NO319078B1 - Fremgangsmate for fremstilling av racemisk sertralin, samt mellomprodukter ved fremstillingen - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av racemisk sertralin, samt mellomprodukter ved fremstillingen Download PDF

Info

Publication number
NO319078B1
NO319078B1 NO20021994A NO20021994A NO319078B1 NO 319078 B1 NO319078 B1 NO 319078B1 NO 20021994 A NO20021994 A NO 20021994A NO 20021994 A NO20021994 A NO 20021994A NO 319078 B1 NO319078 B1 NO 319078B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dichlorophenyl
compound
formula
methyl
cis
Prior art date
Application number
NO20021994A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20021994D0 (no
NO20021994L (no
Inventor
Soeren Bols Pedersen
Erik Fischer
Svend Peter Treppendahl
Original Assignee
Hexal As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hexal As filed Critical Hexal As
Publication of NO20021994D0 publication Critical patent/NO20021994D0/no
Publication of NO20021994L publication Critical patent/NO20021994L/no
Publication of NO319078B1 publication Critical patent/NO319078B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G3/00—Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
    • A23G3/34—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof
    • A23G3/36—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
    • A23G3/40—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds characterised by the fats used
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G4/00—Chewing gum
    • A23G4/06—Chewing gum characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
    • A23G4/066—Chewing gum characterised by the composition containing organic or inorganic compounds characterised by the fat used
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G4/00—Chewing gum
    • A23G4/06—Chewing gum characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
    • A23G4/08—Chewing gum characterised by the composition containing organic or inorganic compounds of the chewing gum base
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/24—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds
    • C07C209/26—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reductive alkylation of ammonia, amines or compounds having groups reducible to amino groups, with carbonyl compounds by reduction with hydrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/41—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems
    • C07C211/42—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing condensed ring systems with six-membered aromatic rings being part of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/20—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups being part of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny, forbedret fremgangsmåte for fremstilling av racemisk cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naftalenamin, heretter henvist til som "racemisk sertralin", eller salter derav, og nye mellomprodukter ved fremgangsmåten.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Sertralinhydroklorid er et verdifullt farmasøytisk aktivt stoff som er mye brukt til behandling av depresjoner og angstforstyrrelser.
I DK 153 390 er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av sertralin hvor et nøkkelmellomprodukt, 4-(3,4-diklorfenyI)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon, heretter henvist til som "tetralon", kondenseres med et amin med formelen HNR1R2, hvor Rj er hydrogen eller n-alkyl med et 1-3 karbonatomer, ogR2 ern-alkyl med 1-3 karbonatomer,
i nærvær av titantetraklorid til det tilsvarende N-metylimin. Deretter hydrogeneres N-metyliminet under anvendelse av palladium-på-karbon som katalysator, til en blanding av cis- og trans-isomerer av N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2, 3,4-tetrahydro-1 - naftalenamin. Den racemiske cis-isomer skilles fra trans-isomeren ved krystallisasjon av cis-isomeren som et hydroklorid fra en metanol- eller etanoloppløsning. Til sist oppløses den racemiske cis-isomer ved hjelp av en diastereomerisk krystallisasjon med D-(-)-mandelsyre hvorved man får den ønskede stereoisomer cis-(lS), (4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naftalenamin, sertralin.
Cis/trans-forholdet som fås i hydrogeneringstrinnet, er 70/30, noe som resulterer
i et totalutbytte på 68 % racemisk cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2, 3,4-tetrahydro-1-naftalenamin.
WO 93/01161 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av trans-N-alkanoyl-N-metyl-4-(3, 4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naftalenamin, fra den tilsvarende 4-hydroksy-forløper. I EP 594 666 beskrives dannelsen av cis-N-alkanoyl-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminet ved hjelp av eliminering og etter-følgende katalytisk hydrogenering. Videre beskrives det i EP 594 666 at alkanoylgruppen kan fjernes slik at cis-isomeren dannes, det vil si racemisk sertralin.
I WO 98/27050 er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstillingen av racemisk cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin, hvor tetralon omsettes med N-metylhydroksylamin, hvorved det fas N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naftalen-1-en-amin-N-oksid som hydrogeneres i nærvær av en katalysator til N-metyl-4-(3, 4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naftalenamin. Cis-isomeren fraskilles ved hjelp av utfelling. Det fås et cis/trans-forhold på 100/0 og et totalutbytte på 69 % racemisk cis-isomer.
Fremgangsmåten ovenfor gir sertralin ved å starte fra tetralon. Tetralon kan fremstilles i en 5-trinns fremgangsmåte som beskrevet i DK 153 390 med benzoylklorid som utgangsmateriale.
I DK 171 020 beskrives en fremgangsmåte hvor en a-naftol omsettes med orto-diklorbenzen, hvorved man får et 4-(disubstituert fenyl)-l-tetralon.
I WO 95/15299 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av (4S)-4-(3, 4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon hvor racemisk 4-(3, 4-diklorfenyl)- 3, 4-dihydro-l(2H)-naftaIenon reduseres ved å anvende et asymmetrisk reagens, hvorved det fas en blanding av cis- og trans-alkoholer, hvor cis-alkoholene skilles fra trans-alkoholene og oksideres til de ønskede (4S)-enantiomerene.
I WO 98/15516 beskrives en fremgangsmåte for fremstilling av 4-(3, 4-diklorfenyl)-3, 4-dihydro-l(2H)-naftalenon ved omsetning av o-diklorbenzen og a-naftol i nærvær av en Friedel-Craft-katalysator. Fra reaksjonsblandingen skilles 4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonet fra et annet reaksjonsprodukt, 4-(2,3-diklorfenyl)-3, 4-dihydro-l(2H)-naftaIenon ved hjelp av en rekke krystallisasjonstrinn.
En fremgangsmåte for fremstilling av (4S)-enantiomerer av 4-(3, 4-diklorfenyl)-3, 4-dihydro-l(2H)-naftalenon i en svært optisk ren form er beskrevet i WO 93/12062. Ved denne fremgangsmåten forestres først en 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre med isopropylen eller isobutylen. Esteren omdannes i tre trinn til isopropyl- eller tert.-butyl-4-(3, 4-diklorfenyl)-(4R)-fenylbutanoat som ringsluttes i et slutt-trinn, hvorved det ønskede (4S)-4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon fås.
Til tross for de mange tidligere kjente fremgangsmåter som er omtalt ovenfor, er det fortsatt et ønske om å forbedre fremgangsmåten for fremstilling av sertralin for å gjøre fremgangsmåten mer kostnadseffektiv og mer miljømessig akseptabel. Ved fremgangsmåten som anvendes industrielt, er totalutbyttet av racemisk sertralin fra tetralon bare ca. 68-69 %, noe som betyr at ca. 30 % går tapt i fremgangsmåten, og på en eller annen måte danner et avfallsprodukt som må håndteres. I tillegg er det et ønske om å unngå bruken av titantetraklorid på grunn av vanskelighetene med håndtering av denne forbindelsen og det titanholdige avfall som dannes under fremgangsmåten.
Det er således et formål ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en ny fremgangsmåte for fremstilling av racemisk sertralin fra tetralon på en enkel, økonomisk og miljømessig akseptabel måte.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse er basert på den erkjennelse at utbyttet kan forbedres ved å sikre at et høyere cis/trans-forhold oppnås, og at et fordelaktig høyt cis/trans-forhold er foretrukket når reduksjonen av en forbindelse dannet ved omsetning av tetTalon og et amin inneholder en "voluminøs" substituent på nitrogenatomet i stedet for en liten substituent, slik som en metyl gruppe som anvendes ifølge teknikkens stand. Den påkrevde metylsubstituent på N-atomet i sluttproduktet, sertralin, adderes etter dannelsen av den ønskede konformasjon ved 1-karbonatomet. Til sist fjernes den "voluminøse" gruppe.
Ved ett aspekt er det således et formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av racemisk cis-N-metyl-4-(3, 4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naftalenamin, racemisk sertralin, eller et salt derav, hvor fremgangsmåten omfatter de følgende trinn:
i) forbindelsen med formel I
hvor R er en benzylgruppe som kan være substituert med en til tre grupper uavhengig av hverandre valgt fra: fluor, klor, brom, iod, slike alkylgrupper som metyl, etyl og propyl, og slike alkoksygrupper som metoksy, etoksy og propoksy,
hydrogeneres, hvorved man far forbindelsen med formel II
hvor R er som definert ovenfor,
ii) forbindelsen med formel II alkyleres reduktivt med formaldehyd eller et derivat av formaldehyd, eller omsettes med et annet metyleringsmiddel, hvorved man får forbindelsen med formel III,
hvor R er som definert ovenfor, og
iii) forbindelsen med formel III omdannes til racemisk sertralin eller et salt
derav, ved fjerning av gruppen R.
Nærmere forklaring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen for fjerning av gruppen R fra forbindelsen (III) kan finnes nedenunder.
Forbindelsen (I) kan fas ved omsetning av 4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l-(2H)-naftalenon, tetralon med R-NH2, hvor R har den ovenfor angitte betydning. Denne omsetningen kan utføres uten bruk av en katalysator, spesielt uten bruk av det miljømessig farlige titantetraklorid.
Forbindelsen med formel I, hvor R har den ovenfor angitte betydning, er ny og utgjør en del av oppfinnelsen ved et ytterligere aspekt derav.
Mellomproduktforbindelsen (II) kan fås ved hydrogenering av en forbindelse med formel I.
Heller ikke forbindelsen (II) er blitt beskrevet tidligere, og således omfatter oppfinnelsen ved enda et ytterligere aspekt den nye forbindelse med formel II hvor R er som definert ovenfor.
Hydrogeneringen av forbindelse (I) til forbindelse (II) er tidligere blitt utført i nærvær av en fast katalysator. Ved dette trinnet bestemmes konfigurasjonen ved 1-karbonatomet.
Substituenten på nitrogenatomet påvirker cis/trans-forholdet i forbindelse II, og en substituent som R begunstiger et høyt cis/trans-forhold sammenlignet med forholdet når en mindre substituent, slik som en metylgruppe er til stede i stedet for R. Det høye cis/trans-forhold opprettholdes i de etterfølgende to trinn for dannelse av sertralin.
Forbindelsen (III) fremstilles ved metylering av en forbindelse med formel (II), og omdannes til sist til sertralin ved fjerning av gruppen R.
Metylgruppen som innføres ved omdannelsen av forbindelse II til forbindelse III, forblir bundet til nitrogenatomet, når den sistnevnte omdannes til den ønskede forbindelse, sertralin.
Heller ikke mellomproduktforbindelsen (III) hvor R har betydningen ovenfor, er tidligere blitt beskrevet, og utgjør et ytterligere aspekt av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte og mellomprodukter for fremstilling av racemisk cis-N-metyl-4-(3, 4-diklorfenyl)-l, 2, 3,4-tetrahydro-1-naftalenamin i et overraskende høyt utbytte når man beregner det på utgangsmaterialeforbindelsen (I) eller til og med på "tetralon". Dette skyldes at cis/trans-forholdet for omsetningen er svært høyt og også fordi omdannelseshastigheten ved hele fremgangsmåten er høy.
I tillegg er fremgangsmåten enkel, blant annet fordi omdannelsen av (I) til (II) og (II) til (III) kan utføres i én beholder uten behov for mellomliggende renseoperasjoner.
Fremgangsmåten er skånsom for miljøet ettersom den kan utføres uten behov for titantetraklorid. I tillegg kan den kjøres kostnadseffektivt ettersom utbyttet er høyere enn utbyttet ved tidligere kjente fremgangsmåter, anvendelsen av kostbare forbindelser kan unngås og overskudd av R-NH2 for dannelsen av (I) kan fjernes fra reaksjonsblandingen ved destillasjon og brukes på nytt.
NÆRMERE BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Omdannelse av "tetralon" til forbindelse I
For syntesen av racemisk sertralin kan forbindelse I dannes ved omsetning av 4-(3,4-diklorfenyl)-3, 4-dihydro-l(2H)-naftalenon med et amin med formel R-NH2.
Omsetningen kan utføres i hvilket som helst egnet oppløsningsmiddel som er inert i forhold til reaksjonen, eller den kan utføres uten oppløsningsmiddel. Ettersom det produseres vann under omsetningen, er det foretrukket å anvende et oppløsningsmiddel som kan fjerne vannet ved hjelp av azeotropisk destillasjon. Eksempler på slike oppløsningsmidler er sykloheksan, benzen og toluen.
Temperaturen ved omsetningen kan velges mellom romtemperatur og kokepunktet til oppløsningsmidlet. Det er foretrukket å utføre omsetningen ved en temperatur i området 50-200 °C, fortrinnsvis mellom kokepunktet til azeotropen av vann og oppløsningsmiddel, og kokepunktet til oppløsningsmidlet.
Omsetningen kan utføres uten noen katalysator eller kan utføres med en syre-katalysator, slik som karboksylsyre, for eksempel kapronsyre. Etter at omsetningen er avsluttet kan oppløsningsmidlet og overskuddet av amin fjernes ved destillasjon og brukes på nytt.
I forbindelse med gruppen R betyr uttrykket "voluminøs" at gruppen er stor. Følgelig kan gruppen R velges blant store grupper som er i det vesentlige inerte overfor den aktuelle reaksjon. I denne sammenheng betyr stor at gruppen har en størrelse som er vesentlig større enn metylgruppen bundet til N-atomet ved tidligere kjente fremgangsmåter. Anvendbare grupper R ifølge denne oppfinnelsen kan velges innenfor definisjonen ovenfor.
Som eksempler på grupper R for anvendelse ifølge denne oppfinnelsen kan det nevnes: benzyl, o-klorbenzyl, m-klorbenzyl, p-klorbenzyl, p-fluorbenzyl, 2, 3-diklorbenzyl, 2, 4-diklorbenzyl, 2-brom-4-klorbenzyl, p-metoksybenzyl, 2, 3-dimetoksybenzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 2,3, 5-trimetoksybenzyl og 4-etylbenzyl.
I prinsippet er det ganske få begrensninger på R, ettersom gruppen fjernes før sluttproduktet oppnås. Det er imidlertid foretrukket å velge R slik at R-NH2 har et passende kokepunkt, det vil si at det ikke avdestilleres under reaksjonen, men kan lett fjernes ved destillasjon etter omsetningen.
For industrielle formål er det foretrukket å bruke en forbindelse som er tilgjengelig til en lav pris. Av den grunn er det foretrukket å bruke benzylamin som er både ganske reaktiv og svært billig, og som gir N-[4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]-benzylamin som høytsmeltende krystaller i et overraskende høyt utbytte.
Omdannelse av forbindelse I til forbindelse II
Reduksjonen av forbindelse I til forbindelse II antas å være det trinn som bestemmer cis/trans-forholdet for sluttproduktet.
Reduksjonen kan finne sted på flere måter, slik det vil være kjent for fagfolk. innen teknikken. Reduksjonen kan utføres ved å anvende komplekse hydrider (for eksempel NaBFL,) eller ved hydrogenering. Reduksjon utført ved hjelp av katalytisk hydrogenering er tilbøyelig til å gi bedre selektivitet enn reduksjon ved å anvende de komplekse hydridene. For eksempel ble alikvoter av N-[4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]-benzylamin redusert med henholdsvis NaBH4 og Raney-nikkel/H2 og deretter alkylert reduktivt med formaldehyd, hvoretter cis/trans-forholdet ble analysert. Resultatet var et forhold på 53,8/46,2 ved å anvende NaBFLt, sammenlignet med 82,9/17,1 for Raney-nikkel/H2, noe som klart viser selektiviteten ved den katalytiske hydrogenering. En enda høyere selektivitet med et cis/trans-forhold på 93,5/ 6,5 er blitt observert ved å anvende palladium-på-karbon.
For denne oppfinnelses formål kan de katalytiske hydrogeneringene utføres ved å anvende en fast katalysator, slik det er kjent innenfor teknikken, slik som palladium-på-karbon, rhodium-på-karbon og Raney-nikkel. Reaksjonen kan utføres i hvilket som helst oppløsningsmiddel som er inert for reaksjonen, for eksempel etanol. Som det vil være kjent innenfor teknikken, gir hydrogeneringer under anvendelse av H2 i nærvær av en fast katalysator varierende resultater, avhengig av den aktuelle katalysator som anvendes, partikkelstørrelse, trykk, temperatur etc. Fagfolk innen teknikken er i stand til å bestemme hvilke betingelser som gir det optimale resultat ved hver faktisk omsetning.
Omdannelse av forbindelse II til III
Omdannelsen av II til III utføres passende i den samme beholder som omsetningen av I til II.
Omsetningen finner ganske enkelt sted ved tilsetning av en oppløsning av formaldehyd til reaksjonsblandingen fra det forutgående trinn. Reaksjonen finner sted nesten øyeblikkelig og er nesten kvantitativ.
I stedet for formaldehyd kan det anvendes hvilket som helst derivat av formaldehyd, slik som paraformaldehyd, og acetaler og hemiacetaler derav.
Forbindelse III kan også lages ved alkylering av forbindelse II ved vanlig alkylering eller anvendelse av for eksempel metyljodid. Reaksjonen er hurtig og gir høyt utbytte, men krever isolering av utgangsmaterialet, noe som kan oppfattes som besværlig.
Som i det forutgående trinn kan hvilket som helst oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, anvendes.
Omdannelse av forbindelse III til racemisk sertralin
Når forbindelse III er blitt laget, omdannes den til racemisk cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naftalenamin ved fjerning av gruppen R ifølge oppfinnelsen ved å anvende hvilken som helst fremgangsmåte som er kjent innenfor teknikken, se for eksempel Theodora W. Greene og Peter G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis. 2. utg. s.364-366, John Wiley & Sons Inc. (1991).
For anvendelse innenfor denne oppfinnelsen kan således fjerning for eksempel utføres med hydrogenering i surt miljø, eller ved behandling med syre. Hydrogenering er foretrukket fordi R-grupper egnet for syrespalting, som for eksempel trifenylmetyl, 5-benzosuberyl, di(4-metoksyfenyl)metyl, 3,4-dimetylbenzyl er alle svært kostbare og innføre sammenlignet med den enkle benzylgruppe. Hydrogenering kan finne sted i et inert oppløsningsmiddel, slik som etanol, i nærvær av en fast katalysator og en syre, slik som eddiksyre eller saltsyre. Utførelse av debenzyleringen av N-benzyl-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-dihydro-l-naftalenamin i etanol med eddiksyre fører således til ca. 80 % av cis- og trans-sertralinracematene, og ca. 20 % av 4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen.
Anvendelsen av saltsyre resulterer i utfelling av det dannede racemiske cis-N-metyl-4-(3, 4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naftalenamin som et hydroklorid som fører til en nesten fullstendig omdannelse av forbindelse III til racemisk sertralinhydroklorid. Overraskende påvirker ikke utfellingen av cis-N-metyl-4-(3, 4-diklorfenyl)-1, 2, 3,4-tetrahydro-l-naftalenaminhydrokloridet hydrogeneringen på en negativ måte, noe som indikerer at det ikke inntrer noen sammenklumping av katalysatoren.
Omdannelse av racemisk sertralin til sertralin
Det dannede racemiske cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2, 3,4-tetrahydro-1-naftalenamin kan skilles fra reaksjonsblandingen ved å anvende kjente fremgangsmåter, slik som krystallisering av cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2,3,4-tetrahydro-1-naftalenamin som et hydroklorid ved tilsetning av saltsyre, etterfulgt av filtrering av krystallene fra blandingen.
I det tilfelle da hydroklorid brukes i det forutgående trinn og racemisk cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naftalenamin er til stede i form av en utfelling, kan utfellingen og den faste katalysator fjernes fra oppløsningen for eksempel ved filtrering.
Det rensede racemiske cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2,3,4-tetrahydro-1-naftalenaminhydroklorid kan oppløses ved hjelp av kjente fremgangsmåter, slik som en diastereomerisk krystallisasjon med D-(-)-mandelsyre, og etterfølgende omdannelse til hydrokloridet, hvorved man får den farmasøytisk ønskede form cis-(lS), (4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naftalenaminhydroklorid, sertralinhydroklorid.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1
N-[4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidin]benzylamin
(formel I, R=benzyl)
4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon ("tetralon") (100,0 g, 0,343 mol) og benzylamin (70,0 g, 0,653 mol) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 200 ml toluen under anvendelse av en Dean-Stark vannseparator. Etter at den teoretiske mengde vann (6,2 ml) var fanget opp (7 timer), ble toluen og overskytende benzylamin avdestillert under vakuum ved 90 °C. 250 ml 2-propanol ble tilsatt og suspensjonen ble varmet opp til refluks. Oppløsningen ble avkjølt til 5 °C og omrørt i 12 timer, hvorved det ble dannet krystaller. N-[4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]benzylamin ble fjernet ved filtrering og vasket med 100 ml kald 2-propanol og tørket under vakuum, hvorved man fikk 124,7 g (96 %) N-[4-(3,4-diklorfenyl)-3, 4-dihydro-l(2H)-naftalenylidinjbenzylamin som lysebrune krystaller.
Smeltepunkt: 102-103 °C.
<l>H-NMR (CDCI3, 300 MHz) 5 ppm: 8,40 (m, 1H); 7,30 (m, 9H); 6,88 (m, 2H); 4,68 (s, 2H); 4,15 (m, 1H); 2,60 (t, 2H); 2,25 (m, 1H); 2,15 (m, 1H).
Eksempel 2
N-metyl-N-benzyI-4-(3,4-diklorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin
(formel III, R = benzyl)
En 1-liters autoklav ble fylt med N-[4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidin]-benzylamin (50,0 g, 0,132 mol), 10 ml trietylamin, 500 ml etanol og 7,0 g Raney-nikkel (BK 111 W, Degussa) vasket tørr med etanol. Suspensjonen ble hydrogenert ved et trykk på 3 bar ved 60 °C inntil hydrogenopptaket stanset (3 timer). En prøve av oppløsningen ble analysert ved å anvende HPLC på en nukleosil C18-kolonne, eluert under anvendelse av MeOH/fosfatbuffer, pH 7,0 (9/1) med en strømningshastighet på 0,9 ml/min og UV-påvisning ved 230 nm. Ett eneste produkt med en Rt=l 1,8 minutter ble observert.
Syntesen ble fortsatt ved tilsetning av 25 ml 37 % formaldehyd til oppløsningen og hydrogenering ved et trykk på 3 bar ved 60 °C ble gjenopptatt. Etter at hydrogenopptaket hadde stanset ble den varme oppløsningen filtrert og inndampet under vakuum til ca. 150 ml. 150 ml toluen og 150 ml vann ble tilsatt og det organiske lag ble isolert. Vannfasen ble ekstrahert med 100 ml toluen og de organiske lag ble slått sammen og vasket med 50 ml vann, og inndampet under vakuum, hvorved man fikk 54,1 g av en lysebrun olje. HPLC-analyse (nukleosil C18-kolonne eluert under anvendelse av MeCN/fosfatbuffer, pH 3,0 (1/1) med en strømningshastighet på 1,9 ml/min og UV-påvisning ved 230 nm) avslørte to produkter med Rt=14,53 min (cis-racemat: 82,9 %) og Rt=12,85 min (trans-racemat: 17,1 %)
Eksempel 3
N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin,
(cis-racemat, racemisk sertralin).
En 1-liters autoklav ble fylt med 54,1 g (0,132 mol) av den lysebrune olje fra eksempel 2,400 ml etanol, 14 ml (0,168 mol) konsentrert saltsyre og 2,5 g palladium-på-karbon 10 %. Suspensjonen ble hydrogenert ved et trykk på 3 bar ved romtemperatur inntil hydrogenopptaket stanset (5 timer). Den resulterende grå suspensjon av utfelt cis-racemat og katalysator ble gjort alkalisk med et konsentrert NaOH (20,0 ml; 0,22 mol), toluen ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter. HPLC-analyse (nukleosil Cl 8-kolonne eluert under anvendelse av MeOH/fosfatbuffer, pH 7,0 (9/1) med strømningshastighet på 0,7 ml/min og UV-påvisning ved 230 nm) avslørte to produkter med RT= 14,01 min (cis-racemat) og RT=16,36 min (trans-racemat) hvor cis/trans-forholdet var 80,4/19,8. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og toluen (200 ml) og vann (600 ml) ble tilsatt til filtratet. Det organiske lag ble fraskilt og vannlaget vasket med toluen (100 ml).
De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann (40 ml) og salt-oppløsning (20 ml), og oppløsningsmidlet ble avdampet under vakuum, hvorved man fikk 47,5 g av en lysebrun olje. Oljen ble tatt opp i etanol (250 ml), 25 ml 6,28 M saltsyre (0,157 mol) i etanol ble tilsatt og oppløsningen ble omrørt i 3 timer ved 0 °C. Cis-racematet krystalliserte umiddelbart. Det hvite faste stoff ble fraskilt ved filtrering, vasket med 80 ml etanol ved -10 °C og tørket under vakuum ved 50 °C over natten, hvorved man fikk 36,1 g cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-l, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naftalenamin som et hvitt fast stoff med et smeltepunkt på 288-290 °C (ukorrigert). Utbyttet ble beregnet til 80,2 % basert på N-[4-(3, 4-diklorfenyl)-3, 4-dihydro-l(2H)-naftalenylidin]benzylamin. Totalutbyttet basert på tetralon var 77,0 %.
Eksempel 4
N-I4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyIidin]-4-klorbenzylamin,
(formel I, R =* p-klorbenzyl)
4-(3, 4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon ("tetralon") ble omsatt med p-klorbenzylamin i henhold til fremgangsmåten skissert i eksempel 1 og N-[4-(3,4-diklor-fenyl)-3, 4-dihydro-l(2H)-naftalenyIiden]-4-klorbenzylamin ble erholdt som brune krystaller som smeltet ved 116-117 °C, ved et utbytte på 89,4 %.
Eksempel 5
N-[4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenylidin]-4-metoksybenzylamin,
(formel I, R - p-metoksybenzyl)
4-(3,4-diklorfenyl)-3, 4-dihydro-l(2H)-naftalenon ("tetralon") ble omsatt med p-metoksybenzylamin i henhold til fremgangsmåten skissert i eksempel 1, og N-[4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyIiden]-4-metoksybenzylamin ble erholdt som brune krystaller som smelter ved 107-108 °C, i et utbytte på 85,6 %.
Eksempel 6
N-[4-(3,4-diklorfenyI)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]-3,4-dimetoksybenzylamin
(formel I, R = 3, 4-dimetoksybenzyl)
4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon ("tetralon") ble omsatt med 3,4-dimetoksybenzylamin i henhold til fremgangsmåten skissert i eksempel 1 og N-[4-(3, 4-diklorfenyl)-3, 4-dihydro-l(2H)-naftalenyliden]-3,4-dimetoksybenzylamin ble erholdt som fargeløse krystaller som smelter ved 121-122 °C, i et utbytte på 92,3 %.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av racemisk cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfeayl)-1, 2, 3,4-tetrahydro-1-naftalenamin, racemisk sertralin, eller et salt derav, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter de følgende trinn: i) forbindelsen med formel I hvor R er en benzylgruppe som kan være substituert med en til tre grupper uavhengig av hverandre valgt fra: fluor, klor, brom, jod, slike alkylgrupper som metyl, etyl og propyl, og slike alkoksygrupper som metoksy, etoksy og propoksy, hydrogeneres, hvorved man får forbindelsen med formel II hvor R er som definert ovenfor, ii) forbindelsen med formel II alkyleres reduktivt med formaldehyd eller et derivat av formaldehyd, eller omsettes med et annet metyleringsmiddel, hvorved man far forbindelsen med formel III hvor R er som definert ovenfor, og iii) forbindelsen med formel III omdannes til racemisk sertralin eller et salt derav ved fjerning av gruppen R.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn i) utføres i nærvær av en katalysator valgt fra palladium-på-karbon, rhodium-på-karbon og Raney-nikkel.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at trinn i) og trinn ii) utføres i den samme reaksjonsbeholder uten mellomliggende rensing.
4. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at trinn iii) utføres ved hjelp av hydrogenolyse.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av kravene 1-4, karakterisert ved at R er benzyl.
6. N-substituert N-[4-(3, 4-diklorfenyl)-3, 4-dihydro- l(2H)-naftalenylidin]-amin, karakterisert ved at det har formel I hvor R er som definert i krav 1.
7. N-substituert N-(3, 4-diklorfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-1 -naftalenamin, karakterisert ved at det har formel II hvor R er som definert i krav 1.
8 N-substituert N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2, 3, 4-tetrahydro-1 -naftalenamin, karakterisert ved at det har formel III hvor R er som definert i krav 1.
NO20021994A 1998-11-23 2002-04-26 Fremgangsmate for fremstilling av racemisk sertralin, samt mellomprodukter ved fremstillingen NO319078B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199801540 1998-11-23
PCT/DK2000/000586 WO2001030742A1 (en) 1998-11-23 2000-10-20 Improved synthesis of racemic sertraline

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20021994D0 NO20021994D0 (no) 2002-04-26
NO20021994L NO20021994L (no) 2002-04-26
NO319078B1 true NO319078B1 (no) 2005-06-13

Family

ID=8105881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20021994A NO319078B1 (no) 1998-11-23 2002-04-26 Fremgangsmate for fremstilling av racemisk sertralin, samt mellomprodukter ved fremstillingen

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6787167B1 (no)
EP (2) EP1133241B1 (no)
AT (2) ATE306824T1 (no)
AU (3) AU1031500A (no)
CA (1) CA2351401C (no)
DE (1) DE69927842T2 (no)
DK (2) DK1133241T3 (no)
EA (1) EA004371B1 (no)
EE (1) EE04794B1 (no)
ES (1) ES2249064T3 (no)
NO (1) NO319078B1 (no)
UA (1) UA71939C2 (no)
WO (3) WO2000025598A1 (no)
ZA (1) ZA200104630B (no)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007647B1 (ru) * 1998-03-04 2006-12-29 Данди А/С Жевательная резинка с покрытием, способ ее изготовления и применение для ее покрытия одного или более активных веществ в форме порошка
IL151691A0 (en) 2000-03-14 2003-04-10 Teva Pharma Novel process for preparing (+)-cis-sertraline
WO2002076227A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Gumlink A/S Coated degradable chewing gum with improved shelf life and process for preparing same
EP1922937A3 (en) 2001-03-23 2008-06-04 Gumlink A/S Coated degradable chewing gum with improved shelf life and process for preparing same
US20030027786A1 (en) 2001-06-06 2003-02-06 Karsten Maeder Lipase inhibiting composition
ITMI20012322A1 (it) * 2001-11-06 2003-05-06 Perfetti Van Melle Spa Composizioni orali solide anti-tartaro e anti-placca batterica, utilicome coadiuvanti nell'igiene odont-stomatologica
CA2483569A1 (en) 2002-04-29 2003-11-13 Tamar Nidam Process for preparation of polymorphic form ii of sertraline hydrochloride, pharmaceutical formulations and methods of administration thereof
MXPA05002961A (es) 2002-09-24 2005-06-03 Gumlink As Goma de mascar que comprende al menos dos diferentes polimeros biodegradables.
MXPA05002962A (es) * 2002-09-24 2005-08-16 Gumlink As Goma de mascar que tiene una liberacion mejorada de los ingredientes de la goma de mascar.
AU2002342578B2 (en) 2002-09-24 2008-05-15 Gumlink A/S Biodegradable chewing gum comprising at least one high molecular weight biodegradable polymer
AU2004218409A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Wm. Wrigley Jr. Company Fast flavor release coating for confectionery
ES2242555T1 (es) * 2003-04-14 2005-11-16 Teva Pharmaceutical Industries Limited Hidrogenacion de intermediarios de imina de sertralina con catalizadores.
EP1660432A2 (en) * 2003-09-05 2006-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Limited A recycling process for preparing sertraline
CN1878526B (zh) 2003-12-08 2010-09-08 吉百利控股有限公司 固体口用牙齿增白组合物
JP5437574B2 (ja) * 2004-06-29 2014-03-12 フェルティン ファルマ アー／エス タバコアルカロイド放出チューインガム
WO2006002622A1 (en) 2004-07-06 2006-01-12 Gumlink A/S Compressed chewing gum tablet
CN101039587B (zh) 2004-10-08 2012-07-18 古木林科有限公司 糖果产品
CN101090713A (zh) 2004-11-30 2007-12-19 费尔廷制药公司 尼古丁口香糖对使用者提供快速缓解的方法
US7345201B2 (en) 2005-02-23 2008-03-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing sertraline
US20080299250A1 (en) 2005-12-30 2008-12-04 Cadbury Holdings Limited Chewing Gum Composition Containing Chokeberry
TR200808115T1 (tr) * 2006-04-28 2009-03-23 Sandoz Ag 4(S,R)-(3,4-diklorofenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalin-l-ilid n]metilamin'ın Hazırlanması için Proses.@
EP2012595A1 (en) 2006-04-28 2009-01-14 Gumlink A/S Transparent confectionery product
PL2091347T3 (pl) 2006-09-29 2011-03-31 Mondelez Uk Holdings & Services Ltd Guma do żucia zawierająca polietylen
PL2107873T3 (pl) * 2006-10-20 2017-02-28 Wm. Wrigley Jr. Company Urządzenie i sposób wykonywania wypełnionego w środku wyrobu cukierniczego
FR2909376A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-06 Cerep Sa Procedes de preparation de la desmethulsertraline ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
EP2154989B1 (en) 2007-05-31 2013-11-20 Gumlink A/S Environmental chewing gum
MD3856G2 (ro) * 2007-11-23 2009-10-31 Валериу ФАЛА Gumă de mestecat (variante)
WO2009080021A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet
DK2229156T3 (en) 2007-12-20 2017-02-06 Fertin Pharma As CHEW GUM TABLE AND PROCEDURE FOR DOSING PHARMACEUTICAL ACTIVE INGREDIENTS IN SUCH CHEW GUM TABLE
WO2009080022A1 (en) 2007-12-20 2009-07-02 Fertin Pharma A/S Compressed chewing gum tablet
MD3900G2 (ro) * 2007-12-21 2009-12-31 Валериу ФАЛА Gumă de mestecat cu acţiune analgezică şi antistres (variante)
MD3857G2 (ro) * 2007-12-21 2009-10-31 Валериу ФАЛА Gumă de mestecat pentru remineralizarea smalţului dentar (variante)
MD3878G2 (ro) * 2008-02-18 2009-11-30 Валериу ФАЛА Gumă de mestecat (variante)
EP2282645B1 (en) 2008-05-26 2015-04-15 Fertin Pharma A/S Flavor impregnation of a chewing gum core
US8722117B2 (en) * 2008-06-04 2014-05-13 Wm. Wrigley Jr. Company Method and apparatus for thermal sealing a filled confectionery product
WO2010145653A1 (en) 2009-06-19 2010-12-23 Fertin Pharma A/S Buffered gum base for high ph release
US20110038915A1 (en) * 2009-08-14 2011-02-17 Eduardo Jose Gonzalez Chewing Gum Formula for Enhancing Psycho-Spirituality
US8293299B2 (en) 2009-09-11 2012-10-23 Kraft Foods Global Brands Llc Containers and methods for dispensing multiple doses of a concentrated liquid, and shelf stable Concentrated liquids
GB201004890D0 (en) 2010-03-23 2010-05-05 Cadbury Uk Ltd Confectionery product containing active and/or reactive components and methods of production thereof
US9707175B2 (en) 2010-12-21 2017-07-18 Fertin Pharma A/S Chewing gum composition comprising cross-linked polyacrylic acid
AU2012321070B2 (en) 2011-11-17 2015-11-12 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum compositions based on dried fruit powders
WO2013091631A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Fertin Pharma A/S Method of releasing nicotine from chewing gum
US11013248B2 (en) 2012-05-25 2021-05-25 Kraft Foods Group Brands Llc Shelf stable, concentrated, liquid flavorings and methods of preparing beverages with the concentrated liquid flavorings
WO2014086358A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Gumlink A/S Compressed tablets
WO2014160064A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Ocean Spray Cranberries, Inc. Flow agent methods and products
RU2558800C1 (ru) * 2014-08-14 2015-08-10 Сергей Васильевич Чуйкин Способ местного лечения и профилактики основных стоматологических заболеваний у детей с церебральным параличом с применением жевательного фитокомплекса
KR102629093B1 (ko) * 2015-02-27 2024-01-24 가부시키가이샤 롯데 추잉껌
ES2940581T3 (es) * 2015-11-30 2023-05-09 Wrigley W M Jun Co Gomas de mascar y mentas prensadas con características superficiales
US11311623B2 (en) 2016-04-21 2022-04-26 Fertin Pharma A/S Nicotine delivery product, related uses and oral dosage forms, and methods of production
CA3037711C (en) * 2016-09-23 2023-08-01 Wm. Wrigley Jr. Company Stable flavor compositions containing mint leaves
PL3541357T3 (pl) 2016-11-18 2021-08-02 Fertin Pharma A/S Doustne podłoże dostarczające
KR102582802B1 (ko) 2016-11-18 2023-10-06 페르틴 파르마 에이/에스 구강 케어 효과를 제공하는 방법
US11096896B2 (en) 2018-05-17 2021-08-24 Fertin Pharma A/S Tablet dosage form for buccal absorption of active ingredients
BR112020022379A2 (pt) 2018-05-17 2021-02-02 Fertin Pharma A/S goma de mascar em comprimidos adequada para ingredientes farmacêuticos ativos
US11058633B2 (en) 2018-05-17 2021-07-13 Fertin Pharma A/S Disintegrating oral tablet suitable for active pharmaceutical ingredients
US11135157B2 (en) 2018-05-17 2021-10-05 Fertin Pharma A/S Oral tablet for delivery of active ingredients to the throat
US20190350858A1 (en) 2018-05-17 2019-11-21 Fertin Pharma A/S Oral tablet for delivery of active ingredients to the gastrointestinal tract
US11058641B2 (en) 2018-05-17 2021-07-13 Fertin Pharma A/S Oral tablet for taste masking of active ingredients
US11096895B2 (en) 2018-05-17 2021-08-24 Fertin Pharma A/S Oral tablet suitable for active pharmaceutical ingredients
US11052047B2 (en) 2018-05-17 2021-07-06 Fertin Pharma A/S Oral tablet suitable for fast release of active pharmaceutical ingredients
US11096894B2 (en) 2018-05-17 2021-08-24 Fertin Pharma A/S Oral tablet for induced saliva generation
GB201904767D0 (en) 2019-04-04 2019-05-22 Orexo Ab New pharmaceutical compositions
AU2021268062B2 (en) 2020-05-08 2024-08-15 Fertin Pharma A/S Flowpack for oral delivery of active ingredients
US20230123099A1 (en) 2021-10-15 2023-04-20 Fertin Pharma A/S Dextrose tablets with improved mouthfeel
WO2024002447A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Fertin Pharma A/S Flowpack with composition for improved taste masking of actives

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB711187A (en) 1952-03-29 1954-06-23 Edgar Victor Johnson Improvements in or relating to chewing gum
US3632358A (en) 1968-04-18 1972-01-04 Philip Morris Inc Chewing gum with freeze-dried food particles
US3795744A (en) 1970-10-21 1974-03-05 Lotte Co Ltd Flavor variable chewing gum and methods of preparing the same
US3962463A (en) * 1972-04-03 1976-06-08 Life Savers, Inc. Chewing gum having surface impregnated, microencapsulated flavor particles
US4250195A (en) 1979-09-24 1981-02-10 Life Savers, Inc. Method for applying soft flexible sugar coating to fresh chewing gum and coated chewing gum product
US4317838A (en) 1979-09-24 1982-03-02 Life Savers, Inc. Method for applying sugarless coating to chewing gum and confections
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4385071A (en) * 1981-08-10 1983-05-24 Donna Yakimischak Chewing gum flavor combination
NL8600050A (nl) * 1986-01-13 1987-08-03 Sanico Nv Farmaceutisch preparaat met vertraagde afgifte van het werkzame bestanddeel en werkwijze voor de bereiding er van.
US4803082A (en) 1987-10-28 1989-02-07 Warner-Lambert Company Flavor and sweetness enhancement delivery systems and method of preparation
US4938971A (en) 1988-06-29 1990-07-03 Wm. Wrigley Jr. Company Fluid fruit juice and edible plasticizer composition having low moisture content
CA1332533C (en) * 1988-11-04 1994-10-18 Albert H. Chapdelaine Emulsifiers for flavor prolongation in chewing gum
US5057328A (en) * 1988-11-14 1991-10-15 Warner-Lambert Company Food acid delivery systems containing polyvinyl acetate
WO1990006689A1 (en) 1989-05-17 1990-06-28 Wm. Wrigley Jr. Company Use of spice ingredients to enhance flavor duration of chewing gum
EP0414932A1 (en) * 1989-08-29 1991-03-06 Csemege Edesipari Gyar Chewing gum composition
GR1000987B (el) 1989-10-10 1993-03-31 Warner Labert Company Συμπυκνωμα χυμου φρουτων σε τσιχλα.
FI905333A0 (fi) * 1989-10-31 1990-10-29 Warner Lambert Co Foerkapslat brukssystem foer soetnings- och arommedel och foerfarande foer dess framstaellning.
CA2070061C (en) * 1991-06-07 2004-02-10 Shigeyuki Takama Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
GB9114948D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
NZ243667A (en) 1991-08-02 1995-02-24 Kurihara Yoshie Chewing gum containing coated curculin derivative or fruit containing curculin
AU667494B2 (en) * 1991-11-12 1996-03-28 Wm. Wrigley Jr. Company High flavor impact non-tack chewing gum with reduced plasticization
US5334397A (en) 1992-07-14 1994-08-02 Amurol Products Company Bubble gum formulation
US5320854A (en) 1992-12-16 1994-06-14 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing stabilized hygroscopic ingredients
KR960702988A (ko) 1993-06-23 1996-06-19 스티븐 씨. 휴스턴 개선된 츄잉껌 및 사탕 제품(improved chewing gum and candy products)
PH31445A (en) 1994-04-12 1998-11-03 Wrigley W M Jun Co Fruit flavored chewing gum with prolonged flavor intensity.
US5529783A (en) * 1994-12-19 1996-06-25 Mcneil-Ppc, Inc. Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally dextromethorphan
AU2868395A (en) * 1995-06-20 1997-01-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved chewing gum containing sucrose fatty acid esters
FR2777000B1 (fr) * 1998-04-01 2002-09-27 Catalys Procede de preparation de la sertraline racemique
ATE469161T1 (de) 2002-08-08 2010-06-15 Kissei Pharmaceutical Pyrazolderivat, dieses enthaltende medizinische zusammensetzung, medizinische verwendung davon, und zwischenprodukt für dessen herstellung
RU2214297C1 (ru) 2002-09-18 2003-10-20 Подобедов Александр Васильевич Способ перегонки жидкости и устройство для его осуществления
JP4199280B2 (ja) 2005-08-10 2008-12-17 三菱電機株式会社 映像情報再生方法、および映像情報再生装置

Also Published As

Publication number Publication date
AU7902500A (en) 2001-05-08
CA2351401C (en) 2005-11-22
EA004371B1 (ru) 2004-04-29
AU1375300A (en) 2000-06-13
EE04794B1 (et) 2007-04-16
ATE260237T1 (de) 2004-03-15
EP1224159B1 (en) 2004-02-25
ZA200104630B (en) 2002-11-27
UA71939C2 (en) 2005-01-17
WO2000030465A1 (en) 2000-06-02
DK1224159T3 (da) 2004-06-28
WO2001030742A1 (en) 2001-05-03
WO2000025598A1 (en) 2000-05-11
ES2249064T3 (es) 2006-03-16
ATE306824T1 (de) 2005-11-15
EP1133241B1 (en) 2005-10-19
US6787167B1 (en) 2004-09-07
DE69927842T2 (de) 2006-07-27
EP1133241A1 (en) 2001-09-19
EA200100582A1 (ru) 2001-12-24
CA2351401A1 (en) 2000-06-02
DK1133241T3 (da) 2006-02-13
EE200100274A (et) 2002-10-15
EP1224159A1 (en) 2002-07-24
AU1031500A (en) 2000-05-22
NO20021994D0 (no) 2002-04-26
NO20021994L (no) 2002-04-26
DE69927842D1 (de) 2005-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319078B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av racemisk sertralin, samt mellomprodukter ved fremstillingen
EP0030081B1 (en) Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine and pharmaceutical compositions thereof
US4556676A (en) Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
IE70061B1 (en) Process of recycling amine isomer
US20090253746A1 (en) Synthesis and Preparations of Intermediates and New Polymorphs Thereof Useful For The Preparation Of Donepezil Hydrochlcoride
US7361770B2 (en) Process for preparation of valsartan
PL192489B1 (pl) Nowy sposób wytwarzania ketiminy
CN1989097A (zh) 用于制备非对映异构体富集的化合物的方法
US20080015354A1 (en) Novel Process For The Preparation Of 2H-Chromenes
WO2001016089A1 (en) A process for the preparation of cis-(1s,4s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthaleneamine hydrochloride
US20120253051A1 (en) Process for the preparation of ropinirole and salts thereof
DK174219B1 (da) Forbedret syntese af racemisk sertralin
NO173541B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive polycykliske aminer
US7345201B2 (en) Processes for preparing sertraline
CA2576097C (en) A highly stereoselective synthesis of sertraline
US20080287685A1 (en) Detomidine Hydrochloride Crystallization Method
SK286425B6 (sk) Spôsob výroby R-(+)-6-karboxamido-3-N-metylamino-1,2,3,4- tetrahydrokarbazolu a použitie kyseliny L-pyroglutámovej
WO2003099761A1 (en) Process for the manufacture of sertraline
NO176516B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk mellomprodukt, utgangsmateriale for fremstilling derav, og anvendelse ved videre fremstilling
JP2002371060A (ja) 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法
WO2007119247A2 (en) Improved manufacturing procedure for the preparation of polymorphic form ii of cis-(1s)-n-methyl-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-napthleneamine hydrochloride (sertraline hydrochloride)
WO2002096860A1 (en) Process for preparing sertraline intermediates
NO883674L (no) 5-hydroksy-3-aminokroman-forbindelser, fremgangsmaater forderes fremstilling, farmasoeytiske preparater inneholdendedisse forbindelsene og metoder for behandling dermed.
EP1073645A2 (en) Process for the preparation of tetralone imines for the preparation of active pharmaceutical compounds
BE738883A (en) Antidepressant oxazolo-isoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees