JP2001506632A

JP2001506632A - インテグリン拮抗物質

Info

Publication number: JP2001506632A
Application number: JP52687298A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．フィッシャー、マシュー; フランシスコヴィッチ、ジェフリ、バーナード; エー．ジャクボウスキ、ジョゼフ; ジェイ．マスターズ、ジョン; エム．スカーボロウ、ロバート; スミス、マーク; スー、ティン
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー; シーオーアールセラピュ−ティクス、インコーポレイテッド
Priority date: 1996-12-09
Filing date: 1997-12-08
Publication date: 2001-05-22
Also published as: EP0963370B1; AU5596298A; DE69720062D1; CA2272090A1; EP0963370A1; ATE234812T1; WO1998025892A1

Abstract

(57)【要約】ホ乳類のインテグリンに対する活性を有する新規な化合物、それらの塩およびそれらに関連する組成物を開示する。これらの化合物は、血栓性疾患または再狭窄性疾患の予防または処置のためにインビトロまたはインビボで有用である。

Description

【発明の詳細な説明】インテグリン拮抗物質発明の分野本発明は、アルギニル−グリシル−アスパルチル−（ＲＧＤ）−依存インテグリンの強力な抑制物質である、新規なα−スルホンアミドおよびα−スルフィンアミド含有カルボン酸化合物に関する。他の特徴として、本発明は、ホ乳類におけるインテグリン粘着機能の強力な抑制物質として有用なこれらα−スルホンアミドおよびα−スルフィンアミド含有カルボン酸、その医薬上許容可能な塩、並びにその医薬上許容可能な組成物に関する。さらに他の特徴として、本発明は、血栓症および再狭窄時に発生する異常な細胞粘着性疾患を特徴とするホ乳類の病的状態の治療薬としてこれら抑制物質を用いる方法に関する。発明の背景細胞粘着は、正常な止血作用の他に血栓形成および血管損傷に対する細胞応答の両者に重要な役割を果たすと考えられている。血管損傷および血栓症は血管性疾患の発生および進行時に広くみられる。これらには、アテローム硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血発作、発作、抹消血管疾患、動脈血栓症、および介入処置により誘発される病的状態（例えば血管形成術後の再狭窄）のような状態が含まれる。細胞性粘着は、細胞−細胞粘着または細胞−マトリックス粘着のいずれかとして特徴付けることができる。細胞は、多様な細胞粘着レセプターおよび粘着性タンパク質を利用し、これらの粘着相互作用を促進する。細胞−細胞型粘着の場合、血小板が、急性血栓症で発生するこのタイプの粘着相互作用で主要な役割を果たす。血小板によって仲介される血小板凝集、血栓形成および血餅の硬化は、主に血小板糖タンパク質（GPIIb-IIIa）（α_II _ββ₃とも称され、血小板表面に見出される）の粘着性タンパク質との架橋によって達成される。この異種二量体粘着レセプターは、異種二量体性トランスメンブレン糖タンパク質レセプター（インテグリンと呼ばれる）の大きな集団の一員である(R．O．Hynes，“Integrins: Versatility，Modulation and Signaling in Cell Adhesion”，Cell,69:11(199 2))。血栓症、止血作用または血管損傷の特徴を有する病的状態で重要な細胞粘着機能を有する可能性がある他のインテグリンは、ビトロネクチンレセプター（α_v β₃およびα_vβ₅）およびフィブロネクチンレセプター（α₅β₁）である。特にビトロネクチンレセプター（α_vβ₃）は、血管損傷後の平滑筋の細胞移動（最終的に当該血管の再狭窄をもたらす）で役割を有すると説明されてきた（T．L．Yu eら、"Osteopontin-Stimulated Vascular Smooth Muscle Cell Migration in Me diated by β₃ Integrin"，Exp．Cell．Res.，214:459-464(1994);E．T.Choiら、"Inhibition of Neointimal Hyperplasia by Blocking α_vβ₃ Integrin with a Small Peptide Antagonist GpenGRGDSPCA"，J．Vasc．Surg.，19:125-134(19 94);H．Matsuno，"Inhibition of Integrin Function by A Cyclic RGD-Contain ing Peptide Prevents Neointima Formation"，Circulation，90:2203-2206(199 4)）。これらインテグリン（例えばα_II _ββ₃、α_vβ₃、α_vβ₅およびα₅ β₁）の多数の天然のリガンド（例えばフィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォンビルブラント因子、トロンボスボンジン、オステオポンチン（osteoponti n）、ビトロネクチンおよび他のもの）は、トリペプチド配列、Ａｒｇ−Ｇｌｙ −Ａｓｐ（ＲＧＤ）を含有し、その対応するインテグリンと結合するためにこれを利用する。ＲＧＤ配列を含有する小さな合成ペプチドは、これらインテグリンと結合し、天然の粘着リガンドの結合に競合することが示された(E.Rouslahti & M.D．Pierschbacher，“New Perspectives in Cell Adhesion:RGD and Integri ns”，Science，238:491-497(1987)）。よって、ＲＧＤ配列含有ペプチドまたは模倣化合物は、いくつかの強力で血小板αIIββ３に対して高度に特異的な抑制物質（これらは抗血栓剤として有用である）の発見の基礎となってきた。この文献は徹底的に再吟昧されてきた。B.S．Coller，“Blockade of Platelet GPIIb/ IIIa Receptors as an Antithrombotic Strategy”，Circulation，92:2373-238 0(1995):N.S．Coolら、"Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Antagonists"，Drugs of the Future，19:135-159(1994);T．Wellerら、"Fibrinogen Receptor Antag onists-A Novel Class of Promising Antithrombotics"，Drugs of the Future,19:461(1994)；およびJ.A．Zablocki ら、"Fibrinogen Receptor Antagonists"，Exp．Opin．Invest．Drugs，3:437-4 48(1994)）を参照のこと。ＲＧＤ認識配列を基にしたα_vβ₃の高度に特異的な抑制物質もまた最近報告されている。特に、環状ペプチド、シクロ〔Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−D-Ｐｈｅ− Ｖａｌ〕は、ビトロネクチンレセプターα_vβ₃に対して非常に強力且つ特異的な抑制物質である(M．Pfaffら、"Selective Recognition of Cyclic RGD Peptides of NMR Defined Conformation by α_II _ββ₃、α_vβ₃andα₅β₁Integrins"，J ．Biol．Chem.，269:20233-20238(1994)；A．Jonczyk，欧州特許出願公開公報第 578083A2号(1994))。本発明は、種々のＲＧＤ−依存インテグリンの粘着機能を抑制する新規な化合物の調製を開示する。より具体的には、この新規な化合物は、血小板インテグリンα_II _ββ₃およびビトロネクチンレセプターα_vβ₃の非特異的な抑制物質である。発明の要旨本発明は、新規な、カルボン酸含有またはカルボン酸エステル含有α−スルホンアミドおよびα−スルフィンアミド、その医薬上許容可能な立体異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体並びに医薬上許容可能なその組成物に関し、これらは、固有の生物学的特性を有し、ホ乳類において強力な抗血栓剤および／または抗再狭窄薬剤として有用である。本発明は以下の式をもつ化合物並びにその医薬上許容可能な全ての立体異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供する。式中、Ｙは−ＣＯＯＨ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈおよび−ＣＯＯＲ⁴から成る群から選ばれ（ここでＲ⁴はＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-8アルキルアリール、アリールＣ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキル、アリールオキシカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルオキシアリール、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキル、アリールカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキルおよびＣ_1-8アルキルカルボニルオキシアリールから成る群から選ばれる）；Ａは、Ｃ_6-12アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8 アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_1-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル− Ｏ−Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8 アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_2-8アルキル− Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8 アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_2-8 アルキル−ＮＲ₅−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_2-8 アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル− ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−Ｓ −Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ₅−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）− Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_2-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_2-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ₅ −Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0- ₈ アルキル−ＣＳ−ＮＲ₅−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル −ＣＯ₂−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−Ｏ−Ｃ_0- ₈ アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁶−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、およびＣ_0-8アルキル− ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8 アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁶−Ｃ_0-8アルキルから成る群から選ばれ（ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ別個にＨおよびＣ_1-6アルキルから成る群から選ばれ、かつｎ＝１または２である）；Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）＝ＮＲ¹¹、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ⁹）＝ＮＲ¹¹、−Ｃ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）＝ＮＲ¹¹およびピペリジニルから成る群から選ばれ（ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ別個にＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール−Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから成る群から選ばれるか；またはＲ⁹、Ｒ¹⁰もしくはＲ¹¹置換基のうちの２つが（ＣＨ₂）_p（ｐ＝２〜５）を含む環を形成する）；Ｒ¹はＨであり；Ｒ²は−ＳＯ_m−アリール、−ＳＯ_m−Ｃ_1-10アルキルおよび−ＳＯ_m−ヘテロアリールから成る群から選ばれ（ｍ＝１〜２）；Ｒ³はＨ、Ｃ_1-8アルキル、アリール、Ｃ_1-8アルキルアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれる。本発明のある特徴では、診断用試薬として有用な化合物が提供される。本発明の別の特徴では、医薬的に有効量の本発明の化合物および医薬上許容可能な担体を含有する医薬組成物が含まれる。本発明のまた別の特徴では、ホ乳類の血栓症または血管損傷を特徴とする病的状態を予防または処置するために、本発明の化合物およびその医薬組成物を投与することを含む方法が含まれる。場合によって、本発明の方法は、さらに別の治療薬剤、例えば抗血栓剤、血栓溶解剤もしくは抗凝固剤またはそれらの組み合わせと併用して前記医薬組成物を投与することを含む。好ましい化合物には、前記化合物の医薬上許容可能な立体異性体、水和物、溶媒和物、塩およびプロドラッグもまた含まれる。発明の詳細な説明定義本発明にしたがって本明細書で用いるとき、以下の用語は明瞭に別のものとして明示されない限り以下の意味を有するものと規定される。 “アルキル”という用語は飽和および不飽和脂肪基を指し、直鎖および分枝鎖並びに環状基、またはその組み合わせの一切を含み、特定された炭素原子数を有するか、または数が特定されていない場合は炭素原子12までを有する。環状アルキルは典型的には、炭素原子を３〜12個、好ましくは炭素原子を３〜７個有する単環式脂肪族環を含む。本発明の環状アルキルは１つまたは２つ以上の窒素原子を含むことができる。好ましくは、“アルキル”とは直鎖および分枝鎖基、より好ましくは直鎖基を指す。 “アリール”という用語は、非置換または置換芳香族環（Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボクスアルデヒド（carbox aldehyde）、カルボキシル、カルボアルコキシおよびカルボクスアミド（carbox amide）から選ばれる１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている）を指し、炭素環式アリール、複素環式アリールおよび二アリール基などが含まれるがこれらに限定されず、さらにこれらは全て、任意に置換されていてもよい。好ましいアリール基にはフェニル、ハロフェニル、Ｃ_1-6アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、および芳香族複素環が含まれる。本明細書で用いるとき“ヘテロアリール”という用語は、窒素、酸素およびイオウから成る群から選ばれる異種原子を１個から４個含む一切のアリール基を指す。 “アリールアルキル”という用語は、表示された炭素原子数を有するアルキル基に付加された１つ、２つまたは３つのアリール基を指す。適切なアリールアルキル基には、ベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンズヒドリル、及びトリチルなどが含まれるがこれらに限定されず、さらにこれらは全て、任意に置換されていてもよい。同様に、“アルキルアリール”という用語は、１つ、２つまたは３つのアリール基に付加された表示の炭素原子数を有するアルキル基を指す。本明細書で用いるとき“ハロ”または“ハロゲン”という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ置換基を指す。 “オキシ”という用語は酸素（Ｏ）原子を指す。したがって、“アルキルオキシ”および“アリールオキシ”という用語は、酸素原子の近傍に位置するそれぞれ対応する基を指す。“カルボニルオキシ”とは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を指す。 “医薬上許容可能な塩”という用語は、本発明の化合物と有機酸または無機酸との結合に由来する化合物の塩を含む。これらの化合物は遊離塩基および塩の形態の双方で有用である。実際、塩の形態を使用することは塩基の形態を使用することになる。すなわち、酸付加塩および塩基付加塩は本発明の範囲内に含まれる。 “医薬上許容可能な酸付加塩”とは、当該生物学的有効性および遊離塩基の特性を保持し、かつ生物学的にまたは他の態様において望ましくないものではない塩を指し、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）および有機酸（例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ− トルエンスルホン酸、サリチル酸など）で生成される。 “医薬上許容可能な塩基付加塩”には、無機塩基に由来するもの（例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩など）が含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬上許容可能な有機非毒性塩基に由来する塩には、第一、第二および第三アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂が含まれ、これらは、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノアミン（ethano,amine）、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などである。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。 “プロドラッグ誘導体”という用語は、代謝によって切断できる基を有し、ソボリシス（sovolysis）によってまたは生理学的条件下でインビボで医薬的に活性な本発明の化合物になる本発明の化合物を指す。例えば、本発明の化合物のエステル誘導体はしばしばインビボで活性を有するが、インビトロでは弱い活性を有するだけか、または全く活性を示さない。本発明の化合物の他の誘導体はその酸および酸誘導体形の両方で活性を示すが、しばしばホ乳類器官において溶解性、組織適合性、または徐放性に関する利点を提供する。例えば、H．Bundgard， ”Design of Prodrug”pp.7-9，21-24，Elsevier刊、アムステルダム(1985)を参照のこと。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体（例えば親酸と適切なアルコールまたはアミンとの反応によって調製されるエステル、または親酸とアミンとの反応によって調製されるアミド）が含まれる。本発明の化合物にペンダント状になっている酸性基由来の単純な脂肪族または芳香族エステルが好ましいプロドラッグ誘導体である。あるケースにおいて、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アルコキシ）アルキルエステルまたは［（アルコキシカルボニル）オキシ］アルキルエステルを調製することが望ましい。本明細書の目的のための“生物学的特性”とは、本発明の化合物によって直接的にまたは間接的に達成されるインビボエフェクターまたは抗原性機能もしくは活性を指す。エフェクター機能には、レセプターもしくはリガンド結合、一切の酵素活性もしくは酵素調節活性、一切の担体結合活性、一切のホルモン活性、細胞外マトリックスもしくは細胞表面分子への細胞の粘着促進もしくは抑制における一切の活性、または一切の構造的役割が含まれる。抗原性機能は、当該抗原に対して作製された抗体と反応することができるエピトープまたは抗原性部位を保持することを含む。さらに以下のものが本出願で用いられる。 “ＢＯＣ” t-ブトキシカルボニル。 “ＢＯＰ” ベンゾトリアゾル-1-イルオキシ-トリス-（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。 “Ｃｂｚ” ベンジルオキシカルボニル。 “ＤＣＣ” N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド。 “ＤＩＥＡ” ジイソプロピルエチルアミン。 “ＤＭＡＰ” 4-ジメチルアミノピリジン。 “ＤＭＦ” N,N'-ジメチルホルムアミド。 “ＨＢＴＵ” 2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3,-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート。 “ＨＦ” フッ化水素。 “ＨＯＢｔ” N-ヒドロキシベンゾトリアゾール。 “ＭｅＯＷ” メタノール。 “Ｐｈ” フェニル。 “ＰｈＳＯ₂ＮＨ−” フェニルスルホンアミド。 “ＴＦＡ” トリフルオロ酢酸。本発明の化合物では、同一でない４つの置換基に結合した炭素原子は不斉である。したがって、これら化合物は、鏡像体およびジアステレオマーを含む立体異性体として存在できる。不斉中心を１つまたは２つ以上有する本発明の化合物は鏡像体またはその混合物（例えばラセミ体）として存在できる。さらに、不斉中心を２つまたは３つ以上有する化合物はジアステレオマーとして存在できる。本明細書で述べる合成では、ラセミ体、鏡像体またはジアステレオマーを出発物質または中間体として用いることができる。そのような合成から得られるジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィーもしくは結晶化法によって、または当技術分野で周知の他の方法によって分離できる。同様に、鏡像体生成物の混合物は当技術分野で既知の方法を用いて分離できる。例えば、Jacqes，Collet & Wilen ，”Enantiomers，Racemates and Resolutions”Krieger Publishing刊、Malaba r，FL(1991)を参照のこと。不斉中心の各々は、本発明の化合物に存在する場合、２つの構造（ＲまたはＳ）のうち１つで、双方とも本発明の範囲内に含まれる。当該化合物のいくつかは、既知のアミノ酸に類似する構造を有する本発明の化合物に基づきＤまたはＬ（これは当該化合物の構造表示名として好ましくない）のいずれかと称される。上述の方法では、最終生成物は、いくつかのケースにおいて、ＤまたはＬ型残基を有する少量の生成物を含む。しかしながら、これらの生成物はその治療施用または診断施用に影響を及ぼさない。アミド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）を１つまたは２つ以上有する本発明の化合物の全てにおいて、そのようなアミド結合は、立体的に同じである別の結合、例えば −ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂Ｓ−、ＣＨ₂−Ｏ、ＣＨ₂ＣＨ₂、−ＣＨ＝ＣＨ−（シスおよびトランス）、−ＣＯＣＨ₂−、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＳＯ−、およびＣＨ₂ＳＯ₂と場合によって置換することができる。この置換は当技術分野で既知の方法によって実施できる。以下の参考文献はこれらの選択可能連結部分を含むペプチド類似体の調製について述べている。A.F．Spatpla，Vega Data(1983 年３月)、１巻３号、”Peptide Backbone Modifications”（概論）；A.F.Spatp la，”Chemistry and Biochemistry of Amino Acids，Peptides and Proteins” ，B．Weinstein編、Marcel Dekker刊、NY，p.267(1983)(概論)；J.S.Morley，Tr ends Pharm．Sci.，pp.463-468(1980)(概論)；D．Hudsonら、Int．J.Pep．Prot ．Res.，14:177-185(1979)(−ＣＨ₂ＮＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−）；A.F.Spatolaら、Life Sci.，38:1243-1249(1986)(−ＣＨ₂−Ｓ）；M.M．Hann，J.Chem．Soc．P erkin Trans I.，pp.307-314(1982)(−ＣＨ＝ＣＨ−、シスおよびトランス);R.G ．Almqulstら、J．Med．Chem.，23:1392-1398(1980)(−ＣＯＣＨ₂−);C．Jennin gs-Whiteら、Tetrahedron Lett.，23:2533(1982)(−ＣＯＣＨ₂−);M．Szelkeら、欧州特許出願EP45665号；CA 97:39405(1982)(−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂−);M.W．H olladayら、Tetrahedron Lett.，24:4401-4404(1983)(−Ｃ（ＯＨ）ＣＨ₂−)；およびV.J．Hruby，Life Sci.，31:189-199(1982)(−ＣＨ₂−Ｓ−)。好ましい態様好ましい態様では、本発明は以下の式の化合物並びにその医薬上許容可能な全ての立体異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を提供する。式中：Ｙは−ＣＯＯＨ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈおおよび−ＣＯＯＲ⁴から成る群から選ばれ（ここでＲ⁴はＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-8アルキルアリール、アリール−Ｃ_1- ₈ アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキル、アリールオキシカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルオキシアリール、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキル、アリールカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキルおよびＣ_1-8アルキルカルボニルオキシアリールから成る群から選ばれる）；Ａは、Ｃ_6-12アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8 アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_1-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル− Ｏ−Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8 アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_2-8アルキル− Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8 アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_2-8 アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_2-8 アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル− ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−Ｓ −Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）− Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_2-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_2-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵ −Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0- ₈ アルキル−ＣＳ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル −ＣＯ₂−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−Ｏ−Ｃ_0- ₈ アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁶−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、およびＣ_0-8アルキル− ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁶−Ｃ_0-8アルキルから成る群から選ばれ（ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ別個にＨおよびＣ_1-6アルキルから成る群から選ばれ、かつｎ＝１または２である）；Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）＝ＮＲ¹¹、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ⁹）＝ＮＲ¹¹、−Ｃ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）＝ＮＲ¹¹およびピペリジニルから成る群から選ばれ（ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ別個にＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール−Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから成る群から選ばれるか；またはＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹置換基のうちの２つが（ＣＨ₂）_p（ｐ＝２〜５）を含む環を形成する）；Ｒ¹はＨであり；Ｒ²は−ＳＯ_m−アリール、−ＳＯ_m−Ｃ_1-10アルキルおよび−ＳＯ_m−ヘテロアリールから成る群から選ばれ（ｍ＝１〜２）；Ｒ³はＨ、Ｃ_1-8アルキル、アリール、Ｃ_1-8アルキルアリール、およびヘテロアリールから成る群から選ばれる。 “Ａ”置換基は、上記の順序または逆の順序で本発明の化合物に組み入れることができることは理解されよう。例えば、適切な“Ａ”置換基はＣ_0-8アルキル −Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキルである。“Ｚ”置換基は、この配列の右または左に配置させることができることは理解されよう。好ましい“Ｙ”置換基は−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＲ⁴、より好ましくは−ＣＯＯＨである。Ｒ⁴は、Ｃ_1-10アルキルであるのが好ましい。好ましい“Ａ”置換基は、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ₀ _-8 アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1- ₈ アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8 アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_1-8 アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8 アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル −ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵− ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0- ₈ アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_2-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8 アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n ）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_2-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8 アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_2-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8 アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル− ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵− Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−Ｏ− Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル− ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁶−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、およびＣ_0-8アルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁶−Ｃ_0-8アルキルから成る群から選ばれる。より好ましい“Ａ”置換基は、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_2-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵ −ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵− Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル −ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂− Ｃ_0-8アルキルから成る群から選ばれる。好ましくは、“Ｚ”は−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）＝ＮＲ¹¹である。好ましくは、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、それぞれ別個にＨおよびＣ_1-6アルキルから成る群から選ばれる。より好ましくは、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はＨである。好ましいＲ²置換基は、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−Ｃ_1-10アルキルである。より好ましくは、Ｒ²は−ＳＯ₂−アリールである。好ましいＲ³置換基は、ＨおよびＣ_1-8アルキルである。より好ましくは、Ｒ³ はＨである。好ましい化合物および化合物のサブグループは、特定の位置に１つまたは２つ以上の好ましい配合の置換基を有する本明細書に提示する式のいずれの組み合わせからも選択することができる。本発明の他の好ましい化合物を次の構造を有する以下の化合物一覧に示すが、ただしこれらに限定されない。本発明はまた、本明細書に含まれる化合物のプロドラッグ誘導体も包含する。 “プロドラッグ”という用語は、本薬剤分子の薬理学上不活性な誘導体であって、活性な薬剤を遊離させるために生物体内で偶発的または酵素的な生物変換を要するものを指す。プロドラッグは、代謝によって切断される基を有し、かつ生理学的条件下でソルボリシスによって、または酵素的分解によって、インビボで医薬上活性な化合物になる本発明の化合物の変形体または誘導体である。本発明のプロドラッグ化合物は、生物体内で活性薬剤を遊離させるために必要な生物変換工程の数にしたがってシングル、ダブル、トリプルなどと呼ばれ、これは前駆体型形態に存在する官能性の数を表示する。プロドラッグ形はしばしば、ホ乳類において溶解性、組織適合性または徐放性に関する利点を提供する（H．Bundgard ，"Design of Prodrugs"，pp.7-9，21-24，Elsevier刊、アムステルダム(1985) およびR.B．Silverman，"The Organicohemistry of Drug Design and Drug Acti on"，pp.352-401，Academic Press刊、サンディエゴ、CA(1992)を参照のこと）。当技術分野で一般的に知られているプロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、または親酸化合物とアミンとの反応によって調製されるアミド、又はアシル化塩基誘導体を形成するのに反応させた塩基性基が含まれる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、生物利用性を増大させるために本明細書で教示する他の特徴と組み合わせることができる。化合物の調製本発明の化合物は、標準的な教科書に記載されている固相法または液相法によって、または双方の方法を組み合わせて合成することができる。これらの方法は当技術分野では周知である。例えば、M．Bodanszky，"The Principles of Peput ide Synthesis"，K．Hafner，C.W．Rees，B.M．Trost，J.-M．Lehn，P.v-R．Sch leyer，R．Zahradnik編、Springer-Verlag刊、Berlin(1984)を参照のこと。出発物質は市販入手可能な試薬であり、反応は、別に指示がある場合を除いて標準的な実験室器具および反応容器で標準的な温度および圧力下で行うことができる。これらの方法の全てにおいて用いられる出発物質は、化学物質の販売業者、例えばアルドリッチ(Aldrich)、シグマ(Sigma)、ノバ・バイオケミカルズ(NovaBio chemicals)、バーケム・バイオサイエンシズ(Bachem Biosciences)などから市販入手可能であり、既知の方法によっても容易に合成できる。これらの化合物の合成の際、これらの方法で用いられるアミノ酸誘導体の官能基をブロック基によって保護し、カップリング進行時の交差反応を防止する。適切な封鎖基の例およびその使用については、“The Peptides:Analysis，Synthes is，Biology”，E．Gross & J．Meienhofer編、Academic Press刊、３巻（この文献は参照により本明細書に含まれる）に記載されている。９種の代表的な合成スキームを下記に概略し、その具体的な合成については実施例で述べる。反応生成物を、通常の方法（一般的には適合する溶媒中への溶媒抽出）によって単離および精製する。この生成物をさらにカラムクロマトグラフィーまたは他の適切な方法によって精製することができる。スキーム１スキーム２スキーム３−Ａａ）ホスゲン；ｂ）Ｈ₂−Ｐｄ／Ｃ；ｃ）N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)- S-メトキシ-イソチオウレア；ｄ）ＴＦＡ−ＨＣｌスキーム３−Ｂａ）ホスゲン；ｂ）Ｈ₂−Ｐｄ／Ｃ；ｃ）N,N'-ビス（tert−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メトキシ−イソチオウレア；ｄ）ＴＦＡ−ＨＣｌスキーム３−Ｃａ）ホスゲン；ｂ）Ｈ₂−Ｐｄ／Ｃ；ｃ）N,N-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-S -メトキシ-イソチオウレア；ｄ）ＴＦＡ−ＨＣｌ化合物１０７を含むカルバメートの調製はこの結合を含む化合物の構築の典型例である（スキーム３−Ａ）。第一の工程では、適切な保護アミノアルコール（類似体１００で例示）を過剰なホスゲンと反応させ中間体クロロホルメート（１０１）を提供する。この物質を弁別的に保護したジアミノプロピオネート誘導体１０３と縮合させて、カルバメート結合中間体（１０４）を生成する。続いて末端アミン上のＣＢｚ基をパラジウムおよび水素で除去し（１０５）、生成したアミンをN,N'-ビス（tert-ブトキシカルボニル）-S-メトキシ-イソチオウレアと反応させて保護グアニジン誘導体（１０６）を生成する。この化合物を希釈しないＴＦＡで完全に脱保護し、続いてＨＣｌによる塩交換に付し所望のアミノ酸（１０７）がもたらされる。ウレア結合を含む化合物（１１３）を、弁別的に保護したジアミンから出発して同様な方法で調製する（スキーム３−Ｂ）。アミン結合を含む化合物（１１８）を、同様な方法で調製することができる（スキーム３−Ｃ）。保護ブロモ−アミン１１４（８-(N-カルボ-ベンズオキシ)アミノオクタノールをＣＢｒ₄およびＰｈ₃Ｐで処理して調製）をＫ₂ＣＯ₃の存在下でアミン１０３と反応させ付加体１１５を生成する。保護誘導体１１５を、１０４から１０７への変換について概略した同じ一連の反応に付して、所望のアミン含有化合物１１８を得る。組成物および製剤本発明の化合物は、遊離酸もしくは遊離塩基として単離するか、または種々の無機酸及び有機酸並びに無機塩基及び有機塩基の塩に変換できる。そのような塩は本発明の範囲内に包含される。無毒で生理学的に適合可能な塩は特に有用であるが、好ましさの点では劣る他の塩も単離および精製の過程で有用であるかもしれない。上記の塩の調製に多くの方法が有用であり、それらは当業者に知られている。例えば、その塩が不溶である溶媒もしくは溶媒混合物中、または水のような溶媒中で、上記に挙げた構造をもつ化合物の遊離酸形または遊離塩基形を１モル当量またはそれ以上の所望の酸または塩基と反応させ、その後で、当該溶媒を蒸発、蒸留または凍結乾燥によって除去する。または、遊離酸形または遊離塩基形の生成物をイオン交換樹脂に通して所望の塩または当該生成物のうちの１つの塩を生成させ、さらに同じ一般的工程を用いて別の塩に変換してもよい。本発明の化合物の診断施用は典型的には、溶液または懸濁液のような製剤が用いられる。血栓性疾患の処置の場合、本発明の化合物は、経口投与用の錠剤、カプセルもしくはエリキシル、坐薬、注射用の滅菌溶液または懸濁液などのような組成物として用いるか、または一定形状物に混合してもよい。本発明の化合物を用いる処置が必要な対象者（典型的にはホ乳類）には最適効果を提供する用量が投与される。投与量および方法は対象者一人ひとりで異なり、さらに処置されるホ乳類の種類、性別、体重、食事、併用医療処置、全体的な臨床症状、使用される個々の化合物、これらの化合物が用いられる個々の用途のような要因、および当医療分野に習熟した者が知りえる他の要因に左右される。本発明の化合物の製剤は、所望の純度をもつ該化合物を生理学上許容可能な担体、賦形剤、安定剤などと混合することによって貯蔵または投与のために調製され、さらに徐放性遊離製剤または時間調整遊離製剤としても提供することができる。治療用の許容可能な担体または希釈剤は医薬分野では周知であり、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences"，(A.R．Gennaro編)MackPublishin g Co.刊(1985)に記載されている。そのような物質は、用いられる用量および濃度では受容者に無毒なものであり、緩衝液（例えばリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他の有機酸塩）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、低分子量（約10 残基未満）ペプチド（例えばポリアルギニン）、タンパク質（例えば血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン）、親水性ポリマー（例えばポリビニルピロリジノン）、アミノ酸（例えばグリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニン）、単糖類、二糖類、および他の炭水化物（セルロースもしくはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンを含む）、キレート剤（ＥＤＴＡ）、糖アルコール（例えばマンニトール、ソルビトール）、対イオン（例えばナトリウム）および／または非イオン性界面活性剤（例えばトゥイーン（ Tween）、プルロニクス（Pluronics）またはポリエチレングリコール）が含まれる。治療用投与に用いられる本発明の化合物の単位投与量製剤は滅菌されていなければならない。滅菌は、滅菌膜（例えば0.2ミクロン膜）でろ過することによって、または他の従来の方法によって容易に達成できる。製剤は、典型的には凍結乾燥形または水溶液として保存されるであろう。本発明の調製物のｐＨは典型的には、3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8であろう。前述の賦形剤、担体または安定剤のあるものを使用することによって環状ポリペプチドが生成されることは理解されよう。好ましい投与ルートは注射であるが、他の投与方法もまた期待されるであろう。それらは、静脈内（ボーラスおよび／または輸液）、皮下、筋肉内、結腸内、直腸内、鼻腔内または腹腔内投与で、種々の投薬形、例えば座薬、移植ペレットもしくは小型シリンダー、エアロゾル、経口投薬製剤および局所用製剤、例えば軟膏、点滴剤および皮膚貼付剤を用いることができる。本発明の化合物は望ましくは一定形状物に混合される。これらは例えば移植物で、生物分解性ポリマーまたは合成シリコーン（例えばシラスチック（Silast ic）、シリコーンゴム）または他の市販のポリマーのような不活性物質が用いられる。本発明の化合物はまたリポソーム配送系（例えば小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞）の形で投与してもよい。リポソームは種々の脂質（例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から生成できる。本発明の化合物はまた、本化合物分子を結合させた抗体、抗体フラグメント、増殖因子、ホルモン、または他の標的指向性部分を用いることによって配送することができる。本発明の化合物はまた、標的指向性薬剤担体として適切なポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリジノン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが含まれる。さらに、本発明の抑制物質を、薬剤の調節遊離を達成するために役立つ生物分解性ポリマー類（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋性または両親媒性ブロックコポリマー）に結合させてもよい。ポリマーおよび半透過性ポリマーマトリックスを一定形状物、例えば弁、ステント、管、人工器官などに成形することができる。治療用化合物の液状製剤は一般に、滅菌されたアクセス口をもつ容器、例えば皮下注射針で貫通できる栓を有する静脈用溶液バッグまたはバイアルに入れられる。治療的有効量はインビトロまたはインビボ法のいずれかで決定できる。本発明の個々の化合物について、必要な最適投与量を決定するためにそれぞれの測定が実施される。治療的有効量の範囲は通常は、投与経路、治療対象物、および患者の状態によって左右される。皮下針による注射の場合、投与物は体液中に配送されると考えることができる。他の投与経路の場合、抑制物の各々について吸収効率を薬理学分野で周知の方法で決定しなければならない。したがって、施療者は投与量の力価を測定し、最適な治療効果を得るのに必要に応じて投与経路を改変することが必要であろう。有効投与量レベル（すなわち所望の結果を得るのに必要な投与レベル）の決定は当業者の領域内のことであろう。典型的には、化合物の適用は低投与レベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与レベルを増加させる。典型的な投与量は、約0.001ｍｇ／ｋｇ〜約1000ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約0.0 1ｍｇ／ｋｇ〜約100ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約0.10ｍｇ／ｋｇ〜約20ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。本発明の化合物は１日数回投与するのがよく、他の投与方法もまた有用である。典型的には、遊離酸形もしくは遊離塩基形として、または医薬上許容可能な塩として、約0.5〜500ｍｇの本発明の化合物または化合物の混合物が、一般に認められている医薬製造での求めに応じて生理学上許容可能な賦形剤、担体、結合剤、保存料、安定剤、色素、香料などと調合される。これら組成物中の活性成分の量は、表示した範囲の適切な投与量が得られる量である。錠剤、カプセルなどに包含させることができる典型的なアジュバントは、結合剤（例えばアラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン）および賦形剤（例えば微晶質セルロース）、コーンスターチまたはアルギン酸のような崩壊剤、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム）、甘昧剤（例えば蔗糖または乳糖）または香料である。投与形態がカプセルの場合、上記物質の他に液状担体（例えば水、食塩水、または脂肪油）も含むことができる。種々のタイプの他の物質もまた、被覆剤または投与単位の物理的形状の修飾物として用いることができる。注射用の滅菌組成物は通常の医薬製造にしたがって製造することができる。例えば、担体（例えば油またはオレイン酸エチルのような合成脂肪担体）またはリポソームに活性化合物を溶解または懸濁させることができる。緩衝液、保存料、抗酸化剤などは一般に認められている医薬製造にしたがって混合することができる。本発明の方法を実施する場合、本発明の化合物は単独または他の治療剤または診断薬と組合せて用いることができる。ある好ましい態様では、本発明の化合物は、一般に認められている医療術にしたがってこのような症状の場合に典型的に処方される他の化合物、例えば抗凝固剤、血栓溶解剤または他の抗血栓剤（血小板凝集抑制剤、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリンを含む）と同時投与することができる。本発明の化合物は、インビボで、通常は霊長類（例えばヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコおよびネズミのようなホ乳類で、またはインビトロで用いることができる。冠状動脈系に関して、異常な血栓形成は、急性心筋梗塞および不安定狭心症の主要な原因である進行アテローム硬化症プラークの破裂を特徴とし、さらにまた血栓溶解療法または経皮経管冠状動脈形成術（ＰＴＣＡ）のいずれかによってもたらされる閉塞性冠状動脈血栓形成を特徴とする。本発明の化合物は、本明細書で述べる１つまたは２つ以上のアッセイで測定したときＩＣ₅₀が好ましくは約2.0μＭ未満、より好ましくは約1.0μＭ未満、最も好ましくは約200ｎＭ未満である。本明細書で開示するように選択され使用されるこれらの化合物は、望ましくない血栓形成を特徴とする症状を予防または処置するために有用であると考えられる。例示すれば、例えば（ａ）血栓が介在する一切の急性冠状動脈症候群（心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または健常動脈形成術後に発生する閉塞性冠状動脈血栓を含む）の処置または予防、（ｂ）血栓が介在する一切の脳血管症候群（塞栓性発作、血栓性発作または一過性脳虚血発作を含む）の処置または予防、（ｃ）深静脈血栓症を含む静脈系で生じる一切の血栓症候群または偶発的もしくは悪性疾患、外科手術もしくは外傷の開始で発生する肺性塞栓、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓性血管炎、またはヘパリン誘発性血小板減少症に伴う血栓性疾患の処置または予防、（ｅ）体外循環（例えば腎透析、心肺バイパスまたは他の酸素付加工程、血漿交換）に伴う血栓性合併症の処置または予防、（ｆ）凝固障害および播種性血管内凝固、（ｇ）器具使用（例えば、心臓または他の血管内カテーテル設置、大動脈内バルーンポンプ、冠状動脈ステントまたは心臓弁）に伴う血栓性合併症の処置または予防、（ｈ）人工器官の設置に伴うもの、（ｉ）固形腫瘍の血管形成、および（ｊ）網膜症が挙げられるが、これらに限定されない。当業者には、更なる説明がなくとも上記の説明および以下の実施例を用いて本発明の化合物を製造し利用し、さらに請求の範囲の方法を実施することができるであろうと考える。したがって以下の実際に使用した実施例は特に本発明の好ましい態様を示すが、本開示を制限するものと解してはならない。実施例実施例１パートＡ：2-(n-ブチルスルホニルアミド)-3-(N-Boc)-アミノプロピオン酸ヒドロキシメチル樹脂の合成（１）ヒドロキシメチル樹脂（2.7g、2.1mmol、0.8mmol／ｇ）をＤＭＦ（20ｍｌ）に懸濁した。2-(n-ブチルスルホニルアミド)-3-(N-Boc)-アミノプロピオン酸(PCT/ US94/01881(D.A．Claremonら)にしたがって調製)(1.0g、3.0mmol)、ＢＯＰ（2.8 g、6.3mmol）、ＤＩＥＡ（2.0ｍｌ、11.1mmol）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。混合物を章動器（nutator）で室温で一晩回転させた。得られた樹脂（１）をフリット硝子製ブフナーロートで集め、ＭｅＯＨ、ＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、真空乾燥した。パートＢ：化合物（２）を、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）431A ペプチド合成装置を用いて標準的な自動固相合成プロトコルによって合成した。樹脂（１）を50％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で脱保護し、その後N-Boc-β−アラニンとカップリングさせた。Boc基を、再び50％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で除去し、続いてN -Boc-グリシンとカップリングさせた。このBoc基をＴＦＡで除去し、樹脂を乾燥させた。パートＣ：樹脂（２）（理論的ペプチドで0.5mmol）を10％ＤＩＥＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で中和し、ＤＭＦ（15ｍｌ）で膨潤および中和した。1H-ピラゾール-1-カルボクスアミジン塩酸塩（2g、13.8mmol）およびＤＩＥＡ（2.9ｍｌ、15.7mmol）をこの樹脂混合物に添加した。反応を、37°で２時間進行させ、その後樹脂サンプルのカイザー・ニンヒドリンテストは陰性であった。得られた樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂およびＣＨ₃ＯＨで洗浄し、真空乾燥した。パートＤ：樹脂（３）のＨＦ切断１Ｂ型ＨＦ切断装置を用い、樹脂（３）（１ｇ）を、10容量％アニソールおよび２％メチルエチルスルフィド（ＭＥＳ）を含むＨＦ（１０ｍｌ／ｇ樹脂）に懸濁した。液体窒素冷却で補助しながら液体ＨＦを切断容器中に凝縮させ、続いて -10℃で30分間維持し、さらに30分間０℃で維持した。ＨＦを真空除去し、樹脂をフリットガラス製ロートに移した。樹脂をエーテルで洗浄し、その後２Ｎの酢酸水で樹脂から粗生成物を抽出した。抽出物を凍結乾燥して白色粉末を得た。生成物（４）を調製用ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（ＥＳ）395（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例２化合物（５）を、実施例１の方法で、パートＢのN-Boc-グリシンの代わりにN- Boc-β-アラニンを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）409（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例３化合物（６）を、実施例１の方法で、パートＢ（１）N-Boc-グリシンの代わりにN-Boc-4-アミノ酪酸を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）423（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例４化合物（７）を、実施例１の方法で、パートＢのN-Boc-グリシンの代わりにN- Boc-５−アミノ吉草酸を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）437（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例５化合物（８）を、実施例１の方法で、2-(n-ブチルスルホニルアミド)-3-(N-Bo c)-アミノプロピオン酸の代わりに2-(ベンゼンスルホニルアミド)-3-(N-Boc)-アミノプロピオン酸を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）443（Ｍ＋Ｈ⁺） 2-(ベンゼンスルホニルアミド)-3-(N-Boc)-アミノプロピオン酸は、以下のスルホンアミド中間化合物の調製のように、クラレモンら(D.A．Claremonら、PCT/US 94/01881)の記載にしたがって調製する。 L- アスパラギン-α-ブタンスルホンアミド（またはN-(n-ブチル-スルホニル)-L- アスパラギン)Ａ−２ L-アスパラギン（6.45g、48.9mmol）およびＮａＯＨ（2.0g、50.0mmol）を含む50％水性ジオキサン100ｍｌ溶液を氷浴中で０℃に冷却した。迅速に攪拌したこの混合物にＮａＯＨ（2.2g、55.0mmol）水溶液50ｍｌと水で希釈していないブタンスルホニルクロリド（7.0ｍｌ、53.9mmol）とを交互に30分にわたって添加した。反応溶液を減圧下で５０ｍｌの容積に濃縮し、水性残留物を冷却し、濃塩酸で酸性にして酢酸エチル（３×100ｍｌ）へ抽出した。この有機抽出物をＮａ₂ ＳＯ₄上で乾燥し、約50ｍｌの容積に濃縮し、無水エーテル（50ｍｌ）を加え、得られた白色沈殿物を真空ろ過によって単離してＡ−２（ｍｐ．154〜155℃）を得た。Ｌ−βBoc-α−ブタンスルホンアミド−βアミノアラニン（または２（Ｓ）−（ｎ−ブチル−スルホニルアミノ）−３−（N-Boc−アミノプロピオン酸）Ａ−３Ｈ₂Ｏ50ｍｌにＮａＯＨ（6.04g、151mmol）を含む溶液を０℃に冷却し、臭素（1.40ｍｌ、26.9mmol）を添加した。得られた溶液を０℃で５分間攪拌した。次に、Ｈ₂Ｏ15ｍｌ中のＡ−２（5.23g、20.7mmol）およびＮａＯＨ（1.66g、41.4m mol）の冷却溶液を一度に加え、混合物を０℃で５分間攪拌し、続いて15 分間80℃まで加熱した。続いてこの溶液を25℃に冷却し、12ＮＨＣｌ（11ｍｌ）で酸性にしてガスの発生が止むまで攪拌した。続いて２ＮＮａＯＨを添加してこの溶液を塩基性にし、ジ-t-ブチルジカルボネート（9.0g、41.4mmol）とともにＴＨＦ20mlを添加した。25℃で一晩攪拌した後、ＴＨＦを減圧留去し、塩基性水相を酢酸エチル（２×50ｍｌ）で抽出した。続いて水相を10％ＫＨＳＯ₄で酸性にし、酢酸エチル（３×100ｍｌ）で抽出した。プールした酸性抽出物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過蒸発させてＡ−３を白色固体として得た（ｍｐ．111 〜112℃）。実施例６パートＡ：フリット反応容器中の実施例５の2-(ベンゼンスルホニルアミド)-3-（N-Boc）アミノプロピオン酸ヒドロキシメチル樹脂(0.75g、0.375mmol）に40％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂を添加した。この混合物を室温で30分間攪拌した。得られた2-(ベンゼンスルホニルアミド)-3-アミノプロピオン酸ヒドロキシメチル樹脂をろ過によって集め、ＣＨ₂Ｃｌ₂およびＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の10％ＤＩＥＡで中和した。続いて、8-(N-Boc)アミノオクタン酸（0.195g、0.75mmol）、ＢＯＰ（0.5g、1.1mmol）およびＤＩＥＡ（0.35ｍｌ、1.9mmol）のＤＭＦ２ｍｌ溶液をこの中和樹脂に添加した。反応を、室温で８時間章動器上で進行させた。その後の樹脂サンプルのカイザー・ニンヒドリン試験は陰性であった。この混合物を濾過し、樹脂を集めた。樹脂をＣＨ₂Ｃｌ₂、ＭｅＯＨで洗浄し、真空乾燥し、さらに40％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃｌ₂でBoc基を切断した。得られた遊離アミノ含有樹脂を洗浄し、真空乾燥して表題の化合物（10）を得た。パートＢ：化合物（９）を、実施例１のパートＣおよびＤの方法でパートＢの（２）の代わりに（10）を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）428（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例７化合物（11）を、実施例６の方法でベンゼンスルホニルクロリドの代わりにp- トルエンスルホニルクロリドを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）442（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例８化合物（12）を、実施例６の方法でベンゼンスルホニルクロリドの代わりにα -トルエンスルホニルクロリドを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）442（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例９化合物（13）を、実施例１のパートＢ、ＣおよびＤの方法でN-Boc-β−アラニン、N-Boc-イソニペコチン酸および2-（ベンゼンスルホニルアミド）-3-(N-Boc) -アミノプロピオン酸ヒドロキシメチル樹脂を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）469 （Ｍ＋Ｈ⁺）実施例10 化合物（14）を、実施例９の方法でN-Boc-β−アラニンの代わりにN-Boc-4-アミノ酪酸を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）483（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例11 化合物（15）を、実施例９の方法でN-Boc-β−アラニンの代わりにN-Boc-5-アミノ吉草酸を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）497（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例12 化合物（16）を、実施例９（窒素をグアニル化する工程は省略）でＮ末端でN- Boc-β−アラニンの代わりにN-Bocイソニペコチン酸を、中心スペーサーとしてN -Bocイソニペコチン酸の代わりにN-Boc-グリシンを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）413（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例13 化合物（17）を、実施例12の方法でN-Boc-グリシンの代わりにN-Boc-β−アラニンを用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）427（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例14 化合物（18）を、実施例12の方法でN-Boc-イソニペコチン酸の代わりにN-Boc- ニペコチン酸を用いて合成した。ＭＳ（ＥＳ）413（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例15 パートＡ：化合物（19）を、実施例６のパートＡの方法で、8-（N-Boc）アミノオクタン酸の代わりにトランス-(Boc-4-アミノメチル)-シクロヘキサンカルボン酸および N-Boc-4-アミノ酪酸を用い、かつＢＯＰの代わりにＨＢＴＵを用いて合成した。パートＢ：化合物（20）を、実施例１のパートＣおよびＤの方法により化合物（19）から合成した。ＭＳ（ＥＳ）511（Ｍ＋Ｈ⁺）実施例16 １０７の調製（スキーム３−Ａ）工程１．ＣＢｚ保護アミノ−ヘキサノール１００（0.10g、0.39mmol）の混合物をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、ホスゲンの２Ｍトルエン（２ｍｌ）溶液で処理した。この溶液を室温で２時間攪拌し、続いて乾燥するまで濃縮した。その後で残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）に溶解し、１０３（0.012g、0.39mmol）、ピリジン（１ｍｌ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を２時間攪拌した。続いてこの溶液をＥｔＯＡｃ（100ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃および水で洗浄した。さらにこの有機物質をで乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮した。粗残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１：１）で精製し、１０４を0.213g得た。工程２．化合物１０４（0.213g）、炭素上の10％パラジウム（0.2g）およびエタノール（10ｍｌ）の混合物を水素雰囲気下で２時間攪拌し、続いてろ過濃縮し、所望のアミン１０５を0.14g得た。工程３．アミン１０５（0.14g，0.32mmol）、N,N'-ビス（tert-ブトキシカルボニル）- S-メトキシイソチオウレア（0.147g、0.49mmol）、およびＣＨ₂Ｃｌ₂（１ｍｌ）の混合物を室温で48時間維持し、その後濃縮した。その後、この物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１：１）で精製して１０６を得た。工程４．この１０６（0.1ｇ）の混合物を無水ＴＦＡ（５ｍｌ）に溶解し、室温で１時間維持した。続いてこの物質を乾燥するまで濃縮し、得られた物質を２ＮＨＣｌ（５ｍｌ）で取り上げ、凍結乾燥して１０７を吸湿性の白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）430（ＭＨ＋）実施例17 １１３の調製（スキーム３−Ｂ）１０４（実施例16の工程１）の調製に用いたものと同じ方法にしたがって、モノＣＢｚ保護ヘキサンジアミン（１０８）を尿素誘導体１１０に変換した。実施例16工程２で概略した方法を用いて先ずＣＢｚ保護基を除去することによって、化合物１１０をさらに変換してアミン１１１を得た。この物質を実施例16工程３で概略した方法を用いて保護グアニジン１１２に変換した。最後に、所望の物質（１１３）を実施例16工程４で概略した方法を用いて得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）428 （ＭＨ＋）実施例18 １１８の調製（スキーム３−Ｃ）臭化物１１４（0.11g、0.33mmol）、アミン１０３（0.10g、0.33mmol）およびＫ₂ＣＯ₃（0.05g、0.33mmol）のＣＨ₃ＣＮ（１ｍｌ）溶液の混合物を50℃で一晩攪拌した。続いてこの混合物をＥｔＯＡｃ（50ｍｌ）で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。この有機物質を乾燥し濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ）によって１１５を透明な油として0.05g得た。実施例16の工程２で概略した方法を用いて先ずＣＢｚ保護基を除去することによって、化合物１１５をさらに変換してアミン１１６を得た。この物質をさらに実施例16工程３に概略した方法を用いて保護グアニジン１１７に変換した。最後に、実施例16工程４で概略した方法を用いて所望の物質（１１８）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）414（ＭＨ＋）スキーム４ａ）ＥｔＯ₂ＣＣＨＮ₂、Ｒｈ（ＯＡｃ）₂；ｂ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ；ｃ）N-メチルモルホリン、ＥｔＯ₂ＣＣｌ、ＮａＢＨ₄；ｄ）ホスゲン、続いて１０３；ｅ）１２６にはＨ₂ＮＮＨ₂、１２７および１２８にはＰｄ／Ｃ；ｆ）N,N'-ビス（t ert-ブトキシカルボニル）-S-メトキシ-イソチオウレア；ｇ）ＴＦＡスキーム４−Ａａ）ＥｔＯ₂ＣＣＨＮ₂、Ｒｈ（ＯＡｃ）₂；ｂ）ＬｉＯＨ、ＥｔＯＨ；ｃ）N-メチルモルホリン、ＥｔＯ₂ＣＣｌ、ＮａＢＨ₄ スキーム４Ａは、出発物質１２３の調製に適した金属触媒カルベン挿入反応を示す。実施例19 １２６の調製（スキーム４）２−（２−フタロイルエトキシ）エタノール１２３（200ｍｇ、0.85mmol）をスキーム４−Ａによって調製し、その後ホスゲン（2.2ｍｌ、トルエン中で1.93 Ｍ、4.3mmol）で処理する。１時間後、混合物を濃縮し、残留物をピリジン（２ｍｌ）に溶解する。続いてこの混合物をピリジン（２ｍｌ）中のアミン１０３（ 255ｍｇ、0.85mmol）の溶液に滴下する。１時間後、混合物をＨ₂Ｏおよび酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に注ぎ入れる。層分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、一緒にした抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１：１）で精製して所望のカルバメートを180ｍｇ（32％）得る。フタルイミドの脱保護を、このカルバメート生成物をヒドラジン水和物（0.80ｍｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液で処理して達成する。１時間後、この混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ₃（水溶液）およびＥｔＯＡｃとの間で分配し層分離させる。有機抽出物をＮａＨＣＯ₃（水溶液）（２×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し濃縮して対応するアミンを66ｍｇ（48％）得る。保護グアニジンは１０７の調製（スキーム１）について記載されたものと同様な方法で調製する。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）による脱保護によって所望の生成物（１２６）のＴＦＡ塩を得る。ＭＳ（ｍ／ｅ）418（ＭＨ＋）実施例20 １２７の調製（スキーム４）工程１．ＣＢｚ保護3-アミノプロパノール１１９（500ｍｇ、0.24mmol）および酢酸ロジウム（II）二量体（10ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（40ｍｌ）溶液を、エチルジアゾアセテート（0.28ｍｌ、2.63mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で滴下処理した。１時間後、この混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン：ＥｔＯＡｃが１：１）で精製してエチルエステルを560ｍｇ（79％）得た。このエステル（300ｍｇ）をＥｔＯＨ（10ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（203ｍｇ、0.51mmol）で処理した。１時間後、この混合物を濃縮し、残留物を水に溶解した。ｐＨを１ＮＨＣｌで約2〜3に調節し、続いてＥｔＯＡｃを添加し層分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、続いて一緒にした抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し濃縮して酸１２１を227ｍｇ（83％）得た。工程２．酸１２１（227ｍｇ、0.085mmol）およびN-メチルモルフォリン（0.94ｍｌ、0. 085mmol）の-10℃のＴＨＦ（4.5ｍｌ）溶液をクロロ蟻酸エチル（0.82ｍｌ、0.0 85mmol）で処理した。0.25時間後、混合物を水素化ホウ素ナトリウム（96ｍｇ、 0.26mmol）で処理し、その後メタノール（９ｍｌ）を滴下した。混合物を温め、 10％酢酸（水溶液）で処理し濃縮した。残留物を１ＮＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配して層分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、一緒にした抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ 、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンが65：35）で精製してアルコール１２４を75ｍｇ（35％）得た。工程３．カルバメート誘導体１２７を、１０７の調製（スキーム１）について述べたものと同じ方法で調製した。アルコール１２４（75ｍｇ）をホスゲンで、続いてアミン１０３（89ｍｇ）で処理してカルバメート（63ｍｇ）を得た。水素添加分解によるＣＢｚの脱保護および得られたアミン（50ｍｇ）のN,N'-ビス（tert-ブトキシカルボニル）-S-メトキシ-イソチオウレア（35ｍｇ）によるその後の処理によって保護グアニジン（30ｍｇ）を得た。トリフルオロ酢酸による脱保護によって所望の生成物１２７のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）432（ＭＨ＋）実施例21 １２８の調製（スキーム４）生成物１２８を、１２７の調製について述べたものと同じ一般的な方法にしたがって調製した。ＣＢｚ保護４−アミノブタノール（1.0ｇ）を酢酸ロジウム（I I）二量体（10ｍｇ）およびエチルジアゾアセテート（0.52ｍｌ）で処理し同族体化エステル（440ｍｇ）を得た。このエステル（728ｍｇ）をＮａＯＨ（470ｍｇ）で鹸化し、かつ生成した酸１２２（590ｍｇ）をクロロ蟻酸エチル（0.20ｍｌ）、N-メチルモルフォリン（0.23ｍｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（238 ｍｇ）で還元することによってアルコール１２５（134ｍｇ）を得た。ホスゲン、続いてアミン１０３（151ｍｇ）によって１２５を処理して所望のカルバメート（127ｍｇ）を得た。水素添加分解によりＣＢｚを脱保護し、かつ得られたアミン（50ｍｇ）をN,N'-ビス（tert-ブトキシカルボニル）-S-メトキシ-イソチオウレア（30ｍｇ）でその後に処理することによって保護グアニジン（23ｍｇ）を得た。トリフルオロ酢酸で脱保護することによって所望の生成物１２８のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）446（ＭＨ＋）スキーム５ａ）（ＣＯＣｌ）₂、ＤＭＳＯ、Ｅｔ₃Ｎ；ｂ）ＥｔＯ₂ＣＣＨ＝ＰＰｈ₃；ｃ） Dibal-H；ｄ）ホスゲン、続いて１０３；ｅ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ：ｆ）N,N'-ビス（t ert-ブトキシカルボニル）-S-メトキシ-イソチオウレア；ｇ）ＴＦＡ実施例22 １３１の調製（スキーム５）工程１．塩化オキサリル（0.99ｍｌ、11.3mmol）の-78℃のＣＨ₂Ｃｌ₂（40ｍｌ）溶液をジメチルスルホキシド（0.86ｍｌ、12.2mmol）で処理した。0.5時間後、アルコール１２９（1.94ｇ、8.12mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍｌ）溶液を滴下した。0. 5時間後、トリエチルアミン（2.05g、20.3mmol）を加え、冷却用水浴を取り除いた。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ₄Ｃｌ（水溶液）に注ぎ入れた。層分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、一緒にした抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥した。濃縮して対応するアルデヒドを得た。その後、この粗アルデヒドのＴＨＦ（ 20ｍｌ）溶液を（カルブエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（2.96ｇ、 8.50mmol）で処理した。62時間後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン：ＥｔＯＡｃが４：１から３：２）で精製して異性体の混合物としてアクリレートを得た。トランス型異性体（490ｍｇ、1.60mmol）の- 78℃のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液のサンプルを水素化ジイソブチルアルミニウム（Di bal-H）(５ｍｌ、トルエン中で1.0Ｍ、5.0mmol)で処理した。1.5時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）で、続いてＮＨ₄Ｃｌの飽和水溶液（0.4ｍｌ）で処理した。１時間後、混合物をＳｉＯ₂ゲル（約４ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ₄およびセライト（Celite）でろ過した。濃縮してアルコール１３０を237ｍｇ（56％）得た。工程２．カルバメート誘導体１３１を、１０７の調製（実施例16の工程１）について述べたものと同じ工程にしたがって調製した。アルコール１３０（237ｍｇ）をホスゲン、続いてアミン１０３（263ｍｇ）で処理してカルバメート（368ｍｇ）を得た。水素添加分解でＣＢｚを脱保護しかつ得られたアミン（116ｍｇ）をN,N '-ビス（tert-ブトキシカルボニル）-S-メトキシ-イソチオウレア（147ｍｇ）でその後に処理することによって保護グアニジン（104ｍｇ、59％）を得た。トリフルオロ酢酸で脱保護することによってＴＦＡ塩を得て、これを塩酸で処理しかつ凍結乾燥することによって所望の生成物１３１のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）446（Ｍ＋）スキーム６ａ）1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、103；ｂ）Ｈ₂、Ｐｄ／Ｃ；ｃ）N,N'-ビス（tert-ブトキシカルボニル）-S-メトキシ-イソチオウレア；ｄ）ＴＦＡ、続いてＨＣｌ；ｅ）Ｒｈ（ＯＡｃ）₂、ＥｔＯ₂ＣＣＨＮ₂；ｆ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ実施例23 １３７の調製（スキーム６）工程１．酸１２１（スキーム４、ｎ＝１）（418ｍｇ、1.56mmol）およびアミン１０３（470ｍｇ、1.56mmol）のＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍｌ）溶液を、1-[3-(ジメチルアミノ) プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（300ｍｇ、1.56mmol）およびトリエチルアミン（0.55ｍｌ、3.9mmol）で処理した。２時間後、この混合物を濃縮して残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンが４：１）で精製してアミド１３４を60ｍｇ（７％）得た。工程２．その後、１０７について述べたものと同じ方法（スキーム３−Ａの工程2〜4）にしたがって、アミド誘導体１３７を調製した。１３４（152ｍｇ）の水素添加分解によって対応するアミン（130mg）を得た。このアミン（111ｍｇ）をN,N'- ビス（tert-ブトキシカルボニル）-S−メトキシ-イソチオウレア（85ｍｇ）で処理して保護グアニジン（100ｍｇ、57％）を得た。トリフルオロ酢酸で脱保護してＴＦＡ塩を得た。これをＨＣｌで処理し凍結乾燥して所望の生成物１３７のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）446（Ｍ＋）実施例24 １３８の調製（スキーム６）１３７の調製（スキーム６）について述べたものと同じ一般的方法にしたがって、アミド誘導体１３８を調製した。酸１３２（128ｍｇ、ＣＢｚ保護5-アミノペンタノールから出発し、１２１について述べたロジウム触媒法（スキーム４）にしたがって調製）を、アミン１０３（130ｍｇ）およびＥＤＣＩ（83ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で処理してアミド１３５（140ｍｇ、56％）を生成し、１３５（3 10ｍｇ）の水素添加分解によって対応するアミン（226ｍｇ）を得た。このアミン（210ｍｇ）をN,N'-ビス（tert-ブトキシカルボニル）-S-メトキシ-イソチオウレア（155ｍｇ）で処理して保護グアニジン（160ｍｇ、49％）を得た。トリフルオロ酢酸で脱保護してＴＦＡ塩を得た。これをＨＣｌで処理し凍結乾燥して所望の生成物１３８のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）430（Ｍ＋）実施例25 １３９の調製（スキーム６）１３７の調製（スキーム６）について述べたものと同じ一般的方法にしたがって、アミド誘導体１３９を調製した。酸１３３（200ｍｇ、ＣＢｚ保護6-アミノヘキサノールから出発し、１２１について述べたロジウム触媒法（スキーム４）にしたがって調製）を、アミン１０３（195ｍｇ）、ＥＤＣＩ（124ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.23ｍｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液で処理してアミド１３６（169 ｍｇ、44％）を得た。１３６（294ｍｇ）の水素添加分解によって対応するアミン（141ｍｇ）を得た。このアミン（120ｍｇ）をN,N-ビス（tert-ブトキシカルボニル）-S-メトキシ-イソチオウレア（84ｍｇ）で処理して保護グアニジン（55 ｍｇ、30％）を得た。トリフルオロ酢酸で脱保護してＴＦＡ塩を得た。これをＨＣｌで処理し凍結乾燥して所望の生成物１３９のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）444（Ｍ＋）実施例26 １４０の調製（スキーム６）酸１２１（スキーム４）およびアミド１３７（スキーム６）の調製について述べたものと同じ一般的方法にしたがってアミド誘導体１４０を調製した。アルコール１２９（1.45ｇ、6.07mmol）をエチルジアゾアセテート（0.70ｍｌ、6.68mm ol）および酢酸ロジウム（II）二量体（75ｍｇ）で処理して対応するエステル（ 993ｍｇ、50％）を得た。このエステル（525ｍｇ）を水酸化ナトリウム（324ｍｇ）のＥｔＯＨ溶液で処理して酸を得た。続いてこの酸をアミン１０３（450ｍｇ）およびＥＤＣＩ（311ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍｌ）溶液で処理してアミド（865ｍｇ、96％）を得た。このアミド（865ｍｇ）の水素添加分解によって対応する一級アミン（583ｍｇ）を生成した。このアミン（355ｍｇ）をN,N'-ビス（t ert-ブトキシカルボニル)-S-メトキシ-イソチオウレア（441ｍｇ）で処理して保護グアニジン（68ｍｇ、11％）を得た。トリフルオロ酢酸で脱保護してＴＦＡ塩を得た。これをＨＣｌで処理し凍結乾燥して所望の生成物１４０のＨＣｌ塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）432（Ｍ＋）スキーム７ａ）ＰｈＳＯ₂Ｃｌ、ＮａＯＨ；ｂ）N,N'-ビス(tert-ブトキシカルボニル)-S-メトキシ-イソチオウレア；ｃ）１４２、１４４、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル ]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｅｔ₃Ｎ；ｄ）ＴＦＡ実施例27 １４５の調製（スキーム７）工程１．１４１（5.0g、26mmol）のＨ₂Ｏ：ジオキサン（１：１、32ｍｌ）溶液（０℃ ）を水酸化ナトリウム（2.14ｇ、53mmol）で処理し、続いて塩化ベンゼンスルホニル（3.8ｍｌ、29mmol）で処理した。１４１が消費されたとき、混合物を濃縮し、１ＮＨＣｌを添加して混合物のｐＨを約４に調節した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、一緒にした抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し濃縮して粗スルホンアミド１４２を生成し、それ以上精製することなく使用した。工程２． 1,7-ジアミノヘプタン１４３（3.0ｇ、23mmol）のＤＭＦ（10ｍｌ）溶液をN,N '-ビス（tert-ブトキシカルボニル）-S-メトキシ-イソチオウレア（3.3ｇ、12mm ol）で処理した。この混合物をＨ₂ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、層分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、一緒にした抽出物を10％クエン酸（水溶液）で洗浄した。続いて水層を炭酸カリウムで処理してｐＨを約10にし、さらにＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄した。一緒にした抽出物を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）し濃縮して粗アミン１４４を生成し、それ以上精製することなく使用した。工程３．粗酸１４２（72ｍｇ）およびアミン１４４（123ｍｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂溶液をＥＤＣＩ（42ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.064ｍｌ）で処理した。16時間後、混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、ヘキサン：ＥｔＯＡｃが４：１から１：１）で精製して所望のアミド（39ｍｇ）を得た。このアミドをトリフルオロ酢酸で脱保護して所望の生成物１４５のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）428（ＭＨ＋）実施例28 アッセイ方法活性な血小板凝集抑制物質である化合物の同定は、インビトロでのフィブリノーゲンとGPIIb-IIIa複合体との結合を阻止する化合物が、トロンビンもしくはアデノシンニリン酸（ＡＤＰ）誘発ヒト血小板の凝集および血小板血栓形成をインビボで抑制することができる否かを観察することによって可能である。被験物質のフィブリノーゲン−GPIIb−IIIa相互作用を破壊する能力を評価することによって、この観察は潜在的な血小板凝集抑制物質を得るための基礎を提供する。GP IIb-IIIaと密接な関係を有する他のインテグリンの粘着機能を抑制する化合物の能力もまた、種々のインテグリン、例えばビトロネクチンレセプター（α_vβ₃）およびフィブロネクチン（α₅β₁)と粘着リガンドとの結合を抑制するそれらの能力を測定することによってインビトロで測定することができる。以下のアッセイ方法を用いて本発明の化合物を評価した。インテグリン結合アッセイ：以下のアッセイでは、精製形のGPIIb-IIIaおよびビトロネクチンレセプター（ α_vβ₃）をL.A．Fitzgeraldら、Anal．Biochem.，151:169-177(1985);J.W.Smith ，J．Biol．Chem.，263:18726-18731(1988)(これらの文献は参照により本明細書に含まれる)に記載された方法で調製した。GPIIb-IIIaまたはビトロネクチンレセプター、α_vβ₃をマイクロタイタープレートに被覆した。続いてこの被覆支持体を、GPIIb-IIIaアッセイについては被験物質およびフィブリノーゲンと接触させるか、又はビトロネクチンレセプター、α_vβ₃ついては被験物質およびビトロネクチンと接触させ、かつ固定されたインテグリンと最大リガンド結合を達するのに十分な時間インキュベートする。粘着リガンドフィブリノーゲンまたはビトロネクチンは典型的には、２〜50ｎＭの濃度で提供され、被験物質は、所望の場合、一連の希釈で添加することができる。典型的なインキュベーションを25℃で２〜４時間行い、時間および温度は相互に依存する。精製インテグリン結合アッセイの説明精製血小板GPIIb-IllaをL.A．Fitzgeraldら、Anal．Biochem．151:169-177(19 85)によって調製した。ビトロネクチンレセプター、α_vβ₃を、J.W.Smith，J．B iol．Chem．263:18726-18731(1988)にしたがって調製した。精製後、レセプターをそれぞれ0.1〜1.0ｍｇ／ｍｌで0.1％トリトンＸ−100中で保存した。トリトンＸ−100の濃度をその臨界ミセル濃度以下に低下させるため、20ｍＭトリスＨＣＬ１５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂（ｐＨ7.4）の溶液で1:20 0に希釈した後、レセプターを96ウェル平底酵素連結免疫アッセイ（ＥＬＩＳＡ）用プレート(Linbro EIA-Plus マイクロタイタープレート、Flow Laboratories )に100μｌ量を添加してこれを被覆した。ウェルを一晩４℃でインキュベートし、その後乾燥するまでアスピレーターで吸引した。上記緩衝液にウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）35ｍｇ／ｍｌを添加して30℃で２時間、さらに別の部位をブロックし、非特異的結合を防止した。続いて、ウェルを結合緩衝液（50ｎＭトリス− ＨＣｌ、100mM ＮａＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）で１回洗浄した。対応するリガンド（フィブリノーゲン、フォンビルブラント因子、またはビトロネクチン）を市販の試薬および標準的プロトコルを用いてビオチンに接合させた。標識化リガンドをレセプター被覆ウェルに最終濃度が２〜10ｎＭ（100μｌ／ウェル）になるように添加し、テストサンプルの存在下または非存在下で25℃ で３時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルをアスピレーターで吸引して乾燥させ、ビオチン標識含有結合リガンドを定量した。結合タンパク質は、アルカリホスファターゼ接合抗ビオチン抗体を添加し、続いて基質（ｐ−ニトロフェニルアデノシンホスフェート）を加え、さらに405ｎＭにおける各ウエルの光学密度を測定することによって検出した。発色の低下は、リガンドのレセプターへの結合を抑制するテストサンプルとともにインキュベートしたウェルで観察された。種々の濃度のテストサンプルから、リガンド結合の50％最大抑制をもたらす抑制物質の濃度（ＩＣ₅₀）を決定した。血小板凝集アッセイ上述のＥＬＩＳＡインテグリン結合アッセイの他に、凝集ヒト／ＰＲＰ／ＡＤＰアッセイは、治療用化合物を評価するのに有用である。化合物による血小板凝集の抑制を決定するために使用する血小板富裕血漿（ＰＲＰ）を健常な提供者から調製した。血液を21ゲージのバタフライカニューレから２注射筒法を用いて1／10容の10％クエン酸三ナトリウム中に採取した。血小板富裕血漿を、クエン酸化全血を室温で100×ｇ、15分間遠心して調製した。ＰＲＰは約200〜400,000血小板／μｌを含んでいた。乏血小板血漿はクエン酸化全血を12,000×ｇで２分間遠心して調製した。血小板凝集は、クロノ・ログ全血血小板凝集計(Chrono-log Corporation，Hav ertown，PA)で製造元の指示にしたがって調製した上記のＰＲＰを用いてアッセイした。血小板凝集の抑制は、攪拌ヒトＰＲＰに被験物質の変動量を添加し、続いてアデノシンニリン酸（ＡＤＰ、20μＭ）を加えて調べた。具体的には、凝集剤ＡＤＰの添加前に、ヒトＰＲＰを化合物と37℃で１〜２分間インキュベートした。完全な投与応答曲線から、被験化合物の血小板凝集50％最大抑制濃度（ＩＣ₅₀ ）を決定した。アッセイテスト結果表アッセイテスト結果表に挙げた化合物から分かるはうに、本発明の多数の化合物がGPIIb-IIIaおよびビトロネクチンレセプターへのリガンド結合の強力な抑制とともに、ＡＤＰ誘発ヒト血小板凝集抑制を示し、そのＩＣ₅₀はマイクロモル以下で、インビボで抗インテグリン活性を示すことが期待されるであろう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年１月７日（１９９９．１．７）【補正内容】 15.望ましくない血栓を特徴とするホ乳類の症状を予防または処置する医薬組成物であって、治療上許容可能な担体および治療的上有効量の請求項１記載の化合物を含有する、上記組成物。 16.望ましくない血栓を特徴とするホ乳類の症状を予防または処置する方法であって、該ホ乳類に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、上記方法。 17.当該症状が、急性冠状動静脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解治療後もしくは冠状動静脈血管形成術後に発生する閉塞性冠状動脈血栓、血栓介在性脳血管症候群、塞栓症性発作、血栓性発作、一過性脳虚血発作、深静脈血栓、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発血小板減少症に伴う血栓性疾患、体外循環に伴う血栓性合併症、器具使用（例えば心臓もしくは他の血管内カテーテル挿入、大動脈内バルーンポンプ、冠状動静脈ステントまたは心臓弁）に伴う血栓性合併症、人工装置の設置を必要とする症状、固形腫瘍の血管新生および網膜症から成る群から選ばれる請求項17記載の方法。 18．一般式Ｚ−（１）−Ｑ₁を有するエーテル連結アミドを製造する方法であって（式中、Ｑ₁は、（ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ別個にＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール− Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから成る群から選ばれるか；またはＲ⁹、Ｒ¹⁰またはＲ¹¹置換基のうちの２つが（ＣＨ₂）_p（ｐ＝２〜５）を含む環を形成する）；Ｌは、結合、−Ｏ−、Ｃ₁−Ｃ₈アルカンに由来する二価基、および一般式 −Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈−の二価アルコキシ基から成る群から選ばれる連結基である）、当該方法が、ａ）触媒量のロジウム触媒の存在下でＮ保護アミノアルコールをアルキルジアゾアセテートと反応させてアルファアルコキシエステルを生成する工程；ｂ）工程（ａ）の反応生成物を金属水酸化物で鹸化してカルボン酸を生成する工程；ｃ）工程（ｂ）の反応を還元してアルコールを生成する工程；及びｄ）工程（ｃ）のアルコール反応生成物を最初にホスゲンと、続いてアミンと反応させて当該エーテル連結カルバメートを生成する工程、という一連の工程を有する、上記方法。 20．望ましくない血栓症を特徴とするホ乳類の症状の予防または処置に用いられる請求項１記載の化合物。 21.急性冠状動静脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解治療後もしくは冠状動静脈血管形成術後に発生する閉塞性冠状動脈血栓、血栓介在性脳血管症候群、塞栓症性発作、血栓性発作、一過性脳虚血発作、深静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発血小板減少症に伴う血栓性疾患、体外循環に伴う血栓性合併症、器具使用（例えば心臓もしくは他の血管内カテーテル挿入、大動脈内バルーンポンプ、冠状動静脈ステントまたは心臓弁）に伴う血栓性合併症、人工装置の設置を必要とする症状、固形腫瘍の血管新生および網膜症から成る群から選ばれる症状の予防または処置に用いられる請求項１記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 311/19 Ｃ０７Ｃ 311/19 Ｃ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 211/62 211/62 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＫＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者フランシスコヴィッチ、ジェフリ、バーナードアメリカ合衆国 46254 インディアナ州インディアナポリスクウェイルリッジレーン 5036 (72)発明者ジャクボウスキ、ジョゼフエー. アメリカ合衆国 46208 インディアナ州インディアナポリスガバナーズロード 3740 (72)発明者マスターズ、ジョンジェイ. アメリカ合衆国 46236 インディアナ州インディアナポリスクリスタルポインテレーン 8338 (72)発明者スカーボロウ、ロバートエム. アメリカ合衆国 94002 カリフォルニア州ベルモントベルモントキャニオンロード 2544 (72)発明者スミス、マークアメリカ合衆国 94404 カリフォルニア州フォスターシティーバウンティードライブ 764 ナンバー 6402 (72)発明者スー、ティンアメリカ合衆国 94002 カリフォルニア州ベルモントアッパーロックアベニュー 3222

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の式を有する化合物、並びに全ての医薬上許容可能なその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体：（式中、Ｙは−ＣＯＯＨ、−ＰＯ₃Ｈ₂、−ＳＯ₃Ｈおよび−ＣＯＯＲ⁴から成る群から選ばれ（ここでＲ⁴はＣ_1-10アルキル、Ｃ_1-8アルキルアリール、アリールＣ_1- ₈ アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキル、アリールオキシカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルオキシアリール、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキル、アリールカルボニルオキシ−Ｃ_1-8アルキルおよびＣ_1-8アルキルカルボニルオキシアリールから成る群から選ばれる）；Ａは、Ｃ_6-12アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_1-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯＣ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵− Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8 アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ− Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_2-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ− Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル− Ｓ−Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n） −Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−Ｓ− Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ₂ _-8 アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_2-8アルキル−Ｓ（Ｏn）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ −Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8 アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8 アルキル−ＣＳ−Ｏ−Ｃ_0-8ア−Ｃアルキル、Ｃアルキル−Ｏ−Ｃアルキル−Ｃルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁶−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、およびＣ_0-8アルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁶−Ｃ_0-8ら成る群から選ばれ（ここでＲ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸はそれぞれ別個にＨおよびＣ_1-6アルキルから成る群から選ばれ、且つｎ＝１または２である）；Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）＝ＮＲ¹¹、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ⁹）＝ＮＲ¹¹、 −Ｃ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）＝ＮＲ¹¹およびピペリジニルから成る群から選ばれ（ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ別個にＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール−Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから成る群から選ばれるか；またはＲ⁹、Ｒ¹⁰もしくはＲ¹ ¹ 置換基のうちの２つが（ＣＨ₂）_p（ｐ＝２〜５）を含む環を形成する）；Ｒ¹はＨであり；Ｒ²は−ＳＯ_m−アリール、−ＳＯ_m−Ｃ_1-10アルキルおよび−ＳＯ_m−ヘテロアリールから成る群から選ばれ（ｍ＝１〜２）；Ｒ³はＨ、Ｃ_1-8アルキル、アリール、Ｃ_1-8アルキルアリールおよびヘテロアリールから成る群から選ばれる。）。２．Ｙが−ＣＯＯＨおよび−ＣＯＯＲ⁴から成る群から選ばれる請求項１記載の化合物。３．Ｙが−ＣＯＯＨである請求項２記載の化合物。４．Ｒ⁴がＣ_1-10アルキルである請求項１記載の化合物。５．Ａが、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ −ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＮＲ⁵ −ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ− ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_1-8アルキル−ＮＲ⁵− ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ₀ _-8 アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_2-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_2-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵− ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1- ₈ アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_2-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_2-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂−Ｃ_0- ₈ アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8 アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＳ−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁶−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、およびＣ_0-8アルキル−ＳｉＲ⁷Ｒ⁸−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁶−Ｃ_0-8アルキルから成る群から選ばれる請求項１記載の化合物。６．Ａが、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ− Ｃ_0- ₈ アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_2-8アルキル −Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0- ₈ アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_1-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル−Ｓ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−ＣＯ−Ｃ_1-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂−Ｃ_0- ₈ アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ−ＮＲ⁵−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル−ＣＯ₂−Ｃ_0-8アルキルから成る群から選ばれる請求項５記載の化合物。７．Ｚが−ＮＨ−Ｃ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）＝ＮＲ¹¹である請求項１記載の化合物。８．Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹がそれぞれ別個にＨおよびＣ_1-6アルキルから成る群から選ばれる請求項７記載の化合物。９．Ｒ²が−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−Ｃ_1-10アルキルから成る群から選ばれる請求項１記載の化合物。 10．Ｒ²が−ＳＯ₂−アリールである請求項９記載の化合物。 11．Ｒ³がＨおよびＣ_1-8アルキルから成る群から選ばれる請求項１記載の化合物。 12．Ｒ²がＨである請求項11記載の化合物。 13．ＩＣ₅₀が約200ｎＭ未満である請求項１記載の化合物。 14．以下から成る群から選ばれる化合物。 15．望ましくない血栓を特徴とするホ乳類の症状を予防または処置する医薬組成物であって、治療上許容可能な担体および治療的上有効量の請求項１記載の化合物を含有する、上記組成物。 16．望ましくない血栓を特徴とするホ乳類の症状を予防または処置する方法であって、該ホ乳類に治療上有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、上記方法。 17．当該症状が、急性冠状動静脈症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解治療後もしくは冠状動静脈血管形成術後に発生する閉塞性冠状動脈血栓、血栓介在性脳血管症候群、塞栓症性発作、血栓性発作、一過性脳虚血発作、深静脈血栓、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発血小板減少症に伴う血栓性疾患、体外循環に伴う血栓性合併症、器具使用（例えば心臓もしくは他の血管内カテーテル挿入、大動脈内バルーンポンプ、冠状動静脈ステントまたは心臓弁）に伴う血栓性合併症、人工装置の設置を必要とする症状、固形腫瘍の血管新生および網膜症から成る群から選ばれる請求項１記載の方法。 18．一般式Ｚ−（Ｌ）−Ｑ₁を有するエーテル連結アミドを製造する方法であって（式中、Ｑ₁は、であり、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ⁹）＝ＮＲ¹¹、−Ｃ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）＝ＮＲ¹¹、およびピペリジニルから成る群から選ばれ（ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ別個にＨ、Ｃ_1-6アルキル、アリール−Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから成る群から選ばれるか；またはＲ⁹、Ｒ¹⁰もしくはＲ¹¹置換基のうちの２つが（ＣＨ₂）_p（ｐ＝２〜５）を含む環を形成する）；Ｌは、結合、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₈アルカンに由来する二価基、および一般式− Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈−の二価アルコキシ基から成る群から選ばれる連結基である）、当該方法が、ａ）触媒量のロジウム触媒の存在下でＮ保護アミノアルコールをアルキルジアゾアセテートと反応させてアルファアルコキシエステルを生成する工程；ｂ）工程（ａ）の反応生成物を金属水酸化物で鹸化してカルボン酸を生成する工程；ｃ）工程（ｂ）の生成物をアミンおよびカルボジアミド脱水剤と反応させて当該エーテル連結アミドを生成する工程、という一連の工程を有する、上記方法。 19．一般式Ｚ−（Ｌ）−Ｑ₂を有するエーテル連結カルバメートを製造する方法であって（式中、Ｑ₂は、であり、Ｚは、−ＮＨ−Ｃ（Ｒ⁹）＝ＮＲ¹¹、−Ｃ（ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）＝ＮＲ¹¹、およびピペリジニルから成る群から選ばれ（ここでＲ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹はそれぞれ別個にＨ，Ｃ_1-6アルキル、アリール−Ｃ_1-3アルキルおよびアリールから成る群から選ばれるか：またはＲ⁹、Ｒ¹⁰またはＲ¹¹置換基のうちの２つが（ＣＨ₂）_p（ｐ＝２〜５）を含む環を形成する）；Ｌは、結合、−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ₈アルカンに由来する二価基、および一般式− Ｏ−Ｃ₁〜Ｃ₈−の二価アルコキシ基から成る群から選ばれる連結基である）、当該方法が、ａ）触媒量のロジウム触媒の存在下でＮ保護アミノアルコールをアルキルジアゾアセテートと反応させてアルファアルコキシエステルを生成する工程；ｂ）工程（ａ）の反応生成物を金属水酸化物で鹸化してカルボン酸を生成する工程；ｃ）工程（ｂ）の反応を還元してアルコールを生成する工程；及びｄ）工程（ｃ）のアルコール反応生成物を最初にホスゲンと、続いてアミンと反応させて当該エーテル連結カルバメートを生成する工程、という一連の工程を有する、上記方法。