmannen.
I henhold til dette tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for behandling av tilstander som er mediert ved selektiv inhibering eller antagonisering av a v& 3 celleoverflatereseptoren, hvilken metode omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse valgt fra klasseforbindelser som angitt i formlene I-V, der en eller flere av forbindelsene med formlene I-V administreres i forbindelse med en eller flere ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable bærere, og/eller fortynningsmidler og/eller adjuvanter (her kollektivt kalt "bærer"-materialer) og hvis ønskelig andre aktive bestanddeler. Mere spesifikt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av a 1/B3 celleoverflate-reseptoren.
Mere spesielt muliggjør oppfinnelsens forbindelser en inhibering av benresorbsjon, behandling av osteoporose, inhibering av humoral hyperkalsemi eller malignansi, behandling av Pagefs sykdom, inhibering av tumor metastase, inhibering av neoplasi (fast tumorvekst), inhibering av angiogenese inkludert tumorangionese, behandling av diabetisk retinopati, inhibering av artritt, psoriasis og periodontal sykdom, samt inhibering av glattmuskelcelle-migrering inkludert restenose.
Basert på standard laboratoireforsøk og velkjente prosedyrer, såvel som sammenligninger med forbindelser med kjent brukbarhet, kan forbindelsene med formel I benyttes ved behandling av pasienter som lider under de ovenfor angitte, patologiske tilstander. Fagmannen på området vil erkjenne at seleksjon av den mest egnede forbindelse ifølge oppfinnelsen ligger innenfor fagmannens kompetanseområde, og vil avhenge av et antall faktorer inkludert en bedømmelse av de oppnådde resultater ved standard-analyser og dyre modeller.
Behandling av en pasient som lider under en av de patologiske tilstander omfatter administrering til pasienten av en mengde av forbindelsen med formel I som er terapeutisk effektiv med henblikk på å kontrollere tilstanden eller å forlenge over-levelsen for pasienten ut over det som skulle være å forvente i fravær av behandling. Som her benyttet, betyr uttrykket "inhibering" av den ovenfor angitte tilstand en retardering, et avbrudd, en stans av tilstanden, og indikerer ikke nødvendigvis en total eliminering av tilstanden. Det antas at en forlengelse av pasientens liv ut over å være en signifikant effekt i seg selv, også antyder at tilstanden på fordelaktig måte i en viss grad kontrolleres.
Som tidligere angitt kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen benyttes i et antall biologiske, profylaktiske eller terapeutiske områder. Det tas sikte på at disse forbindelser er brukbare ved prevensjon eller behandling av en hvilken som helst sykdomstilstand der a vfø-integrin spiller en rolle.
Doseregimet for forbindelsene og/eller preparatene som inneholder forbindelsene er basert på et antall faktorer inkludert type, alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand hos pasienten; tilstandens alvor; administreirngsmåte; og aktiviteten for den spesielle forbindelse som brukes. Således kan doseregimet variere innen vide grenser. Dose-nivåer i størrelsesorden 0.01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag er brukbare ved behandling av de ovenfor angitte tilstander.
Den aktive bestanddel som administreres ved injeksjon formuleres som et preparat der for eksempel saltoppløsning, dekstrose eller vann kan benyttes som en egnet bærer. En egnet daglig dose vil karakteristisk ligge fra 0.01 til 10 mg/kg kroppsvekt injisert per dag i et antall doser avhengig av de ovenfor angitte faktorer.
For administrering til pattedyr som trenger slik behandling blir forbindelsene i terapeutisk effektiv mengde kombinert på vanlig måte med et eller flere adjuvanter som er hensiktsmessige for den antydede administreringsvei. Forbindelsene kan administreres sammen med laktose, sukrose, stivelsespulver, celluloseestere av alkansyrer, cellulosealkylestere, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, magnesiumoksyd, natrium- og kalsiumsalter av fosfor- og svovelsyrer, gelatin, acasia, natriumalginat, polyvinylpyrrolidon og/eller polyvinylalkohol, og tablefteres eller innkapsles for hensiktsmessig administrering. Alternativt kan forbindelsene oppløses i vann, polyetylenglykol, propylenglykol, etanol, maisolje, bommulsfrøolje, jordfrøolje, sesamolje, benzylalkohol, natriumklorid og/eller forskjellige buffere. Andre adjuvanter og administreringsmåter er velkjente og utstrakt brukt i den farmasøytiske teknikk.
Det farmasøytiske preparatet kan underkastes konvensjonelle farmasøytiske operasjoner som sterilisering, og/eller kan inneholde konvensjonelle farmasøytiske adjuvanter som preservativer, stabilisatorer, fuktemidler, emulgatorer, buffere, også videre.
De generelle syntesesekvenser for fremstilling av forbindelsene som er brukbare ifølge oppfinnelsen er skissert i skjemaene I-XXI. Både en forklaring på og de aktuelle prosedyrer for de forskjellige aspekter ved oppfinnelsen er beskrevet der dette er hensiktsmessig. De følgende skjemaer og eksempler er ment kun å være illustrerende for oppfinnelsen og skal ikke på noen måte begrense dennes omfang. Fagmannen vil umiddelbart erkjenne at de kjente variasjoner av de tilstander og prosesser som er beskrevet i disse skjemaer og eksempler kan benyttes for å syntetisere forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Hvis ikke annet er sagt, er alle utgangsstoffer og alt benyttet utstyr av kommersielt tilgjengelig type.
Skjema I beskriver en syntese av en pyridyl-B-aminosyre som kan benyttes for å syntetisere forbindelser ifølge oppfinnelsen der R<1> er pyridyl. Reaksjonen kan modifiseres ved bruk av konvensjonell metodologi for å fremstille andre aromatiske, alkyl- eller heterocyklisk substituerte 6-aminosyrer, ved å erstatte pyridylkarboks-aldehydet med et hvilket som helst annet egnet aldehyd. Kort sagt, blir det i skjema I til pyridin-karboksaldehydet i isopropanol satt ammoniumacetat fulgt av malonsyre. Reaksjonsblandingen omrøres under tilbakeløp og det resulterende precipitat filtreres og vaskes med varm isopropanol og tørkes, hvorved man oppnår 3-amino-3-(3-pyridyl)-propionsyre. Etylesteren syntetiseres ved oppvarming av denne syre i overskytende etanol i nærvær av et overskudd av HCl-gass.
I tillegg er 6-aminosyrer som kan benyttes ifølge oppfinnelsen tilgjengelige via modifiserte Knoevenagel-reaksjoner (Secor, H.V.; W.B.J. Edwards "J. Org. Chem." 1979, 44, 3136-40; M. Bellasoued; R. Arous-Chtar; M.J. Gaudemar; J. "Organometal. Chem." 1982, 231, 185-9) ved Reformatski-reaksjon med Schiff-baser
(M. Furukawa, T. Okawara, Y. Noguchi, Y. Terawaki, "Chem. Pharm. Bull." 1978, 26, 260), Michael-addisjon i et akrylderivat (S.G. Davies, O. Ichihara, "Tetrahedron:Asymmetry" 1991, 2, 183-6; M. Furukawa, TR. Okawara, Y. Terewaki "Chem. Pharm. Bull.", 1977, 25, 1319-25). Nyere metoder inkluderer anvendelsen av metallorganiske reaksjoner i Pd eller Zn medierte koplinger (J. Konopelski, K.S. Chu, G.R. Negrete, "J. Org. Chem." 1991, 56, 1355; M.K. Mokhallalati, M-J. Wu, L.N.Prigden, "Tetrahedron Lett." 1993, 34, 47-50) for å komplementere mere tradisjonelle reaksjoner som reduktiv aminering av B-ketoestere.
De racemiske B-alkyl-B-aminoestere kan også hensiktsmessig fremstilles fra det tilsvarende B-laktam ved behandling med vannfri HCl-gass i etanol. B-laktamene fremstilles fra det tilsvarende alken og klorsulfonyl-isocyanat (W.A. Szabo, "Aldrichimica Acta," 1977, 23 og de deri angitte referanser). Den sistnevnte metode er brukbar for fremstilling av a- og B-substituerte B-aminosyrer (M.S. Mannas, D.R. Wagle,, J. Chong, A.K. Bose, "Heterocykler", 1988, 27, 1755). En annen vei til a-substituerte B-aminosyrer er Raney-nikkel-reduksjon av cyanoeddiksyreestere ved temperaturer mellom 20 og 80°C og et trykk mellom 20 og 100 atmosfærer (E. Testa, L. Fontanella, F. Fava, "Fermaco Ed. Sei.", 1958, 13, 152; E. Testa, L. Fontanella, "Annalen" 1959, 625, 95). Videre er et antall prosedyrer tilgjengelige for fremstilling av B-aminosyrer ved reduksjon av hydrazoner av ketosyrer (J. Gootijes, W.Th. Nomte, "Ree. Trav. Chem.", 1953, 72, 721), oksimer (A. Anziegin, W. Gulewivich, Z. "Physiol. Chem.", 1926, 158, 32) og nitropropionsyrer. Rensing av slutt-forbindelsene skjer vanligvis ved reversfase-HPLC (RPHPLC) [High Performance Liquid Chromatography Protein and Peptide Chemistry, F. Lottspeich, A. Henscher, K.P. Hupa (utgiver) Walter DeGruyter, New York, 1981] eller krystallisering. Skjema TJ er illustrerende for metodologien som ble benyttet for kopling av en a-aminosyre til B-aminosyreforbindelsene som fremstilt i skjema I. De således fremstilte forbindelser er brukbare for kopling til substituerte benzosyreforbindelser for å fremstille de ønskede forbindelser ifølge oppfinnelsen. Slik metodologi kan modifiseres ved bruk av konvensjonell metodologi for å kople andre aminoalkylsyrer til B-amino-syreestrene som fremstilt i skjema I.
Kort sagt blir i skjema II N-metylmorfolin satt til en oppløsning av t-Boc-glycin i DMF fulgt av tilsetning av isobutylklorformat. I en separat kolbe blir den substituerte B-aminoester i DMF blandet med N-metylmorfolin. De to blandinger kombineres og omrøres ved romtemperatur, og man oppnår
Det resulterende produkt debeskyttes ved å bruke HCl/dioksan og man oppnår (B).
Skjema m illustrerer en metodologi som er brukbar for fremstilling av guamdino-benzosyredelen av oppfinnelsen som kan benyttes for kopling til gly-6-aminosyren. Dette kan også gjennomføres ved bruk av et annet egnet guanideringsmiddel som er kjent for fagmannen, for eksempel ved bruk av pyrazol-karboksamidin . HC1 (Aldrich). Metodologien i skjema HI kan modifiseres ved bruk av konvensjonelle teknikker og metoder for å fremstille alternative forbindelser som er brukbare for kopling til 13-aminosyrene.
Kort sagt, blir i skjema HI 3-aminobenzosyre satt til 3,5-dimetylpyrazol-l-karboks-amidinnitrat i dioksan, vann og DIEA. Blandingen omrøres under tilbakeløp, precipitatet filtreres av, vaskes og tørkes. Precipitatet blir så ytterligere oppslemmet i vann, surgjort med HC1 og konsentrert. Oppløsningsmidlet fjernes og resten slemmes opp i eter og tørkes, og man oppnår 3-guanidinobenzosyre-hydroklorid (C).
Skjema IV illustrerer metoder som kan brukes for å kople guanidinobenzosyren (C) til 8-aminoester-(B)-delen av de ønskede forbindelser ifølge oppfinnelsen. En slik metodologi kan modifiseres ved bruk av konvensjonelle metoder som er kjent for fagmannen.
Kort sagt blir det i skjema IV til 3-guanidinobenzosyren (C) (som fremstilt i skjema HI) i DMF og N-metylmorfolin satt isobutylklorformat. Reaksjonsblandingen ble ornrørt og en oppslemming av 6-aminosyreester-forbindelsen (B) (fremstilt i skjema H) i DMF og N-metylmorfolin ble tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt, precipitatet filtrert av og vasket med DMF. DMF ble fjernet. Den resulterende ester oppløses i vann, vaskes med eter og LiOH tilsettes til det vandige sjikt og omrøres i ca.
1 time. Oppløsningen behandles med trifluoreddiksyre til pH = 5 og produktet renses ved RPHPLC for å gi de ønskede forbindelser (D). <**> Hvis R11 ikke er H, gjennomføres alkyleringen ved dette punkt av reaksjonen ved bruk av standard alkyleringsprosedyrer for å danne som kan benyttes i stedet for (E) ved de her beskrevne syntetiske metoder.
Skjema V er illustrerende for en metodologi som er brukbar for fremstilling av forskjellige forbindelser ifølge oppfinnelsen. Slik metodologi er mere spesielt definert i de følgende eksempler og i skjema I-IV. Slike metodologier kan modifiseres av fagmannen ved å benytte andre kjente reagenser og betingelser fra konvensjonell metodologi for å gi de ønskede forbindelser.
Spesielt gjelder for skjema V, trinn C:
I syntesen av de intermediære benzosyrer (Al) til (Al4) er utgangs-aminobenzosyrene
enten kommersielt tilgjengelige eller kan omdannes til slike aminobenzosyrer via reduksjon av den tilsvarende nitrobenzosyre som kan oppnås kommersielt eller syntetiseres ved nitrering av den egnede benzosyre, fulgt av reduksjon av den ønskede aminobenzosyre. Disse er alle når R<5> er H. Hvis R<5> er forskjellig fra H, kan alkylering av aminofunksjonaliteten oppnås ved konvensjonelle metoder.
Videre kan syntese av mellomproduktet (A2) også oppnås som beskrevet generelt i US 3.202.660, ved å gå ut fra den egnede aminobenzosyre.
som benyttes i syntesen av mellomproduktene (A3) kan syntetiseres fra og (Me)30BF4 i diklormetan.
som benyttes ved syntesen av mellomproduktet (A4) kan syntetiseres fra Y -CN og MeOH (1 ekvivalent) og HCl-gass (1 ekvivalent) i heptan.
Alle andre reagenser i skjema V er enten kommersielt tilgjengelige eller kan lett syntetiseres ved i og for seg kjente metoder.
Kopling av mellomproduktene fra skjema V, trinn C, [(Al) til og med (A14)] med mellomproduktet (F) (fra skjema V, trinn B) kan gjennomføres ved bruk av andre koplingsreagenser som er kjente for fagmannen i tillegg til den blandede anhydrid-metode som er beskrevet i skjema V, trinn D, for derved å gi de ønskede sluttprodukter.
Z1<0> er definert på samme måte som Z<1>.
Skjema V, A illustrerer en metode som er brukbar for fremstilling av aldehyder (R<1>) som ikke er kommersielt tilgjengelige og som benyttes ved fremstilling av B-aminosyrer som i skjema V, trinn A. Slike 6-aminosyrer blir så brukt videre for å syntetisere forbindelsene ifølge oppfinnelsen, slik det er videre eksemplifisert i skjema V, trinnene A til D.
Andre slike for fagmannen kjente metoder er tilgjengelige og kan også benyttes for å syntetisere aldehyder som kan benyttes for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Skjema VI (A) representerer en alternativ metode for syntese av forbindelser med formel I. Alle reagenser er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles via metoder som er kjente for fagmannen. Syntesen av 6-aminoestere er som beskrevet for forbindelse (E) i skjema V, trinn A.
Alternative metoder for kopling, guanidering eller dannelse av "urea" og "tiourea" kan benyttes og er tilgjengelige for fagmannen.
Skjema VI (B) representerer en annen alternativ syntese for forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Alle reagenser er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles via standard og kjente metoder.
Skjema VU (A) og (B) tilsvarer skjema VI (A) og (B) og gir ytterligere metoder for syntese av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. (Skjema VEIB er et mere generelt skjema enn skjema VHA). Som i skjema VI er reagenser og betingelser ikke begrenset til de som er definert i disse skjemaer, men kan erstattes med alternative reagenser kjent av fagmannen.
Skjema VHI illustrerer en syntese som ble benyttet for å danne gruppe A i den generelle formel I, der A er et aminotiazolin eller aminotiazin. Alle utgangsstoffer og reagenser er kommersielt tilgjengelige eller er definert annensteds i de vedlagte skjemaer og eksempler. Alternative metoder for kopling eller alternative reagenser og betingelser kan benyttes som kjent av fagmannen.
i) N,N'-bis-Box-tiourea, DMF, NEt3, HgCl2, 0°, 15 min.
ii) MeOH, THF, H20, KOH
iii) CH2C12, TF A, 0°, 90 min.
Skjemaene DC, X og XI er ytterligere eksempler på synteser av spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen. Alle utgangsstoffer og reagenser er kommersielt tilgjengelige eller er beskrevet i foreliggende beskrivelse. Alternative metoder, reagenser og betingelser kan benyttes som kjent av fagmannen.
angir en aminosyre, idet aminosyren er beskyttet med de egnede
beskyttende grupper.
Ytterligere metoder for ytterligere R<1->grupper er som følger:
<*> Disse kan alle benyttes ytterligere som mellomprodukt som for eksempel (E) i forskjellige skjemaer som ble benyttet for å eksemplifisere syntesemetoden for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
Skjema XE (fortsatt)
På tilsvarende måte kan forbindelser ifølge oppfinnelsen der R<1> er substituert alkyl, syntetiseres på følgende måte:
Skjema XHA skisserer syntesen av beskyttet aspartylaldehyd fra aspartylalkohol som fremstilt i skjema XII ved bruk av Swern-oksydasjonsprosedyrer og opparbeiding av aldehydet ved omsetning med en nukleofil, for eksempel enten en kommersielt tilgjengelig Grignard-reagens eller en Grignard-reagens fremstilt ved standard prosedyrer, for derved å gi et C-4, Ri-substituerte aspartylalkoholderivat. Det primære aminprodukt kan fremstilles ved å fjerne BOC-gruppen ved å benytte standard sure betingelser, for å tilveiebringe de intermediære 6-aminosyrer (f.eks. skjema I). Den BOC-beskyttede C-4-substituerte alkohol kan konverteres til ketoderivåtet ved hjelp av en andre Swern-oksydasjon fulgt av BOC-fjerning, for derved å gi det ønskede intermediære amin (f.eks. skjema I).
SKJEMA Xm
For å syntetisere forbindelser der
der t = 1 og Y3 og Z<3> begge er hydrogen: som så behandles på samme måte for ytterligere derivatisering som fremstilt i de forutgående skjemaer for:
Skjema XIV representerer syntese av aminohydrocumariner (se J. Rico, "Tett. Let.", 1994,35, 6599-6602) som lett åpnes for å danne R<1> som ortohydroksyfenyldel, ytterligere substituert med Z<1>.
Skjema XIV A representerer syntese av aminohydro-cumarinestere fra aminohydro-cumarinene i skjema XIV og etterfølgende kopling med mellomproduktene (H) fra skjema VU(B) ved bruk av enten aktivering av (H) ved DSC/NMM/DMF eller IBCF/NMM/DMF fulgt av en aminohydro-cumarinester-hydrokloirdsalt/NMM. Etterfølgende hydrolyse ved bruk av standard betingelser resulterte i dannelsen av karboksylsyrederivatet.
Skjema XIV B representerer syntesen av 4-aminohydro-tiocumarin fra tiocumariner. Tiocumariner kan lett fremstilles i henhold til J.A. Pånetta og H. Rapoport, J. Org. Chem., 1982, 47, 2626-2628 og deri angitte referenser, og kan konverteres til 4-amino-hydrotio-cumarinderivatet i henhold til den generelle prosedyre ifølge skjema XTV. Kopling av aminohydro-tiocumarin til intermediatet (H) fra skjema VII(B) kan oppnås ved bruk av en metodologi tilsvarende skjema XIV og XTV A. Hydrolyse, for derved å oppnå karboksylat-tiolproduktet, oppnås lett ved bruk av en base (f.eks. LiOH eller NaOH) i vandig, organisk oppløsningsmiddel.
Skjema XVI representerer en alternativ syntese av forbindelsene ifølge oppfinnelsen der A er representert ved cykliske guanidiner. Alternative reagenser og materialer som er kjent for fagmannen kan benyttes hensiktsmessig slik fagmannen lett vil erkjenne, for derved å fremstille de ønskede forbindelser.
Skjema XVII angir metoder for syntese der A er representert ved en 5- eller 6-leddet cyklisk guanidin.
AA til og med FF kan være hydrogen eller de ytterligere substituenter som definert ovenfor, der A er en dinitrogen-heterocykel, forutsatt at det hensiktsmessig substituerte diamin enten er kommersielt tilgjengelig eller lett kan syntetiseres av fagmannen. Skjema XHJ - XX representerer syntese av potensielle pro-drugs, der enten et eller to av guanidin-nitrogenene er derivatisert med en potensielt labil funksjonalitet. Disse metoder er ment kun å være illustrerende for metoder for fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen og skal ikke være begrensende på noen måte. Andre metoder, reagenser og betingelser som er kjent for fagmannen, kan benyttes for å syntetisere forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
fra skjema VTB og referanse (2)
referanse (2) = Sei. Pharm. (1989), 57(4), 375-80.
Skjema XXI illustrerer videre eksempler på potensielle pro-drugs eller aktive entiteter av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Særlig illustrerer skjemaet XXI syntesen av N-hydroksy- eller N-alkoksy-analoger av cykliske og acykliske guanidinforbindelser.
De angitte referenser tilveiebringer syntetiske detaljer for den egnede derivatisering av anilinene som eksemplifisert i skjema VTB.
Eksempel A
Fremstilling av benzyl-3-N-t-Boc-amino-4-hydroksy-(3S)-butyrat
N-t-Boc-L-aspartinsyre, fi-benzylester (75 g, 20 mmol) ble oppløst i 30 ml THF og dråpevis, i løpet av 30 min. satt til BH3-THF (400 ml, 40 mmol) ved 0°C under en N2-atmosfære. Efter at oppløsningen var omrørt i 2,5 tirrie ved 0°C ble reaksjonen quenchet med 10% eddiksyre i 50 ml MeOH (50 ml), og oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble oppløst i 200 ml eter og vasket med IN HC1, mettet K2CO3, vann, og tørket over MgSC>4. Produktet ble isolert ved fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum (sm.p. 56-57°C fra isopropyletenheksan). <!>H-NMR (d6-DMSO) 6 1.4 (s, 9H), 2.68 (d,2H, J=6 Hz), 3.82 (d,2H, J=5 Hz), 4.01 (m, 1H), 5.16 (s,2H), 5.21 (bs, 1H), 7.37 (bs, 5H).
Eksempel B
Fremstilling av benzyl-3-amino-4-(antranilat)-(3S)-butyrat
Benzyl-3-N-t-Boc-L-amino-4-hydroksy-(3S)-butyrat fra eksempel A (10 g, 32 mmol) ble oppløst i 50 ml dimetylformamid fulgt av trietylamin (4.4 g, 46 mmol) . Isatonsyre-anhydrid (5.0 g, 3 mmol) ble tilsatt og oppløsningen omrørt i 24 timer ved 25°C. Efter at reaksjonen (overvåket ved RPHPCL) var ferdig, ble vann tilsatt og produktet ekstrahert med 100 ml etylacetat og tørket over Na2SC>4. Ved fjerning av oppløsningsmidlet ble det oppnådd 12 g av en gul olje. Til denne olje ble det satt 20 ml dioksan fulgt av 20 ml 4N HC1 i dioksan. Reaksjonen ble latt skride frem i 4 timer, eter ble tilsatt og en oljeaktig masse separert fra oppløsningen. Eter ble nok engang satt til den oljeaktige masse og dekantert. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger. Eter ble tilsatt til det halvfaste materiale og omrørt heftig i 16 timer. Det ble oppnådd et hvitt faststoff som hadde MS og NMR konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel BB
Fremstilling av 3-nitrobenzoyl-glycin:
Glycin (20 g, 266 mmol) ble satt til 200 ml vann fulgt av kaliumhydroksyd (20 g, 357 mmol) og det hele avkjølt til 0°C i et isbad. Til denne oppløsning ble det satt 3-nitrobenzoylklorid (20 g, 108 mmol) i 20 ml acetonitril, dråpevis, i løpet av en 10 min. periode. Efter at reaksjonen var ferdig (3-4 timer), ble konsentrert saltsyre tilsatt inntil pH-verdien var lik 2, fulgt av 75 ml mettet, vandig NaCl. Produktet ble filtrert, vasket med vann og lufttørket (22 g, 90% utbytte).
^-NMR (dé-DMSO) 6,3.92 (d,2H, J=6.1), 7.9 (t, 1H, J=7.9), 8.3 (t, 1H, J= 5.6), 8.35 (m,2H), 8.69 (s, 1H), 9.25 (t, 1H, J = 7.2Hz). MS (FAB) m/e 231.0 (M+Li+).
Elementanalyse for C9H8N2O5:
Eksempel C
Fremstilling av N-[2-[[(3-nitrofenyl)karbonyl]amino]-l-oksoetyl]-B-alanin, etylester
N,N'-disuccinimidylkarbonat (14 g, 5.5 mmol) ble satt til 3-nitrobenzoyl-glycin (10 g, 4.5 mmol) fra eksempel BB, i 30 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 200 mg N,N-dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble 6-alanin-etylester-hydroklorid (7 g, 4.6 mmol), i 50 ml 20 % vandig kaliumkarbonat, tilsatt i en andel. Efter ferdig reaksjon ble produktet filtrert ved filtrering (14 g, 97% utbytte).
'H-NMR (dVDMSO) 6,1.18 (t, 3H, J = 7.2Hz), 2.46 (t, 2H, J=7.0), 3.34 (q,2H, J= 6.7 Hz, J2 = 12...6 Hz), 3.87 (d, 2H, J = 5.9Hz), 4.05 (q, 2H, J,=7.4Hz, J2=
14.2 Hz), 7.8 (t, 1H, J = 8.0Hz), 8.1 (t, 1H, J = 5.6Hz), 8.35 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.22 (bs, 1H).
MS (FAB) m/e 324.2 (M+H+).
Elementanalyse for C14H17N3CV
Eksempel D
Fremstilling av metyl-3-[[(cyanoimino)(metyltio)-metyl]-amino]benzoat
En omrørt blanding av 3-aminometylbenzoat (6.04 g, 40 mM) og dimetyl-N-cyano-ditioiminokarbonat (11.96g, 80 mM) i 70 ml pyridin ble oppvarmet til tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 2,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Ved henstand over natten ved romtemperatur krystalliserte titelforbindelsen fra reaksjonsblandingen og ga 6.2 g (to utbytter). Titelforbindelsen ble benyttet uten ytterligere rensing i de etterfølgende eksempler.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel E
Fremstilling av metyl-3-[[(cyanoimino)-[(fenylmetyl)-amino]metyl]amino]benzoat
En omrørt blanding av 1 g av forbindelsen fra eksempel D og 440 mg benzylamin i 15 ml etanol ble oppvarmet til tilbakeløp under en nitrogenatmosfære i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. Ved henstand over natten ved romtemperatur ble det oppnådd et hvitt faststoff, og dette ble isolert ved filtrering (720 mg). Råfiltratet ble renset ytterligere ved kromatografi på siliciumdioksyd med etylacetat:heksen, 1:1, som elueringsmiddel, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 550 mg som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel F
Fremstilling av metyl-3-[[(cyanoimino)(metylamino)-metyl]-aminojbenzoat
Titelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel E, idet man erstattet benzylamin med en ekvivalent mengde metylamin. Titelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff i et utbytte på 55%.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel G
Fremstilling av metyl-3-[[amino-(cyanoimino)-metyl]-amino]benzoat
En blanding av 1.0 g av forbindelsen fra eksempel D og 2 ml ammoniumhydroksyd i 20 ml etanol ble oppvarmet til 70°C i et forseglet rør i 3.5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og redusert til det halve volum. Efter henstand over natten ved romtemperatur ble det oppnådd et hvitt faststoff som ble isolert ved filtrering og vasket med metanol. Dette ga titelforbindelsen i en mengde på 389 mg som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel H
Fremstilling av metyl-3-[[(cyanoimino)(etylamino)-metyl]amino]benzoat
Reaksjonen ble gjennomført som beskrevet i eksempel G, bortsett fra at ammoniumhydroksyd ble erstattet med en ekvivalent mengde etylamin. Dette ga titelforbindelsen i et utbytte på 78 % som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel I
Fremstilling av 3-[[(cyanoimino)(fenylmetyl)-amino]-metyl]amino]benzosyre
Til en omrørt oppløsning av 250 mg forbindelse fra eksempel E i 2 ml THF og 2 ml MeOH, ble det satt 2 ml lN-NaOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og konsentrert under vakuum, hvorved man oppnådde et hvitt faststoff. Resten ble surgjort ved suspensjon i vann fulgt av tilsetning av 1N-HC1. Det resulterende faststoff ble filtrert, vasket med dietyleter og tørket, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 140 mg, som så ble benyttet i etterfølgende eksempler uten ytterligere rensing.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel J
Fremstilling av 3-[[(cyanoimino)(metylamino)-metyl]amino]benzosyre
Titelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel I, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel E ble erstattet med en ekvivalent mengde forbindelse fra eksempel F. Dette ga titelforbindelsen i en mengde av 87% som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel K
Fremstilling av 3-[[amino(cyanoimino)metyl]amino]-benzosyre
Titelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel I, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel E ble erstattet med en ekvivalent mengde forbindelse fra eksempel G. Dette ga titelforbindelsen i en mengde av 92% som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel L
Fremstilling av 3-[[(cyanoimino)(etylamino)-metyl]amino]-benzosyre
Titelforbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel I, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel E ble erstattet med en ekvivalent mengde forbindelse fra eksempel H. Dette ga titelforbindelsen i en mengde av 81% som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel M
Fremstilling av m-guanidin-hippursyre HC1
Trinn A
En oppløsning av 200 g glycin og 200 g KOH i 1000 ml vann ble ved 0°C behandlet dråpevis med en oppløsning av 100 g m-nitrobenzoylklorid i 100 ml acetonitril. Reaksjonen ble tillatt oppvarming til romtemperatur og så omrørt i 4 timer. 12N vandig HC1 ble tilsatt inntil pH<2. Reaksjonen ble satt hen over natten ved romtemperatur. Det resulterende faststoff ble filtrert og vasket med 2 x 250 ml vann og tørket under vakuum ved 60°C. 100 g m-nitrohippursyre ble isolert. MS, 'H-NMR og VHN-analyse var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
En suspensjon av 5 g m-nitrohippursyre og 5 g 5% Pd/C i 200 ml metanol ble underkastet 344,5 x 10<3> Pa H2. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen filtrert. Det resulterende, grå faststoff ble vasket med 2 x 250 ml 2% vandig HC1. Den gulaktige oppløsning ble lyofilisert og ga 30 g m-aminohippursyre HC1.
Trinn C
En blanding av 10 g m-aminohippursyre HC1, 12 ml NMM og 8.3 g lH-pyrazol-1-karboksamidin i 80 ml dioksan og 20 ml vann, ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Varmen ble fjernet og reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. 10 ml mettet, vandig NaCl ble tilsatt og reaksjonsblandingen filtrert. Det resulterende faststoff ble vasket med 20 ml dioksan, fulgt av 20 ml aceton. Det laksefargede faststoff ble oppløst iCH3CN:H20, 1:1, og behandlet med 20% vandig HC1 (pH<3). Det lyofiliserte faststoff, 20 g m-guanidinohippursyre, hadde MS-, 'H-NMR- og CHN-analyser som var konsistente med det ønskede produkt.
Eksempel N
Fremstilling av 3-[[(cyanoimino)-[(2-pyridinylmetyl)amino]-metyl]amino]-benzoat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren ifølge eksempel E, bortsett fra at benzylamin ble erstattet med en ekvivalent mengde 2-(aminometyl)-pyridin. Titelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff i 75% utbytte.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel O
Fremstilling av 3-[[(cyanoimino)-[(2-pyridinylmetyl)amino]-metyl]amino]-benzosyre
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel I, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel E ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelsen fra eksempel N. Dette ga titelforbindelsen som et hvitt faststoff i 70%ig utbytte.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel P
Fremstilling av metyl-3-[[(cyanoimino)-[(3-pyridinylmetyl)amino]-metyl]amino]-benzoat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel I, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel E ble erstattet med en ekvivalent mengde av 3-(aminometyl)-pyridin. Dette ga titelforbindelsen som et hvitt faststoff i 70%ig utbytte.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel Q
Fremstilling av 3-[[(cyanoimino)-[(3-pyridinylmetyl)amino]-metyl]amino]-benzosyre
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel I, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel E ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelsen fra eksempel P. Dette ga titelforbindelsen som et hvitt faststoff i 65%ig utbytte.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel R
Fremstilling av
Til en omrørt oppløsning av DL-3-amino-3-fenyl-propionsyre (16.5 g, 0.1 M), 160 ml dioksan, 40 ml vann og 25 ml trietylamin ble det satt di-tert-butyl-dikarbonat (18.6 g, 0.1 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en oljeaktig gummi som ble oppløst i etylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann, mettet NaCl og vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket over Na2SC«4 og fordampet, og man oppnådde 8.9 g råprodukt som ble tatt opp i det neste trinn, eksempel S, uten ytterligere rensing.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel S
Fremstilling av
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra eksempel R (8.3 g, 30 mmol) i 50 ml DMF, ble det satt 10 g K2CO3 og benzylbromid (5.7 g, 30 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 16 timer, reaksjonsblandingen ble fortynnet med 400 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og vasket med vann, 5% NaHC03, vann, tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum, og man oppnådde 8.5 g rå ester. Titelforbindelsen ble benyttet i det neste trinn, eksempel T, uten ytterligere rensing.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel T
Fremstilling av
Til en omrørt oppløsning av 2.0 g forbindelse fra eksempel S i 20 ml metylenklorid ble det satt 20 ml trifluoreddiksyre og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde 2.05 g råprodukt som ble tatt opp i det neste trinn, eksempel U, uten ytterligere rensing.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel U
Fremstilling av
(876 mg, 5 mmol), 20 ml metylenklorid og 1.01 g N-metylmorfolin ble det ved 0°C satt 690 mg JJ3CF, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter. Produktet fra eksempel T, 1.845 g, ble satt til reaksjonsblandingen ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i ytterligere 6 timer.
Blandingen b
Til en omrørt oppløsning av N-t-Boc-glycin le vasket med vann fulgt av mettet natriumbikarbonat-oppløsning og vann, tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum, og man oppnådde 2.2 g råprodukt. Råproduktet ble renset gjennom en flashkolonne ved bruk av CHCl3:etanol:NH4OH, 92.5:7:0.5, som elueringsmiddel, og man oppnådde 1.82 g av titelforbindelsen som en olje.
NMR-spektrum var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel V
Fremstilling av
Til en omrørt oppløsning av 1.8 g av produktet fra eksempel U og 20 ml metylenklorid ble det satt 12 ml trifluoreddiksyre, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde 1.7 g råprodukt som en oljeaktig gummi som ble benyttet i det neste trinn, (eksempel 132, 133 og 134), uten ytterligere rensing.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 1
Fremstilling av (±)etyl-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyljkarbonyl]amino]-acetyl] amino]-pyirdin-3-propanoat, bis(trifluoracetat)-salt
Eksempel 1
Fremstilling av (+)etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino] -pyridin-3-propanoat, bis(trifluoracetat)-salt
Trinn A
Til 300 ml 3-pyridin-karboksaldehyd i 3 liter 2-propanol ble det satt 297 g ammoniumacetat fulgt av 398 g malonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Precipitatet ble filtrert i varm tilstand og vasket med 2 liter varm isopropanol. Det resulterende, hvite faststoff ble så tørket og man oppnådde 220 g DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionsyre som et hvitt fast stoff.
NMR og MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
220 g DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionsyre fra trinn A ble oppslemmet i 3.6 liter absolutt EtOH. HCl-gass (en forelesningsflaske, ca. 0,25 kg) ble boblet inn i reaksjonen under omrøring i 40 min. (langsomt eksoterm til 61 °C). Oppslemmingen ble så oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer (det dannet seg en oppløsning efter 1-1,5 time). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C i et isbad. Efter omrøring ved 5°C i 1,5 time ble det resulterende, hvite precipitat filtrert og vasket grundig med eter. Efter tørking under vakuum ved 50°C var utbyttet av etyl-DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionat-dihydroklorid 331.3 g, som et hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
Til etyl-DL-3-amino-3-(3-pyridyl)propionat-dihydroklorid (220.6 g, 0.83 mol) fra trinn B i 2 liter vannfri THF og trietylamin (167.2 g, 1.65 mol), ble N-t-Boc-glycin-N-hydroksysuccinimidester (225 g, 0.826 mol) (Sigma) satt i flere porsjoner ved 5-10°C (ingen eksoterm). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det resulterende precipitat ble filtrert og vasket med THF. Oppløsningsmidlet fra filtratet ble så fjernet under vakuum, resten ble tatt opp i 2.3 liter etylacetat. Etylacetat-sjiktet ble vasket med 2 x 900 ml mettet natriumbikarbonat og 3 x 900 ml H2O, tørket over MgS04 og fjernet under vakuum. Resten ble oppslemmet over natten i 2.5 liter 10%ig etylacetat:heksan. Precipitatet ble filtrert, vasket med 1 liter 10%ig etylacetat:heksan, derefter heksan, og så tørket, og man oppnådde 6-[[2-[[(l,l-dimetyletoksy)-karbonyl]-amino] acetyl] amino]-pyridin-3-propanoat i en mengde av 233 g, som et hvitt, fast stoff. NMR og MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn D
Etyl-B- [ [2-[ [(1,1 -dimetyletoksy)karbonyl] amino] acetyl] amino]pyridin-3 -propanoat (fra trinn C) (232 g, 0.66 mol) ble oppløst i 1 liter varm dioksan. Efter avkjøling til romtemperatur ble 1,6 liter 4M HCI i dioksan (Aldrich) tilsatt langsomt. Det dannet seg et hvitt precipitat efter noen minutter og dette ble efterhvert en tykk grøt. Efter 2 timer ble oppløsningsmidlet dekantert. Grøten ble oppslemmet i eter og eteren dekantert inntil det dannet seg et hvitt fast stoff. Dette ble tørket under vakuum og man oppnådde etyl-B-[(2-aminoacetyl)amino]pyridin-3-propanoat i en mengde av 224.2 g, som et hvitt, hygroskopisk faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel E
Til 3,5-dimetylpyrazol-l-karbokamidin-nitrat (6 g, 0.03 mol) (Aldrich) ogdiiso-propylamin (3.8 g, 0.03 mol) i 20 ml dioksan og 10 ml H2O ble det satt 3-amino-benzosyre (2.7 g, 0.02 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 2.5 time og så over natten ved romtemperatur. Det resulterende precipitat ble filtrert, vasket med dioksan:H20 og tørket. Precipitatet ble så slemmet opp i H2O, og surgjort med konsentrert HCI inntil det var dannet en oppløsning. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten slemmet opp 2 ganger i eter (eteren dekantert). Produktet ble tørket under vakuum og man oppnådde 3-guanidinobenzosyre-hydroklorid i en mengde på 1.77 g, som et hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn F
Til produktet fra trinn E (0.49 g, 0.0023 mol) og N-metylmorfolin (0.23 g, 0.0023 mol) i 8 ml vannfri DMF ble det satt isobutylklorformat (0.31 g, 0.0023 mol) ved isbad-temperatur. Efter omrøring i 5 min. ved isbadtemperatur ble en oppslemming av produktet fra trinn D (0.73 g, 0.0023 mol) og N-metylmorfolin 0.46 g, 0.0045 mol) i 8 ml vannfri DMF tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum på et vannbad ved 78°C, og produktet ble isolert ved RPHPLC og man oppnådde (+)etyl-6-[[2-[ [ [3 -[(aminoiminometyl)-amino] fenyl]karbonyl] amino] -acetyl] amino] - pyridin-3-propanoat, bis(trifluoracetat)-salt, i en mengde av 800 mg, som et hygroskopisk, hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 2
Fremstilling av (+)etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt
Til produktet fra eksempel 1 (700 mg, 0.001 mol) i 20 ml H20 ble det satt LiOH (160 mg, 0.0038 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Efter reduksjon av pH-verdien til ca. 5 med TF A, ble produktet isolert ved RPHPLC og man oppnådde (±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino]-pyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt, i en mengde av 640 mg, som et hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 3
Fremstilling av (±)etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzen-propanoat, trifluoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved å følge metoden ifølge eksempel 1, men ved å benytte en ekvivalent mengde benzaldehyd i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i trinn
A.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 4
Fremstilling av (+)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzenpropansyre, trifluoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 3 (0.36 g, 0.0007 mol) i 10 ml H20 ble det satt LiOH (80 mg, 0.002 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til rundt 3 med TF A, og produktet ble isolert ved RPHPLC og man oppnådde 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzenpropansyre, trifluoracetatsalt, i en mengde av 280 mg, som et hvitt faststoff. NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 5
Fremstilling av (+)etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-l,3-benzodioksol-5-propanoat, trifluoracetatsalt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 1, men ved å benytte en ekvivalent mengde piperonal (Aldrich) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i trinn A.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 6
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] fenyljkarbonyl]amino]-acetyl]amino]-1,3-benzodioksol-5-propansyre, trifluoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 5 (0.35 g, 0.0006 mol) i 40 ml H20 og 5 ml CH3CN ble det satt LiOH (70 mg, 0.0017 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til rundt 4.5 med TF A, og produktet ble isolert ved RPHPLC og man oppnådde (+)C-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] fenyl]karbonyl] amino] -acetyl] amino] -1,3 -benzodioksol-5 -propansyre, trifluoracetatsalt, i en mengde av 280 mg, som et hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 7
Fremstilling av (+)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminomet<y>l)-amino]naftalen-1 -yl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -pyridin-3 -propanoat, bis(trifluoracetat)-salt
(racemisk)
Trinn A
Til metyl-3-nitro-l-naftoat (2.5 g, 0.011 mol) (Aldrich) i 40 ml MeOH:H20 (1:1) ble det satt LiOH (1.8 g, 4 ekvivalenter). Oppløsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under en N2-strøm. Resten ble oppløst i H2O og oppløsningen surgjort med konsentrert HCI. Det resulterende precipitet ble filtrert, vasket med H2O og tørket, og man oppnådde 3-nitro-l-naftosyre som et hvitt faststoff i en mengde av 2.18 g.
Trinn B
3-nitro-l-naftosyre (1.77 g, 0.008 mol) ble oppløst i et minimum varm MeOH. 300 mg 10% Pd/C ble tilsatt og reaksjonen rystet på en Parr-ryster under 344,5 x IO3 Pa H2 i 5 timer. Katalysatoren ble filtrert gjennom celitt og oppløsningsmidlet fjernet under vakuum. Resten ble tørket og man oppnådde 1.43 g 3-amino-l-naftosyre som et rosa-farget faststoff.
Trinn C
Til 3,5-dimetylpyrazol-l-karboksamidin-nitrat (1.6 g, 0.008 mol) (Aldrich) ogdiiso-propyletylamin i 5 ml dioksan og 2.5 ml H20 ble det satt 3-amino-l-naftosyre (lg, 0.0053 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og precipitatet ble filtrert, vasket med dioksan:H20 og så tørket. Precipitatet ble derefter oppslemmet i H2O og surgjort med konsentrert HCI. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum på et 70°C vannbad. Resten ble oppslemmet 3 ganger i eter (eteren dekantert), derefter tørket under vakuum og man oppnådde 3-guanidmo-l-naftosyre-hydroklorid som et hvitt faststoff i en mengde av 460 mg.
Trinn D
Til 3-guanidino-l-naftosyre-hydroklorid (400 mg, 0.0015 mol) og 150 mg N-metylmorfolin i 8 ml vannfri DMF ble det satt 210 mg isobutylklorformat ved isbad-temperatur. Efter omrøring ved isbadtemperatur i 5 min. ble en oppslemming av produktet fra eksempel 1, trinn D (490 mg, 0.0015 mol), 300 mg N-metylmorfolin og 6 ml vannfri DMF tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum på et 78°C vannbad. Produktet ble isolert ved RPHPLC og man oppnådde (±)-etyl-6-[[2-[[[l-[(aminoiminometyl)-amino] -naftalen-3-yl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -pyridin-3 - propanoat, bis(trifluoracetat)-salt, i en mengde av 410 mg, som et hvitt faststoff. NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 8
Fremstilling av (±)-J3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]naftalen-1 -yl]-karbonyl] amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt
(racemisk)
Til produktet fra eksempel 7, Trinn D (280 mg, 0.0004 mol) i 15 ml H20 og 2 ml CH3CN ble det satt LiOH (70 mg, 0.0016 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til 5 med TF A, og produktet ble isolert ved RPHPLC og man oppnådde (±)6-[[2-[[[l-[(aminoiminometyl)-amino]naftalen-3-yl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis-(trifluoracetat)-salt, i en mengde av 240 mg, som et hygroskopisk, hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 9
Fremstilling av (+)-etyl-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat, bis(trifluoracetat)-salt
Trinn A
Til 2-metyltio-2-imidazolin-hydrojodid (14.6 g, 0.06 mol) (Aldrich) og diisopropyletylamin (7.6 g, 0.06 mol) i 40 ml dioksan og 20 ml H20 ble det satt 3-amino-benzosyre (5.4 g, 0.04 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten under tilbakeløp. Oppløsningen ble avkjølt i et isbad og det resulterende precipitat ble filtrert og vasket med dioksan. Råproduktet ble renset ved RPHPLC og man oppnådde 800 mg 3-(2-aminoimidazolin)-benzosyre.
Trinn B
Til produktet fra trinn A (400 mg, 0.00125 mol) og N-metylmorfolin (130 mg, 0.00125 mol) i 8 ml vannfri DMF ble det satt isobutylklorforrnat (170 mg, 0.00125 mol). Efter omrøring ved isbad-temperatur i 5 min. ble produktet fra eksempel 1, trinn D (410 mg, 0.00125 mol) og N-metylmorfolin (250 mg, 0.0025 mol) i 6 ml vannfri DMF tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum på et 79°C vannbad, og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde (±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amino] fenyl] -karbonyl]-amino] -acetyl] amino] -pyridin-3 -propanoat, bis(trifluoracetat)-salt som et hygroskopisk, hvitt faststoff i en mengde av 600 mg. NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 10
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis-(trifiuoracetat)-salt
Til produktet fra eksempel 9 (450 mg, 0.00068 mol) i 20 ml H20 ble det satt LiOH (110 mg, 0.0027 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til 5 med TF A, og produktet ble isolert ved RPHPLC , og man oppnådde (±)6-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-amino]fenyljkarbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt, i en mengde av 250 mg, som et hygroskopisk, hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 11
Fremstilling av (+)-etyl-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]-karbonyl] -amino] -acetyl] amino] -pyridin-3 -propanoat, bis(trifluoracetat)-salt
Trinn A
Til l-aza-2-metoksy-l-cyklohepten (3.67 g, 0.0288 mol) (Aldrich) i 20 ml absolutt etanol ble det satt 3-aminobenzosyre-hydroklorid (5 g, 0.0288 mol). Det dannet seg hurtig en oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Det resulterende precipitat ble filtrert, vasket med eter og tørket under vakuum, og man oppnådde 4.9 g 3-(l-aza-2-amino-l-cyklohepten)-benzosyre.
Trinn B
Til produktet fra trinn A (0.5 g, 0.0019 mol) og N-metylmorfolin (0.19 g, 0.0019 mol) i 8 ml vannfri DMF ble det satt isobutylklorformat (0.25 g, 0.0019 mol) ved isbad-temperatur. Efter omrøring ved isbadtemperatur i 5 min. ble en oppslemming av produktet fra eksempel 1, trinn D (0.6 g, 0.0019 mol) og N-metylmorfolin (0.38 g,
0.0037 mol) i 7 ml vannfri DMF tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum på et 78°C vannbad, og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 490 mg.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 12
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis-(trifluoracetat)-salt
(racemisk)
Til produktet fra eksempel 11, trinn B (400 mg, 0.00058 mol) i 20 ml H20 ble det satt LiOH (80 mg, 0.0019 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til 4.5 med TF A, og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde 320 mg (±)B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino] fenyljkarbonyl] amino] -acetyl] amino] -pyridin-3 -propansyre, bis(trifluoracetat)-salt, som et hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 13
Fremstilling av (±)etyl-B-[[24[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-l,3-benzodioksol-5-propanoat, TFA-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ifølge metoden fra eksempel 11, idet man benyttet den ekvivalente mengde piperonal (Aldrich) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i eksempel 1, trinn A, i eksempel 11, trinn B.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 14
Fremstilling av (+)-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-1,3-benzodioksol-5-propansyre, TFA-salt
Til produktet fra eksempel 13 (0.46 g, 0.00091 mol) i 10 ml H20 og 7.5 ml dioksan ble det satt LiOH (80 mg, 0.0018 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. pH-verdien ble redusert til 5 med TF A, og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde 440 mg (±)6-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino] fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -1,3 -benzodioksol-5 - propansyre, som et hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 15
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzen-propansyre, trifluoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ifølge metoden fra eksempel 12, idet man benyttet den ekvivalente mengde benzaldehyd i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i eksempel 1, trinn A, og benyttet videre i eksempel 1, trinn D, som beskrevet i eksempel 11, trinn
B.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 16
Fremstilling av (+)etyl-/3-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]aminol-pyridin-3-propanoat, bis(trifluoracetat)-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 11, idet man benyttet l-aza-2-metoksy-l-cyklopenten<*> i stedet for l-aza-2-metoksy-l-cyklohepten i trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
<*> l-aza-2-metoksy-l-cyklopenten ble fremstilt som følger:
Til 2-pyrrolidinon (2.7 g, 0.033 mol) i 100 ml CH2C12 ble det satt 10 g trimetyl-oksonium-tetrafluorborat (Aldrich). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Mettet NaHCC<3 ble tilsatt og efter rysting i en separasjons-trakt ble CH2C12 separert og destillert av. 1 g av det ønskede produkt ble isolert ved ytterligere destillasjon ved atmosfærisk trykk og oppsamling av den fraksjon som kokte ved rundt 120°C.
Eksempel 17
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt
Til produktet fra eksempel 16 (380 mg, 0.00057 mol) i 15 ml H20 ble det satt LiOH (100 mg, 0.002 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. pH-verdien ble redusert til 15 med TF A, og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde 150 mg B-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 18
Fremstilling av (+)-etyl-6-[[l-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-l-cyklopropyl]-karbonyl]amino]-pyridin-3-propanoat, bis(trifluoracetat)-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ifølge metoden i eksempel 1, men ved å benytte en ekvivalent mengde l-(N-t-Boc-amino)-cyklopropan-N-hydroksy-succinimid-karboksylat (Sigma) i stedet for N-t-Boc-glycin-N-hydroksysuccinimidester i eksempel 1, trinn C.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 19
Fremstilling av 6-[[l-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-cykloprop-1 -yl]-karbonyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt
Til produktet fra eksempel 18 (220 mg, 0.00033 mol) i 15 ml H20 ble det satt LiOH (60 mg, 0.0013 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1.5 time. pH-verdien ble redusert til 3 med TF A, og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde 170 mg 6-[[l-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-cyklo-prop-l-yl]-karbonyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 20
Fremstilling av (+)-etyl-6-[[2-[[[4-klor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino] fen<y>l]-karbon<y>l]amino]-acet<y>l]amino]-pyridin-3-propanoat, bis-TFA-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 11, ved å benytte 3-amino-4-klor-benzosyre-hydroklorid (Aldrich) i stedet for 3-amino-benzosyre-hydroklorid i eksempel 11, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 21
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[4-klor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino] fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -pyridin-3 -propansyre, bis-TF A-salt
Til produktet fra eksempel 20 (150 mg, 0.0002 mol) i 15 ml H20 ble det satt LiOH (40 mg, 0.0008 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til 3 med TF A, og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde 100 mg (±)-B-[[2-[[[4-klor-3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 22
Fremstilling av (±)-6-[[24[[3,5-bis-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, tris-(trifluoracetat)-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 12, ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-diaminobenzosyre-dihydroklorid (0.3 ekvivalenter)
(Fluka) i stedet for 3-amino-benzosyre-hydroklorid i eksempel 11, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 23
Fremstilling av (±)-8-[[2-[[[3 -[[imino-[(fenylmetyl)-amino]metyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat, bis-(trifluoracetat)-salt
Trinn A
l-(3-karboksyfenyl)-2-tiourea (5 g, 0.025 mol) (Trans World Chemicals) i 75 ml THF og CH3I (3.62 g, 0.025 mol) ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet under vakuum og resten oppslemmet 3 ganger i eter, hvorved eteren ble dekantert hver gang, for, efter tørking under vakuum, å oppnå N-(3-karboksyfenyl)-S-metylisotiouronium-hydrojodid som et gult faststoff i en mengde på 7.8 g.
Trinn B
Til produktet fra trinn A (1.5 g, 0.0044 mol) og diisopropyletylamin (0.57 g, 0.0044 mol) i 5 ml H2O og 5 ml dioksan ble det satt benzylamin (0.48 g, 0.0044 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det ble dannet et precipitat. 6 ml dioksan ble tilsatt og oppslemmingen omrørt over natten ved romtemperatur. Precipitatet ble filtrert av, vasket med dioksan: H2O, tørket, oppslemmet i H20, og surgjort med konsentrert HCI. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppslemmet tre ganger i eter, der eteren ble dekantert hver gang. Efter tørking ble 800 mg l-(3-karboksyfenyl)-2-benzylguanidin-hydroklorid isolert som et hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn C
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinn F, ved å benytte en ekvivalent mengde av produktet fra trinn B ovenfor i stedet for produktet fra eksempel 1, trinn E, i trinn F.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 24
Fremstilling av (±)-8-[[2-[[[3 -[[imino-[(fenylmetyl)-amino]metyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis-(trifluoracetat)-salt
Til produktet fra eksempel 23, trinn C (330 mg, 0.00045 mol) i 20 ml H20 ble det satt 80 mg LiOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til 3 med TF A, og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde (±)-6-[[2-[[[3-[[imino[(fenylmetyl)-amino]metyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt som et hvitt faststoff i en mengde av 330 mg.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 25
Fremstilling av (±)-etyl-6-[[2-[[[3 -[[iminofenylmetyl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat, bis-(trifluoracetat)-salt
Trinn A
Til etylbenzimidat-hydroklorid (3 g, 0.016 mol) (Fluka) og diisopropyletylamin (2.1 g, 0.016 mol) i 15 ml H2O og 15 ml dioksan ble det satt 3-aminobenzosyre (2.22 g, 0.016 mol) (Aldrich). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 dager. Det resulterende precipitat ble filtrert, vasket med dioksan:H20 og tørket. Precipitatet ble oppslemmet i H2O og surgjort med konsentrert HCI. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten oppslemmet i eter. Eteren ble dekantert av og resten tørket under vakuum, og man oppnådde 700 mg N-(3-karboksyfenyl)-benzamidin-hydroklorid som et hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden fra eksempel 1, trinn F, ved å benytte en ekvivalent mengde av produktet fra trinn A ovenfor i stedet for produktet fra eksempel 1, trinn E, i dette trinn F.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 26
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3 -[[iminofenylmetyl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis-(trifluoracetat)-salt
Til produktet fra Eksempel 25, trinn B (240 mg, 0.0034 mol) i 20 ml H20 ble det satt 50 mg LiOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 35 minutter. pH-verdien ble redusert til 3 med TFA og produktet isolert ved RPHPLC hvorved man oppnådde 120 mg (±)-6-[[2-[[[3 -[[iminofenylmetyl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis-(trifluoracetat)-salt som et hvitt faststoff. NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 27
Fremstilling av J3-[[2-[[[3 -[[aminoiminometyl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-diklorbenzen-propansyre, trifluoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 2 ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-diklorbenzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i eksempel 1, trinn A.
Eksempel 30
Fremstilling av 6S-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino]-4-pentynsyre, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 12, ved å benytte en ekvivalent mengde etyl-3-S-amino-4-pentynoat-hydroklorid ( "J. Med. Chem." 1995, 38, 3378-2394) i stedet for etyl-DL-3-amino-3-(3-pyridyl)-propionat-dihydroklorid i eksempel 1, trinn C, og ytterligere benyttet i eksempel 1, trinn D, som beskrevet i eksempel 11, trinn B.
Eksempel 34
Fremstilling av BS-[[2-[[[3-[[imino( 1 -pyrrolidinyl)metyl]-amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-4-pentynsyre, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 24, idet det ble benyttet en ekvivalent mengde pyrrolidin i stedet for benzylamin i eksempel 23, trinn B, og en ekvivalent mengde etyl-3-S-amino-4-pentynat-hydroklorid i stedet for etyl-DL-3-amino-3-(3-pyridinyl)-propionat-dihydroklorid i eksempel 1, trinn C, og benyttet ytterligere i eksempel 1, trinn D, som beskrevet i eksempel 23, trinn C.
Eksempel 35
Fremstilling av 13S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-2,5,6-trifluorfenyl]-karbonyl] amino]-acetyl] amino]-4-pentynsyre, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 2, ved å benyttet en ekvivalent mengde etyl-3-S-amino-4-pentynat-hydroklorid i stedet for etyl-DL-3-amino-3-(3-pyridyl)-propionat-dihydroklorid i eksempel 1, trinn C, og ved å benytte en ekvivalent mengde 3-amino-2,5,6-tirfluorbenzosyre i stedet for 3-amino-benzosyre i eksempel 1, trinn E.
Eksempel 36
Fremstilling av (+)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,5 -pentynsyre, tri fluoracetat-salt
Trinn A
Fremstilling av etyl-(+)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormetyl)-benzenpropanoat.
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ifølge eksempel 1 ved å benytte den ekvivalente mengde 3,5-bis-trifluormetyl-benzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i trinn A.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Til 260 mg (0.00039 mol) av produktet fra trinn A ovenfor i25mlH20 og 10 ml CH3CN ble det satt 41 mg LiOH (0.00098 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til 3 med TFA og produktet isolert ved reversfase prep HPLC hvorved man efter lyofilisering oppnådde 210 mg av titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 37
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-4-propansyre, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 2, ved å benyttet en ekvivalent mengde 4-bifenylkarboksaldehyd i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i eksempel 1, trinn A.
Eksempel 38
Fremstilling av (^)-etyl-B-[[2-[[[3-[(ammoiminometyl)-amino]-5-trifluormetyl)-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-bis-(trifluormetyl]-benzenpropanoat, trifluoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 1, idet det ble benyttet en ekvivalent mengde 3,5-bis-trifluormetyl-benzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i trinn A, og en ekvivalent mengde 3-amino-5-tirfIuormetyl-benzosyre (som ble syntetisert ved reduksjon av 3-nitro-5-trifluormetyl-benzosyre (Lancaster) i etanol med 10% Pd/C under 344,5 x 10<3> Pa H2 i 4 timer, i stedet for 3-aminobenzosyre i trinn E, og omrøring av den resulterende reaksjonsblanding fra trinn E under tilbakeløp over natten i stedet for i 2.5 time.
NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 39
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-5-trifluormetyl)-fenyl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -3,5 -bis-(trifluormetyl] -benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til 600 mg (0,00082 mol) av produktet fra eksempel 38 i 12 ml H20 og 12 ml CH3CN ble det satt 140 mg (0.0033 mol) LiOH. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1.5 time. pH-verdien ble redusert til 2.5 med TFA og produktet isolert ved reversfase prep HPLC hvorved man efter lyofilisering oppnådde 520 mg (+)-B-[[2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)-amino] -5-trifluormetyl)-fenyl]karbonyl] amino] -acetyl] amino]-3,5-bis-(rirfluormetyl)-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt som et hvitt faststoff. NMR og MS var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 40
Fremstilling av 3 S-[[2-[[3-(aminokarbonylamino)-fenyl]-karbonyl]amino] acetyl]-amino] -4-pentynsyre
Trinn A
Etyl-3S-amino-4-pentynoat-hydroklorid ble fremstilt ved å benytte metoden som beskrevet i "J. Med. Chem." 1995, 38, 3378-94.
Trinn B
2 mg m-aminohippursyre i 25 ml 5% vandig HCI ble behandlet med 2 g urea og oppløsningen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. m-N-karbamoylaminohippursyre ble renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20) og lyofilisert, og man oppnådde 1.2 g hvitt faststoff.
MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
En suspensjon av 1.2 g m-ureahippursyre i 5 ml DMF og 5 ml pyridin ble behandlet med 1.5 g DSC. En katalytisk mengde DMAP ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer. 0.8 g av en oppløsning av 3S-aminopentynsyre-hydroklorid og 0.7 g K2CO3 i 5 ml mettet, vandig NaHCC>3 ble satt til reaksjonsblandingen. Den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonen ble fortynnet til 45 ml med CH3CN: H20, 1:1, og surgjort med 5 ml trifluoreddiksyre. Esteren ble renset ved HPLC (RP-CH3CN/H2O) og det bje oppnådd 125 ml hvitt faststoff efter lyofilisering. Dette materiale ble så behandlet med 20 ml CH3CN:H20,1:1, og gjort basisk til pH<12 med LiOH. Efter ferdig reaksjon ble produktet renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20) og det ble oppnådd 60 mg ønsket produkt.
Analyse ved MS, 'H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 41
Fremstilling av (+)-B -[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino] acetyl]-amino]-naftalen-1 -propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En blanding av 8.6 g nydestillert 1-naftalenkarboksaldehyd, 10.6 g ammoniumacetat og 5.7 g malonsyre i 50 ml isopropylalkohol ble kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og vasket med 2 ganger 50 ml varm isopropylalkohol, vasket med 125 ml H2O og 100 ml isopropanol, og tørket under vakuum ved 40°C. Det ble isolert 4.6 g 6S-aminonaftalen-l-propansyre som et hvitt faststoff.
Analyse ved MS og ^-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
En suspensjon av 4.6 g av produktet fra trinn Ai 100 ml metanol ble behandlet med 10 ml 4N HCl-dioksan. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten og overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Oljen ble oppløst i CH3CN:H2, 1:1, og renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Det ble oppnådd 4.6 g BS-aminonaftalen-1-propanoat som et hvitt faststoff.
MS og <!>H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
En suspensjon av 1.4 g m-guanidinohippursyre HCI i 5 ml DMF og 5 ml pyridin ble behandlet med 3 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den resulterende oppløsning ble behandlet med en oppløsning av 1.7 g av produktet fra trinn B og 0.6 ml NMM i 2.5 ml DMF og 2.5 ml pyridin. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med TFA og fortynnet til 50 ml med CH3CN:H20, 1:1. Oppløsningen ble renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20) og det ble oppnådd 1.3 g (±)-metyl-6S -[[2-
[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]am propanoat som et hvitt faststoff efter lyofilisering.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn D
En oppløsning av 0.5 g produkt fra trinn C i 15 ml CH3CN:H20,1:1. ble behandlet med LiOH til pH< 12. Reaksjonen ble overvåket ved HPLC (RP-CH3CN/H20) og efter ferdig hydrolyse ble det ønskede materiale renset ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Det ble oppnådd 0.3 g av et hvitt faststoff efter lyofilisering.
MS, 1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 42
Fremstilling av (+)-3-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-2-oksopyrrolidin-1 -propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En oppløsning av 6.2 g N-{tert-butoksykarbonyl)-L-metionin i 25 ml DMF og 25 ml pyridin ble behandlet med 9.6 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 4 timer ble det tilsatt en oppløsning av 3.8 g 6-alaninetylester HCI og 3.5 g K2C03 i 25 ml mettet, vandig NaHC03. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Det ble oppnådd 7.0 g N-[2-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-4-(metyltio)-l-oksobutyl]-6-alanin-etylester som en farveløs olje. Oljen ble bekreftet som det ønskede produkt ved MS og benyttet uten ytterligere rensing.
Trinn B
6.5 g av oljen fra trinn A ble oppløst i 25 ml DMF og behandlet med 5.0 ml CH3I. Efter ca. 1 time ble det tilsatt 0.50 g NaH, fulgt av en ytterligere tilsetning av 0.50 g NaH. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 25 ml H20 og 200 ml EtOAc. Det organiske
sjikt ble vasket med ytterligere 3 ganger 25 ml H2O, en gang 25 ml mettet vandig NaCl og tørket over NaSCv Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 4 g
som et gyllent halvfast stoff.
MS var konsistent med strukturen og produktet ble benyttet uten ytterligere rensing.
Trinn C
En oppløsning av 4 g av produktet fra trinn B i 50 ml etanol ble behandlet med 20 ml 4N HCl/dioksan. Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Det urene faststoff ble renset ved HPLC (RP-CH2CN:H20). 10 ml 20%ig vandig HCI ble tilsatt og det ble oppnådd 1 g etyl-3-amino-2-oksopyrrolidin-l-propanoat som et hvitt faststoff efter lyofilisering. MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn D
En oppløsning av 0.7 g m-guanidinobenzosyre HCL i 3 ml DMF og 3 ml pyridin ble behandlet med 0.8 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 3 timer ble det tilsatt en oppløsning av 0.7 g av produktet fra trinn C i 3 ml H20 med en lik molar mengde K2CO3. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den ønskede ester ble isolert ved HPLC (RP-CH2CN:H20). Det hvite faststoff, i en mengde av 100 mg, ble behandlet med 10 ml H2O og gjort basisk med LiOH(pH>12). Efter 2 timer ble det ønskede produkt isolert ved HPLC (RP-CH2CN/H20 og lyofilisert. Det ble oppnådd 7.5 mg (+)-3-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-2-oksopyrrolidin-1 -propansyre, trifiuoracetat-salt som et hvitt faststoff. MS,1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 43
Fremstilling av 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -4-pentynsyre, hydrokloridsalt
Trinn A
3 g etyl-(N-(tert-butoksykarbonyl)amino)pent-5-yn-ester ("J. Med. Chem.", 1995, 38, 3378-94) i 60 ml CH2C12 ble ved 0°C behandlet med 30 ml TF A. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer. Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og det ble oppnådd 3.3 g gul olje. Oljen ble bekreftet som det ønskede produkt ved MS-analyse.
Trinn B
En oppløsning av 3.3 g m-guanidinohippursyre HCL i 12 ml DMF og 12 ml pyridin ble behandlet med 6.1 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 3 timer ble 3.3 g råprodukt fra trinn A i 12 ml mettet, vandig NaHC03 tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Det resulterende faststoff ble behandlet med TFA og CH3CN:H20,1:1. Produktet ble isolert ved HPLC (RP-CH3CN:H20) og man oppnådde 3 g etyl-3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-propynoat-trifluoracetat-salt som et hvitt faststoff. MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
3 g av produktet fra trinn B ble oppløst i 50 ml CH3CN:H20,1:1, og behandlet med LiOH (pH>12). Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og TFA-saltet av det ønskede produkt ble isolert ved HPLC (RP-CH3CN:H20). 2.5 g av det lyofiliserte faststoff ble oppslemmet med 100 ml CH3CN:H20, 1:3, og 50 g ionebytteharpiks, AG 2-X8 kloridform (BioRad). Blandingen ble filtrert og behandlet med 50 ml 20 % HCI. Den klare oppløsning ble lyofilisert og harpiksbytteprosessen gjentatt. 2.2 g av det ønskede produkt ble oppnådd.
Analyse ved MS, 'H-NMR og CHNC1 var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 44
Fremstilling av 3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]amino]-fenyl]-karbonyl] amino] acetyl] amino] -4-pentynsyre
Trinn A
20 g m-aminohippursyre HCI i 100 ml CH3CN ble behandlet med 16 ml benzyl-isocyanat. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 400 ml 5% vandig HCI, filtrert og vasket med 50 ml H2O, og man oppnådde 21 g m-(benzylurea)-hippursyre.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt. Ingen ytterligere rensing ble gjennomført.
Trinn B
Etyl-3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]amino]-fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoat ble fremstilt ved å benytte metoden ifølge eksempel 40, idet det ble benyttet en lik molar mengde m-(benzylurea)-hippursyre i stedet for m-ureahippursyre. Den ønskede ester ble renset ved HPLC (CH3CN:H20) og man oppnådde 1.2 g som et hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den ønskede ester.
Trinn C
En oppløsning av 1.0 g etyl-3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]amino]-fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoat i 20 ml CH3CN:H20, 1:1, ble behandlet med KOH (pH>12). Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset 2 ganger ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Det ble oppnådd 300 mg hvitt faststoff.
MS , 'H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 45
Fremstilling av 3 S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -4-pentynsyre, hydrokloridsalt 6 g produkt fra eksempel 58 ble oppløst i 75 ml CH3CN:H20,1:1, og behandlet med KOH. pH-verdien ble holdt over 12 ved surgjøring med KOH. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC (-CH3CN:H20). Det ble oppnådd 4.2 g TFA-salt efter at de egnede fraksjoner var lyofilisert. Faststoffet ble oppslemmet i 100 ml CH3CN:H20,1:1, og behandlet med 50 g ionebytteharpiks AF 2-X8 klorid-form (BioRad). Blandingen ble filtrert og behandlet med 5 ml 20% HCI. Efter lyofilisering ble harpiksbyttingen gjentatt. Det ble oppnådd 3.5 g ønsket produkt som HCl-salt.
MS , 'H-NMR og CHNC1 var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 46
Fremstilling av B-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -pyirdin-3 -propansyre, hydrokloridsalt
4 g urea og 4 g etyl-B-[[2-[[(3-ammofenyl)-karbonyl]ammo]-acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat-trifluoracetat-salt ble oppløst i 50 ml 20% vandig HCI og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med KOH (pH>l2). Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC (-CH3CN:H20). Det hvite faststoff ble oppløst i 100 ml CH3CN:H20,1:1, og underkastet harpiksbytting som beskrevet i eksempel 43, trinn C. Lyofilisering ga 3.2 g ønsket produkt.
MS , 1 H-NMR og CHNC1 var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 47
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino] -pyridin-3 -propansyre, hydrokloridsalt
5 g av produktet fra eksempel 48 ble oppløst i 75 ml CH3CN:H20,1:1, og behandlet med KOH. pH-verdien ble holdt over 12 ved tilsetning av KOH. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC (RP-CH3CN/H2O). Det ble oppnådd 4.5 g TFA-salt efter lyofilisering. Faststoffet ble oppslemmet i 100 ml CH3CN:H20,1:1, og 50 g ionebytte-harpiks AF 2-X8 klorid-form (BioRad). Blandingen ble filtrert og behandlet med 5 ml 20% HCI. Efter lyofilisering ble harpiksbytteprosessen gjentatt. 4.1 g av det ønskede produkt ble oppnådd som et hvitt faststoff. MS , 1 H-NMR og CHNC1 var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 48
Fremstilling av (+)-etyl-6-[[2-[[[3-[ [[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]amino]-fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat, hydrokloridsalt
Trinn A
5.6 g av en oppløsning av m-nitrohippursyre i 25 ml DMF ble behandlet med 9.6 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 5 timer ble det tilsatt en oppløsning av 8 g etyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propanoat 2HC1 og 2 g K2CO3 i 25 ml mettet, vandig
NaHC03. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. 25 ml H2O ble tilsatt og blandingen ble filtrert. Det resulterende faststoff ble vasket med 25 ml H20, slemmet opp med 25 ml CH3CN og filtrert. Det ble oppnådd 6.5 g etyl-B-[[2-[[(3-nitrofenyl)-karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyirdin-3-propanoat som et hvitt faststoff. MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
En suspensjon av 6.5 g av produktet fra trinn A og 0.6 g 5% Pd/C i 50 ml H2O og 50 ml etanol ble underkastet H2 under et trykk på 344,5 x 103 Pa i 3 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en celittpute og overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Den resulterende olje ble behandlet med CH2CI2 og oppløsningsmidlet ble fjernet igjen under redusert trykk. Det ble gjenvunnet 5.8 g etyl-B-[[2-[[(3-aminofenyl)-karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat som et gyllent skum. MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
En oppløsning av 1.9 g av produktet fra trinn B i 5 ml CH3CN ble behandlet med 0.8 ml benzylisocyanat. Efter 1 time ble 0.1 ml benzylisocyanat tilsatt for å fullføre reaksjonen . Efter 0.25 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med 50 ml H20. Den resulterende, viskøse olje ble oppløst i CH3CN og ble surgjort med TFA. Oppløsningen ble renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20) og lyofilisert. Det hvite faststoff ble renset igjen ved HPLC (RP-CH3CN:H20) og behandlet med 5 ml 20% HCI. Det ble oppnådd 1.3 g av det ønskede produkt som et hvitt faststoff.
MS , 1 H-NMR og CHNC1 var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 51
Fremstilling av (+)-etyl-C-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-furan-3-propanoat, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En suspensjon av 8.6 ml 3-furankarboksaldehyd, 15.8 g malonsyre-monoetylester og 9.6 g ammoniumacetat i 200 ml isopropylalkohol ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen. Efter 5 timer ble overskytende oppløsningsmiddel fjernet under redusert trykk og det halvfaste materiale ble behandlet med 250 ml H2O og surgjort til pH 2 ved bruk av 12N HCI. Det vandige sjikt ble vasket med 2 x 100 ml CH2C12. Det vandige sjikt ble nøytralisert til pH >9 med K2C03. Produktet ble ekstrahert med 2 x 100 ml CH2C12. Det organiske sjikt ble tørket over Na2SC>4 og overskytende oppløsningsmiddel fjernet under redusert trykk, og man oppnådde 5 g etyl-6-ammofuran-3-propanoat som en gyllen olje.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
En oppløsning av 1.4 g m-guanidinohippursyre-HCl i 15 ml DMF og 5 ml pyridin ble behandlet med 1.9 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 5 timer ble det til en oppløsning av 1.2 g av produktet fra trinn A i 1 ml CH3CN tilsatt 1 ml mettet, vandig NaHC03. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 1.2 g av faststoff.
MS ,1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 52
Fremstilling av (±)-13-[ [2-[ [[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl] -karbonyl]amino] - acetyl]amino]-furan-3-propansyre, trifiuoracetat-salt
0.6 g av produktet fra eksempel 51 ble oppløst i 15 ml CH3CN:H20, 1:1, og behandlet med NaOH til pH>12. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 0.3 g faststoff. MS,1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 53
Fremstilling av 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -pentandionsyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
13 g dimetyl-3-ketoglutarat i 50 ml metanol ble behandlet med 5 g ammoniumformat og 2 g NaCNBH3. 10 ml H2O ble tilsatt og det overskytende oppløsningsmiddel fjernet under redusert trykk. Det halvfaste stoff ble oppløst i 250 ml 5% vandig HCI og vasket to ganger med 500 ml CH2CI2. Det vandige sjikt ble gjort basisk til pH>9 med K2C03 og produktet ekstrahert ved bruk av 2 x 75 ml CH2CI2. De organiske sjikt ble kombinert og tørket med Na2SC<4. Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet og man oppnådde 2,5 g dimetyl-(+)-3-aminoglutarat. Dette ble oppløst i 50 ml metanol og behandlet med 10 ml 4N HCl/dioksan. Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 2.7 g dimetyl-(+)-3-aminoglutarat-hydroklorid.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
En oppløsning av 1.5 g m-guanidinohippursyre-HCl i 4.5 ml DMF og 4.5 ml pyridin ble behandlet med 1.8 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 2 timer ble en oppløsning av 1.1 g dimetyl-3-aminoglutarat-HCl og 350 ul NMM i 3 ml H2O satt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og produktet isolert ved HPLC. Det ble oppnådd 1.5 g 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pentandionsyre, bis-metylester som et hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
750 mg produkt fra trinn B ble oppløst i 40 ml CH3CH:H20, 1:1, og behandlet med KOH til pH>12. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC (RP-CH3CN/H2O). Efter lyofilisering ble det oppnådd 400 mg faststoff.
MS, 'H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 54
Fremstilling av (+)-hydrogen-metyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pentandionat, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En oppløsning av 1.5 g m-guanidinohippursyre-HCl i 4.5 ml DMF og 4.5 ml pyridin ble behandlet med 1.8 g DSC og en katalytisk mengde DM AP. Efter 2 timer ble en oppløsning av 1.1 g dimetyl-3-aminoglutarat-HCl og 350 ul NMM i 3 ml H20 satt til reaksjonsblandingen. Denne ble omrørt over natten ved romtemperatur og produktet isolert ved HPLC. Det ble oppnådd 1.5 g 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino]-acetyl] amino]-pentandionsyre, bis-metylester som et hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
750 mg produkt fra trinn A ble oppløst i Na2P04-buffer (50 ml, 50 mM, pH 8.5) og behandlet med 200 ul porcin-esterase. pH-verdien ble justert ved bruk av LiOH. Efter 48 timer ble oppløsningen surgjort med TFA og renset ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 175 mg faststoff.
MS, 'H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 55
Fremstilling av (+)-C-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino]-furan-2 -propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En suspensjon av 4.8 g 2-furankarboksaldehyd, 9.6 g ammomumacetat og 6.6 g malonsyre-monoetylester i 50 ml isopropanol ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og den resulterende olje ble behandlet med 100 ml etylacetat og 400 ml 5% vandig HCI. Det vandige sjikt ble så vasket med 100 ml etylacetat. Det vandige sjikt ble gjort basisk med K2CO3 (pH 9). Produktet ekstrahert med 2 x 100 ml CH2CI2. De organiske sjikt ble kombinert og tørket med Na2S04 og overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet. Det ble oppnådd 2,5 g etyl-G-aminofuran-2-propanoat som en mørk olje. MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt. Den mørke olje ble behandlet som beskrevet i eksempel 53, trinn A, og man oppnådde 2.7 g etyl-B-aminofuran-2-propanoat-hydroklorid.
Trinn B
En oppløsning av 272 mg m-guanidinohippursyre-HCl i 1 ml DMF og 1 ml pyridin ble behandlet med 450 mg DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 2 timer ble en oppløsning av 221 mg av produktet fra trinn A, 111 jul NMM i 1 ml H2O og 1 ml CH3CN tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. (±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -furan-2-propanoat ble renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20) og lyofilisert, og man oppnådde 200 mg hvitt faststoff.
MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
200 mg av produktet fra trinn B ble oppløst i 20 ml CH3CH:H20, 1:1, og behandlet med LiOH til pH>12. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 175 mg faststoff.
MS, 'H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 56
Fremstilling av (±)-8-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenylj-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -naftalen-2-propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En suspensjon av 7.8 g 2-naftaldehyd og 9.6 g ammoniumacetat i 50 ml isopropylalkohol ble oppvarmet i 1 time til tilbakeløp. 5.2 g malonsyre ble tilsatt og tilbakeløpet fortsatt i 3 timer. Reaksjonen ble filtrert varm og faststoffene vasket med 50 ml varm isopropylalkohol, fulgt av 100 ml CH3CN. Det hvite faststoff ble tørket over natten under vakuum og 9 g fi-aminonaftalen-2-propansyre ble gjenvunnet.
MS og 'H-NMR var konsistent med strukturen.
Trinn B
En suspensjon av 2.5 g av produktet fra trinn Ai 100 ml metanol ble behandlet med 10 ml 4N HCl-dioksan. Den resulterende oppløsning ble omrørt over natten. Det overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og det halvfaste stoff ble renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Faststoffet ble oppløst i CH3CN:H20, behandlet med 5 ml 20%ig vandig HCI og lyofilisert, hvorved man oppnådde 1,1 g 6-aminonaftalen-2-propanoat-hydroklorid.
MS og 'H-NMR var konsistent med strukturen.
Trinn C
En oppløsning av 0.7 g m-guanidinohippursyre i 4 ml DMF og 4 ml pyridin ble behandlet med 1.1 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 4 timer ble det tilsatt en oppløsning av 0.9 g av produktet fra trinn B, 0.4 ml NMM i 2 ml DMF, 2 ml pyridin og 1 ml H20. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og surgjort med TFA. Det ønskede produkt ble isolert ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 0.7 g faststoff.
MS,1 H-NMR og CHN var konsistente med det ønskede produkt.
Trinn D
200 mg av produktet fra trinn C ble oppløst i 20 ml CH3CH:H20,1:1, og behandlet med KOH til pH>12. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 175 mg faststoff. MS,1 H-NMR og CHN var konsistente med det ønskede produkt.
Eksempel 57
Fremstilling av (+)-metyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -tiofen-3 -propanoat, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En oppløsning av 11.2 g 3-tiofenkarboksaldehyd i 100 ml isopropanol ble behandlet med 20 g ammoniumacetat. Den resulterende blanding ble oppvarmet og det ble tilsatt 10.4 g malonsyre. Reaksjonen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer og filtrert varm. Faststoffet ble vasket med 2 x 50 ml varm isopropanol og tørket under vakuum over natten ved 40°C. Det ble oppnådd 8 g B-amino-tiofen-3-propansyre.
MS og 1 H-NMR var konsistente med det ønskede produkt.
Trinn B
En suspensjon av 5 g av produktet fra trinn A i 100 ml metanol ble behandlet med 10 ml 4N HCl/dioksan. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten. Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Det ble isolert 7.8 g metyl-B-aminotiofen-3-proanoat-hydroklorid som et gult skum.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
En oppløsning av 2.7 g m-guanidinohippursyre-HCl i 10 ml DMF og 10 ml pyridin ble behandlet med 4.5 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 4 timer ble det tilsatt en oppløsning av 2.2 g av produktet fra trinn B og 1.3 ml NMM i 5 ml DMF, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 50 ml CH3CN:H20 og surgjort med TFA. Det ønskede produkt ble isolert ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 2.2 g faststoff. MS, 1 H-NMR og CHN var konsistente med det ønskede produkt.
Eksempel 58
Fremstilling av 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3 -pentynoat, trifiuoracetat-salt
En oppløsning av 2.7 g m-guanidinohippursyre-HCl i 10 ml DMF og 10 ml pyridin ble behandlet med 4.5 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 4 timer ble det tilsatt en oppløsning av 1.8 g 3S-amino-4-pentynsyre-hydroklorid og 1.1 ml NMM i 5 ml DMF, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 50 ml CH3CN:H20 og surgjort med TFA. Den ønskede forbindelse ble isolert ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 2.6 g faststoff.
MS, 1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 59
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-tiofen-3-propansyre, trifiuoracetat-salt
750 mg av produktet fra eksempel 57 ble oppløst i 20 ml CH3CH:H20, 1:1, og behandlet med KOH til pH>12. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 500 mg faststoff.
MS, 'H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 60
Fremstilling av (+)-2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -4-karboksybutyl]sulfonyl] -benzosyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En oppløsning av 1 g 2-[(3-amino-4-karboksybutyl)-tio]-benzosyre (fremstilt i henhold til US 5.409.939) i 50 ml metanol ble behandlet med 10 ml 4N HCl/dioksan over natten. Det overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 0. 9 g av det ønskede produkt.
MS for det hvite faststoff, metyl-2-[(3-amino-4-(metoksykarbonyl)butyl]-tio]-benzoat var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
En oppløsning av 0.8 g m-guanidinohippursyre-HCl i 3 ml DMF og 3 ml pyridin ble behandlet med 1.2 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 4 timer ble det tilsatt en oppløsning av 1 g av produktet fra trinn A og 0.3 ml NMM i 3 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. KOH ble tilsatt til en pH-verdi>12. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort og renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Det lyofiliserte faststoff, (±)-2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -4-karboksybutyl] tio] -benzosyre, trifluoracetat-salt, ble oppnådd i en mengde av 750 mg.
MS, 1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
En oppløsning av 320 mg av produktet fra trinn B i 50 ml CH3CH:H20,1:1, ble behandlet med 340 g m-klorperoksyd-benzosyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 300 mg faststoff.
MS,1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 61
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -tiofen-2-propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En oppløsning av 0.5 g 3-amino-3-(2-tienyl)propansyre (fremstilt ved å benytte en molar ekvivalent mengde 2-tiofen-karboksaldehyd i eksempel 57, trinn A) i 50 ml metanol ble behandlet med 10 ml 4N HCl/dioksan. Efter 6 timer ble overskuddet av oppløsningsmiddel fjernet under redusert trykk og man oppnådde et vokslignende faststoff. Behandling med Et20:CH3CN ga 370 mg metyl-B-aminotiofen-2-propanoat som et hvitt pulver.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
En oppløsning av 0.4 g m-guanidinohippursyre-HCl i 1.5 ml DMF og 1.5 ml pyridin ble behandlet med 0.6 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 3 timer ble det tilsatt en oppløsning av 0.3 g av produktet fra trinn A og 220 ul NMM i 1.5 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Esteren ble isolert ved HPLC-(RP-CH3CN/H20) og lyofilisert. Det resulterende hvite faststoff ble behandlet med KOH til pH>12 i CH3CN:H20, 1:4. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC-(RP-CH3CN:H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 300 mg faststoff.
MS, 1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 62
Fremstilling av (+)-metyl-2-[[3-[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -4-karboksybutyl] tio]-benzoat, trifiuoracetat-salt
En oppløsning av 0.8 g m-guanidinohippursyre-HCl i 3 ml DMF og 3 ml pyridin ble behandlet med 1.2 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 2 timer ble det tilsatt en oppløsning av 1 g metyl-2-[[3-amino-4-(metoksykarbonyl)-butyl]tio]benzoat (fremstilt i henhold til US 5.409.939) 0.3 ml NMM i 3 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. KOH ble tilsatt inntil pH>12. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen surgjort og renset ved HPLC-(RP-CH3CN/H20). Efter lyofilisering ble det oppnådd 250 mg faststoff.
MS, 'H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 63
Fremstilling av (+)-metyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-5-[(4-metylfenyl)tio]-pentanoat, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En oppløsning av 1.0 g 3-amino-5-[(4-metylfenyl)tio]pentansyre (fremstilt ifølge US 5.409.939) i 50 ml metanol ble behandlet med 10 ml 4N HCl/dioksan. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk. Det ble oppnådd 1.1 gmetyl-3-amino-5-[(4-metylfenyl)tio]pentanoat som et hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
En oppløsning av 0.6 g m-guanidinohippursyre-HCl i 2 ml DMF og 2 ml pyridin ble behandlet med 0.7 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 1 time ble det tilsatt en oppløsning av 0.6 g av produktet fra trinn A i 1.5 ml mettet, vandig NaHC03 og 1.5 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble isolert med TFA og 0.6 g av titelforbindelsen ble isolert ved HPLC som et hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 64
Fremstilling av (±)-metyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl] amino] -4-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]-butanoat, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En blanding av 15.8 g aminoacetaldehyd-dimetylacetal, 19.1 g p-toluensulfonylklorid og 10.1 g Et3N i200mlCH2Cl2 ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 50 ml 5%ig vandig HCI og 200 ml Et^O. Sjiktene ble separert og det organiske sjikt ble vasket med 5 ml 5%ig vandig HCI, 50 ml H2O og tørket over Na2S04. Det overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 30 g av det ønskede acetal;
bekreftet ved MS og 'H-NMR. å
Trinn B
En blanding av 10 g av acetalet fra trinn A, 70 ml CH3CN og 15 ml vandig HCI ble oppvarmet til 50°C i 10 min. Dietyleter ble tilsatt og det ønskede aldehyd ble ekstrahert. Aldehydet ble så benyttet uten ytterligere rensing. Det ønskede aldehyd ,
ble verifisert ved MS.
Trinn C
En blanding av 2.3 g etyldiazoacetat, 2.5 g SnCb i 75 ml CH2CI2 ble behandlet med 5 g aldehyd fra trinn B. Efter 2 timer ble vandig HCI og Et20 tilsatt. Det organiske sjikt ble separert og tørket med MgS04. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 5 g uren B-ketoester
bekreftet ved MS og 1 H-NMR, og benyttet uten ytterligere rensing.
Trinn D
12 g av 13-ketoesteren fra trinn C, 100 ml metanol, 30 g KUN<*> og 1.3 g NaCNBH3 ble omrørt. Efter 24 timer ble overskytende oppløsningsmiddel fjernet under redusert trykk. Det resulterende halvfaste stoff ble behandlet med CH2Cl2, og det ønskede produkt ble ekstrahert ved bruk av vandig HCI. Fjerning av oppløsningsmidlet ga 6 g uren 6-amino-ester
bekreftet ved MS og 'H-NMR.
Trinn E
En oppløsning av 337 mg m-guanidinohippursyre-HCl i 1 ml DMF og 1 ml pyridin ble behandlet med 0.4 g DSC og en katalytisk mengde DMAP. Efter 4 timer ble det tilsatt en oppløsning av 332 mg produkt fra trinn D og 220 fil NMM i 1 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med TFA og 250 mg av titelforbindelsen ble isolert ved HPLC (RP-CH3CN:H20) som et hvitt faststoff.
MS, CHN og 'H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 65
Fremstilling av 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl] amino]-4-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino] -butansyre, trifiuoracetat-salt
En oppløsning av 180 mg av produktet fra eksempel 64 i 4 ml CH3CN:H20, 1:1, ble behandlet med 100 mg LiOH. Efter 2 timer ble reaksjonen surgjort med TFA og renset ved HPLC (RP-CH3CN:H20). 100 g titelforbindelse ble isolert som et hvitt faststoff. MS, ^-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 66
Fremstilling av (+)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-5-[(4-metylfenyl)-tio]-pentansyre, trifiuoracetat-salt
En oppløsning av 180 mg av produktet fra eksempel 63 i 4 ml CH3CN:H20, 1:1, ble behandlet med 100 mg LiOH. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Det ble isolert 100 mg 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl] -karbonyl] -amino] -acetyl] amino] -5 -[(4-metylfenyl)-tio]-pentansyre, trifiuoracetat-salt, som et hvitt faststoff.
MS, 'H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 67
Fremstilling av (^-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl] amino] -5 -[(4-metylfenyl)sulfonyl]pentansyre, trifiuoracetat-salt
En oppløsning av 200 mg av produktet fra eksempel 63 i 4 ml CH3CN:H20, 1:1, ble behandlet med 460 mg m-klorperoksybenzosyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og behandlet med 200 mg LiOH. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og renset ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Det ble isolert 180 mg 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-5-[(4-metylfenyl)-sulfonyl]-pentansyre, trifiuoracetat-salt, som et hvitt faststoff.
MS, 'H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 68
Fremstilling av 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl] amino] -4-(fenyltio)-butansyre, trifluoracetat-salt
Trinn A
En suspensjon av 3.9 g 3S-[[(l,l-dimetyletoksy)-karbonyl]-amino]-4-(metylsulfonyl)-oksy]-butanoat (fremstilt i henhold til US 5.409.939), 1.1 ml tiofenol og 1.4 g K2C03 i 20 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble behandlet med etylacetat og de organiske sjikt ble vasket med 2 x 25 ml H20 og 25 ml mettet NaCl. Det organiske sjikt ble tørket med Na2SC»4 og overskytende oppløsningsmiddel fjernet under redusert trykk, og man oppnådde 4. 5 g gyllen olje. Oljen ble oppløst i 100 ml CH2C12 og behandlet med 20 ml TFA. Efter 4 timer ble overskytende oppløsningsmiddel fjernet under redusert trykk, og produktet ble renset ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Man isolerte 1.2 g fenylmetyl-3S-amino-4-(fenyltio)butanoat-TFA-salt som et hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
En oppløsning av 273 g m-guanidinohippursyre-HCl og 110 fil NMM i 1 ml DMF ble behandlet med 120 ul pivaoylklorid. Efter 30 minutter ble det tilsatt en oppløsning av 208 mg av produktet fra trinn A, 110 fil NMM og en katalytisk mengde DMAP i 1 ml DMF. Efter 4 timer ble 200 mg 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyi]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-4-(fenyltio)-butanoat isolert ved HPLC (RP-CH3CN/H20) som et hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
En oppløsning av 200 mg av produktet fra trinn B i 4 ml CH3CN:H20,1:1, ble behandlet med KOHtilpH>12. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med
TFA og isolert ved HPLC (PvP-CH3CN/H20). 100 mg 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-4-(fenyltio)-butansyre, trifiuoracetat-salt ble isolert som et hvitt faststoff.
MS, <!>H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 69
Fremstilling av 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-4-pentynsyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En oppløsning av 2.7 g m-guanidinohippursyre-HCl i 10 ml DMF ble behandlet med 1.3 ml pivaoylklorid. Efter 30 minutter ble det tilsatt en oppløsning av 1.80 g 3S-amino-4-pentynsyre-monohydroklorid, 1.5 ml NMM og en katalytisk mengde DMAP i 10 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. 1.5 g 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-4-pentynoat ble isolert ved HPLC (RP-CH3CN/H20) som et hvitt faststoff.
MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
En oppløsning av 1.5 g av produktet fra trinn A i 75 ml CH3CN:H20, 1:1, ble behandlet med LiOH til pH>12. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og produktet ble renset ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Titelforbindelsen ble oppnådd efter lyofilisering i en mengde av 1.2 g.
MS,1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 70
Fremstilling av 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl] amino] -4-pentynsyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
En suspensjon av 0.8 g m-guanidinohippursyre-HCl og 0.3 ml NMM i 2.5 ml DMF
ble behandlet med 0.4 ml pivaoylklorid. Efter 30 minutter ble det tilsatt en oppløsning av 0.4 g 3R-amino-4-pentynoat, 0.3 ml NMM og en katalytisk mengde DMAP i 2.5 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. 0.5 g etyl-3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-4-pentynsyre-trifluoracetat-salt ble isolert ved HPLC (RP-CH3CN/H20) som et hvitt faststoff.
MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
En oppløsning av 0.5 g av produktet fra trinn A i 75 ml CH3CN:H20, 1:1, ble behandlet med LiOH til pH>12. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og produktet ble renset ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Titelforbindelsen ble oppnådd efter lyofilisering i en mengde av 250 mg.
MS,1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 71
Fremstilling av 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-2-(karboksymetyl)etyl]-sulfonyl]-benzosyre, TFA-salt
En oppløsning av 120 mg av forbindelsen fra eksempel 72 i 10 ml metanol ble behandlet med 100 mg m-klorbenzosyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Produktet ble renset ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Titelforbindelsen ble isolert som et hvitt faststoff i en mengde av 100 mg.
MS,1 H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 72
Fremstilling av 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-2-(karboksymetyl)etyl]-tio]-benzosyre, tirfiuoracetat-salt
Trinn A
En oppløsning av 6.2 g av produktet fra eksempel A i 40 ml CH2CI2 ble, ved 0°C,
behandlet med 4.25 ml trietylamin og 2.3 ml mesylklorid. Efter 3 timer ble fenylmetyl-3S-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]-4-[(metylsulfonyl)oksy]-butanoat isolert ved ekstrahering ved bruk av etylacetat:dietyleter. Det organiske sjikt ble tørket ved bruk av Na2S04 og overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet, og man oppnådde 8.8 g metylmetyl-3S-[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-amino]-4-[(metylsulfonyl)oksy]-butanoat. En suspensjon av det resulterende produkt, 3.0 g K2CO3, og en katalytisk mengde 18-krone-6, DMAP og tetrabutylammonium-hydrogensulfat, i 10 ml DMF, ble behandlet med 3.8 ml metyltiosalicylat. Efter 2 timer ble produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket med Na2SC<4 og overskytende oppløsnings-middel ble fjernet under redusert trykk. 10.2 g resulterende olje ble oppløst i 50 ml CH2CI2 og behandlet med 20 ml TFA. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet under redusert trykk og oljen ble oppløst i CH3CN:H20, 1:1, og gjort basisk ved bruk av NaOH til pH>12. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen surgjort ved bruk av TFA og produktet ble isolert
ved bruk av HPLC (RP-CH3CN:H20). 2 ml 20%ig HCI ble tilsatt og produktet ble lyofilisert. Man oppnådde 0.9 g gult faststoff.
MS var konsistent med 2-[(2-amino-3-karboksypropyl)tio]benzosyre-HCl-salt.
Trinn B
En oppløsning av 41.1 g 3-aminobenzosyre i 300 ml dioksan ble behandlet med 100 g 3,5-dimetyl-(pyrazol-l-karboksamidin)-HN03, 90mlDIEA ogl00mlH2O. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer og omrørt over natten ved romtemperatur. Faststoffet ble filtrert av og vasket med 150 ml dioksan og 250 ml dioksan:H20 ,1:1. Faststoffet ble så suspendert i 400 ml dietyleter og 100 ml CH3CN og behandlet med 100 ml 4N HCl:dioksan og 1 ml 20% HCI. Efter 48 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og tørket, og man oppnådde 34.1 g 3-[(aminoiminometyl)-aminojbenzosyre som et lavendelfarget faststoff.
MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
En oppløsning av 0.9 g 2-[(2S-amino-4-karboksybutyl)tio]-benzosyre og 1.5 ml DIEA i 50 ml DMF ble behandlet med 1.1 g N-[l,l-dimetyletoksy)karbonyl]-glycin, 2,5-dioksopyrrolidin-l-ylester og en katalytisk mengde DMAP. Efter 1 time ble det tilsatt 5 ml metanol og 10 ml 4N HCkdioksan. Efter 18 timer ble metyl-2-[[2S-[(2-aminoacetyl)amino]-3-(metoksykarbonyl)-propyl]-benzoat isolert ved HPLC (RP-CH3CN:H20). Det ønskede produkt ble oppnådd som et hvitt faststoff i en mengde av 1.0 g.
MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn D
En oppløsning av 200 mg produkt fra trinn C og 130 fal NMM i 1 ml DMF ble behandlet med 152 fil IBCF. Efter 2 minutter ble reaksjonsblandingen behandlet med en oppløsning av 330 mg produkt fra trinn B, 260 ul NMM og en katalytisk mengde DMAP i 1 ml DMF. Efter 2 timer ble reaksjonsblandingen behandlet med H20 og gjort basisk ved bruk av NaOH til pH>12. Efter 4 timer ble reaksjonsblandingen surgjort med TFA og produktet ble isolert ved HPLC (RP-CH3CN/H20). Titelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff i en mengde av 200 mg.
MS, 'H-NMR og CHN var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 79
Fremstilling av (±)-etyl-J3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino]-acetyl] amino] -pyridin-3 -propanoat, bis(trifluoracetat)-salt
Trinn A
Til en 200 ml kolbe utstyrt med teflonbelagt rørestav ble det satt N-t-Boc-sarcosin (3.80 g, 0.19 mol) og 70 ml tørr DMF. Dertil ble det satt N-metylmorfolin (NMM) (2.1 ml, 1.92 g, 0.019 mol) og den resulterende blanding ble avkjølt til 0°C, (salt - isvann-bad). Efter flere minutter ble det tilsatt isobutylklorformat (IBCF), (95%, 2.74 g, 2.6 mL, 0.019 mol). Efter ca. 5 minutter ble det tilsatt en oppløsning av etyl-3-amino-3-pyrid-3-yl-propionat-dihydrokloridsalt, (5.0 g, 0.019 mol) og NMM (3.84 g, 0.038 mol) i 40 ml DMF og den resulterende blanding tillatt reaksjon over natten ved 0-5°G. Flyktige stoffer ble fjernet på en rotasjoncfordamper ved 60°C og det ble oppnådd et halvfast stoff. Dette ble tatt opp i etylacetat og fortynnet saltsyre, pH 2. Til det vandige sjikt ble det satt 200 ml EtOAc og pH-verdien for det vandige sjikt ble brakt til 7 ved tilsetning av fast natriumbikarbonat. pH-verdien ble justert til 8 ved tilsetning av fortynnet, vandig NaOH. Sjiktene ble separert og det vandige sjikt vasket med EtOAc. De kombinerte organiske sjikt ble tørket over Na2S04 og flyktige stoffer fjernet, og man oppnådde en tykk olje hvis MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn B
Produktet fra trinn A ble oppløst i 20 ml dioksan og overført til en rundkolbe utstyrt med en teflonbelagt rørestav og forbundet med en mineralolje-bobler. Dertil ble det satt ca. 30 ml 4N HCI i dioksan. Efter ca.l time ble vakuum lagt på for å fjerne overskytende HCl-gass, og reaksjonsblandingen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Overskytende HCI ble forårsaket med en andre fordampning fra dioksan for derved å oppnå et hvitt skum.
MS og NMR var konsistent med det ønskede produkt som et dihydrokloridsalt.
Trinn C
Titelforbindelsen ble oppnådd ved å kople 3-guanidinobenzosyre med produktet fra trinn B ved bruk av i det vesentlige de samme betingelser og prosedyrer som benyttet i trinn A. Således ble det til 3-guanidino-benzosyre-hydroklorid, (1.5 g, 7.0 mmol) oppløst 70 ml DMF satt en ekvivalent NMM (0.77 mL, 7.0 mmol) og blandingen ble avkjølt til 0°C. Til dette ble det satt en ekvivalent IBCF (0.91 mL, 7 mmol) og efter flere minutter ble en oppløsning av 1.1 ekvivalent sarcosin-pyridyl-aminosyreester, som fremstilt i trinn B (2.4 g di-HCl-salt) og 0.78 ml NMM i ca. 50 mL DMF tilsatt, og reaksjonsblandingen tillatt oppvarming til romtemperatur over natten. Flyktige stoffer ble fjernet og produktet isolert ved preparativ RPHPLC ved bruk av en gradient på 99:1 vann, 0.05% TFA;acetonitril, 0.05% TFA til 45:55 over 60 min. ved en strømings-hastighet på 80 ml/minutt. De ønskede produktfraksjoner ble kombinert og lyofilisert, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 0.96 g, som et fluffet faststoff.
MS og NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 80
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]metylamino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt
0.33 g av produktet fra eksempel 79 ble oppløst i 20 mL vann og pH-verdien justert til 11 ved tilsetning av fortynnet, vandig LiOH. Efter ca. 1 time ble esteren i det vesentlige hydrolysert som antydet ved analytisk C-18 HPLC. Det ønskede produkt, (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]metylamino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, bis(tirfluoracetat)-salt ble isolert ved preparativ C-18 HPLC ved bruk av i det vesentlige samme betingelser som antydet i eksempel 79, trinn C, og efter lyofilisering ble det oppnådd 0.19 g. Proton NMR, FAB MS og elementanalyse (CHN) var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 81
Fremstilling av 13-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-1 - oksopropyl]amino]-pyridin-3-propanoat, bis(trifluoracetat)-salt
Trinn A
R,S-N-t-Boc-alanin (2.0 g, 0.0106 mol) ble koplet til 3.2 g 3-amino-3-pyridyl-propionat-dihydroklorid ved bruk av prosedyren ifølge eksempel 79, trinn A. Man oppnådde 3.42 g, tilsvarende 88% isolert produkt.
MS og NMR var konsistent med det ønskede N-Boc-produkt.
Trinn B
Den Boc-beskyttende gruppe ble fjernet fra produktet fra trinn A ved bruk av prosedyren ifølge eksempel 79, trinn B, og man oppnådde 3.5 g dihydrokloridsalt som et hvitt faststoff hvis MS og NMR-spektra var konsistente med den ønskede aminosyreester.
Trinn C
Fremstilling av etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]-1 - oksopropyl]amino]-pyridin-3-propanoat, bis(trifluoracetat)-salt. 1.6 g av aminosyre-esteren som oppnådd i trinn B ble koplet til 3-guanidino-benzosyre (0.75 g, 3.5 mmol) ved bruk av betingelsene fra eksempel 79, trinn C, for å oppnå titelforbindelsen (1.8 g, 1.7 mmol, 79% isolert utbytte) bis-trifluoracetat-salt som et hvitt faststoff efter lyofilisering.
MS og proton-NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 82
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-l-oksopropyl] amino] -pyridin-3 -propansyre, bis(trifluoracetat)-salt
0.5 g av produktet fra eksempel 81 ble hydrolysen til syre ved bruk av prosedyren ifølge eksempel 80. Det ønskede produkt ble isolert som di-TFA-salt ved preparativ C-18 HPLC, ved bruk av i det vesentlige samme betingelser som skissert i eksempel 79, trinn C, og lyofiTisert til et utbytte på 0.45 g. Proton -NMR og FAB-MS var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 83
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-4-metylfenyl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -pyridin-3 -propansyre, bis(trifluoracetat)-salt
Trinn A
N-t-Boc-glycin ble koplet til 3-amino-3-(3-pyridyl)-propionsyre-dihydroklorid (5.0 g, 0.019 mol) ved bruk av prosedyren ifølge eksempel 79, trinn A, for, efter opparbeiding, å oppnå en gul olje (6.0 g, 90%) hvis MS var konsistent med den ønskede forbindelse.
Trinn B
Den Boc-beskyttende gruppe ble fjernet ved oppløsning av 5.9 g av produktet fra trinn A i ca. 20 ml dioksan og TFA, hvoretter reaksjonen ble tillatt å skride frem i flere min. inntil gassutviklingen ga seg. De flyktige stoffer ble fjernet på en rotasjonsfordamper og man oppnådde en brun olje.
MS og NMR var konsistente med det ønskede produkt.
Trinn C
Amino-esteren fra trinn B ble koplet til 4-metyl-3-nitro-benzosyre ved bruk av prosedyrene fra eksempel 79, trinn C, og man oppnådde en olje som ble renset ved preparative RPHPLC (C-18) for derved å oppnå det koplede produkt i en mengde av 1.76 g amorft faststoff.
MS og NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn D
Nitrogruppen som var tilstede i produktet fra trinn C ble redusert til anilin ved bruk av følgende prosedyre. 1.75 g produkt fra trinn C ble overført til en 6 oz. Fisher-Porter-trykkflaske utstyrt med trykkmåler og inn- og utløpsventiler. Utgangsforbindelsen ble oppløst i iseddik hvoretter ca. 1 g 3% Pd/C-katalysator ble tilsatt og beholderen forseglet. Efter tre vakuum-nitrogen-cykler ble beholderen satt under trykk med 379,2 x IO<3> Paman hydrogen og reaksjonen ble tillatt å skje over natten ved romtemperatur. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og den farveløse oppløsning konsentrert, og man oppnådde en gul, viskøs olje i en mengde av 2.0 g.
MS var konsistent med det ønskede anilin.
Trinn E
Anilinet og mengden fra trinn D ble guanylert ved bruk av følgende prosedyre. Anilinet ble oppløst i ca. 50 ml acetonitril hvoretter lH-pyrazol-l-karboksamidin-hydroklorid (0.342 g, 2.3 mmol) ble tilsatt i vann sammen med trietylamin (0.64 g, 0.92 mL, 6.4 mmol), og oppløsningen ble bragt til tilbakeløp. Efter oppvarming over natten ble flyktige stoffer fjernet på rotasjonsfordamper og det halvfaste materiale som ble oppnådd, ble renset ved preparativ RPHPLC og man oppnådde det ønskede guaniderte produkt i en mengde av 0.3 g, efter lyofilisering.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn F
Guanidinoesteren fra trinn E ble hydrolysert til syren ved oppløsning av 0.3 g ester i 20 mL vann, og pH-verdien ble bragt til 11 ved tilsetning av fortynnet LiOH. Efter ca. en time ble fullstendig omdanning til syre observert ved analytisk RPHPLC, og titelforbindelsen, renset ved preparativ HPLC og lyofilisert, ble oppnådd som di-TFA-salt i form av et hvitt pulver i en mengde av 0.19 g.
MS og NMR var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 84
Fremstilling av 8-[[2-[[(3-amino-4-metylfenyl)-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3 -propansyre, bis(trifluoracetat)-salt
Anilin-esteren fra eksempel 83 , trinn D, ble hydrolysert til syren ved bruk av betingelser og renseskjema tilsvarende eksempel 83, trinn F, for å oppnå den ønskede anilinsyre, B-[[2-[[(3-amino-4-metylfenyl)-karbonyl]amino]-acetyl] amino]-pyridin-3-propansyre, som et di-trifluoracetat-salt.
NMR og MS var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 85
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3-[[(aminoiminometyl)-amino]-metyl] fenyl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -pyridin-3 -propansyre, bis(trifluoracetat)-salt
Trinn A
3-cyanobenzosyre (7.0 g, 0.0476 mol) ble satt til en 200 ml rundkolbe og oppløst i 50 mL DMF:pyridin. Til denne oppløsning ble det satt disuccinylkarbonat (DSC, 14.6 g, 0.0571 mol) og en katalytisk mengde DMAP. Efter ferdig gassutvikling ble glycin-t-butylester (9.6 g, 0.057 mol) tilsatt og tillatt reaksjon over natten. 10 ml trietylamin ble tilsatt og omrørt i flere minutter. Flyktige stoffer ble fjernet på en rotasjonsfordamper og opparbeidet ved oppløsning av den urene reaksjonsblanding i vann og etylacetat. Det vandige sjikt ble gjort surt ved tilsetning av fortynnet saltsyre, sjiktene separert og vannsjiktet kassert. Det organiske sjikt ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat, tørket over Na2SC>4 og konsentrert for å oppnå et produkt i en mengde av 11.1 g.
MS var konsistent med det ønskede, koblede produkt.
Trinn B
Cyano-t-butylesteren fra trinn A ble redusert til den tilsvarende benzylamin-forbindelse på en måte tilsvarende eksempel 82, trinn D. Således ble cyano-t-butylester (10.0 g, 0.0681 mol) oppløst i ca. 70 ml eddikester under oppvarming og så avkjølt. Det ble tilsatt 0.5 g 3%ig Pd-påC-katalysator og reaksjonsblandingen overført til en 6 oz. Fisher-Porter-trykkflaske og satt under trykk med 379,2 x 10<3> Pa man hydrogen. Hydrogenet ble tilsatt kontinuerlig inntil hydrogenopptaket ga seg. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt, og oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning, for å oppnå uren benzylamino-t-butylester hvis MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn C
Boc-gruppen ble fjernet fra produktet fra trinn B på en måte tilsvarende eksempel 83, trinn B. for derved å oppnå benzylaminosyren.
MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn D
Aminosyren (9.0 g, 0.03 mol) som oppnådd i trinn C ble oppløst i acetonitril:vann (ca. 1:1) og overskytende trietylamin ble tilsatt. Efter flere minutter ble flyktige stoffer fjernet og det ble oppnådd et urent trietylaminsalt. Dette ble gjenoppløst i 200 ml acetonitril:vann og lH-pyrazin-l-karboksamidin-hydroklorid (4.3 g, 0.03 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen bragt til tilbakeløp. Efter tilbakeløp over natten ble reaksjonsblandingen konsentrert til et halvfast stoff. Dette ble oppløst i 20 ml vann og pH-verdien justert til rundt 7 ved tilsetning av fast natriumbikarbonat. Det dannet seg et precipitat og dette ble fjernet ved filtrering. MS og NMR var konsistent med zwitter-ionet. Dette produkt ble omdannet til hydrokloirdsaltet ved behandling med zwitter-ion med vann og tilsetning av saltsyre inntil pH-verdien var rundt 2. Dette ble lyofilisert for så å oppnå hydrokloirdsaltet.
Trinn E
Guanidinosyren ble oppnådd ved hydrolysering av 0.47 g produkt fra trinn D ved bruk av prosedyren fra eksempel 83, trinn F. Efter lyofilisering oppnås det 0.41 g faststoff som di-TF A-salt.
NMR og MS var konsistent med det ønskede produkt.
Trinn F
Guanidinosyren som fremstilt i trinn E ble koplet til 3-amino-3-(3-pyirdyl)-propionsyre ved bruk av prosedyren i eksempel A. Preparativ RPHPLC ble benyttet for å oppnå 1.66 g faststoff.
NMR og MS var konsistent med det ønskede produkt.
Eksempel 86
Fremstilling av 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -4-hydroksybutansyre
Trinn A
Fremstilling av 3-N-t-Boc-amino-4-hydroksy-smørsyre-benzylester.
10.0 mmol N-t-Boc-aspartinsyre-d-benzylester ble oppløst i 10 mL THF og dråpevis, i løpet av 30 minutter satt til en 0°C oppløsning av BH3-THF (20 mL, 20.0 mmol) under N2. Efter omrøring av blandingen i ytterligere 1-2 timer ved 0°C ble reaksjonen quenchet med en oppløsning av 10% AcOH i 10 ml MeOH, og oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble oppløst i EtOAc og ekstrahert med IN HCI, H20 og IN NH4HCO3. Efter tørking over Na2S04 ble produktet gjenvunnet ved fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum.
MS var konsistent med det ønskede produkt
Trinn B
Fremstilling av N-t-Boc-3-amino-2,3-dihydro-5-okso-3S-furan.
20 g 3-N-t-Boc-amino-4-hydroksy-smørsyre-benzylester (64 mmol) ble omrørt i 200 ml diklormetan ved 25°C i 16 timer i nærvær av en katalytisk mengde kamforsulfonsyre. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Det urene materiale ble renset ved flash-kromatografi på et silikagelsjikt på 22 cm x 6 cm Merck 60 Silicagel, eluert med heksan:etylacetat, 90:10 —> 70:30, og en strømningshastighet på 200 mL per minutt. Det rene N-t-Boc-3-amino-lakton ble isolert som 5.4 g hvitt faststoff.
MS var konsistent med det ønskede produkt
Trinn C
Fremstilling av 3-amino-2,3-dihyclro-5-okso-3S-furan-hydroklorid.
3-N-t-Boc-amino-lakton (5.0 g, 25 mmol) som isolert i trinn B, ble oppløst i 20 ml 4N HCI dioksan. Efter omrøring i 45 minutter ved 25°C ble 10 ml 4N HCI dioksan-oppløsning tilsatt og efter 1 time ved 25°C ble overskytende HCI fjernet under vakuum. Den resulterende oppløsning avsatte krystaller ved henstand. Det hvite, krystallinske materiale ble filtrert og tørket og ga 2.9 g.
<!>HNMR (DMSO-d6) 8 2.55 (dd, 1H, Jl = 18.3Hz, J2 = 2.5Hz), 3.0 (dd, 1H, Jl = 8.5 Hz, J2=18.3Hz), 4.1 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H, Jl = 10.5 Hz, J2 = 2.7Hz), 4.5 (dd, 1H, Jl = 10.5Hz, J2 = 6.5Hz), MS (FAB) 102.1 (M+H+).
Trinn D
3-amino-2,3-dihydro-5-okso-3S-furan-hydroklorid ble koplet til meta-guanidinohippursyre-hydroklorid (GJHA) ved bruk av følgende prosedyre. Til GIHA (1.6 g, 5.9 mmol) i ca. 30 mL DMF ble det satt en ekvivalent NMM (0.59 g, 0.64 mmol), og blandingen ble omrørt i flere minutter inntil det var dannet et precipitat. Blandingen ble avkjølt til 0°C og en ekvivalent DSC (1.49 g, 5.82 mmol) og en katalytisk mengde DMAP ble tilsatt og reaksjonen tillatt å fortsette i minst Vz time. Efter i det vesentlige fullstendig aktivering ble 3-amino-5-okso-3S-furan-hydroklorid (0.8 g, 5.82 mmol) satt til reaksjonsblandingen fulgt av en ekvivalent NMM (0,59 g, 0.64 mL, 5.82 mmol), hvoretter reaksjonen ble tillatt å fortsette til den var ferdig (1-16 timer). Flyktige stoffer ble fjernet ved undertrykk på en rotasjonsfordamper ved 60°C, og resten oppløst i en minimum mengde vann:acetonitril (ved bruk av en minimal mengde acetonitril for å bevirke oppløsning). Oppløsningen ble brakt til pH 3 ved tilsetning av ren TFA, og isolering av det ønskede, koplede produkt ble oppnådd ved preparativ RPHPLC, hvorved man oppnådde TFA-saltet som et hygroskopisk faststoff i en mengde av 0.54 g, efter lyofilisering.
Trinn E
Titelforbindelsen ble oppnådd ved å oppløse 0.54 g av produktet fra trinn D i 20 ml vann. pH-verdien for oppløsningen ble brakt til ca. 11 ved tilsetning av fortynnet, vandig NaOH. Efter ferdig reaksjon som bestemt ved analytisk RPHPLC ble oppløsningen med en slutt-pH rundt 4, lyofilisert. Produktets identitet ble bekreftet ved proton NMR og MS.
Eksempel 87
Fremstilling av (+)-natrium-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]- 2-hydroksybenzenpropanoat, natriumsalt, trifiuoracetat-salt
3-amino-hydrocumarin-hydroklorid (2.0 g, 0.010 mol), fremstilt i henhold til J. Rico, " Tett. Let.." 1994, 35, 6599-6602, ble koplet til GIHA (1.50 g, 0.0041 mol) ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 86, trinn D. Rensing ved preparativ RPHPLC ga det ønskede produkt som en blanding av cumarin og hydroksy-sure TFA-salter som et lysegult pulver efter lyofilisering, og i en mengde av 1.50 g. I det vesentlige fullstendig omdanning til den ønskede fenolsyre ble oppnådd ved oppløsning av den rensede blanding i vann, justering av pH-verdien til 7-8 med fortynnet vandig NaOH, og lyofilisering.
MS og proton-NMR var konsistente med fenolsyre (karboksylat)-formen av molekylet (som trifluoracetat, natriumsalt).
Eksempel 88
Fremstilling av (+)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]-amino]-acetyl]amino]- 2-hydroksy-5-metylbenzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
3-amino-6-metyl-hydrocumarin, fremstilt i henhold til referansen som angitt i eksempel 87, ble koplet til GIHA ved bruk av mengder, betingelser og rensing tilsvarende
eksempel 87, for å oppnå 0.76 g gyllent faststoff hvis MS og NMR var konsistente med det ønskede produkt (som TFA, natriumsalt).
Eksempel 89
Fremstilling av (+)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-4-[( 2-hydroksyetyl)amino]-4-oksobutansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
N-t-Boc-aspartinsyre, d-benzylester (7.7 mmol, 2.50 g) ble oppløst i 70 mL DMFrpyridin, 1:1, og DSC (8.5 mmol, 2.2 g) ble tilsatt sammen med en katalytisk mengde DMAP. Efter at gassutviklingen var ferdig (ca. 1 time) ble etanolamin (0.52 g, 8.3 mmol) i 20 mL pyridin tilsatt og tillatt reaksjon ved romtemperatur over natten. Flyktige stoffer ble fjernet for å oppnå en gyllen olje. Det resulterende produkt ble fordelt mellom EtOAc og vandig HCI. Det organiske sjikt ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, vann, tørket over vannfri natriumsulfat hvoretter flyktige stoffer ble fjernet, for å oppnå en gyllen olje i en mengde av 2.64 g, hvis proton NMR og MS tilsvarte det ønskede, beskyttede amid.
Trinn B
2.3 g råprodukt fra trinn A ble debenzylert ved bruk av standard prosedyrer. Således ble produktet fira trinn A tatt opp i ca. 70 ml eddiksyre, overført til en Fischer-Porter trykkflaske og 1 g 3% palladium-på-trekull samt 372,3 x IO<3> Pa man hydrogen ble tilført. Reaksjonen ble omrørt heftig og hydrogen tilført efter behov. Efter at hydrogenopptaket var ferdig, ca. 1 time, ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celittpute og flyktige stoffer ble fjernet for å oppnå 1.73 g av en farveløs olje. Proton-NMR og MS var konsistent med det ønskede, de-benzylerte produkt.
Trinn C
Råproduktet fra trinn B ble oppløst i 20 ml dioksan og dertil ble det satt 40 ml 4N HCI i dioksan med heftig omrøring. Reaksjonen ble tillatt å fortsette inntil gassutviklingen opphørte (ca. 15 minutter). De flyktige stoffer ble fjernet og det ble oppnådd en gyllen olje som ble triturert med dietyleter. Proton-NMR og MS var konsistente med det ønskede, N-debeskyttede aminosyreprodukt.
Trinn D
Produktet fra trinn C (1.0 g, 4.7 mmol) ble koplet til GIHA (1.5 g, 4.11 mmol) ved bruk av en prosedyre tilsvarende det som er angitt i eksempel 86, trinn D. Den urene koplings-reaksjonsblanding ble konsentrert til en tykk olje og rekonstituert i vanmacetonitril og renset ved preparativ RPHPLC,og man oppnådde den ønskede 3-[ [2-[[ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -4- [(2-hydroksyetyl)amino]-4-oksobutansyre, trifiuoracetat-salt i en mengde av 0.44 g, efter lyofilisering.
Proton NMR og MS var konsistente med det ønskede produkt.
Eksempel 94
Fremstilling av 2S-[[2-[[[3-[[aminoiminometyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3-karboksypropyl-2-aminobenzoat, bis(trifluoracetat)-salt, monohydrat
Trinn A
Fremstilling av benzyl-3-N-t-Boc-amino-4-hydroksy-(3S)-smørsyre.
N-t-Boc-aspartinsyre, B-benzylester (Sigma) (75 g, 20 mmol) ble oppløst i 30 mL THF og dråpevis, i løpet av 30 minutter satt til BH3-THF (400 mL, 40 mmol) ved 0°C under en N2-atmosfære. Efter omrøring av blandingen i 2.5 time ved 0°C ble reaksjonen quenchet med 50 ml 10% eddiksyre-oppløsning i MeOH, og oppløsnings-midlet ble fordampet. Resten ble oppløst i 200 ml eter og vasket med IN HCI, mettet K2CO3, vann, og tørket over MgSCv Produktet ble isolert ved fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum (sm.p. 56-57°C fra isopropyletenheksan).
"HNMR (dé-DMSO) 8 1.4 (s, 9H), 2.68 (d, 2H, J = 6Hz), 3.82 (d, 2H, J = 5 Hz), 4.01 (m, 1H) 5.16 (s, 2H), 5.21 (bs, 1H), 7.37 (bs, 5H).
Trinn B
Fremstilling av benzyl-3-amino-4-.(antranilat)-(3S)-smørsyre.
Benzyl-3-N-t-Boc-amino-4-hydroksy-(3S)-smørsyre (10 g, 32 mmol) ble oppløst i 50 ml dimetylformamid fulgt av trietylamin (4.4 g, 46 mmol). Isatonsyre-anhydrid (5.0 g, 3 mmol) ble tilsatt og oppløsningen omrørt i 24 timer ved 25°C. Efter at reaksjonen var ferdig (overvåket ved RPHPLC), ble vann tilsatt og produktet ekstrahert med 100 mL etylacetat og tørket over Na2SC»4. Oppløsningsmiddel-fordampning resulterte i 12 g av en gul olje. Til denne olje ble det satt 20 ml dioksan fulgt av 20 ml 4N HCI i dioksan. Reaksjonen ble latt fortsette i 4 timer hvoretter eter ble tilsatt, og en oljeaktig masse separert fra oppløsningen. Eter ble igjen satt til den oljeaktige masse og dekantert. Denne prosedyre ble gjentatt to ganger. Eter ble satt til det halvfaste stoff og omrørt heftig i 16 timer. Det ble samlet et hvitt faststoff med MS og 1 H-NMR som var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat(DSC) (1.4 g, 0.5 mmol) ble satt til GIHA (1.0 g, 0.5 mmol) i 20 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble benzyl-3-amino-4-antranilat-(3S)-butyrat (0.7 g, 0.5 mmol) i 5.0 mlDMF:NMM, 1:1, tilsatt i en porsjon. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og man oppnådde 1.0 g hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn D
Benzylesteren fra trinn C ble hydrogenen ved bruk av H2-gass og 500 mg 5% katalytisk Pd/C i 4 timer. Efter ferdig reaksjon ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og man oppnådde 1.0 g hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 95
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-l,4-benzodioksin-6-propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
Til 10 g l,4-benzodioksan-6-karboksaldehyd (Aldrich) i 205 ml isopropanol ble det satt 12.5 g ammoniumacetat fulgt av 6.9 g malonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og vasket med 100 ml varm isopropanol. Det resulterende hvite faststoff ble tørket og man oppnådde 6.3 g DL-3-amino-3-(l,4-benzodioksan)-propionsyre som et hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn B
6g DL-3-amino-3-(l,4-benzodioksan)-propionsyre ble oppslemmet i 250 ml absolutt EtOH og 20 ml acetylklorid. Oppslemmingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk, og man oppnådde et faststoff som ble vasket med 50 ml etyleter, for derved å oppnå 6.5 g DL-etyl-3-amino-3-(l ,4-benzodioksan)-propionat som et hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat(DSC) (1.4 g, 0.5 mmol) ble satt til GfflA (1.0 g, 0.5 mmol) i 20 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble produktet fra trinn B (0.7 g, 0.5 mmol) i 5.0 ml DMF:NMM, 1:1, tilsatt i en porsjon. Efter ferdig reaksjon ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og man oppnådde 1.1 g hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn D
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(l,4-benzodioksan)-propionat-addukt (produktet fra trinn C) ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 ml litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og man oppnådde 255 mg av et hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 96
Fremstilling av N-[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]-B-alanin, etylester
N,N'-disuccinimidylkarbonat(DSC) (1.4 g, 0.5 mmol) ble satt til GIHA (1.0 g, 0.5 mmol) i 20 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble 6-alanyl-etylester-hydroklorid (0.7 g, 0.5 mmol) i 5.0 ml DMF:NMM, 1:1, tilsatt i en porsjon. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og man oppnådde 1.1 g av et hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 97
Fremstilling av N-[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino] -acetyl]-B-alanin
500 mg av forbindelsen fra eksempel 96 ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 200 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril, og man oppnådde 375 mg av et hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 98
Fremstilling av (+)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]-amino]-acetyl]amino]-kinolin-3-propanoat, bis(trifluoracetat)-salt
Trinn A
Til 10 g 3-kinolin-karboksaldehyd (Aldrich) i 205 ml isopropanol ble det satt 12.5 g ammoniumacetat fulgt av 6 g malonsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og vasket med 100 ml varm isopropanol. Det resulterende hvite faststoff ble tørket og man oppnådde 6.3 g DL-3-amino-3-(3-kinolin)-propionsyre som et hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn B
6 g DL-3-amino-3-(3-kinolin)-propionsyre fra trinn A ble oppslemmet i 250 ml absolutt etanol og 20 ml acetylklorid. Oppslemmingen ble derefter oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk, og man oppnådde et faststoff som ble vasket med 50 ml etyleter, for derved å oppnå 6.5 g DL-etyl-3-amino-3-(3-kinolin)-propionat som et hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
Til N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1.4 g, 0.5 mmol) ble det satt GIHA (1.0 g, 0.5 mmol) i 20 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble DL-3-amino-3-(3-kinolin)-propionat (1.2 g, 0.5 mmol) i 5.0 ml DMF:NMM, 1:1, tilsatt i en porsjon. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og man oppnådde 1.2 g hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 99
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]-amino]-kinolin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt
600 mg av forbindelsen fra eksempel 98 ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril, og man oppnådde 470 mg av et hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 100
Fremstilling av etyl-13-[[2-[ [[3-[(4,5-dihydrotiazol-2-yl)amino] fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat, trifiuoracetat-salt
Trinn A
Fremstilling av 3-nitrobenzoyl-glycin:
Glycin (20 g, 266 mmol) ble satt til 200 ml vann, fulgt av kaliurnhydroksyd (20 g, 358 mmol) og avkjølt til 0°C i et isbad. Til denne oppløsning ble det satt 3-nitrobenzoylklorid (Aldrich) (20 g, 108 mmol) i en oppløsning i 20 ml acetonitril, dråpevis, i løpet av 10 min. Efter ferdig reaksjon, 3-4 timer, ble konsentrert saltsyre tilsatt til pH = 1, fulgt av 75 ml mettet, vandig NaCl. Produktet ble filtrert, vasket med vann og lufttørket (22 g, 90% utbytte).
'H-NMR (de-DMSO) 5 3.92 (d, 2H, J = 6.1), 7.9 (t, 1H, J= 7.9), 8.3 (t, 1H, J = 5.6), 8.35 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.25 (t, 1H, J = 7.2Hz).
MS (FAB) m/e 231.0 (M+Li+).
Elementanalyse for C9H8N2O5:
Trinn B
4 g 3-nitrobenzoyl-glycin fremstilt i trinn A ovenfor, ble oppløst i 60 ml etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x 10<3> Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter ferdig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum.
Trinn C
5 ml acetonitril ble satt til det urene anilin fra trinn B fulgt av 7 g 2-(metyltio)-2-tiazolin og oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde et faststoff. Dietyleter ble tilsatt og faststoffet filtrert, og man oppnådde 4.6 g gyllent faststoff.
Trinn D
N,N'-disuccinimidylkarbonat(DSC) (1.4 g, 0.5 mmol) ble satt til 2-(metyltio)-2-tiazolin (1.0 g, 0.5 mmol) i 20 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble DL-3-amino-3-(3-pyridyl)-propionat (1.2 g, 0.5 mmol) i 5.0 ml DMF.NMM, 1:1, tilsatt i en porsjon. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril, og man oppnådde 520 g hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 101
Fremstilling av 13-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrotiazol-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyirdin-3-propansyre, trifiuoracetat-salt
600 mg av forbindelsen fra eksempel 100 ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og man oppnådde 470 mg hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 102
Fremstilling av N-[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]-6-alanin, etylester
Etyl-(3-nitrobenzoylglycyl)-3-amido-propionat (2 g, 0.62 mmol) (Eksempel 100, trinn A) ble satt til 60 mL absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x 103 Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter ferdig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 5 ml acetonitril ble satt til det urene anilin fulgt av benzylisocyanat (700 mg, 0.75 mmol). Oppløsningen ble et faststoff. Dietyleter ble tilsatt og faststoffet filtrert, og man oppnådde benzylurea som et laksefarvet faststoff (2.6 g, 99% utbytte). Produktet (en andel på 1 g) ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril, og man oppnådde et hvitt faststoff.
'H-NMR (d6-DMSO) 8 1.17 (t, 3H, J = 7.3Hz), 2.48 (t, 2H, J = 7.1Hz), 3.45 (g, 2H, J,=6.8Hz, J2 = 13.2Hz), 3.80 (d, 2H, J = 6.9Hz), 4.06 (q, 2H, Jj = 7.5 Hz, J2 = 13.4Hz), 4.31 (d, 2H, J = 7.5Hz), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.8 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.85 (bs, 1H), 8.1 (t, lH, J = 5.6), 8.35 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.78 (bs, 1H), 9.22 (bs, 1H).
MS (FAB) m/e 427.3 (M+H+).
Elementanalyse:
Eksempel 103
Fremstilling av 3-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]amino]-fenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino] -propansyre
Forbindelsen fra eksempel 102 (400 mg, 0.094 mmol) ble oppløst i vanniacetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av litiumhydroksyd (100 mg, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril, og man oppnådde 265 mg av et hvitt faststoff.
'H-NMR (dé-DMSO) 5 2.48 (t, 2H, J = 7.1Hz), 3.45 (q, 2H, J, =6.8 Hz, J2 = 13.2 Hz), 3.80 (d, 2H, J = 6.9Hz), 4.31 (d, 2H, J = 7.5Hz), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.8 (t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.85 (bs, 1H), 8.1 (t, 1H, J = 5.6), 8.35 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.78 (bs, 1H), 9.22 (bs, 1H).
MS ( FAB) m/e 405.6 (M+Li+).
Elementanalyse:
Eksempel 104
Fremstilling av etyl-6-[[2-[ [(3-nitrofenyl)-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat
Man brukte samme prosedyre som ved fremstillingen i eksempel C, idet man benyttet en ekvivalent mengde DL-etyl-3-amino-3-pyridyl-propionat i stedet for etyl-P-alanin-hydroklorid. N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (14 g, 5.5 mmol) ble satt til 3-nitrobenzoylglycin (10 g, 4.5 mmol) i 30 ml tørr dimetylformamid fulgt av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble DL-etyl-3-amino-(3-pyridyl)-propionat-dihydroklorid (13 g, 4.6 mmol) i 50 ml 20% vandig kaliumkarbonat tilsatt i en porsjon. Efter ferdig reaksjon ble produktet samlet ved filtrering (11.5 g, 80% utbytte).
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 105
Fremstilling av etyl-fi-[[2-[[[3-[[[(fenymietyl)-amino]-karbonyl]amino]-fenyl]-karbonyl] -amino] acetyl] amino] -pyridin-3 -propanoat, trifluoracetatsalt
DL-etyl-(3-nitrobenzoyl-glycyl)-3-amido-3-pyridyl-propionat (2 g, 0.62 mmol) fra eksempel 104 ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x 103 Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter ferdig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 5 ml acetonitril ble satt til det urene anilin fulgt av benzylisocyanat (700 mg, 0.75 mmol). Oppløsningen ble et faststoff. Dietyleter ble tilsatt og produktet ble filtrert. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril, og man oppnådde 1.5 g hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 106
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]amino]-fenyl]-karbonyl] -amino] acetyl] amino]-pyridin-3 -propansyre
Forbindelsen fra eksempel 105 (400 mg, 0.094 mmol) ble oppløst i vanmacetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av litiumhydroksyd (100 mg, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann: acetonitril, og man oppnådde 200 mg av et hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 107
Fremstilling av etyl-B-[[2-[[[3-[[(fenylamino)-karbonyl] amino]-fenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino] -pyridin-3 -propanoat
DL-etyl-(3-nitrobenzoyl-glycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl)-propionat (2 g, 0.64 mmol)
ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x 10<3> Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter ferdig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 5 ml acetonitril ble satt til det urene anilin fulgt av fenylisocyanat (600 mg, 0.75 mmol). Oppløsningen ble et faststoff. Dietyleter ble tilsatt og produktet ble filtrert. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril, og man oppnådde 1.1 g hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 108
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[[(fenylamino)-karbonyl]amino]-fenyl]-karbonyl]-amino] acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre , trifiuoracetat-salt
Forbindelsen fra eksempel 107 (500 mg, 0.095 mmol) ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av litiumhydroksyd (100 mg, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og man oppnådde 350 mg av et hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 109
Fremstilling av etyl-6-[[2-[[[3-aminokarbonylamino)-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyljamino]-pyridin-3-propanoat, trifiuoracetat-salt
DL-etyl-(3-nitrobenzoyl-glycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl)-propionat (2 g, 0.62 mmol) ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x 10<3> Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter ferdig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 75 ml 20%ig saltsyre ble satt til det urene anilin, fulgt av 2 g urea. Oppløsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 timer. Efter ferdig reaksjon, 15 timer, ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril, og efter lyofilisering oppnådde man 1.2 g hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 110
Fremstilling av B-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen fra eksempel 109 (500 mg, 0.095 mmol) ble oppløst i vannracetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av litiumhydroksyd (100 mg, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 350 mg hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 111
Fremstilling av etyl-B-[[2-[[[3-[[[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]amino]karbonyl]amino]-fenyl] -karbonyl] -amino] acetyl] amino] -pyridin-3 -propanoat, trifiuoracetat-salt
DL-etyl-(3-nitrobenzoyl-glycyl)-3-amido-3-(3-pyridyl)-propionat (2 g, 0.64 mmol)
ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x 10<3> Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter ferdig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 5 ml acetonitril ble satt til rå- anilinet, fulgt av p-toluensulfonyl-isocyanat
(600 mg, 0.75 mmol). Oppløsningen ble omdannet til et fast stoff. Dietyleter ble tilsatt og produktet filtrert. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vannracetonitril, og efter lyofilisering oppnådde man 1.1 g hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 112
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[[[[(4-metylfenyl)-sulfonyl]amino]karbonyl]amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen fra eksempel 111 (500 mg, 0.095 mmol) ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av litiumhydroksyd (100 mg, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og ga efter lyofilisering 350 mg hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 113
Fremstilling av etyl-B-[[2-[[[3-[(aminotioksometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat, trifiuoracetat-salt DL-etyl-(3-mtrobenzoyl-glycyl)-3-amido-3-(3-pyirdyl)-propionat (2 g, 0.64 mmol) ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under et trykk på 344,8 x IO3 Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter fullstendig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 5 ml acetonitril ble satt til rå-anilinet, fulgt av benzoyl-isotiocyanat (600 mg, 0.75 mmol). Efter ferdig reaksjon ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Til den resulterende olje ble det satt 50 ml metanol fulgt av 2 g K2CO3, hvorefter reaksjonen ble satt hen under omrøring inntil hydrolysen var ferdig. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 980 mg hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 114
Fremstilling av 8-[[2-[[[3 -[(aminotioksometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl] - amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen fra eksempel 113 (500 mg, 0.095 mmol) ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av litiumhydroksyd (100 mg, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 350 mg hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 115
Fremstilling av DL-etyl-(3-nitrobenzoylglycyl)-3-amidofenyl-propionat
N,N'-disuccinimidylkarbonat (14 g, 5.5 mmol) ble satt til 3-nitro-benzoylglycin in (10 g, 4.5 mmol) i 30 ml tørr dimetylformamid fulgt av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble DL-etyl-3-amino-3-fenyl-propionat-hydroklorid i 50 ml 20%ig vandig kaliumkarbonat tilsatt i en porsjon. Efter ferdig reaksjon ble produktet samlet ved filtrering (12 g, 87% ytbytte).
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 116
Fremstilling av etyl-B-[[2-[[[3-[(aminotioksometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino] -benzenpropanoat
Forbindelsen fra eksempel 115 (2 g, 0.64 mmol) ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5%ig palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x 10<3> Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter ferdig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 5 ml acetonitril ble satt til rå-anilinet, fulgt av benzoyl-isotiocyanat (600 mg, 0.75 mmol). Efter ferdig reaksjon ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Til denne oljen ble det satt 50 ml metanol fulgt av 2 g K2CO3, og reaksjonen ble satt hen under omrøring inntil hydrolysen var ferdig. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi over vann: acetonitril, og lyofilisert,hvorved man oppnådde 980 mg hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 117
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminotioksometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre
Forbindelsen fra eksempel 116 (500 mg, 0.095 mmol) ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av litiumhydroksyd (100 mg, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 350 mg hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 118
Fremstilling av etyl-6-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]karbonyl]amino]-fenyl]-karbonyl] -amino] acetyl] amino] -benzenpropanoat
DL-etyl-(3-nitrobenzoyl-glycyl)-3-amido-3-fenyl-propionat (2 g, 0.62 mmol) ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x 10<3> Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter ferdig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 5 ml acetonitril ble satt til det urene anilinet, fulgt av benzyl-isocyanat (700 mg, 0.75 mmol). Oppløsningen ble omdannet til et fast stoff. Dietyleter ble tilsatt og produktet filtrert. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vannracetonitril, og efter lyofilisering oppnådde man 1.5 g hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 119
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]-amino]-fenyl]- karbonyl]-amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre
Forbindelsen fra eksempel 118 (400 mg, 0.094 mmol) ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av litiumhydroksyd (100 mg, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 200 mg hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 120
Fremstilling av B-[[2-[[(3-nitrofenyl)-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-1,3-benzodioksol-5-propanoat
N,N'-disuccinimidylkarbonat (14 g, 5.5 mmol) ble satt til 3-nitro-benzoylglycin (10 g, 4.5 mmol) i 30 ml tørr dimetylformamid fulgt av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble DL-3-amino-3-piperinal-propionat-hydroklorid (7 g. 4.6 mmol)
i 50 ml 20%ig vandig kaliumkarbonat tilsatt i en porsjon. Efter ferdig reaksjon ble produktet samlet ved filtrering (14 g, 97% ytbytte).
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 121
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]-amino]-fenyl]- karbonyl]-amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioksol-5-propanoat
Forbindelsen fra eksempel 120 (2 g, 0.62 mmol) ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x 10<3> Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter ferdig omsetning ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 5 ml acetonitril ble satt til det urene anilinet, fulgt av benzyl-isocyanat (700 mg, 0.75 mmol). Oppløsningen ble omdannet til et fast stoff. Dietyleter ble tilsatt og produktet filtrert. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og lyofilisert, hvorved man oppnådde 1.5 g hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 122
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)-amino]-karbonyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]- ,3-benzodioksol-5-propansyre
Forbindelsen fra eksempel 121 (400 mg, 0.094 mmol) ble oppløst i vannracetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av litiumhydroksyd (100 mg, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi, vann: acetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 200 mg hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 123
Fremstilling av etyl-fi-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)-karbonyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino] -1,3 -benzodioksol-5 -propanoat
DL-etyl-(3-nitrobenzoyl-glycyl)-3-amido-3-piperidinal-propionat (2 g, 0.62 mmol)
ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x IO<3> Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Efter ferdig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 5 ml acetonitril ble satt til det urene anilinet, fulgt av fenylisocyanat (700 mg, 0.75 mmol). Oppløsningen ble omdannet til et fast stoff. Dietyleter ble tilsatt og
produktet filtrert. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril, og efter lyofilisering oppnådde man 1.5 g hvitt faststoff. MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 124
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[[(fenylamino)-karbonyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-aminojacetyl] amino] -1,3-benzodioksol-5-propansyre
Forbindelsen fra eksempel 123 (400 mg, 0.094 mmol) ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av litiumhydroksyd (100 mg, 0.4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi, vanmacetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 200 mg hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 126
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)-fenylmetyl]amino]karbonyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino] -pyridin-3-propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
Til 6 g 4-(aminometyl)-benzensulfonamid-hydroklorid-hydrat (Aldrich) i acetonitril ble det tilsatt 5 g 3-etoksykarbonyl-fenylisocyanat (Lancaster) og 5 ml trietylamin. Reaksjonen ble omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde en fast masse. Vann ble tilsatt og faststoffet filtrert, og man oppnådde 10.2 g.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn B
10 g forbindelse fra trinn A ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 4 g litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 4-6 timer, ble 10%ig vandig HCI tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved filtrering og man oppnådde 7 g hvitt faststoff.
MS og <l>H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1.4 g, 0.5 mmol) ble satt til karboksylsyre-urea'et av 4-(arninometyl)-benzensulfonamid og 3-etoksykarbonyl-fenylisocyanat (1 g, 0.5 mmol) (Se skjema V(A13)) i 20 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble forbindelsen fra eksempel 1, trinn C tilsatt (2.2 g, 0.5 mmol) i 5.0 ml DMF:NMM, 1:1, i en porsjon. Efter ferdig reaksjon ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril og lyofilisert, og man oppnådde 1.2 g hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn D
600 g av forbindelsen fra trinn C ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 500 mg hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 127
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[[[(3-pyridinylmetyl)amino]-karbonyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino] -pyridin-3-propansyre, bis-trifluoracetat-salt
Trinn A
Til 6 g 3-pyridinmetylamin (Aldrich) i acetonitril ble det satt 5 g 3-etoksy-karbonyl-fenylisocyanat (Lancaster) og 5 ml trietylamin. Reaksjonen ble omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde en fast masse. Vann ble tilsatt og 12 g faststoff filtrert fra.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn B
10 g forbindelse fra trinn A ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 4 g litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 4-6 timer, ble 10%ig vandig HCI tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved filtrering og man oppnådde 5.6 g hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1.4 g, 0.5 mmol) ble satt til karboksylsyre-urea'et av 3-pyridinmetylamin (Aldrich) og 3-etoksykarbonyl-fenylisocyanat (1 g, 0.5 mmol) (Se skjema V(A13)) i 20 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble forbindelsen fra eksempel 1, trinn C, tilsatt (2.2 g, 0.5 mmol) i 5.0 ml DMF:NMM, 1:1, i en porsjon. Efter ferdig reaksjon ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril og lyofilisert, og man oppnådde 1.1 g hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn D
500 mg av forbindelsen fra trinn C ble oppløst i vann: acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 430 mg hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 129
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[[[(2-karboksyetyl)amino]-karbonyl]-amino]-fenyl]-karbonyl] -amino] acetyl] amino]-pyridin-3 -propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
1.5 g av forbindelsen fra eksempel 104 ble oppløst i 60 ml etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenert under 344,8 x IO<3> Pa i en Parr-apparatur i 1.5 time. Palladium-katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en celitt-plugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum.
Trinn B
5 ml acetonitril ble satt til det urene anilin fra trinn A, fulgt av 800 mg etyl-isocyanat-propionat (Aldrich) og omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde et fast stoff. Dietyleter ble tilsatt og faststoffet filtrert, og man oppnådde et gyllent faststoff. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og lyofilisert, og man oppnådde 500 mg hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 g av forbindelsen fra trinn B ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 220 mg hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 130
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[[[(2-fenyletyl)amino]-karbonyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
Til 6 g fenyletylamin-hydroklorid (Aldrich) i acetonitril ble det satt 5 g 3-etoksykarbonyl-fenylisocyanat (Lancaster) og 5 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde en fast masse. Vann ble tilsatt og faststoffet filtrert til 11 g.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn B
10 g forbindelse fra trinn A ble oppløst i vann: acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 4 g litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 4-6 timer, ble 10% vandig HCI tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved filtrering og man oppnådde 5.6 g av et fast stoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1.4 g, 0.5 mmol) ble satt til karboksylsyre-urea'et av fenyletylamin og 3-etoksykarbonyl-fenylisocyanat (1 g, 0.5 mmol) (Se skjema V(A13)) i 20 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble forbindelsen fra eksempel 1, trinn C, tilsatt (2.2 g, 0.5 mmol) i 5.0 ml DMF:NMM, 1:1, i en porsjon. Efter ferdig reaksjon ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vann: acetonitril og lyofilisert, og man oppnådde 1.0 g hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn D
800 mg forbindelse fra trinn C ble oppløst i vann: acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann: acetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 633 mg av et hvitt faststoff.
MS og 'H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 131
Fremstilling av B- [ [2-[ [ [3- [ [ [(1-naftalenylmetyl)amino]-karbonyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
Til 5 g 1-naftalenmetylamin (Aldrich) i acetonitril ble det satt 5 g 3-etoksykarbonyl-fenylisocyanat (Lancaster) og 5 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde en fast masse. Vann ble tilsatt og 9 g faststoff filtrert fra.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn B
8 g forbindelse fra trinn A ble oppløst i vannracetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 3 g litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 4-6 timer, ble 10%ig vandig HCI tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved filtrering og man oppnådde 5.6 g av et hvitt fast stoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N'-disuccinimidyl-karbonat (DSC) (1.4 g, 0.5 mmol) ble satt til karboksylsyre-urea'et av 1-naftalenetylamin og 3-etoksykarbonyl-fenylisocyanat (lg, 0.5 mmol)
(Se skjema V(A13)) i 20 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 1 time ble forbindelsen fra eksempel 1, trinn C, tilsatt (2.2 g, 0.5 mmol) i 5.0 ml DMF:NMM, 1:1, i en porsjon. Efter ferdig reaksjon ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril og lyofilisert, og man oppnådde 1.0 g hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn D
600 mg av forbindelsen fra trinn C ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse, 1-2 timer, ble trifluor-eddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og lyofilisert, og man oppnådde 410 mg hvitt faststoff.
MS og 1 H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 132
Fremstilling av fenylmetyl-6-[[2-[[[3-[[(cyammino)-fenylmetylamino)-metyl]-amino]-fenyl] -karbonyl] -amino] acetyl] amino] -benzenpropanoat
Til en omrørt oppløsning av produktet fra eksempel I (140 mg, 0.52 mM) i 25 ml metylenklorid ble det ved 0°C satt 0.5 ml trietylamin, 10 mg DMAP, 95mgEDCl og forbindelsen fra eksempel V (215 mg, 0.52 mM). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C i 15 min. så tillatt å vende tilbake til romtemperatur, og så omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en oljeaktig gummi som ble oppløst i etylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann, mettet vandig NaHC03 og vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket over Na2SC«4 og fordampet, og man oppnådde råproduktet. Dette ble renset videre ved kromatografi på siliciumdioksyd med etylacetat som elueringsmiddel, og overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 88 mg som en klar olje.
NMR og MS var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 133
Fremstilling av fenylmetyl-6-[[2-[[[3-[[(cyanimino)-metylamino)-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino] -benzenpropanoat
Til en omrørt oppløsning av produktet fra eksempel J (90 mg, 0.41 mM) i 25 ml metylenklorid ble det ved 0°C satt 0.5 ml trietylamin, 10 mg DMAP, 95mgEDCl og forbindelsen fra eksempel V (215 mg, 0.52 mM). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C i 15 min. og så tillatt å vende tilbake til romtemperatur, og så omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en oljeaktig gummi som ble oppløst i etylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann, mettet NaHCCh og tilslutt vann igjen. Det organiske sjikt ble separert, tørket over Na2S04 og fordampet, og man oppnådde råproduktet. Dette ble renset videre ved kromatografi på siliciumdioksyd med etylacetat som elueringsmiddel, hvoretter overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 80 mg som en klar olje.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 134
Fremstilling av fenylmetyl-6-[[2-[[[3-[[(cyanimino)-(amino)-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl] -amino] acetyl] amino] -benzenpropanoat
Til en omrørt oppløsning av produktet fra eksempel K (212 mg, 1.0 mM) i 25 ml metylenklorid ble det ved 0°C satt 0.5 ml trietylamin, 10 mg DMAP, 95mgEDCl og forbindelsen fra eksempel V (215 mg, 0.52 mM). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 min. og så tillatt å vende tilbake til romtemperatur, og deretter omrørt i ytterligerel6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en oljeaktig gummi som ble oppløst i etylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann, mettet vandig NaHC03 og nok en gang med vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket over Na2S04 og fordampet, og man oppnådde råproduktet. Det urene produkt ble renset videre ved kromatografi på siliciumdioksyd med etylacetat som elueringsmiddel, hvoretter overskytende oppløsningsmiddel ble fjernet, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 285 mg som en klar olje.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 135
Fremstilling av etyl-6-[[2-[ [[3-[[(cyanoimino)-(etylamino)-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl] -amino] acetyl] amino] -benzenpropanoat
Til en omrørt oppløsning av produktet fra eksempel L (464 mg, 2.0 mM), DL-etyl-6-[(2-amino-l-oksoetyl)amino]-fenyl-3-propanoat (728 mg, 2.0 mM) [fremstilt i henhold til eksempel 1, (trinn B, C og D) ved å erstatte DL-3-amino-3-(3-pyridyl)-propionsyre med en ekvivalent mengde DL-3-amin6-(3-fenyl)-propionsyre], 2.0 ml trietylamin og 20 mg DMAP i 15 ml metylenklorid, ble det ved 0°C satt 191 mg EDC1 Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 min., tillatt å vende tilbake til romtemperatur, og derefter omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og man oppnådde en oljeaktig gummi som ble oppløst i etylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann, mettet vandig NaHCC>3 og vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket over Na2S04 og fordampet, og man oppnådde råproduktet. Dette ble renset videre ved reversfase HPLC på en Cl 8-kolonne med 0.5 % TF A/vann: acetonitril som elueringsmiddel, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 280 mg som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C24H28N6O4 0.3 H2O :
Beregnet: C, 61.34; H, 6.13; N, 17.88
Funnet: C, 61.17; H, 6.26; N, 17.85
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 136
Fremstilling av fi-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[(fenylmetyl)amino]-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre
Til en omrørt oppløsning av 88 mg av forbindelsen fra eksempel 132 i 2 ml metanol og 2 ml THF ble det satt 2 ml IN natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fordampet og resten oppløst i vann. Den resulterende oppløsning ble justert til pH 4 med IN saltsyre, og det resulterende faststoff ble isolert ved filtrering. Filtratet ble vasket ytterligere med vann fulgt av dietyleter.
Dette ga titelforbindelsen i en mengde av 62 mg som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C27H26N6O4 0.5 H20 0.25 Et20 :
Beregnet: C, 63.93; H, 5.65; N, 15.97
Funnet: C, 63.96; H, 5.73; N, 15.81
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 137
Fremstilling av fi-[[2-[[[3 -[[(cyanoimino)-(metylamino)-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl] -amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre
Til en omrørt oppløsning av 240 mg av forbindelsen fra eksempel 132 i 3 ml metanol og 3 ml THF ble det satt 3 ml IN natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fordampet og resten oppløst i vann. Den resulterende oppløsning ble justert til pH 4 med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat:MeOH. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over Na2SC>4 og fordampet, og man oppnådde en klar gummi. Råproduktet ble renset videre med reversfase HPLC på en C-18-kolonne med 0.5% TFA-vann:acetonitril som elueringsmiddel, og lyofilisert, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 88 mg som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C21H22N6O4 0.55 TFA :
Beregnet: C, 54.71; H, 4.68; N, 17.32
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 138
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[[(amino(cyanimino)-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre
Til en omrørt oppløsning av 285 mg av forbindelsen fra eksempel 134 i 3 ml metanol og 3 ml THF ble det satt 3 ml IN natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fordampet og resten oppløst i vann. Den resulterende oppløsning ble justert til pH 4 med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat:MeOH. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over Na2SC<4 og fordampet, og man oppnådde et hvitaktig faststoff. Råproduktet ble renset videre med reversfase HPLC på en C-18-kolonne med 0.5% TF A-vann: acetonitril som elueringsmiddel, og så lyofilisert, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 65 mg som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C20H20N6O4 0.55 TFA :
Beregnet: C, 55.35; H, 5.42; N, 19.08
Funnet: C, 55.70; H, 5.01; N, 18.69
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 139
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-(etylamino)-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre
Til en omrørt oppløsning av 285 mg av forbindelsen fra eksempel 135 i 3 ml metanol og 3 ml THF ble det satt 3 ml IN natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, fordampet og resten oppløst i vann. Den resulterende oppløsning ble justert til pH 4 med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat:MeOH. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over Na2SC«4 og fordampet, og man oppnådde et hvitaktig faststoff. Råproduktet ble renset videre med RPHPLC på en C-18-kolonne med 0.5% TF A-vann: acetonitril som elueringsmiddel, og lyofilisert, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 180 mg som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C22H24N6O4 0.35 H20 :
Beregnet: C, 59.68; H, 5.62; N, 18.98
Funnet: C, 59.80; H, 5.61; N, 18.59
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 140
Fremstilling av etyl-3S -[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-(metylamino)-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl] -amino] acetyl] amino] -4-pentynoat
Til en omrørt oppløsning av produktet fra eksempel J (436 mg, 2.0 mM), etyl-DL-J3-[(2-amino-l-oksoetyl)amino]-4-pentynoat (624 mg, 2.0 mM) [fremstilt i henhold til eksempel 1, (trinn B, C og D) ved å erstatte DL-3-amino-3-(3-pyirdyl)-propionsyre med en ekvivalent mengde etyl-3S-amino-4-pentynoat, (J- Med. Chem., 1995, 38, 3378)] 2.0 ml trietylamin og 20 mg DMAP i 20 ml metylenklorid, ble det ved 0°C satt EDC1 (382 mg, 2.0 mM). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 min., og så latt vende tilbake til romtemperatur, og omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en oljeaktig gummi som ble oppløst i etylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket med vann, mettet NaHCC"3 og vann. Det organiske sjikt ble separert, tørket over Na2SC»4 og fordampet, og man oppnådde råproduktet. Dette ble renset videre ved RPHPLC på en Cl8-kolonne med 0.5 % TFA/vann:acetonitril som elueringsmiddel, og så lyofilisert for å gi titelforbindelsen i en mengde av 280 mg som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C17H18N6O4 0.45 TFA :
Beregnet: C, 50.99; H, 4.41; N, 19.93
Funnet: C, 51.28; H, 4.70; N, 19.72
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 141
Fremstilling av 3S -[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-(metylamino)-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl] -amino] acetyl] amino] -4-pentynsyre
Til en omrørt oppløsning av 280 mg av forbindelsen fra eksempel 140 i 3 ml metanol og 3 ml THF ble det satt 3 ml IN natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, fordampet og resten oppløst i vann. Den resulterende oppløsning ble justert til pH 4 med IN saltsyre og ekstrahert med etylacetat:MeOH. De organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over Na2SC>4 og fordampet, og man oppnådde et hvitaktig faststoff. Råproduktet ble renset ytterligere ved reversfase HPLC på en C18-kolonne med 0.5 % TF A/vann: acetonitril som elueringsmiddel, og så lyofilisert for å gi titelforbindelsen i en mengde av 122 mg som et hvitt faststoff. Elementanalyse for C17H18N6O4 0.45 TFA :
Beregnet: C, 50.99; H, 4.41; N, 19.93
Funnet: C, 51.28; H, 4.70; N, 19.72
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 143
Fremstilling av etyl-B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[2-pyridinylmetyl)amino]-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]-benzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Titelforbindelsen ble syntetisert ved å følge prosedyren i eksempel 135, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel L ble erstattet med en ekvivalent mengde fra eksempel O. Dette ga titelforbindelsen.
Elementanalyse for C28H29N7O4, 1TFA, IH2O :
Beregnet: C, 54.63; H, 4.89; N, 14.86
Funnet: C, 54.28; H, 4.58; N, 14.63
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 144
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[2-pyridinylmetyl)amino]-metyl]-amino]-fenyl] -karbonyl] -amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre, bis(trifluoracetat)-salt
Titelforbindelsen ble syntetisert ved å følge prosedyren i eksempel 136, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel 132 ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelsen fra eksempel 143. Dette ga titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C26H25N7O4, 2TFA, 1H20 :
Beregnet: C, 48.33; H, 3.92; N, 13.15
Funnet: C, 48.21; H, 3.59; N, 13.19
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 145
Fremstilling av etyl-6-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[3-pyridinylmetyl)amino]-metyl]-amino] -fenyl] -karbonyl] -amino] acetyl] amino] -benzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Titelforbindelsen ble syntetisert ved å følge prosedyren i eksempel 135, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel L ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelsen fra eksempel Q. Dette ga titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C28H29N7O4, 1TFA, IH2O :
Beregnet: C, 54.63; H, 4.89; N, 14.86
Funnet: C, 54.24; H, 4.85; N, 14.41
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 146
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[3-pyirdinylmetyl)amino]-metyl]-amino]-fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]-benzenpropansyre, bis(trifluoracetat)-salt
Titelforbindelsen ble syntetisert ved å følge prosedyren i eksempel 136, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel 132 ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelsen fra eksempel 145. Dette ga titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C26H25N7O4, 2TFA, 0.25 H20 :
Beregnet: C, 49.22; H, 3.79; N, 13.39
Funnet: C, 49.50; H, 4.05; N, 13.64
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur
Eksempel 147
Fremstilling av etyl-6-[[2-[[(3-amino-4-klorfenyl)karbonyl] amino]-acetyl] amino]-benzenpropanoat
Titelforbindelsen ble syntetisert ved å følge prosedyren i eksempel 135, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel L ble erstattet med en ekvivalent mengde av 3-amino-4-klorbenzosyre, og man oppnådde titelforbindelsen som et brunt faststoff i et utbytte på 93.5 %.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 148
Fremstilling av etyl-6-[[2-[[[4-klor-3-[[[[(l,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-[[l,1-dimetyletoksy)-karbonyl]-imino] -metyl] -amino] fenyl]karbonyl] -amino] acetyl] amino] - benzenpropanoat
Til en omrørt oppløsning av produktet fra eksempel 147 (400 mg, 1.13 mM), N^N<1->bis-Boc-tiourea (311 mg, 1.13 mM) [Edwin J. Iwanowicz et al., "Synthetic Communications", 23(10) (1993), 1443-1445], 6 ml DMF, 0.6 ml trietylamin ble det satt 360 mg HgCl2 ved 0-5°C. Blandingen ble omrørt ved 0-5°C i 15 min. og tillatt oppvarming til romtemperatur og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fortynnet med 50 ml etylacetat og så filtrert gjennom celitt under vakuum. Filtratet ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en oljeaktig gummi som ble renset på en flash-siliciumdioksyd-kolonne ved bruk av 100% etylacetat som elueringsmiddel, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 245 mg som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C31H40N5O8, 1.5 H2O :
Beregnet: C, 55.31; H, 6.44; N, 10.40
Funnet: C, 55.17; H, 6.50; N, 10.56
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 149
Fremstilling av etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-4-klorfenyl)karbonyl]-amino]acetyl]amino]-benzenpropanoat, trifluoracetatsalt
Til en omrørt oppløsning av 420 mg av forbindelsen fra eksempel 148 i 5 ml metylenklorid ble det satt 9 ml TFA ved 0°C. Blandingen ble opparmet til romtemperatur og omrørt ved denne temperatur i 1.5 time. Blandingen ble konsentrert under vakuum og og man oppnådde råproduktet. Dette urene produkt ble renset ytterligere ved reversfase HPLC på en C18-kolonne med 0.5 % TF A/vann: acetonitril som elueringsmiddel, og så lyofilisert for å gi titelforbindelsen i en mengde av 68 mg som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C2iH24N504Cl 0.45 H20 :
Beregnet: C, 48.63; H, 4.60; N, 12.33
Funnet: C, 48.28; H, 4.16; N, 12.13
Eksempel 150
Fremstilling av 13-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-4-klorfenyl)karbonyl]-aminojacetyl] amino]-benzenpropansyre
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 136, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel 132 ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelsen fra eksempel 149, og man oppnådde titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C19H20N5O4CI, 1.5 TFA:
Beregnet: C, 44.87; H, 3.68; N, 11.89
Funnet: C, 44.54; H, 3.80; N, 11.43
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 152
Fremstilling av metyl-6-[[2-[[(5 -amino2-klorfenyl)karbonyl]-amino] acetyl]amino] - benzenpropanoat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 135, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel L ble erstattet med en ekvivalent mengde av 3-amino-6-klorbenzosyre, og man oppnådde titelforbindelsen som et blekgult faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 153
Fremstilling av metyl-6-[[2-[[ [2-klor-5 -[[[[(1,1 -dimetyletoksy)karbonyl]amino] -[[ 1,1-dimetyletoksy)-karbonyl]-imino]metyl]amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzenpropanoat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 148, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel 146 ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelsen fra eksempel 152, hvorved man oppnådde titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 154
Fremstilling av B-[[2-[[[2-klor-5-[[[[(l, 1 -dimetyletoksy)karbonyl]amino]-[[ 1,1 - dimetyletoksy)-karbonyl] -imino]metyl] amino]-fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino]-benzenpropansyre
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 136, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel 132 ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelsen fra eksempel 153, hvorved man oppnådde titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 155
Fremstilling av 6-[[2-[[[5-[(aminoiminometyl)-amino]-2-klorfenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 150, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel 149 ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelsen fra eksempel 154, hvorved man oppnådde titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C19H20N5O4CI, 1TFA, 0.25 H20:
Beregnet: C, 47.02; H, 4.04; N, 13.06
Funnet: C, 47.17; H, 3.85; N, 12.72
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 156
Ved bruk av prosedyrene i den foreliggende beskrivelse og å gå ut fra de riktige reagenser, ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel AA Fremstilling av
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel E, idet man erstatter benzylamin med p-aminometyl-benzensulfonamid. Forbindelsen ovenfor ble oppnådd som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AB
Fremstilling av
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel I, idet man erstatter forbindelsen fra eksempel E med forbindelsen fra eksempel R. Forbindelsen ovenfor ble oppnådd som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AC
Fremstilling av
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 140, idet man erstatter forbindelsen fra eksempel J med N-t-Boc-glycin og erstatte DL-etyl-fi-[(2-amino-l -oksoetyl)amino]-4-pentynoat med etyl-DL-3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)propionat. Forbindelsen ovenfor ble oppnådd som en oljeaktig gummi. NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AD
Fremstilling av
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 161, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 159 med den fra eksempel AC. Forbindelsen ovenfor ble oppnådd som en oljeaktig gummi.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 157
Fremstilling av etyl-3S-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmetyl]amino]-(cyanimino)-metyl] amino] -fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -4-pentynoat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 140, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel J med den fra eksempel AA, hvorved man oppnådde forbindelsen som en oljeaktig gummi.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 158
Fremstilling av 3S-[[2-[[[3-[[[[(4-aminosulfonyl)fenylmetyl]amino]-(cyanimino)-metyl]amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-4-pentynsyre, trifiuoracetat-salt, monohydrat
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 141, og ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 140 med den fra eksempel 157. Råproduktet ble renset ved RPHPLC på en C-18-kolonne med 0.5% TFA-vann:acetonitril og lyofilisert, og man oppnådde titelforbindelsen som et hvitt faststoff. Elementanalyse for C23H23N7O6S . 1.25 TFA :
Beregnet: C, 44.64; H, 3.86; N, 14.29
Funnet: C, 44.85; H, 4.00; N, 14.36
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 159
Fremstilling av etyl-B-[[2-[[[3-[[(amino(cyanoimino)metyl]-amino] -fenyljkarbonyl]-amino] acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 140, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel J med den fra eksempel K, og erstatte DL-etyl-B-[(2-amino-l-oksoeryl)amino]-4-pentynoat med forbindelsen fra eksempel AD. Titelforbindelsen ble oppnådd som en oljeaktig gummi.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 160
Fremstilling avB-[[2-[[[3 - [ [amino(cyanoimino)metyl] -amino] -fenyl]karbonyl] - amino] acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropansyre
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 141, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 140 med den fra eksempel 159. Råproduktet ble renset ved RPHPLC på en C-18-kolonne med 0.5% TF A-vann: acetonitril og lyofilisert, og man oppnådde titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 161
Fremstilling av etyl-B-[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino)metyl]-amino] fenyl] - karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat, trifluoracetatsalt
Til en omrørt oppløsning av 2.65 g av forbindelsen fra eksempel 159 i 120 ml metylenklorid ble det satt 60 ml trifluoreddiksyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde råproduktet som ved krystallisering fra eter ga 2.02 g titelforbindelse som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C2iH22N504Cl3 1.05 TFA:
Beregnet: C, 43.31; H, 3.79; N, 10.99
Funnet: C, 43.18; H, 3.81; N, 10.64
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 162
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]metyl]-amino]fenyl]-karbonyl]-amino]acetyI]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 141, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 140 med den fra eksempel 161. Titelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C20H20N6O5O2 1.25 TFA :
Beregnet: C, 42.37; H, 3.36; N, 13.18
Funnet: C, 42.48; H, 3.46; N, 12.96
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AE
Fremstilling av
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 141, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel 140 med den fra eksempel AC. Forbindelsen ovenfor ble oppnådd som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AF
Fremstilling av
Til en omrørt oppløsning av forbindelsen fra eksempel AE (9.54 mg, 33 mmol), 10 ml DMF, lg K2CO3, 129 mg Nal ble det satt 2-klor-N,N-dimetylacetamid (363 mg, 3 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en oljeaktig gummi som ved krystallisering fra dietyleter ga 610 mg hvitt faststoff (AF).
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AG
Fremstilling av
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 161, bortsett fra at forbindelsen fra eksempel 159 med den fra eksempel AF. Forbindelsen ovenfor ble oppnådd som en oljeaktig gummi.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 163
Fremstilling av [(dimetylamino)karbonyl]-metyl-C-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 132, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel I med med m-guanidino-benzosyre, og ved å erstatte forbindelsen fra eksempel V med forbindelsen fra eksempel AG. Titelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C23H26N6O3G2 1.3 TFA : Beregnet: C, 44.85; H, 4.01; N, 12.28 Funnet: C, 44.51; H, 3.88; N, 12.38
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AH
Fremstilling av
Til en omrørt oppløsning av 11.1 g 2-metyl-2-tiopseudoureasulfat i 150 ml metylenklorid ble det satt 8 ml etylklorformat og 150 ml mettet oppløsning av natriumbikarbonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, tørket over Na2SC<4 og konsentrert under vakuum, og man oppnådde en oljeaktig gummi som ved rensing ved flash-kromatografi ga 9.8 g av forbindelsen ovenfor som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 164
Fremstilling av
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren i eksempel 140, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel J med 3-aminobenzoylglycin og erstatte DL-etyl-B-[(2-amino-l-oksoetyl)amino]-4-pentynoat med 3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)-propionsyre-tert-butylester. Titelforbindelsen ble oppnådd som en oljeaktig gummi.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 165
Fremstilling av l,l-dimetyletyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)-amino]-[(etoksykarbonyl)-imino] -metyl] amino] fenyl] -karbonyl] -amino] acetyl] amino] - benzenpropanoat
Til en omrørt oppløsning av 250 mg av forbindelsen fra eksempel AH i 2 ml DMF og 150 mg trietylamin ble det satt 150 mg av forbindelsen fra eksempel 164. Blandingen ble avkjølt til 0°C og omrørt ved 0°C i 15 minutter. Blandingen ble behandlet med 50 mg Hgcl2 og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble konsentrert under vakuum, og man oppnådde en oljeaktig gummi som ved ytterligere rensing ved flashkolonne-kromatografi ga en oljeaktig gummi.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 166
Fremstilling av 3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)-amino]-[(etoksykarbpnyl)-imino] -metyl] amino] fenyl] -karbonyl] -amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 160, og ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 159 med den fra eksempel 165. Titelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C25H27N5O8CI2 0-5 H20 0.25 TFA : Beregnet: C, 48.31; H, 4.49; N, 11.05 Funnet: C, 48.55; H, 4.21; N, 10.84
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AI
Fremstilling av
Til en omrørt suspensjon av 3-amino-4-klorbenzosyre (25.0 g, 157 mmol) i 300 ml MeOH ble ved 0°C hydrogenkloridgass tilsatt inntil den metanoliske oppløsning var mettet. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0-5°C i 30 minutter og så tillatt å nå romtemperatur, og deretter omrørt i ytterligere 4 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og det resulterende hvite faststoff ble triturert med dietyleter, og man oppnådde forbindelsen ovenfor i en mengde av 26.2 g, som et hvitt faststoff. NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AJ
Fremstilling av
Til en oppløsning av bis-t-Boc-tiourea (24.8 g, 90 mmol) og metyl-3-amino-4-klor-benzoat (20 g, 90 mmol) i 120 ml dimetylformamid og 45 ml trietylamin ble det ved 0°C tilsatt Hgcl2 (30.1 g, 111 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. ved 0°C og så tillatt å vende tilbake til romtemperatur og omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 600 ml etylacetat og den resulterende oppslemming filtrert under redusert trykk. Filtratet ble konsentrert og man oppnådde en oljeaktig gummi som ble renset ved kromatografi på siliciumdioksyd med etylacetat:heptan, 20:80, som elueringsmiddel, og man oppnådde 8.6 g av titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AK
Fremstilling av
Produktet fra eksempel AI ble oppløst i 3 ml MeOH og 14 ml IM NaOH ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten oppløst i vann og vasket med eter. Det vandige sjikt ble surgjort til pH = 3 med IN HCI. Det ble oppnådd et hvitt precipitat som ble filtrert og vasket med vann og eter og tørket, og man oppnådde 1.2 g hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel AL
Fremstilling av
Til en oppløsning av produktet fra eksempel AJ (550 mg, 1.33 mmol) i4mLCH2Cl2 ble det satt 1 ml TFA ved 0°C. Isbadet ble fjernet efter tilsetningen og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en fargeløs olje. Til denne satte man 2 ml 4N HCI-oppløsning i dioksan og det ble dannet et hvitt precipitat. Oppløsningen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde 280 mg av det ønskede produkt som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 167
Fremstilling av etyl-B-[ [2-[[[3-[(aminoiminometyl]amino]-4-klorfenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino]-3,5 -diklor-benzenpropanoat
En oppløsning av 500 mg av forbindelsen fra eksempel AL og 400 mg 1-metyliperidin i 20 ml DMF ble avkjølt til 0°C, og 274 mg isobutylklorformat ble tilsatt under nitrogen. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 min. før tilsetning av 866 mg av forbindelsen fra eksempel AD i 2 ml DMF. Reaksjonsblandingen ble tillatt langsom oppvarming til romtemperatur om omrørt ved denne temperatur i 16 timer. Oppløsningen ble quenchet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstrakter ble vasket med vann og tørket over Na2S04, og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved RPHPLC og lyofilisert, og man oppnådde 329 mg av det ønskede produkt som en oljeaktig gummi.
Elementanalyse for C2iH22N504Cl3 0.5 H20 1 TFA :
Beregnet: C, 43.31; H, 3.79; N, 10.98
Funnet: C, 43.18; H, 3.81; N, 10.64
Eksempel 168
Fremstilling av fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl]amino]-4-klorfenyl]-karbonyl] - amino]acetyl] amino] -3,5-diklor-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 141, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 140 med den i eksempel 167. Titelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for C19H18N5O4CI3 . 1 TFA :
Beregnet: C, 41.98; H, 3.19; N, 11.66
Funnet: C, 42.14; H, 3.30; N, 11.18
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 169
Fremstilling av
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 141, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 140 med den i eksempel 167. Titelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for Ci 8H20N6O4 0.6 TFA:
Beregnet: C, 50.93; H, 4.59; N, 18.56
Funnet: C, 50.69; H, 4.71; N, 18.32
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 170
Fremstilling av etyl-3S-[[2-[[[3-[[amino-[(aminokarbonyl)imino]metyl]amino]fenyl]-karbonyl] -amino] acetyl] amino] -4-pentynoat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 161, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 159 med den i eksempel 169. Titelforbindelsen ble oppnådd som en oljeaktig gummi.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 171
Fremstilling av 3S-[[2-[[[3 -[[amino-[(aminokarbonyl)imino]metyl]amino]fenyl]-karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre, trifiuoracetat-salt, hydrat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 141, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 140 med den i eksempel 170. Titelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff.
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 172
Fremstilling av etyl-3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-4-klorfenyl]-karbonyl]-amino] acetyl] amino] -4-pentynoat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 167, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel AD med DL-etyl-B-[(2-amino-l-oksoetyl)-amino]-4-pentynoat. Titelforbindelsen ble oppnådd som en oljeaktig gummi. NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 173
Fremstilling av 3 S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-4-klorfenyl] -karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre, trifiuoracetat-salt
Titelforbindelsen ble fremstilt ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 141, ved å erstatte forbindelsen fra eksempel 140 med den fra eksempel 172. Titelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff.
Elementanalyse for Ci5Hi6N604Cl, 1 TFA, 0.5 H20 :
Beregnet: C, 41.77; H, 3.71; N, 14.33
Funnet: C, 41.84; H, 3.64; N, 13.94
NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 174
Fremstilling av (+)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino]-acetyl] amino] -3,4-diklor-benzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Trinn A
Etyl-DL-3-amino-3-(3,4-diklorfenyl)propionat-hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinnene A og B, ved å benytte en ekvivalent mengde 3,4-diklor-benzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i eksempel 1, trinn A.
Trinn B
Til en m-guanidinohippursyre-hydroklorid (eksempel M) (400 mg, 0.0015 mol) ogN-metylmorfolin (150 mg, 0.0015 mol) i 6 ml vannfri DMF, ble det ved isbad-temperatur tilsatt isobutylklorformat (200 mg, 0.0015 mol). Efter omrøring i 5 minutter ble en oppslemming av produktet fra trinn A ovenfor (etyl-DL-3-amino-3-(3,4-diklorfenyl)propionat-hydroklorid (440 mg, 0.0015 mol) og N-metylmorfolin (150 mg, 0.0015 mol) i 6 ml vannfri DMF tilsatt i en porsjon ved isbad-temperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmiddel ble fjernet under vakuum på et 78°C vannbad og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde 502 g av titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 175
Fremstilling av (+)-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,4-diklor-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 174 (420 mg, 0.0007 mol) i 8 ml H20 og 8 ml CH3CN ble det satt LiOH (118 mg, 0.003 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1.5 time. pH-verdien ble redusert til 3 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC og man oppnådde 390 mg av titelforbindelsen efter lyofilisering som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 176
Fremstilling av (+)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-5-(trifluormetyl)-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -3,4-diklor-benzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 38, idet man benyttet en ekvivalent mengde 3,5-diklor-benzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3,5-bis-trifluormetyl-benzaldehyd.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 177
Fremstilling av (±)-J3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-5-(trifluormetyl)fenyl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -3,5 -diklor-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 176 (620 mg, 0.00094 mol) i 10 ml H20 og 10 ml CH3CN ble det satt LiOH (157 mg, 0.0037 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. pH-verdien ble redusert til rundt 3 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde 560 mg av titelforbindelsen efter lyofilisering som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 178
Fremstilling av (+)-etyl-fi-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino] -acetyl]amino] -3,5-bis-(trifluormetyl)-benzenpropanoat, trifluoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet i eksempel 9, idet man benyttet den ekvivalente mengde 3,5-bis-trifluormetyl-benzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3-pyridinkarboksaldehyd i eksempel 1, trinn A, fra eksempel 9, trinn B. MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 179
Fremstilling av (±)-6-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -3,5 -bis-(trifluormetyl)-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 178 (360 mg, 0.0005 mol) i 8 ml H20 og 8 ml CH3CN ble det satt LiOH (88 mg, 0.0021 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. pH-verdien ble redusert til rundt 3 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde 300 mg av titelforbindelsen efter lyofilisering som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 180
Fremstilling av (+)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminomet<y>l)-arnino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-2,5-dimetyl-benzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til eksempel 174, ved å benytte en ekvivalent mengde 2,5-dimetyl-benzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3,4-diklor-benzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 181
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyI)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-2,5-dimetyl-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 180 (710 g, 0.0013 mol) i 10 ml H20 og 10 ml CH3CN ble det satt LiOH (215 mg, 0.005 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2.5 time. pH-verdien ble redusert til rundt 3 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde efter lyofilisering 600 mg titelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 182
Fremstilling av (+)-etyl-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3-klor-benzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til eksempel 174, ved å benytte en ekvivalent mengde 3-klor-benzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3,4-diklor-benzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 183
Fremstilling av (+)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3-klor-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 182 (720 g, 0.0013 mol) i 15 ml H20 og 10 ml CH3CN ble det satt LiOH (880 mg, 0.02 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til rundt 2 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde efter lyofilisering 550 mg titelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 184
Fremstilling av (+)-etyl-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3-brombenzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til eksempel 174, ved å benytte en ekvivalent mengde 3-brombenzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3,4-diklor-benzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 185
Fremstilling av ( ±)- R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino]-acetyl] amino]-3 -brombenzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 184 (1.0 mg, 0.00165 mol) i 15 ml H20 oglOmlCH3CN ble det satt LiOH (210 mg, 0.005 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1.5 time. pH-verdien ble redusert til rundt 2.5 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde efter lyofilisering 460 mg titelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 186
Fremstilling av (+)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-4-brombenzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til eksempel 174, ved å benytte en ekvivalent mengde 4-brombenzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 187
Fremstilling av (±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino]-4-brombenzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 186 (1.3 mg, 0.0023 mol) i 15 mL H20 og 15 ml CH3CN ble det satt LiOH (290 mg, 0.0069 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til rundt 2.5 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde efter lyofilisering 1.1 g titelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 188
Fremstilling av (+)-etyl-64[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-diklor-benzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til eksempel 11, ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-diklor-benzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3-pyridinkarboks-aldehyd i eksempel 1, trinn A fra eksempel 11, trinn B.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 189
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-diklor-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 188 (370 mg, 0.00057 mol) i 20 ml H20 ogl5mlCH3CN ble det satt LiOH (192 mg, 0.0046 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. pH-verdien ble redusert til rundt 2.5 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde efter lyofilisering 280 mg titelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 190
Fremstilling av (±)-etyl-6-[[24[[3-[(4,5-dihydrolH-imidazol-2-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino]-3,5-diklor-benzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til eksempel 9, ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-diklorbenzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3-pyridinkarboksaldehyd i eksempel 1, trinn A fra eksempel 9, trinn B.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 191
Fremstilling av (±)-6-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 190 (200 mg, 0.00032 mol) i 10 ml H20 oglOmlCH3CN ble det satt LiOH (54 mg, 0.0013 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1.5 time. pH-verdien ble redusert til rundt 2.5 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde efter lyofilisering 190 mg titelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 192
Fremstilling av (+)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-dimetyl-benzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til eksempel 174, ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-dimetylbenzaldehyd (Lancaster) i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 193
Fremstilling av (jt)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-dimetyl-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 192 (730 mg, 0.0013 mol) i 10 ml H20 og 10 ml CH3CN ble det satt LiOH (221 mg, 0.005 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til rundt 2.5 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 570 mg, efter lyofilisering, som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 194
Fremstilling av (±)-etyl-6-[ [2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-dimetoksy-benzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til eksempel 174, ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-dimetoksy-benzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 195
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-dimetoksy-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Til produktet fra eksempel 194 (800 mg, 0.0014 mol) i 20 ml H20 og 8 ml CH3CN ble det satt LiOH (230 mg, 0.0055 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1.5 time. pH-verdien ble redusert til rundt 3 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 670 mg efter lyofilisering, som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 196
Fremstilling av (+)-(2,2-dimetyl-l-oksopropoksy)-metyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat, trifiuoracetat-salt
Trinn A
DL-3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)-propionsyre ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinn A, ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-diklorbenzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i eksempel 1, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Til produktet fra trinn A (3.0 g, 0.0128 mol) i 25 ml dioksan og 13 ml H20 ble det ved isbad-temperatur satt NaOH (0.52 g, 0.013 mol) il3mlH20. Efter omrøring ved isbadtemperatur i 10 min. ble BOC-anhydrid tilsatt ved isbadtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Efter at dioksanet var fjernet under vakuum, ble den vandige oppløsning avkjølt i et isbad og pH-verdien ble redusert til 2.5 med KHSO4 efter oversjikting med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble separert og det vandige sjikt ekstrahert ytterligere to ganger med etylacetat. De kombinerte etylacetatsjikt ble vasket tre ganger med H2O, tørket over MgSC>4, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble oppslemmet i 5% etylacetatheksan over natten, noe som ga et hvitt faststoff. Dette ble filtrert, vasket med 10% etylacetat:heksan og tørket, og man oppnådde 2.9 g N-BOC-DL-3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)-propionsyre som et hvitt faststoff.
Trinn C
Til produktet fra eksempel B (2.5 g, 0.0075 mol) i 30 ml aceton og 5 ml H2O ble det satt 87%igKOH (0.5 g, 0.0075 mol). Til dette ble det satt klormetylpivalat (1.3 g, 0.0084 mol) (Aldrich), fulgt av 190 mg Nal. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten under tilbakeløp. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum. Resten ble tatt opp i eter. Eteren ble vasket to ganger med mettet NaHC03, tre ganger med H2O, tørket over MgS04 og fjernet under vakuum, og man oppnådde 2.92 g pivaloyloksymetyl-N-BOC-DL-3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)propionat som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn D
Til produktet fra trinn C (2.92 g, 0.0065 mol) ble det satt et overskudd av 4M HCI i dioksan (Aldrich). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten ble oppslemmet to ganger med petroleter:isopropyleter, 50:50, og en gang med petroleumeter, idet oppløsningsmidlene ble dekantert av hver gang. Det resulterende faststoff ble tørket under vakuum, og man oppnådde 2.0 g pivaloyloksymetyl-DL-3-(3,5-diklorfenyl)-propionat-hydroklorid som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn E
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge eksempel 174, trinn B, idet man benyttet en ekvivalent mengde av produktet fra trinn D ovenfor i stedet for produktet fra eksempel 174, trinn A i eksempel 174, trinn B. Titelforbindelsen ble isolert som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 197
Fremstilling av (+)-etyl-3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[(cyanoimino)(metylamino)-metyl]-amino] -fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -benzenpropanoat
Trinn A
Elyl-6-[(2-aminoacetyl)amino]-(3,5-diklorfenyl)-3-propanoat-hydroklorid ble fremstilt i henhold til eksempel 1, trinn A-D, idet man benyttet en ekvivalent mengde 3,5-diklorbenzaldehyd i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i eksempel 1, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Til produktet fra trinn A (1.1 g, 0.0031 mol), produktet fra eksempel J (680 mg, 0.0031 mol), DMAP (38 mg, 0.00031 mol), trietylamin (320 mg, 0.0031 mol) og 12 ml metylenklorid ble det ved isbad-temperatur satt EDCI (600 mg, 0.0031 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 15 min. ved isbadtemperatur og derefter ved romtemperatur over natten. Efter at oppløsningsmidlet var fjernet under vakuum, ble resten tatt opp i etylacetat. Etylacetatet ble vasket en gang med NaHC03, to ganger medHaO, tørket over MgS04, og så fjernet under vakuum. Det resulterende faststoff ble oppslemmet i etylacetat:isopropyleter, 1:3, il time. Det resulterende faststoff ble filtrert, vasket med isopropyleter og tørket under vakuum, og man oppnådde 1.35 g av titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Eksempel 198
Fremstilling av (+)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(cyanoimino)(metylamino)-metyl]amino]-fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -benzenpropansyre
Til produktet fra eksempel 197, trinn B, (1.18 g, 0.0023 mol) i 15 ml H20 og 15 ml CH3CN ble det satt LiOH (240 mg, 0.0057 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. pH-verdien ble redusert til rundt 3 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 1.02 g efter lyofilisering, som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 199
Fremstilling av (+)-etyl-3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino] -fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -benzenpropanoat, trifluoracetatsalt
Trinn A
Til produktet fra eksempel 23, trinn A (10.1 g, 0.03 mol) i 15 mL DMF ble det satt 1,3-diaminopropan (2.3 g, 0.031 mol), trietylamin (3.9 g, 0.03 mol) og 420 mg DMAP. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 140-150°C i 4.5 timer (tykt precipitat). Efter avkjøling til romtemperatur ble 30 ml H20 tilsatt og efter omrøring i 15 min. ble precipitatet filtrert av og vasket med H20. Dette precipitat ble oppslemmet i H20 og surgjort med konsentrert HCI. Det dannet seg en oppløsning. Efter avlyofilisering av oppløsningsmidlet ble resten slemmet opp to ganger med isopropyleter som ble dekantert av hver gang. Efter tørking under vakuum var utbyttet av 3-(2-amino-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin)-benzosyre-hydroklorid 4.0 g som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Til produktet fra trinn A ovenfor (884 mg, 0.0035 mol), og NMM (350 mg, 0.0035 mol), i 6 ml vannfri DMF ble det ved isbad-temperatur satt isobutyl-klorformat (470 mg, 0.0035 mol). Efter omrøring i 15 min. ble en oppslemming av produktet fra eksempel 197, trinn A (1.07 g, 0.003 mol) og NMM (300 mg, 0.003 mol) i 6 ml vannfri DMF tilsatt ved isbadtemperatur. Oppløsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og produktet isolert ved RPHPLC, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 820 mg efter lyofilisering, som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 200
Fremstilling av (+)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino]-acetyl] amino]-benzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Til produktet fra eksempel 199, trinn B (780 mg, 0.0012 mol) i 10 mL H20 og 10 ml CH3CN ble det satt LiOH (830 mg, 0.005 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1.5 time. pH-verdien ble redusert til rundt 2.5 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 560 mg efter lyofilisering, som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 201
Fremstilling av (+)-3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Til produktet fra eksempel 198 (300 mg, 0.0006 mol) i 25 mL H20 og 10 ml CH3CN ble det satt 6 ml TFA. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 uker. Produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 290 mg efter lyofilisering, som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 202
Fremstilling av (±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat, trifluoracetatsalt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 16 ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-diklorbenzaldehyd (Aldrich) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i eksempel 1, trinn A, som ble benyttet for å syntetisere produktet fra eksempel 1, trinn D, brukt i eksempel 11, trinn B.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 203
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Til produktet fra eksempel 202 (1.27 g, 0.002 mol) i 15 mL H20 og 15 ml CH3CN ble det satt LiOH (345 mg, 0.0082 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1.5 time. pH-verdien ble redusert til 2.7 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde titelforbindelsen i en mengde av 80 mg efter lyofilisering, som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 204
Fremstilling av (+)-etyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydro-pyirdin-6-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzenpropanoat, trifluoracetatsalt
Trinn A
Til O-metylvalerolaktim (Oakwood) (6.9 g, 0.061 mol) i 75 ml CH3CN ble det satt 3-aminobenzosyre, hydroklorid (Aldrich) (10 g, 0.0576 mol). Efter kort oppvarming for å danne en oppløsning ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Det resulterende precipitat ble filtrert, vasket med CH3CN og tørket under vakuum, og man oppnådde 12.2 g 3-(l-aza-2-amino-l-cykloheksen)-benzosyre-hydroklorid som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til eksempel 199 ved å benytte en ekvivalent mengde av produktet fra trinn A ovenfor i stedet for produktet fra eksempel 199, trinn A, i eksempel 199, trinn B.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 205
Fremstilling av (+)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)-amino]-fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -benzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Til produktet fra eksempel 204, trinn B (890 mg, 0.0014 mol) i 20 mL H20 og 20 ml CH3CN ble det satt LiOH (236 mg, 0.0056 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. pH-verdien ble redusert til rundt 3 med TFA og produktet ble isolert ved RPHPLC, og man oppnådde 320 mg av titelforbindelsen efter lyofilisering, som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 206
Fremstilling av (+)-B-[[2-[ [ [3-[(aminotioksometyl)-amino] -fenyl] -karbonyl]amino] - acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropansyre
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 198, ved å benytte en ekvivalent mengde av l-(3-karboksyfenyl)-2-tiourea (Transworld) i stedet for produktet fra eksempel J i eksempel 197, trinn B.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 207
Fremstilling av (±)-B-[ [2- [[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,4-dibrombenzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 175, ved å benytte en ekvivalent mengde av 3,4-dibrom-benzaldehyd (Lancaster) i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 208
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3-fluor-5-(trifluormetyl)-benzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 175, ved å benytte en ekvivalent mengde av 3-fluor-5-trifluormetyl-benzaldehyd (Lancaster) i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
Eksempel 209
Fremstilling av (+)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3-brom-5-fluorbenzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Trinn A
Til l-fluor-3,5-dibrombenzen (Lancaster) (10 g, 0.0394 mol) i50mL vannfri etyleter, i en flammetørket kolbe under N2 og ved -78°C, ble det dråpevis satt 1.6 m butyl-litium i heksan (Aldrich), mens temperaturen ble holdt under -78°C under tilsetningen. Efter at tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen omrørt ved -78°C i ytterligere 50 min. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til -30°C, hvorefter vannfri DMF (3.6 g, 0.049 mol) dråpevis ble tilsatt i en hastighet slik at temperaturen ble holdt under -20°C.
Efter at tilsetningen var ferdig, ble temperaturen langsomt hevet til 0°C i løpet av en time, hvorefter det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble langsomt helt i 80 ml kold 10%ig vandig HCI. Efter omrøring i 15 min. ble etersjiktet separert og eteren vasket 4 ganger med H20, tørket over MgSC>4 og fjernet under vakuum, og man oppnådde 8.16 g 3-brom-5-fluorbenzaldehyd som en ravfarget væske.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 175 ved å benytte en ekvivalent mengde 3-brom-5-fluorbenzaldehyd (trinn A ovenfor) i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 210
Fremstilling av (+)-13-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-dibrom-benzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 3,5-dibrombenzylbromid (Lancaster) (20 g, 0.061 mol) i 27 mL H20 og 27 mL iseddik ble det satt heksametylen-tetramin (Aldrich). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Konsentrert HCI ble tilsatt og tilbakeløpet fortsatt i 30 min. Efter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i 230 ml H20 og omrørt i 10 min. Det resulterende precipitat ble filtrert, vasket med H20 og tørket, og man oppnådde 11.45 g 3,5-dibrom-benzaldehyd som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten i eksempel 175 ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-dibrom-benzaldehyd (trinn A ovenfor) i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 211
Fremstilling av (+)-3,5-dibrom-fi-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Trinn A
Etyl-B-[(2-aminoacetyl)amino]-(3,5-dibromfenyl)-3-propanoat-hydroklorid ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 1, trinnene A-D, ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-dibrombenzaldehyd (eksempel 210, trinn A) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i eksempel 1, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 200 ved å benytte en ekvivalent mengde av produktet fra eksempel 211 (trinn A ovenfor), i stedet for produktet fra eksempel 197, trinn A i eksempel 199, trinn B.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 212
Fremstilling av (±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3 -brom-5 -metylbenzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 5-brom-m-xylen (24.03 g, 0.13 mol) i 125 mL benzen ble det satt benzoylperoksyd (3.04 g, 0.013 mol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i en 25 ml rundkolbe. N-brom-succinimid (18.15 g, 0.10 mol) ble tilsatt i andeler i løpet av 15 min. Efter 2 timer ble oppvarmingen avbrutt og reaksjonsblandingen tillatt avkjøling til romtemperatur. Presipiterte faststoffer ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert. Resten ble tatt opp i heksan og ytterligere faststoffer ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble ført gjennom en liten pute av silikagel og konsentrert. Den resulterende gule olje ble triturert med MeOH over is, og man oppnådde 7.34 g 3-brom-5-metylbenzylbromid som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Til 3-brom-5-metylbenzylbromid (trinn A ovenfor) (5.49 g, 20 mol) i 9.0 mL iseddik og 9 ml H2O ble det satt heksametylentetramin (4.50 g, 32 mmol) og reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 2 timer. 7.0 mL konsentrert HCI ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløp i ytterligere 15 min. Efter avkjøling til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med 75 ml H2O og ekstrahert med 150 ml eter. Etersjiktet ble vasket med 3 ganger 25 ml H20, to ganger 50 ml 10% NaHC03 og tørket over MgSCU. Eteren ble fjernet under vakuum og resten kromatografert på silikagel, og eluert med heksan og 10% EtO:heksan, og man oppnådde 2.80 g 3-brom-5-metylbenzaldehyd som en lysegul olje som størknet ved henstand.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn C
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden i eksempel 175 ved å benytte en ekvivalent mengde 3-brom-5-metylbenzaldehyd (trinn B ovenfor) i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 213
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-5-(trifluormetyl)-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 39 ved å benytte en ekvivalent mengde 3,5-dibrombenzaldehyd (eksempel 210, trinn A) i stedet for 3,5-bis-trifluormetyl-benzaldehyd i eksempel 38.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 214
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl]-karbonyl] amino]-acetyl] amino]-3-brom-5-klorbenzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Trinn A
Til l-klor-3,5-dibrombenzen (Esprit) (20 g, 0.074 mol) i 150 mL vannfri etyleter, i en flammetørket kolbe under N2 og ved -78°C, ble det dråpevis satt 1.6 m butyllitium i heksan mens temperaturen ble holdt under -78°C, og så ble det hele oppvarmet til -30°C. Vannfri DMF (6.8 g, 0.092 mol) ble tilsatt dråpevis mens man holdt temperaturen under -20°C. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen langsomt oppvarmet til 0°C og derefter omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble langsomt helt i 160 ml avkjølt 10% vandig HCI. Efter omrøring i 15 min. ble eteren separert, vasket 4 ganger med H20, tørket over MgSCU og fjernet under vakuum, og man oppnådde 13 g 3-brom-5-klorbenzaldehyd som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden i eksempel 175 ved å benytte en ekvivalent mengde 3-brom-5-klorbenzaldehyd (trinn A ovenfor) i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 215
Fremstilling av (±)-3-brom-5-klor-i3-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino]-benzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Trinn A
Etyl-8- [(2-aminoacetyl)amino] -(3 -brom-5 -klorfenyl)-3 -propanoat-hydroklorid ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 1, trinnene A-D, ved å benytte en ekvivalent mengde 3-brom-5-klorbenzaldehyd (eksempel 214, trinn A) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i eksempel 1, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 200 ved å benytte en ekvivalent mengde av produktet fra trinn A ovenfor, i stedet for produktet fra eksempel 197, trinn A, i eksempel 199, trinn B.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 216
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-5-(trifluormetyl)-fenyl]-karbonyl] amino]-acetyl]amino]-3-brom-5-klorbenzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 39 ved å benytte en ekvivalent mengde 3-brom-5-klorbenzaldehyd (eksempel 214, trinn A) i stedet for 3,5-bis-trifluormetyl-benzaldehyd i eksempel 38.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 217
Fremstilling av (+)-[2-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]etoksy]etyl]-3,5-diklor-8-[[2-[[[3-t(l,4,5,6-tefrahya^opyrimidin-2-yl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-benzenpropanoat, trifluoracetatsalt
Til produktet fra eksempel 200 (200 mg, 0.00033 mol) i 1.5 mL DMA ble det satt karbonyldiimidazol (67 mg, 0.00041 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Tetraetylenglykol (214 mg, 0.0011 mol) ble så tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og produktet isolert ved RPHPLC, og man oppnådde 120 mg av titelforbindelsen efter lyofilisering, som et hygroskopisk, hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 218
Fremstilling av (+)-[2-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]etoksy]etyl]-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -3,5-diklorbenzenpropanoat, trifluoracetatsalt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 217 ved å benytte en ekvivalent mengde av produktet fra eksempel 27, i stedet for produktet fra eksempel 200.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 219
Fremstilling av (+)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3-brom-5-jodbenzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Trinn A
40 mL metanol ble satt til en 250 ml nmdkolbe fulgt av 60 ml av en oppløsning mettet med vannfri saltsyre. 3-brom-5-jodbenzosyre (Aldrich) (5.02 g, 0.015 mol) ble så tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 700 ml avkjølt, mettet NaHC03-oppløsmng. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 100 ml metylenklorid. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgSC»4 og konsentrert under undertrykk, og man oppnådde 5.08 g metyl-5-brom-3-jodbenzoat som et rosafarget faststoff med smeltepunkt 55-57°C.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Til 5-brom-3-jodbenzoat (trinn A ovenfor) (5.01 g, 0.015 mol) i 100 mL vannfri metylenklorid ved -78°C, ble det dråpevis og i løpet av 2 min. satt diisobutylaluminiumhydrid (5.50 mL, 0.03 mol). Blandingen ble omrørt i 1 time og derefter tillatt oppvarming til 0°C. Reaksjonsoppløsningen ble helt i 600 ml avkjølt 3N HCI, og ekstrahert tre ganger med 150 ml metylenklorid. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over MgSC»4 og konsentrert under vakuum, og man oppnådde 4.54 g 5-brom-3-jodbenzylalkohol som et hvitt faststoff, med smeltepunkt 110-112°C.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn C
5-brom-3-jodbenzylalkohol (3.01 g, 9.6 mmol) i en 50 mL rundkolbe ble omrørt magnetisk og fortynnet med 15 mL vannfri metylenklorid, og man oppnådde en turbid oppløsning. Reaksjonskolben ble så tilstoppet og septumproppen festet med en wire. 15 ml vannfri metylenklorid ble satt til en separat 100 mL rundkolbe utstyrt med en kold-finger. Nitrogendioksyd (1.72 g, 18.7 mmol) ble kondensert inn i oppløsningen av metylenklorid ved -20°C.
Benzylalkohol-oppløsningen ble avkjølt til 0°C og nitrogendioksid :metylenklorid-oppløsningen ble overført via en kanyle inn i reaksjonsbeholderen under en statisk nitrogenatmosfære. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt magnetisk ved 0°C i 15 min. efter fullført nitrogendioksyd-oppløsnings-overføring. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsbeholderen ble luftet ved hetten og overskytende nitrogendioksyd ble støtt ut ved hjelp av en nitrogenstrøm. Reaksjons-oppløsningen ble så konsentrert ved rotasjonsfordamping og resuspendert i 30 mL eter. Eteroppløsningen ble vasket med 200 mL 10%ig natriumbikarbonat i en 500 ml skilletrakt. Den resulterende vandige oppløsning ble ekstrahert tre ganger med 150 ml eter. De organiske sjikt ble kombinert, tørket med natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum, og man oppnådde 2.89 g gult faststoff.
Produktet ble isolert ved flashkromatografi og man oppnådde 5-brom-3-jodbenzaldehyd som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn D
Titelforbindelsen ble fremstilt i henhold til metoden i eksempel 175 ved å benytte en ekvivalent mengde 5-brom-3-jodbenzaldehyd (trinn C ovenfor) i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 220
Fremstilling av (±)-[2-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)-etoksy]etoksy]etyl]-3,5-diklor-13-[[2-[ [ [3- [(1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)-amino] -fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] - benzenpropanoat, trifluoracetatsalt
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 217, idet man benyttet en ekvivalent mengde trietylenglykol i stedet for tetraetylenglykol.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 222
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -2-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre
(R5)-4-amino-7-metoksy-hya^okumarin-hydroklorid (1.26 g, 5.5 mmol), fremstilt fra 7-metoksykumarin (Aldrich) i henhold til J. Rico, "Tett. Let.", 1994,35, 6599-6602, ble koplet til GULA (1.50 g, 5.5 mmol) ved bruk av i det vesentlige den prosedyre og de andeler som er gitt i eksempel 86, trinn D. Rensing ved preparativ RPHPLC ga det ønskede produkt som en blanding av hydrokumarin (lakton) og fenoksysure TFA-salter som et lysegult pulver i en mengde av 1.25 g efter lyofilisering. I det vesentlige fullstendig omdanning til den ønskede fenolsyre kan oppnås ved å oppløse den rensede blanding i vann, justering av pH-verdien til 7-8 med fortynnet vandig NaOH inntil reaksjonen er ferdig, ved hjelp av HPLC og lyofilisering til en mengde av 0.5 g.
MS og NMR var konsistent med den ønskede fenol-karboksylsyreform av molekylet.
Eksempel 223
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -5 -hydroksy-4-metoksybenzofuran-6-propansyre, trifluoracetatsalt
(RS)-4-amino-8-metoksy-hya^opsoralen-hydroklorid (2.2 g, 8.1 mmol), fremstilt fra 8-metoksypsoralen i henhold til J. Rico, "Tett. Let.", 1994,35, 6599-6602, ble koplet til GIHA (2.0 g, 7.3 mmol) ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre og andeler som i eksempel 86, trinn D. Produktet ble isolert ved preparativ RPHPLC som den ønskede fenolsyre.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 224
Fremstilling av (±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl] -karbonyl]amino]-acetyl] amino] -9H-fluoren-2-propansyre, trifluoracetatsalt
Trinn A (+)-B-amino-9H-fluoren-2-propansyre
2-fluoren-karboksaldehyd (5.0 g, 26 mmol, Aldrich) ble kombinert med malonsyre
(3.25 g, 31 mmol), ammoniumacetat (2.4 g, 31 mmol) og 70 ml isopropylalkohol og kokt under tilbakeløp over natten. Efter avkjøling ble det presipiterte faststoff samlet ved filtrering og tørket.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Etyl-(+)-B-amino-9H-fTuoren-2-propanoat
Produktet fra trinn A ble tatt opp i absolutt EtOH, tørr HCl-gass ble tilsatt til metning, og blandingen kokt under tilbakeløp over natten. Flyktige stoffer ble fjernet og det resulterende halvfaste stoff fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige sjikt ble gjort basisk ved tilsetning av 2.5 N NaOH og ekstrahert med 2 x 200 ml EtOAc. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri NaS04 og tørr HCl-gass ble tilsatt inntil presipiteringen ga seg. Flyktige stoffer ble fjernet inntil det var tilbake en halvfast rest. Denne ble triturert med dietyleter og man oppnådde et faststoff som ble samlet ved filtrering.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn C
Titelforbindelsen ble fremstilt på følgende måte. GIHA (0.41 g, 1.5 mmol) ble koplet til produktet fra trinn B (0.42 g, 1.5 mmol) ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 86, trinn D. Preparativ RPHPLC ble benyttet for å isolere etylesteren av titelforbindelsen. Dette produktet ble i en mengde av 280 mg hydrolysert til syre ved behandling av en vandig dioksanoppløsning, 1:1, med overskytende LiOH, surgjøring med TFA og rensing av produktet ved RPHPLC. Det ble oppnådd et hvitt, amorft faststoff i en mengde av 250 mg efter lyofilisering.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 225
Fremstilling av (±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,5 -diklor-2-hydroksybenzen-propansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat
Trinn A
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved å omsette 3,5-diklorsalicylaldehyd (10.0 g, 52.4 mmol, Aldrich), malonsyre og ammoniumacetat i isopropylalkohol ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre og de samme andeler som angitt i eksempel 224, trinn A. MS og NMR var konsistent med det ønskede mellomprodukt.
Trinn B
GIHA (1.0 g, 3.7 mmol) og produktet fra eksempel A (1.1 g, 4.4 mmol) ble koplet ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre og andeler som i eksempel 86, trinn D. Det ønskede produkt ble isolert ved C-18-RPHPLC og de egnede fraksjoner kombinert og lyofilisert, og man oppnådde 0.42 g titelforbindelse.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 226
Fremstilling av (+)-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-2-hydroksy-5-nitrobenzenpropansyre, trifluoracetatsalt
(RS)-4-amino-6-nitro-hydrokumarin-hydroklorid (1.1 g, 4.4 mmol), fremstilt fra 6-nitrokumarin (Aldrich) i henhold til J. Rico, "Tett. Let.", 1994,35, 6599-6602, ble koplet til GIHA (l.Og, 3.7 mmol) ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre og andeler som i eksempel 86, trinn D. Rensing ved preparativ RPHPLC ga det ønskede produkt som en blanding av hydrokumarin (lakton) og fenoksysyre TFA-salter som et pulver efter lyofilisering. I det vesentlige fullstendig omdanning til den ønskede fenolsyre ble oppnådd ved oppløsning av den rensede blanding i vann, justering av pH-verdien til 7-8 med fortynnet vandig NaOH inntil reaksjonen var ferdig, bestemt ved HPLC og lyofilisering.
MS og NMR var konsistent med den ønskede fenol-karboksylsyreform av molekylet.
Eksempel 227
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroksybenzen-propansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat
Trinn A
Det ovenfor angitte fl-aminosyreester-hydrokloridsalt ble fremstilt i henhold til i det
vesentlige samme metode som i eksempel 1, trinnene A og B, ved å benytte 3,5-dibrom-salicylaldehyd (20.0 g, 0.00715 mmol, Aldrich), i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i trinn A, og å holde andelene konstante.
MS og NMR var konsistent med det ønskede mellomprodukt.
Trinn B
Etyl-(+)-B-[ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)-amino] -fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] - 3,5-dibrom-2-hydroksybenzen-propanoat, trifluoracetatsalt, monohydrat
GIHA (1.0 g, 3.7 mmol) og produktet fra trinn A (1.78 g, 4.4 mmol) ble koplet ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre og andeler som i eksempel 86, trinn D. Det ønskede produkt ble isolert ved C-18-RPHPLC og de ønskede fraksjoner kombinert og lyofilisert, og man oppnådde etyl(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -3,5 -dibrom-2-hydroksybenzen-propanoat, trifluoracetatsalt, monohydrat i en mengde av 0.52 g.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn C
Produktet som ble oppnådd i trinn B ble omdannet til syren ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre og betingelser som i eksempel 6, bortsett fra at hydrolyse-oppløsningsmidlet var dioksan:vann. Preparativ C-18-RPHPLC-rensing ga TFA-saltet i en mengde av 300 mg.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 228
Fremstilling av (±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-5-brom-2-hydroksybenzen-propansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat
Titelforbindelsen ble fremstilt ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre og andeler som i eksempel 224, og ved å benytte 5-brom-salicylaldehyd i stedet for 3,5-diklor-salicylaldehyd, for derved å oppnå etylesteren av titelforbindelsen. Efter esterhydrolyse oppnådde man 0.3 g syre-fenol efter lyofilisering.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 229
Fremstilling av (±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-cykloheksan-propansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat
Trinn A
Til en oppløsning av 1.7 g (R,S)-3-amino-3-fenylpropionat-hydroklorid oppløst i 70 ml absolutt EtOH ble det satt 5% platina-på-karbon og reaksjonsblandingen overført til en trykkbeholder. Efter spyling ble reaktorbeholderen satt under trykk med 372,3 x 103 Pa man. hydrogen, og reaksjonen tillatt å fortsette til den var ferdig. Flyktige stoffer ble fjernet og produktet benyttet uten ytterligere rensing.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Etyl-(R,S)-3-amino-3-cykloheksylpropionat-hydroklorid og GULA ble koplet ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre og andeler som i eksempel 86, trinn D. Etyl-(+)-fl-[ [2-[[ [3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] - cykloheksan-propansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat ble isolert ved bruk av C-18-RPHPLC og lyofilisert, og man oppnådde et hvitt amorft pulver. Etyl-(+)-8-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -cykloheksan-propansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat ble hydrolysert ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 224, trinn C, og man oppnådde 0.5 g av titelforbindelsen.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 230
Fremstilling av (+)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,5 -diklor-2-hydroksybenzen-propanoat, trifluoracetatsalt, monohydrat
Trinn A
(R,S)-4-amino-6,8-diklor-kumarinhydroklorid ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 233, trinnene A og B, ved å benytte 3,5-diklor-salicylaldehyd i stedet for 3-brom-5-klorsalicylaldehyd i eksempel 233, trinn A.
6-aminoester-hydrokloridsaltet ovenfor ble fremstilt ved å oppløse (R,S)-4-amino-6,8-diklor-hydrokumarin-hydroklorid i 30 ml absolutt EtOH og å tilsette 10 ml 4N HCI i dioksan, og å omrøre reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 2,5 time. Overskytende HCI ble fjernet ved kold-rotasjonsfordampning, og reaksjonsblandingen ble konsentrert til et faststoff ved 50°C. Dette ble behandlet med 25 ml EtOAc og 10 ml etno, og omrørt, og man oppnådde et hvitt faststoff i en mengde av 5.84 g, som ble isolert ved filtrering.
MS og NMR var konsistent med den ønskede B-aminosyre-etylester som hydrokloridsalt.
Trinn B
Til en oppløsning av GIHA HCI (3.4 g, 0.0134 mol) oppløst i 40 ml dimetylacetamid ble det satt N-metylmorfolin NMM (1.36 ml, 0.0124 mol) og oppløsningen avkjølt til 0-5°C under forsiktig omrøring. Isobutylklorformat (1.61 ml, 0.0124 mol) ble tilsatt og reaksjonen tillatt å skride fram i ca. 10 min. På dette punkt ble en oppløsning av produktet fra trinn A (3.90 g, 0.0124 mol) og 1.36 ml NMM i 20 ml DMA tilsatt og koplingen tillatt å skje over natten. Flyktige stoffer ble fjernet og reaksjonsblandingen gjenoppløst i acetonitirlrvann, og brakt til en pH-verdi rundt 2 ved tilsetning av TFA. Det ønskede produkt ble isolert ved preparativ C-18-RPJTPLC og lyofilisert, og man oppnådde 2.61 g TFA-salt.
MS og NMR var konsistent med strukturen for titelforbindelsen.
Eksempel 231
Fremstilling av (+)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-5-klor-2-hydroksybenzen-propansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre og andeler som i eksempel 224, og ved å benytte 5-klor-salicylaldehyd i stedet for 3,5-diklor-salicylaldehyd. Efter ferdig esterhydrolyse ble syre-fenol oppnådd i en mengde av 0.3 g efter lyofilisering.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 232
Fremstilling av (±)-3,5,-diklor-2-hydroksy-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)-amino] -fenyl]-karbonyl] amino] -acetyl] amino] -benzen-propansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat Trinn A
Til m-aminohippursyre (2.0 g, 8.7 mmol) i 50 ml acetonitril ble det satt l-aza-2-metoksy-l-cykloheptan (1.2 g, 9.2 mmol, Aldrich). Reaksjonen ble tillatt å skride frem ved romtemperatur over helgen. Oppløsningsmidlet ble fjernet og resten triturert med dietyleter, og man oppnådde 1.6 g av et faststoff som var i det vesentlige ren 3-(l-aza-2-amino-l-cyklohektan)-hippursyre, bestemt ved analytisk RPHPLC, MS og
NMR.
Trinn B
Produktet fra trinn A, 3-(l-aza-2-amino-l-cykloheptan)-hippursyre (1.0 g, 3.2 mmol), ble koplet til forbindelsen som fremstilt i eksempel 230, trinn A (1.0 g, 3.2 mmol), ved bruk av i det vesentlige samme betingelser og prosedyre som beskrevet i eksempel 230, trinn B, og ved å benytte 3-(l-aza-2-amino-l-cykloheptan)-hippursyre i stedet for GIHA. Rensing ved C-18-RPHPLC ga etylesteren av titelforbindelsen i en mengde av 0.5 g.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
0.35 g av produktet som ble fremstilt i trinn B ble oppløst i 30 ml dioksamvann, 1:1, og pH-verdien justert til ca. 11 ved tilsetning av LiOH (NaOH kan fritt benyttes i stedet for LiOH). Efter ferdig hydrolyse til syre, bestemt ved analytisk RPHPLC, ble reaksjonsblandingen surgjort til pH rundt 2-3 ved tilsetning av TFA, og den ønskede forbindelse ble isolert ved preparativ skala C-18-RPHPLC.
MS og NMR var konsistent med strukturen for titelforbindelsen.
Eksempel 233
Fremstilling av (+)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3-brom-5-klor-2-hydroksybenzen-propansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat Trinn A
En oppløsning av 3-brom-5-klor-salicylaldehyd (ll.Og, 0.047 mol) og 5.6 ml trietylamin oppløst i 14.0 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonen ble tillatt avkjøling til romtemperatur og flyktige stoffer ble fjernet under vakuum. Det resulterende faststoff ble fordelt mellom EtOAc og vandig natriumbikarbonat, og sjiktene ble separert. De vandige sjikt ble reekstrahert med EtOAc og de organiske sjikt kombinert, tørket over Na2S04 og flyktige stoffer fjernet under vakuum, og man oppnådde 13,5 g av et faststoff.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Trinn B
Produktet fra trinn A (10.0 g, 0.039 mol) ble omdannet til (RS)-4-amino-6-klor-8-brom-hydrokumarin-hydroklorid (5.1 g, 18.5 mmol), i henhold til J. Rico, "Tett. Let.", 1994, 35, 6599-6602 med følgende modifikasjon: addisjonsproduktet som ble oppnådd ved addisjonen av litium-bis-trimetylsilylamid til kumarin i trinn A, ble quenchet ved tilsetning av en ekvivalent HOAc ved 0°C før opparbeiding.
Trinn C
Produktet fra trinn B (4.0 g, 0.013 mol) ble koplet til GULA HCI (3,3 g, 0.012 mol) ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 230, men ved å benytte forbindelsene som oppnådd i trinn B i stedet for forbindelsen fra eksempel 30, trinn A, for, efter C-18-RPHPLC-rensing og hydrolyse av den egnede fraksjon i henhold til prosedyren i eksempel 232, trinn C, å oppnå den ønskede forbindelse, TFA-saltet, som et fluffet hvitt pulver i en mengde av 4.8 g efter lyofilisering.
MS og NMR var konsistent med den ønskede struktur.
Eksempel 234
Fremstilling av (+)-5-amino-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino]-2-hydroksybenzen-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt, monohydrat
0.5 g av produktet fra eksempel 226 ble oppløst i 60 ml AcOH:H20 (2:1) og 0.5 g 3%ig Pd på karbon fra Aldrich ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble satt under trykk med 137,9 x IO3 Pa man hydrogen og tillatt omsetning under heftig omrøring i 2 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og blandingen konsentrert til en tykk olje. Oljen ble oppløst i vann og den ønskede forbindelse isolert ved C-18-RPHPLC.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 235
Fremstilling av (+)-J3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propansyre, bis(trifluoracetat)-salt, monohydrat Trinn A
Til en oppløsning av 5-bromnikotinsyre (20.0 g, 0.10 mol), 0,N-dimetylhydroksyl-amin (9.8 g, 0.1 mol) og l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid-hydrokloridsalt i 200 ml DMF ble det satt 1-hydroksytriazol (200 ml av en 0,5 M oppløsning i DMF, 0.10 mol) og trietylamin (19.7 ml, 0.14 mol), hvorefter reaksjonsblandingen ble omrørt heftig i 18 timer. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum ved 60°C inntil det var tilbake en grøtmasse. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 300 ml etylacetat og mettet vandig natriumbikarbonat, sjiktene separert og det vandige sjikt reekstrahert med EtOAc. De organiske sjikt ble kombinert, tørket over Na2S04 og konsentrert til 21.4 g av en mørk gul olje.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn B
En oppløsning av produktet fra trinn A (12.9 g, 0.053 mol) i 300 ml THF ble avkjølt til 0°C og LAH i THF (53 ml av en 1.0 M forholdsoppløsning, Aldrich) ble tilsatt via sprøyte. Efter 0.5 timer ble KHS04 (19.6 g, 0.13 mol, i 100 mi vann) tilsatt. Efter flere minutter ble 50 ml fortynnet vandig HCI tilsatt og de organiske sjikt separert, tørket over Na2S04 og flyktige stoffer fjernet, hvorved man oppnådde en gul olje som størknet ved henstand. Faststoffet ble renset ved sublimering og man oppnådde titelforbindelsen som 7.8 g av et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
Det ovenfor angitte 6-aminosyre-esterhydrokloridsalt ble fremstilt i henhold til samme metode som i eksempel 1, trinnene A og B, ved å benytte forbindelsene fra trinn B (6.24 g, 0.034 mol) i stedet for 3-pyridin-karboksaldehyd i trinn A og å holde andelene konstante. Produktet ble isolert som di-TFA-salt ved C-18-RPHPLC.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn D
Produktet fra trinn C ble koplet til GIHA HCI (0.5 g, 1.8 mmol) ved bruk av idet vesentlige samme prosedyre som i eksempel 230, trinn B, og ved å benytte produktet fra trinn C ovenfor, og tilsvarende to ekvivalenter NMM i stedet for produktet fra eksempel 230, trinn A. Etylesteren av produktet ble isolert som di-TF A-salt ved C-18-RPHPLC.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn E
Hydrolyse av 200 mg av produktet fra trinn D til den tilsvarende syre ble gjennomført ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 232, trinn C. Produktet ble isolert som di-TF A-salt ved C-18-RPHPLC og lyofilisert, og man oppnådde titelforbindelsen som 150 mg hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Fremstilling av (+)-3-brom-5-klor-2-hydYoksy-fl-[[2-[[[3-[( 1,4,5,6-terrahydropyrimidin-2-yl)-amino] fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -benzenpropansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat
Trinn A
Til en oppløsning av l-(3-karboksyfenyl)-2-tiourea (14.0 g, 71.3 mmol) i 140 ml
absolutt EtOH ble det satt 10.2 g jodmetan, og oppløsningen kokt under tilbakeløp i 2.5 time. Flyktige stoffer ble fjernet under vakuum ved 60°C og man oppnådde en gul olje. Denne ble behandlet med t-butylmetyleter og flyktige stoffer fjernet, og man oppnådde en gul olje som ble fast ved avkjøling.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn B
Til produktet fra trinn A (5.0 g, 0.015 mol) oppløst i 50 ml DMA ble det satt en
katalytisk mengde DMAP og 1,3-diaminopropan (1.2 g, 0.016 mol), og oppløsningen ble oppvarmet til 100°C i 48 timer. Flyktige stoffer ble fjernet inntil det var tilbake en tykk olje. Denne ble behandlet sekvensielt med EtOAc, EtOH og MeOH (50 ml) og man oppnådde et faststoff som ble isolert ved filtrering. Dette produkt ble suspendert i 4N HCI i dioksan og omrørt i flere timer. Det resulterende faststoff ble filtrert, vasket med Et20 og tørket, og man oppnådde 800 mg.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur som HCl-salt.
Trinn C
Til en oppløsning av 2.6 g (RS)-4-amino-6-klor-8-brom-hydrokumarin-hydroklorid, fremstilt i eksempel 233, trinn B, oppløst i 50 ml THF, ble det satt 1.0 ml trietylamin og 2.0 g N-t-Boc-glycin-N-hydroksysuccinimidester (Sigma), og reaksjonsblandingen tillatt å skride frem til den var ferdig. Flyktige stoffer ble fjernet og resten fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjikt ble separert, vasket med fortynnet vandig HCI, mettet natriumbikarbonat, tørket over Na2S04 og konsentrert til 3.2 g av et mørkt skum. Dette produkt ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn D
Den BOC-beskyttende gruppe ble fjernet ved å oppløse reaksjonsblandingen som oppnådd i trinn C i 20 ml dioksan, og til den godt omrørte oppløsning ble det satt 4N HCI i dioksan (Aldrich). Efter ferdig gassutvikling, ca. 0.5 timer, ble flyktige stoffer fjernet, og man oppnådde en mørk rest som ble triturert med dietyleter, og man oppnådde, efter filtrering, 2.46 g av et gult faststoff.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur som hydrokloird-salt.
Trinn E
1.4 g produktet fra trinn D og 1.0 g produkt fra trinn B ble koplet ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 230, trinn B. Efter ferdig koplingsreaksjon ble flyktige stoffer fjernet fra den urene reaksjonsblanding. Reaksjonsblandingen ble deretter gjenoppløst i dioksan:vann og pH-verdien justert til ca. 11 ved tilsetning av vandig NaOH. pH-verdien ble holdt over 10 til ferdig hydrolyse ble observert ved
analytisk RPHPLC. På dette tidspunkt ble pH-verdien justert til 2-3 ved tilsetning av TFA, og det ønskede produkt isolert ved preparativ C-13- RPHPLC, noe som ga 0.35 g efter lyofilisering.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur som TFA-salt.
Eksempel 237
Fremstilling av (±)-3,5-diklor-2-hydroksy-6-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyirmidin-2-yi)-amino] fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino]-benzenpropansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat
350 mg av ovennevnte forbindelse ble fremstilt ved bruk av i det vesentlige samme betingelser og prosedyrer som angitt i eksempel 236, men ved å benytte (RS)-4-amino-6,8-diklor-hydrokumarin-hydroklorid fremstilt fra det tilsvarende salicylaldehyd i henhold til prosedyren i eksempel 233, trinnene A og B, i stedet for (RS)-4-amino-6-brom-8-klor-hydrokumarin-hydroklorid i trinn E.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur som TFA-salt.
Eksempel 238
Fremstilling av (+)-3,5-diklor-J3-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-2-yl)-amino] fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -2-hydroksybenzenpropansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat Trinn A
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 236, trinnene A ogB, ved å benytte etylendiamin-(l,2-diaminoetan) i stedet for 1,3-diaminopropan i trinn B.
Trinn B
300 mg av det ønskede sluttprodukt ble fremstilt ved å kople produktet fra trinn A med hydrokloirdsaltet av den ovenfor angitte forbindelse (fremstilt i eksempel 237), i henhold til koplingsprosedyren i eksempel 237.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur som TFA-salt.
Eksempel 239
Fremstilling av (±)-3-brom-5-klor-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-2-yl)-amino] fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -2-hydroksybenzenpropansyre, trifluoracetatsalt, monohydrat
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til prosedyren i eksempel 238 ved å benytte produktet fra eksempel 238, trinn A, i stedet for produktet fra eksempel 237, trinn B.
MS og NMR var konsistent med den foreslåtte struktur som TFA-salt.
Eksempel 240
Fremstilling av 3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)amino]-tioksometyl)-amino] fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -benzenpropansyre
Trinn A
3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)-propionsyre, tert-butylester
En blanding av 13.5 g l-brom-3,5-diklorbenzen (Aldrich), 11.1 ml tert-butyl-akrylat (Aldrich), 8.4 ml trietylamin, 0.12 g Pd(OAc)2, 0.9 g tris-p-tolylfosfin og 20 ml acetonitril ble fremstilt i en stålbombe under nitrogen. Beholderen ble forseglet og oppvarmet til 120°C i 16 timer. 40 ml kloroform ble satt til den avkjølte reaksjonsblanding og blandingen ble ekstrahert med eter og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over MgSC«4 og konsentrert under vakuum. Resten ble fjernet hurtig gjennom silikagel ved bruk av 8% etylacetat i heksan som elueringsmiddel, og man oppnådde 13 g av en tykk væske. En blanding av 12.6 g av dette produkt, 35 ml tert-butanol og 40 ml ammoniakk i en stålbombe, ble oppvarmet til 80°C i 25 timer (trykket ved romtemperatur var 896,35 x 10<3> Pa, ved 80°C 3442,5 x 10<3> Pa). Efter avkjøling og lufting ble innholdet konsentrert under vakuum. Resten ble ekstrahert med 100 ml etylacetat og det ble tilsatt kold, fortynnet saltsyre (IN, 100 ml). Den vandige fase ble gjort basisk med fast K2CO3 og ekstrahert med eter og metylenklorid. Den organiske fase ble tørket over K2CO3 og konsentrert under vakuum, og man oppnådde 11 g av forbindelsen ovenfor som en tykk, rødaktig brun væske.
Trinn B
Til en omrørt oppløsning av 7 g 3-nitrobenzoylklorid (Aldrich) i CH2CI2 ble det ved -78°C satt 5 g glycin-metylester-hydroklorid (Aldrich) fulgt av 20 ml trietylamin. Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur i løpet av 16 timer. De flyktige stoffer ble fjernet og resten ekstrahert med etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over MgSCU og konsentrert under vakuum. Resten ble omrørt i 50 ml tetrahydrofuran og vandig litiumhydroksyd (50 ml, IM) i 15 min. De flyktige stoffer ble fjernet og resten behandlet med saltsyre (50 ml, 3M) og ekstrahert med etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over MgSC>4 og konsentrert under vakuum. Til den omrørte oppløsning av 2.24 g av resten i 15 ml tetrahydrofuran ble det ved -78°C i rekkefølge satt 1.1 ml 4-metylmorfolin (Aldrich) og 1.3 ml isobutyl-klorformat (Aldrich). efter 30 min. ble 2.91 g 3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)-propionsyre, tert-butylester (fremstilt i trinn A) tilsatt. Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur i løpet av 2 timer. De flyktige stoffer ble fjernet og resten ekstrahert med etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over MgSCv og konsentrert under vakuum. En oppløsning av resten i 30 ml tetrahydrofurametanol, 1:1, ble rystet i en Parr-hydrogenator med 0.5 g 3% Pd/C under 34,48 x 10<3> Pa hydrogentrykk i 5 timer. Blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert, og man oppnådde forbindelsen ovenfor som en tykk gummi. Prøven ble benyttet uten ytterligere rensing.
Trinn C
En blanding av 1.2 g av forbindelsen fra trinn B og 0.3 ul etoksykarbonyl-isotiocyanat (Aldrich) i 5 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 min. Blandingen ble konsentrert og resten kromatografert på silikagel, og man oppnådde t-butylesteren av titelforbindelsen i en mengde av 0.78 g og som et hvitt faststoff. En oppløsning av 0.3 g av t-butylesteren i 4 ml trifluoreddiksyre ble satt hen ved 23°C i 16 timer. De flyktige stoffer ble fjernet og resten renset ved HPLC og man oppnådde titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
C22H22N4O6S . 0.5 H20 : Beregnet: C, 48.01; H, 4.21; N, 10.18 S, 5.83
Funnet: C, 47.61; H, 4.11; N, 9.94 S, 5.83
Eksempel 241
Fremstilling av 3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)amino]-iminometyl]-amino] fenyl] -karbonyl] amino] -acetyl] amino] -benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt, monohydrat
Trinn A
En blanding av 5 g tert-butylkarbamat (Lancaster) og 5 ml etoksykarbonyl-isotiocyanat (Aldrich) i 15 ml toluen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble tillatt avkjøling til romtemperatur i 16 timer. Det presipiterte faststoff ble filtrert og vasket med heksan, og man oppnådde 5.5 g av forbindelsen ovenfor som et hvitt faststoff.
Trinn B
Til en omrørt oppløsning av 1.3 g av forbindelsen som fremstilt i eksempel 240, trinn B, og 0.7 g av produktet fra trinn A i 7 ml DMF ble det ved -15°C i rekkefølge satt 0.77 g kvikksølvklorid og 0.8 ml trietylamin. Blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur i 1 time og omrøringen fortsatt i 1 time til. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble vasket med vann, tørket over MgSC>4 og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved kromatografi og man oppnådde forbindelsen ovenfor som et hvitt faststoff.
Trinn C
En oppløsning av 0.5 g av produktet fra trinn B i 10 ml trifluoreddiksyre ble satt hen ved 23°C i 2 timer. De flyktige stoffer ble fjernet og resten renset ved HPLC og man oppnådde titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
C22H23N506C12 . 1.25 CF3COOH . 0.5 H20 : Beregnet: C, 42.96; H, 3.86; N, 10.23; Cl, 10.35 Funnet: C, 43.21; H, 3.49; N, 10.20; Cl, 10.52
Eksempel 242
Fremstilling av B-[[2-[ [[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fen<y>l]-karbon<y>l]amino] - acetyl] amino] -[1,1' -bifenyl] -3 -propansyre
Trinn A
En blanding av 9.64 g (41.4 mmol), 3-brombifenyl, 5.8 ml trietylamin (4.2 g, 41 mmol), 6.73 g t-butylakrylat (52.6 mmol), 624 mg tri-p-tolylfosfin (2.05 mmol) og 83 mg palladiumacetat i 15 ml dimetylformamid ble omrørt over natten ved 10°C i et oljebad. Efter avkjøling ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann, og det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Kromatografi av resten over silikagel ved bruk av blandinger av diklormetan og heksan som elueringsmiddel ga 10.5 g av forbindelsen ovenfor som en meget blek gul olje.
'H-NMR (CDCI3) 7.77-7.36 (m, 9H), 7.69 (d, J=15Hz, 1H), 6.47 (d, J=15Hz, 1H), 1.58 (s, 9H).
Trinn B
En blanding av 10.5 g av produktet fra trinn A (37.5 mmol), 50 ml flytende ammoniakk, 5.2 g eddiksyre og 80 ml t-butanol ble oppvarmet til 100°C i 18 timer. Efter avkjøling ble blandingen konsentrert og fordelt mellom etylacetat og vandig natriumbikarbonat. Det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med etylacetat og de kombinerte, organiske ekstrakter vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet. Kromatografi av resten over silikagel ved bruk av etylacetat og derefter 10% metanol: 1% ammoniumhydroksyd : 89% etylacetat som elueringsmiddel ga 4.75 g av forbindelsen ovenfor som en farveløs olje.
Analyse beregnet for C19H23NO2 1/8 H20 (MW 299.65):
Beregnet: C, 76.16; H, 7.74; N, 4.67
Funnet: C, 76.29; H, 7.57; N, 4.66
Trinn C
1,1 -dimet<y>let<y>l-6-[[2-[[[3-[(aminoiminomet<y>l)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino]-[ 1,1 '-bifenyl]-3-propanoat
Til en oppløsning av 1.00 g (3.66 mmol) av forbindelsen fra eksempel M i 20 ml tørr dimetylformamid omrørt i et isbad under argon-atmosfære ble det satt 467 ul (3.84 mmol) N-metylpiperidin, noe som ga et hvitt faststoff. Efter omrøring i 15 min. ble 500 ul (3.84 mmol) isobutylklorformat tilsatt dråpevis og omrørt kontinuerlig i ca. 20 min., noe som ga en homogen oppløsning. En oppløsning av 1.09 g (3.66 mmol) av produktet fra trinn B i 5 ml dimetylformamid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og man oppnådde 2.88 g av en orangefarget olje. I reversfase preparativ HPLC av 1.5 g av den urene blanding ved bruk av en gradient 90% - > 50% vandig trifluoreddiksyre:acetonitril fulgt av fordamping av de egnede fraksjoner, ga forbindelsen ovenfor i en mengde av 800 mg, som et hvitt faststoff. 1 H-NMR (CDCI3-DMSO) 8.93 (br s, 1H), 8.56 (t, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.81-7.12 (m, 13H), 5.46 (dd, 1H), 4.12 (t, 2H), 2.88 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 1.31 (s, 9H).
Trinn D
En oppløsning av 800 mg av produktet fra trinn C i 10 ml diklormetan ble tilsatt 10 ml trifluoreddiksyre og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Efter konsentrasjon ga reversfase-preparativ HPLC ved bruk av vandig trifluoreddiksyre:acetonitril som elueringsmiddel og efter fordamping av de riktige fraksjoner, 250 mg av forbindelsen ovenfor som et rent, hvitt faststoff.
Analyse for C25H26N5O4 CFCOOH 1/2 H20 (MW 581.53):
Beregnet: C, 55.77; H, 4.33; N, 12.04
Funnet: C, 55.81; H, 4.57; N, 11.68
Eksempel 243
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-[pyrimidin-5-propansyre, trifluoracetatsalt Trinn A
En blanding av 5.00 g (31.1 mmol) 5-brompyridin, 3.14 g trietylamin (31.1 mmol), 5.06 g t-butylakrylat (39.5 mmol), 475 mg tri-o-tolylfosfin og 63 mg palladiumacetat i 11 ml acetonitril ble omrørt under tilbakeløp under argon i 8 timer. Efter avkjøling ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann, og det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med etylacetat. De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet. Kromatografi av resten over silikagel ved bruk av 30 -> 50% etylacetat:heksan ga 0.99 g av forbindelsen ovenfor som et hvitt, krystallinsk faststoff.
'H-NMR (CDC13) 9.19 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.53 (d, J=15Hz, 1H) 6.54 (d, J=15Hz, 1H), 1.55 (s, 9H).
Trinn B
En oppløsning av 1.28 g (6.21 mmol) av produktet fra trinn Ai 12 ml benzylamin ble omrørt over natten ved et 70-80°C varmt oljebad. Efter avkjøling ble overskytende benzylamin fordampet. Kromatografi av resten over silikagel ved bruk av 50% etylacetatheksan som elueringsmiddel ga 1.33 g av forbindelsen ovenfor som en farveløs olje.
'H-NMR (CDCI3) 9.18 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 7.21 (m, 5H), 4.14 (t, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.59 (d, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.57 (dd, 1H), 1.41 (s, 9H).
Trinn C
Til en oppløsning av 1.33 g (4.25 mmol) av produktet fra trinn Bi 50 ml etanolxykloheksan, 4:1, ble det satt 10% palladium på trekull. Blandingen ble omrørt under tilbakeløp over natten under argon, det ble tilsatt 35 mg pyridinium-p-toluensulfonat og tilbakeløpskokingen fortsatte i ytterligere 8 timer. Efter avkjøling ble blandingen filtrert gjennom et filtrerings-hjelpemiddel og filtratet ble konsentrert. Resten ble filtrert gjennom silikagel ved bruk av 10 metanol:etylacetat som elueringsmiddel, og man oppnådde 852 mg av forbindelsen ovenfor som et voksaktig faststoff.
'H-NMR (CDC13) 9.26 (s, 1H), 8.78 (s, 2H), 4.46 (dd, 1H), 2.64 (m, 2H), 1.81 (brs, 1H), 1.43 (s, 9H).
Trinn D
Til en oppløsning av 1.04 g (3.82 mmol) av m-guamdinohippursyre i 8 ml tørr dimetylformamid ble det ved omrøring i et isbad under argon dråpevis satt 398 mg (4.01 mmol) N-metylpiperidin, noe som ga et hvitt faststoff. Blandingen ble omrørt i 10 min. og deretter ble 1.03 g (4.01 mmol) disuccinimidylkarbonat tilsatt som et fast stoff. Efter omrøring i 1.5 time ble det oppnådd en klar, homogen oppløsning hvortil det ble satt 851 mg (3.82 mmol) av produktet fra trinn C. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble blandingen fordampet til tørr tilstand. Reversfase HPLC av blandingen ved bruk av blandinger av trifluoreddiksyre og acetonitril fulgt av fordamping av de egnede fraksjoner, ga 230 mg av forbindelsen ovenfor, som et hvitt faststoff.
'H NMR (CDCVDMSO) 10.58 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.57 (t, 1H), 8.49 (d, 1H), 7.79-7.11 (m, 4H), 5.36 (dd, 1H), 4.07 (t, 2H), 2.90 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 1.35 (s, 9H).
Trinn E
230 mg av produktet fra trinn D ble oppløst i 20 ml diklormetan:trifluoreddiksyre, 1:1, og den resulterende blanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Efter fordamping ga reversfase-HPLC av blandingen ved bruk av blandinger av vandig trifluoreddiksyre:acetonitril, fulgt av fordamping av de egnede fraksjoner, 183 mg av forbindelsen ovenfor som et hvitt faststoff.
Ci7H19N704 CFCOOH Vi H20 (MW 508.41):
Beregnet C, 44.89; H, 3.97
Funnet C, 44.75 H, 4.16
Eksempel 244
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3 -metyltiofen-2-propansyre, trifluoracetatsalt
Trinn A
En blanding av 10.0 g (56.5 mmol) 2-brom-3-metyltiofen, 10.5 ml (9.18 g, 71.8 mmol) t-butylakrylat, 15.7 ml (11.4 g, 113 mmol) trietylamin, 857 mg tri-o-tolylfosfin og 113 mg palladiumacetat i 20 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløp under argon i 8 timer. Efter avkjøling ble blandingen fordelt mellom etylacetat og vann og det vandige sjikt ble ekstrahert ytterligere med etylacetat, de kombinerte, organiske
ekstrakter tørket over natriumsulfat, filtrert og fordampet, og man oppnådde forbindelsen ovenfor i en mengde av 12.7 g som en mørkerød olje.
'H NMR(CDC13) 7.78 (d, J=15Hz, 1H), 7.24 (d, J=6Hz, 1H), 6.87 (d, J=6Hz, 1H), 6.13 (d, J=15Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
Trinn B
800 g (35.7 mmol) av produktet fra trinn A ble omsatt med ammoniakk ved den metode som er beskrevet i eksempel 242, trinn B. Kromatografi av råproduktet over silikagel ved bruk av 50% etylacetatrheksan som elueringsmiddel ga 1.78 g av forbindelsen ovenfor som en rødaktig olje som krystalliserte ved henstand. 'H NMR(CDC13) 7.11 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 2.23 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). Trinn C 1,1 -dimetyletyl-6- [[2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)-amino] -fenyl] -karbonyl] amino] - acetyl]amino]-3-metyltiofen-2-propanoat
Til en oppløsning av 1.13 g (4.15 mmol) av m-guanidinohippursyre i 20 ml tørr dimetylformamid. omrørt i et isbad under argon, ble det dråpevis satt 530 ul (432 mg, 4.36 mmol) N-metylpiperidin, noe som ga et hvitt faststoff. Til denne blanding ble det satt 1.12 g (4.36 mmol) disuccinimidylkarbonat som et faststoff, og den resulterende blanding omrørt i 30 min., noe som ga en klar oppløsning. En oppløsning av 1.00 g (4.15 mmol) av produktet fra trinn B i 8 ml dimetylformamid ble tilsatt, og blandingen omrørt over natten ved romtemperatur. Fordamping av de flyktige stoffer ga 3.8 g rest. Reversfase HPLC av 1.5 g av blandingen ved bruk av blandinger av vandig trifluor-eddiksyre: acetonitril, fulgt av fordamping av de egnede fraksjoner, ga 171 mg av forbindelsen ovenfor som et hvitaktig faststoff som ble identifisert ved omdanning til syre, som beskrevet i trinn D.
Trinn D
En oppløsning av 167 mg av produktet fra trinn Ci 15 ml diklormetan:trifluor-eddiksyre, 1:1, ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reversfase HPLC av resten ved bruk av blandinger av vandig trifluoreddiksyre:acetonitril fulgt av fordamping av de egnede fraksjoner, ga 103 mg av forbindelsen ovenfor som et hvitt faststoff.
Analyse for C18H21N5O4S CF3COOH (MW 517.48):
Beregnet: C, 46.42; H, 4.29; N, 13.53
Funnet: C, 46.88; H, 4.52; N, 13.24
Eksempel 245
Fremstilling av (+)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3 -(metyltio)-benzenpropansyre, trifluoracetatsalt
Trinn A 1,1 -dimetyletyl-3-[3-(metyltio)fenyl]-2E-propenoat
En oppløsning av palladiumacetat (110 mg, 0.00049 mol), 3-bromtioanisol (10 g, 0.05 mol), t-butylakrylat (7.7 g, 0.06 mol), tri-para-tolylfosfin (0.76 g, 0.0025 mol) og trietylamin (5.1 g, 0.05 mol) i 20 ml DMF ble oppvarmet til 120°C i 20 timer. Faststoffet ble fjernet ved filtrering og vasket med CH2CI2. Filtratet ble konsentrert til et oljeaktig faststoff. Etylacetat ble tilsatt og faststoffet fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til en olje. Produktet ble renset ved silikagelkromatografi. Strukturen ble bekreftet ved NMR.
Analyse beregnet for C14H18O2S (250.36):
Beregnet C, 67.16; H, 7.25
Funnet C, 67.33; H, 7.24
Trinn B
(±)-l>1 -dimetyletyl-6-amino-3-[3-(metyltio)fenyl]-propanoat, monohydroklorid
Produktet fra trinn A (10 g, 0.04 mol) ble behandlet med t-BuOH mettet med ammoniakk og 1 ml eddiksyre ved 110°C og 6205,5 x 10<3> Pa i en Parr-ryster i 78 timer. Blandingen ble filtrert og konsentrert til en mørk olje. Produktet ble renset ved silikagel-kromatografi. En oppløsning av den frie base i 100 ml EtOAc ble behandlet med 7N HCI i dioksan. Precipitatet ble filtrert, vasket med EtOAc og tørket. Strukturen ble bekreftet ved NMR.
Analyse beregnet for C14H22NO2SCI. 0.1 H20 (303.85 + 1.0 m H20):
Beregnet: C, 55.01; H, 7.32; N, 4.58
Funnet: C, 54.89; H, 7.36; N, 4.41
Trinn C
(+)-l,l-dimetyletyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3-(metyltio)fenyl-propanoat, trifluoracetatsalt
N-metylpiperidin (0.69 g, 0.007 mol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (0.91 g, 0.00334 mol) i 20 ml DMF ved 0°C. Et hvitt faststoff presipiterte. Efter 10 min. ble H3CF (0.47 g, 0.00351 mol) tilsatt. Efter 15 min. (alt i oppløsning) ble en oppløsning av produktet fra trinn B (1.01 g, 0.00334 mol) i 6 ml DMF tilsatt. Isbadet ble fjernet og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Oppløsningen ble konsentrert og man oppnådde en orangefarvet sirup. Produktet ble renset ved reversfase HPLC [CH3CN:H20 (0.06% TFA)]. Strukturen ble bekreftet ved NMR.
Analyse beregnet for C24H31N5O4S . TFA. lA H20 (608.64):
Beregnet: C, 51.31; H, 5.47; N, 11.51
Funnet: C, 51.46; H, 5.67; N, 11.51
Trinn D
0.50 g av produktet fra trinn C i 10 ml CH2C12 :TFA (1:1) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Efter konsentrasjon til en lysegul olje ble produktet ble renset ved reversfase HPLC [CH3CN:H20 (0.06% TFA)]. Strukturen ble bekreftet ved
NMR.
Analyse beregnet for C2oH23N504S . TFA. !/4 H20 (548.03):
Beregnet: C, 48.22; H, 4.51; N, 12.78
Funnet: C, 48.19; H, 4.66; N, 12.80
Eksempel 246
Fremstilling av (±)-6-[[2-[ [ [3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino] - acetyl] amino]-6-metylpyridin-2-propansyre, (bis)-trifluoracetat)-salt
Trinn A 1,1 -dimetyletyl-3-(6-metyl-2-pyridinyl)-2E-propenoat
En oppløsning av 6-metyl-2-pyridin-karboksaldehyd (9.0 g, 0.074 mol) og t-butylkarbonyl-metylen)-trifenylfosforan (28.0 g, 0.074 mol) i 150 ml to luen ble oppvarmet til 85-90°C i 5 timer og omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Det hvite faststoff ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert. Tilsetning av 100 ml toluenrheksan, 1:1, presipiterte mere hvitt faststoff som ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert til en olje. Produktet ble renset ved silikagelkromatografi. Strukturen ble bekreftet ved NMR.
Analyse beregnet for C13Hi7N02 (219.29):
Beregnet: C, 71.21; H, 7.81; N, 6.39
Funnet: C, 70.84; H, 7.81; N, 6.32
Trinn B
(±)-1,1 -dimetyletyl-6-metyl-B- [ [(fenyloksykarbonyl)-metyl] amino] -pyridin-2-propanoat,
En oppløsning av produktet fra trinn A (5.0 g, 0.0228 mol) i benzylamin (48.9 g, 0.456 mol) ble oppvarmet til 80°C i 6 timer og derefter ved 100°C i 20 timer. Oppløsningen ble oppvarmet til 115°C i 3 timer og derefter konsentrert til en olje. Produktet ble renset ved silikagelkromatografi. Strukturen ble bekreftet ved NMR.
Analyse beregnet for C20H26N2O2 (326.44):
Beregnet: C, 73.59; H, 8.03; N, 8.58
Funnet: C, 73.12; H, 8.14; N, 8.41
Trinn C
(±)-1,1 -dimetyletyl-B-amino-6-metyl-pyridin-2-propahoat
Produktet fra trinn V (5.7 g, 0.017 mol) i 100 ml 3A-EtOH ble behandlet med en katalytisk mengde 4% Pd:C ved 34,5 x 10<3> Pa og romtemperatur i 48 timer. Efter filtrering ble filtratet konsentrert til en olje. Resten ble renset ved silikagelkromatografi. Strukturen ble bekreftet ved NMR.
Analyse beregnet for C13H20N2O2 . 0.3 H20 (242.62):
Beregnet: C, 64.35; H, 8.60; N, 11.55
Funnet: C, 64.15; H, 8.38; N, 11.46
Trinn D
Ved å følge reaksjonssekvensen som beskrevet i eksempel 245, trinnene C og D, og ved å benytte (+)-l,l-dimetyletyl-B-amino-6-metyl-pyridin-2-propanoat i stedet for (±)-l,l-dimetyletyl-6-arnino-3-(metyltio)-fenylpropanoat, ble titelforbindelsen fremstilt. Strukturen ble bekreftet ved NMR.
Analyse beregnet for C23H24N6O8F6 (626.47):
Beregnet: C, 44.10; H, 3.86; N, 13.41
Funnet: C, 44.12; H, 3.70; N, 13.36
Eksempel 247
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3-(metylsulfonyl)-benzenpropansyre, (bis)-trifluoracetat)-salt
Trinn A Metyl-3-bromfenylsulfon
En oppløsning av Oxone® (90.0 g, 0.15 mol) i 250 ml H2O ble satt til en omrørt oppløsning av 3-bromtioanisol (15 g, 0.0739 mol) i 250 ml MeOH og 200 ml aceton. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Oppløsningen ble konsentrert for å fjerne MeOH og aceton. 400 ml vann ble tilsatt og produktet ekstrahert til EtOAc. Denne ble tørket over Na2S04 ,filtrert og konsentrert, og man oppnådde et faststoff. Strukturen ble bekreftet ved NMR.
Trinn B
Ved å følge reaksjonssekvensen som beskrevet i eksempel 245, trinnene A-D, og ved å benytte metyl-3-bromsulfon i stedet for 3-bromtioanisol, ble titelforbindelsen fremstilt.
Analyse beregnet for C20H-23N5O6S . 2TFA (689.55):
Beregnet: C, 41.81; H, 3.65; N, 10.16; S, 4.65 Funnet: C, 41.91; H, 3.74; N, 10.45; S, 5.15
Eksempel 249
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,5 -dietoksy-benzenpropansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
Til 10 g 3,5-dihydroksybenzaldehyd i 100 ml DMF ble det satt 20 g K2C03 og 20 g etyljodid. Blandingen ble omrørt i 3 dager ved 22°C. 250 ml vann ble tilsatt og produktet ekstrahert til etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, saltoppløsning og tørket over Na2SC<4 , og man oppnådde 12 g 3,5-dietoksyfenyl-karboksaldehyd som en mørk olje. Dette materiale ble benyttet per se for det neste trinn.
MS og H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn B
Til 10 g 3,5-dietoksyfenyl-karboksaldehyd (trinn A) i 70 ml etanol ble det satt 12.5 g ammoniumacetat fulgt av 6.0 g etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt mellom 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde DL-etyl-3-amino-3-(3,5-dietoksyfenyl)-propionat som en olje. 100 ml eter ble tilsatt, fulgt av HCI i dioksan (20 ml, 4N), og det hele ble omrørt heftig i 1 time. HCl-saltet ble samlet i en mengde av 6.3 g ved filtrering.
MS og H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N-disuccinimidyl-karbonat (DSC) (1.0 g, 0.4 mol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1.0 g, 0.4 mol) i 6 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 30 min. ble DL-etyl-3-amino-3-(3,5-dietoksyfenyl)-propionat-hydroklorid (1.1 g, 0.5 mol) tilsatt, fulgt av 2.0 ml NMM. Efter ferdig omsetning (1-16 timer) ble produktet renset ved revers-kromatografi med vann:acetonitril som elueringsmiddel, og man oppnådde 1.1 g av et hvitt faststoff. MS og H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn D
DL-etyl-3-amino-3-(3,5-dietoksyfenyl)-propionat-addukt (500 mg) som fremstilt i trinn C ble oppløst i vann: acetonitril (1:1) fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitil, og man oppnådde 255 mg av titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 250
Fremstilling av B-[[2-[[ [3-[(aminoiminometyl)-amino]-fenyl]-karbonyl]amino]-acetyl] amino] -4-bromtiofen-2-propansyre, trifiuoracetat-salt
Trinn A
Til 10 g 3-bromtiofen-5-karboksaldehyd (Aldrich) i 70 ml etanol ble det satt 2.5 ekvivalenter ammoniumacetat fulgt av 1.1 ekvivalenter etylhydrogen-malonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fastK.2C03. Den resulterende blanding ble fordelt mellom 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04 . Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde DL-etyl-3-amino-3-(3-bromtiofen)-propionat som en olje. Det ble tilsatt 100 ml eter fulgt av HCI i dioksan (20 ml, 4N) og det hele ble omrørt heftig i 1 time. HCl-saltet ble samlet ved filtrering og man oppnådde 6.3 g.
MS og H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N-disuccinimidyl-karbonat (DSC) (1.0 g, 0.4 mol) ble satt til forbindelse H i skjema VII (1.0 g, 0.4 mol) i 6 ml tørr dimetylformamid fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 min. ble DL-etyl-3-amino-3-(3-bromtiofen)-propionat-hydroklorid (1.1 g, 0.5 mol) tilsatt, fulgt av 2.0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, og man oppnådde 1.1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(3-bromtiofen)-propionat-addukt som fremstilt i trinn B ble oppløst i vanmacetonitril (1:1) fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre satt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitil, og man oppnådde 255 mg av titelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistent med den foreslåtte struktur.
Eksempel 251
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[(3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-5-klortiofen-2-propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 2-klortiofen-5-karboksaldehyd (Aldrich) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen ble fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde DL-etyl-3-amino-3-(2-klortiofen)propionat som en olje. Det ble tilsatt 100 ml eter, fulgt av 20 ml 4N HCI i dioksan og det hele ble omrørt heftig i 1 time. HCl-saltet ble samlet ved filtrering i en mengde av 6,3 g.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(2-klortiofen)-propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
50 mg DL-etyl-3-amino-3-(2-klortiofen)propionataddukt som fremstilt i trinn B ble oppløst i vanmacetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 252
Fremstilling av 6-[ [2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyljkarbonyl]amino]acetyl]-amino] -1 H-pyrazol-3 -propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 3-pyrazolkarboksaldehyd (Maybridge) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen ble fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde DL-etyl-3-amino-3-(3-pyrazol)propionat som en olje. Det ble tilsatt 100 ml eter, fulgt av 20 ml 4N HCI i dioksan og det hele ble omrørt heftig i 1 time. HCl-saltet ble samlet ved filtrering i en mengde av 6,3 g.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen H i skjema VU (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(3-pyrazol)propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol)tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde et hvitt faststoff i en mengde av 1,1 g.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(3-pyrazol)propionataddukt som fremstilt i trinn B ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 253
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-5-metyltiofen-2-propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 5-metytiofen-2-karboksaldehyd (Lancaster) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde DL-etyl-3-amino-3-(5-metyltiofen)propionat som en olje. Det ble tilsatt 100 ml eter, fulgt av 20 ml 4N HCI i dioksan og det hele ble omrørt heftig i 1 time. HCl-saltet ble samlet ved filtrering i en mengde av 6,3 g.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(5-metyl-tiofen)-propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(5-metyltiofen)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann: acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 254
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-2,3,5-triklorbenzenpropansyre.trilfuoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 2,3,5-triklorbenzaldehyd (Lancaster) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde DL-etyl-3-amino-3-(2,3,5-triklorfenyl)propionat som en olje i en mengde av 6,3 g.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmoiyble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(2,3,5-triklor-fenyl)propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(2,3,5-tirklorfenyl)propionataddukt fra trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 255
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-2-(karboksymetoksy)-benzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 2-formylfenoksyeddiksyre (Fisher) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble filtrert og man oppnådde 6,3 g DL-etyl-3-amino-3-(2-formylfenoksyeddiksyre)propionat som et faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(2-formylfenoksyeddiksyre)propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte stniktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(2-formylfenoksyeddiksyre)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 256
Fremstilling av 13-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-metoksy-1,3-benzodioksol-6-propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 2-metoksypiperinal (Fisher) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde 6,3 g DL-etyl-3-amino-3-(2-metoksypiperinal)propionat som en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(2-metoksypiperinal)propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(2-metoksypiperinal)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 257
Fremstilling avB-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-5-brom-2-metoksybenzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 3-brom-6-metoksybenzaldehyd (Aldrich) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogénmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde 6,3 g DL-etyl-3-amino-3-(3-brom-6-metoksyfenyl)propionat som en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(3-brom-6-metoksyfenyl)propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(3-brom-6-metoksyfenyl)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 258
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino] fen<y>ljkarbon<y>l]amino]acetyl]-amino]-6-klor-1,3-benzodioksol-5-propansyre. tirfluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 6-klorpiperinal (Lancaster) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde 6,3 g DL-etyl-3-amino-3-(6-klorpiperinyl)propionat som en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(3-klorpiperinyl)-propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
. MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(6-klorpiperinyl)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vanmacetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 259
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-benzofuran-2-propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 2-benzofurankarboksaldehyd (Lancaster) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter arnmoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde 6,3 g DL-etyl-3-amino-3-(2-benzofuranyl)propionat som en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(2-benzofuranyl)-propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(2-benzofuranyl)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann: acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 260
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3-(karboksymetoksy)benzenpropansyre.trifiuoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 3-formylfenoksyeddiksyre (Fisher) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble filtrert og man oppnådde 6,3 g DL-etyl-3-amino-3-(3-formylfenoksyeddiksyre)propionat som en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(3-formylfenoksyeddiksyre)propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3<:>(3-formylfenoksyeddiksyre)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 261
Fremstilling av 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino]acetyl]-amino]-4,4,4-trifluorbutansyre.trifluoracetatsalt Trinn A
Til 2 g 3-amino-4,4,4-tirfluorsmøresyre (Lancaster) i 70 ml etanol ble det satt 20 ml 4N HCI i dioksan og omrørt heftig i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. HCl-saltet ble samlet som 2,3 g faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(4,4,4-tirfluor)-propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(4,4,4-trifluor)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 262
Fremstilling av (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyljkarbonyl]amino]acetyl]-amino]-3-brom-4,5-dimetoksybenzenpropansyre.tirfluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 3-brom-4,5-dimetoksybenzaldehyd (Aldrich) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Oppløsningen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde 6,3 g DL-etyl-3-amino-3-(3-brom-4,5-dimetoksyfenyl)propionat som en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(2-brom-4,5-dimetoksyfenyl)propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(3-brom-4,5-dimetoksyfenyl)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 263
Fremstilling av3-[[2-[[[3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - amino]-4-metylpentansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A DL-etyl-3-amino-3-(isopropyl)propionat ble fremstilt ved fremgangsmåte ifølge eksempel 53, trinn A, ved å benytte 10 g isopropylacetoacetat i stedet for dimetyl-3-ketoglutarat.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(isopropyl)-propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(isopropyl)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 264
Fremstilling av 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-pentansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A DL-etyl-3-amino-3-(3-etyl)propionat ble fremstilt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 53, trinn A, ved å benytte 10 etylacetoacetat i stedet for dimetyl-3-ketoglutarat.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(etyl)propionat (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(etyl)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 265
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-5-brom-3-klor-2-hydroksybenzenpropansyre.tirfluoracetatsalt
Trinn A DL-3-brom-5-klor-2-hydroksyaminocoumarin.hydroklorid ble fremstilt i henhold til skjema XIV. Fremgangsmåten ifølge G. Casiraghi et al., "J. Chem. Soc. Perkin Trans", 1, side 318, 1978, ble benyttet for fremstilling av 4-brom-2-klorsalicylsyrealdehyd og 6-brom-8-klorcoumarin ble fremstilt ved fremgangsmåten som beskrevet i Vogel's "The Textbook of Practical Organic Chemistry", 5. utgave, side 1040. Aminocoumarin ble fremstilt ved den metode som er angitt i eksempel 87 ved bruk av 7 g 5-klor-5-brom-coumarin.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-brom-5-klor-2-hydroksy-aminocoumarin.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-3-brom-5-klor-2-hydroksyaminolaktonaddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vanmacetonitril, åpnet seg langsomt og dannet en (2-hydroksysyre), noe som ga 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff efter rensing ved reversfase-kromatografi og lyofilisering som TFA-saltet.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 266
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[E[(4-pyridinylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]pyridin-3-propansyre.(bis)trifluoracetatsalt Trinn A
Glycin-tert-butylester (20 g, 119 mmol) ble satt til 200 ml vann, fulgt av kaliumkarbonat (20 g, 180 mmol) og det hele ble avkjølt til 0°C i et isbad. Til denne oppløsning ble det satt 3-nitrobenzoylklorid (20 g, 108 mmol) i 20 ml acetonitril, dråpevis og i løpet av 10 minutter. Efter ferdig reaksjon (3-4 timer) ble konsentrert saltsyre tilsatt til pH = 3, fulgt av 75 ml mettet, vandig NaCl. Produktet ble filtrert, vasket med vann og tørket i luft (22 g, 90% utbytte).
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
1,0 g tert-butyl-(3-nitrobenzoyl)glycinat ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 1 mg 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen hydrogenolysert under 344,8 x 10<3> Pa i en Parr-apparatur i et tidsrom på 2lA time. Efter ferdig reaksjon ble palladiumkatalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celittplugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum. 25 ml dimetylformamid ble satt til den urene anilin-tert-butylester, fulgt av 1,5 ekvivalenter trietylamin og det hele ble avkjølt til 0°C. Fenylklorformat (6,5 g, 1,1 ekvivalenter) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Vann ble tilsatt og faststoffet filtrert og man oppnådde fenylkarbamat-tert-butylesteren som et hvitt faststoff (12,5 g, 99% utbytte).
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
25 ml dimetylformamid ble satt til fenylkarbamat-tert-butylesteren fra trinn B, fulgt av 1,1 ekvivalenter 4-pyridylmetylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C under omrøring i 2 timer og omrørt ved 25°C i 12 timer. Vann ble tilsatt, og blandingen ble fordelt med etylacetat, separert og vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04 og man oppnådde 6 g av en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
6 g av forbindelsen fra trinn C ble oppløst i 25 ml dioksan. Til denne oppløsning ble det satt 20 ml 4N HCI i dioksan. Oppløsningen ble omrørt i 12 timer og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter. Faststoffet ble filtrert og tørket i en vakuumovn i 12 timer. Trinn E
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fremstilt i trinn D (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-pyridyl-propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn F
500 mg DL-etyl-3-amino-3-pyirdylpropionataddukt som fremstilt i trinn E, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-
kromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 255 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 267
Fremstilling av 3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropansyre. trifluoracetatsalt
Trinn A
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn B, eksempel 268 (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(1,3-diklorfenyl) propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 1,0 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(l,3-diklorfenyl)propionataddukt som fremstilt i trinn A, ble oppløst i vanmacetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluor-eddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 315 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 268
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[[[(2-pyridylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A 25 ml dimetylformamid ble satt til fenylkarbamat-tert-butylesteren fra eksempel 266, trinn B, fulgt av 1,1 ekvivalenter 2-pyridylmetylamin og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C under omrøring i 2 timer og omrørt ved 25°C i 1-2 timer. Vann ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat, separert, vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04 og man oppnådde 6 g av en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
6 g av forbindelsen som ble fremstilt i trinn A ble oppløst i 25 ml dioksan. Til denne oppløsning ble det satt 20 ml 4N HCI i dioksan. Oppløsningen ble omrørt i 1-2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter. Faststoffet ble filtrert og tørket i en vakuumovn i 12 timer.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn B (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-pyridyl-propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 1,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
500 mg DL-etyl-3-amino-3-pyridylpropionataddukt som fremstilt i trinn C, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 550 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 269
Fremstilling av 3,5-diklor-fi-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropansyre.monohydrat
Trinn A 10 g tert-butyl(3-nitrobenzoyl)glycinat ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 1 mg 5% palladium-på-karbon ble tilsatt og blandingen hydrogenolysert under 344,8 x 10J Pa i en Parr-apparatur i et tidsrom på 2Vi time. Efter ferdig reaksjon ble palladiumkatalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celittplugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum.
Trinn B
50 ml acetonitril ble satt til 10 g av det urene anilin fra trinn A, fulgt av 7,0 g benzyl-isocyanat. Oppløsningen ble oppvarmet til 70°C i 2 timer og oppløsningsmidlet fjernet. Dietyleter ble tilsatt og oppløsningsmidlet filtrert og man oppnådde 12,6 g benzylurea-tert-butylester som et laksefarvet faststoff. Trinn C 6 g forbindelse som fremstilt i trinn B ble oppløst i 25 ml dioksan. Til denne oppløsning ble det satt 20 ml 4N HCI i dioksan. Oppløsningen ble omrørt i 12 timer og oppløs-ningsmidlet fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter. Faststoffet ble fjernet og tørket i en vakuumovn i 12 timer.
Trinn D
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fremstilt i trinn C (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(l,3-diklorfenyl)-propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 1,2 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn E
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(l,3-diklorfenyl)propionataddukt som fremstilt i trinn D, ble oppløst i vann: acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved FfPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 250 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 270
Fremstilling av 3-klor-6-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre.monohydrat
Trinn A
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn C, eksempel 269 (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(3-klorfenyl)propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 0,9 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(3-klorfenyl)propionataddukt som fremstilt i trinn A, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 350 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 271
Fremstilling av 13-[[2-[[[3-[[[(l-fenyletyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
25 ml dimetylformamid ble satt til fenylkarbamat-tert-butylesteren fra trinn B i
eksempel 266, fulgt av 1,1 ekvivalenter a-metylbenzylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C under omrøring i 2 timer og omrørt ved 25°C i 1-2 timer. Vann ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat, separert, vasket med saltoppløsning og tørket over Na2SC>4 og man oppnådde 6 g av en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
. TrinnB
6 g forbindelse fra trinn A ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Til denne oppløsning ble det satt 20 ml TFA. Oppløsningen ble omrørt i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter. Faststoffet ble filtrert og tørket i en vakuumovn i 1-2 timer.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn B (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-pyridyl-propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanniacetonitril og man oppnådde 1,0 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
500 mg DL-etyl-3-amino-3-pyirdylpropionataddukt som fremstilt i trinn C, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 150 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 272
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidazol-2-yl)metyl]amino]karbonyl]amino]-fenyl ]karbonyl] amino] acetyl] amino] -3,5-diklorbenzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A 25 ml dimetylformamid ble satt til fenylkarbamat-tert-butylesteren fra eksempel 266, trinn B, fulgt av tilsetning av 1,1 ekvivalenter 2-aminometylbenzimidazol (Aldrich). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C under omrøring i 2 timer og omrørt ved 25°C i 1-2 timer. Vann ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat, separert, vasket med saltoppløsning og tørket over Na2SC«4 og man oppnådde 6 g av en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
6 g av forbindelsen som fremstilt i trinn A ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Til denne oppløsning ble det satt 20 ml TFA. Blandingen ble omrørt i 1-2 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter. Faststoffet ble filtrert og tørket i en vakuumovn i 1-2 timer.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn B (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(l,3-diklor-fenyl)propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 0,8 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(l,3-diklorfenyl)propionataddukt som fremstilt i trinn C, ble oppløst i vannracetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 125 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 273
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[[[[(3,5-diklorfenyl)metyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl] amino] acetyl] amino]pyridin-3 -propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A 25 ml dimetylformamid ble satt til fenylkarbamat-tert-butylesteren fra trinn B i eksempel 266, fulgt av tilsetning av 1,1 ekvivalenter 3,5-diklorbenzylamin (Lancaster). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C under omrøring i 2 timer og omrørt ved 25°C i 1-2 timer. Vann ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat, separert, vasket med saltoppløsning og tørket over NaaSCU og man oppnådde 6 g av en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
6 g av forbindelsen som fremstilt i trinn A ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Til denne blanding ble det satt 20 ml TFA. Blandingen ble omrørt i 1-2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter. Faststoffet ble filtrert og tørket i en vakuumovn i 1-2 timer.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn B (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(pyridyl)-propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter fullstendig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 0,8 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(pyirdyl)propionataddukt som fremstilt i trinn C, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 125 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 274
Fremstilling av 3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-diklorfenyl)metyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]-karbonyl] amino] acetyl] amino]butansyre
Trinn A 25 ml dimetylformamid ble satt til fenylkarbamat-tert-butylesteren fra trinn B i eksempel 266, fulgt av tilsetning av 1,1 ekvivalenter 3,5-diklorbenzylamin (Lancaster). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70°C under omrøring i 2 timer og omrørt ved 25°C i 12 timer. Vann ble tilsatt og reaksjonsblandingen fordelt med etylacetat, separert, vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04 og man oppnådde 6 g av en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
6 g av forbindelsen som fremstilt i trinn A ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Til denne blanding ble det satt 20 ml TFA. Blandingen ble omrørt i 1-2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter. Faststoffet ble filtrert og tørket i en vakuumovn i 1-2 timer.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn B (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(metyl)propionat (Aldrich) (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 0,8 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(metyl)propionataddukt som fremstilt i trinn C, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfase-kromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 125 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 275
Fremstilling av fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-bis-(l -metyletoksy)benzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 10,0 g 3,5-dihydroksybenzaldehyd i 100 ml aceton ble det satt 20 g K2C03 og 20 g isopropyliodid. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i 2 dager. 250 ml vann ble tilsatt og produktet ekstrahert til etylacetat. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, saltoppløsning og tørket over Na2SC>4 og man oppnådde 12 g 3,4-diisopropyloksyfenylkarboksaldehyd som en mørk olje. Dette materialet ble benyttet som det var for det neste trinn.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
Til 10,0 g 3,5-diisopropyloksyfenylkarboksaldehyd (trinn A) i 70 ml etanol ble det satt 12,5 g ammoniumacetat, fulgt av tilsetning av 6,0 g etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2SC»4. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diisopropylfenyl)propionat som en olje. Det ble tilsatt 100 ml eter, fulgt av tilsetning av 20 ml 4N HCI i dioksan og det hele ble omrørt heftig i 1 time. HCl-saltet ble samlet ved filtrering i en mengde av 4,3 g.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen fra eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diisopropyl-oksyfenyl)propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 0,8 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diisopropyloksyfenyl)propionataddukt som fremstilt i trinn C, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset
ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 625 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 276
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenylJkarbonyl]amino] acetyl]-amino] -3,5 -mbrom-4-hydroksybenzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 4-hydroksy-3,5-dibrombenzaldehyd (Aldrich) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av tilsetning av 1,1 ekvivalenter etylhydrogen-malonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2SC>4. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde DL-etyl-3-amino-3-(4-hydroksy-3,5-dibromfenyl)propionat som et faststoff som ble samlet ved filtrering i en mengde av 1,3 g.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(4-hydroksy-3,5-dibromfenyl)propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 0,89 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(4-hydroksy-3,5-dibromfenyl)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 425 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 277
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-diklor-4-hyo^oksybenzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 10 g 4-hydroksy-3,5-diklorbenzaldehyd (Aldrich) i 70 ml etanol ble det satt 2,5 ekvivalenter ammoniumacetat, fulgt av tilsetning av 1,1 ekvivalenter etylhydrogenmalonat. Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. 100 ml vandig HCI ble tilsatt og blandingen fordelt med etylacetat. Det organiske sjikt ble kassert og det sure sjikt gjort basisk med fast K2CO3. Den resulterende blanding ble fordelt med 150 ml metylenklorid, separert og tørket over Na2SC>4. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde 2,5 g DL-etyl-3-amino-3-(4-hydroksy-3,5-diklorenyl)propionat som et faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til forbindelsen som
fremstilt i eksempel M (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(4-hydroksy-3,5-diklorfenyl)propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 0,9 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(4-hydroksy-3,5-dibromfenyl)propionataddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 325 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 278
Fremstilling avl3-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-tiazin-2-yl)amino] fenyl]karbonyl] amino] - acetyl]amino]pyridin-3-propansyre.bis(trifluoracetat)salt
Trinn A
2,0 g av forbindelsen som fremstilt i eksempel 104 ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 g 5% palladium-på-trekull ble tilsatt og blandingen ble hydrogenolysert under 344,8 x 10<3> Pa i en Parr-apparatur i 2lA time. Efter ferdig reaksjon ble palladiumkatalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celittplugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum.
Trinn B
Forbindelsen som fremstilt i trinn A ble satt til 20 ml acetonitril, fulgt av tilsetning av 2,0 g 2-metyltiodihydro-l,3-tiazin [fremstilt i henhold til "J. Chem. Soc. Perkin Transaction", 1943, sidene 243-245] og oppvarmet i 4 timer. Efter ferdig reaksjon ble vann tilsatt og produktet renset ved reversfasekromatografi med vannracetonitril og man oppnådde 1,3 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
700 mg DL-etyl-3-amino-3-(pyridyl)propionattiazinaddukt som fremstilt i trinn B, ble oppløst i vanmacetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 520 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 279
Fremstilling av fi-[[2-[[[5-[(aminoiminometyl)amino]-2-hydroksyfenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre.tirfluoracetatsalt
Trinn A 10 g aminosalicylsyre, 10 g K2CO3 og 12 g di-tert-butoksykarbonat ble anbragt i en kolbe inneholdende 100 ml vannracetonitril, 1:1. Reaksjonsforløpet ble overvåket ved RPHPLC. Efter ferdig reaksjon ble fortynnet, vandig HCI tilsatt til pH = 4 og produktet ble separert fra blandingen og filtrert, noe som ga 15 g av gyldenrødt faststoff. Forbindelsen ble tørket i en ovn ved 70°C i 16 timer.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (2,0 g, 0,8 mmol) ble satt til N-Boc-forbindelsen som fremstilt i trinn A (2,0 g, 0,4 mmol) i 4 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble etylglycinat.hydroklorid (2,1 g, 0,9 mmol) tilsatt, fulgt av 2,0 ml DIEA. Efter ferdig reaksjon (2 timer) ble produktet ekstrahert med 100 ml etylacetat, vasket med vandig HCI, saltoppløsning og tørket over Na2SC>4 og man oppnådde en mørk olje i en mengde av 2,5 g.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
Etylglycinat-N-Boc-benzamidadduktet som ble fremstilt i trinn B (2 9) ble oppløst i vann: acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 200 mg litiumhydroksyd. Reaksjonen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble saltsyre tilsatt til pH = 4. Produktet ble ekstrahert med 100 ml etylacetat, vasket med vandig HCI, saltoppløsning og tørket over Na2SC>4 og man oppnådde en mørk olje. Oljen ble omrørt heftig med eter og man oppnådde 1,9 g faststoff efter filtrering og tørking i en vakuumovn i 16 timer.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,0 g, 0,4 mmol) ble satt til glycinforbindelsen som fremstilt i trinn C (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridm. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diklor-fenyl)propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 0,9g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn E
6 g av forbindelsen som fremstilt i trinn D ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Til blandingen ble det satt 20 ml 4N HCI i dioksan. Blandingen ble omrørt i 1-2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter.
Oppløsningsmidlet ble fjernet igjen under redusert trykk. Faststoffet ble renset ved reversfasekromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 0,8 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn F
Anilinet fra trinn E ble oppløst i 20 ml acetonitril. Til denne blanding ble det satt 2 g pyrazolkarboksamidin.hydroklorid, fulgt av tilsetning av DIEA. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 0,9 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn G
500 mg DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)propionataddukt som fremstilt i trinn F, ble oppløst i vann: acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 125 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 280
Fremstilling av fi-[[2-[[[3-[[(fenoksyamino)karbonyl]amino] fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]pyridin-3-propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Til 4 g O-fenylhydroksylamin.hydroklorid (Fluka) i acetonitril ble det satt 5 g 3-etoksykarbonylfenylisocyanat (Lancaster) i 1 ekvivalent NMM. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 70°C. Efter ferdig reaksjon ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og man oppnådde en fast masse. Vann ble tilsatt og det ble oppnådd 7,5 g av et gyldent, filtrert faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
7 g forbindelse som fremstilt i trinn A ble oppløst i vanmacetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 4 g litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (4-6 timer) ble 10 %-ig vandig HCI tilsatt til pH = 2. Produktet ble filtrert og man oppnådde 7 g av et hvitt faststoff som ble tørket under vakuum ved 70°C i 16 timer.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,4 g, 0,5 mmol) ble satt til det karboksyliske syre-urea av O-fenylhydroksylamin som fremstilt i trinn B og 3-etoksykarbonyl-fenylisocyanat [(Al3) i skjema V] ((1,0 g, 0,5 mmol) i 50 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 1 time ble gly-DL-etyl-3-amino-3-(pyridyl)propionat.hydroklorid (2,2 g, 0,7 mmol) i 5,0 ml DMF:NMM, 1:1, tilsatt i en porsjon. Efter ferdig reaksjon ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 0,8 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
300 mg av forbindelsen fra trinn D ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 500 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 281
Fremstilling av J3-[[2-[[[3-[[[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre.trilfuoracetatsalt
Trinn A
Til 3,5 g fenylhydrazin.hydroklorid (Aldrich) i acetonitril ble det satt 5 g 3-etoksykarbonylfenylisocyanat (Lancaster) og 1 ekvivalent NMM. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 70°C. Efter ferdig reaksjon ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og man oppnådde en fast masse. Vann ble tilsatt og det gyldne faststoff filtrert i en mengde av 8,7 g.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
Forbindelsen som ble fremstilt i trinn A (5 9) ble oppløst i vanmacetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 3 g natriumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble tillatt omrøring ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (4-6 timer) ble 10% vandig HCI tilsatt til pH = 4. Produktet ble filtrert og man oppnådde 3,2 g gult faststoff som ble tørket i en vakuumovn ved 70°C i 16 timer.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (500 mg, 0,5 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn B og 3-etoksykarbonylfenylisocyanat (1,0 g, 0,5 mmol) i 20 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 1 time ble glycin-DL-etyl-3-amino-3-(pyridyl)propionat.hydroklorid (1,0 g, 0,7 mmol) i 5,0 ml DMF:NMM, 1:1, tilsatt i en porsjon. Efter ferdig reaksjon ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 0,8 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
300 mg av forbindelsen fra trinn C ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 500 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 282
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(5-amino-l,2,4-triazol-3-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
Glycin (20 g, 266 mmol) ble satt til 200 ml vann, fulgt av tilsetning av kaliumhydroksyd (20 g, 357 mmol), hvorefter blandingen ble avkjølt til 0°C i et isbad. Til denne blanding ble det satt 3-nitrobenzoylklorid (Aldrich) (20 g, 108 mmol) i 20 ml acetonitril, dråpevis i løpet av 10 minutter. Efter ferdig reaksjon (3-4 timer) ble konsentrert saltsyre tilsatt til pH = 1, fulgt av tilsetning av 75 ml mettet, vandig NaCl. Produktet ble filtrert, vasket med vann og tørket (22 g, 90% utbytte).
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,5 g, 0,7 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn A (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diklor-fenyl)propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet isolert ved tilsetning av 5 ml vannrvandig HCI og filtrert og man oppnådde 0,9 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
Forbindelsen som fremstilt i trinn B ble underkastet de betingelser som er beskrevet i "Tetrahedron Lefters", vol. 25, 1984, 839-842, for reduksjon av nitrogruppen. Reduksjonen ble gjennomført på 2 g av nitroforbindelsen.
Trinn D
Til 2 g av forbindelsen som fremstilt i trinn C ble det satt 20 ml isopropanol, fulgt av tilsetning av 1 g difenoksycyanamin (Aldrich). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 70°C. Efter ferdig reaksjon ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og man oppnådde en fast masse. Eter ble tilsatt og det ble filtrert 3,2 g gyldent faststoff. MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn E
Til 1 g av forbindelsen fra trinn D ble det satt 10 ml etanol, fulgt av tilsetning av 1,5 ml hydrazin (Aldrich). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 25°C. Efter ferdig reaksjon ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk og man oppnådde en fast masse. Efter ferdig reaksjon (1 time) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 0,7 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn F
300 mg av forbindelsen fra trinn E ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2.
Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 430 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 283
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(l,23,4-tetrahydro-2,4-dioksopyrirm^in-6-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A 4 g 3-aminobenzosyre ble satt til 4 ml etoksyetanol, fulgt av 4 g 6-kloruracil, hvorefter det hele ble oppvarmet til 125°C i 3-4 timer. Produktet ble filtrert, vasket med eter og lufttørket (4,5 g) og man oppnådde et gyldent faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (2 g, 0,7 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn A (2,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble tert-butyl-glycin.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml DIEA. Efter ferdig reaksjon (2-3 timer) ble produktet isolert ved ekstrahering i etylacetat, vasket med vandig HCI, mettet K2CO3, saltoppløsning og tørket over Na2S04 og man oppnådde 3 g av en gul olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
2 g av forbindelsen fra trinn B ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Til denne blanding ble det satt 20 ml TFA. Blandingen ble omrørt i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter. 1,8 g faststoff ble filtrert og tørket under vakuum i 1-2 timer.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (1,5 g, 0,7 mmol) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn C i eksempel 283 (1,0 g, 0,4 mmol) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-
(3-pyridyl)propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml DIE A. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 0,9 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn E
300 mg av forbindelsen fra trinn D ble oppløst i vanmacetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt til pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 430 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 284
Fremstilling av 3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[(l,2,3,4-tetrahydro-2,4-dioksopyrimidin-6-yl)-amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino]benzenpropansyre
Trinn A
0,6 g N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) ble satt til forbindelsen som fremstilt i trinn C i eksempel 283 (0,6 g) i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 100 mg
dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diklorfenyi)-propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 0,9 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
200 mg av forbindelsen fremstilt i trinn A ble oppløst i vann: acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C, og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 105 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 285
Fremstilling av 3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[imino-[l-piperidinyl)metyl]amino]fenyl]-karbonyl] amino] acetyl] amirio]benzenpropansyre.tirfluoracetatsalt
Trinn A
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved å benytte metoden ifølge eksempel 24, men ved å benytte 1 ekvivalent piperidin i stedet for benzylamin i eksempel 23, trinn B, samt en ekvivalent mengde DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)propionat.hydroklorid i stedet for DL-etyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionat.dihydroklorid i eksempel 1, trinn C, og videre benyttet i eksempel 1, trinn D, som beskrevet i eksempel 23, trinn C.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
200 mg av forbindelsen fremstilt i trinn A ble oppløst i vanmacetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C, og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 105 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 286
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[[benzoksazol-2-yl)amino] fenyljkarbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3 -propansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A
2,0 g av forbindelsen som fremstilt i eksempel 104 ble satt til 60 ml absolutt etanol i en Parr-beholder. 500 mg 5% palladium-på-trekuU ble tilsatt og blandingen ble hydrogenolysert under 344,8 x 10<3> Pa i en Parr-apparatur i et tidsrom på 2,5 timer. Efter ferdig reaksjon ble palladium-katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en celittplugg. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og prøven tørket under vakuum.
Trinn B
Forbindelsen som fremstilt i trinn A ble oppløst i 20 ml DMF. Til denne blanding ble det satt 2 g 2-klorbenzoksazol (Aldrich) og 4 g K2CO3. Blandingen ble oppvarmet til 70°C inntil anilinet var forbrukt. Efter ferdig reaksjon ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 215 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
200 mg av forbindelsen fremstilt i trinn B ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C, og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 185 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 287
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lH-imidazol-2-yl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]pyridin-3-propansyre.trifluoracetatsalt Trinn A
Til 5 g av forbindelsen som fremstilt i eksempel M, trinn B, ble det satt 100 ml etanol, fulgt av tørr HCI i 10 ml dioksan. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 5,6 g av etylesteren.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
Til 3 g av produktet fra trinn A ble det satt 50 ml acetonitril, fulgt av tilsetning av 2,7 g bromacetofenon og 2 ml DJJ3A. Blandingen ble oppvarmet i 2 timer og oppløsnings-midlet fjernet under redusert trykk. Produktet ble isolert ved ekstrahering til etylacetat og tørket over Na2S04 og man oppnådde 5 g et mørkerødt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
2 g av forbindelsen som fremstilt i trinn B ble oppløst i vann: acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonen ble omrørt ved 25°C og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble vandig HCI tilsatt til pH = 7. Produktet ble filtrert og tørket i en ovn og man oppnådde 2,6 g gyldent faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) (0,3 g, 0,7 mmol) ble satt til forbindelsen fremstilt i trinn C (0,5 g, 0,4 mmol) i 5 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble DL-etyl-3-amino-3-(3-pyridyl)-propionat.hydroklorid (1,1 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 0,9 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn E
250 mg av forbindelsen fremstilt i trinn D ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C, og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 110 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 288
Fremstilling av 3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-5-[(3,5-diklorfenyl)amino]-5-oksopentansyre.trifluoracetatsalt
Trinn A 5 9 blanding av B-aminoglutarsyre (Sigma) og 20 ml trifluoreddiksyre (Sigma) ble omrørt i 1-2 timer ved 25°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde en olje. Til oljen ble det satt 50 ml eter og 5 g produkt ble filtrert.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
En 20 ml DMF-blanding av produktet fira trinn A og 6 g 3,5-dikloraniiin ble omrørt i 16 timer. Efter ferdig reaksjon ble 100 ml vandig HCI og 100 ml etylacetat tilsatt og blandingen ble rystet og separert. Det organiske sjikt ble vasket med saltoppløsning og tørket over Na2S04 og man oppnådde 4 g av det sure amid.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
Trifluoracetatgruppen i produktet fra trinn B ble fjernet ved oppvarming av forbindelsen som fremstilt i trinn B med 10 ml ammoniumhydroksyd i 50 ml vann. Efter ferdig reaksjon ble blandingen surgjort med 10% HCI og produktet i en mengde av 2,5 g ble filtrert.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
2 g av forbindelsen som fremstilt i trinn C ble satt til 100 ml etanol, fulgt av tørr HCI i 10 ml dioksan. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og man oppnådde 1,9 g etylester.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn E
N,N-disuccinimidylkarbonat (DSC) (0,6 g, 0,7 mmol) ble satt til forbindelsen fremstilt i eksempel M, trinn A (0,6 g, 0,4 mmol) i 5 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 100 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble forbindelsen fremstilt i trinn D i eksempel 288 (0,7 g, 0,5 mmol) tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (1-16 timer) ble produktet renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 0,51 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn F
250 mg av forbindelsen fremstilt i trinn E ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C, og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 110 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 289
Fremstilling av B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-karboksyfenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino]pyridin-3 -propansyre.bis(trifluoracetat)salt
Trinn A
6,5 g N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) ble satt til 5 g metylhydrogen-5-nitroisoftalat i 10 ml tørr dimetylformamid, fulgt av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble 2,6 g tert-butyl-6-glycin tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (4 timer) ble produktet isolert ved ekstrahering til etylacetat og tørket
over Na2SC>4 og man oppnådde 5,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
5 g av forbindelsen som fremstilt i trinn A ble oppløst i 50 ml dioksan. Til blandingen ble det satt 20 ml tørr 4N HCI. Blandingen ble omrørt i 1-2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter og fjerning av oppløsnings-midlet under redusert trykk/Faststoffet ble filtrert og man oppnådde 4 g hvitt faststoff som ble tørket i en vakuumovn.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
2 g N,N-disuccinimidylkarbonat (DSC) ble satt til 2 g av forbindelsen som fremstilt i trinn Bi 10 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble 1,6 g DL-etyl-3-amino-3-(3-pyridyl)propionat.hydroklorid tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (4 timer) ble produktet isolert ved ekstraksjon til etylacetat og tørket over Na2S04 og man oppnådde 3 g olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
Forbindelsen som fremstilt i trinn C ble underkastet de betingelser som er beskrevet i "Tetrahedron Lefters", vol. 25, 1984, 839-842, for å redusere nitrogruppen. Reduksjonen ble gjennomført på 2 g nitroforbindelse og man oppnådde 1 g produkt.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn E
Forbindelsen som fremstilt i trinn D ble guanidert i henhold til metoden i eksempel M i en 1 g skala og renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 110 mg tittelforbindelse som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn F
100 mg forbindelse fra trinn E ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonen ble omrørt ved 25°C, og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet
ble renset ved reversfasekromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 110 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 290
Fremstilling av fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-karboksyfenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre.tirfluoracetatsalt
Trinn A 65 g N,N-disuccinimidylkarbonat (DSC) ble satt til 65 g metylhydrogen-5-nitroisoftalat i 10 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter et tidsrom på 20 minutter ble 2,6 g tert-butyI-/3-glycin tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (4 timer) ble produktet isolert ved ekstraksjon til etylacetat og tørket over Na2S04, og man oppnådde 5,1 g hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
5 g av forbindelsen fra trinn A ble oppløst i 50 ml dioksan. Til denne blanding ble det satt 20 ml tørr 4N HCI. Blandingen ble omrørt i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter og fjerning av oppløsningsmidlet under redusert trykk. Faststoffet ble filtrert og man oppnådde 4 g hvitt faststoff som ble tørket i en vakuumovn.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
2 g N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) ble satt til 2 g av forbindelsen fra trinn B i 10 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble 1,6 g DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)propionat.hydroklorid tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (4 timer) ble produktet isolert ved ekstraksjon til etylacetat og tørket over Na2S04, og man oppnådde 3 g av en olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
Forbindelsen fra trinn C ble underkastet betingelser som beskrevet i "Tetrahedron Lefters", vol. 25, 1984, 839-842 for å redusere nitrogruppen. Reduksjonen ble gjennom-ført på 2 g av nitroforbindelsen og man oppnådde 1 g produkt.
Trinn E
Forbindelsen som fremstilt i trinn D ble guanidert i henhold til fremgangsmåten i eksempel M i en 1 g skala og renset ved reversfasekromatografi med vannracetonitril og man oppnådde 110 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn F
100 mg av forbindelsen som fremstilt i trinn E ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C, og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 251 mg tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 291
Fremstilling av 6-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre.bis(trifluoracetat)salt
Trinn A
Glycin (20 g, 266 mmol) ble satt til 200 ml vann, fulgt av tilsetning av kaliumhydroksyd (20 g, 357 mmol) og avkjølt til 0°C i et isbad. Til denne blanding ble det satt 3,5-dinitro-benzoylklorid (20 g, 108 mmol) i 20 ml acetonitril, dråpevis i løpet av 10 minutter. Efter ferdig reaksjon (3-4 timer) ble konsentrert saltsyre tilsatt til pH = 1. Produktet ble
filtrert, vasket med vann og tørket i luft og man oppnådde 20 g produkt.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Tnnn B
1,2 g N,N'-disuccinirniciylkarbonat (DSC) ble satt til 2 g av forbindelsen fra trinn A i 10 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble 1,2 g DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)propionat.hydroklorid tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (4 timer) ble produktet isolert ved ekstraksjon til etylacetat og tørket over Na2S04, og man oppnådde 2,1 g av en gul olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
Forbindelsen fra trinn B ble underkastet de betingelser som er beskrevet i "Tetrahedron Letters", vol. 25,1984, 839-842 for å redusere nitrogruppen. Reduksjonen ble gjennom-ført på 2,5 g nitroforbindelse og man oppnådde 2,1 g 3,5-dianilinderivat.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
Forbindelsen som fremstilt i trinn C ble guanidert i henhold til metoden ifølge eksempel M i en 2 g skala (ved bruk av 4 g guanideringsmiddel) og renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril, hvorved man oppnådde 800 mg av et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn E
500 mg av forbindelsen som fremstilt i trinn D ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C, og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann: acetonitril og man oppnådde 450 mg tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 292
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-(tirfluoracetyl)amino]fenyl]-karbonyl] amino] acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropansyre. trifluoracetatsalt
Trinn A 3 g av en blanding av 5-amino-3-nitrobenzosyre (Lancaster) og 20 ml trifluoreddiksyre (Sigma) i metylenklorid ble omrørt i 2 dager ved 25°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og etterlot en olje. Til oljen ble det satt 50 ml vann og produktet ble filtrert av i en mengde av 4,5 g. Produktet ble tørket i en ovn ved 70°C i 16 timer.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
3 g N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) ble satt til 2,7 g av forbindelsen fra trinn A i 4 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble 2,7 g tert-butylglycin.hydroklorid tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (4 timer) ble produktet isolert ved ekstraksjon til etylacetat og tørket over Na2S04, og man oppnådde 3,3 g av en gul olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
3 g av forbindelsen som fremstilt i trinn B ble oppløst i 50 ml metylenklorid. Til denne blanding ble det satt 20 ml TFA. Blandingen ble omrørt i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter. Faststoffet i en mengde av 2,7 g ble filtrert av og tørket i en vakuumovn i 1-2 timer.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
1,5 g N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) ble satt til 1,2 g av produktet fra trinn C i 10 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble 1,7 g DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)propionat.hydroklorid tilsatt,
fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (4 timer) ble produktet isolert ved ekstraksjon til etylacetat og tørket over Na2S04, og man oppnådde 2,1 g av en gul olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn E
Forbindelsen som fremstilt i trinn D ble underkastet dé betingelser som er beskrevet i "Tetrahedron Letters", vol. 25, 1984, 839-842 for å redusere nitrogruppen. Reduksjonen ble gjennomført på 1,8 g nitroforbindelse og man oppnådde 1,8 g 3-anilinderivat.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn F
Forbindelsen som fremstilt i trinn E ble guanidert i henhold til metoden ifølge eksempel M i en 1,5 g skala (ved bruk av 3 g guanideringsmiddel) og renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, hvorved man oppnådde 750 mg av et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn G
500 mg av forbindelsen som fremstilt i trinn F ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C, og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vanmacetonitril og man oppnådde 300 mg tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksempel 293
Fremstilling av 6-[[2-[[[3-(acetylamino)-5-[(aminoimmometyl)amino] fenyljkarbonyl]-amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre.tirfluoracetatsalt
Trinn A 5 g av en blanding av 5-amino-3-nitrobenzosyre (Lancaster) og 10 ml eddiksyreanhydrid (Sigma) i metylenklorid ble omrørt i 2 dager ved 25°C. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og etterlot en olje. Til oljen ble det satt 50 ml vann og produktet ble filtrert av i en mengde av 4,5 g. Produktet ble tørket i en ovn ved 70°C i 16 timer.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn B
3 g N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) ble satt til 3 g av forbindelsen fra trinn A i 6 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble 2,1 g tert-butylglycin.hydroklorid tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (4 timer) ble produktet isolert ved ekstraksjon til etylacetat og tørket over NaaSCv, og man oppnådde 3,3 g av en gul olje.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn C
3 g av forbindelsen som fremstilt i trinn B ble oppløst i 10 ml metylenklorid. Til denne blanding ble det satt 10 ml TFA. Blandingen ble omrørt i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, fulgt av tilsetning av eter. Faststoffet i en mengde av 3 g ble filtrert av og tørket i en vakuumovn i 1-2 timer.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn D
1,5 g N,N'-disuccinimidylkarbonat (DSC) ble satt til 1,2 g av produktet fra trinn C i 10 ml tørr dimetylformamid, fulgt av tilsetning av 200 mg dimetylaminopyridin. Efter 20 minutter ble 1,7 g DL-etyl-3-amino-3-(3,5-diklorfenyl)propionat.hydroklorid tilsatt, fulgt av tilsetning av 2,0 ml NMM. Efter ferdig reaksjon (4 timer) ble produktet isolert ved ekstraksjon til etylacetat og tørket over NaaSCv, og man oppnådde 2 g av et gyldent faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn E
Forbindelsen fremstilt i trinn D ble underkastet de betingelser som er beskrevet i 'Tetrahedron Letters", vol. 25, 1984, 839-842 for å redusere nitrogruppen. Reduksjonen ble gjennomført på 1,5 g nitroforbindelse og man oppnådde 1,5 g 3-anilinderivat.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn F
Forbindelsen som fremstilt i trinn E ble guanidert i henhold til metoden ifølge eksempel M i en 1,4 g skala (ved bruk av 2 g guanideringsmiddel) og renset ved reversfase-kromatografi med vann:acetonitril, hvorved man oppnådde 750 mg av et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Trinn G
300 mg av forbindelsen som fremstilt i trinn F ble oppløst i vann:acetonitril, 1:1, fulgt av tilsetning av 100 mg litiumhydroksyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25°C, og overvåket ved HPLC. Efter ferdig hydrolyse (1-2 timer) ble trifluoreddiksyre tilsatt inntil pH = 2. Produktet ble renset ved reversfasekromatografi med vann:acetonitril og man oppnådde 200 mg tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
MS og H-NMR var konsistente med den foreslåtte struktur.
Eksemplene 294 - 296
Trinn A
Til en 2 liters 3-hals-rundkolbe med mekanisk røreverk ble det satt B-amino-3,5-diklorbenzenpropansyre (52,78 g, 0,2255 mol). 6-amino-3,5-diklorbenzenpropansyren ble oppløst i 900 ml aceton og 300 ml vann og natriumkarbonat ble tilsatt (3,0 ekv., 71,70 g, 0,6765 mol). pH-verdien var lik 10. FMOC-succinimidylkarbonat (Sigma Chemical Co., 1,0 ekv., 76,06 g, 0,2255 mol) ble oppløst i 600 ml aceton og langsomt satt til den basiske, vandige oppløsning via en tilsetningstrakt i løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. HPLC-analyse (Waters, Cl8, reversfase, 25 cm kolonne, 50 -> 90% acetonitril i vann i løpet av 30 minutter) antydet at B-amino-3,5-diklorbenzenpropansyren var forbrukt. Acetonet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under vakuum. Den basiske, vandige fase ble surgjort til pH = 3 ved bruk av 3,0N saltsyre. I en 2 liters skilletrakt ble det sure sjikt vasket med 11 etylacetat, hvorefter det vandige sjikt ble fjernet og det organiske sjikt vasket med 2 x 250 ml vann og 2 x 250 ml mettet natriumklorid. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum til 300 ml. 300 ml petroleter ble tilsatt og et hvitt flokkulerende faststoff precipiterte. Efter 24 timers lufttørking ble det isolert 38,49 g som en første høst i et utbytte på 38%. Moderluten ble opphevet for senere bruk.
NMR (DMSO): 2,62-2,72 (m, 2H), 4,15-4,32 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 5H), 7,45 (s, 1H),
7,60-7,70 (m, 2H), 7,85 (d, J=7 Hz, 2H), 7,99 (d, J=7 Hz, 1H).
MS (FAJ3) m/e (relativt intensitet): 456,2 (20), 179 (100).
Trinn B
Wang-harpiks (25,0 g, 28,0 mmol) ble anbragt i en 1 liters 3-hals-rundkolbe med topprører og nitrogeninnløp. Harpiksen ble svellet med 250 ml metylenklorid i 15 minutter og så helt av. Den FMOC-beskyttede aminosyre som ble fremstilt i trinn A (25,66 g, 56,0 mmol) ble aktivert i en separat 500 ml rundkolbe ved oppløsning i 125 ml metylenklorid:dimetylformamid, 4:1, og tilsetning av diisopropylkarbodiimid (DIC, 8,77 ml, 56,0 mmol) via en sprøyte, fulgt av tilsetning av dimetylaminopyridin (DMAP, 0,342 g, 2,8 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved 25°C i 15 minutter og så satt til den forsvellede Wang-harpiks. Oppslemmingen ble omrørt i 2 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble helt av og vasket med 3 x 250 ml metanol, 3 x 250 ml metylenklorid og 3 x 250 ml dietyleter. Harpiksen ble så svellet i 250 ml metylenklorid og helt av. Det aktiverte produkt fra trinn A (12,83 g, 28,0 mmol, DIC, 4,36 ml, 28,0 mmol), DMAP, 0,170 g, 1,4 mmol i 100 ml metylenklorid:dimetylformamid, 4:1) ble satt til den svellede harpiks. Oppslemmingen ble omrørt ved 25°C i 1 time. Harpiksen ble helt av og vasket som tidligere.
Elementanalyse for det harpiksbundne materialet:
Beregnet: C 81,31 H 6,30 N 1,05 Cl 5,33
Funnet: C 79,03 H 6,37 N 1,16 Cl 5,74
Trinn C
28,0 mmol av produktet fra trinn B ble forsvellet i en 1 liters 3-hals-rundkolbe med topprører og nitrogeninnløp ved bruk av 250 ml metylenklorid i 15 minutter. Opp-løsningsmidlet ble helt av og 125 ml av en 20 %-ig piperidin/dimetylformamid-oppløsning ble tilsatt og oppslemmingen omrørt ved 25°C i 2 timer. Harpiksen ble helt av og vasket med 3 x 100 ml dimetylformamid, 3 x 100 ml metanol, 3 x 100 ml metylenklorid og 3 x 100 dietyleter. Harpiksen ble tørket ved bruk av husvakuum i 1 time. En aktivert oppløsning av FMOC-glycin (20,81 g, 70,0 mmol, DIC, 10,95 ml, 70,0 mmol, DMAP, 0,85 g, 7,0 mmol i 150 ml metylenklorid:dimetylformamid, 4:1) ble satt til den forsvellede harpiks via en sprøyte og det hele ble omrørt ved 25°C i 2 timer.
Harpiksen ble helt av og vasket med 3 x 100 ml av først metylenklorid, så metanol og til slutt dietyleter. Harpiksen ble forsvellet med 250 ml metylenklorid i 15 minutter, tørket og en oppløsning av aktivert FMOC-glycin (10,45 g, 35,0 mmol, DIC, 5,42 ml, 35,0 mmol, DMAP, 0,42 g, 3,5 mmol i 100 ml metylenklorid:dimetylformamid, 4:1) ble satt til den svellede harpiks via en sprøyte. Oppslemmingen ble omrørt ved 25°C i 1 time. Harpiksen ble helt av og vasket med 3 x 100 ml hver av metylenklorid, metanol og dietyleter. Harpiksen ble vakuumtørket i 1 time. Kaiser-testen (E. Kaiser, "Color Test for Detection of Free Terminal Amino Groups in the Solid-Phase Synthesis of Peptides", "Anal. Biochem.", 1970, 34, 595-598) antydet at koblingen var fullstendig.
Trinn D
I en 500 ml rundkolbe med magnetrører ble 3-amino-benzosyre (Aldrich, 10,0 g, 50,8 mmol) oppløst i 50 ml dioksan og 133 ml 10 %-ig natriumkarbonat. Den omrørte oppløsning ble avkjølt til 0°C (is/vann) og en oppløsning av fluorenylmetylklorformat (13,78 g, 53,3 mmol i 50 ml dioksan) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C over natten. HPLC-analyse (som beskrevet tidligere) antydet at utgangsmaterialet var forbrukt. 500 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen og det dannet seg umiddelbart et hvitt precipitat. Faststoffet ble samlet, vasket med 10% sitronsyre og tørket under vakuum og man isolerte 15,23 g (83,4% utbytte) av et hvitt, flokkulerende faststoff.
NMR (DMSO): 4,18-4,25 (m, 3H), 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62-7,72 (m, 3H), 7,89-7,90 (m,
3H).
MS(FAB): produktion M+H observert ved m/z 360.
Trinn E
20,0 g av produktet fra trinn C (22,4 mmol) ble forsvellet i 500 ml metylenklorid i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble helt av og 250 ml 20 %-ig piperidimdimetylformamid ble tilsatt og omrørt ved 25°C i 40 minutter. Harpiksen ble avhelt og vasket med 3 x 150 ml av hver av dimetylformamid, metanol, metylenklorid og dietyleter. Kaiser-testen indikerte at beskyttelsesfjerningen var fullstendig. Harpiksen ble tørket ved bruk av
husvakuum i 45 minutter. Harpiksen ble så forsvellet ved bruk av 250 ml metylenklorid, så avhelt, hvorefter det aktiverte produkt fra trinn D (13,54 g, 35,5 mmol, DIC, 5,55 ml, 35,5 mmol, DMAP, 0,88 g, 7,2 mmol i 100 ml metylenklorid:dimetylformamid, 4:1) ble satt til den forsvellede harpiks. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved 25°C.
Harpiksen ble avhelt og vasket som beskrevet tidligere. Kaiser-testen antydet at reaksjonen ikke var fullstendig. Koblingsreaksjonen ble gjentatt, harpiksen ble helt av og vasket. En repetert Kaiser-test antydet at koblingsreaksjonen var fullstendig. En liten del av harpiksen ble FMOC-beskyttelsesfjernet (30 minutter med 20% piperidin/dimetylformamid) og derefter ble harpiks spaltet av (1 time med 5% trifluoreddiksyre:vann) for NMR-analyse.
NMR (DMSO): 2,68-2,78 (m, 2H), 3,88 (d, J=7 Hz, 2H), 5,06-5,20 (m, 1H), 7,32-7,69
(m, 4H), 7,54 (t, J=8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, J=8 Hz, 1H), 8,57 (d, J=9 Hz, 1H), 8,87 (t, J=9 Hz, 1H).
Trinn F
Harpiksen fra trinn E (2,0 g, 2,0 mmol) ble forsvellet i 100 ml rundkolbe med 20 ml dimetylformamid, helt av og så behandlet med 20 ml 20 %-ig piperidimdimetylformamid i 40 minutter ved 25°C. Harpiksen ble filtrert og vasket med 3 x 10 ml av hver av dimetylformamid, metanol, metylenklorid og dietyleter. Kaiser-testen var ikke-konkluderende og beskyttelsesfjerningstrinnet og vaskingen ble gjentatt. Den gjentatte Kaiser-test var fremdeles ikke-konkluderende og materialet ble benyttet som det var. De 2,0 g harpiks ble splittet i to 1,0 g andeler og anbragt i 2 glassampuller. Dimetylformamid ble tilsatt i en mengde av 4,0 ml/ampulle, fulgt av metylenisotiocyanat (1,4622 g, 20 mmol). Ampullene ble lukket tett og oppvarmet til 80°C i 4 timer. Harpiksen ble filtrert og vasket med 3 x 10 ml av hver av dimetylformamid, metanol, metylenklorid og dietyleter. Harpiksen ble tørket under vakuum.
Trinn G
Harpiksproduktet fra trinn F ble overført til en frittet, 100 ml reaksjonsbeholder. Harpiksen ble svellet med 3 x 10 ml metylenklorid og avhelt. I en separat ampulle ble 2-klor-l-metylpyridiniumiodid (Aldrich, 0,405 g, 1,58 mmol) oppløst i 5 ml dimetylformamid:metylenklorid, 4:1, og satt til den forsvellede harpiks, fulgt av trietylamin (0,441 ml, 3,17 mmol). Reaksjonsoppslemmingen ble omrørt i 8 timer ved 25°C. Harpiksen ble helt av og vasket med 3 x 10 ml dimetylformamid og 3 x 10 ml metylenklorid. Harpiksen ble tørket under vakuum.
Trinn H
Harpiksproduktet fra trinn G (0,666 g, 0,7 mmol) ble overført til en 15 ml frittet beholder og suspendert i 3,5 ml dimetylformamid:metylenklorid, 1:1. Metylamin (2,0M i tetrahydrofuran, 4,4 ml, 8,8 mmol) ble satt til harpiksoppslemmingen og omrørt ved 25°C i 16 timer. Harpiksen ble helt av og vasket med 3 x 10 ml av hver av dimetylformamid, metanol, metylenklorid og dietyleter. Harpiksen ble tørket under vakuum i 1 time.
Trinn I
Harpiksproduktet fra trinn G (0,666 g, 0,7 mmol) ble overført til en 15 ml frittet beholder og suspendert i 3,5 ml dimetylformamid:metylenklorid, 1:1. Etylamin (2,0M i tetrahydrofuran, 4,4 ml, 8,8 mmol) ble satt til harpiksoppslemmingen og det hele ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Harpiksen ble helt av og vasket med 3 x 10 ml av hver av dimetylformamid, metanol, metylenklorid og dietyleter. Harpiksen ble tørket under vakuum i 1 time.
Trinn J
Harpiksproduktet fra trinn G (0,666 g, 0,7 mmol) ble overført til en 15 ml frittet beholder og suspendert i 3,5 ml dimetylformamid:metylenklorid, 1:1. Isopropylamin (0,749 ml, 8,8 mmol) ble satt til harpiksoppslemmingen og det hele ble omrørt ved 25°C i 16 timer. Harpiksen ble helt av og vasket med 3 x 10 ml av hver av dimetylformamid, metanol, metylenklorid og dietyleter. Harpiksen ble tørket under vakuum i 1 time.
Eksempel 294
Fremstilling av (±)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(metylamino)(metylimino)metyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Harpiksproduktet fra trinn H ble behandlet med 2,5 ml 95% trifluoreddiksyre:vann i time ved 25°C. Filtratet ble samlet. Harpiksen ble vasket med 2 x 1 ml 50% trifluor-eddiksyre :metylenklorid og filtratet ble samlet. Harpiksen ble vasket en gang til med 1 ml metylenklorid. Alle filtrater ble kombinert i tarerte 2 dram (ca 3,5 gram) ampuller og konsentrert under en nitrogenstrøm. 1 ml toluen ble satt til luften for å fjerne overskytende trifluorddiksyre og prøven ble konsentrert igjen under nitrogen. Til slutt ble 1 ml metylenklorid tilsatt og prøven ble rekonsentrert og man oppnådde 198,3 mg gylden olje.
HPLC ved 220 nM viste en 91% ren hoved-peak.
NMR (DMSO): 2,72 (d, J=7 Hz, 2H), 2,79 (s, 6H), 3,87 (d, J=7 Hz, 2H), 5,11-5,20 (m,
1H), 7,30-7,58 (m, 5H), 7,70-7,80 (m, 4H), 8,55 (d, J=8 Hz, 1H), 8,76 (t,
J=3 Hz, 1H), 9,39 (s, 1H).
MS (ES): Produktion observert ved m/z 480.
Eksempel 295
Fremstilling av (±)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(etylamino)(metylimino)metyl]arnino]fenyl]-karbonyl]ammo]acetyl]amino]-benzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Harpiksproduktet fra trinn I ble behandlet med 2,5 ml 95% trifluoreddiksyre:vann i 1 time ved 25°C. Filtratet ble samlet. Harpiksen ble vasket med 2 x 1 ml 50% trifluor-eddiksyre:metylenklorid og filtratet ble samlet. Harpiksen ble vasket en gang til med 1 ml metylenklorid. Alle filtrater ble kombinert i tarerte 2 dram (ca 3,5 gram) ampuller og konsentrert under nitrogen. 1 ml toluen ble tilsatt for å understøtte fjerning av overskytende trifluoreddiksyre og prøven ble konsentrert igjen under nitrogen. Til slutt ble 1 ml metylenklorid tilsatt og prøven konsentrert igjen og man oppnådde 261,2 mg av en gylden olje.
HPLC, som beskrevet ovenfor, ga ved 220 nM en 94% ren hoved-peak.
NMR (DMSO): 1,11 (t, J=7 Hz, 3H), 2,72 (d, J=7 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 3,25-3,60 (m,
2H), 3,87 (d, J=7 Hz, 2H), 5,02-5,20 (m, 1H), 7,30-7,58 (m, 5H), 7,70-7,85 (m, 4H), 8,55 (d, J=8 Hz, 1H), 8,76 (t, J=3 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H). MS (ES): Produktion observert ved m/z 494.
Eksempel 296
Fremstilling av (±)-3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(l-metyletyl)amino](metylimino)metyl]-amino] fenyl]karbonyl]amino] acetyl] amino]benzenpropansyre.trifluoracetat
Harpiksproduktet fra trinn J ble behandlet med 2,5 ml 95% trifluoreddiksyre:vann i 1 time ved 25°C. Filtratet ble samlet. Harpiksen ble vasket med 2 x 1 ml 50% trifluor-eddiksyre :metylenklorid og filtratet ble samlet. Harpiksen ble vasket en gang til med 1 ml metylenklorid. Alle filtrater ble kombinert i tarerte 2 dram (ca 3,5 gram) ampuller og konsentrert under nitrogen. 1 ml toluen ble tilsatt for å understøtte fjerning av overskuddet av trifluoreddiksyre og prøven ble konsentrert igjen under nitrogen. Til slutt ble 1 ml metylenklorid tilsatt og prøven konsentrert igjen og man oppnådde 330,3 mg gylden olje.
HPLC, som beskrevet ovenfor, ga ved 220 nM en 89% ren hoved-peak.
NMR (DMSO): 1,15 (d, J=7 Hz, 6H), 2,72 (d, J=7 Hz, 2H), 2,79 (d, J=7 Hz, 3H), 3,79-392 (m, 3H), 5,05-5,20 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 5H), 7,60-7,78 (m, 4H),
8,55 (d, J=8 Hz, 1H), 8,76 (t, J=3 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).
MS (ES): Produktion observert ved m/z 508.
Eksempel 297 - 299
Trinn A
Til en 50 ml rundkolbe med magnetisk røreverk ble det satt 3-amino-3-(4-fluorfenyl)-propionsyre (0,300 g, 1,64 mmol). Propionsyren ble oppløst i 1 ml aceton og 6 ml vann og natriumkarbonat (0,53 g, 4,92 mmol) ble tilsatt. pH-verdien var lik 10. FMOC-succinimidylkarbonatet (Sigma Chemical Co., 0,553 g, 1,64 mmol) ble oppløst i 6 ml aceton og satt langsomt til den basiske vandige oppløsning via en tilsetningstrakt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. HPLC-analyse
(Waters, Cl8, reversfase, 25 cm kolonne, 50 -» 90% acetonitril i vann i 30 minutter)
antydet at utgangsmaterialet var forbrukt. Acetonet ble fjernet fra reaksjonsblandingen under vakuum. Den basiske, vandige fase ble surgjort til pH = 3 ved bruk av 3,ON saltsyre. I en 50 ml skilletrakt ble det sure sjikt vasket med 15 ml etylacetat, vannsjiktet ble fjernet og det organiske sjikt ble vasket med 2 x 30 ml vann og 2 x 30 ml mettet natriumklorid. Det organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Det ble tilsatt 10 ml petroleter og et hvitt, flokkulerende faststoff precipiterte. Efter 24 timers lufttørking ble 0,582 g (87,5% utbytte) isolert som en første høst. Moderluten ble oppbevart for senere bruk.
NMR (DMSO): 2,55-2,75 (m, 2H), 4,10-4,30 (m, 3H), 4,85-4,95 (m, 1H), 7,12 (t, J=8
Hz, 2H), 7,24-7,42 (m, 5H), 7,64 (d, J=8 Hz, 2H), 7,82-7,94 (m, 3H).
MS (FAB): Produktion M+Li observert ved m/z 412.
Trinn B
Wang-harpiks (0,60 g, 0,36 mmol) ble anbragt i en 100 ml rundkolbe. Harpiksen ble svellet med 8 ml metylenklorid i 15 minutter og så helt av. Den FMOC-beskyttede aminosyre fra trinn A (0,365 g, 0,9 mmol) ble aktivert i en separat, 25 ml rundkolbe ved oppløsning i 19 ml metylenklorid:dimetylformamid, 4:1, og tilsetning av diisopropylkarbodiimid (DIC, 0,141 ml, 0,90 mmol) via en sprøyte, fulgt av tilsetning av dimetylaminopyridin (DMAP, 22 mg, 0,18 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved 25°C i 15 minutter og så satt til den forsvellede Wang-harpiks. Oppslemmingen ble omrørt i 2 timer ved 25°C. Harpiksen ble helt av og vasket med 3 x 10 ml metanol, 3 x 10 ml metylenklorid og 3 x 10 ml dietyleter. For å sikre fullstendig reaksjon ble koblings-sekvensen gjentatt. Efter tørking under vakuum ble harpiksen svellet med 8 ml metylenklorid, helt av og 8 ml 20% piperidin:dimetylformamid ble tilsatt og oppslemmingen omrørt i 30 minutter. Harpiksen ble helt av og vasket som beskrevet tidligere. Harpiksen ble tørket under vakuum i 1 time.
Elementanalyse beregnet for det harpiksbundne materialet:
Beregnet: C 88,23 H 7,36 N0,76 F 1,03
Funnet: C 87,13 H7,31 N0,79 F 1,06
Trinn C
Harpiksproduktet fra trinn B ble svellet med 8 ml metylenklorid og så helt av. En aktivert oppløsning av FMOC-glycin (0,267 g, 0,90 mmol, DIC, 0,140 ml, 0,90 mmol, DMAP, 22 mg, 0,18 mmol i 10 ml metylenklorid:dimetylformamid, 4:1) ble satt til den forsvellede harpiks via en sprøyte og omrørt ved 25°C i 2 timer. Harpiksen ble helt av og vasket med 3 x 10 ml hver av metylenklorid, metanol og dietyleter. Harpiksen ble forsvellet med 20 ml metylenklorid i 15 minutter, helt av hvorefter koblingsreaksjonen ble gjentatt for å sikre fullstendig reaksjon. Kaiser-testen (E. Kaiser, "Color Test for Detection of Free Terminal Amino Groups in the Solid-Phase Synthesis of Peptides.", "Anal. Biochem.", 1970, 34", 595-598) antyder at koblingen var fullstendig. Harpiksen ble så suspendert i 8 ml 20 %-ig piperidin/dimetylformamid i 30 minutter, helt av og vasket med 3 x 10 ml hver av dimetylformamid, metanol, metylenklorid og dietyleter. Harpiksen ble tørket under vakuum i 1 time.
Trinn D
I en 500 ml rundkolbe med magnetrører ble det oppløst 3-aminobenzosyre (Aldrich, 10,0 g, 50,8 mmol) i 50 ml dioksan og 133 ml 10 %-ig natriumkarbonat. Den omrørte oppløsning ble avkjølt til 0°C (is:vann) og en oppløsning av fluorenylmetylklorformat (13,78 g, 53,3 mmol) i 50 ml dioksan ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C over natten. HPLC-analyse som beskrevet tidligere antyder at utgangsmaterialet var forbrukt. 500 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen og det dannet seg umiddelbart et hvitt precipitat. Faststoffet ble samlet, vasket med 10% sitronsyre og tørket under vakuum. Det ble isolert 15,23 g (83,4% utbytte) av et hvitt, flokkulent faststoff.
NMR (DMSO): 4,18-4,25 (m, 3H9, 7,25-7,41 (m, 6H), 7,62-7,72 (m, 3H), 7,80-7,90
(m, 3H).
MS (FAB): Produktion M+H observert ved m/z 360.
Trinn E
Harpiksproduktet fra trinn C ble så forsvellet ved bruk av 10 ml metylenklorid, helt av og det aktiverte produkt i trinn D (0,343 g, 0,90 mmol, DIC, 0,141 ml, 0,90 mmol, DMAP, 22 mg, 0,18 mmol i 5 ml metylenklorid:dimetylformamid, 4:1) ble satt til den forsvellede harpiks. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved 25°C. Harpiksen ble helt av og vasket som beskrevet tidligere. Kaiser-testen antydet at reaksjonen ikke var fullstendig. Koblingsreaksjonen ble gjentatt, harpiksen ble helt av og vasket. En gjentatt Kaiser-test antydet at koblingsreaksjonen var fullstendig. Harpiksen ble tørket under vakuum i 1 time.
Trinn F
Harpiksproduktet fra trinn E ble anbragt i en 100 ml rundkolbe og forsvellet med 10 ml dimetylformamid, helt av og så behandlet med 20 ml 20 %-ig piperidin/dimetylformamid i 10 minutter ved 25°C. Harpiksen ble helt av og prosedyren gjentatt. Harpiksen ble filtrert og vasket med 3 x 10 ml hver av dimetylformamid, metanol, metylenklorid og dietyleter. Kaiser-testen antyder at beskyttelses-erningstrinn var fullstendig. Harpiksen ble anbragt i en 2 dram (ca 3,5 gram) glassampulle sammen med 8 ml dimetylformamid, fulgt av metylisotiocyanat (0,526 g, 7,2 mmol). Ampullen ble lukket tett og oppvarmet til 80°C i 4 timer. Harpiksen ble filtrert av og vasket med 3 x 10 ml hver av dimetylformamid, metanol, metylenklorid og dietyleter. Harpiksen ble tørket under vakuum.
Elementanalyse for det harpiksbundne materialet:
Beregnet: C 83,56 H6,46 N2.19 F 1,03 S 1,35
Funnet: C 82,32 H6.67 N2,53 F 1,02 S 1,44
Trinn G
Harpiksproduktet fra trinn F (100 mg, 0,06 mmol) ble overført til en 2 dram (ca 3,5 gram) glassampulle. Harpiksen ble svellet med 3 x 1 ml metylenklorid og helt av. I en separat ampulle ble 2-klor-l-metylpiridiniumiodid (Aldrich, 18,4 mg, 0,072 mmol) oppløst i 3 ml dimetylformamid:metylenklorid, 4:1, og satt til den forsvellede harpiks, fulgt av trietylamin (20,1 ul, 0,144 mmol). Reaksjonsoppslemmingen ble omrørt i 16 timer ved 25°C. Harpiksen ble helt av og vasket med 3 x 4 ml hver av dimetylformamid, metanol, metylenklorid og dietyleter. Harpiksen ble omrørt under vakuum i 3 timer. Harpiksen ble behandlet med 1,5 ml 95 %-ig trifluoreddiksyre i 1 time. Harpiksen ble filtrert og vasket med 2 x 1,0 ml 50 %-ig trifluoreddiksyre:metylenklorid, fulgt av 1 x 1,0 ml metylenklorid. Filtratene ble slått sammen og tørket under vakuum i tarerte 2 dram (ca 3,5 gram) glassampuller.
Eksempel 297
Fremstilling av (±)-fi-[[2-[[[3-[[(etylamino)(metylimino)metyl] amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Det ble isolert 28,1 mg gylden olje.
NMR (DMSO): 1,13 (t, J=7 Hz, 3H), 2,65-2,75 (m, 2H), 2,76-2,85 (m, 3H), 3,25 (t, J=3
Hz, 2H), 3,80-3,95 (m, 2H9, 5,10-5,21 (m, 1H), 7,13 (t, J=8 Hz, 2H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,52 (t, J=8 Hz, 1H), 7,65-7,85 (m, 3H), 8,49 (d, J=8 Hz,
1H), 8,71 (t, J=8 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).
HPLC (som beskrevet tidligere, 220 nM) 90,15% renhet.
MS (ES): Produktion observert ved m/z 444.
Eksempel 298
Fremstilling av (±)-4-fluor-J3-[[2-[[[3-[[[(l-metyletyl)amino](metylimino)metyl]amino]-fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre.trifluoracetatsalt
Det ble isolert 44,9 mg gylden olje.
NMR (DMSO): 1,16 (d, J=7 Hz, 6H), 2,61-2,70 (m, 2H), 2,73-2,80 (m, 3H), 3,75-3,90
(m, 3H), 5,10-5,21 (m, 1H), 7,11 (t, J=8 Hz, 2H), 7,25-7,37 (m, 3H), 7,49 (t, J=8 Hz, 1H), 7,59-7,82 (m, 3H), 8,49 (d, J=8 Hz, 1H), 8,70 (t, J=3 Hz,
1H), 9,40 (s, 1H).
HPLC (som beskrevet tidligere, 220 nM) 98% renhet.
MS (ES): Produktion observert ved m/z 458.
Eksempel 299
Fremstilling av (±)-4-fluor-6-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmetyl)amino](metylimino)metyl]-amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -benzenpropansyre. trifluoracetatsalt
Det ble isolert 31,6 mg gylden olje.
NMR (DMSO): 2,60-2,72 (m, 2H), 2,81-2,89 (d, J=7 Hz, 3H), 3,80-3,95 (m, 2H), 4,61-4,80 (bs, 2H), 5,10-5,21 (m, 1H), 7,01-7,22 (m, 4H), 7,29-7,44 (m, 3H), 7,50 (t, J=8 Hz, 1H), 7,65-7,85 (m, 3H), 8,40-8,50 (d, J=8 Hz, 1H), 8,70-8,85 (m, 3H), 9,73 (s, 1H).
HPLC (som beskrevet tidligere, 220 nM) 98% renhet.
MS (ES): Produktion observert ved m/z 507.
Eksempel 393
Trinn A
Fremstilling av 3-N-t-Boc-amino-4-hydroksy-(3S)-smørsyre-benzylester.
N-t-Boc-L-aspartinsyre-6-benzylester (10,0 mmol) ble oppløst i 10 ml THF og satt dråpevis i løpet av 30 minutter til en 0°C oppløsning av BH3-THF (20 ml, 20,0 mmol) under argon. Efter omrøring av blandingen i ytterligere 1-2 timer ved 0°C, ble reaksjonsblandingen quenchet ved dråpevis tilsetning av 10% eddiksyre i metanol og opp-løsningsmidlet fordampet. Den oljeaktige rest ble oppløst i etylacetat og ekstrahert med IN HCI, vann og IM NH4HCO3. Etylacetatsjiktet ble tørket over Na2S04 og flyktige stoffer fordamper og man oppnådde en olje som ble krystallisert fra isopropanolrheksan (smeltepunkt 56-57°C).
'H-NMR, CDCI3, 5: 1,45 (s, 9H), 2,65 (d, 2H), 3,68 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 5,25 (m, 1H),
7,35 (m, 5H).
Trinn B
Fremstilling av
3-N-t-Boc-amino-4-hydroksy-smørsyre-benzylesteren som fremstilt i trinn A ble oksydert til det tilsvarende aldehyd ved å følge Swern-oksydasjonsbetingelsene: Oksalylklorid (6,40 g, 20,72 mmol) ble oppløst i 25 ml tørr CH2C12 under argon og avkjølt til -63°C ved bruk av et tørris/kloroformbad. 41,4 mmol tørr DMSO, oppløst i 12 ml CH2C12 ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Alkoholen (6,40 g, 20,7 mmol), oppløst i 50 ml metylenklorid, ble så tilsatt i løpet av 10 minutter. Efter omrøring av reaksjonsblandingen i ytterligere 10 minutter, ble Et3N (11,6 ml, 82,9 mmol, 4,0 ekvivalenter) i 25 ml CH2C12 tilsatt i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og quenchet ved tilsetning av 31 ml vann. Den resulterende oppslemming ble helt i 250 ml heksaner og de organiske sjikt vasket med vandig KHSO4. Det vandige sjikt ble ekstrahert med dietyleter og de kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med mettet NaHC03, tørket over Na2S04 og fordampet og man oppnådde 5,8 g av en lysegul olje som i det vesentlige var det ønskede aldehyd. En liten andel ble renset ved flashkromatografi med heksametylacetat og Merck 60-silikagel. 1 H-NMR (300 MHz), CDCI3, 5: 1,46 (s, 9H), 2,95 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 5,13 (s, 2H),
5,62 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 9,65 (s, 1H);
MS (FAB+): 314,3 (M+Li).
Trinn C
Fremstilling av 3 -N-t-Boc-amino-4-hydroksy-4-fenyl-(3 S)-smørsyre-benzylester.
Til 150 ml av en dietyleteroppløsning av aldehydet (5,0 g, 15 mmol) som fremstilt i trinn B ved -40°C (acetonitril:tørris-bad) ble det dråpevis satt en 3,0M oppløsning av fenylmagnesiumbromid i dietyleter (10,8 ml, 32,6 mmol, 2 ekvivalenter). Den resulterende blanding ble omrørt i 15 minutter og oppvarmet til romtemperatur. Efter flere rninutter ble blandingen helt i IM K7HPO4. Det vandige sjikt ble ekstrahert igjen med eter og de kombinerte etersjikt vasket med vandig NaHC03, tørket over Na2S04 og fordampet og man oppnådde 5,66 g olje som ble benyttet i det neste trinn uten ytterligere rensing.
'H-NMR (300 MHz), CDCI3,6:1,4 (multiple singlets, 9H), 2,65 (m, 2H), 4,18 (m, 1H),
5,15 (s, 2H), 7,4 (m, 10H);
MS (FAB+): 392,4 (M+Li+).
Trinn D
Fremstilling av 2-fenyl-3-N-t-Boc-amino-5-okso-3S-furan.
Hydroksyesterproduktet fra trinn C (5,31 g, 13,8 mmol) ble tatt opp i 100 ml benzen, en katalytisk mengde kamforsulfonsyre ble tilsatt og oppløsningen kokt under tilbakeløp (Dean-Stark) i 5 timer, hvorefter oppløsningsmidlet ble fjernet. Omdanningen til lakton var 50% så reaksjonsblandingen ble rekonstituert og kokt under tilbakeløp i ytterligere 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet og den resulterende olje tatt opp i etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vandig, mettet NaHC03, tørket over Na2S04 og fordampet og man oppnådde en blanding av de ønskede, diastereomere laktoner som en viskøs olje i et 2:1-forhold, og benzylalkohol. 1 H-NMR (300 MHz), CDC13, 6: 1,35, 1,45 (s, 2:1, 9H), 2,75 (m, 2H), 4,5, 4,75 (m, 2:1,
1H), 4,7 (s, 2H), 5,1 (m, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,35 (m, 10H);
MS (FAB+): 284,6 (M+Li+).
Trinn E
Fremstilling av 2-fenyl-3-amino-5-okso-3S-furan.hydroklorid.
Laktonet (0,94 g, 3,4 mmol) som fremstilt i trinn D ble behandlet med 20 ml 4N HCI i dioksan ved romtemperatur inntil gassutviklingen ga seg. Overskytende HCI ble fjernet ved fordamping og det ønskede aminolakton isolert som 0,48 g (66%) hvitt, krystallinsk faststoff som ble desikert.
'H-NMR (300 MHz), d6-DMSO, 6: 3,05 (m, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,4 (s, 5H),
8,2 (bs, 3H);
MS (FAB+): 178 (M+H+).
Trinn F
Fremstilling av
Forbindelsen ovenfor fremstilles ved bruk av i det vesentlige samme prosedyre som i eksempel 374 og ved å .benytte produktet fra trinn E i stedet for produktet som fremstilt i eksempel 233, trinn B. Det ønskede produkt isoleres ved C-18-RPHPLC.
Eksempel 470
Fremstilling av
Trinn A
Til 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinetanol (Aldrich) (5,0 g, 0,043 mol) og trietylamin (8,7 g, 0,086 mol) i 50 ml CH2CI2 ble det dråpevis og ved isbadtemperatur satt fenylklorformat [(Aldrich), 13,5 g, 0,086 mol]. Reaksjonsblandingen ble så omrørt over natten ved romtemperatur. Precipitatet ble filtrert og vasket med CH2CI2. C^CVfiltratet ble vasket med 3 x H2O, tørket over MgSC>4 og fjernet under vakuum. Resten ble krystallisert fra 50% EtOAc:heksan og man oppnådde 9,03 g 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidin-etion-N,N'-difenylkarbamat som et gult faststoff.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Trinn B
Til forbindelsen fra eksempel 282, trinn C (200 mg, 0,00042 mol), forbindelsen fra trinn A ovenfor (150 mg, 0,00042 mol) og trietylamin (142 mg, 0,0014 mol) i 3 ml DMF ble det satt 250 mg (0,00046 mol) HgCk ved isbadtemperatur. Reaksjonsblandingen ble
omrørt ved isbadtemperatur i Vz time og ved romtemperatur i 2 timer. 100 mg ytterligere HgCb ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt over natt ved 60°C. Overskytende etylacetat ble tilsatt og oppslemmingen filtrert gjennom celitt. Filtratet ble vasket tre ganger med H20, ført gjennom en silikagelpute og produktet isolert ved silikagelkromatografi og man oppnådde forbindelsen ovenfor i en mengde av 110 mg som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Eksempel 471
Fremstilling av
Trinn A
Til 3,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinetiol (Aldrich) (10 g, 0,086 mol) i 75 ml absolutt etanol settes metyliodid (12,2 g, 0,086 mol). Reaksjonsblandingen omrøres under tilbakeløp i 2lA time. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum og resten tørkes og man oppnår 22 g 3,4,5,6-tetrahydro-2-metyltiopyrimidin HI som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Trinn B
Til produktet fra trinn A ovenfor (5,16 g, 0,02 mol) og trietylamin (4,1 g, 0,04 mol) i 25 ml CH2CI2 ble det satt fenylklorformat (Aldrich) (3,13 g, 0,02 mol), dråpevis ved isbadtemperatur. Reaksjonsblandingen ble så omrørt over natten ved romtemperatur. Precipitatet ble filtrert og vasket med CH2CI2. CH2CI2 fra filtratet ble vasket 3 ganger med H2O, tørket over MgSC>4 og fjernet under vakuum og man oppnådd 4,8 g 3,4,5,6-tetrahydro-2-metyltiopyrimidin-N-fenylkarbamat som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Trinn C
Til produktet fra trinn B ovenfor (2 g, 0,008 mol) i 12 ml CH2CN satt man produktet fra eksempel M, trinn B (1,84 g, 0,008 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp over natten og produktet isolert ved RPHPLC og man oppnådde 1 g 3,4,5,6-tefrahydro-N-fenylkarbamyl-2-pyrimidin-m-aminohippursyre-TFA som et hvitt faststoff.
Trinn D
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 174, idet man benyttet en ekvivalent mengde 3,5-diklorbenzaldehyd i stedet for 3,4-diklorbenzaldehyd i eksempel 174, trinn A, og ved å benytte en ekvivalent mengde av produktet fra trinn C ovenfor i stedet for m-guanidinohippursyre.HCl i eksempel 174, trinn B.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Eksempel 472
Fremstilling av
Trinn A
Til 2-metyltio-2-imidazolin-HI (Aldrich) (10 g, 0,041 mol) og trietylamin (4,14 g, 0,041 mol) i 50 ml CH2C12 ble det satt BOC-anhydrid (Aldrich) (8,94 g, 0,041 mol) ved isbad-temperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. CH2C12 ble vasket 3 ganger med H20, tørket over MgSCu, vasket 3 ganger med H20, tørket over MgSC«4 og fjernet under vakuum og man oppnådde 8,1 g N-BOC-2-metyltio-2-imidazolin som en klar væske som ble omdannet til et hvitt faststoff ved henstand.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Trinn B
Til produktet fra trinn A ovenfor (2,7 g, 0,0124 mol) i 6 ml CH3CN ble det satt 3-amino-5-trifluormetylbenzosyre (syntetisert ved katalytisk hydrogenering med Pd/C av 3-nitro-5-trifluorbenzosyre (Lancaster) fulgt av behandling med HCI) (3 g, 0,0124 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 35-40°C i 10 dager. Efter avkjøling til romtemperatur ble precipitatet filtrert, vasket med CH3CN og tørket og man oppnådde 3,2 g 3-(N-BOC-4,5-dihydroimidazol-2-yl)amino-5-trifluormetylbenzosyre.HCl som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Trinn C
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 200, idet man benytter en ekvivalent mengde av forbindelsen fra trinn B ovenfor i stedet for forbindelsen fra trinn A i eksempel 199, trinn B og ved i tillegg å behandle det intermediære etylester, N-BOC-derivat med TFA i 1 time for å fjerne den BOC-beskyttende gruppe.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Eksempel 473
Fremstilling av
Trinn A
Til 3-amino-5-trifluormet<y>lmppursyre.hydroklorid [fremstilt i henhold til eksempel M, trinn A og B ved å benytte 3-nitro-5-trifluormetylbenzoylklorid (fremstilt fra 3-nitro-5-trifluormetylbenzosyre (Lancaster) og tionylklorid) i stedet for M-nitrobenzoylklorid i eksempel M, trinn A] (3 g, 0,01 mol) i 5 ml CH3CN, satt man produktet fra eksempel 472, trinn A (2,2 g, 0,01 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved 35°C i 3 dager og derefter under tilbakeløp i 4 timer. Efter avkjøling ble CH3CN dekantert av, resten oppslemmet flere ganger i eter (eteren ble dekantert av) og derefter tørket og man oppnådde 2,5 g 3-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino-5-tirfluormetylhippursyre.HCl som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Trinn C
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 210 ved å benytte en ekvivalent mengde av forbindelsen fra trinn A ovenfor i stedet for m-guanidinohippursyre.HCl i eksempel 174, trinn B.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Eksempel 474
Fremstilling av
Trinn A
Til 2-metyltio-2-imidazolin HI (Aldrich) (10 g, 0,041 mol) og trietylamin (8,3 g, 0,0082 mol) 50 ml CH2C12 ble det dråpevis satt etylklorformat (Aldrich) (4,5 g, 0,041 mol) dråpevis ved isbadtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Precipitatet ble filtrert og vasket med CH2C12. CH2C12 fra filtratet ble vasket 3 ganger med H20, tørket over MgSC>4 og fjernet under vakuum og man oppnådde 7,1 g 2-metyltio-2-imidazolin-N-etylkarbamat som en klar, gul olje.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Trinn B
Til forbindelsen fra trinn A ovenfor (5,73 g, 0,0305 mol) 12 ml CH3CN ble det satt m-aminohippursyre.HCl (eksempel M, trinn B) (7,02 g, 0,0305 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og derefter ved 50°C i 6 timer og ved 80°C i 2 timer. Efter avkjøling til romtemperatur og omrøring ved romtemperatur over natten ble precipitatet filtrert av, vasket med CH3CN og tørket og man oppnådde 9,6 g 3-(4,5-dihydro-N-etylkarbamatimidazol-2-yl)aminohippursyre.HCl som et hvitt faststoff.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Trinn C
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 174 ved å benytte en ekvivalent mengde av forbindelsen fra trinn B ovenfor i stedet for m-aminohippursyre i eksempel 174, trinn B og en ekvivalent mengde av forbindelsen fra eksempel 230, trinn A, i stedet for forbindelsen fra eksempel 174, trinn A, i eksempel 174, trinn B.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Eksempel 475
Fremstilling av
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt i henhold til metoden ifølge eksempel 474 og ved å benytte en ekvivalent mengde fenylklorformat (Aldrich) i stedet for etylklorformat i eksempel 474, trinn A og ved å oppvarme reaksjonsblandingen til 70°C i 8 timer og derefter romtemperatur i 2 dager i eksempel 474, trinn B.
MS og NMR var konsistente med den ønskede struktur.
Aktiviteten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble prøvet i de følgende analyser. Resultatene av testingen i analysene er oppsummert i tabell 1.
VITRONEKTINADHESJONSANALYSE
MATERIALER
Human vitronektinreseptor (a 1/B3) ble renset fra human plancenta som beskrevet tidligere [Pytela et al., "Methods in Enzymology", 144:475-489 (1987)]. Human nitronektin ble renset fra friskt, fryst plasma som beskrevet tidligere [Yatohgo et al., "Cell Structure and Function", 13:281-292 (1988)]. Biotinylert human vitronektin ble fremstilt å koble NHS-biotin fra Pierce Chemical Company (Rockford, IL) til renset vitronektin som beskrevet tidligere [Charo et al, "J. Biol. Chem.", 266(3):1415-1421
(1991)]. Analysebuffer, OPD-substrattablefter og RIA-kvalitet BSA ble oppnådd fra Sigma (St. Louis, MO). Anti-biotin-antistoff ble oppnådd fra Calbiochem (La Jolla, CA). Linbro-mikrotiterplater ble oppnådd fra Flow Labs (McLean, VA). ADP-reagenser ble oppnådd fra Sigma (St. Louis, MO).
METODER
Fastfase- reseptoranalvser
Denne analyse var i det vesentlige den samme som angitt tidligere [Niiya et al., "Blood", 70:475-483 (1987)]. Den rensede human vitronektinreseptor (a v63) ble fortynnet fra forrådsoppløsninger til 1,0 ug/ml i Tris-bufret saltoppløsning inneholdende 1,0 mM Ca"^, Mg<**> og Mn<**>, pH 7,4 (TBS^). Den fortynnede reseptor ble umiddelbart overført til Linbro-mikrotiterplater i en mengde av 100 fil/brønn (100 ng reseptor/brønn). Platene ble forseglet og inkubert over natten ved 4°C og man tillot reseptoren binding til veggene. Alle de resterende trinn skjedde ved romtemperatur.
Analyseplatene ble tømt og 200 ul 1% RIA-kvalitet BSA i TBS^ (TBS^/BSA) ble satt til blokkeksponerte plastoverflater. Efter en 2 timers inkubering ble analyseplatene vasket med TBS"<1-1>^ ved bruk av en 96 brønns platevasker. Logaritmisk seriefortynning av testforbindelsen og kontrollene ble gjennomført fra en forrådskonsentrasjon på 2 mM ved bruk av 2 nM biotinylert vitronektin i TBS^/BSA som diluent. Forblandingen av merket ligand med test (eller kontroll) ligand og etterfølgende overføring av 50 ul aliquoter til analyseplaten ble gjennomført med en Cetus-propett-robot; sluttkonsentrasjonen den merkede ligand var 1 nM og den høyeste konsentrasjon av testforbindelsen var 1,0 x 10"<4> M. Kompetisjon skjedde i 2 timer, hvorefter alle brønner ble vasket med en platevasker som tidligere. Affinitetsrenset pepperrot-peroksydase-merket gjete-antibiotin-antistoff ble fortynnet i 1:3000 i TBS^/BSA og 125 ul ble satt til hver brønn. Efter 30 minutter ble platene vasket og inkubert med OPD/H2C>2-substrat i 100 mM/1 citratbuffer, pH 5,0. Platen ble avlest med en mikrotiterplateleser ved en bølgelengde på 450 nm og når maksimale bindingskontroll nådde en absorbans på rundt 1,0, ble slutt-A450 avlest for analyse. De oppnådde data ble analysert ved bruk av en makro skrevet for anvendelse med EXCEL™ spreadsheet-program. Det midlere standardavvik og % CV ble bestemt for duplikatkonsentrasjoner. De midlere A450-verdier ble normalisert til gjennomsnittet av fire maksimum-bindingskontroller (ingen tilsatt kompetitor) (B-MAX). De normaliserte verdier ble underkastet en fire parameter kurvetilpasningsalgoritme [Rodbard et al., "Int. Atomic Energy Agency", Vienna, side 469 (1977)], plottet på en halv-logaritmisk skala, og den beregnede konsentrasjon tilsvarende en inhibering på 50% av den maksimale binding av biotinylert vitronektin, IC50, og tilsvarende R<2> ble angitt for de forbindelser som viste mer enn 50% inhibering ved den høyeste, testede konsentrasjon; ellers er IC50 angitt som større enn den høyeste testede konsentrasjon.
6-[[2-[[5-[(aminoiminometyl)amino]-1 -oksoetyl]amino]-3-pyridinpropansyre [USSN 08/375 338, eksempel 1] som er en potent (a v63)-antagonist (IC50 i området 3-10 nM) ble inkludert på hver plate som en positiv kontroll.
RENSET Ilb/IIIa-RESEPTORANALYSE
MATERIALER
Human fibrinogenreseptor (0^63) ble renset fra utdaterte plater (R. Pytela, M.D. Pierschbacher, S. Argraves, S. Suzuki og E. Rouslahti, "Arginine-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors", "Methods in Enzymology", 144 (1987): 457-489). Human vitronektin ble renset fra friskt, fryst plasma som beskrevet av T. Yatohgo, M. Izumi, H. Kashiwagi og M. Hayashi, "Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity chromatography", "Cell Structure and Function", 13 (1988): 281-292. Biotinylert human vitronektin ble fremstilt ved kobling av NHS-biotin fra Pierce Chemical Company (Rockford, IL) til renset vitronektin som beskrevet tidligere (I.F. Charo, L. Nannizzi, D.R. Phillips, M.A. Hsu, R.M. Scarborough, "Inhibition of fibrinogen binding to GP Hb/ma by a GP Hia peptide", "J. Biol. Chem.", 266(3) (1991): 1415-1421). Analysebuffer, OPD-substrattablefter og RIA-kvalitets BSA ble oppnådd fra Sigma (St. Louis, MO). Anti-biotin-antistoff ble oppnådd fra Calbiochem (La Jolla, CA). Linbro-mikrotiterplater ble oppnådd fra Flow Labs (McLean, VA). ADP-reagens ble oppnådd fra Sigma (St. Louis, MO).
METODER
Fastfase- reseptoranalvser
Denne analyse er i det vesentlige den samme som angitt tidligere av K. Niiya, E. Hodson, R. Bader, V. Byers-Ward, J. A. Koziol, E.F. Plow og Z.M. Ruggen, "Increased surface expression of the membrane glycoprotein Hb/ina complex induced by platelet activation: Relationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation", "Blood", 70 (1987): 475-483. Den rensede human fibrinogenreseptor (amA) ble fortynnet fra forrådsoppløsninger til 1,0 ug/ml i Tris-bufret saltoppløsning inneholdende 1,0 mM Ca<**>, Mg<**> og Mn<**>, pH 7,4 (TBS<***>). Den fortynnede reseptor ble umiddelbart overført til Linbro-mikrotiterplater i en mengde av 100 ul/brønn (100 ng reseptor/brønn). Platene ble forseglet og inkubert over natten ved 4°C for å tillate reseptoren å binde til veggene. Alle gjenværende trinn skjedde ved romtemperatur.
Analyseplatene ble tømt og 200 ul 1% RIA-kvalitet BSA i TBS<***> (TBS<***>/BSA) ble satt til blokkeksponerte plastoverflater. Efter en 2 timers inkubering ble analyseplatene vasket med TBS<***> ved bruk av en 96 brønns platevasker. Logaritmisk seriefortynning av testforbindelsen og kontroller ble gjennomført ut fra en forrådskonsentrasjon på 2 mM og under anvendelse av 2 nM biotinylert vitronektin i TBS<***>/BSA som diluent. Denne forblanding av merket ligand med test (eller kontroll) ligand og etterfølgende overføring av 50 ul aliquoter til analyseplaten ble gjennomført med en Cetus-propett-robot; sluttkonsentrasjonen den merkede ligand var 1 nM og den høyeste konsentrasjon av testforbindelsen var 1,0 x IO"<4> M. Kompetisjon opptrådte i 2 timer, hvorefter alle brønner ble vasket med en platevasker som før. Affinitetsrenset pepperrot-peroksydase-merket gjete-antibiotin-antistoff ble fortynnet i 1:3000 i TBS<***>/BSA og 125 ul ble satt til hver brønn. Efter 30 minutter ble platene vasket og inkubert med ODD/H202-substrat i 100 mM/1 citratbuffer, pH 5,0. Platen ble avlest med en mikrotiterplateleser ved en bølgelengde på 450 nm og når maksimum-bindingskontrollbrønnene nådde en absorbans på rundt 1,0, ble slutt-A450 notert for analyse. De oppnådde data ble analysert ved bruk av en makro skrevet for anvendelse med EXCEL™ spreadsheet-program. Det midlere standardavvik og % CV ble bestemt for duplikatkonsentrasjoner. De midlere A450-verdier ble normalisert til gjennomsnittet av fire maksimum-bindingskontroller (ingen kompetitor tilsatt) (B-MAX). De normaliserte verdier ble underkastet en fire parameter kurvetilpasningsalgoritme [Rodbard et al., "Int. Atomic Energy Agency", Vienna, side 469 (1977)], plottet på en semi-logaritmisk skala, og den beregnede konsentrasjon tilsvarende inhiberingen av 50% av den maksimale binding av biotinylert vitronektin, IC50, og tilsvarende R<2> ble angitt for disse forbindelser som viste mer enn 50% inhibering ved den høyeste, prøvede konsentrasjon; ellers er IC50 angitt som større enn den høyeste testede konsentrasjon.
B-[[2-[[5-[(aminoiminomet<y>l)amino]-1 -oksoetyl]amino]-3-pyridinpropansyre [USSN 08/375 338, eksempel 1] som er en potent (a vB3)-antagonist (IC50 i området 3-10 nM) ble inkludert på hver plate som en positiv kontroll.
Humanplaterik plasmaanalvse
Sunne, aspirinfrie donorer ble valgt fra et forråd av frivillige. Høstingen av platerikt plasma og etterfølgende ADP-indusert plateaggregeringsanalyse ble gjennomført som beskrevet av M.B. Zucker, "Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method", "Methods in Enzymology", 169 (1989): 117-133. Standard venepunktur-teknikker ved bruk av en butterfly tillot avtrekking av 45 ml fullblod til en 60 ml sprøyte inneholdende 5 ml 3,8% trinatriumcitrat. Efter grundig blanding i sprøyten ble anti-koagulert fullblod overført til et 50 ml konisk polyetylenrør. Blodet ble sentrifugert ved romtemperatur i 12 minutter og 200 x g for å sedimentere ikke-plateceller. Platerikt plasma ble overført til et polyetylenrør og lagret ved romtemperatur til anvendelse. Platefattig plasma ble oppnådd fra en andre sentrifugering av det gjenværende blod ved 2000 x g i 15 minutter. Platetellingene var karakteristiske 300 000 til 500 000 pr. mikroliter. 0,45 ml platerikt plasma ble aliquotert til silikoniserte kuvefter og omrørt ved 1100 omdr./min. og 37°C i 1 minutt før tilsetning av 50 ul for-fortynnet testforbindelse. Efter 1 minutts blanding ble aggregering initiert ved tilsetning av 50 ul
200 uM ADP. Aggregeringen ble notert i 3 minutter i et Payton-dual-kanalaggregometer (Payton Scientific, Buffalo, NY). Den prosentuale inhibering av maksimal respons (salt-oppløsningskontroll) for en serie testfortynningsforbindelser ble benyttet for å bestemme en dosisresponskurve. Alle forbindelser ble testet i duplikatet og konsentrasjonen av
halv-maksimal inhibering, IC50, ble kalkulert grafisk fra dosisresponskurven for de forbindelser som viste 50% eller mer inhibering ved den høyeste testede konsentrasjon, ellers angis IC50 som større enn den høyeste, testede konsentrasjon.
M21 MELANOMCELLE-ADHESJONSANALYSE
Denne analyse involverer en a vB3-avhengig adhesjon av M21 human melanomceller til human fibrinogen-belagte plastvevkulturskåler.
Fibrinogen ble renset fra human plasma. Fibronektin og plasminogen ble eliminert fra preparatet ved å føre prøven over gelatin-sepharose-4B- og lysin-sepharose-4B-harpikser. Fibrinogenet fortynnes til 10 ug/ml i belegningsbuffer (20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, pH 7,4). 100 ul fortynnet fibrinogen settes til hver brønn i en 96-brønners Immulon 2-mikrotiterplate (Dynatech; Chantilly, VA) og tillatt belegning over natten ved 4°C. Plater blokkeres med 1% BSA (Miles/Pentex; Kankakee, EL) i adhesjonsbuffer (Hanks balanserte saltoppløsning uten Ca<**> eller Mg<**> [HBSS—], 50 mM Hepes, 1 mg/ml BSA, pH 7,4) i 1 time ved 37°C.
M21 human melanomceller ble tilveiebragt fra dr. J. Smith, La Jolla Cancer Research Institute. M21-celler høstes fra vevkulturkolber ved vasking med HBSS— og tilsetning av celledissosiasjonsoppløsning (Sigma) og inkubering i 5 minutter ved 37°C. Høstede celler vaskes 3 ganger med adhesjonsanalysebuffer inneholdende 200 uM Mn<**.> Celler telles og suspenderes til en densitet på 2 x 106/ml i adhesjonsanalysebuffer inneholdende 200 uM Mn<**>. M21-celler forinkuberes med antagonister av a vfb i 30 minutter ved romtemperatur. Efter forinkuberingen blir oppløsningene inneholdende en blanding av celler og antagonister satt til hver brønn på mikrotiterplaten og tillatt binding i 30 minutter ved 37°C.
Efter adhesjon ble platene forsiktig vasket med 3 ganger med 200 ul vannbuffer (50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, pH 7,4) ved bruk av pipettespisser med stor boring. Platene blottes tørre kort og 100 ul cellelyseirngsbuffer (50 mM natriumacetat, pH 5,0, 0,5% Triton X-100, 0,3 mg/ml p-mtrofenylfosfat [Sigma] settes til hver brønn. Platene inkuberes i 60 minutter ved 37°C og 50 ul IN NaOH tilsettes for å stanse reaksjonen. Absorbansen av brønnene ved 412 nM avleses ved bruk av en automatisk plateleser.

Claims (4)

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der der Y<1> er valgt blant N-R<2>, O og S; R<2> er valgt blant H; CM-alkyl; cyano; Ci-4-alkoksykarbonyl; eller R<2> og R<7> sammen med atomene hvortil de er bundet danner en dihydroimidazol-, tetrahydropyrimidyl- eller triazolgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen omfattende keto eller amino; eller R<7> (ikke sammen med R<2>) og R<8> uavhengig er valgt blant H; Ci-6-alkyl; C2-7-alkenyl; fenyl CM-alkyl; pyridyl CM-alkyl; benzimidazol CM-alkyl; fenylamino; Cm-alkoksykarbonyl; fenylkarbonyl; fenyloksy; C3-7-cykloalkyl; C^g-bicykloalkyl; fenyl; C\. 4-alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant hydroksy, karboksy, fenyl eller naftyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, halogen CM-alkyl, CM-alkyl, CM-alkoksy, metylendioksy, etylendioksy, Ci-4-alkyltio, halogen-CM-alkyltio, tio, hydroksy, cyano, nitro, fenyloksy, amido, Cm-acylamino, amino, CM-alkylamino; di-CM-alkylamino, trifluor-CM-alkoksy, trifluormetyl, CM-alkylsulfonyl, sulfonamid; SO2R10 der Rio er valgt blant CM-alkyl eller fenyl eventuelt substituert med CM-alkyl; NR<7> og R<8> sammen danner en 4-7-leddet mononitrogenholdig monocyklisk ring; R<5> er valgt blant H, Ci-4-alkyl; eller der Y2 er fenyl, pyrolidinyl, piperidinyl, -S-R<9> eller -O-R<9>, der R<9> sammen med R<7> er tiazol, dihydrotiazol; dihydrotiazin, oksazol; benztiazol; og R<5> og R<7> er som definert ovenfor; eller Y<2> (når Y<2> er karbon) sammen med R<7> danner en 4-12-leddet mononitrogen- eller dinitrogenholdig ring, eller der R<2> og R<7> sammen danner en 5-8-leddet dinitrogenholdig heterocykel som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant Ci-4-alkyl, hydroksy, fenyl og R<8> er valgt blant H, Ci-4-alkoksykarbonyl, fenyloksykarbonyl og R<5> er som angitt ovenfor, eller der R<2> og R<7> sammen danner en 5-8-leddet dinitrogenholdig heterocykel; og R<8> begge er valgt blant H, Ci-4-alkoksykarbonyl, fenyloksykarbonyl; Z<1> er en eller flere substituenter valgt blant H; CM-alkyl; hydroksy; halogen, halogen CM-alkyl; karboksy; trihalogenacetamid; acetamid; og A, der A er som definert ovenfor; eller to nabostilte Z' sammen med fenylringen danner en naftylring, V er valgt blant gruppen omfattende -N-(R<6>)- der R<6> er valgt fra gruppen H; eller CM-alkyl; Y, Y<3>, Z og Z<3> er hydrogen; eller Y og Z sammen danner en cykloalkyl; ner et helt tall 1,2 eller 3; t er et helt tall 0, 1 eller 2; p er et helt tall 0,1,2 eller 3; R er X-R<3> der X er O, der R<3> er valgt blant hydrogen; Ci-6-alkyl; halogen CM-alkyl; fenyl CM-alkyl; poly CM-alkyletere; CM-alkyl-N,N-di-CM-alkylamido; pivaloyloksymetyl; og når det gjelder fri syre, alle farmasøytisk akseptable salter derav; R<1> er valgt blant hydrogen; CM-alkyl; C2-7-alkenyl; C2-7-alkynyl; fenyl, naftyl, fluorenyl, C3-7-cykloalkyl, pyridyl, benzodioksolyl, furyl, tienyl, kinolyl, benzofuranyl, pyrimidinyl, pyrazolyl eller imidazolyl eventuelt substituert med CM-alkyl, halogen, halogen-CM-alkyl, cyano, hydroksy, fenyl, nitro, CM-alkoksy, CM-sulfonyl, tio, Cm-alkyltio, fenylkarbonyloksy, karboksy, CM-alkylkarbonyloksy, karboksy-CM-alkyl, metylendioksy eller glucopyranosyl-oksy; Ci^-alkyl eventuelt substituert med en eller flere halogen, hydroksy, okso, C3.7-cykloalkyl, C2-7-alkynyl, C2-7-alkenyl, fenyltio, fenylsulfonyl, fenylaminodikarbonyl, CM-alkoksykarbonyl, fenylsulfonamid, fenylkarbonyloksy, karboksy, fenyl, alle eventuelt substituert på fenylringenmed halogen, metylendioksy eller amino; halogen CM-alkylkarbonyl; og der R7 og R8 er som angitt ovenfor, og R<11> erH, eller R<11> sammen med Y danner en 4-7-Ieddet mononitrogenholdig ring.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at der Y<1> er valgt blant N-R<2>, O og S; R<2> er valgt blant H, cyano, Ci_4-alkyl eller Ci^-alkoksykabonyl, eller R<2> sammen med R<7> danner en ring som definert ovenfor; og R<5>, R<7>, R<8> uavhengig er som definert ovenfor.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at V er-N(R<6>)-, der R6 er valgt blant H og CM-alkyl; n er 1; t er 0 eller 1; p er 0,1 eller 2; og R er O-R3.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at den er valgt blant (±)-etyl-if-[[2-[[[3-[(aminoimmometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amm pyridin-3-propanoat; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]ace1yl]amino]pyri propansyre; (±)-etyl-J3-[[2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - benzenpropanoat; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropansyre; (+)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]-1,3-benzodioksol-5-propanoat; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioksol-5-propansyre; (±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminomeryl)amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoat; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]natfalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre; (±)-etyl-B-[[l-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-l-cyklopropyl]-karbonyl] amino]pyridin-3 -propanoat; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]cykloprop-l-yl]-karbonyl]amino]pyridin-3-propansyre; (±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(imino[(fenylmetyl)amino]metyl]]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino]pyridin-3 -propanoat; (±)-6-[[2-[[[3-[(imino[(fenylmetyl)amino]metyl]]amin^ amino]pyridin-3 -propansyre; (±)-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
3 S-[ [2-[ [[3 -[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -4-pentynsyre; etyl-3 S-[ [2-[ [[3 -(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -4-pentynoat; 6-S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-2,5,6-trifluorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynsyre; (±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormetyl)benzenpropansyre; (±)-B- [ [2-[ [[3- [(aminoiminometyl)amino] fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino] -3,5-bis(trifluormetyl)benzenpropansyre; etyl-(±)-6- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -3,5-bis(trifluormetyl)benzenpropanoat; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-[l,r-bifenyl]-4-propansyre; etyl-(±)-13- [[2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - [1,1 '-bifenyl]-4-propanoat; (±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-(trifluormetyl)-fenyl]kar^ acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormetyl)benzenpropanoat; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-(trifluormetyl)fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,5 -bis(trifluormetyl)benzenpropansyre; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]feny 1-karboksylsyre; metyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fe^ naftalen-1 -karboksylat; (±)-3-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-2-oksopyrrolidin-l-propansyre; 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre; etyl-3R- [ [2- [ [ [ 3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -4-pentynoat; 3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre; etyl-3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino] -4-pentynoat; 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre;
8-[ [2-[ [ [3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]pyridin-3 - propansyre; etyl-B- [ [2-[ [[3 -(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]pyridin-3 - propanoat; (±)-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propansyre; (±)-etyl-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoat; (±)-etyl-6- [ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)arriino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - furan-2-propanoat; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amin^ propansyre; 3-[[2-[[[3-[(aminoimmometyl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentandion-syre; bismetylester-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)ammo]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pentandioat; (+)-hydrogenmetyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)ammo]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pentandioat;
(±)-6-[[2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]-furan-2-propansyre; etyl-(+)-6-[ [2-[[ [3- [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - furan-2-propanoat;
(±)-6-[ [2- [ [ [3- [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -naftalen-2-propansyre; (±)-metyl-B-[ [2-[ [ [3- [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - tiofen-3-propanoat; etyl-3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoat; (±)-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-tiofen-3-propansyre; (±)-2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboksybutyl]tio]benzosyre; (±)-2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminom karboksybutyl]sulfonyl]benzosyre; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino] propansyre; (±)-metyl-2- [ [3 - [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] - 4- karboksybutyl]tio]benzoat; (±)-metyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5- [(4-metylfenyl)tio]pentanoat; (±)-metyl-3 - [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - 4- [ [(4-metylfenyl)sulfonyl] amino]butanoat;
3- [[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]butansyre; (±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-metylfenyl)tio]pentansyre; (±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-metylfenyl)sulfonyl]pentansyre; 3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-(fenyltio)butansyre; 3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre; etyl-3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4- pentynoat; 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboksymetyl)etyl]sulfonyl]benzosyre;
3 S-[ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - 4-pentynsyre; etyl-3 S-[ [2-[ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - 4-pentynoat; 2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]metylamino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat; (±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]metylamino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoat; (±)-B-[ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl]metylamino] acetyl] amino] - pyridin-3-propansyre; (±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-l-oksopropyl]-amino]pyridin-3 -propanoat; (±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminqmetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-l-oksopropyl]amino]-pyridin-3-propansyre; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-4-metylfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3 -propansyre; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]ammo]acetyl]ammo]pyridin-3-propansyre;
3 S- [ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -4-hydroksy-butansyre; (±)-B- [ [2-[ [[3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -2-hydroksybenzenpropansyre; (±)-8-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroksy-5-metylbenzenpropansyre; (±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[(2-hydroksyetyl)amino]-4-oksobutansyre;
2S-[[2-[[[3-[[aminoirmnometyl]amino]fenyl]karbonyl]am karboksypropyl-2-aminobenzoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]kar^ benzodioksin-6-propansyre;
N-[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]ac N-[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]k^
(±)-etyl-B- [ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)arnino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] - kinolin-3-propanoat; B-[ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]kinolin-3 - propansyre; N-[2- [ [ [3 - [ [ [(fenylmetyl)amino]karbonyl] amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] -B-alanin.etylester;
3-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-propansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3 -propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat;
8-[[2-[[[3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propansyre;
etyl-B- [ [2- [ [ [3 -[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]pyridin-3 - propanoat;
B- [ [2- [ [ [3 -[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]pyrid in-3 -propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[[(4-
metylfenyl)sulfonyl] amino]karbonyl] amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl]-amino]pyridin-3-propanoat;
8-[[2-[[[3-[[[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminotioksometyl)amino]fenyl]karbonyl]ammo]acetyl]amino]pyridin-3-propanoat;
B- [ [2-[ [ [3 -[(aminotioksometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]pyridin-3 - propansyre;
etyl-B- [ [2-[ [ [3 - [(aminotioksometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]benzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminotioksometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropansyre;
etyl-B-[ [2- [ [ [3 -[ [ [(fenylmetyl)amino]karbonyl] amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] - amino]benzenpropanoat; 8-[[2-[[[3-[[ [(fenylmetyl)amino]karbonyl] amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - benzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbony]]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-l,3-benzodioksol-5-propanoat;
8-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioksol-5-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioksol-5-propanoat;
B-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amin^ benzodioksol-5-propansyre;
^-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonyl)fenylmetyl]ammo]karbonyl]am amino]acetyl]amino]pyridin-3-propansyre;
B-[[24[[3-[[[(3-pyridinylmetyl)amino]kar^^ amino]pyridin-3-propansyre;
fi-[[2-[[[3-[[[(2-karboksyetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl^ amino]pyridin-3-propansyre;
B4[2-[[[3-[[[(2-fenyletyl)amino]karbonyl]am pyridin-3-propansyre;
B-[[2-[[[3-[[[(l-natfalenylmetyl)amino arnino]pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)mino]-4-klorfenyl]karbonyl]amin^ benzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-4-klorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropansyre; B-[ [2-[ [ [5 -[(aminoiminometyl)amino] -2-klorfenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - benzenpropansyre;
etyl-B- [ [2-[ [ [3 -[ [amino(aminokarbonyl)imino]metyl] amino] fenyl]karbonyl] amino] - acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
[(dimetylamino)karbonyl]metyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino] -3,5-diklorbenzenpropanoat; 1 J-dimetyletyl-3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)amino]-[(etoksykarb iminojmetyl] amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]benzenpropanoat;
3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)amino]-[(etoksykarbonyl)imino]metyl]amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-4-klorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-4-klorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino] -4-pentynoat;
3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)imino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynsyre;
etyl-3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-4-klorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoat;
3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-4-klorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,4-diklorbenzenpropanoat; (±)-B-[[2- [ [ [3-[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -3,4-diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-8-[[2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)ammo]-5-(trifluormetyl)karbonyl] amino] acetyl] - amino] -3,4-diklorbenzenpropanoat; (±)-B-[ [2-[ [ [3-[(aminoiminometyl)amino acetyI]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amm^ dimetylbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]feny dimetylbenzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)am klorbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amin^ benzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -3-brombenzenpropanoat; (±)-B-[[2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -3 -brom-benzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -4-brombenzenpropanoat; (±)-B-[ [2-[ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl]amino]acetyl] amino] -4-brom-benzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimetylbenzenpropanoat;
(±)-8-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimetylbenzenpropansyre;
(±)-etyl-B- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -3,5-dimetoksybenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimetoksybenzenpropansyre;
(±)-(2,2-dimetyl-1-oksopropoksy)^ karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat;
(±)-6-[[2-[[[3-[[[(aminokarbonylimino)metylamino]metyI]am amino] acetyl] amino] -3,5-diklorbenzenpropansyre;
(±)-j3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -3,4-dibrombenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-fluor-5 -(rrifluormetyl)benzenpropansyre; (±)-6-[ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -3-brom-5-fluorbenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)ammo]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-metylbenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-(Mfluormetyl)fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,5 -dibrombenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5 -klorbenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminome1yl)amino]-5-(trifluormetyl)fenyl]karbonyl]a^ acetyl] amino] -3 -brom-5-klorbenzenpropansyre; (±)- [2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy] etoksy] etyl] -B- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat; (±)-6- [[2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino]-3-brom-5-iodbenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre;
(±)-6-[[2-[[[3-[(ammoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-hydroksy-4-metoksybenzofuran-6-propansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(ammoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-2-propansyre;
etyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-9H-fluoren-2-propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyI]amino]acetyl]amino]-3,5-diklor-2-hydroksybenzenpropansyre; (±)-B- [ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -2-hydroksy-5-nitrobenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroksybenzenpropansyre;
etyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-2-hydroksybenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-hydroksybenzenpropansyre;
etyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-hydroksybenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]cyklo-heksanpropansyre;
etyl-(±)-6- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino J acetyl] amino] - cykloheksanpropanoat;
etyl-(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklor-2-hydroksybenzenpropanoat;
(±)-6-[[2-[[[3-[(armnoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-klor-2-hydroksybenzenpropansyre;
(±)-8-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5- klor-2-hydroksybenzenpropansyre;
(±)-5-amino-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroksybenzenpropansyre;
(±)-8-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]ammo]acetyl]aniino]-5-brompyridin-3-propansyre;
etyI-(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3 -propanoat;
3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)amino]tioksometyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] arnino]benzenpropansyre;
3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)amino]iminomeryl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropansyre; 6- [[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-[ 1,1'-bifenyl] -3 -propansyre; 1,1 -dimetyletyl-B-[[2-[[[3-[(ammoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino] -[ 1,1 -bifenyl] -3 -propanoat;
fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyrimidin-5-propansyre;
l,l-dimetyletyl-8-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]k^ amino] -pyrimidin-5 -propanoat;
fi-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-metyl-tiofen-2-propansyre;
l,l-dimetyletyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-3-metyltiofen-2 -propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]ammo]acetyl]amino]-3-(metyltio)benzenpropansyre;
l,l-dimetyletyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino] -3 -(metyltio)benzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-metyl-pyridin-2-propansyre;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(metyl-sulfonyl)-benzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dietoksy-benzenpropansyre;
etyl-B- [ [2- [ [ [3- [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -3,5-dietoksybenzenpropanoat;
B- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -4-bromtiofen-2 -propansyre;
etyl-B- [ [2- [ [ [3- [(aminoiminometyl)aminoj fenyljkarbonyl] aminoj acetyl] amino] -4-brom-tiofen-2-propanoat;
B- [ [2- [[ [3 - [(aminoiminometyl)amino J fenyljkarbonylj amino] acetyl] amino] -5 -klortiofen-2-propansyre;
etyl-6-[ [2-[ [ [3 - [(aminoiminornetyl)amino] fenyljkarbonyl] amino]acetyl]amino]-5-klor-tiofen-2-propanoat; B-[ [2-[ [[3- [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -1 H-pyrazol-3-propansyre;
etyl-B- [ [2-[ [ [3-[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -1H-pyrazol-3-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-metyltiofen-2-propansyre;
etyl-8-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-metyl-tiofen-2-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-triklor-benzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-triklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboksy-metoksy)benzenpropansyre;
etyl-B- [ [2-[ [ [3-[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -2-(karboksymetoksy)-benzenpropanoat; B-[ [2-[ [ [3- [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyljamino] -4-metoksy-1,3-benzodioksol-6-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-metoksy-1,3-benzodioksol-6-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-metoksybenzenpropansyre;
etyl-B- [ [2- [ [ [3 - [(arninoirninometyl)arnino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -5 -brom-2- metoksybenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-klor-l,3-benzodioksol-5-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-klor-1,3-benzodioksol-5-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzofuran-2-propansyre;
etyl-B-[ [2- [ [[3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino]benzofuran-2-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-(karboksy-metoksy)benzenpropansyre;
etyl-B- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -3 - (karboksymetoksy)benzenpropanoat; 3- [[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutansyre;
etyl-3- [ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -4,4,4-trifluorbutanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5-dimetoksybenzenpropansyre;
etyl-(±)-B- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetylj amino] -3 - brom-4,5-dimetoksybenzenpropanoat;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-metyl-pentansyre;
etyl-3-[ [2-[ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -4-metyl-pentanoat;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentansyre;
etyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)ammo]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pentanoat;
6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-3-klor-2-hydroksybenzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmetyl)ammo]karbo amino]pyridin-3 -propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]pyridin-3-propanoat;
3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[[(4-pyirdinylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropansyre;
etyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino]benzenpropanoat;
8-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmeryl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino]pyridin-3 -propanoat;
3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropansyre;
etyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropanoat;
3-klor-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzenpropansyre;
etyl-3-klor-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbo acetyl]amino]benzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[[[(l-fenyletyl)amino]karbonyl]amin^ pyridin-3 -propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[(l-fenyletyl)ammo]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3 -propanoat;
fi-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidaol-2-yl)metyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropansyre;
etyl-B- [[2-[[[3-[[[[(l H-benzimidaol-2-yl)metyl] amino]karbonyl] amino] fenyljkarbonyl] - amino] acetyl] amino] -3,5-diklorbenzenpropanoat; M[2-[[[3-[[[ [(3,5 -diklorfenyl)metyl] aminojkarbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] - acetyl] amino]pyridin-3 -propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[[(3,5-diklorfenyl)metylJaminoJkarbonyl]aminoJfenylJkarbonyl]-aminoJacetyl]aminoJ-3-propanoat; 3- [[2-[[[3-[[[[(3,5-diklorfenyl)metyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]butansyre;
etyl-3- [ [2-[[[3-[[[[(3,5 -diklorfenyl)metyl] aminojkarbonyl] amino] fenyl]karbonyl] - amino] acetyl] amino]butanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(l-metyletoksy)benzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(1 -metyletoksy)benzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4- hydroksybenzenpropansyre;
etyl-B-[ [2-[ [ [3-[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl]amino]-3,5-dibrom-4-hydroksybenzenpropanoat;
B- [ [2-[ [ [3- [(aminoiminometyl)aminoj fenyl JkarbonylJ amino] acetyl] amino] -3,5 -diklor-4-hydroksybenzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklor-4-hydroksybenzenpropanoat;
B-[[2-[[[5-[(aminoiminometyl)amino]-2-hydroksyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-B-[ [2-[ [ [3 - [ [ [5 -[(aminoiminometyl)amino] -2-hydroksyfenyl]karbonyl] amino] - acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[[(fenoksyammo)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[(fenoksyamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat; B-[ [2- [ [ [3 - [ [ [(fenylamino)amino]karbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] - pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[ [2- [ [ [3 -[ [ [(fenylamino)amino]karbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - aminoJpyridin-3-propanoat;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)aminoJfenyl]karbonylJaminoJacetylJamino]-5-[(3,5-diklorfenyl)amino]-5-oksopentansyre;
etyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(3,5-diklorfenyl)amino]-5-oksopentanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-karboksyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
etyl-B- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)arnino] -5-karboksyfenyl]karbonyl] amino] acetyl] - amino]pyridin-3-propanoat;
B- [ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl] -5 -karboksyfenyl]karbonyl] amino] acetyl] - amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-fi-[ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] -5-karboksyfenyl]karbonyl] amino] acetyl] - amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbpnyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-6-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat; B-[ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] -5 -(trifluoracetyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] - acetyl] amino] -3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-(trifluoracetyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino] -3,5-diklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-(acetylamino)-5-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-(acetylamino)-5-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[(metylamino)(metylimino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropansyre;
(±)-3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[(etylamino)(metylimino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropansyre;
(±)-3,5-diklor-B-[ [2- [ [ [3 -[ [ [(1 -metyletyl)amino] (metylimino)metyl] amino] fenyl] - karbonyl] amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre; (±)-B- [ [2-[ [ [3 -[ [(etylarnino)(metylimino)metyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - amino] -4-fluorbenzenpropansyre;
(±)_4-fluor-B-[[2-[[[3-[[[(4-pyrimnylmetyl)amino](metylimino)metyl]amm^ karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[(aminoimmometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-fluorbenzenpropansyre; (±)-B-[ [2-[ [[3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -1H-imidazol-2-propansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,4,6-tetrafluorbenzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-bromtiofen-2-propansyre;
B-[[2-[[[3-[(aminoimmometyl)aniino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-merkapto-benzenpropansyre; og (±)-B- [ [2-[ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -5-klor-2-merkaptobenzenpropansyre. 5.
Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at Y<1> er N-R2 og R2 er cyano. 6.
Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at forbindelsen er valgt blant
fenylmetyl-B- [ [2-[ [ [3-[(cyanoimino)fenylmetylamino)metyl] amino] fenyljkarbonyl] - amino]acetyl]aminojbenzenpropanoat;
fenylmetyl-B-[[2-[[[3-[(cyanoimino)metylamino)metyl]amino]fenylJkarbonylJaminoJ-acetyl]amino]benzenpropanoat;
fenylmetyl-B- [ [2- [ [ [3 - [(cyanoimino)-(amino)metyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] - acetyl]amino]benzenpropanoat;
fi-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-(etylamino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzenpropanoat;
fi-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[(fenylmetyl)amino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropansyre;
B- [ [2-[ [ [3 -[ [(cyanoimino)-(metylamino)metyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - aminojbenzenpropansyre;
B- [ [2-[ [ [3 -[ [amino(cyanoimino)metyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] - benzenpropansyre;
B- [ [2-[ [ [3 -[ [(cyanoimino)-(etylamino)metyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - amino]-benzenpropansyre;.
etyl-3S-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-(metylamino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino] -4-pentynoat;
3S-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-(metylamino)-metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynsyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[2-pyridinylmetyl)aniino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino]benzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[2-pyridinylmetyl)amino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino]benzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[3-pyridinylmetyl)amino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[3-pyridinylmetyl]amino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropansyre;
etyl-3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfo fenyl]karbonyl]amino]acetyl]armno]-4-pentynoat;
3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonyl)fenylmetyl]amino]-(cyanoim karbonyl]amino]acetyl]arnino]-4-pentynsyre;
etyl-8-[2-[[[3-[[amino(cyanoimino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]a^ 3,5-diklorbenzenpropanoat;
8-[[2-[[[3-[[amino(cyanoimino)metyl]ammo]fenyl]karbonyl]a^ diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(cyanoiminoH amino] acetyl] amino]benzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[(cyanoimino)-(metylaniino)met<y>l]amino]fehyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropansyre; og
e1yl-3-[[2-[[[3-[[amino(cyanoimino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoat. 7.
Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at
der Y<1> er NR<2>; R<2> og R<7> sammen med atomene hvortil de er bundet danner en dihydroimidazol-, tetrahydropyrimidyl- og triazolgruppe, som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen keto eller amino; og R<5>, R<7> og R<8> er som angitt ovenfor. 8.
Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at V er -N(R<6>)-, der R<6> er valgt blant H eller CM-alkyl;
n er 1;
t er 0; og
p er 1. 9.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant
(±)-etyl-13-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino]pyridin-3-propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]aniino]acetyl]-arnino]-3,5-bis(trifluormetyl)benzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-bis(trifluormetyl)benzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahyaropyrimidin-2-yl)amino]fenyl^ amino]acetyl]amino]benzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbon^^ amino] acetyl] amino]benzenpropansyre;
(±)-3,5-dibrom-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropansyre;
(±)-3-brom-5-klor-B-[[2-[[[3-[(lA^ amino]acetyl]arnino]benzenpropansyre;
(±)-[2-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]eto^^ tetrahydropyrimidin-2-yl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]benzenpropanoat;
(±)-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy]etyl]-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]aceryl]amino]benzenpropanoat;
(±)-3-brom-5-klor-2-hyoroksy-fl-[[2-[[[3-^ fenyljkarbonyl] amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre;
etyl-(±)-3-brom-5-klor-2-hyaxoksy-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2 amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] aminojbenzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-2-hydroksy-B4[2-[[[34(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fe^ karbonyl] amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre;
(±)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-2-hydroksybenzenpropansyre;
(±)-3-brom-5-klor-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]-2-hydroksybenzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3 -propanoat;
(±)-etyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-te^^ fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimetylpyrimidin-2-yl)amino]fenyl]-karbonyl] amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre;
etyl-(±)-3,5-diklor-2-hy^ yl)amino] fenyl]karbo^
(±)-3-brom-5-diklor-2-hydroksy-B-[[24[[3-[(l,4,5,6-tetrahyoxo-5,5-dim yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropansyre; og
eryl-(±)-3-brom-5-diklor-2-hydroksy-B-[[24[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimetyl-pyrirmdin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoat. 10.
Forbindelse ifølge krav 1, karakt, erisert ved at
der Y2 er fenyl, -S-R<9> og -O-R<9> der R<9> sammen med R<7> er dihydrotiazol, dihydrotiazin, oksazol, benzooksazol, benztiazol; og
R<9> og R<7> er som angitt ovenfor; eller
Y<2> (når Y<2> er karbon) sammen med R<7> danner en 4-12-leddet mononitrogen- eller dinitrogenholdig ring. 11.
Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at
Y<2> (når Y<2> er karbon) sammen med R<7> danner en 4-12-leddet mono-nitrogen- eller dinitrogenholdig ring. 12.
Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at
V er -N(R<6>)- der R<6> er valgt blant gruppen H eller CWalkyl;
n er 1;
t er 0 eller 1; og
p er 1. 13.
Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at den er valgt blant
(±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahyaro-2H-azepin-7-yl)ammo]feny acetyl]amino]pyridin-3-propanoat;
(±)-fi-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)ammo]fenyl]karbony amino]pyridin-3-propansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro^ acetyl] amino] -1,3 -benzodioksol-5 -propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahyaxo-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-1,3-benzodioksol-5-propansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] - pyridin-3-propansyre;
(±)-etyl-6-[[2-[[[4-klor-3-[(3,4,5,6-tetrahya^o-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino]pyridin-3 -propanoat; (±)-6-[ [2-[ [ [4-klor-3 -[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino] fenyl]karbonyl] amino] - acetyl]amino]pyridin-3-propansyre;
(±)-6-[[2-[[[3,5-bis-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)ammo]fenyl]karbonyl]amino] acetyl] amino]pyridin-3 -propansyre;
6-S-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynsyre;
(±)-etyl-/3-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl] acetyl]amino]pyridin-3,5-diklorbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahycko-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]a^ amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-y^^ amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5 -diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl] amino]acetyl]amino]benzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-8-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahya^opyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropansyre;
(±)-3,5-diklor-2-hydroksy-6-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]-karbonyl]amino]acetyl]aminojbenzenpropansyre; og
etyl-(±)-3,5-diklor-2-hydroksy-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]-fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino]benzenpropanoat. 14.
Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at der Y<2> er fenyl. 15.
Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at V er -N(R<6>)-, der R<6> er valgt blant H eller CM-alkyl;
n er 1;
t er 0; og
p er 1. 16.
Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er valgt blant
(±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(iminofenytø pyridin-3 -propanoat;
6-S-[[2-[[[3-[[imino(l-pyrrolidinyl)metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre; (±)-B-[ [2- [ [ [3- [(iminofenylmetyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetylj amino Jpyridin-3 - propansyre;
3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[imino-(l-piperidinyl)metylJaminoJfenylJkarbonylJamino]acetylJ-aminojbenzenpropansyre; og
e1yl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[imino-(l-piperidmyl)metyl]amino]fenyl]karbonylJamino]-acetyl]amino]benzenpropanoat. 17.
Forbindelse ifølge krav 10, karakterisert ved at
Y er - S-R9 eller -O-R<9>, der R<9> sammen med R<7> er dihydrotiazol, dihydrotiazin, oksazol,
benzoksazol og benztiazol. 18.
Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at V er -N(R<6>)-, der R6 er valgt blant H eller CM-alkyl,
n er 1;
t er 0; og
p er 1 eller 2. 19.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt blant
etyl-B- [ [2- [ [ [3 -[(4,5 -dihydrotiazol-2-yl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - pyridin-3-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrotiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
B-[[2-[[[3-[[benzoksazol-2-yl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[benzoksazol-2-yl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-tiazin-2-yl])amino] fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino] - pyridin-3-propansyre; og
etyl-B-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-tiazin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat. 20.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved formelen 21.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, der der Y<1> er valgt blant N-R<2>, O og S; R<2> er valgt blant H; Ci-4-alkyl; cyano; Ci^-alkoksykarbonyl; eller R2 og R<7> sammen med atomene hvortil de er bundet danner en dihydroimidazol-, tetrahydropyrimidyl- eller triazolgruppe som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen omfattende keto eller amino; eller R7 (ikke sammen med R<2>) og R<8> uavhengig er valgt blant H; Ci-6-alkyl; C2-7-alkenyl; fenyl CM-alkyl; pyridyl CM-alkyl; benzimidazol CM-alkyl; fenylamino; Cm-alkoksykarbonyl; fenylkarbonyl; fenyloksy; C3-7-cykloalkyl; C4-9-bicykloalkyl; fenyl; Ci. 4-alkyl som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant hydroksy, karboksy, fenyl eller naftyl eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant halogen, halogen CM-alkyl, Cm.alkyl, Ci^-alkoksy, metylendioksy, etylendioksy, Ci-4-alkyltio, halogen-Ci-4-aikyltio, tio, hydroksy, cyano, nitro, fenyloksy, amido, Cm-acylamino, amino, CM-alkylamino; di-CM-alkylamino, trifluor-CM-alkoksy, trifluormetyl, CM-alkylsulfonyl, sulfonamid; SO2R10 der Rio er valgt blant CM-alkyl eller fenyl eventuelt substituert med CM-alkyl; NR og R sammen danner en 4-7-leddet mononitrogenholdig monocyklisk ring; R<5> er valgt blant H, CM-alkyl; eller der Y<2> er fenyl, pyrolidinyl, piperidinyl, -S-R<9> eller -O-R<9>, der R<9> sammen med R<7> er tiazol, dihydrotiazol; dihydrotiazin, oksazol; benztiazol; og R<5> og R7 er som definert ovenfor; eller Y<2> (når Y<2> er karbon) sammen med R<7> danner en 4-12-leddet mononitrogen- eller dinitrogenholdig ring, eller der R<2> og R<7> sammen danner en 5-8-leddet dinitrogenholdig heterocykel som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant Ci-4-alkyl, hydroksy, fenyl og R<8> er valgt blant H, Ci^-alkoksykarbonyl, fenyloksykarbonyl og R<5> er som angitt ovenfor, eller der R<2> og R<7> sammen danner en 5-8-leddet dinitrogenholdig heterocykel; og R<8> begge er valgt blant H, CM-alkoksykarbonyl, fenyloksykarbonyl; Z<1> er en eller flere substituenter valgt blant H; Ci-4-alkyl; hydroksy; halogen, halogen Ci-4-alkyl; karboksy; trihalogenacetamid; acetamid; og A, der A er som definert ovenfor; eller to nabostilte Z' sammen med fenylringen danner en naftylring, V er valgt blant gruppen omfattende -N-(R<6>)- der R<6> er valgt fra gruppen H; eller Cm-alkyl; Y, Y , Z og Z er hydrogen; eller Y og Z sammen danner en cykloalkyl; n er et helt tall 1,2 eller 3; t er et helt tall 0,1 eller 2; p er et helt tall 0,1, 2 eller 3; R er X-R3 der X er O, der R<3> er valgt blant hydrogen; Ci-6-alkyl; halogen Ci-4-alkyl; fenyl CM-alkyl; poly Ci-4-alkyletere; CM-alkyl-N,N-di-CM-alkylamido; pivaloyloksymetyl; og når det gjelder fri syre, alle farmasøytisk akseptable salter derav; R<1> er valgt blant hydrogen; CM-alkyl; C2-7-alkenyl; C2-7-alkynyl; fenyl, naftyl, fluorenyl, C3-7-cykloalkyl, pyridyl, benzodioksolyl, furyl, tienyl, kinolyl, benzofuranyl, pyrimidinyl, pyrazolyl eller imidazolyl eventuelt substituert med CM-alkyl, halogen, halogen-CM-alkyl, cyano, hydroksy, fenyl, nitro, Ci^-alkoksy, CM-sulfonyl, tio, Cm-alkyltio, fenylkarbonyloksy, karboksy, CM-alkylkarbonyloksy, karboksy-CM-alkyl, metylendioksy eller glucopyranosyl-oksy; Ci-6-alkyl eventuelt substituert med en eller flere halogen, hydroksy, okso, C3.7-cykloalkyl, C2-7-alkynyl, C2-7-alkenyl, fenyltio, fenylsulfonyl, fenylaminodikarbonyl, CM-alkoksykarbonyl, fenylsulfonamid, fenylkarbonyloksy, karboksy, fenyl, alle eventuelt substituert på fenylringenmed halogen, metylendioksy eller amino; halogen CM-alkylkarbonyl; og der R7 og R<8> er som angitt ovenfor, og R<11> er H, eller R<11> sammen med Y danner en 4-7-leddet mononitrogenholdig ring. 22. Farmasøytisk preparat ifølge krav 21, karakterisert v e d at der Y<1> er valgt blant N-R<2>,0 og S; R<2> er valgt blant H, cyano, Ci^-alkyl eller Ci-4-alkoksykabonyl, eller R2 sammen med R7 danner en ring som definert ovenfor; og
c n o R , R , R uavhengig er som definert ovenfor. 23. Farmasøytisk preparat ifølge krav 22, karakterisert v e d at V er -N(R<6>)-, der R6 er valgt blant H og CM-alkyl; n er 1; t er 0 eller 1; p er 0,1 eller 2; og R er O-R3. 24. Farmasøytisk preparat ifølge krav 23, karakterisert v e d at forbindelsen er valgt blant (±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat; (±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propansyre; (±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoat;
(±)-8-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amin^ propansyre;
(+)-etyl-B- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)-amino] fenyl]karbonyl] amino] -acetyl] amino] - 1,3 -benzodioksol-5-propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioksol-5 -propansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]naftalen-l-yl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3 -propanoat; (±)-B- [ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino]naftalen-1 -yl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - pyridin-3-propansyre;
(±)-etyl-B-[[ 1 -[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-1 -cyklopropyl]-karbonyl] amino]pyridin-3 -propanoat; (±)-B- [ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino]cykloprop-1 -yl] - karbonyl]amino]pyridin-3-propansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(imino[(fenylmetyl)amino]metyl]]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino]pyridin-3-propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(imino[(fenylmetyl)amino]metyl]]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
3S-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre;
etyl-3S-[[2-[[[3-(aminokarbonylamino)fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoat;
B-S-[[2-[[[3-[(aminoiminomeryl)amino]-2,5,6-trifluorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynsyre; (±)-6-[ [2-[[ [3-[(arriinoiminonietyl)amino] fenyljkarbonyl] amino]acetyl]amino]-3,5-bis(trifluormetyl)benzenpropansyre;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoimmometyl)aminoJfenylJkarbonyl]ammoJacetylJamino bis(trifluormetyl)benzenpropansyre;
etyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoimmometyl)a^ bis(trifiuormetyl)benzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-[ 1,1'-bifenyl]-4-propansyre;
etyl-(±)-B- [ [2-[ [ [3- [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - [1,1 '-bifenyl]-4-propanoat;
(±)-etyl-B-[ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] -5-(trifluormetyl)-fenyl]karbonyl] amino] - acetyl]amino]-3,5-bis(trifluprmetyl)benzenpropanoat;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-(trifluormetyl)fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,5 -bis(trilfuormetyl)benzenpropansyre; (±)-6-[ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] aminojnaftalen-1-karboksylsyre;
me1yl-(±)-6-[[2-[[[3-[(aniinoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]ammo]acetyl]amino]-naftalen-1 -karboksylat;
(±)-3-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-2-oksopyrrolidin-l-propansyre;
3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre;
etyl-3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoat;
3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)am pentynsyre;
etyl-3S-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]a^ amino] -4-pentynoat;
3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre; 6- [ [2-[ [ [3 -(aminokarbonylamino) fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino]pyridin-3 - propansyre;
etyl-B- [ [2- [ [ [3 -(aminokarbonylamino)fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino]pyridin-3 - propanoat; (±)-B- [ [2- [ [ [3- [ [ [(fenylmetyl)amino]karbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - amino]pyridin-3-propansyre;
(±)-e1yl-B-[[2-[[[3-[[[(fenylme1yl)ammo]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoat;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-furan-2-propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]furan-3-propansyre; 3 - [ [2-[ [ [3 -[(aminoiminometyl)-amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino]pentandion-syre;
bismetylester-3-[ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] - amino]pentandioat;
(±)-hydrogenmetyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)aniino]fenyl]karbonyl]amino]acety^ amino]pentandioat; (+)-C-[[2-[[[3 - [(aminoiminometyl)arnino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -furan-2-propansyre;
etyl-(+)-6- [ [2-[[ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] - furan-2-propanoat; (+)-B-[ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -naftalen-2-propansyre;
(±)-metyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)ammo]fenyl]karbonyl]ammo]acetyl]amino]-tiofen-3-propanoat;
etyl-3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoat;
(±)-fi-[[2-[[[3-[(aminoiminome1yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-tiofen-3-propansyre;
(±)-2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboksybutyl]tio]benzosyre;
(±)-2-[3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-karboksybutyl]sulfonyl]benzosyre;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-tiofen-2-propansyre;
(±)-metyl-2-[[3-[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4- karboksybutyl]tio]benzoat;
(±)-metyl-3-[[2-[[[3-[(aminoimmometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5- [(4-metylfenyl)tio]pentanoat;
(±)-metyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminomeryl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]butanoat; 3- [ [2-[ [ [3 - [(aminoirninometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl]amino]-4-[[(4-metylfenyl)sulfonyl]amino]butansyre;
(±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-metylfenyl)tio]pentansyre;
(±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(4-metylfenyl)sulfonyl]pentansyre;
3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl.]amino]acetyl]amino]-4-(fenyltio)butansyre;
3R- [ [2-[[ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino] -4-pentynsyre;
etyl-3R-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4- pentynoat;
2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboksymetyl)etyl]sulfonyl]benzosyre;
3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre;
etyl-3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoat;
2-[[2S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]metylamino]acetyl]amino]-pyridin-3-propanoat;
(±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]metylamino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoat; (±)-13-[ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl]metylamino] acetyl] amino] - pyridin-3-propansyre;
(±)-etyl-6- [ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] -1 -oksopropyl] - amino]pyridin-3-propanoat;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-l-oksopropyl]amino]-pyridin-3-propansyre; (±)-B- [ [2- [ [ [3-[(aminoiminometyl)amino] -4-metylfenyi]karbonyl] amino] acetyl] amino] - pyridin-3 -propansyre;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoimmometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pyridin-3-propansyre; 3 S-[ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -4-hydroksy-butansyre;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroksybenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-hydroksy-5-metylbenzenpropansyre;
(±)-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-[(2-hydroksyetyl)amino]-4-oksobutansyre;
2S-[[2-[[[3-[[aminoiminometyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-karboksypropyl-2-aminobenzoat;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,4-benzodioksin-6-propansyre; N-[2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] -fi-alanin. etylester;
N- [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] -6-alanin;
(±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-kinolin-3 -propanoat;
fi-[[2-[[[3-[(aminoiminome propansyre;
N-[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonylJam alanin.etylester;
3-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-propansyre;
(±)-etyl-if- [ [2- [ [ [3 - [[[(fenylmetyl)amino]karbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - amino]pyridin-3 -propanoat; (±)-B- [ [2- [ [ [3 -[ [[(fenylmetyl)aminojkarbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetylj - amino]pyridin-3 -propansyre;
etyl-B- [ [2-[ [ [3 -[ [(fenylamino)karbonylj amino] fenyljkarbonyl J aminoj acetyl] amino] - pyridin-3 -propanoat;
B- [ [2- [ [ [3 -[ [(fenylamino)karbonylj amino] fenyl]karbonylJ amino] acetyl] amino Jpyridin-3-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminokarbonylamino)fenyl]karbonylJaminoJacetyl]amino]pyridin-3-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aniinokarbonylamino)fenylJkarbonylJaminoJacetylJaminoJpyridin-3-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[[(4-
metylfenyl)sulfonyl J amino Jkarbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetylj - amino]pyridin-3-propanoat;
fi-[[2-[[[3-[[[[(4-metylfenyl)sulfonyl]aminoJkarbonylJamino]fenylJkarbonyl]aminoJ-acetyl] amino]pyridin-3 -propansyre;
etyl-B- [ [2-[ [[3 - [(aminotioksometyl)aminoj fenyljkarbonyl] amino] acetylj aminojpyridin-3-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminotioksometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]am propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminotioksometyl)arm propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminotioksometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]aniino]benzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)ammo]karbon<y>l]arnino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzenpropanoat;
^"[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]aniino]acetyl]-amino]-1,3-benzodioksol-5-propanoat;
fi"[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-1,3-benzodioksol-5-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyy 1,3-benzodioksol-5-propanoat;
fi-[[2-[[[3-3-[[(fenylamino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-l,3-benzodioksol-5-propansyre;
B-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonyl)fenytø amino]acetyl]amino]pyridin-3-propansyre;
fi-[[2-[[[3-[[[(3-pyirdinylmetyl)amino]karbonyl]ammo]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3 -propansyre;
^"[[2-[[[3-[[[(2-karboksyetyl)amino]karbonyl]ammo]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propansyre; M[2-[[[3-[[ [(2-fenyletyl)amino]karbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] - pyridin-3-propansyre;
fi-[[2-[[[3-[[[(l-naftalenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propansyre;
etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-4-klorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropanoat;
6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-4-klorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropansyre;
B-[[2-[[[5-[(aminoiminometyl)amino]-2-klorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-benzenpropansyre;
etyl-6-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat;
6-[[2-[[[3-[[amino(aminokarbonyl)imino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
[(dimetylamino)karbonyl]metyl-6-[[2-[[[3-[(ammoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat;
l,l-dimetyletyl-3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)amino]-[(etoksykarbonyl)-iminojmetyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino]benzenpropanoat;
3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)amino]-[(etoksykarbonyl)imino]metyl]amino]-fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino]benzenpropansyre;
etyl-B-[ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] -4-klorfenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - 3,5-diklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-4-klorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-3S-[[2-[[[3-[[amino[(amino^ acetyl] amino] -4-pentynoat;
3S-[[2-[[[3-[[amino[(aminokarbonyl)iniino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-4-pentynsyre;
etyl-3 S-[ [2- [ [[3 -[(aminoiminometyl)amino] -4-klorfenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - 4-pentynoat;
3S-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)ammo]-4-klorfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynsyre;
(±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,4-diklorbenzenpropanoat;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-(trifluormetyl)karbonyl]am amino] -3,4-diklorbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)ami acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimetylbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,5-dimetylbenzenpropansyre;
(±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-klorbenzenpropanoat;
(±)-6-[[2-[[[3-[(ammoiminometyI)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]ammo]-3-klor-benzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -3 - brombenzenpropanoat;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-benzenpropansyre;
(±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brombenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminome1yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-brom-benzenpropansyre;
(±)-etyl-J3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimetylbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimetylbenzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimetoksybenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dimetoksybenzenpropansyre;
(±)-(2,2-dimetyl-1 -oksopropoksy)metyl-B-[ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl] - karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[[[(aminokarbonylimiho)metylamino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,4-dibrombenzenpropansyre; (±)-B-[ [2-[ [ [3-[(aminoiminometyl)arnino] fenyljkarbonyl] amino]acetyl]amino]-3-fluor-5-(trifluormetyl)benzenpropansyre;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]ammo]acetyl]amino]-3-brom 5 -fluorbenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrombenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl) 5 -metylbenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amm^ acetyl] amino] -3,5-dibrombenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5 -klorbenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-(trifluormetyl)fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3 -brom-5 -klorbenzenpropansyre;
(±)-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy]etyl]-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-fenyl]karbonyl]amino] acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat; (±)-B-[ [2-[ [[3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -3-brom-5-iodbenzenpropansyre; (±)-B-[ [2- [ [ [3-[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -2-hydroksy-4-metoksybenzenpropansyre; (±)-B- [ [2-[ [ [3- [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -5 - hydroksy-4-metoksybenzofuran-6-propansyre; (±)-B- [ [2-[ [ [3- [(aminoiminometyl)aminoj fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -9H-fluoren-2-propansyre;
etyl-(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]am fluoren-2-propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fe^ diklor-2-hydroksybenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amin^ hydroksy-5-nitrobenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fe^ dibrom-2-hydroksybenzenpropansyre;
etyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyi^ dibrom-2-hydroksybenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acety^ 2-hydroksybenzenpropansyre;
etyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amin^ brom-2-hydroksybenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino heksanpropansyre;
etyl-(±)-B- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - cykloheksanpropanoat;
etyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklor-2-hydroksybenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-klor-2-hydroksybenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-5-klor-2-hydroksybenzenpropansyre;
(±)-5-amino-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]am 2-hydroksybenzenpropansyre; (±)-B-[ [2-[ [ [3-[(aminoiminornetyl)amino] fenyljkarbonyl] amino]acetyl]amino]-5-brompyridin-3-propansyre;
etyl-(±)-B-[ [2-[ [ [3-[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonylJ amino] acetyl] aminoJ-5-brompyridin-3-propanoat;
3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)amino]tioksometyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre;
3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[[(etoksykarbonyl)amino]iminometyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminomet<y>l)aminoJfen<y>l]karbon<y>l]amino]acet<y>lJamino]-[l, 1 '-bifenyl]-3-propansyre; 1,1 -dimetyletyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino] -[1,1 -bifenyl] -3 -propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyrimidin-5-propansyre; 1,1 -dimetyletyl-B-[ [2- [ [ [3- [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - amino]-pyrimidin-5-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-metyl-tiofen-2-propansyre;
l,l-dimetyletyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-3-metyltiofen-2-propanoat; (±)-B-[ [2-[ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -3 - (metyltio)benzenpropansyre; 1,1 -dimetyletyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(am amino]-3-(metyltio)benzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminom pyridin-2-propansyre; 8-[ [2-[ [ [3 -[(aminoirriinometyl)arnino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -3-(metyl-sulfonyl)-benzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dietoksy-benzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dietoksybenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-bromtiofen-2 -propansyre;
etyl-B- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -4-brom-tiofen-2-propanoat;
B- [ [2-[ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -5 -klortiofen-2- propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-klor-tiofen-2-propanoat; B-[ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -1 H-pyrazol-3- propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-lH-pyrazol-3 -propanoat; B-[ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)aminoj fenyl] karbonyl] amino] acetyl] amino] -5-metyltiofen-2-propansyre;
etyl-B-[ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -5 -metyl-tiofen-2-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(ammoiminometyl)ammo]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-triklor^ benzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2,3,5-triklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]ammo]acetyl]amino]-2-(karboksy-metoksy)benzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-2-(karboksymetoksy)-benzenpropanoat;
B- [ [2- [ [ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -4-metoksy-1,3-benzodioksol-6-propansyre;
etyl-B- [ [2-[ [[3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -4-metoksy-l,3-benzodioksol-6-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-metoksybenzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-2-metoksybenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-klor-l,3-benzodioksol-5-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-6-klor-1,3-benzodioksol-5-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)ammo]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzofuran-2-propansyre;
etyl-B-[ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] aminojbenzo-furan-2-propanoat;
6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)aminoJfenylJkarbonylJaminoJacetylJaminoJ-3-(karboksy-metoksy)benzenpropansyre;
etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]aminoJacetyl]amino]-3-(karboksymetoksy)benzenpropanoat;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutansyre;
etyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4,4,4-trifluorbutanoat;
(±)-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5-dimetoksybenzenpropansyre;
etyl-(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3-brom-4,5-dimetoksybenzenpropanoat;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-metyl-pentansyre;
etyl-3 -[ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -4-metyl-pentanoat;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]pentansyre;
etyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pentanoat;
13-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-brom-3-klor-2-hydroksybenzenpropansyre;
6-[[2-[[[3-[[[(4-pyirdmylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[ [2-[ [ [3 -[ [ [(4-pyridinylmeryl)amino]karbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] - acetyl]amino]pyirdin-3-propanoat;
3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(4-pyirdinylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropansyre;
etyl-3,5-diklor-8-[[2-[[[3-[[[(4-pyridinylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoat; 8-[ [2-[ [[3 -[ [ [(2-pyirdinylmetyl)amino]karbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - amino]pyridin-3 -propansyre;
etyl-6-[[2-[[[3-[[[(2-pyridinylmetyl)amino]karbonyl]ammo]fenyl]karbonyl]amino acetyl]amino]pyridin-3-propanoat;
3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)ammo]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropansyre;
etyl-3,5 -diklor-13- [ [2-[[ [3 -[ [ [(fcnylmetyl)amino]karbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] - acetyl] aminojbenzenpropanoat;
3-klor-6-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-aminojbenzenpropansyre;
etyl-3-klor-6-[[2-[[[3-[[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino]benzenpropanoat;
fi-[[2-[[[3-[[[(l-fenyletyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
etyl-6-[[2-[[[3-[[[(l-fenyletyl)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3-propanoat;
8-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidaol-2-yl)metyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-6-[[2-[[[3-[[[[(lH-benzimidaol-2-yl)metyl]amino]karbonyl]am amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat;
8-[[2-[[[3-[[[[(3,5-diklorfenyl)metyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbon^^ acetyl] amino]pyridin-3 -propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[[(3,5-diklorfenyl)m amino] acetyl] amino] -3 -propanoat; 3- [[2-[[[3-[[[[(3,5-diklorfen<y>l)met<y>l]amino]karbon<y>l]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino]butansyre;
etyl-3-[[2-[[[3-[[[[(3,5-diklorfenyl)metyl]amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] aminojbutanoat;
6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(l-metyletoksy)benzenpropansyre;
etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-bis-(1 -metyletoksy)benzenpropanoat;
6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4- hydroksybenzenpropansyre;
etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-dibrom-4-hydroksybenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklor-4-hydroksybenzenpropansyre;
6-[[2-[[[3-[(aminoiminomeryl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklor-4-hydroksybenzenpropanoat;
J3-[[2-[[[5-[(aminoiminometyI)amino]-2-hydroksyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5 -diklorbenzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[5-[(aminoim^ acetyl] amino]-3,5 -diklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[[(fenoksyaraino)karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]aceryl]amino]-pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[ [2- [ [ [3- [ [(fenoksyamino)karbonyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] - pyridin-3 -propanoat;
8-[[2-[[[3-[[[(fenylamino)ammo]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[[(fenylamino)amino]karbonyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3 -propanoat;
3-[[2-[[[3-[(aminoiminome1yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]ace1yl]amino]-5-[(3,5-diklorfenyl)amino]-5-oksopentansyre;
etyl-3-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-[(3,5-diklorfenyl)amino] -5 -oksopentanoat;
B-[[2-[[[3-[(armnoiminometyl)amino]-5-karboksyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
etyl-6-[[2-[[[3-[(aminoiminometyi)amino]-5-karboksyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3 -propanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]-5-karboksyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino] -3,5 -diklorbenzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)aniino]-5-karboksyfenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3,5-bis[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3,5-bis[(aminoim^ diklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]-5-(trifluoracetyl)amino]fen acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-B- [ [2- [ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] -5 -(trifluoracetyl)amino J fenyl]karbonyl] - amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat;
B- [[2- [ [ [3 -(acetylamino)-5 - [(aminoiminometyl)aminoj fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
etyl-B-[[2-[[[3-(acetylamino)-5-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino] -3,5 -diklorbenzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-6-[[2-[[[3-[[(metylamino)(metylimino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropansyre; (±)-3,5 -diklor-B-[ [2- [ [ [3- [ [(etylamino)(metylimino)metyl] amino] fenyl]karbonyl] amino] - acetyl] aminojbenzenpropansyre; (±)-3,5 -diklor-B- [[2-[[[3-[[[(l -metyletyl)amino] (metylimino)metylj amino] fenyl] - karbonyl] amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[[(etylamino)(metylimino)metyl]aminoJfenyl]karbonyl]aminoJacetyl]-amino]-4-fluorbenzenpropansyre;
(±)-4-fluor-B- [ [2- [ [ [3 -[ [ [(4-pyridinylmetyl)amino] (metylimino)metyl J amino J fenyl] - karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropansyre; B-[ [2-[ [ [3 -[(aminoiminometyl)aminoj fenyljkarbonyl] amino] acetylj amino] -4-fluorbenzenpropansyre; (±)-B- [ [2-[ [ [3 - [(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -1H-imidazol-2-propansyre; (±)-G-[ [2-[ [ [3-[(aminoiminom tetrafluorbenzenpropansyre; B-[ [2-[ [ [3- [(aminoiminometyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -5 - bromtiofen-2-propansyre;
B- [ [2- [[ [3 -[(aminoiminometyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -2-merkapto-benzenpropansyre; og
(±)-B-[[2-[[[3-[(aminoiminometyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-5-klor-2-merkaptobenzenpropansyre. 25.
Preparat ifølge krav 23, karakterisert ved at Y<1> er N-R<2> og R<2> er cyano. 26.
Preparat ifølge krav 25, karakterisert ved at forbindelsen er valgt blant
fenylmetyl-B-[ [2-[ [ [3 -[(cyanoimino)fenylmetylamino)metyl] amino] fenyl]karbonyl] - amino] acetyl] aminojbenzenpropanoat;
fenylmetyl-B- [[2- [ [ [3-[(cyanoimino)metylamino)metyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] - acetyl] aminojbenzenpropanoat;
fenylmetyl-B- [[2- [ [ [3- [(cyanoimino)-(amino)metylj amino] fenyl]karbonyl]amino] - acetyl] aminojbenzenpropanoat;
fi"[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-(etylammo)metyl]amino]fenyl]karbonyljamino]acetyl]-amino]benzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[(fenylmetyl)amino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]benzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-(metylamino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyljamino]benzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[[amino(cyanoimino)metyl]amino]fenyl]karbon benzenpropansyre; [ [3 - [ [(cyanoimino)-(etylamino)metyl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] - amino]-benzenpropansyre;
etyl-3 S-[[2-[[[3 - [ [(cyanoimino)-(metylamino)metyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] - acetyl] amino] -4-pentynoat; 3 S- [ [2-[ [ [3 -[ [(cyanoimino)-(metylamino)-metyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] - amino]-4-pentynsyre;
etyl-B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[2-pyridinylmetyl)amino]metyl]amino]fenyl]karb amino]acetyl] aminojbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[2-pyridinylmetyl)amino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre;
etyl-6-[[2-[[[3-[[(cyanoimino) [3-pyridinylmetyl)amino]metyl]amino]fenyljkarbonyl]-amino]acetyl] amino]benzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[[(cyanoimino)-[3-pyridinylmetyl]amino]metyl]amino]fenyl]karbonyl]-aminojacetyljaminojbenzenpropansyre;
etyl-3 S- [[2- [ [ [3 - [ [ [ [(4-(aminosulfonyl)fenylmetyl] amino] -(cyanoimino)metylj amino] - fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] -4-pentynoat;
3S-[[2-[[[3-[[[[(4-(aminosulfonyl)fenylme1yl]amino]-(cyanoimino)metyl]amino]fenyl]-karbonyl] amino] acetyl] amino] -4-pentynsyre;
etyl-B-[2-[[[3-[[amino(cyanoimino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat;
B-[[2-[[[3-[[amino(cyanoimino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(cyanoimino)-(m amino] acetyl] aminojbenzenpropanoat; (±)-3,5 -diklor-B- [ [2-[ [ [3 -[(cyanoimino)-(metylamino)metyl] amino] fenyljkarbonyl] - amino]acetyl]aminojbenzenpropansyre; og
etyl-3-[[2-[[[3-[[amino(cyanoimino)metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-4-pentynoat. 27.
Preparat ifølge krav 22, karakterisert ved at
der Y1 er NR<2>; R<2> og R<7> sammen med atomene hvortil de er bundet danner en dihydroimidazol-, tetrahydropyrimidyl- og triazolgruppe, som eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen keto eller amino; og R<5>, R<7> og R<8> er som angitt ovenfor. 28.
Preparat ifølge krav 27, karakterisert ved at
V er -N(R<6>)-, der R<6> er valgt blant H eller CM-alkyl;
n er 1;
t er 0; og
p er 1. 29.
Preparat ifølge krav 21, karakterisert ved at forbindelsen er valgt blant
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihy(ko-lH-imidazol-2-yl)-amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl]amino]pyridin-3-propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)am amino]pyridin-3-propansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yO amino]-3,5-bis(trifluormetyl)benzenpropanoat; (±)-B-[ [2- [ [ [3-[(4,5 -dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] - amino]-3,5-bis(trifluormetyl)benzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-diklorbenzenpropanoat; (±)-B-[ [2-[[ [3 - [(4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl]-amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-8-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino]acetyl]amino]benzenpropansyre;
(±)-3,5-dibrom-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahya^opyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre;
(±)-3-brom-5-klor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre;
(±)-[2-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy]etyl]-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahyaVopyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoat;
(±)-[2-[2-(2-hydroksyetoksy)etoksy]etoksy]etyl]-3,5-diklor-8-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoat;
(±)-3-brom-5-klor-2-hydroksy-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl)amino]-fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropansyre;
etyl-(±)-3-brom-5-klor-2-hydroksy-6-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropy^ amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-2-hydroksy-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydropyrimidin^ karbonyl] amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre;
(±)-3,5-diklor-B4[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolidin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino] -2-hydroksybenzenpropansyre;
(±)-3-brom-5-klor-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihydro-lH-pyrrolildin-2-yl)amino]fenyl]karbonyl^ amino] acetyl] amino] -2-hydroksybenzenpropansyre;
B-[[2-[[[3-[[5-fenyl-lH-imidazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]ammo]acetyl]anim pyridin-3-propansyre;
etyl-B- [ [2- [[ [3- [ [ 5-fenyl-1 H-imidazol-2-yl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] - pyridin-3 -propanoat;
(±)-etyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahya^o-5,5-dimetylpyrimidin-2-yl)aminoJ-fenyljkarbonyl] amino J acetylj aminojbenzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahya^o-5,5-dimetylpyrimidin-2-yl)amino]fenylJkarbonyl] amino] acetyl] amino]benzenpropansyre;
etyl-(±)-3,5-diklor-2-hydroksy-8-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimetylpyrimidin-2-yl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino]benzenpropanoat;
(±)-3-brom-5-diklor-2-hya^oksy-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimetylpyrimidin-2-yl)amino]fenyljkarbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropansyre; og
etyl-(±)-3-brom-5-diklor-2-hydroksy-B-[[2-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahydro-5,5-dimetyl-pyrimidin-2-yl)aminoJ fenyl JkarbonylJ amino J acetylj aminojbenzenpropanoat. 30.
Preparat ifølge krav 21, karakterisert ved at der Y 7 er fenyl, -S-R Q og -O-R Q der R Q sammen med R *7 er dihydrotiazol, dihydrotiazin, oksazol, benztiazol; og
R<9> og R<7> er somangitt ovenfor; eller
Y<2> (når Y<2> er karbon) sammen med R<7> danner en 4-12-leddet mononitrogen- eller dinitrogenholdig ring. 31.
Preparat ifølge krav 30, karakterisert ved at
Y 2 (når Y 2 er karbon) sammen med R 7 danner en 4-12-leddet mono-nitrogen- eller dinitrogenholdig ring. 32.
Preparat ifølge krav 31, karakterisert ved at
V er -N(R<6>)- der R<6> er valgt blant gruppen H eller CM-alkyl;
n er 1;
t er 0 eller 1; og
p er 1. 33.
Preparat ifølge krav 32, karakterisert ved at forbindelsen er valgt blant
(±)-etyl-6-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyI]amino]pyirdin-3-propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3 -propansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahyaro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyljamino]-1,3-benzodioksol-5-propanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbony amino]-1,3-benzodioksol-5-propansyre;
(±)-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahy(ko-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(3,4-Q^hydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]pyridin-3 -propanoat;
B-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]ammo]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[4-klor-3-[(3,4,5,6-tetrahyaxo-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]-amino] acetyl] amino]pyridin-3 -propanoat; (±)-B- [ [2-[ [ [4-klor-3 -[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino] fenyljkarbonyl] amino] - acetyl] amino]pyridin-3 -propansyre;
(±)-B-[[2-[[[3,5-bis-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] amino]pyridin-3-propansyre;
B-S-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino] -4-pentynsyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H^ acetyl]amino]pyridin-3,5-diklorbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino] -3,5-diklorbenzenpropanoat;
(±)-B-[[2-[[[3-[(3,4-dihydro-2H-pyrrol-5-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-3,5-diklorbenzenpropansyre;
(±)-etyl-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tefr^ amino] acetyl] aminojbenzenpropanoat;
(±)-3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[(2,3,4,5-tetrahya^opyridin-6-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]-acetyl] aminojbenzenpropansyre;
(±)-3,5-diklor-2-hyfroksy-B-[[2-[[[3-[(3,4,5,6-tet^ karbonyl] amino] acetyl] aminojbenzenpropansyre; og
etyl-(±)-3,5-diklor-2-hyciroksy-B-[[2-[[[3-^ fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]benzenpropanoat. 34.
Preparat ifølge krav 30, karakterisert ved at
der Y<2> er fenyl. 35.
Preparat ifølge krav 34, karakterisert ved at V er -N(R<6>)-, der R6 er valgt blant H eller CM-alkyl;
n er 1;
t er 0; og
p er 1. 36.
Preparat ifølge krav 35, karakterisert ved at forbindelsen er valgt blant
(±)-etyl-B-[[2-[[[3-[(iminofenylmetyl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3 -propanoat;
B-S-[[2-[[[3-[[imino(l-pyrrolidinyl)metyl]amm^ 4-pentynsyre; (±)-B-[ [2-[ [[3-[(iminofenylmetyl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino]pyridin-3-propansyre;
3,5-diklor-B-[[2-[[[3-[[imino-(l-piperidinyl)metyl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]-amino]benzenpropansyre; og
etyl-3,5 -diklor-B-[ [2-[[ [3- [ [imino-( 1 -pipeirdinyl)metyl] amino] fenyljkarbonyl] amino] - acetyljaminojbenzenpropanoat. 37.
Preparat ifølge krav 30, karakterisert ved at
Y er-5>- R9 eller-O-R<9>, der R<9> sammen med R<7> er dihydrotiazol, dihydrotiazin, oksazol,
benzoksazol og benztiazol. 38.
Preparat ifølge krav 37, karakterisert ved at V er -N(R<6>)-, der R<6> er valgt blant H eller CM-alkyl,
n er 1;
t er 0; og
p er 1 eller 2. 39.
Preparat ifølge krav 21, karakterisert ved at forbindelsen er valgt blant
etyl-B-[[2-[[[3-[(4,5-dihy(irotiazol-2-yl)aminoJfenyl]karbonyl]ammo]acetyl]aminoJ-pyridin-3 -propanoat;
8-[[2-[[[3-[(4,5-dihydrotiazol-2-yl)amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
8-[[2-[[[3-[[benzoksazol-2-yl]amino]fenyl]karbonyl]amino]acetyl]amino]-pyridin-3-propansyre;
etyl-B-[ [2-[ [ [3 -[ [benzoksazol-2-yl] amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino] -pyridin-3-propanoat;
B-[[2-[[[3-[(5,6-dihydro-4H-tiazin-2-yl])amino] fenyl]karbonyl] amino] acetyl] amino] - pyridin-3-propansyre; og
etyl-B-[[2-[[ [3-[(5,6-dihydro-4H-tiazin-2-yl)amino] fenyljkarbonyl] amino] acetyl] amino]-pyridin-3 -propanoat. 40.
Preparat ifølge krav 21, karakterisert vedat forbindelsen har formelen
NO19980817A 1995-08-30 1998-02-26 Meta-guanidin-, urea-, tiourea- eller azacykliske aminobenzosyrederivater som integrin-antagonister samt preparaterinneholdende forbindelsene NO311671B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US327795P 1995-08-30 1995-08-30
PCT/US1996/013500 WO1997008145A1 (en) 1995-08-30 1996-08-27 Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980817D0 NO980817D0 (no) 1998-02-26
NO980817L NO980817L (no) 1998-04-24
NO311671B1 true NO311671B1 (no) 2002-01-02

Family

ID=21705046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19980817A NO311671B1 (no) 1995-08-30 1998-02-26 Meta-guanidin-, urea-, tiourea- eller azacykliske aminobenzosyrederivater som integrin-antagonister samt preparaterinneholdende forbindelsene

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6028223A (no)
EP (1) EP0850221B1 (no)
JP (1) JPH11510814A (no)
KR (1) KR100481285B1 (no)
CN (1) CN1085980C (no)
AT (1) ATE203234T1 (no)
AU (1) AU702487B2 (no)
BR (1) BR9610422A (no)
CA (1) CA2230209A1 (no)
CZ (1) CZ293323B6 (no)
DE (1) DE69613985T2 (no)
DK (1) DK0850221T3 (no)
ES (1) ES2161373T3 (no)
GR (1) GR3036751T3 (no)
IL (1) IL123164A (no)
MX (1) MX9801716A (no)
NO (1) NO311671B1 (no)
NZ (1) NZ318926A (no)
PL (1) PL186370B1 (no)
PT (1) PT850221E (no)
RO (2) RO118289B1 (no)
RU (1) RU2196769C2 (no)
WO (1) WO1997008145A1 (no)
ZA (1) ZA967379B (no)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952306A (en) * 1996-01-16 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
GB9723789D0 (en) * 1997-11-12 1998-01-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6066740A (en) * 1997-11-25 2000-05-23 The Procter & Gamble Company Process for making 2-amino-2-imidazoline, guanidine and 2-amino-3,4,5,6-tetrahydropyrimidine derivatives
IL136584A (en) * 1997-12-23 2005-03-20 Aventis Pharma Ltd SUBSTITUTED beta-ALANINES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THEM AND USES THEREOF
US6001855A (en) * 1998-01-02 1999-12-14 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6197794B1 (en) 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
ZA991105B (en) 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Synthesis of chiral beta-amino acids.
US6172256B1 (en) 1998-03-04 2001-01-09 G.D. Searle & Co. Chiral-β-amino acid compounds and derivatives thereof
US6372719B1 (en) 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents
ZA994406B (en) * 1998-03-04 2000-02-11 Searle & Co Meta-azacyclic amino benzoic acid and derivatives thereof.
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
US6524553B2 (en) 1998-03-31 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
IL138093A0 (en) 1998-03-31 2001-10-31 Du Pont Pharm Co Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
US6548663B1 (en) 1998-03-31 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzodiazepine vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6537520B1 (en) 1998-03-31 2003-03-25 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pharmaceuticals for the imaging of angiogenic disorders
US6420558B1 (en) 1998-04-09 2002-07-16 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Aminopiperidine derivates as integrin αvβ3 antagonists
CN1304406A (zh) * 1998-04-10 2001-07-18 G·D·瑟尔公司 作为玻连蛋白拮抗剂的杂环甘氨酰β－丙氨酸衍生物
US6689754B1 (en) 1998-04-10 2004-02-10 G. D. Searle & Co. Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
WO1999052879A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 American Home Products Corporation Acylresorcinol derivatives as selective vitronectin receptor inhibitors
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9916374D0 (en) * 1998-07-23 1999-09-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000005223A2 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE69936148T2 (de) * 1998-12-18 2008-01-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Vitronektinrezeptorantagonist-arzneimittel
US6511649B1 (en) 1998-12-18 2003-01-28 Thomas D. Harris Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6794518B1 (en) 1998-12-18 2004-09-21 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6569402B1 (en) 1998-12-18 2003-05-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
EP1140864A2 (en) 1998-12-18 2001-10-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
CA2727746A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Quinolone vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
JP2002533416A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール ＆ カンパニー 新形成の治療における組み合わせ治療としてのシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターおよび一つまたはそれ以上の抗腫瘍薬の使用方法
US6291503B1 (en) 1999-01-15 2001-09-18 Bayer Aktiengesellschaft β-phenylalanine derivatives as integrin antagonists
GB9908355D0 (en) * 1999-04-12 1999-06-09 Rhone Poulenc Rorer Ltd Chemical compounds
HUP0200803A3 (en) * 1999-04-12 2002-12-28 Aventis Pharma Ltd West Mallin Substituted bicyclic heteroaryl compounds as integrin antagonists, pharmaceutical compositions containing them and the intermediates
US6586187B1 (en) 1999-04-14 2003-07-01 Wyeth Methods for solid phase combinatorial synthesis of integrin inhibitors
AR023480A1 (es) * 1999-04-14 2002-09-04 American Home Prod Metodos para la sintesis combinatoria en fase solida de inhibidores de integrina
MXPA01010834A (es) * 1999-04-28 2002-04-24 Basf Ag Antagonistas de los receptores para integrina.
WO2000068213A1 (en) * 1999-05-05 2000-11-16 Aventis Pharma Limited Substituted bicyclic compounds
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
BR0012683A (pt) 1999-07-21 2002-04-16 American Home Prod Antagonistas bicìclicos seletivos para a integrina alfavbeta3
EP1209152A4 (en) 1999-08-05 2003-03-12 Meiji Seika Kaisha OMEGA-AMINO-ALPHA-HYDROXY-CARBONIC ACID DERIVATIVES WITH AN INTEGRIN ALPHA V BETA ANTAGONISM
CA2383086A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Joseph P. Steiner Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
CZ20011872A3 (cs) 1999-09-29 2002-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Isonipekotamidy pro léčbu onemocnění zprostředkovaných integriny
AU781747B2 (en) * 1999-10-08 2005-06-09 Meiji Seika Kaisha Ltd. 3-aminopiperidine derivatives as integrin alphavbeta3 antagonists
US6849639B2 (en) * 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
AU2001248553A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Celltech R And D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
AU2001267753A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Celltech R And D Limited Squaric acid derivatives containing a bicyclic heteroaromatic ring as integrin antagonists
WO2002010136A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Celltech R & D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6720327B2 (en) * 2000-09-27 2004-04-13 Pharmacia Corporation Lactone integrin antagonists
US20020072500A1 (en) * 2000-09-27 2002-06-13 Thomas Rogers Hydroxy acid integrin antagonists
CA2432908A1 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Diamines as modulators of chemokine receptor activity
EP1360173A2 (en) 2001-01-25 2003-11-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
ITTO20010110A1 (it) 2001-02-08 2002-08-08 Rotta Research Lab Nuovi derivati benzamidinici dotati di attivita' anti-infiammatoria ed immunosoppressiva.
HU229431B1 (en) 2001-02-20 2013-12-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Azoles as malonyl-coa decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
US7709510B2 (en) 2001-02-20 2010-05-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Azoles as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors useful as metabolic modulators
DE60208186T2 (de) 2001-04-09 2006-08-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical Research Inc. Chinazolin- und chinazolinähnliche verbindungen zur behandlung von integrin-vermittelten erkrankungen
US20040019206A1 (en) * 2001-09-27 2004-01-29 Peter Ruminiski Lactone integrin antagonists
WO2003059251A2 (en) 2001-10-22 2003-07-24 The Scripps Research Institute Antibody targeting compounds
TW200307671A (en) * 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) * 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
AU2003299600A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-29 Pharmacia Corpration The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives
JP4648317B2 (ja) 2003-08-01 2011-03-09 中外製薬株式会社 マロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼ阻害剤として有用なピペリジン化合物
WO2005037258A2 (en) 2003-08-01 2005-04-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cyanoguanidine-based azole compounds useful as malonyl-coa decarboxylase inhibitors
US7696365B2 (en) 2003-08-01 2010-04-13 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compounds useful as malonyl-CoA decarboxylase inhibitors
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
CA2630415A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 The Scripps Research Institute Fc labeling for immunostaining and immunotargeting
CA2721135A1 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
WO2008157288A2 (en) 2007-06-13 2008-12-24 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
EP2217238B1 (en) 2007-11-08 2014-03-12 The General Hospital Corporation Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases
EP2222636B1 (en) 2007-12-21 2013-04-10 Ligand Pharmaceuticals Inc. Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
JP5315710B2 (ja) * 2008-02-07 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 １−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法
JP5762971B2 (ja) 2008-12-03 2015-08-12 プレシディオ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖｎｓ５ａの阻害剤
JP2012517447A (ja) 2009-02-10 2012-08-02 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート 化学的にプログラムされたワクチン接種法
US8633322B2 (en) 2009-10-29 2014-01-21 Janssen Pharmaceutica Nv Alkynyl derivatives useful as DPP-1 inhibitors
CN102211994B (zh) * 2010-04-06 2014-09-17 上海药明康德新药开发有限公司 3-(2-溴苯基)丙酸的工业化合成方法
US8716226B2 (en) 2012-07-18 2014-05-06 Saint Louis University 3,5 phenyl-substituted beta amino acid derivatives as integrin antagonists
WO2014015054A1 (en) * 2012-07-18 2014-01-23 Saint Louis University Beta amino acid derivatives as integrin antagonists
CN104602690A (zh) * 2012-08-29 2015-05-06 默克专利股份有限公司 用于治疗骨关节炎的ddr2抑制剂
WO2015021092A1 (en) * 2013-08-07 2015-02-12 Arrowhead Research Corporation Polyconjugates for delivery of rnai triggers to tumor cells in vivo
CA2920220A1 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 Sandoz Ag Synthesis of peptide epoxy ketones
SG11201609050UA (en) 2014-05-30 2016-12-29 Pfizer Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
CN104326937B (zh) * 2014-09-03 2016-08-24 天津市肿瘤研究所 抗肿瘤化合物及其医药用途
CN105820093A (zh) * 2015-01-05 2016-08-03 齐鲁工业大学 一种n-苄基-5-[3-（2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基）-脲基]-2-乙氧基苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途
ES2806276T3 (es) * 2015-12-30 2021-02-17 Univ Saint Louis Derivados de ácido aminobenzoico meta-azaciclicos como antagonistas pan-integrina
WO2021044413A1 (en) * 2019-09-03 2021-03-11 Salzman Group Ltd. Atp-regulated potassium channel openers comprising guanidine and uses thereof
KR102334997B1 (ko) * 2019-11-27 2021-12-03 한국화학연구원 보풀 속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강질환 또는 골질환의 예방 또는 치료용 조성물
CN115551846B (zh) 2020-05-14 2024-03-08 Ｕｂｅ株式会社 1,4,5,6-四氢嘧啶-2-胺衍生物
CN116744912A (zh) * 2021-01-11 2023-09-12 苏州华明道康生物医药有限公司 取代的水杨酰胺化合物及其用途
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US445796A (en) * 1891-02-03 Half to moses g
JPS6193163A (ja) * 1984-10-12 1986-05-12 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Ｎ−ベンゾイル−ｎ′−フエニルウレア系化合物、それらの製造方法並びにそれらを含有する抗癌剤
IL90337A0 (en) * 1988-05-24 1989-12-15 Pfizer Aromatic and heterocyclic carboxamide derivatives as antineoplastic agents
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
DE4007611C1 (no) * 1990-03-09 1991-05-16 Deutsche Forschungsanstalt Fuer Luft- Und Raumfahrt Ev, 5300 Bonn, De
CA2037153A1 (en) * 1990-03-09 1991-09-10 Leo Alig Acetic acid derivatives
US5273982A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Acetic acid derivatives
NZ239846A (en) * 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
IL99537A (en) * 1990-09-27 1995-11-27 Merck & Co Inc Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them
AU8868991A (en) * 1990-11-15 1992-06-11 Pentapharm Ag Meta-substituted phenyl alanine derivatives
DE4102024A1 (de) * 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9105771D0 (en) * 1991-03-19 1991-05-01 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
WO1993008823A1 (en) * 1991-11-06 1993-05-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds
GB9205907D0 (en) * 1992-03-18 1992-04-29 Cancer Res Inst Royal Anti-cancer compounds
DE4301747A1 (de) 1993-01-23 1994-07-28 Cassella Ag Substituierte Aminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
CN1118139A (zh) * 1993-02-22 1996-03-06 麦克公司 纤维蛋白原受体拮抗剂
DE4309867A1 (de) 1993-03-26 1994-09-29 Cassella Ag Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4310632A1 (de) * 1993-04-01 1994-10-06 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
HUT70045A (en) * 1993-06-17 1995-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd 2-piperazinone derivatives parmaceutical compositions containing them and process for producing them
KR100308839B1 (ko) * 1993-09-09 2002-10-04 메렐 파마슈티칼스 인크. 디플루오로 스타톤 항바이러스성 유사체
DE4336758A1 (de) * 1993-10-28 1995-05-04 Merck Patent Gmbh Lineare Adhäsionsinhibitoren
DE4338944A1 (de) 1993-11-15 1995-05-18 Cassella Ag Substituierte 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung
US5981478A (en) * 1993-11-24 1999-11-09 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
EP0656348B1 (de) * 1993-12-03 2000-05-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Essigsäurederivate als Arzneimittel
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
US5770565A (en) * 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
AU701776B2 (en) * 1994-05-27 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Compounds for inhibiting osteoclast-mediated bone resorption
JPH10504807A (ja) * 1994-06-29 1998-05-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ビトロネクチン受容体拮抗剤
MX9700041A (es) * 1994-06-29 1997-04-30 Smithkline Beecham Corp Antagonistas de receptor de vitronectina.
WO1996026190A1 (en) * 1995-02-22 1996-08-29 Smithkline Beecham Corporation Integrin receptor antagonists
US5681820A (en) * 1995-05-16 1997-10-28 G. D. Searle & Co. Guanidinoalkyl glycine β-amino acids useful for inhibiting tumor metastasis
US6100423A (en) * 1995-08-30 2000-08-08 G. D. Searle & Co. Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof
US6013651A (en) * 1995-08-30 2000-01-11 G. D. Searle & Co. Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof
CA2250464A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 G.D. Searle & Co. Meta-substituted phenylene derivatives and their use as alphavbeta3 integrin antagonists or inhibitors
ATE212978T1 (de) * 1996-03-29 2002-02-15 Searle & Co Para-substituierte phenylpropansäure derivate als integrin-antagonisten
US6372719B1 (en) * 1998-03-04 2002-04-16 Jay Cunningham ανβ3 integrin antagonists in combination with chemotherapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
US6028223A (en) 2000-02-22
IL123164A (en) 2001-03-19
AU702487B2 (en) 1999-02-25
JPH11510814A (ja) 1999-09-21
EP0850221A1 (en) 1998-07-01
NO980817L (no) 1998-04-24
PL186370B1 (pl) 2003-12-31
CA2230209A1 (en) 1997-03-06
EP0850221B1 (en) 2001-07-18
KR19990063584A (ko) 1999-07-26
IL123164A0 (en) 1998-09-24
CN1201454A (zh) 1998-12-09
CN1085980C (zh) 2002-06-05
DE69613985T2 (de) 2002-06-13
MX9801716A (es) 1998-05-31
ES2161373T3 (es) 2001-12-01
US6831199B1 (en) 2004-12-14
RU2196769C2 (ru) 2003-01-20
RO118289B1 (ro) 2003-04-30
ZA967379B (en) 1998-03-30
PT850221E (pt) 2001-11-30
DE69613985D1 (de) 2001-08-23
RO118290B1 (ro) 2003-04-30
AU7103996A (en) 1997-03-19
KR100481285B1 (ko) 2005-08-08
PL325312A1 (en) 1998-07-20
CZ34198A3 (cs) 1998-09-16
NO980817D0 (no) 1998-02-26
ATE203234T1 (de) 2001-08-15
GR3036751T3 (en) 2001-12-31
DK0850221T3 (da) 2001-09-24
BR9610422A (pt) 1999-07-13
CZ293323B6 (cs) 2004-04-14
WO1997008145A1 (en) 1997-03-06
NZ318926A (en) 1999-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311671B1 (no) Meta-guanidin-, urea-, tiourea- eller azacykliske aminobenzosyrederivater som integrin-antagonister samt preparaterinneholdende forbindelsene
CA2250586C (en) Meta-substituted phenylene sulphonamide derivatives
EP0889875B1 (en) Cyclopropyl alkanoic acid derivatives
EP0894084B1 (en) Cinnamic acid derivatives and their use as integrin antagonists
EP0889877B1 (en) META-SUBSTITUTED PHENYLENE DERIVATIVES AND THEIR USE AS ALPHAvBETA3 INTEGRIN ANTAGONISTS OR INHIBITORS
WO1999052896A1 (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists
CA2250698A1 (en) Para-substituted phenylpropanoic acid derivatives as integrin antagonists
AU753230B2 (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid compounds and derivatives thereof being integrin antagonists
US6689754B1 (en) Heterocyclic glycyl β-alanine derivatives
CA2423434A1 (en) Lactone integrin antagonists
US20020099209A1 (en) Dihydrostilbene alkanoic acid derivatives
US20040019206A1 (en) Lactone integrin antagonists
MXPA00009967A (en) Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives as vitronectin antagonists