FI114464B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminometyyli-indaani-, -bentsofuraani ja -bentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminometyyli-indaani-, -bentsofuraani ja -bentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI114464B
FI114464B FI952823A FI952823A FI114464B FI 114464 B FI114464 B FI 114464B FI 952823 A FI952823 A FI 952823A FI 952823 A FI952823 A FI 952823A FI 114464 B FI114464 B FI 114464B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
alkyl
formula
group
hydrogen
compound
Prior art date
Application number
FI952823A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI952823A0 (fi
FI952823A (fi
Inventor
Jens Perregaard
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of FI952823A0 publication Critical patent/FI952823A0/fi
Publication of FI952823A publication Critical patent/FI952823A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114464B publication Critical patent/FI114464B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 1 4464
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten amino-metyyli-indaani-, -bentsofuraani- ja -bentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan (I) mukaisten aminometyyli-indaani-, -bentsofuraani- ja bentsotiofeeni-johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta, io i' f pff [ ^R9 (I) 15 r5 jossa kaavassa Y on CH2 ja X on CH2, O tai S; R1 on aryyli-Ci-6-alkyyli, asyyli, Ci-6-alkyyli-sulf onyyli tai R11R12NCO-, jossa R11 ja R12 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alkyyliä, sykloalkyyliä tai aryyliä; 20 R2 on vety tai Ci-e-alkyyli; R3 - R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai halogeenia; :v. R6 ja R7 tarkoittavat vetyä; ja ; R8 ja R9 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, • * · ! 25 alkyyliä, sykloalkyylialkyyliä, aryylialkyyliä tai ryhmää, ; jolla on kaava
In ΓΛ -(ch2)-n n-r13 (la)
30 W
·;· jossa R13 on vety, sykloalkyyli tai aryyli, W on O, ja r on • « · · 2-6; tai ,,· R8 ja R9 ovat liittyneet yhteen muodostamaan 3 - 7-jäseni- • " sen renkaan, joka sisältää yhden typpiatomin; • » *.··' 35 jolloin mikä hyvänsä läsnä oleva aryylisubstituentti on : substituoimaton tai substituoitu halogeenilla.
t • · 114464 2 Näillä yhdisteillä on vaikutusta sentraalisiin 5-HTia -reseptoreihin. Nämä aminometyyliyhdisteet ovat sen vuoksi käyttökelpoisia määrättyjen psyykkisten ja neurologisten häiriöiden hoidossa.
5 Alalla tunnetaan eräitä aminometyyli-indaaneja ja sen sukuisia yhdisteitä.
Siten EP-patenttijulkaisussa 0 281 261 kuvataan 1-aminometyyli-indaani-, 3-aminometyylibentsofuraani- ja 3-aminometyylibentsotiofeenijohdannaisia, joissa on hydrok- 10 siryhmä tai substituoitu hydroksiryhmä β-asemassa (indaani) tai 5-asemassa (bentsofuraani, bentsotiofeeni). Näillä yhdisteillä on keksitty olevan sentraalista dopa-miiniagonistiaktiivisuutta, erityisesti olevan vaikutusta presynaptisissa dopamiinireseptoreissa.
15 GB-patenttihakemus 2 093 837 A koskee 1-aminoalkyy- litetraliinijohdannaisten luokkaa, joissa johdannaisissa on yksi tai useita hydroksi- tai alkoksisubstituentteja 5-, 6-ja/tai 7-asemassa ja jolla väitetään olevan adrenergisiä ja dopaminergisiä vaikutuksia, ollen siten käyttökelpoisia 20 liiallisen verenpaineen hoidossa. Julkaisussa: DeBernardis et ai; J. Med. Chem., 1985, 28 (10), 1398 - 1404, käsitellään sellaisia vaikutuksia dihydroksisubstituoitujen aminometyylitetraliinien, -indaanien ja bentsosyklo- • f .·, ; buteenien suhteen.
• » · * / 25 EP-patenttihakemuksessa 0 402 923 A2 kuvataan 2,5- *. diaminotetraliinijohdannaiset, joilla väitetään olevan • · * ]· I* sentraalista dopamiiniagonistiaktiivisuutta, eri yhdistei- · den ollen vuorovaikutuksessa eri funktionaalisten dopamii- ·’ nireseptorien kanssa, omaten siten erilaiset terapeuttiset 30 vaikutukset, kuten vaikutuksia skitsofreniassa, liialli- sessa verenpaineessa ja parkinsonismissa.
DE-patenttijulkaisussa 39 24 365 AI kuvataan 2-ami-no-7-karbamoyylitetraliinijohdannaisten luokka, jolla sa- • · *itj notaan olevan presynaptisia dopamiiniagonistiominaisuuksia, • * 35 ja sen mukaisesti verenpainetta alentavaa ja sydämen- i > % *
I > t * I
* » 114464 3 lyöntinopeutta pienentävää vaikutusta ja keskushermostovaikutuksia .
US-patenttijulkaisussa 4 500 543 sanotaan määrätyillä 1-aminometyyliftalaaniyhdisteillä olevan adrenergi-5 siä vaikutuksia, ja niin ollen liiallista verenpainetta alentavia ja sydämen lyöntitiheyttä alentavia ominaisuuksia. Mainittu patentti kattaa yleisesti yhdisteet, joissa on substituentteja 5-, 6- ja/tai 7-asemassa.
FR-patenttijulkaisu 2 548 146 koskee 3-aminometyy-10 litioftalidi- ja 3-aminometyyli-isobentsofuraanitionijohdannaisia, joilla väitetään olevan kipuja lievittäviä ja/ tai kouristuksia estäviä vaikutuksia.
Missään näistä viitteistä ei mainita tai ehdoteta millään yhdisteistä olevan 5-HTiÄ-reseptoriaktiivisuutta.
15 Kliiniset tutkimukset 5-HTiR-agonistiaktiivisuutta omaavilla tunnetuilla yhdisteillä, kuten buspironi, 8 — [4 — [4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]butyyli]-8-atsaspiro-[4,5]dekaani-7,9-dioni, gepironi, 4,4-dimetyyli-l-[4-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsinyyli]butyyli]-2,6-piperidiini-20 dioni ja ipsapironi, 2-[4-[4-(2-pyrimidyyli)-1-piperatsi-nyyli]butyyli]-1,2-bentsotiatsol-3(2H)-oni-1,1-dioksidi, ovat osoittaneet, että tällaiset yhdisteet ovat käyttökel-poisia ahdistuneisuusongelmien kuten generalisoituneen ah- t t .·, ; distuneisuushäiriön, paniikkihäiriön ja obsessiivis-kompul- • · · .* .* 25 siivisen häiriön hoidossa (Glitz, D. A., Pohl, R., Drugd • « · * 1991, 41, 11). Myös esikliiniset tutkimukset osoittavat, • » · *· · että yhdisteet, joilla on 5-HTiA-agonistivaikutuksia, ovat ··· ' käyttökelpoisia edellä mainittujen, ahdistuneisuuteen ·.* ' liittyvien häiriöiden hoidossa (Schipper, Human Psycho- 30 pharm., 1991, 6, S53).
·;· On myös todisteita, sekä kliinisiä että esikliini- siä, jotka puoltavat 5-HTiA-agonistiaktiivisuutta omaavien * * » yhdisteiden suotuisaa vaikutusta masennuksen samoin kuin *ti> impulssinkontrollihäiriöiden ja alkoholiriippuvuuden hoi- 35 dossa (van Hest, Psychopharm. , 1992, 107, 474; Schipper et : ai., Human Psychopharm., 1991, 6, S53M Cervo et ai., Eur.
114464 4 J. Pharm., 1988, 158, 53; Glitz, D. A., Pohl, R., Drugs 1991, 41, 11).
5-HTiÄ-agonistiyhdisteet estävät koiraspuolisilla hiirillä eristyksen indusoiman aggression, osoittaen, että 5 nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia aggression hoidossa (Sanchez et ai., Psychopharmacology, 1992, painossa).
Lisäksi yhdisteillä, joilla on 5-HTiÄ-agonistiaktii-visuutta, on kuvattu olevan antipsykoottista vaikutusta eläinmalleissa (Wadenberg ja Ahlenius, J. Neural Transm, 10 1991, 83, 43; Ahlenius, Pharm. Tox., 1989, 64, 3; Lowe et ai., J. Med. Chem., 1991, 34, 1860; New et ai., J. Med.
Chem. , 1989, 32, 1147; ja Martin et ai., J. Med. Chem., 1989, 32, 1052).
Viime aikaiset tutkimukset osoittavat, että 5-HTiÄ-15 reseptorit ovat tärkeitä haloperidolin indusoiman katalep-sian serotonergisessä moduloinnissa (Hichs, Life Sciences 1990, 47, 1609) viitaten siihen, että 5-HTiA-agonistit ovat käyttökelpoisia tavanomaisten antipsykoottisten aineiden, kuten esimerkiksi haloperidolin indusoimien sivuvaikutusten 20 hoidossa.
Yhdisteillä, joilla on 5-HTiA-agonistiaktiivisuutta, on osoitettu olevan aivojen paikallisen ja globaalisen is- kemian jyrsijämallissa hermoja suojaavia ominaisuuksia, ja .·. : ne voivat sen vuoksi olla käyttökelpoisia iskeemisten sai- t*\.’ 25 raustilojen hoidossa (Prehn, Eur. J. Pharm. 1991, 203, 213.
• · · ! Sekä eläinmalleissa että kliinisissä kokeissa on • · · .* ,* osoitettu, että 5-HTiA-agonisteilla on liiallista veren- • · · '· · painetta alentavia vaikutuksia sentraalisen mekanismin ' kautta (Saxena ja Villalön, Trends Pharm. Sei. 1990, 11, 30 95; Gillis et ai., J. Pharm. Exp. Ther. 1989, 248, 851).
c* Yhdisteet, joilla on 5-HTiA-agonistiaktiivisuutta, voivat sen vuoksi olla edullisia sydän/verisuonihäiriöiden hoi-dossa.
Niinpä yhdisteiden, joilla on 5-HTiA-agonistiaktii-35 visuutta, uskotaan olevan käyttökelpoisia sellaisten tilo-: jen hoidossa, ja olevan siten hyvin toivottavia.
t * M | 114464 5
Nyt on havaittu, että määrätyillä uusilla aminome-tyyli-indaaneilla, -2,3-dihydrobentsofuraaneilla, -2,3-di-hydrobentsotiofeeneilla, -1,3-dihydroisobentsofuraaneilla ja -1,3-dihydroisobentsotiofeeneilla on agonistivaikutusta 5 sentraalisilla 5-HTiA-reseptoreilla.
Yleensä kaavan (I) mukaisten yhdisteiden on havaittu estävän tehokkaasti tritioidun 8-hydroksi-2-dipropyyliami-notetraliinin (8-OH-DTAT) sitoutumisen 5-HTiA-reseptorei-hin in vitro. Lisäksi kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on 10 yleisesti osoitettu olevan 5-HTiA-agonistiominaisuuksia in vivo, ja niillä on havaittu olevan eläinmalleissa vaikutuksia, jotka ennustavat antipsykoottisia ja ahdistusta lievittäviä vaikutuksia, vastaavasti. Niinpä kaavan (I) mukaisia yhdisteitä pidetään käyttökelpoisina lääkkeinä psy-15 koosin, ahdistuneisuushäiriöiden, kuten generalisoituneen ahdistuneisuushäiriön, paniikkihäiriön ja obsessiivis-kom-pulsiivisen häiriön, masennuksen, impulssinkontrollihäi-riöiden, alkoholiriippuvuuden, aggression, iskeemisten sairauksien, tavanomaisten antipsykoottisten aineiden ai-20 heuttamien sivuvaikutusten, tai sydän/verisuonihäiriöiden hoitoon.
Jotkin yleisen kaavan I mukaisista yhdisteistä voi-vat esiintyä optisina isomeereinään, ja myös sellaiset op-.·, .* tiset isomeerit kuuluvat yhdisteryhmän piiriin.
25 Tässä käytettäessä käsitteet alkyyli ja alkoksi • · · ! tarkoittavat sellaisia haaroittuneita tai suoraketjuisia • · * .* ,* ryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkinomaisia *;; · sellaisia ryhmiä ovat metyyli, etyyli, 1-propyyli, 2- ’·' * propyyli, 1-butyyli, 2-butyyli, 2-metyyli-2-propyyli, 2- 30 metyyli-l-propyyli, metoksi, etoksi, 1-propoksi ja vastaa- vat.
Käsite aryyli viittaa mono- tai bisykliseen hiili-sykliseen tai heterosykliseen aromaattiseen ryhmään, kuten fenyyli, indolyyli, tienyyli, furanyyli, pyridyyli, tiat- • · ’;·* 35 solyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, bentsisotiatso- lyyli ja bentsisoksatsolyyli.
» * * * · , 114464 b
Halogeeni tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Tässä käytettäessä käsite asyyli viittaa formyyli-, alkyylikarbonyyli-, alkenyylikarbonyyli-, alkynyylikarbon-5 yyli-, aryylikarbonyyli-, aryylialk(en/yn)yylikarbonyy- li-, sykloalkyylikarbonyyli- tai sykloalkyylialk(en/yn)-yy1i ka rbonyy1i ryhmään.
Edullisesti R9 on fenyyli-alempi alkyyli, sub-stituoitu fenyyli-alempi alkyyli, indolyyli-alempi alkyyli, 10 sykloheksyyli-alempi alkyyli tai kaavan la mukainen ryhmä, jossa W on 0 ja R13 on vety tai alempi alkyyli-, sykloalkyyli-, fenyyli- tai substituoitu fenyyliryhmä, tai R8 ja R9 ovat liittyneet yhteen muodostaen pyrrolidiini-tai piperidiinirenkaan.
15 Kaavan (I) mukaiset happoadditiosuolat ovat kaavan I
mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, jotka on muodostettu ei-toksisten happojen kanssa. Esimerkinomaisia sellaisia orgaanisia suoloja ovat suolat maleiini-, fumaari-, bentsoe-, askorbiini-, emboni-, meri- 20 pihka-, oksaali-, bis-metyleenisalisyyli-, metaanisulfoni-, etaanidisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, salisyyli-, sitruuna-, glukoni-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, sitrasoni-, asparagiini-, steariini-, palmitiini-,
• I
.·.: itakoni-, glykoli-, p-aminobentsoe-, glutamiini-, bentsee- « · 25 nisulfoni- ja teofylliinietikkahappojen kanssa, samoin kuin • · » ! \ 8-halogeeniteofylliinien, esimerkiksi 8-bromiteofylliinin.
• « · ,1 Esimerkinomaisia sellaisia epäorgaanisia suoloja ovat suolat suola-, bromivety-, rikki-, sulfaami-, fosfori- ja « · i '·1 ’ typpihappojen kanssa.
30 Farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa mitä hyvänsä reittiä, esimerkiksi oraalisesti tablettien, kapselien, jauheiden, siirappien ja vastaavien muodossa, tai parenteraalisesti injektioon tarkoitettujen liuosten • ·» muodossa. Sellaisten koostumusten valmistukseen voidaan • # ·” 35 käyttää tekniikan alalla hyvin tunnettuja menetelmiä, ja lii voidaan käyttää mitä hyvänsä farmaseuttisesti hyväksyttäviä > 1 114464 7 väliaineita, laimennusaineita, täyteaineita tai muita tekniikan alalla tavallisesti käytettyjä lisäaineita.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä annetaan sopivasti yksikköannosmuodossa, joka sisältää mainittuja yhdisteitä 5 määrän noin 0,01 - 50 mg.
Kokonaispäiväannos on tavallisesti alueella noin 0,05 - 500 mg, ja edullisimmin noin 0,1 - 20 mg kaavan (I) mukaista aktiivista yhdistettä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden farma-10 seuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että a) aminojohdannainen, jonka kaava on f R3 R' r7 15
r<^Ax-Y
R5 20 jossa R2 - R9, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan asylointireagenssilla, kuten karboksyylihappo-halogenidilla R1,CO-hal, jossa R11 CO on R^n määritelmän • » .·. ; mukainen asyyliryhmä ja hai on halogeeni, karboks- • · 25 yylihappoanhydridillä tai sekahappoanhydridillä # · * ! \ R1,CO-OCOR, jossa R on alkyyli, aryyli tai alkoksi, iso- * ♦ * ,* ,* syanaatilla, isotiosyanaatilla tai vastaavalla alalla • « > ·’· · tunnetulla aktivoidulla asyloivalla johdannaisella; tai i » » '·* * b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 30 jossa R1 on aryyli-Ci-6-alkyyli, kaavan II mukainen amino johdannainen alkyloidaan alkylointireagenssilla, kuten alkyylihalogenidilla R1"-hal, mesylaatilla R1"0S02CH3, • · · ./ tosylaatilla R1"0S02C6H4-CH3 tai vastaavalla alkylointi- • ·» reagenssilla, jossa on sopivia poistuvia ryhmiä, jolloin • > ’•y’ 35 R1" on aryyli-Ci-6-alkyyli; tai * * * • > t t * ' » M « » 114464 8 c) kaksoissidos yhdisteessä, jonka kaava on R3 R6 R7 5 n2^N\^^ I f "b, (i1i)
A A
R5 10 jossa R1 - R9, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja toinen kahdesta katkoviivasta ilmaisee kaksoissidoksen, pelkistetään; tai 15 d) amiinijohdannainen, jonka kaava on R1 r.3 - , I R R6 R7 R5 » 1 • · # | jossa R1 - R8, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, • · f *·’·’ 25 alkyloidaan alkylointireagenssilla, kuten alkyylihalo- *. '! genidilla R9-hal, mesylaatilla R90S02CH3, tosylaatilla ·,: · R90S02C6H4-CH3, tai vastaavilla alkylointireagensseilla,
« « · Q
: joissa on sopivia poistuvia ryhmiä, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä; tai ... 30 e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jos- ....
.···, sa R on edellä määritelty ryhmä, mutta jossa on kuitenkin • metyleeniryhmä aminoryhmään nähden 1-asemassa, amidi- : ” johdannainen, jonka kaava on
• I
· 114464 9 ^ R3 R6 R7 5 R^NfS-|^\n^R8 (V) I ""R9
R,^VY
R5 10 jossa R2 - R9, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja ryhmä R1"'CH2 muodostaa ryhmän R1, pelkistetään; tai f) substituentti R3, R4 tai R5 lisätään saattamalla yhdiste, jonka kaava on 15 ^ R3’ R6 r7 /N I V ηβ (VI) R n—r ^ 20 R5' jossa ainakin yksi symboleista R3' - R5' on vety ja muilla on edellä symboleille R3, R4 ja R5 esitetyt merkitykset, ja * R6 - R9, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 25 käyttämällä reaktiivista reagenssia, kuten halogeenia tai halogenointiainetta.
: Asylointi menetelmässä a) suoritetaan sopivasti * · · '· alhaisissa lämpötiloissa (esimerkiksi alle huoneenlämpöti lassa) inerteissä liuottimissa, kuten asetonissa, di-·';· 30 kloorimetaanissa, tetrahydrof uraanissa tai dimetoksi-
Ml» etaanissa, käytettäessä reaktiivisia karboksyylihap-poklorideja, -isosyanaatteja tai -isotiosyanaatteja.
• · '· “ Formyloituja amiineja valmistetaan vastaavista amiineista • · ·...' reaktiolla muurahaishapolla, muurahaishapon esterien ; ·*, 35 kanssa, tai reaktiolla in situ valmistetun seka- muurahaishappoanhydridin kanssa. Yleensä reaktiolämpötilat 114464 10 ovat 0 °C:n ja formyyliprekursoriyhdisteiden kiehumispisteen välillä.
Menetelmän b) ja d) mukaiset alkyloinnit suoritetaan yleensä refluksoimalla sopivassa liuottimessa, kuten 5 asetonissa, metyyli-isobutyyliketonissa, tetrahydrofuraa- nissa, dioksaanissa, etanolissa tai 2-propanolissa, emäksen, kuten trietyyliamiinin tai kaliumkarbonaatin läsnä ollessa.
Menetelmän c) mukaiset kaksoissidosten pelkistykset 10 suoritetaan yleensä katalyyttisellä hydrogenoinnilla al haisissa paineissa [<304 kPa (<3 atm)] Parr-laitteessa.
Menetelmän e) mukaiset amidien pelkistykset suoritetaan yleensä käyttämällä LiAlH^ää, AlH3:a tai diboraania inertissä liuottimessa, kuten dietyylieetterissä, tetra-15 hydrofuraanissa tai dioksaanissa, huoneenlämpötilassa tai hieman korotetussa lämpötilassa. Menetelmän f) mukaiset halogenoinnit suoritetaan yleensä käyttämällä klooria tai bromia tai N-kloorisukkinamidia, N-bromisukkinimidiä tai muuta halogeeniprekursorimolekyyliä, mukavasti katalysaat-20 torin kuten Fe-ionien tai mineraalihapon läsnä ollessa.
Keksintöä valmistetaan seuraavassa esimerkein.
Esimerkki 1 *. *. 1- (Ν,Ν-dipropyyliaminometyyli) -6-formyyliaminoin- daani, oksalaatti la (menetelmä a) '·**[ 25 Lähtöaine, 1-indaanikarboksyylihappo, valmistettiin *·'ί menettelytavoilla, jotka kuvataan julkaisussa: V. Asham ja : W. H. Linnell; J. Chem. Soc. 1954, 4691 - 4693. Seosta, • · · V * jossa oli indaanikarboksyylihappoa (32,2 g), tionyyliklo- ridia (50 ml) ja kaksi tippaa DMF:ää dikloorimetaanissa ··· 30 (100 ml), refluksoitiin 3 tunnin ajan. Haihtuva materiaali a · · · haihdutettiin, ja jäljelle jäänyttä raakaa karboksyylihap-pokloridia käytettiin enempää puhdistamatta. Liuokseen, • · : '' jossa oli N,N-dipropyyliamiinia (50 ml) dikloorimetaanissa • · · ·...' 0-5 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli kaikki ; 35 raaka karboksyylihappokloridi dikloorimetaanissa (200 ml) .
Lämpötila kohotettiin huoneenlämpötilaan, ja reaktioseosta 114464 11 sekoitettiin edelleen yön yli. Liuottimet haihdutettiin tyhjössä, ja jäljelle jäänyt viskoosi öljy puhdistettiin suodattamalla silikageelin läpi (eluoitiin dietyylieette-rillä ja dikloorimetaanilla 1:1), jolloin saatiin 32 g N,N-5 dipropyyli-l-indaanikarboksamidia. Hyvin sekoitettuun liuokseen, jossa oli indaanikarboksamidia (20 g) konsentroidussa H2S04:ssä (120 ml), uota pidettiin -10 °C:ssa. lisättiin tipoittain jäähdytettyä seosta, jossa oli 100-%:ista HN03:a (6 g) ja konsentroitua H2SC>4:ää (40 ml) 10 -15 - 10 °C:ssa. Lämpötilan annettiin kohota 5 °C:seen (ei korkeammaksi, jotta vältettäisiin dinitroyhdisteen muodostuminen) , ja seos kaadettiin seuraavaksi jäämurskaan (2 kg) . Orgaaninen materiaali uutettiin dietyylieetteril-lä (2 x 200 ml), yhdistetty orgaaninen faasi pestiin lai-15 mealla Na2C03~vesiliuoksella (3 x 50 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (vedetön MgS04) ja käsiteltiin aktiivihiilellä. Dietyylieetteri haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin N,N-dipropyyli-6-nitro-l-indaanikarboksamidia öljynä 15 g). Kaikki tästä öljystä liuotettiin 90-%:iseen etano-20 liin (250 ml). Liuos kuumennettiin refluksoitumaan, ja lisättiin Fe-jauhetta (10 x 2 g) ja 6 M HCl:n vesiliuosta (10 x 0,2 ml) erissä 1 tunnin aikana voimakkaasti sekoit-taen. Seosta refluksoitiin vielä 1 tunti. Epäorgaaninen » j ♦ * materiaali suodatettiin pois seoksen ollessa edelleen kuu- 25 maa. Liuos käsiteltiin aktiivihiilellä, ja seuraavaksi *· " liuottimet haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt kiinteä a · : materiaali uudelleenkiteytettiin dietyylieetterin ja iso- : propyylieetterin 1:1-seoksesta, jolloin saatiin 9,5 g 6- amino-N,N-dipropyyli-l-indaanikarboksamidia. Sp. : 100 °C.
*· 30 Suspensioon, jossa oli LiAlH4:ää (4 g) kuivassa THF:ssä, .**. lisättiin tipoittain liuos, jossa oli kaikki 6-aminoin- daanikarboksamidi. Seosta refluksoitiin 2 tunnin ajan, ja • ” jäähdytettiin seuraavaksi jäällä. Lisättiin varovasti H2O/- ·...* THF-seos ylimääräisen LiAlH4:n tuhoamiseksi. Epäorgaaniset . ;*·, 35 suolat suodatettiin pois, ja suodatinkakku pestiin varo- vasti dikloorimetaanilla. Liuottimet haihdutettiin tyhjös- 114464 12 sä. Jäljelle jäävä öljy liuotettiin tolueeniin, ja ylimääräinen H2O poistettiin haihduttamalla tolueenin, jolloin jäljelle jäi 6-amino-l-(N,N-dipropyyliaminometyyli)indaania öljynä, saanto 7,0 g. Muurahaishappoon (98-%, 18 ml) 5 lisättiin 3,1 ml etikkahappoanhydridiä lämpötilassa juuri yli 0 °C. Kaikki 6-amino-l-(N,N-dipropyyliaminometyyli)in-daani liuotettiin dikloorimetaaniin (15 ml), ja lisättiin tipoittain 0-5 °C:ssa. Kun oli sekoitettu 1 tunti 5 °C:ssa, lisättiin etyyliasetaattia (100 ml) ja laimeaa 10 NH40H-vesiliuosta (100 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja käsiteltiin kuten edellä, jolloin jäljelle jäi otsikkoyh-diste la öljynä. Oksalaattisuola kiteytyi asetonista.
Saanto 7,4 g. Sp.: 150 - 152 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat N,N-di-15 substituoitu-6-formyyliamino-l-aminometyyli-indaanit:
1-(N,N-dimetyyliaminometyyli)-6-formyyliaminoindaani, ok-salaatti Ib. Sp.: 163 - 164 °C
6-formyyliamino-l-(1-piperidinometyyli)-indaani, fumaraatti le, Sp.: 188 - 190 °C
20 6-formyyliamino-l-(1-pyrrolidinometyyli)-indaani, oksa-laatti Id, Sp.: 176 - 179 °C.
Esimerkki 2 • * \ \ 6-asetyyliamino-l-(N,N-dipropyyliaminometyyli)in- * daani, hydrokloridi 2a (menetelmä a) • · · 25 Liuokseen, jossa oli 6-amino-l-(N, N-dipropyyliami- *· '· nometyyli) indaania (9 g), joka valmistettiin esimerkissä 1 • * : kuvatulla tavalla, dikloorimetaanissa (50 ml), lisättiin :#ϊ : trietyyliamiinia (4,2 g). Lisättiin 0-10 °C:ssa tipoit tain liuos, jossa oli asetyylikloridia (3,3 g) dikloorime-·*· 30 taanissa (10 ml). Seosta sekoitettiin edelleen 1/2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, ja kaadettiin lopuksi laimeaan NH-jOH-vesiliuokseen (100 ml) . Orgaaninen faasi erotettiin • “ ja käsiteltiin, jolloin saatiin 11,0 g raakaa otsikkoyh- distettä 2a öljynä. Hydrokloridisuola kiteytyi asetonista.
. 35 Saanto: 9,4 g, sp. : 212 - 216 °C.
t t I * · 1 1 4464 13
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat N,N-di-substituoitu-6-asyyliamino-l-aminometyyli-indaanit: β-asetyyliamino-l-(N,N-dimetyyliaminometyyli)indaani, hyd-rokloridi 2b, Sp.: 236 - 238 °C 5 1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-6-(4-fluoribentsoyyliami- no)indaani, hydrokloridi 2c, Sp.: 217 - 220 °C 6-asetyyliamino-7-kloori-l-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-indaani, oksalaatti 2f, Sp. : 77 - 79 °C (sisältää 20 % 6- amino-l-7-kloori-1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)indaani, 10 dioksalaattia) 1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-6- (metylisulfonyyliamino)-indaani, oksalaatti 2g, Sp.: >300 °C.
7- kloori-l-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-6-(metyylisulfon-yyliamino)indaani, oksalaatti 2h, Sp.: 80 - 84 °C.
15 5-asetyyliamino-3-(1-piperidinometyyli)-2,3-dihydrobentso-tiofeeni 2i, Sp.: 126 - 128 °C Esimerkki 3 1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-6-ureido-indaani 3a (menetelmä a) 20 Liuokseen, jossa oli 6-amino-l-(N,N-dipropyyliamino- metyyli)indaania (5 g), joka valmistettiin esimerkissä 1 :V, kuvatulla tavalla, metanolissa (10 ml), lisättiin etikka- ; happoa (7,3 g). Lisättiin tipoittain 0-10 °C:ssa liuos, • · · ! jossa oli KOCN:ää (3,3 g) vedessä (5 ml). Seosta sekoitet- • · · \\ 25 tiin edelleen huoneenlämpötilassa yön yli. Lisättiin vettä ’· ” (200 ml) ja etyyliasetaattia (50 ml), ja orgaaninen faasi I I * M : erotettiin ja käsiteltiin. Otsikkoyhdisteen fumaraattisuola M· V · 3a kiteytyi etanolista. Vapaa emäs eristettiin fumaraatista kiteisenä tuotteena. Saanto 1,1 g. Sp.: 101 °C.
·;* 30 Esimerkki 4 1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-6-(3-fenyyli-1—urei-do) indaani 4a (menetelmä a) : ’’ Liuokseen, jossa oli 6-amino-l-(N,N-dipropyyliamino- metyyli) indaania (4,9 g), joka valmistettiin esimerkissä 1 : 35 kuvatulla tavalla, dikloorimetaanissa (100 ml) , lisättiin fenyyli-isosyanaattia (3 g). Seosta refluksoitiin 1,5 14 1 1 4464 tunnin ajan. Otsikkoyhdiste 4a kiteytyi reaktion aikana.
Seos jäähdytettiin jäällä, ja saostunut tuote suodatettiin pois. Saanto 4,0 g. Sp.: 198 - 201 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat N,N-di-5 substituoitu-6-ureido-l-aminometyyli-indaanit:
1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-6-(3-metyyli-l-ureido)in-daani, hydrokloridi 4b, Sp.: 180 - 182 °C
6-(3,3-metyyli-l-ureido)-1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)in-daani, hydrokloridi 4c, Sp.: 185 - 187 °C 10 1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-6-(3-nonyyli-l-ureido)in-
daani, hydrokloridi 4d, Sp.: 148 - 150 °C
6-(3-syklopentyyli-l-ureido)-1-(N,N-dipropyyliaminometyyli) indaani, 4e, Sp.: 136 - 138 °C Esimerkki 5 15 3-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-5-formyyliamino-2,3- dihydrobentsotiofeeni, oksalaatti 5a (menetelmä a) Lähtöaine, 5-amino-2,3-dihydro-N,N-dipropyyli-3-bentsotiofeenikarboksamidi, valmistettiin menetelmillä, jotka kuvataan julkaisuissa EP 88-301 073 CAI10(9):75302y 20 (1988), J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 1955, ja J. Chem.
Soc. (c) 1967, 1899. Liuokseen, jossa oli karboksamidia (10 g) THFrssä (200 ml), lisättiin LiAllh-pellettejä (3 x 1 g) , ja seosta refluksoitiin varovasti 2 tunnin ajan.
! Ylimääräinen L1AIH4 tuhottiin lisäämällä varovasti *;’‘t 25 10-%:ista vesi/THF-liuosta (25 ml) 20 °C:ssa. Epäorgaaniset ’· suolat suodatettiin pois, ja liuottimet haihdutettiin : tyhjössä. Jäljelle jäänyttä öljyä (7,0 g) käytettiin enem- · pää puhdistamatta. Täten saatuun raakaan 5-amino-(N, N-di- propyyliaminometyyli)-2,3-dihydrobentsotiofeeniin toluee-·*· 30 nissa (50 ml) lisättiin 98-%:ista muurahaishappoa (20 ml).
Tolueenia/muurahaishappoa tislattiin vähitellen pois, kunnes lämpötila saavutti 130 - 140 °C. Orgaaninen faasi ero-: ** tettiin ja käsiteltiin. Otsikkoyhdiste 5a puhdistettiin • · t * · pylväskromatografialla silikageelillä (eluoitiin 3 %:lla ; 35 trietyy 1 iamiinia dikloorimetaanin ja etyyliasetaatin 1:1- seoksessa). Kiteinen oksalaatti saatiin 15-%:isesta etano- 114464 15
Iin liuoksesta asetonissa. Saanto: 2,4 g. Sp.; 135 136 °C.
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat N,N-di-substituoitu-3-aminometyyli-2,3-dihydrobentsotiofeeni: 5 3-[N-(2-fenyylietyyli)-N-propyyliaminometyyli]-5-formyyli- amino-2,3-dihydrobentsotiofeeni 5b, eristettiin öljynä 6-asetainino-l-(l-piperidinometyyli) indaani, oksalaatti 5c,
Sp.: 158 - 160 °C Esimerkki 6 10 1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-6-(4-fluoribentsyy- liamino)indaani, oksalaatti 6a (menetelmä e)
Liuokseen, jossa oli β-amino-l-N,N-dipropyyli-l-in-daanikarboksamidia (10 g), joka valmistettiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, ja trietyyliamiinia (4,2 g) dikloori-15 metaanissa (75 ml), jota pidettiin -5 °C:ssa, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 4-fluoribentsoyylikloridia (65 g) dikloorimetaanissa (30 ml) Lämpötila kohotettiin hitaasti huoneenlämpötilaan. Lisättiin vettä (200 ml), ja orgaaninen faasi käsiteltiin, jolloin jäljelle jäi 15 g 20 raakaa 4-fluori-bentsoyyliaminojohdannaista. Puhdistettiin ja kiteytettiin pieni näyte. Sp: 135 °C. Suspensioon, jossa :V. oli L1AIH4: ää (1 g) kuivassa THF:ssä (50 ml), lisättiin puhdistettu 4-fluori-bentsoyyliaminojohdannainen (3 g), ja ! seosta refluksoitiin varovasti 1 tunnin ajan. Jäähdyttämi- 25 sen jälkeen ylimääräinen L1AIH4 tuhottiin lisäämällä varo- '•V vasti 10-%:ista vesi/tHF-liuos (15 ml) 20 °C:ssa. Epäor- : gaaniset suolat suodatettiin pois, suodatinkakku pestiin V · läpikotaisin dikloorimetaanilla (2 x 50 ml), ja liuotti met haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi raaka otsikkoyh-··* 30 diste 6a öljynä. Oksalaattisuola (1,5 mol oksaalihappoa/
IMI
mol otsikkoyhdistettä) kiteytyyi asetonista. Saanto 1,1 g, • · · sp. : 135 - 140 °C.
• · f · · • * 1 * • · · » » · • I » • » * 114464 16
Esimerkki 7 5-asetyyliamino-3- (1-piperidinometyyli) -2,3-dihyd-robentsofuraani, oksalaatti 7a (menetelmä a) 3-bentsofuraanikarboksyylihappo: 5 Liuokseen, jossa oli bentsofuraania (75 g) kloro formissa (600 ml), lisättiin tipoittaan liuos, jossa oli bromia (41 ml) kloroformissa (150 ml) -10 °C:ssa. lämpötilan annettiin kohota hitaasti hioneenlämpötilaan, ja kloroformi haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi raaka 10 2,3-dibromi-2,3-dihydrobentsofuraani kiteisenä tuotteena, jota käytettiin enempää puhdistamatta. Saanto: 171 g. Di- bromijohdannaiseen (147 g) etanolissa (600 ml) lisättiin liuos, jossa oli KOH:ta (59 g) etanolissa (200 ml). Seosta refluksoitiin 2,5 tunnin ajan. Huoneenlämpötilaan jäähdyt-15 tämisen jälkeen seos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 300 ml) . Yhdistetyt orgaaniset faasit käsiteltiin, ja 3-bromibentsofuraani puhdistettiin seuraa-vaksi eluoimalla silikageelin läpi käyttäen n-heptaania eluenttina, jolloin saatiin 51 g puolikiteistä tuotetta.
20 Liuos, jossa oli kaikki näin saadusta 3-bromibentsofu-raanista ja CuCN:ää (33 g) N-metyyli-2-pyrrolidiinissa (350 ml), kuumennettiin 190 °C:ssa N2:n alla. 1 tunnin vä- #·, : lein lisättiin lisää CuCN:ää (3 x 4,5 g). Seos kaadettiin I edelleen kuumana liuokseen, jossa oli FeCl3-6H20: ta vedessä *, 25 (610 ml) ja konsentroidussa suolahapossa (156 ml) . Tulok- *· '· seksi saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan 60 °C:ssa, • · · 1·'· 1 ja kaadettiin seuraavaksi jää/veteen (5 1) . Uutettiin di- * · · *.· * etyylieetterillä (3 x 300 ml) ja käsiteltiin yhdistetyt or gaaniset faasit, jolloin saatiin raakaa, kiteistä 3-syaa-'1' 30 nibentsofuraania, sp. : 76 - 82 °C. 2-syaanibentsofuraani liuotettiin etikkahappo:konsentroitu H2SO4:vesi l:l:l-seok-seen (660 ml) ja ref luksoitiin 3 tunnin ajan. Jäähdytet- • · * · · tiin, ja lisättiin sitten vettä, ja 3-bentsofuraanikarbok- * * *···’ syylihappo uutettiin lopulta dietyylieetterillä (3 x : 35 200 ml) ja käsiteltiin edelleen, jolloin saatiin 37 g, sp.
• · * 152 - 156 °C.
• » 114464 17 3-(1-piperidyylikarbonyyli)bentsofuraani:
Seosta, jossa oli 3-bentsofuraanikarboksyylihappoa (15 g), N,N-dimetyyliformamidia (2 ml) ja tionyylikloridia (25 ml) dikloorimetaanissa (200 ml), refluksoitiin 5 tunnin 5 ajan. Haihtuva materiaali haihdutettiin tyhjössä, ja ylimääräinen tionyylikloridi poistettiin haihduttamalla kahdesti tolueenin kanssa. Täten saatu 3-bentsofuraanikar-boksyylihappokloridi liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml) , ja lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli piperi-10 diiniä (21,4 g) metyleenikloridissa (100 ml) 0-5 °C:ssa. Seosta sekoitettiin edelleen 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Pestiin vedellä ja suolaliuoksella, vastaavasti, minkä jälkeen orgaaninen faasi käsiteltiin kuten edellä. Raakaa piperidinojohdannaista puhdistettiin edelleen pyl-15 väskromatografiällä silikageelillä (eluoitiin etyyliase- taatti/heptaani-seoksella 3:1), jolloin saatiin 6,7 g puhdasta otsikkoyhdistettä öljynä.
3-(1-piperidyylikarbonyyli)-2,3-dihydrobentsofuraa- ni: 20 Liuokseen, jossa oli 3-(1-piperidyylikarbonyyli)- bentsofuraania (6,7 g) metanolissa (150 ml), ja jota pi-dettiin 35 - 50 °C:ssa, lisättiin pienissä erissä (yhteensä • » : 3 g) Mg-lastuja 5 tunnin aikana. Kun oli sekoitettu vielä 1 ! .* tunti 50 °C:ssa, seos kaadettiin NH-jOH-vesiliuokseen.
; 25 Vesiliuos uutettiin dikloorimetaanilla (2 x 200 ml).
*· ’ Yhdistetyt orgaaniset faasit käsiteltiin, jolloin saatiin ί.ί 6,7 g otsikko-2,3-dihydrobentsofuraanijohdannaista öljynä.
i t · ' 5-nitro-3-(1-piperidyylikarbonyyli)-2,3-dihydro bentsofuraani ;* 30 Kaikki 2,3-dihydrobentsofuraani johdannainen edeltä liuotettiin trifluorietikkahappoon (35 ml) ja jäähdytettiin 10 °C:seen. Lisättiin tipoittain 4,3 ml 65-%:ista ve- t * *( " sipohjaista HNChia alle 10 °C:ssa. Mustaksi muuttunut liuos *···’ kaadettiin välittömästi jäähän ja uutettiin etyyliasetaa- : 35 tiliä (2 x 50 ml) . Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin
t * I
läpikotaisin Na2C03-vesiliuoksella (2 x 25 ml) ja lopuksi 114464 18 suolaliuoksella. Orgaaninen faasi käsiteltiin edelleen, jolloin saatiin 6,4 g raakaa 5-nitrojohdannaista öljynä. Puhdistettiin edelleen pyiväskromatografiällä silikagee-lillä (eluoitiin etyyliasetaatti/heptaanilla 3:1), jolloin 5 saatiin 3,2 g puhdasta 5-nitro-3-(1-piperidyylikarbonyyli)-2,3-dihydrobentsofuraania, joka kiteytyi seisoessaan, Sp.: 108 - 114 °C.
5-amino-3- (1-piperidyylikarbonyyli)-2,3-dihydro-bentsofuraani: 10 Liuokseen, jossa oli kaikki 5-nitrobentsofuraanista 90-%:isessa etanolissa (50 ml) ja jota pidettiin refluk-sointilämpötilassa, lisättiin pieniä eriä Fe-jauhetta (yhteensä 2,5 g) ja konsentroitua HCl:ää (yhteensä 0,1 ml) 10 min aikana. Seosta refluksoitiin vielä 1 tunnin ajan.
15 Epäorgaaniset saostumat suodatettiin pois, ja seos kaadettiin suolaliuokseen ja etyyliasetaattiin (250 ml) . Orgaaninen faasi käsiteltiin, jolloin saatiin 1 g kiteistä 5-aminobentsofuraanijohdannaista.
5-asetyyliamino-3-(1-piperidinometyyli)-2,3-dihyd-20 robentsofuraani, oksalaatti 7a: 5-aminobentsofuraanijohdannainen (1 g) liuotettuna kuivaan tetrahydrofuraaniin (THF) lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli LiAlH4:ää (0,5 g) kuivassa THF:ssä I .* (30 ml) . Seosta refluksoitiin 2 tunnin ajan. Kun oli jääh- ; h 25 dytetty jäähauteella, ylimääräinen LiAlH4 hydrolysoitiin ’•O lisäämällä NaOH-vesiliuosta (0,5 ml 15 %) . Epäorgaaniset • i ; suolat suodatettiin pois. THF haihdutettiin tyhjössä, ja « « » V : jäljelle jäänyt viskoosi öljy liuotettiin dikloorimetaa- niin (100 ml). Kuivaamisen (vedetön MgS04) jälkeen dikloo-·:* 30 rimetaani haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi raakaa 5-amino-3-(1-piperidyylikarbonyyli)-2,3-dihydrobentsofu- ! I * raania, jota käytettiin edelleen puhdistamatta. 5-amino- » » • " ryhmä asetyloitiin esimerkin 2 menetelmällä. Otsikkoyhdis- te 7a kiteytyi oksalaattisuolana asetonista. Saanto 35 0,15 g. Sp.: 144 - 150 °C.
19 1 1 4464
Esimerkki δ
Yhdisteiden resoluutio (-) -6-asetyyliamino-l- (N,N-dipropyyliaminometyyli) indaani, hydrokloridi 8a 5 Asetoniliuokseen, jossa on 6-asetyyliamino-l-(N,N- dipropyyliaminometyyli)indaania (36,5 g), joka on valmistettu kuten esimerkissä 2, lisättiin (S)-(+)-binaftyyli-2,2'-diyylivetyfosfaattia ((+)-BNP) (21,2 g) refluksoiden.
Seos jäähdytettiin, ja annettiin seistä yön yli jääkaapis-10 sa. Saostunut kiteinen tuote suodatettiin pois, ja liuosta käytettiin toisen enantiomeerin 8b valmistukseen. Uudel-leenkiteytettiin metanolin ja etanolin seoksesta 2:3, jolloin saatiin 30 g (+)-BNP-suolaa. Sp.: 257 - 260 °C.
[a]D = +293,1°. Otsikkoyhdisteen 8a vapaa emäs eristettiin 15 ( [oi] d = -84,9°), ja kiteytettiin seuraavaksi hydro- kloridisuolana asetonista. Sp.: 236 - 238 °C, [cx]d = -51,3°.
(+)-6-asetyyliamino-l-(N,N-dipropyyliaminometyy-li)indaani, hydrokloridi 8b 20 Edeltä oleva asetoniliuos kaadettiin veteen (300 ml), ja säädettiin alkaliseen pH-arvoon lisäämällä laimeaa NaOH-vesiliuosta. Uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 » * > *. ’ ml), ja kiteytettiin (-)-BNP-suola seuraavaksi asetoni/me- tanolista (1:1), jolloin saatiin 24,0 g, sp. 257 - 260 °C, • · 25 [a]D = -296,9°. Vapaa emäs eristettiin kuten edellä ([a]D = +84,9°), ja muutettiin seuraavaksi hydrokloridisuolaksi, • jolloin saatiin 10,3 g, sp.: 236 - 238 °C, [cx]d = +54,3°.
«ta » ,·;·» Yhdiste 2b resolvoitiin vastaavalla tavalla • t * käyttämällä resolvointireagenssina O,O-ditoluyyli- 30 viinihappoa: (-)-6-asetyyliamino-l-(N,N-dimetyyliaminometyyli)indaani, eristettiin öljynä 8c ! ( + ) -6-asetyyliamino-l- (N, N-dimetyyliaminometyyli) indaani, eristettiin öljynä, 8d a t » s » » s * i I i 1 · 114464 20
Yhdiste 2i resolvoitiin vastaavalla tavalla käyttämällä resolvointireagenssina 0,O-ditoluyyli- viinihappoa: (-)-6-asetyyliamino-l-(1-piperidinometyyli)indaani, ( + )-5 0,0-di(4-toluyyli)-D-tartraatti 8e, Sp.: 144 - 147 °C.
[Oi] d = +59,2 (Vapaa emäs eristettiin kuten edellä ([a]D = -46,8°) (+)-6-asetyyliamino-l-(1-piperidinometyyli)indaani, ( + )-0,0-di(4-toluyyli)-D-tartraatti 8f, Sp.: 141 - 146 °C.
10 [oi] d = -56,3° (Vapaa emäs eristettiin kuten edellä ([ö]d = + 50,7°)
Esimerkki 9 (-)- ja (+)-6-amino-l-(N,N-dipropyyliaminometyyli) indaani 9a ja 9b 15 Yhdisteet 8a ja 8b hydrolysoitiin vastaaviksi 6-aminoindaanien stereoisomeereiksi, vastaavasti:
Liuosta, jossa oli (-)-6-asetyyliamino-l-(N,N-dipropyy-liaminometyyli)indaania (8,4 g) 10-%:isessa konsentroidussa suolahapossa metanolissa (100 ml), refluksoitiin 8 tun-20 nin ajan. Liuottimet haihdutettiin, ja jäljelle jäänyt öljy lisättiin laimeaan NH40H-vesiliuokseen (pH >9) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) . Orgaaninen faasi j*.*. käsiteltiin edelleen, jolloin jäljelle jäi (-)-yhdiste 9a : öljynä. Saanto: 6,5 g, [a]D = -81,3°.
.·,·[ 25 Vastaavalla tavalla valmistettiin 8b:stä: ! \ ( + )-6-amino-l- (N, N-dipropyyliaminometyyli) indaani 9b, [a] d = +81,4° · Samalla tavalla hydrolysoitiin yhdisteet 8c, 8d, *·* ’ 9e ja 8f yhdisteiksi: 30 (-)-6-amino-l-(N,N-dimetyyliaminometyyli)indaani 9c, eris- tettiin öljynä ( + )-6-amino-l-(N, N-dimetyyliaminometyyli) indaani 9d, eris-tettiin öljynä \..t (-)-6-amino-l-(1-piperidinometyyli) indaani 9e, eristettiin 35 öljynä i ' » • 1 ! » I 1 > 114464 21 (+)-6-amino-l-(1-piperidinometyyli)indaani 9f, eristettiin öljynä
Esimerkki 10
Seuraavat resolvoidut johdannaiset valmistettiin 5 yhdisteistä 9a - 9f edellä kuvattuja standardiasylointime-nettelytapoja käyttämällä: (-)-1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-6-formyyliaminoindaani, oksalaatti 10a, sp.: 149 - 151 °C, [a]D = -44,0°.
(+)-1-(N,N-dipropyyliaminometyyli)-6-formyyliaminoindaani, 10 oksalaatti 10b, sp.: 152 - 154 °C, [a]D = +43,9°.
(-)-6-(3,3-dimetyyli-l-ureido)-1-(N,N-dipropyyliaminometyyli) indaani, hydrokloridi 10c, sp.: 180 - 182 °C, [a]o = -49,2°.
(+)-6-(3,3-dimetyyli-l-ureido)-1-(N,N-dipropyyliaminome-15 tyyli)indaani, hydrokloridi lOd, sp.: 180 - 182 °C, [α]ϋ = +48,8°.
(-)-6- [3-(4-fluorifenyyli)-1-ureido]-1-(N,N-dipropyyliaminometyyli) indaani, lOe, sp.: 200 °C, [qt]d = -68,5°.
(+)-6-[3-(4-fluorifenyyli)-1-ureido]-1-(N,N-dipropyyliami-20 nometyyli) indaani, lOf, sp. : 200 °C, [a]D = +69,8°.
(-)-1-(Ν,Ν-dimetyyliaminometyyli)-6-formyyliaminoindaani, oksalaatti lOg, sp.: 167 - 175 °C, [a]o = -57,4°. t( + ) -l- (Ν,Ν-dimetyyliaminometyyli) -6-formyyliaminoindaani, .·. : oksalaatti lOh, sp. : 161 - 171 °C, [o]d = +59,5°.
25 (-)-6-formyyliamino-l-(1-piperidinometyyli) indaani, oksa- laatti lOi, Sp. : 153 - 160 °C. [oOd = -47,3° ( + )-6-formyyliamino-l-(1-piperidinometyyli)indaani, oksa- • » * *1^* laatti lOj, Sp. : 161 - 164 °C. [ex] D = +47,4° ’ Esimerkki 11 30 (i) 6-asetyyliamino-5-kloori-l-(N,N-dipropyyliami nometyyli) indaani , oksalaatti 11a (menetelmä f)
Liuokseen, jossa oli 6-asetyyliamino-l- (N, N-dipro-7 pyyliaminometyyli)indaania 2a (3,0 g) etikkahapossa (15 ml), lisättiin S02Cl2:ta (1,5 g) yhdessä erässä.
35 Lämpötila kohosi 65 °C:seen. Kun oli sekoitettu > t 114464 22 huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan, seos kaadettiin laimeaan NFUOH-vesiliuokseen ja uutettiin diertyyli-eetterillä (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit käsiteltiin edelleen, ja otsikkoyhdiste lla puhdistettiin 5 pylväskromatografiällä silikageelillä (eluoitiin etyyli-asetaatti/heptaani/trietyyliamiinilla 40:60:3). Oksaa-lihapposuola kiteytyi asetonista. Saanto 1,3 g, sp.: 172 -174 °C.
lla: n enantiomeerit valmistettiin asetyylijohdan-10 naisista 8a ja 8b, vastaavasti, edellä kuvatulla kloorauksella: (-)-6-asetyyliamino-5-kloori-l-(N,N-dipropyyliaminometyy-li)indaani, oksalaatti 11b, Sp. : 188 - 194 °C, [a]D = -34,4°.
15 (+)-6-asetyyliamino-5-kloori-l-(N,N-dipropyyliaminometyy- li)indaani, oksalaatti 11c, Sp. : 190 - 195 °C, [o;]d = +39,7°.
(i) 6-asetyyliamino-5-bromi-l-(N,N-dipropyyli-aminometyyli)indaani, oksalaatti lld 20 Liuokseen, jossa oli 6-asetyyliamino-l-(N,N-dipro- pyyliaminometyyli)indaania 2a (5,0 g) etikkahapossa (50 ml), lisättiin tipoittain Br2:n (1,2 ml) liuosta etikkaha- jV. possa 50 - 55 °C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpöti- : lassa yön yli. Seos kaadettiin vesi/etyyliasetaattiin, or- 25 gaaninen faasi erotettiin ja pestiin Na2S2O3-.Ha (l-%:inen
• · I
1 \ vesiliuos) . Orgaanisen faasin edelleen käsittelyn jälkeen / / jäljelle jäänyt Öljy sisälsi melko suuren osuuden reagoi- • · » •'•j * matonta lähtöainetta, ja otsikkoyhdiste eristettiin seok- • · · ** * sesta pylväskromatografiällä silikageelillä (eluoitiin 30 etyyliasetaatti/heptaani/trietyyliamiinilla 40:60:3). Ot- sikkoyhdisteen lld oksaalihapposuola kiteytyi asetonista.
: : Saanto: 2,0 g, sp.: 156 - 159 °C.
! · 114464 23
Esimerkki 12 6-asetyyliamino-l- (N-metyyliaminometyyli) indaani, fumaraatti 12a (menetelmä g)
Liuokseen, jossa oli β-asetyyliamino-l-(N,N-dime-5 tyyliaminometyyli)indaania 2b (54 g) dioksaanissa (1 1), lisättiin 50 °C:ssa tipoittain liuosta, jossa oli 2,2,2-trikloorietyyliklooriformiaattia (48,7 g) dioksaanissa (200 ml). Seuraavaksi seosta pidettiin 0,5 tunnin ajan 50 - 60 °C:ssa. Liuotin haihdutettiin, ja karbamaatti puh-10 distettiin suodattamalla silikageelin läpi (eluoitiin etyyliasetaatilla). Raa'an karbamaatin saanto öljynä: 89,7 g. Täten valmistetun karbamaatin (45 g) liuokseen 90-%:isessa etikkahapon vesiliuoksessa (575 ml) lisättiin Zn:ää (84 g) pienissä erissä 30 - 40 °C:ssa. Kun oli se-15 koitettu 3 tunnin ajan, ylimääräinen Zn ja Zn-suolat poistettiin pois. Lisättiin vettä (2 1), ja uutettiin dietyy-lieetterillä (2 x 200 ml) neutraalien tuotteiden poistamiseksi. Jäällä jäähdytetyn fbO-faasin pH säädettiin NaOH:ta varovasti lisäämällä alkaliseen pH-arvoon (pH >10). Uutet-20 tiin dikloorimetaanilla (4 x 150 ml), ja jatkokäsiteltiin seuraavaksi, jolloin saatiin 14 g otsikkoyhdistettä 12a öljynä. Fumaraattisuola kiteytyi etanolista. Sp. : 176 - 178 °C.
.·. : Esimerkki 13 • * · 25 6-asetyyliamino-l- [N- (sykloheksyylibutan-l-yyli) - • * » I N-metyyliaminometyyli]indaani, seskvioksalaatti 13a (mene- • ♦ * / / telmä d) I·· : Seosta, jossa oli 6-asetyyliamino-l-(N-metyyliami- t · » V * nometyyli)indaania (1,5 g), 4-sykloheksyylibutan-l-olime- 30 sylaattia (2,5 g), kaliumkarbonaattia (1,4 g), ja kalium-jodidikiteitä MIBKtssa (80 ml), refluksoitiin 5 tunnin ; ajan. Jäähdytettiin, minkä jälkeen epäorgaaniset suolat t i · suodatettiin pois, ja liuotin haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäävä öljy alistettiin pylväs kromatograf iälle 35 Si02:lla (eluoitiin etyyliasetaatti:heptaani: trietyy- » » · t » · 1 1 4464 24
liamiinilla 80:20:4). Otsikkoyhdisteen vapaa emäs eristettiin öljynä. Yhdisteen 13a seskvioksalaatti kiteytyi asetonista. Saanto 1,6 g Sp.: 145 - 155 °C
Vastaavalla tavalla valmistettiin seuraavat 5 N,N-disubstituoidut johdannaiset: β-asetyyliamino-l-[N-metyyli-N-(4-fenyylibutan-l-yyli)ami-nometyyli]indaani, seskvioksalaatti 13b. Sp.: 121 123 °C.
6-asetyyliamino-l-[N-[4-(indol-3-yyli)butan-l-yyli]-N-me-10 tyyliaminometyyli]indaani, oksalaatti 13c. Sp.: 111 113 °C.
6-asetyyliamino-l-[N-[2-(2-imidatsolidinon-l-yyli)etyyli]-N-metyyliaminometyyli]indaani, seskvioksalaatti 13d. Sp.: 154 - 158 °C.
15 6-asetyyliamino-l-[N-[2-[3-(4-fluorifenyyli)-2-imidatsolidinon-l-yyli] etyyli]-N-metyyliaminometyyli]indaani, seskvioksalaatti 13e. Sp.: 109 - 114 °C.
6-asetyyliamino-l-[N-[4-(3-sykloheksyyli-2-imidatsolidi-non-l-yyli)-1-butyyli]-N-metyyliaminometyyli]indaani, 20 seskvioksalaatti 13f- Sp.: 98 - 101 °C.
6-asetyyliamino-l-[N-metyyli-N-[3-(3-fenyyli-2-imidatsoli-dinon-l-yyli)-1-propyyli]aminometyyli]indaani, oksalaatti 13g- Sp.: 191 - 194 °C.
.·. : 6-asetyyliamino-l-[N-[4-[3-(4-fluorifenyyli)-2-imidatsoli- #·.·, 25 dinon-l-yyli] -1-butyyli] -N-metyyliaminometyyli] indaani, • · · I \ oksalaatti 13h. Sp.: 102 - 106 °C.
• · » .* 6-asetyyliamino-l-[N-[3-(3-sykloheksyyli-2-imidatsolidi- : non-l-yyli) -1-propyyli] -N-metyyliaminometyyli] indaani, *·* ' seskvioksalaatti, hemihydraatti 13i. Sp.: 108 - 115 °C.
30 6-asetyyliamino-l-[N-[6-(3-syklopentyyli-2-imidatsolidi-tid‘ non-l-yyli)-1-heksyyli]-N-metyyliaminometyyli]indaani, seskvioksalaatti, hemihydraatti 13j. Sp.: 87 - 93 °C. 6-asetyyliamino-l- [N- [4- (2-imidatsolidinon-l-yyli) -1-bu-tyyli]-N-metyyliaminometyyli] indaani, hemifumaraatti 13k.
*;* 35 Amorfista pakastekuivattua jauhetta.
114464 25 β-asetyyliamino-l-[N-[2-(3-(2-propyyli)-2-imidatsolidinon-1-yyli)etyyli]-N-metyyliaminometyyli]indaani, seskvioksa-laatti 131. Mp.: 151 - 154 °C.
Esimerkki 14 5 6-(N-asetyyli-N-etyyliamino)-1-(N,N-dipropyyliami- nometyyli)indaani, oksalaatti 14a (menetelmä a)
Liuos, jossa yhdisteen 2a vapaata emästä (5,0 g) kuivassa THF:ssä (25 ml), lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 1 g LiAlH^ää 50 ml:ssa kuivaa THF:ää 20 10 -25 °C:ssa. Seosta refluksoitiin 2 tunnin ajan, ylimääräi nen L1AIH4 tuhottiin lisäämällä varovasti 2 ml laimeaa NaOH-vesiliuosta. Epäorgaaniset suolat suodatettiin pois, liuottimet haihdutettiin pois, ja raaka 6-etyyliamino-l-(N,N-dipropyyliaminometyyli)indaani eristettiin viskoosina 15 öljynä. Saanto: 3,0 g. Koko täten saatu etyyliaminoindaa-nijohdannainen liuotettiin 60 ml:aan dikloorimetaania, ja lisättiin 2,3 ml trietyyliamiinia. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, ja lisättiin tipoittain 5-10 °C:ssa liuos, jossa oli 1 ml asetyylikloridia 10 ml:ssa dikloorimetaa-20 nia. Seosta sekoitettiin vielä 1 tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa. Lisättiin vettä (100 ml), ja seuraavaksi erotettiin orgaaninen faasi ja käsiteltiin edelleen. Loppu öljy liuotettiin asetoniin, ja lisättiin oksaalihappoa. Otsik- .·. : koyhdisteen 14a oksalaattisuola kiteytyi, ja se suodatet- t’#·, 25 tiin pois ja kuivattiin tyhjössä. Saanto: 2,5 g. Sp.: 129 - 130 °C.
/ / Seuraava yhdiste valmistettiin vastaavalla tavalla • I * : käyttämällä yhdistettä la lähtöaineena: t · * f * 6- (N-asetyyli-N-metyyliamino)-1-(N,N-dipropyyliaminometyy- 30 li)indaani, oksalaatti 14b, Sp.: 126 - 129 °C.
; ’ Farmakologia
Kaavan I mukaiset yhdisteet on testattu vakiintu- 1 · neilla ja luotettavilla farmakologisilla menetelmillä määrittämään affiniteetin 5-HTiA-reseptorille ja määrittämään I > > 1 1 » »
M > M
114464 26 yhdisteiden in vivo -agonistiset vaikutukset mainitun reseptorin suhteen. Testit olivat seuraavanlaiset: 3H-8-OH-DPAT: n serotoniini-5-HTiA-reseptoreihin sitoutumisen esto rotan aivoissa in vitro 5 Tällä menetelmällä määritetään in vitro 5-HTiÄ-ago- nisti 3H-8-OH-DPAT:n (1 nM) 5-HTiÄ-reseptoreihin sitoutumisen esto lääkkeillä rotan aivon membraaneissa ilman pikkuaivoja. Niinpä tämä on testi affiniteetista 5-HTia- reseptoriin.
10 Menettelytapa
Koiraspuolisia Wistar (Mol:Wist) -rottia (125 150 g) tapetaan, ja aivot leikellään ja punnitaan. Aivokudos ilman pikkuaivoja homogenisoidaan (Ultra Turrax, 20 s) 10 ml:ssa jääkylmää 50 nM Tris-puskuria, pH 8,0 15 (25 °C:ssa), joka sisältää 120 mM NaCl:ää, 4 mM CaCl2:ta ja 4 mM MgCl2:ta. Homogenaattia sentrifugoidaan 20 000 g:llä 10 min ajan 4 °C:ssa. Pelletti homogenisoidaan 10 ml:aan puskuria, ja inkuboidaan 37 °C:ssa 10 min ajan. Homogenaatti sentrifugoidaan kuten edellä, ja 20 pelletti homogenisoidaan 100 tilavuuteen (paino/tilavuus) jääkylmää puskuria, joka sisältää 10 μΜ pargyliiniä.
Inkubointiputkiin, joita pidetään jäässä kolmin-jv. kertaisin rinnakkaismäärityksin, lisätään 100 μΐ .·, : lääkeliuosta vedessä (tai vettä kokonaissitoutumista 25 varten) ja 1 000 μΐ kudossuspensiota (lopullinen kudospitoisuus vastaa 10 mg alkuperäistä kudosta) . y y Sitoutumiskoe aloitetaan lisäämällä 100 μΐ 3H-8-OH-DPAT:tä ’·-· · (lopullinen konsentraatio 1 nM) ja sijoittamalla putket *.· * vesihauteeseen 37 °C:seen. Kun on inkuboitu 15 min ajan, 30 näytteet suodatetaan tyhjössä [0-5 kPa (0-50 mbar)] yy Whatman GF/F-suodattimien (25 mm) läpi. Putket huuhdotaan 5 ml :11a jääkylmää 0,9-%:ista NaCl:ää, joka kaadetaan i t * sitten suodattimille. Tämän jälkeen suodattimet pestään 2 x 5 ml:11a 0,9-%:ista NaCl:ää. Suodattimet sijoitetaan y* 35 laskupulloihin, ja lisätään 4 ml sopivaa nestetuike- 114464 27 laskunestettä (esimerkiksi Picofluor™15). Kun on ravisteltu 1 tunnin ajan ja säilytetty 2 tunnin ajan pimeässä, radioaktiivisuuden määrä määritetään nestetuikelaskurilla. Spesifinen sitoutuminen saadaan 5 vähentämällä epäspesifisen sitoutumisen 10 μΜ 5-HT:n läsnä ollessa.
Sitoutumisen eston määritykseen käytetään lääkkeiden viittä konsentraatiota, jotka kattavat 3 kymmenmäärää.
Mitattu cpm esitetään graafisesti lääkekonsentraa-10 tion funktiona puolilogaritmipaperilla, ja vedetään parhaiten sopiva s-muotoinen käyrä. IC50-arvo määritellään konsentraatioksi, jossa sitoutuminen on 50 % kokonaissi-toutumisesta kontrollinäytteissä miinus epäspesifinen sitoutuminen 10 μΜ 5-HT:n läsnä ollessa. 3H-8-OH-DPAT 15 saatiin yhtiöstä Amersham International plc., Englanti.
Spesifinen aktiivisuus oli noin 7 400 GBq (200 Ci/mmol).
8-OH-DPAT-"Cue Agonisme" rotissa Tätä testimallia käytetään testiyhdisteen agonistivaikutusten määritykseen 5-HTiA-reseptoreilla in 20 vivo. Läheinen menetelmä kuvataan julkaisuissa:
Tricklebank, M. D., et ai., Eur. J. Pharmacol., 1987, 133, 47-56; Arnt, J. Pharmacology & Toxicology, 1989, 64, 165.
IVj Menettelytapa • · ,·. : Koiraspuolisia Wistar-rottia opetetaan huomaamaan 25 eron 8-0H-DPAT:n (0,4 mg/kg, i.p., 15 min esikäsittely) ja
• I I
\ fysiologisen suolaliuoksen välillä "operant"-kammioissa, • · * t* / jotka on varustettu kahdella vastevipulaitteella. Vipu- • : laitteiden välille on sijoitettu juomakuppi, johon vesi-
I I I
·.* * palkkiot (0,1 ml) lisätään. Rottia pidetään ilman vettä 30 ainakin 24 tunnin ajan ja toimitaan kiinteä suhde (FR) M* -kaaviolla (lopullinen FR = 32) .
8-OH-DPAT:n annon jälkeen vaste vahvistuu vain * · määrätyllä (lääke) vipulaitteella, kun taas vasteesta » · • * · •>ft vastakkaiseen vipuvarteen ei seuraa mitään. Suolaliuoksen i » '···’ 35 annon jälkeen vastetta lujitetaan lääkevipulaitteeseen • · » • » · > · ♦ » i » » * • · 'll 4464 28 nähden vastakkaisella vipulaitteella. Lääke- ja suola-liuoskokeet vuorottelevat päivien välillä sattumanvaraisesti. Erontekemisen esiintymistaajuus esitetään prosentuaalisina lääkevasteina, ja lasketaan oikeiden 5 vasteiden lukumääränä x 100 jaettuna oikeiden ja väärien vasteiden summalla ennen ensimmäistä palkintoa. Merkitään myös muistiin ensimmäiseen palkintoon kuluva aika reaktioajan mittana. Kun saavutetaan stabiili esiintymistaajuus (keskimääräinen oikea vaste = 90 %; 10 yksittäisten rottien oikea vaste ainakin 75 %), testi-istunnot sisällytetään harjoituspäivien väliin. Testiyhdistettä injisoidaan ihonalaisesti tavallisesti 30 tai 45 min, vastaavasti, ennen testin alkua. Testikoe lopetetaan, kun on tehty yhteensä 32 vastetta kummalla hy-15 vänsä vipulaitteella tai kun on kulunut 20 min. Ei anneta palkintoja, ja rotilla on vapaa vedensaanti 20 - 30 min ajan testin jälkeen. Vaikutukset ilmaistaan yksikössä lää-kevaste-%. Tietojen analyysiin otetaan mukaan tuloksia vain rotilta, jotka tekevät ainakin 10 vastetta yhdellä 20 vipulaitteella. Lisäksi mukaan luetaan vain testi-istun not, joissa ainakin puolella rotista on vastetta.
Kullakin testiyhdisteen annoksella saatua ·*·'; lääkevasteen esto-%:a käytetään EDso-arvojen laskemiseen • * .·. : log-todennäköisyysyksikköanalyysillä.
,·.·. 25 Saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa « * » 1 '. 1; • t » • · * ,* Testeihin sisällytettiin vertailun vuoksi tunnetut * i · ·· * 5-HTiA-reseptoriligandit 8-OH-DPAT ja buspironi.
- * · • · > » 29 1 1 4464
Taulukko 1: Farmakologiset testitiedot 3h-8-oh-dpat:n sitoutumiier 8_0h DPAT Cue Agonism Yhdiste nro IC50nM ED so μΜ/kg 5--- 1a 4,1 0,0052 1b 110,0 0,41 1c 42,0 0,33 1d 19,0 2a 0 89 0,010 10 2b 25,0 0,21 2c 5,1 2,2 2f 340,0 2g 16,0 0,93 2h 2000,0 2i 6,3 -i n 3a 0.56 4a 80,0 4b 6,6 4c 10,0 0,42 4d 170,0 4e 170,0 5a 3,4 0,046 20 5b 60,0 5c 6,5 6a 20,0 8a 0,64 0,0089 i 8b 0(64 0,031 ; 8e 6,7 0,043 ; 25 8f 15,0 0,15 v.: 10a 1,0 0,010 :'· ! 10b 4,2 0,058 10c 8,1 ’··' : 10d 22,0 : 10e 160,0 30 10f 63>° 10g 48,0 0,12 10h 220,0 1,9 * ; 11a 21,0 0,26 Ί' 11b 15,0 0,44 11c 140 0,38 !··. 11d 120 ·:* 35 12a 25,0 ; 13a 1,4 0,15 13b_ 3,4_ 0/22_ 30 1 1 4464
Taulukko 1: Farmakologiset testitiedot (jatkuu) ^8-OH-DPAT: n sitoutumina! 8-OH DPAT ClIG AgOClism Yhdiste nro IC50 nM ED50 μΜ/kg 5 ---- 13c 1,5 0,66 13d 1,8 0,61 13e 27,0 13f 5,1 13g 1,0 10 13h 4,8 13i 2,2 13j 3,2 13k 790,0 8-OH DPAT 3,5 0,10 buspironi 41 0,62 15 ___
Edellä olevista taukukoista ilmenee, että keksinnön raukaiset yhdisteet ovat 5-HT1Ä-reseptoriligandeja, jotka estävät tritioidun 8-hydroksi-2-dipropyyliaminotetraliinin (8-OH-DPAT) sitoutumisen 5-HTlÄ-reseptoreihin in vitro, mo-20 net niistä paremmilla tehokkuuksilla kuin 50 nM, ja jopa alueella noin 0,5 - 10 nM. Nähdään myös, että niillä on yleensä voimakkaat 5-HT1Ä-agonistiominaisuudet in vivo.
Γ* Lisäksi keksinnön mukaiset yhdisteet testattiin do- ; pamiini D2 -reseptoriaffiniteetin suhteen määrittämään nii- 25 den kyvyn estää 3H-spiroperidolin sitoutumisen D2-resepto- • * .·, ; reihin menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa: Hytter * * » ; m> t et ai.; J. Neurochem., 1985, 44, 1615.
• ·
Keksinnön mukaiset yhdisteet testattiin myös metyy- • * · « · > ' lifenidaattitestissä tavalla, joka on kuvattu julkaisussa: 30 Pedersen ja Christensen; Acta Pharmacol, et Toxicol. 31, 488 - 496 (1972).
>..* Edelleen eräässä testissä suoritettiin katalep- '·, sian arviointi menetelmällä, joka kuvataan julkaisussa:
Sanchez, C., et ai.: Drug Dev. Res. 1991, 22, 239 - 250.
35 Havaittiin, ettei keksinnön mukaisilla yhdisteillä *:·’ ole oleellista affiniteettia dopamiini D2 -reseptoreille
: I * ' I • I
114464 31 ja ettei niillä ole lainkaan kataleptisia vaikutuksia korkeammilla testatuilla annoksilla, kun monilla niistä taas oli vaikutusta metyylifenidaattitestissä EDso-arvojen ollessa μιηοΐ/kg-luokkaa. Nämä testitulokset osoittavat, että 5 keksinnön mukaisilla yhdisteillä on antipsykoottisia ominaisuuksia ilman ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia.
Lopuksi testattiin keksinnön mukaisten yhdisteiden ahdistusta lievittävät ominaisuudet mittaamalla niiden kyky estää jalkashokki indusoitua ultraäänivokalisointi. Ai-10 kuinen rotta päästää ultraäänihätähuutoja vasteena ei vältettävissä oleville epämiellyttäville ärsykkeille kuten jalkashokki. Tätä on ehdotettu ahdistuneisuusmalliksi (To-noue t. et ai., Psychoneuroendocrinology, 1986, 11, no. 2, 177 - 184).
15 Testatuilla yhdisteillä nähtiin tässä testissä voimakkaat ahdistusta lievittävät vaikutukset ED50-arvoilla yleensä alueella 0,03 - 1,0 pmol/kg.
Formulaatioesimerkit
Keksinnön mukaiset farmaseuttiset formulaatiot 20 voidaan valmistaa tekniikan alan tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi: tabletteja voidaan valmistaa .. . sekoittamalla aktiivisen valmistusaineen tavanomaisten • t · • · *. apuaineiden ja/tai laimennusaineiden kanssa, ja * 1 » _1 25 puristamalla seuraavaksi seoksen tavanomaisessa • « « tabletointikoneessa. Esimerkkejä apuaineista tai • 1 • · » t *. laimennusameista ovat: maissitärkkelys, perunatärkkelys, • « ·.: 1 talkki, magnesiumstearaatti, gelatiini, laktoosi, kumit ja * · 1 '/· ί vastaavat. Voidaan käyttää mitä hyvänsä muita tähän 30 tarkoitukseen tavallisesti käytettyjä apuaineita tai lisäaineita, kuten väriaineita, aromiaineita, ,1·, säilöntäaineita ja vastaavia, edellyttäen, että ne ovat aktiivisten valmistusaineiden kanssa yhteensopivia.
: ” Injektioihin tarkoitettuja liuoksia voidaan val- 35 mistaa liuottamalla aktiivisen valmistusaineen ja mahdol- . liset lisäaineet osaan injektioon tarkoitetusta liuotti- • • · 114464 32 mesta, edullisesti steriiliin veteen, säätäen liuoksen haluttuun tilavuuteen, steriloimalla liuoksen, ja täyttämällä sopiviin ampulleihin tai lääkepulloihin. Voidaan lisätä mitä hyvänsä sopivaa, alalla tavanomaisesti käytet-5 tyä lisäainetta, kuten toonisuudensäätöaineita, säilöntäaineita, hapetuksenestoaineita ja vastaavia. Seuraavaksi esitetään tyypillisiä esimerkkejä resepteistä keksinnön mukaista formulaatiota varten: 1) Tabletit, jotka sisältävät 5,0 mg yhdistettä la 10 vapaaksi emäkseksi laskettuna:
Yhdiste la 5,0 mg
Laktoosi 60 mg
Maissitärkkelys 30 mg
Hydroksipropyyliselluloosa 2,4 mg 15 Mikrokiteinen selluloosa 19,2 mg
Kroskarmelloosinatrium tyyppi A 2,4 mg
Magnesiumstearaatti 0,84 mg 2) Tabletit, jotka sisältävät 0,5 mg yhdistettä 2b vapaaksi emäkseksi laskettuna: 20 Yhdiste 2b 0,5 mg
Laktoosi 46,9 mg
Maissitärkkelys 23,5 mg
Povidoni 1,8 mg • · *. Mikrokiteinen selluloosa 14,4 mg ; / 25 Kroskarmelloosinatrium tyyppi A 1,8 mg *’*' Magnesiumstearaatti 0,63 mg *. *: 3) Siirappi, joka sisältää ml:aa kohden: :.i i Yhdiste le 2,5 mg : Sorbitoli 500 mg 30 Hydroksipropyyliselluloosa 15 mg ·· Glyseroli 50 mg * * » *
Metyyliparabeeni 1 mg • · ·
Propyyliparabeeni 0,1 mg ; ” Etanoli 0,005 ml 35 Aromi 0,05 mg 4 < · · 4 · 1 1 4464 33
Sakkariininatrium 0,5 mg
Vesi 1 ml:aan 4) Injektioon tarkoitettu liuos, joka sisältää ml:aa kohden: 5 Yhdiste 10j 0,5 mg
Sorbitoli 5,1 mg
Etikkahappo 0,08 mg
Injektioon tarkoitettu vesi 1 ml:aan • · · . »

Claims (3)

34 1 1 4464
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten aminometyyli-indaani-, -bent-5 sofuraani- ja -bentsotiofeenijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R3 R6 R7 R I I ^R8 (I) R5 jossa kaavassa Y on (¾ ja X on CH2, 0 tai S;
10 R1 on aryyli-Ci-6-alkyyli, asyyli, Ci-6-alkyyli-sulfonyyli tai RuR12NCO-, jossa R11 ja R12 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alkyyliä, sykloalkyyliä tai aryyliä; R2 on vety tai Ci-6-alkyyli; R3 - R5 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai halo-15 geeniä; R6 ja R7 tarkoittavat vetyä; ja I*'·, R8 ja R9 tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä, alkyy- \ liä, sykloalkyylialkyyliä, aryylialkyyliä tai ryhmää, jolla • / on kaava ΐ·\ ΓΛ ,3 : ·. -(CH^-N^^N-R13 (la) :V: w 20 jossa R13 on vety, sykloalkyyli tai aryyli, W on O, ja r on 2-6; tai ;·. R8 ja R9 ovat liittyneet yhteen muodostamaan 3 - 7-jäseni- ,···, 25 sen renkaan, joka sisältää yhden typpiatomin; ’·' jolloin mikä hyvänsä läsnä oleva aryylisubstituentti on V..’ substituoimaton tai substituoitu halogeenilla, > · · · · 114464 35 tunnettu siitä, että a) aminojohdannainen, jonka kaava on f R3 R6 n7 5 "-'“yS— ./γν’ R5 10 jossa R2 - R9, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, asyloidaan asylointireagenssilla, kuten karboksyylihappo-halogenidilla R1,CO-hal, jossa R1,CO on R1:n määritelmän mukainen asyyliryhmä ja hai on halogeeni, karboks-15 yylihappoanhydridillä tai sekahappoanhydridillä R1,C0-0C0R, jossa R on alkyyli, aryyli tai alkoksi, isosyanaatilla, isotiosyanaatilla tai vastaavalla alalla tunnetulla aktivoidulla asyloivalla johdannaisella; tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 20 jossa R1 on aryyli-Ci-6-alkyyli, kaavan II mukainen aminojohdannainen alkyloidaan alkylointireagenssilla, kuten ·*.. alkyylihalogenidilla Rln-hal, mesylaatilla R1"0S02CH3, .·. : tosylaatilla R1"0S02C6H4-CH3 tai vastaavalla alkylointi- '‘'•t reagenssilla, jossa on sopivia poistuvia ryhmiä, jolloin ! 25 R1" on aryyli-Ci-6-alkyyli; tai / / c) kaksoissidos yhdisteessä, jonka kaava on ^ R3 R6 R7 :i 30 /NvS_,X<r8 ί "r9 (iii> R5 : 35 • •II* 114464 36 jossa R1 - R9, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja toinen kahdesta katkoviivasta ilmaisee kaksoissidoksen, pelkistetään; tai d) amiinijohdannainen, jonka kaava on 5 ^ R3 R6 R7 -YS— 10 R5 jossa R1 - R8, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, alkyloidaan alkylointireagenssilla, kuten alkyylihalo-15 genidilla R9-hal, mesylaatilla R9OSC>2CH3, tosylaatilla R90S02C6H4-CH3, tai vastaavilla alkylointireagensseilla, joissa on sopivia poistuvia ryhmiä, jolloin R9 tarkoittaa samaa kuin edellä; tai e) kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jos-20 sa R1 on edellä määritelty ryhmä, mutta jossa on kuitenkin metyleeniryhmä aminoryhmään nähden 1-asemassa, amidi-johdannainen, jonka kaava on :.'ί R1’" ϊ\ 25 R3 r6 r7 JL X R8 (V) I I ^r9 :·:: Λ R4 ·:· 30 R5 • » jossa R2 - R9, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, ja • ” ryhmä R1"'CH2 muodostaa ryhmän R1, pelkistetään; tai *...· f) substituentti R3, R4 tai R5 lisätään saattamalla . .·. 35 yhdiste, jonka kaava on > 3τ 1 1 4464 *?' R3’ Π6 R7 N I Y RB ™ R Yi—r NC R5' jossa ainakin yksi symboleista R3' - R5’ on vety ja muilla 5 on edellä symboleille R3, R4 ja R5 esitetyt merkitykset, ja R6 - R9, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan käyttämällä reaktiivista reagenssia, kuten halogeenia tai halogenointiainetta.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10. u nn e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R1 on bentsyyli tai bentsyyli, joka on substituoitu halogeenilla, formyyli, alkyylikarbonyyli, aryylikarbonyyli, tai ryhmä RnR12N-CO-, jossa R11 on vety tai alempi alkyyli, ja R12 on vety, alempi alkyyli, fenyy-15 li, halogeenilla substituoitu fenyyli, tai Cs-6-sykloalkyy-ii
· ,·, : 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- • · · n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yh-j diste, jossa R9 on fenyyli-alempi-alkyyli, substituoitu fe- ’· : 20 nyyli-alempi-alkyyli, indolyyli-alempi-alkyyli, syklo-hek- >'< ·’ syyli-alempi-alkyyli tai kaavan la mukainen ryhmä, jossa W V * on O ja R13 on vety tai alempi alkyyli, sykloalkyyli, fe nyyli tai halogeenilla substituoitu fenyyliryhmä, tai R8 ja R9 ovat liittyneet yhteen muodostaen pyrrolidiini- tai pi-25 peridiinirenkaan. 114464 38
FI952823A 1992-12-09 1995-06-08 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminometyyli-indaani-, -bentsofuraani ja -bentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi FI114464B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK921482A DK148292D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Forbindelser
DK148292 1992-12-09
PCT/DK1993/000413 WO1994013620A1 (en) 1992-12-09 1993-12-08 Aminomethylindans, -benzofuranes and -benzothiophenes
DK9300413 1993-12-08

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI952823A0 FI952823A0 (fi) 1995-06-08
FI952823A FI952823A (fi) 1995-06-08
FI114464B true FI114464B (fi) 2004-10-29

Family

ID=8105305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI952823A FI114464B (fi) 1992-12-09 1995-06-08 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminometyyli-indaani-, -bentsofuraani ja -bentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5807889A (fi)
EP (1) EP0673360B1 (fi)
JP (1) JP3731827B2 (fi)
KR (1) KR100357976B1 (fi)
AT (1) ATE170168T1 (fi)
AU (1) AU675262B2 (fi)
CA (1) CA2151377C (fi)
CZ (1) CZ289820B6 (fi)
DE (1) DE69320652T2 (fi)
DK (2) DK148292D0 (fi)
ES (1) ES2119991T3 (fi)
FI (1) FI114464B (fi)
HU (1) HU225111B1 (fi)
IL (1) IL107805A0 (fi)
NO (1) NO304686B1 (fi)
NZ (1) NZ258116A (fi)
RU (1) RU2141474C1 (fi)
SG (1) SG48233A1 (fi)
SK (1) SK281014B6 (fi)
WO (1) WO1994013620A1 (fi)
ZA (1) ZA939204B (fi)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
FR2752839B1 (fr) * 1996-08-29 1998-10-09 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19642451A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Merck Patent Gmbh Aminothiophencarbonsäureamide
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
EP1893568A2 (en) * 2005-06-07 2008-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
WO2008036682A2 (en) 2006-09-18 2008-03-27 Raptor Pharmaceutical Inc. Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
CN110075069A (zh) 2009-05-06 2019-08-02 实验室护肤股份有限公司 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其应用
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
CN118256490A (zh) 2018-06-06 2024-06-28 麻省理工学院 一种环状rna、组合物和治疗疾病的方法
AU2020280105A1 (en) 2019-05-22 2022-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Circular RNA compositions and methods
EP3920976B1 (en) 2019-12-04 2023-07-19 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
FR2391211A2 (fr) * 1977-05-18 1978-12-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3-dihydroa(4-(3-indolyl) 1-piperidinyl) methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede de preparation, et leur application comme medicaments
DE2827874A1 (de) * 1978-06-24 1980-02-07 Merck Patent Gmbh Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
GB2093837B (en) * 1981-03-02 1985-04-24 Abbott Lab Aminoalkyl subsituted 1,2,3,4-tetrahydronaphtalenes
US4500543A (en) * 1982-06-01 1985-02-19 Abbott Laboratories Substituted 1-aminomethyl-phthalans
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
DE3689769T2 (de) * 1985-07-05 1994-07-21 Liposome Co Inc Multilamellare liposome mit verbesserter einschliessungswirkung.
GB8610909D0 (en) * 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Compounds
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
GB8707122D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5561152A (en) * 1987-08-14 1996-10-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. Antidepressants
DE68909253T2 (de) * 1988-01-15 1994-02-24 Abbott Lab 1-Aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline und -indane.
GB8820651D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
DE3919624A1 (de) * 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater

Also Published As

Publication number Publication date
HU9501669D0 (en) 1996-05-28
KR100357976B1 (ko) 2003-01-24
SK76295A3 (en) 1996-02-07
EP0673360B1 (en) 1998-08-26
SK281014B6 (sk) 2000-10-09
NO304686B1 (no) 1999-02-01
US5807889A (en) 1998-09-15
IL107805A0 (en) 1994-02-27
ATE170168T1 (de) 1998-09-15
ES2119991T3 (es) 1998-10-16
WO1994013620A1 (en) 1994-06-23
JPH08504409A (ja) 1996-05-14
KR950704234A (ko) 1995-11-17
DE69320652D1 (de) 1998-10-01
ZA939204B (en) 1994-08-08
DK0673360T3 (da) 1999-05-25
DK148292D0 (da) 1992-12-09
SG48233A1 (en) 1998-04-17
RU2141474C1 (ru) 1999-11-20
AU675262B2 (en) 1997-01-30
JP3731827B2 (ja) 2006-01-05
NO952274L (no) 1995-08-02
DE69320652T2 (de) 1999-04-01
CA2151377C (en) 2005-07-05
HU225111B1 (en) 2006-06-28
CZ151895A3 (en) 1996-03-13
EP0673360A1 (en) 1995-09-27
AU5561794A (en) 1994-07-04
CZ289820B6 (cs) 2002-04-17
NO952274D0 (no) 1995-06-08
US5972964A (en) 1999-10-26
CA2151377A1 (en) 1994-06-23
HUT73633A (en) 1996-08-28
RU95116287A (ru) 1997-06-10
FI952823A0 (fi) 1995-06-08
NZ258116A (en) 1996-06-25
FI952823A (fi) 1995-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114464B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aminometyyli-indaani-, -bentsofuraani ja -bentsotiofeenijohdannaisten valmistamiseksi
CA2232116C (fr) Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5338734A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use thereof
JP2002513387A (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
US5288749A (en) Tertiary and secondary amines as alpha-2 antagonists and serotonin uptake inhibitors
JP2003524571A (ja) インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法
RU2060254C1 (ru) Замещенные 3-(пиридиниламино)-индолы или -бензо(в)тиофены и способ их получения
HU204034B (en) Process for producing new 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
FR2716195A1 (fr) Dérivés de 3-acylamino-5-phényl-1,4-benzodiazépin-2-one polysubstitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
JP4846596B2 (ja) 三環系のステロイドホルモン核内受容体モジュレータ
CA2109816A1 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
EP0861837B1 (fr) Nouveaux composés de 2-amino indane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP4982184B2 (ja) テトラヒドロベンズアゼピンおよびドーパミンｄ３レセプターの調節におけるこれらの使用
JP5062938B2 (ja) セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを有する新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体
CA2223936C (en) Novel substituted aryl and cycloalkyl imidazolones; a new class of gaba brain receptor ligands
PL171013B1 (pl) Sposób wytwarzania nowego 3-(N-izopropylo-N-n-propyloamino)-5-(N-izopropylo)karbamoilochromanu PL PL PL PL PL
CZ162996A3 (en) Substituted fluorenyl compounds and pharmaceutical compositions based thereon
US5179112A (en) Heterocyclic amide derivatives and pharmaceutical use
EP0765877B1 (fr) Composés aminés de 5,6,7,8-tétrahydronaphto(2,3-b)furane et d&#39;indano(5,6-b)furane, leurs procédés de préparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR20070020373A (ko) 5-ＨＴ6 수용체-관련 장애의 치료에 유용한 신규한 테트라히드로스피로｛피페리딘-2,7&#39;-피롤로[3,2-ｂ]피리딘｝ 유도체 및 신규한 인돌 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114464

Country of ref document: FI