JP4982184B2 - テトラヒドロベンズアゼピンおよびドーパミンｄ３レセプターの調節におけるこれらの使用 - Google Patents

Description

本発明は、新規テトラヒドロベンズアゼピンに関する。本化合物は、価値ある治療特性を有し、特にドーパミンＤ_３レセプターの調節に対応する障害の処置に適している。

ニューロンは、とりわけＧタンパク質共役レセプターを介して情報を受け取る。これらのレセプターを介して効果を発揮する多数の物質が存在する。これらの１つは、ドーパミンである。ドーパミンの存在および神経伝達物質としての生理機能に関する確かな知見が得られている。ドーパミン作動性伝達システムでの混乱は、中枢神経系の障害（この例としては、統合失調症、うつ病またはパーキンソン病が挙げられる。）をもたらす。これらの障害および他の障害は、ドーパミンレセプターと相互作用する医薬で処置される。

１９９０年まで、２つのサブタイプのドーパミンレセプター、すなわちＤ_１およびＤ_２が、薬理学的に明確に規定されていた。より最近になって、第３のサブタイプ、すなわち抗精神疾患および抗パーキンソン病の薬剤のいくつかの効果を媒介すると考えられるドーパミンＤ_３レセプターが発見された（Ｊ．Ｃ．Ｓｃｈｗａｒｔｚら、Ｔｈｅ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃｓ ｉｎ ＮｏＶｅｌ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ，Ｅｄ．ＲａＶｅｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９２，１３５−１４４頁；Ｍ．Ｄｏｏｌｅｙら、Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｇｉｎｇ １９９８，１２，４９５−５１４、Ｊ．Ｎ．Ｊｏｙｃｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２００１，９０，２３１−５９頁「Ｔｈｅ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ_３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓ ａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ ａｎｄ Ａｎｔｉｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ Ｄｒｕｇｓ」）。

現在、ドーパミンレセプターは、２つのファミリーに分けられる。１方は、Ｄ_２、Ｄ_３およびＤ_４レセプターからなるＤ_２グループであり、他方は、Ｄ_１およびＤ_５レセプターからなるＤ_１グループである。Ｄ_１およびＤ_２レセプターは、広範囲なものであるが、対照的に、Ｄ_３レセプターは、位置選択的に発現されると思われる。したがって、これらのレセプターは、大脳辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の突起部位、特に中隔側坐核で選択的に見出されるが、扁桃のような他の領域でも見出される。このいくぶん位置選択的である発現のために、Ｄ_３レセプターは、副作用がほとんどない標的と見なされる。選択的なＤ_３リガンドは、公知の抗精神病特性を有するが、これらのドーパミンＤ_２のレセプターによって媒介される神経の副作用は有しないと考えられている（Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｄ_３ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ａｒｚｎｅｉｍ．Ｆｏｒｓｃｈ／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４２（１），２２４（１９９２）；Ｐ．Ｓｏｋｏｌｏｆｆら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＮｏＶｅｌ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ （Ｄ_３） ａｓ ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ，Ｎａｔｕｒｅ，３４７，１４６（１９９０））。

ドーパミンＤ_３レセプター親和性を有する化合物は、従来技術において繰り返し記述されてきた（例えば、ＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９６／０２５２０、ＷＯ９６／０２２４９、ＷＯ９６／０２２４６およびドイツ国特許ＤＥ１０１３１５４３およびＷＯ９９／０２５０３）。これらの化合物のいくつかは、ドーパミンＤ_３レセプターに対する高い親和性を有する。従って、これらは、中枢神経系の障害の処置のために提案されている。

ＷＯ００／２１９５１は、一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピン化合物について記述しており、

ここで、Ａは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基または芳香族基もしくはヘテロ芳香族基を有する官能基であり、Ｒ^ａはとりわけ水素、ハロゲン、ＣＮ、アセチル、３−メチルオキサ−１，４−ジアゾル−１−イル、ピリジル、ピリミジニル、５−メチルイソキサゾル−３−イル、ピロリジニルカルボニルまたはメチルスルホニルオキシであり、ｑは１または２であり、およびＲ^ｂは水素またはアルキル基である。このタイプの化合物は、ドーパミンＤ２レセプターと比べ、ドーパミンＤ３レセプターに対して中くらいの選択性を示す。

ＷＯ０２／４０４７１は、一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピン化合物について記述しており、

式中、Ａはヘテロ芳香族基であり、Ｂは硫黄またはＣＨ_２基であり、ｔは３または４であり、Ｒ^ａおよびＲ^ｄは互いに独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、アルコキシまたはＮＯ_２であり、およびＲ^ｂおよびＲ^ｃは互いに独立して水素または多くの可能性のある置換基である。Ｒ^ｂは、好ましくは水素ではない置換基であり、特にアルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、ジアルキルアミノスルホニル、Ｎ−ヘテロシクリルスルホニル（例えば、Ｎ−ピロリジニルスルホニル、Ｎ−モルホリニルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル）またはヘテロ芳香族基（例えば、５−メチルイソキサゾル−３−イルまたは３−メチルオキサゾリル）である。このタイプの化合物は、ドーパミンＤ２レセプターと比べ、ドーパミンＤ３レセプターに対して中くらいの選択性を示す。

本発明が基づく目的は、選択性ドーパミンＤ_３レセプターリガンドとして作用する化合物を提供することである。

この目的は、一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピン、この化合物のＮ−オキシド、この化合物の生理学的に受容できる酸付加塩、およびこのＮ−オキシドの生理学的に受容できる酸付加塩によって達成される。

[ここで、
Ａは、単結合またはＣＨ_２であり；
Ｂは、単結合またはＮＲ^３基であり；
Ｙは、単結合、ＣＨ_２またはＮＲ^３基であり、但し、Ａ、ＢおよびＹは同時に単結合ではなく；
Ａｒは、フェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳから互いとは独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族基から選択される芳香族基であり、この芳香族基は１、２もしくは３個の置換基を場合により有することができ［前記置換基は、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンもしくはフェニルにより１回またはそれ以上場合により置換されるＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンもしくはフェニルにより１回またはそれ以上場合により置換されるＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、またはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンもしくはフェニルにより１回またはそれ以上場合により置換されるＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、またはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲン、フェニルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルにより１回またはそれ以上場合により置換されるＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＯ_２、ＳＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＲ^８から互いに独立して選択され、ならびにＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基を場合により有するフェニルから選択される。］、ここで、フェニルおよび前記ヘテロ環基は、５員もしくは６員の芳香族炭素環もしくは非芳香族炭素環へ縮合することもまたでき、またはフェニルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族炭素環もしくは非芳香族炭素環へ縮合することもでき；
Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８−ハロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_８−ハロアルキニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルカルボニルであり、またはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノ、フェニル、フェノキシ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルおよびＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルオキシ（ここで最後の４つの基は、場合によりＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の置換基を有する。）から選択される置換基を有する置換Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^４、ＮＲ^５Ｒ^６またはＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはフェニルカルボニルであり、ここで最後の３つの基は、場合によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロゲンから互いに独立して選択される１、２または３つの置換基を有することができ；
Ｒ^４からＲ^８は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル（このＣ_１−Ｃ_６−アルキルはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよび場合により置換されるフェニルから選択される置換基を場合により有する。）、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ^６はＣＯＲ^９基であり得［Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル（このＣ_１−Ｃ_６−アルキルはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシもしくは場合により置換されるフェニルで場合により置換される。）、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルまたはフェニルである。］；
Ｒ^５およびＲ^６は、また、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環構成要素として、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１０から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和のＮ−ヘテロ環にもなることができ、Ｒ^１０は水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。］

したがって、本発明は、一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピン、これらのＮ−オキシドおよびこれらの生理学的に受容できる酸付加塩、ならびにこれらＮ−オキシドの生理学的に受容できる酸付加塩に関する。

本発明はまた、ドーパミンＤ_３レセプターのアンタゴニストまたはアゴニストの影響を受ける障害を処置する目的の医薬組成物を製造するための一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピンの使用、これらのＮ−オキシドの使用、およびこれらの酸付加塩の使用に関する。

ドーパミンＤ_３レセプターのアンタゴニストまたはアゴニストの影響を受ける障害としては、特に中枢神経系の混乱および障害、とりわけ感情障害、神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病（具体的には、統合失調症およびうつ病）、さらに腎機能障害、特に糖尿病によって引き起こされた腎機能障害が挙げられる（ＷＯ００／６７８４７参照）。

上記症例は、冒頭で述べた意義を有する式Ｉの化合物を少なくとも１つを使用することにより、本発明に従って処置される。式Ｉの化合物が１つまたはそれ以上の不斉中心を有する場合、光学異性体の混合物（特にラセミ化合物）、ジアステレオマーの混合物、互変異性体の混合物、好ましくは各々実質的に純粋な光学異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体を使用することもまた可能である。

式Ｉの化合物の生理学的に受容できる塩、特に生理学的に受容できる酸との酸付加塩を使うことも同様に可能である。適切な生理学的に受容できる有機酸もしくは無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホン酸（例えば、メチルスルホン酸）、芳香族スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸）、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸または安息香酸である。使うことができるさらなる酸は、以下に記述されている：Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ、第１０巻、２２４頁以降、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ、ＢａｓｅｌおよびＳｔｕｔｔｇａｒｔ、１９６６年。

式Ｉの化合物のＮ−オキシドまたは生理学的に受容できる酸との塩を使うことも同様に可能である。式Ｉの化合物のＮ−オキシドにおいて、環構成要素、特に芳香族ヘテロ環Ｑおよび／またはＡｒの環構成要素であるＮ原子のうち少なくとも１つ以上は、Ｎ−オキシド基の形をとっている。好ましいＩのＮ−オキシドは、テトラヒドロアゼピン部分の窒素が酸素原子を有しているものである。

ここおよび以下に、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

Ｃ_ｎ−Ｃ_ｍ−アルキル（アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルなどの基においても同様）は、ｎ個からｍ個の炭素原子（例えば、１から８個、好ましくは１から６個、特に１から４個の炭素原子）を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソピロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。

Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルは、示した場合、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルから選択される１つ以上（例えば、１、２または３つ）の置換基を有することができる。ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびフェニルの場合では、特に１つのみの置換基が存在する。このような基はまた、以下に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル（例えば、メトキシメチル、１−もしくは２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルもしくは２−メトキシ−１−メチルエチル、１−、２−もしくは３−メトキシプロピル、エトキシメチル、１−もしくは２−エトキシエチル）、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、１−ヒドロキシメチル、１−もしくは２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−、２−もしくは３−ヒドロキシプロピルなど、またはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルとでして称される。ハロゲン置換基の場合は、これらの基はまた、ハロアルキルとして称される。

Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル（ハロアルコキシなどの基においても同様）は、すべてまたはいくつか（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子が、ハロゲン原子、特に塩素またはフッ素によって置換されている、１から８個、好ましくは１から６個、特に１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル基である。好ましいハロアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_２−フルオロクロロアルキル、すなわち１、２、３、４もしくは５個の水素原子がフッ素または塩素によって置換されているＣ_１−Ｃ_２−アルキルであって、特にＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_２Ｃｌ、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３およびＣＨ_２ＣＨ_２Ｆである。

Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルは、３から６個のＣ原子を有する環状脂肪族基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。

Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニルは、２、３、４、５、６、７もしくは８個のＣ原子を有する一不飽和の直鎖もしくは分岐の炭化水素基であり、例えば、ビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などである。Ｃ_３−Ｃ_４−アルケニルは、特に、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イル、２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。

Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルは、示した場合は、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルから選択される１つ以上（例えば、１、２または３つ）の置換基を有することができる。ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびフェニルの場合では、特に１つのみの置換基が存在する。このような基はまた、以下に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル（例えば、１−もしくは２−メトキシエテン−１−イル、１−、２−もしくは３−メトキシプロペン−１−イルなど）、ヒドロキシ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル（例えば、３−ヒドロキシプロペン−１−イルまたは３−ヒドロキシプロペン−２−イル）、またはフェニル−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル（例えば、１−もしくは２−フェニレンエテン−１−イル）とも称される。ハロゲン置換基の場合は、これらの基は、ハロアルケニルとして称される（上記参照）。

Ｃ_２−Ｃ_８−ハロアルケニルは、すべてまたはいくつか（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子が、ハロゲン原子、特に塩素またはフッ素によって置換されている上記で定義されたアルケニル基である。

Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニルは、２、３、４、５、６、７もしくは８個のＣ原子を有し、三重結合を有する炭化水素基であり、例えば、プロパルジル（２−プロピン−１−イル）、１−メチルプロプ−２−イン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イルなどである。

Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルは、示した場合は、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルから選択される１つ以上（例えば、１、２または３つ）の置換基を有することができる。ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびフェニルの場合では、特に１つの置換基のみが存在する。このような基はまた、以下に、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル（例えば、２−メトキシエチン−１−イル、３−メトキシプロピン−１−イルなど）、ヒドロキシ−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル（例えば、３−ヒドロキシプロピン−１−イル）、またはフェニル−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル（例えば、フェニルエチニル）と称される。ハロゲン置換基の場合は、これらの基は、ハロアルケニルとして称される（上記参照）。

Ｃ_２−Ｃ_８−ハロアキケニルは、すべてまたはいくつか（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子が、ハロゲン原子、特に塩素またはフッ素によって置換されている上記で定義されたアルキニル基である。

フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルは、１つの水素原子がフェニル基により（ベンジルまたは２−フェニルエチルの形で）置換されている上記で定義されたＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。

場合により置換されるフェニルは、次の置換基のうちの１つ以上（例えば、１、２または３つ）を場合により有するフェニルである：ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ_２、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニルアミノおよび／またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノスルホニル。

５員ヘテロ芳香族基の例は、Ｏ、ＮおよびＳから互いに独立して選択される環構成要素としての１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有するものであり、例えば、ピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、テトラゾールである。５員ヘテロ芳香族基は、上記の置換基を有することができ、および／または非芳香族もしくは芳香族の炭素環、特にベンゼン環もしくはシクロヘキセン環へ（インドール、ベンゾ［ｂもしくはｃ］チオフェン、ベンゾ［ｂもしくはｃ］フラン、ベンズ［ｂ］オキサゾール、ベンゾ［ｃもしくはｄ］イソキサゾール、ベンズ［ｂ］チアゾール、ベンゾ［ｂ］イミダゾールまたはベンゾ［ｃもしくはｄ］イソチアゾールなどにおけるものとして）縮合することができる。環構成要素として１もしくは２個の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香族基の例としては、特に、２−、３−もしくは４−ピリジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニル、２−もしくは３−ピラジニルおよび３−もしくは４−ピリダジニルである。６員ヘテロ芳香族基は、上記の置換基を有することができ、および／または非芳香族もしくは芳香族の炭素環、特にベンゼン環もしくはシクロヘキセン環へ（ベンゾ［ｂ］ピリジン（＝キノリン）、ベンゾ［ｃ］ピリジン（イソキノリン）、ベンゾ［ｂ］ピリミジン（キナゾリン）、シンノリン、フタラジンまたはキノキサリンなどにおけるものとして）縮合することができる。５員ヘテロ芳香族基または６員ヘテロ芳香族基において、Ｙ基への結合はヘテロ環を介して生じる。

Ａｒがフェニルである場合、フェニル基はまた、上記タイプの５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環もしくは非芳香族ヘテロ環、例えば、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環もしくは非芳香族ヘテロ環へ縮合することができる。この芳香族ヘテロ環もしくは非芳香族ヘテロ環の例としては、ベンゾ［ｂ］ピリジン（＝キノリン）、ベンゾ［ｃ］ピリジン（イソキノリン）、インドール、ベンゾ［ｂもしくはｃ］チオフェン、ベンゾ［ｂもしくはｃ］フラン、ベンズ［ｂ］オキサゾール、ベンズ［ｃもしくはｄ］イソキサゾール、ベンズ［ｂ］チアゾール、ベンゾ［ｂ］イミダゾール、 ベンゾ［ｃもしくはｄ］イソチアゾール、ベンゾ［ｂ］ピリミジン（キナゾリン）、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、クロメン、クロマン、ベンゾ［ｂ］ピペラジン、ベンゾ［ｂまたはｃ］ピペリジン、ベンゾ［ｂ］−１，４−オキサジナン、ベンゾ［ｂ］−１，３−ジオキソランまたはベンゾ［ｂ］−１，４−ジオキサンにおけるように、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，４−ジオキサン、１，４−オキサジナン、または１，３−ジオキソランである。フェニルはまた、ナフタリン（ｎａｐｈｔｈａｎｌｉｎｅ）、インダン、インデンまたはジヒドロナフタレンもしくはテトラヒドロナフタレンにおけるように、ベンゼン、シクロヘキセン（ジクロヘキサジエン）、シクロペンテン（シクロペンタジエン）にも縮合することができる。このタイプの基において、Ａｒは、フェニル環を介してＹ基に結合する。

本発明の第一の好ましい実施態様は、テトラヒドロベンズアゼピンのアリールスルホンアミド（ヘタリールスルホンアミド）、すなわちＡおよびＹが単結合であり、ＢがＮＲ^３基である式Ｉの化合物に関する。以下に、このタイプの化合物はまた、アリールスルホンアミドＩ．Ａ（ヘタリールスルホンアミドＩ．Ａ）または化合物Ｉ．Ａとして称される。

本発明の第二の好ましい実施態様は、テトラヒドロベンズアゼピンのアリールスルホメチル（ヘタリールスルホメチル）化合物、すなわちＡがＣＨ_２であり、ＢおよびＹが各々単結合である式Ｉの化合物に関する。以下に、このタイプの化合物はまた、アリールスルホメチル化合物Ｉ．Ｂ（ヘタリールスルホメチルＩ．Ｂ）または化合物Ｉ．Ｂとして称される。

本発明の第三の好ましい実施態様は、テトラヒドロベンズアゼピンのアリールアミノスルホン（ヘタリールアミノスルホン）、すなわちＡおよびＢが共に単結合であり、ＹがＮＲ^３基である式Ｉの化合物に関する。以下に、このタイプの化合物はまた、アリールアミノスルホンＩ．Ｃ（ヘタリールアミノスルホンＩ．Ｃ）または化合物Ｉ．Ｃとして称される。

本発明の第四の好ましい実施態様は、テトラヒドロベンズアゼピンのアリールメチルスルホニル（ヘタリールメチルスルホニル）、すなわちＹがＣＨ_２であり、ＡおよびＢが共に単結合である式Ｉの化合物に関する。以下に、このタイプの化合物はまた、アリールメチルスルホニルＩ．Ｄ（ヘタリールメチルスルホニルＩ．Ｄ）または化合物Ｉ．Ｄとして称される。

ドーパミンＤ_３レセプターリガンドとして本発明の化合物を使用する目的で、化合物Ｉ．Ａおよび化合物Ｉ．Ｂが特に好ましい。

ドーパミンＤ_３レセプターリガンドとして本発明の化合物を使用する目的で、式ＩのＲ^１は、Ｒ^１ａが以下の意味を有し得る式ＣＨ_２−Ｒ^１ａの基である。
・Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７−ハロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_７−ハロアルキニル、
・ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノ、フェニル、フェノキシ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルおよびＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルオキシから選択される置換基（ここで最後の４つの基は、場合によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上（例えば、１、２、３もしくは４つ）の置換基を場合により有する。）を有するＣ_１−Ｃ_７−アルキル、
・Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、
・各々が場合によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上（例えば、１、２、３もしくは４つ）の置換基を有し得るＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルオキシ、
・各々が場合によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上（例えば、１、２、３もしくは４つ）の置換基を有し得る、フェニルまたはフェノキシ。

とりわけ好ましい化合物Ｉは、Ｒ^１ａが、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_７−フルオロアルキルであり、具体的には、メチル、エチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルを、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルまたはビニルであり、エチルが最も好ましい。

本発明の他の実施態様においては、Ｒ^１は、トリフルオロアセチルである。このタイプの化合物は、特に、本発明の他の化合物Ｉを調製するための中間体として重要であり、なぜなら、トリフルオロアセチル基は、テトラヒドロベンズアゼピン環の中の窒素のために有効な保護基を意味するからである。

ドーパミンＤ_３レセプターリガンドとして本発明の化合物を使用する目的で、可変因子Ｒ^２およびＡｒは、好ましくは互いに独立して次の意味を有する。

Ｒ^２は、水素、ハロゲン（具体的には、塩素またはフッ素）、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（具体的には、メチル）、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル（具体的には、トリフルオロメチルもしくはジフルオロメチル）、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ（具体的には、メトキシ）である。Ｒ^２は、特に水素である。

Ａｒにおける好ましい置換基は、例えば、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルおよびＣ_１−Ｃ_４−フルオロアルキルであり、特に、エチル、イソピロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニルおよびトリフルオロメチルである。

Ａｒは、好ましくは、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−もしくは３−チエニル、または特に、上記の置換基のうち１、２または３つ（特に少なくとも１つ）を場合により有するフェニルである。

ドーパミンＤ_３レセプターリガンドとして本発明の化合物を使用する目的で、好ましい式Ｉの化合物は、各場合Ｙ基またはＳＯ_２基への結合点に対して、Ａｒがパラ位に置換基Ｒ^ｐを有し、適切な場合に、オルト位またはメタ位において水素でないさらなる置換基Ｒ^ｏ／ｍを有するものである。Ｒ^ｐ基およびＲ^ｏ／ｍ基は、同一でも異なっていてもよい。パラ位にあるＲ^ｐ基は、好ましくは、ハロゲン、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニルおよびＣ_１−Ｃ_４−フルオロアルキルであり、特に、エチル、ビニル、イソピロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびトリフルオロメチルである。好ましいＲ^ｏ／ｍ基は、ハロゲン（具体的には、塩素およびフッ素）、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（具体的には、メチル、トリフルオロメチル）から選択される。特に好ましい実施態様においては、Ａｒは、パラ位に１つだけ置換基を有する。

非常に好ましい実施態様は、Ａｒがフェニル環のパラ位にＲ^ｐ基を有するフェニルであり、Ｒ^ｐ基が下記の式を有する場合の式Ｉの化合物、特に化合物Ｉ．Ａおよび化合物Ｉ．Ｂに関する。

式中、
ＹはＮ、ＣＨまたはＣＦであり；
Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、フッ素化Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルから互いに独立して選択され、ＹがＣＨもしくはＣＦの場合、Ｒ^ａ１基もしくはＲ^ａ２基のうち１つは、水素またはフッ素でもあり得、または
Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は（ＣＨ_２）_ｍを形成し、ここで水素原子のうち１個もしくは２個をフッ素により置換することができ、ｍは２、３もしくは４である。

特に、Ｒ^ｐ基は、以下から選択される：イソプロピル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロ−１−メチルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、１−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピルおよび２−フルオロシクロプロピル。好ましくは、Ｒ^ｐ’基は、１、２、３または４個のフッ素原子を有する。

好ましい化合物はまた、Ａｒが前述の置換基のうち１、２もしくは３つを有し得る２−もしくは３−チエニルである場合のものである。この例は、２，５−ジクロロチエン−１−イルおよび５−クロロチエン−２−イルである。

Ｒ^３は、好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、特にメチルである。

ＯＲ^４置換基におけるＲ^４は、しばしばＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはフェニルである。ＯＲ^４は、特に好ましくは、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはフェノキシである。

ＣＯＯＲ^４置換基におけるＲ^４は、しばしばＨまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。ＣＯＯＲ^４は、特に好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）である。

ＣＯＮＲ^５Ｒ^６置換基において、Ｒ^５は、好ましくはＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^６は、好ましくはＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルもしくはＣＯＲ^９である。ＣＯＮＲ^５Ｒ^６は、特に好ましくはＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＣＨ_３、ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２またはＣＯＮＨＣＯＣＨ_３である。

ＮＲ^５Ｒ^６置換基において、Ｒ^５は、好ましくはＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルもしくはＣＯＲ^９である。ＮＲ^５Ｒ^６は、特に好ましくはＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＨ−ベンジルまたはＮＨＣＯＣＨ_３である。

ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６置換基において、Ｒ^５は、好ましくはＨもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルであり、Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルもしくはＣＯＲ^９である。ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６は、特に好ましくはスルファモイルである。

ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６置換基におけるＲ^５、Ｒ^６が、これらの結合している窒素原子と一緒になって、５員もしくは６員で飽和もしくは不飽和のＮ−へテロ環となる場合、これらの基の中のＮＲ^５Ｒ^６基は、例えば、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニル、モルホリン−１−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イルである。

ＳＲ^７置換基におけるＲ^７は、好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。ＳＲ^７は、特に好ましくはチオメチルである。

ＳＯ_２Ｒ^７置換基におけるＲ^７は、好ましくは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。ＳＯ_２Ｒ^７は、特に好ましくはメチルスルホニルである。

ＣＯＲ^８置換基におけるＲ^８は、好ましくは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはフェニルである。ＣＯＲ^８は、特に好ましくはホルミル、アセチルまたはベンゾイルである。

ＣＯＲ^９置換基におけるＲ^９は、好ましくは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはフェニルである。ＣＯＲ^９は、特に好ましくはホルミル、アセチルまたはベンゾイルである。

ＮＲ^１０置換基におけるＲ^１０は、好ましくは、水素またはメチルである。

特に好ましい一般式Ｉ．ＡおよびＩ．Ｂの化合物は、下に示される式Ｉ．Ａ／Ｂの化合物であり、ここで、Ｒ^１は上記の意味を有し、Ｒ^ｐは前に示した意味を有し、Ｑは、ＣＨ_２であり、またはＲ^３について示した意味を有するＮ−Ｒ^３である。このような化合物の例は、Ｒ^１、ＱおよびＲ^ｐが表１の各行に示した意味を有する化合物Ｉ．Ａ／Ｂ−１からＩ．Ａ／Ｂ．１３５である。

特に好ましい一般式Ｉ．ＣおよびＩ．Ｄの化合物は、下に示されるＩ．Ｃ／Ｄの化合物であり、ここで、Ｒ^１は上記の意味を有し、Ｒ^ｐは前に示した意味を有し、Ｑは、ＣＨ_２、またはＲ^３に対して示した意味を有するＮ−Ｒ^３である。このような化合物の例は、Ｒ^１、ＱおよびＲ^ｐが表１の各行に示した意味を有する化合物Ｉ．Ｃ／Ｄ−１からＩ．Ｃ／Ｄ．１３５である。

本発明の化合物は、公知の２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］−１Ｈ−アゼピンの調製と同様に調製することができる。調製方法は、下記のスキームにおいて説明される。

化合物Ｉ．Ａ．は、例えば、スキーム１で示されるプロセスにより調製することができる。

スキーム１において、Ｒは、Ｒ^１について示された水素とは異なる意味を有する。スキーム１で示されるように、第一工程（１）において、窒素で置換された２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］−１Ｈ−アゼピンＩＩのニトロ化が起こる。ニトロ化は、「Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，１６，１５２５」で示されたことに基づいている。これによって得られた７−ニトロ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］−１Ｈ−アゼピンＩＩＩは、公知のプロセス（例えば、「Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９７９，１６，１５２５」参照）による還元によって、７−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］−１Ｈ−アゼピンＩＶに工程（２）において変換される。化合物ＩＶは、工程（３）においてアリールスルホニルハライドと（例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９７，８９５」に従って）反応し、結果としてＲ^３＝ＨおよびＲ^１≠Ｈである化合物Ｉ．Ａを生産する。次いで、Ｒ^３＝Ｈである化合物Ｉ．Ａは、例えば、Ｒ^３＝Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルもしくはフェニルカルボニルである化合物Ｉ．Ａへのアシル化により、またはＲ^３＝Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルもしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルである化合物へのアルキル化により、自体公知である手法でＲ^３≠Ｈである化合物Ｉ．Ａに変換することができる（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，５６，７５５３」参照）。

化合物Ｉ．Ｂ．は、例えば、スキーム２で示されるプロセスにより調製することができる。

スキーム２において、Ｒは、Ｒ^１について示された水素とは異なる意味を有する。スキーム２で示されるように、まず、置換されたテトラヒドロベンズアゼピンＩＩが、それ自体通常の条件（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，３３１５」で示された条件）の下でスルホ塩素化を受ける。次いで、こうしてできた７−クロロスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］−１Ｈ−アゼピンＶは、（ヘテロ）芳香族アミンＡｒ−ＮＨ−Ｒ^３と反応し、結果として化合物Ｉ．Ｂ．を生産する（「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４３６３」参照）。クロロスルホニル化合物Ｖが第一ヘテロ芳香族アミンＡｒ−ＮＨ_２と反応する場合、スキーム１で記述した自体公知の方法でＲ^３基を続いて導入することができる。

化合物Ｉ．Ｂ．は、例えば、スキーム３で示されるプロセスにより調製することができる。

スキーム３において、Ｒは、Ｒ^１について示された水素とは異なる意味を有する。Ｒ^１は１から４個のＣ原子を有するアルキル基（例えば、メチルまたはエチル）であり、Ｈａｌは塩素または臭素である。化合物Ｉ．Ｂ．を、例えば以下の工程により調製する：まずＮ−置換ベンズアゼピンＩＩにハロメチル基を導入し（工程７から９）、続いてこうして得られたハロメチル化合物ＶＩＩＩをアリールメルカプタン（ヘタリールメルカプタン）Ａｒ−ＳＨと公知のプロセス（「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ２００２，５８，９８７９」）により反応させ（工程１０）、これにより得られた化合物ＩＸを前記の公知のプロセス（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，３０２１」）で酸化する（工程１１）。ＶＩＩＩにおけるハロメチル基は、例えば、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２２９８」に記載された方法で塩化オキサリルと反応させることにより、置換ベンズアゼピンＩＩにアルコキシカルボニルを導入して構築する（工程７）。次いで、ＶＩにおけるアルコキシカルボニル基を、適切な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）と反応させることにより、自体公知の手法でヒドロキシメチル基に変換する（工程８）。次いで、これによって得られたＶＩＩにおけるヒドロキシメチル化合物を、適切なハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル、塩化ホスホリル、三塩化リンまたは三臭化リン）で処理し、適切である場合は塩基（例えば、第３アミンまたはピリジン）の存在下で行うことにより、ハロメチル化合物に変換することができる。

化合物Ｉ．Ｄ．は、スキーム４で示される方法により調製することができる。

スキーム４において、Ｒ^２およびＡｒは前記の意味を有し、Ｒは、Ｒ^１に関して述べた意味の１つを有するか、またはＲは保護基である。Ｉ．Ｃは、アミンＩＶをジアゾ化し（スキーム１参照）、次にＨ_２Ｓもしくはアルカリ金属亜硫酸塩で処置することで式Ｘのメルカプタンに変換すること（工程１２）によって、調製する。これを行うプロセスは、公知であり（例えば、「Ｈｏｕｂｅｎ，Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌ．Ｅ１１，４３頁および１７６頁」および「Ｊ．Ｍａｒｃｈ 第３版１９８５，６０１頁以降」、およびこれらで引用された文献）、同様にここで応用することができる。次いで、メルカプタンＸを、自体公知の条件下で化合物Ａｒ−ＣＨ_２−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素）と反応させ、チオエーテルＸＩを生産する（工程１３）。スルホンＩ．Ｄへのチオエーテルの後の酸化（工程１４）は、自体公知である手法で（例えば、スキーム３における工程１１と同様に）行うことができる。

Ｒ^１＝Ｈである化合物Ｉは、ベンズアゼピンＩＩａの窒素に保護基を与え、続いてスキーム１から４に示したプロセスによりＡｒ−Ｙ−ＳＯ_２−Ｂ−Ａ基を構築し、続いて保護基を再び除去することにより、スキーム１から４に示したプロセスと同様に調製する。この後、このようにして得られたＲ^１＝Ｈである化合物Ｉにおけるアゼピン窒素は、さらなる反応のために利用可能となる。この手順は、スキーム５におけるトリフルオロアセチル保護基に関する例により示される。

工程１５において、ベンズアゼピンＩＩａを、「Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８６，１６，２６７」に記載の方法により、例えば、トリフルオロ無水酢酸と反応させ、トリフルオロアセチル保護ベンズアゼピンＩＩｂを生産させる。次いで、化合物ＩＩｂを、スキーム１から４で記載したプロセスにより、Ａｒ、Ｙ、ＢおよびＡが前述の意味を有する式Ｉの化合物に変換させる。Ｒ^１＝ＣＯＣＦ_３である化合物Ｉを、例えば、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，６７２４」に記載の方法により、水／アルコール混合物（例えば、水／メタノール混合物）の中においてアルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸カリウム）でこれを処理することにより、引き続いて脱保護する（工程１６）。次いで、Ｒ^１＝Ｈである化合物Ｉを、化合物Ｒ^１−Ｈａｌによるアルキル化のような標準プロセスにより、Ｒ^１≠Ｈである化合物１に変換する。ここで、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素であり、Ｒ^１は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルなどで場合により置換される。特に好ましいＲ^１＝ＣＨ_２−Ｒ^１´である化合物は、式Ｒ^１´−ＣＨＯのアルデヒドを還元剤の存在下でＲ^１＝Ｈである化合物Ｉと、還元的アミノ化において（例えば、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，４３１５．」に記載の方法により）反応させることにより、調製することができる。

ベンズアゼピンＩＩおよびＩＩａの調製は、従来技術より公知であり、公知のプロセスと同様に、例えば、スキーム６に示した方法により行うことができる。スキーム６において、Ｒは、１から４個のＣ原子を有するアルキルであり、特にメチルまたはエチルである。Ｘは、求核的に置換可能な脱離基であり、例えば、Ｂｒ、トシレート、または特にメシレートである。Ｒ^１は、水素と異なる前述の意味を有する。

この目的のために、式ＸＩＩのフェニレンジ酢酸誘導体を、自体公知の方法で、ジアルキルエステルＸＩ（例えば、ジメチルエステル）に変換する（例えば、「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８９，４５，４９６９」参照）。後者は、それ自体知られている方法により（例えば、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，３５２７」に記述された方法により、水素化アルミニウムリチウムで）ジオールＸＩＶに還元することができる。次いで、このようにして得られたジオールＸＩＶのＯＨ基を、例えば、「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，５９８２」に記載の方法により、遊離基Ｘ（例えば、Ｂｒ、トシレート、または特にメシレート）に変換する。次いで、このように得られた化合物ＸＶを、「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３６５３」に記載された方法により第一アミンＲ^１−ＮＨ_２もしくはアンモニアと反応させることで、置換ベンズアゼピンＩＩまたはＩＩａが導かれる。

特に示されない限り、上述の反応は、一般に、室温と使われた溶媒の沸点との間の温度において溶媒中で実行される。もしくは、反応に必要な活性化エネルギーはまた、遷移金属によって触媒作用がなされた反応の場合には特に適切であるとことがわかっている電子レンジを使った手段により、反応混合物に与えることができる（電子レンジを使う反応に関して「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００１，５７，９１９９頁以降、９２２５頁以降」、および一般に「ＭｉｃｒｏｗａＶｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａｎｄｒｅ Ｌｏｕｐｙ（編），Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２」）。

使用可能な溶媒の例としては、以下のものである：エーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、非プロトン性極性溶媒（例えば、ジメチルホルアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシレン）、ケトン（例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン）、ハロ炭化水素（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、ジクロロエタン）、エステル（例えば、酢酸エチル、酪酸メチル）、カルボン酸（例えば、酢酸またはプロピオン酸）、ならびにアルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールまたはブタノール）。

望まれる場合、塩基は、反応物中に遊離した陽子を中和するために存在している。適切な塩基としては、以下のものが挙げられる：無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）、アルコラート（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、ならびに有機金属化合物（例えば、ブチルリチウム化合物またはアルキルマグネシウム化合物）、または有機窒素塩基（例えば、トリエチルアミンまたはピリジン）。後者は、同時に溶媒として作用することができる。

粗生成物は、従来の方法、例えば、濾過し、溶媒を蒸留して分離し、または反応混合物から抽出することなどにおいて単離される。得られた化合物は、従来の方法、例えば、溶媒からの再結晶、クロマトグラフィーまたは酸付加塩への変換によって精製することができる。

酸付加塩は、遊離塩基を適切な酸と混ぜることによる従来の方法で調製され、溶液中で行うのが適切である場合は、例えば、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノールまたはプロパノール）、エーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル）、ケトン（例えば、アセトンまたはメチルエチルケトン）またはエステル（例えば、酢酸エチル）ような有機溶媒中で調製される。

式Ｉの本発明の化合物は、非常に選択的なドーパミンＤ_３レセプターリガンドである。これは、Ｄ_１レセプター、Ｄ_４レセプター、α１−もしくはα２−アドレナリン性レセプター、ムスカリン性レセプター、ヒスタミン性レセプター、催眠剤レセプター、特にドーパミンＤ_２レセプターのような他のレセプターに対するして低い親和性を有しているために、Ｄ_２レセプターアンタゴニストである従来の神経弛緩薬と比べてほとんど副作用を有しない。

Ｄ_３レセプターに対する本発明の化合物の高い親和性は、通常１００ｎＭ（ｎｍｏｌ／ｌ）未満、特に５０ｎＭ未満、さらに特別に１０ｎｍ未満、さらに好ましくは５ｎＭ未満のインビトロにおける非常に低いＫ_ｉ値に反映される。Ｄ_３に対する結合親和性は、例えば、［^１２５Ｉ］ヨードサルプライドの置換を介したレセプター結合調査において決定することができる。

本発明の化合物の選択度Ｋ_ｉ（Ｄ_２）／Ｋ_ｉ（Ｄ_３）は、通常少なくとも１０、好ましくは少なくとも３０、さらに好ましくは少なくとも５０、特に有利な場合は少なくとも１００である。Ｄ_１、Ｄ_２およびＤ_４に関するレセプター結合調査は、例えば、［^３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［^１２５Ｉ］ヨードサルプライドまたは［^１２５Ｉ］スピペロンの置換を介して実行することができる。

本化合物は、これらの結合プロフィールにより、ドーパミンリガンドに反応する混乱および障害の処置のために使うことができる。すなわち、これらは、ドーパミンＤ_３レセプターの影響（調節）が臨床像の改良または病気の治療法をもたらす場合の障害の処置のために効果的である。このタイプの障害の例は、中枢神経系の混乱または障害である。

中枢神経系の混乱または障害は、脊髄および、特に脳に影響を与える障害を意味する。本発明の意味での用語「混乱」は、ある特定の兆候、症状および／または機能不全のかたちでこれら自身を明らかにし得る病状または病理的作用としての通常再発性の異常を意味する。本発明による処置は、個別の混乱、すなわち、異常または病状に向けることができる。しかし、適切である場合は、原因として一緒に関連づけられている複数の異常を、本発明に従って処理することができるパターン、すなわち症候群の中に組み入れることもまた可能である。

本発明により処置することができる障害としては、特に精神障害および神経障害が挙げられる。これらには、急性外因性タイプの精神病または器質性原因もしくは外因性原因に関連する精神病のような器質性の混乱もしくは症候性の混乱が含まれる。例を挙げると、新陳代謝の障害に関連する伝染病および内分泌疾患；統合失調症および統合失調症性障害および妄想性障害のような内在性精神病；うつ病、躁状態および躁うつ状態のような感情障害；および上記障害の複合形態；神経症障害および身体表現性障害、およびストレス関連障害；解離性障害（例えば、意識の欠損、混濁および分裂）および人格障害；注意障害および覚醒／睡眠行動の障害、（例えば、子供における活動過多症のような幼年期および青春期に始まる行動の混乱および感情の混乱）、知的欠損、特に注意欠陥障害、記憶障害および認知障害（例えば、学習損傷および記憶損傷（損なわれた認知機能））、認知症、ナルコレプシーおよび睡眠障害（例えば、不穏下肢症候群）；発達の混乱；精神不安定状態；精神混乱；性生活障害（例えば、男性の性的不能）；摂食障害（例えば、拒食症または過食症）；中毒；他の未定義の精神障害である。

本発明により処置することができる障害しては、パーキンソン症候群およびてんかん、および特にこれらに関連する情動障害もまた挙げられる。

中毒性障害としては、製剤もしくは薬剤のような向精神薬物質の乱用によって起こされる精神障害および行動の混乱、ならびに、例えばギャンブル依存症のような他の中毒性の障害（他に分類できない衝動制御障害）が挙げられる。中毒性の物質の例としては、以下のものである：オピオイド（例えば、モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡ塩化物チャネル複合体と相互に作用する物質、鎮静剤、催眠剤またはトランキライザー（例えば、ベンゾジアゼピン）；ＬＳＤ；カンナビノイド；精神運動興奮剤（例えば、３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー））；アンフェタミンおよびアンフェタミン様物質（例えば、メチルフェニデート）、またはカフェインを含めた他の興奮剤。特に注意を必要とする中毒性物質は、オピオイド、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。

中毒性障害を処置する目的で、特に好ましい式Ｉの本発明の化合物は、それ自身向精神薬効果を有しないものである。このことは、本発明により使うことができる化合物を投与した後に、向精神薬物質（例えば、コカイン）の自己投与を減らしたラットにおけるテストでも観察することができる。

本発明のさらなる側面によれば、本発明の化合物は、その原因の少なくとも一部がドーパミンＤ_３レセプターの異常な活性に帰することができる障害の処置に適している。

本発明の別の側面によれば、目的にかなった医療処置という意味で、ドーパミンＤ_３レセプターへ好ましくは外因的に付加される結合パートナー（リガンド）が結合することによって影響を与えることができる障害に、特に処置が向けられている。

本発明の化合物で処置することができる障害は、しばしば進行性発達、すなわち上記の状態が時間をかけて変化し、重篤度は通常ひどくなり、適切な場合には、状態が入れ替わることがあり、または他の状態が前に既存の状態に加わることによって特徴づけられる。

本発明の化合物は、中枢神経系の障害（特に、上記の状態）に関連する多数の徴候、症状、機能異常を処置するために使うことができる。これらの例としては、例えば以下のものが挙げられる：現実との関係の喪失、洞察力の欠如ならびに通常の社会規範および日常生活における要求に従う能力の欠如、行動の変化、飢え、睡眠、のどの渇きのような個人の衝動における変化、および情緒の変化、記憶および連想の障害、性格の変化、特に情動不安定、幻覚、自我の混乱、思考の非一貫性、反対感情両立、自閉症、非人格化または幻覚、妄想的な考え、断続的な話し方、ｓｉｎｅｋｉｎｅｓｉｓの欠如、歩幅の小さい歩行、胴体および四肢の曲がった姿勢、震え、仮面状顔貌、単調な話し方、憂うつ、無関心、不十分な自発性および不決断、連想能力の減少、心配、神経的動揺、吃音、社会恐怖症、パニック障害、依存関連禁断症候群、発展的症候群（ｅｘｐａｎｓｉＶｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）、動揺状態および混乱状態、不快、運動障害症候群およびチック障害（例えば、ハンチントン舞踏病関連）、トゥレット症候群、めまい症候群（例えば、末梢性体位性めまい、回転めまいおよび前庭性めまい）、憂うつ症、ヒステリー、心気症など。

本発明による意味での処置には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能障害の処置だけではなく、予備的な処置（予防）、特に再発予防および症状発現予防もまた含まれる。処置は、症候性であり、例えば症状の抑制に向けることができる。これは、短期間に行なわれて、中くらいの期間に向けることもでき、例えば維持管理治療の一部として長期の処置であることも可能である。

本発明の化合物は、好ましくは中枢神経系の障害の処置のために、特に感情の障害；神経症、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の処置のために、具体的には統合失調症およびうつ病の処置に適している。これらのＤ_３レセプターに対する高い選択性に起因して、本発明の化合物Ｉはまた、腎機能障害、特に糖尿病によって起こされた腎機能障害（ＷＯ００／６７８４７参照）の処置、具体的には糖尿病性腎症の処置のためのものでもある。

記述された化合物の本発明による使用は、処置の範囲内にある方法を含む。このことは、処置される個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトまたは農業用動物もしくは家畜が、通常、薬学的な診療および獣医学的な診療に従って処方された１つまたはそれ以上の有効量の化合物を与えられることを必要とする。このような処置が必要であるかかどうかということ、またはこれがとるべき形態は、個別の場合に依存しており、存在する徴候、症状および／または機能障害、特定の徴候、症状および／または機能障害を進行させる危険ならびに他の要因を考慮する医学上の査定（診断）を前提としている。

処置は、通常１日１回またはそれ以上の投与によって行なわれ、適切である場合は、他の活性成分もしくは活性成分を含む生産物と一緒に、または交互に投与されることで行われる。これにより、処置される個体は、好ましくは、経口の投与において体重の約０．１から１０００ｍｇ／ｋｇ、または非経口投与において体重の約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの１日の用量を与えられる。

本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒトまたは農業用動物もしくは家畜の処置のための医薬組成物の生産に関する。したがって、これらリガンドは、少なくとも１つの本発明のリガンドと共に薬学的に受容できる賦形剤を含み、適切である場合にはさらなる活性成分を含む医薬組成物の形で通常投与される。これらの組成物は、例えば、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路によって投与することができる。

適切な薬剤の剤形の例としては、固体薬剤形状（例えば、経口粉末、粉剤、顆粒、錠剤、特に被膜錠剤、パスティル、包薬、カシェ剤、糖衣錠、硬いゼラチンカプセルおよび柔らかいゼラチンカプセルのようなカプセル、座薬または膣薬）、半固体薬剤形状（例えば、軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたはパッチ）、ならびに液体薬剤形状（溶液、乳濁液、特に水中油型乳剤懸濁液、例えばローション、注射用調合液および点滴用調合液、点眼液および点耳液）が挙げられる。移植送達デバイスもまた、本発明のインヒビターを投与するために使うことができる。リポソームまたはマイクロスフィアの使用もまた、さらに可能である。

本組成物は、通常、賦形剤と混ぜるか、賦形剤で本発明のインヒビターを希釈することによって製造される。賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体もしくは媒体の役目を行う固体、半固体もしくは液体物質であり得る。

適切な賦形剤は、関連する医薬のモノグラフにリストされている。製剤は、以下のような受容できる担体または従来の賦形剤をさらに含むことができ、例えば潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；防腐剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート化剤；錠剤−コーティング助剤；乳濁安定剤；製膜剤；ゲル化剤；臭気遮蔽剤（ｏｄｏｒ−ｍａｓｋｉｎｇ）；マスキング香料；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；透明度促進剤；顔料；第４級アンモニウム化合物；ｒｅｆａｔｔｉｎｇ剤および過脂肪剤；軟膏、クリームまたはオイルベース；シリコン誘導体；展着助剤：安定剤；座薬ベース；錠剤賦形剤（例えば、バインダー、フィラー、潤滑油、錠剤分解剤またはコーティング）；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ワックス；可塑剤；ホワイトオイル。このことに関する取り決めは、前記の専門家の知識例えば、「Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｃｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ｕｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ，第４版，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：１９９６年」に基づいている。

以下の例は、さらに本発明を示すのに役立つが、限定するものであると解釈されるべきではない。

Ａ 式Ｉの本発明の化合物の調製。

核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係する。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのシフトに対する相対面積は、分子中の特定の官能基タイプについての水素原子の数に対応する。多重度に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄ．ｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔ．ｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕＩｎｔ）、多重線（ｍ）として述べられる。

ＭＳは、質量スペクトルを表す。

Ｉ．一般式ＩＩまたはＩＩａの置換ベンズアゼピンの調製
（調製例１）：３プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン

１．１ メチルｏ−フェニレンジアセテート
２６ｇ（１３３．９ｍｍｏｌ）のｏ−フェニレンジ酢酸を窒素雰囲気下で２１７ｍｌのメタノールに溶かした：これに２５ｍｌ（３４４ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを室温において４５分間にわたって滴下して加えた。この間に、温度が時折５０℃にまで上昇した。１時間後に、反応溶液を１００ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混ぜ、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、蒸発させた。収量：２７．７ｇ（理論値の９９％）。

１．２ １，２−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンゼン
２００ｍｌのテトラヒドロフランを２０ｇ（５２７ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムに氷で冷やしながら窒素雰囲気下で滴下して加えた。２７．７ｇ（１３３．６ｍｍｏｌ）のメチルｏ−フェニルレンジアセテートを１２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし、温度を５℃および１０℃の間で維持しながら、４５分間にわたって反応溶液に滴下して加えた。さらに１０分後、氷で冷やしながら、反応溶液を、水：テトラヒドロフランが１：１の混合物（ｖ／ｖ）８０ｍｌと混ぜた。得られた粘着性の懸濁液を１００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、濃塩酸によりｐＨ４から６に調節し、沈殿した固体を吸引濾過で分離した。濾液を蒸発させ、４００ｍｌのジエチルエーテルに溶かして、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。収量：２２．２ｇ（理論値の９９％）。

１．３ １，２−ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）ベンゼン
１３．４１ｇ（８０．７ｍｍｏｌ）の１，２−ビス（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンおよび３３．７ｍｌ（２４２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを３００ｍｌのジクロロメタンに窒素雰囲気下で溶かした。氷で冷やしながら、１８ｍｌ（２３１．５ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルを１０分間にわたって滴下して加えた。さらに１０分後に、反応溶液を２×７５ｍｌの水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。収量：２５．９ｇ（理論値の９９％）。

１．４ ３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
２２．６ｇ（７０．１ｍｍｏｌ）の１，２−ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）ベンゼンを２８．８ｍｌ（３５０．５ｍｍｏｌ）のｎ−プロピルアミンに溶かし、室温において４８時間攪拌した。反応溶液を１５０ｍｌのジエチルエーテルと混ぜ、２×３５ｍｌの水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。収量：１４．６ｇ（理論値の８４％）。

下の表２で示した化合物ＩＩのＮｏ．２から６は、調製例２から６における同様の方法で調製した。

（調製例７）：２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
方法Ａ
１１．５５ｇ（４８．６６ｍｍｏｌ）の３−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを１００ｍｌのエタノール、３００ｍｌの水および８ｍｌの濃塩酸に溶かした。次いで、６２２ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）のパラジウム活性炭素（１０％）を加え、混合物を室温において水素雰囲気下で４８時間攪拌した。触媒を濾過して除去し、エタノールと水で洗浄した。エタノールを蒸発させ、水相を５０％濃度の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、各回８０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、各回５０ｍｌのジエチルエーテルで再び４回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。収量：６．８ｇ（理論値の９５％）。

方法Ｂ
３２．６６ｇ（８９．１５ｍｍｏｌ）の１，２−ビス（２−メチルスルホニルオキシエチル）ベンゼンを３２０ｍｌのエタノール中で８０℃において電子レンジで１０分間攪拌し、冷却した。次いで、３２０ｍｌの２５％濃度の水酸化アンモニウム水溶液を加え、混合物を電子レンジで８０℃において３０分間攪拌した。完成させるために溶媒を蒸発させた。水相を塩酸で酸性化し、各回１００ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出した。水相を５０％濃度の水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、ジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。収量：１０．２５ｇ（理論値の７３％）。

（調製例８）：３−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
２．１６ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）のナトリウムアセトキシボロハイドライドを１ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび０．８４ｍｌ（６．８ｍｍｏｌ）のシクロヘキサンカルバルデヒドに加え、３０ｍｌのジクロロエタンおよび０．３９ｍｌ（６．８ｍｍｏｌ）の酢酸に溶かし、混合物を室温で１０時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタンと混ぜ、１モル濃度の水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で各１回ずつ洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。

下の表２で示した化合物ＩＩのＮｏ．９は、調製例９において同様の方法で調製した。

ＩＩ．式ＩＩＩの７−ニトロ−２，３，４，５−ベンズアゼピンの調製
（調製例１０）：７−ニトロ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
１７６ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）の硝酸カリウムを小分けして、３００ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）の３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンに加え、氷で冷やしながら、２ｍｌの濃硫酸に溶かし、混合物を１時間かけて室温にまで暖めた。次いで、反応溶液を氷と混ぜ、５０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。収量：３１０ｍｇ（理論値の８４％）。

下の表３で示した化合物ＩＩＩのＮｏ．２から６は、同様の方法（調製例１１から１４）で調製した。

ＩＩＩ．式ＩＩＩの７−アミノ−２，３，４，５−ベンズアゼピンの調製
（調製例１６）：３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン
５．７ｇ（２４．３３ｍｍｏｌ）の７−ニトロ−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを１００ｍｌのエタノールおよび１０ｍｌの水に溶かし、３５０ｍｇのパラジウム活性炭素（１０％）と混ぜ、次いで水素により１０時間水素化した。触媒を濾過して分離し、濾液を蒸発させた。残渣を１００ｍｌのジエチルエーテルに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。収量：４．６２ｇ（理論値の８８％）。

下の表４で示した化合物ＩＶのＮｏ．２から６は、同様の方法（調製例１６から２０）で調製した。

ＩＶ．一般式Ｉの本発明の化合物の調製。

Ｎ−（４−｛［（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）アミノ］スルホニル｝−フェニル）アセトアミド
４００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンおよび１．８６ｍｍｏｌの４−アセチルアミノベンゼンスルホニルクロライドを、２０ｍｌのテトラヒドロフランに室温において溶かし、０．８２ｍｌ（５．８７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下して加え、混合物を室温において一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、２０ｍｌの水を加え、混合物を１ｍｏｌの塩酸で酸性化し、５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。水相を１ｍｏｌの水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９から１０の塩基性にし、次いでジエチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後に得られた残渣をエーテル塩酸で塩酸塩に変えた。収量：２８０ｍｇ（理論値の３５％）。

ＭＳ［ｍ＋１］：４０２。

実施例２から実施例３０の次の化合物Ｉ．Ａを同様の方法で調製した。

Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド

ＭＳ［ｍ＋１］：４２９。

４−クロロ−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド

ＭＳ［ｍ＋１］：３７９。

Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−ビニルベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：３７１。

４−エチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＭＳ［ｍ＋１］：３７３。

Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：４１３。

４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。

４−イソプロピル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：３８７。

Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

４−アセチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド

ＭＳ［ｍ＋１］：３８７。

４−メチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：３５９。

２，４，６−トリメチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：３８７。

４−ブチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。

４−（１，１−ジメチルプロピル）−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：４１５。

３−クロロ−４−メチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：３９３。

４−メトキシ−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：３７５。

Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ナフタレン−２−スルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：３９５。

２，４−ジクロロ−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：４１４。

４−ブロモ−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：４２３。

４−ブロモ−２−メチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：４３７。

Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：３８５。

Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホンアミドトリフルオロアセテート
ＭＳ［ｍ＋１］：４１９。

Ｎ−（３−シクロプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：４２７。

Ｎ−（３−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド

ＭＳ［ｍ＋１］：４５５。

Ｎ−［３−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：４８３。

Ｎ−［３−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド

ＭＳ［ｍ＋１］：４６７。

Ｎ−［３−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：４５７。

Ｎ−［３−（１−エチルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：４４１。

４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−［３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：４８３。

４−（トリフルオロメトキシ）−Ｎ−［３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド

ＭＳ［ｍ＋１］：４６７。

４−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドトリフルオロアセテート
２１．５ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを窒素雰囲気下で４ｍｌのテトラヒドロフランの中へ導入した。１４４ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）の４−イソプロピル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミドを加え、混合物を室温において１５分間攪拌した。次いで、２３μｌ（０．３７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶かし、水相をｐＨ１０から１１のｐＨに調整した。これに続いて、ジエチルエーテルで数回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。収量：１３ｍｇ（理論値の７％）。

ＭＳ［ｍ＋１］：４０１。

実施例３２の化合物を同様の方法で調製した。

Ｎ−メチル−Ｎ−（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−トリフルオロ−ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ［ｍ＋１］：４４３。

Ｎ−フェニル−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−スルホンアミド塩酸塩
３３．１ ３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル塩化物
４．３ｍｌ（６４．５７ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸を窒素雰囲気下で５から１５℃の温度においてフラスコの中に入れた。２．７ｇ（１２．８４ｍｍｏｌ）の３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを加え、氷で冷やしながら１時間攪拌した。次いで、反応溶液を７５ｇの氷に加え、２×５０ｍｌのジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。収量：１．２５ｇ（理論値の３１％）。

ＭＳ［ｍ＋１］：２８８。

３３．２ Ｎ−フェニル−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−スルホンアミド塩酸塩
２５０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−スルホニル塩化物および０．７９ｍｍｏｌのアニリンを１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし、０．４１ｍｌ（２．４０ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンと共に室温において５分間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を５ｍｌの水と混合し、２０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した後に得られた残渣をエーテル塩酸で塩酸塩に変えた。

収量：５６ｍｇ（理論値の１７％）。

ＭＳ［ｍ＋１］：３４５。

実施例３４および３５の化合物を同様の方法で調製した。

Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−スルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：３５９。

３−プロピル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−スルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［ｍ＋１］：４２９。

７−（４−イソプロピルベンゼンスルホニルメチル）−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
３６．１ メチル３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボキシレート
２．９９ｇ（２２．４３ｍｍｏｌ）の三塩化アルミニウムを、４０ｍｌのジクロロメタン中の１．９ｇ（７．４８ｍｍｏｌ）の３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび１．２９ｍｌ（１４．９５ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルに、０から５℃において窒素雰囲気下で加え、次いで室温において一晩攪拌した。２ｍｌのメタノールを加え、攪拌を３０分間続けた。反応溶液を濃縮し、および残渣を２５ｍｌの水と混合し、２５ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。次いで、水相を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで２度抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。収量：７２０ｍｇ（理論値の３６％）。

ＭＳ［ｍ＋１］：２４８。

３６．２ （３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メタノール
７２０ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）のメチル３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−カルボキシレートを１０ｍｌのテトラヒドロフラン中に窒素雰囲気下で溶かし、０から５℃において２０２ｍｇ（５．３４ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニウムを小分けして加えた。１時間攪拌した後、反応混合物を完成させ、次いで、続く反応に使用した。

ＭＳ［ｍ＋１］：２２０。

３６．３ ７−クロロメチル−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
１８０ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の（３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）メタノールを２５ｍｌのジクロロメタン中に窒素雰囲気下で溶かし、０．３４ｍｌ（２．４６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。次いで、０．１９ｍｌ（２．４６ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロライドを加え、混合物を室温において３０分間攪拌した。反応混合物を１０ｍｌの重炭酸ナトリウム水溶液で２度抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。収量：１７５ｍｇ（理論値の７７％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：２３８。

３６．４ ７−（４−イソプロピルフェニルスルファニルメチル）−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
１７５ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）の７−クロロメチル−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンおよび１１６ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）の（４−イソプロピル）チオフェノールを５ｍｌのジメチルホルムアミド中に窒素雰囲気下で溶かし、１８９ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、混合物を５０℃において１時間攪拌した。次いで、３０ｍｌの水を加え、混合物を希釈塩酸水溶液で酸性化し、各回２５ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、３０ｍｌのジエチルエーテルと共に攪拌した。析出した結晶を吸引濾過で分離した。収量：３２ｍｇ（理論値の１１％）。ＭＳ［Ｍ＋１］：３５４。

３６．５ ７−（４−イソプロピルベンゼンスルホニルメチル）−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩
３２ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）の７−（４−イソプロピルフェニルスルファニルメチル）−３−プロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを１ｍｌのメタノールに氷中で冷却しながら溶かし、６６．５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のオキサンを１ｍｌの水に溶かし、ｐＨが２から３を維持するように１Ｎの水酸化ナトリウム溶液と同時に反応溶液に滴下して加えた。次いで反応溶液を室温において一晩攪拌した。次いで反応溶液をアルカリ性（約ｐＨ１０）にし、各回２５ｍｌのジエチルエーテルで２回抽出した。次いで、合わせた有機相を２０ｍｌの水で抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣を１０ｍｌのジエチルエーテルに溶かし、エーテル塩酸塩溶液と混合した。沈殿した固体を吸引濾過して分離し、乾燥した。収量：１６ｍｇ（理論値の４８％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：３８６。

Ｎ−［３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド

３７．１ ３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
９．４２（６７．７４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ無水酢酸を６０ｍｌのジクロロメタンと窒素雰囲気下で−２０℃において混合した。６．７７ｇ（４５．１６ｍｍｏｌ）の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを４０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、−２０℃の一定温度においてゆっくりと滴下して加えた。混合物を１２時間かけて室温にまで暖めた。次いで１００ｍｌの氷水を加え、反応混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。

収量：１０．８２ｇ（理論値の９８％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：２４４。

３７．２ ７−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
４．２６２ｇ（４２．１５ｍｍｏｌ）の硝酸カリウムを９．３２ｇ（３８．３２ｍｍｏｌ）の３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンに小分けして加え、氷で冷やしながら４０ｍｌの濃硫酸に溶かし、混合物を室温において１０時間攪拌した。次いで、反応溶液を氷と混ぜ、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルで（各２回）抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。

収量：１１．９９ｇ（理論値の９９％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：２８９。

３７．３ ３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミン
１１．９９ｇ（３７．９４ｍｍｏｌ）の７−ニトロ−３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピンを各１５０ｍｌのエタノールおよび酢酸エチルからなる溶媒混合物に溶かし、８８５ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のパラジウム活性炭素（１０％）を加え、混合物を水素雰囲気下で室温において１０時間攪拌した。次いで、触媒を濾過して除き、濾液を蒸発させた。収量：１０．５３ｇ（理論値の７６％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：２５９。

３７．４ Ｎ−［３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
１ｇ（２．６８ｍｍｏｌ）の３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−アミンおよび９４７ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホニル塩化物を２０ｍｌのテトラヒドロフランに室温において溶かし、１．６２ｍｌ（１１．６２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを滴下してこの溶液に加え、これを室温において一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、２０ｍｌの水を加え、１ｍｏｌの塩酸で酸性化し、水相を５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムでの乾燥および溶媒の除去の後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で分離した。収量：５９０ｍｇ（理論値の４６％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：４６７。

実施例３８および３９の化合物を同様の手法で調製した。

Ｎ−［３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
ＭＳ［Ｍ＋１］：４８３。

４−イソプロピル−Ｎ−［３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］ベンゼンスルホンアミド

ＭＳ［Ｍ＋１］：４４１。

Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
２ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）の実施例３７からのＮ−［３−（トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを２０ｍｌのメタノールに溶かし、１．６６６ｇ（１２．０５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを加え、混合物を室温において１０時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させて除去し、残渣を７５ｍｌの水と混合し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。収量：１．４３ｇ（理論値の９２％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：３７１。

実施例４１および４２の化合物を同様の手法で調製した。

Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド

ＭＳ［Ｍ＋１］：３８７。

４−イソプロピル−Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド

ＭＳ［Ｍ＋１］：３４５。

Ｎ−［３−（２−メチルブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
方法Ａ
４８．５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の２−メチルブチルアルデヒドをジクロロメタン中に溶かし、３０μｌ（０．５４ｍｍｏｌ）の氷酢酸、２００ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＮ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドおよび１７２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）のナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを連続して加え、得られた混合物を室温において３０分間攪拌した。溶媒を蒸発して除去し、残渣を水に溶かし、ジエチルエーテルで抽出した。硫酸ナトリウムでの乾燥および溶媒の除去の後に得られた残渣をエーテル塩酸で塩酸塩に変えた。収量：３４０ｍｇ（理論値の６２％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：４４１。

実施例４４から５７の化合物を実施例４３と同様の手法で調製した。

Ｎ−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド

ＭＳ［Ｍ＋１］：４８１。

Ｎ−［３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４９７。

Ｎ−［３−イソブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４２７。

Ｎ−［３−（シクロプロピルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４２５。

Ｎ−（３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−ｙｌ）−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：３９９。

Ｎ−｛３−［３−（シクロヘキシルオキシ）プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：５１１。

Ｎ−｛３−［３−（シクロヘキシルオキシ）プロピル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４８５。

Ｎ−［３−（２−メトキシエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４２９。

Ｎ−［３−（３−メトキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４４３。

Ｎ−｛３−［２−（４−（フルオロフェニル）エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４９３。

Ｎ−［３−（３−フェニルプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４８９。

Ｎ−［３−（シクロヘキシルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＭＳ［Ｍ＋１］：４４１。

４−イソプロピル−Ｎ−（３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＭＳ［Ｍ＋１］：３５９。

Ｎ−（３−シクロプロピルメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＭＳ［Ｍ＋１］：３９９。

Ｎ−（３−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
方法Ｂ
２２０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のＮ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドおよび７０μｌ（０．８１ｍｍｏｌ）の臭化アリルを１０ｍｌのジメチルホルムアミドに溶かし、室温において０．３０ｍｌ（２．１６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。室温において３０分間攪拌した後、５０ｍｌの水を加え、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、残渣をエーテル塩酸で塩酸塩に変えた。収量：１６０ｍｇ（理論値の５７％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：４１１。

実施例５９から６６の化合物を実施例５８と同様の手法で調製した。

Ｎ−（３−プロプ−２−イニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４０９。

Ｎ−［３−（３−フルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４３１。

Ｎ−［３−（３−フェノキシプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
Ｎ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンと反応させることにより、上記の化合物を得た。

ＭＳ［Ｍ＋１］：５０５。

Ｎ−［３−（２，２−ジフルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４３５。

Ｎ−［３−（４−フルオロブチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４３１。

Ｎ−（３−ブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩

ＭＳ［Ｍ＋１］：４２７。

Ｎ−（３−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（イソプロピル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＭＳ［Ｍ＋１］：３８５。

Ｎ−［３−（３−フルオロプロピル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−イソプロピルベンゼンスルホンアミド塩酸塩
ＭＳ［Ｍ＋１］：４０５。

Ｎ−［３−（２−フルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
方法Ｃ

６７．１ Ｎ−［３−（フルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド
７００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）のＮ−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドおよび１０９μｌ（１．８９ｍｍｏｌ）のフルオロアセチルクロライドを１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かし、室温において、０．７９ｍｌ（５．６７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。室温において５分間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣を２０ｍｌの水に溶かし、５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発させて乾燥した。収量：６００ｍｇ（理論値の６５％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：４３１。

６７．２ Ｎ−［３−（２−フルオロエチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
テトラヒドロフラン（４．５ｍｍｏｌ）中における３ｍｌのボラン１．５モル溶液を２０ｍｌのテトラヒドロフランの中に窒素雰囲気下で室温において導入した。３００ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）のＮ−［３−（フルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドを１０ｍｌのテトラヒドロフランに溶かした。この溶液を反応容器に滴下して加え、反応混合物を６時間加熱還流した。次いで、溶媒を除去した。残渣を３０ｍｌの水と混合し、希塩酸で酸性化し、５０ｍｌのジエチルエーテルで抽出した。水相を希釈水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、酢酸エチル抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をエーテル塩酸で塩酸塩に変えた。収量：１４３ｍｇ（理論値の４７％）。

ＭＳ［Ｍ＋１］：４１７。

Ｂ）薬剤形態の例
錠剤：
以下の組成の錠剤を従来の方法で錠剤プレスで圧縮した：
４０ｍｇの実施例２の物質
１２０ｍｇのコーンスターチ
１３．５ｍｇのゼラチン
４５ｍｇの乳糖
２．２５ｍｇのＡｅｒｏｓｉｌ(登録商標)（超顕微鏡的に微細に分散している化学的に純粋なシリカ）
６．７５ｍｇのジャガイモデンプン（６％のペーストとして）
糖衣錠：
２０ｍｇの実施例２の物質
６０ｍｇのコア組成物
７０ｍｇの糖衣組成物
コア組成物は、９部のコーンスターチ、３部の乳糖および１部のビニルピロリドン／酢酸ビニル（６０：４０）コポリマーからなる。糖衣組成物は、５部のスクロース、２部のコーンスターチ、２部の炭酸カルシウムおよび１部のタルクからなる。このようにして製造された糖衣錠は、引き続き腸溶コーティングがなされる。

Ｃ）生物学的検討―レセプター結合の研究：
テストされる物質をメタノール／Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ(登録商標)（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドのいずれかに溶かし、次いで水で希釈して所望の濃度にした。

Ｉ．ドーパミンＤ_３レセプター：
混合物（０．２５０ｍｌ）は、安定的に発現するヒトドーパミンＤ_３レセプターを有する〜１０^６ＨＥＫ−２９３細胞由来の膜、０．１ｎＭ［^１２５Ｉ］ヨードスルピリド、およびインキュベーション緩衝液（全結合）またはさらにテスト物質（抑制プロット）または１μｌのスピペロン（非特異性結合）から構成される。３回のアッセイを実行した。

インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ_２、２ｍｌのＭｇＣｌ_２、および０．１％のウシ血清アルブミン、１０μｌのキノロン、０．１％のアスコルビン酸を含んでいる（毎日新鮮なものを調製）。緩衝液をＨＣｌでｐＨ７．４に調節した。

ＩＩ．ドーパミンＤ_２Ｌレセプター：
混合物（１ｍｌ）は、安定的に発現するヒトドーパミンＤ_２Ｌレセプター（長いイソ型）を有する〜１０^６ＨＥＫ−２９３細胞由来の膜、０．０１ｎＭ［^１２５Ｉ］ヨードスペピロン、およびインキュベーション緩衝液（全結合）またはさらにテスト物質（抑制プロット）または１μｌのハロペリドール（非特異性結合）から構成される。３回のアッセイを実行した。

インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭのＴｒｉｓ、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ_２、２ｍｌのＭｇＣｌ_２、および０．１％のウシ血清アルブミンを含んでいる。緩衝液をＨＣｌでｐＨ７．４に調節した。

ＩＩＩ．測定および評価：
２５℃における６０分間のインキュベーションの後、セルハーベスターを使ってＷａｔｈｍａｎ ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターに通して混合物を真空下で濾過した。フィルター転送システムを使って、フィルターをシンチレーションバイアルの中へ転送した。４ｍｌのＵｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄｓ(登録商標)（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加した後、サンプルを１時間振とうし、次いで放射能をＢｅｔａ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ、ＴｒＩｃａｒｂ ２０００または２２００ＣＡ）で計測した。装置に備わっているプログラムの助けによる標準クエンチシリーズに基づき、ｃｐ値をｄｐｍに変換した。

ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄによって記述された「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計的分析システム（ＳＡＳ）を使った反復非線形回帰分析により、抑制プロットを評価した。

本発明の化合物は、これらのアッセイにおいてＤ_３レセプターに対する非常に良い親和性（＜１００ｎＭ、しばしば＜５０ｎｍ）を示し、Ｄ_３レセプターに選択的に結合する。結合アッセイの結果は、表１に示される。

Claims (10)

1. 一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピン
   

   

   [ここで、
   Ａｒは、フェニル、ならびにＯ、ＮおよびＳから互いとは独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のヘテロ芳香族基から選択される芳香族基であり、この芳香族基は１、２もしくは３個の置換基を場合により有することができ［前記置換基は、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンもしくはフェニルにより１回またはそれ以上場合により置換されるＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンもしくはフェニルにより１回またはそれ以上場合により置換されるＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、またはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲンもしくはフェニルにより１回またはそれ以上場合により置換されるＣ_２−Ｃ_６−アルキニル、またはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ハロゲン、フェニルまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルにより１回またはそれ以上場合により置換されるＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲ^４、ＣＯＯＲ^４、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＮＲ^５Ｒ^６、ＮＯ_２、ＳＲ^７、ＳＯ_２Ｒ^７、ＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＯＲ^８から互いに独立して選択され、ならびにＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ＮＲ^５Ｒ^６、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキルもしくはハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の置換基を場合により有するフェニルから選択される。］、ここで、フェニルおよび前記ヘテロ環基は、５員もしくは６員の芳香族炭素環もしくは非芳香族炭素環へ縮合することもまたでき、またはフェニルは、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族炭素環もしくは非芳香族炭素環へ縮合することもでき；
   Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_８−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８−ハロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８−アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_８−ハロアルキニル、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_８−ハロアルキルカルボニルであり、またはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノ、フェニル、フェノキシ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルおよびＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルオキシ（ここで最後の４つの基は、場合によりＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシおよびハロゲンから選択される１つ以上の置換基を有する。）から選択される置換基を有する置換Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり；
   Ｒ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、ＯＨ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯＯＲ^４、ＮＲ^５Ｒ^６またはＣＯＮＲ^５Ｒ^６であり、；
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、フェニル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルまたはフェニルカルボニルであり、ここで最後の３つの基は、場合によりＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロゲンから互いに独立して選択される１、２または３つの置換基を有することができ；
   Ｒ^４からＲ^８は、互いに独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル（このＣ_１−Ｃ_６−アルキルはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよび場合により置換されるフェニルから選択される置換基を場合により有する。）、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルまたはフェニルであり、ここで、Ｒ^６はＣＯＲ^９基であり得［Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル（このＣ_１−Ｃ_６−アルキルはＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシもしくは場合により置換されるフェニルで場合により置換される。）、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルまたはフェニルである。］；
   Ｒ^５およびＲ^６は、また、これらが結合している窒素原子と一緒になって、環構成要素として、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１０から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により有する５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和のＮ−ヘテロ環にもなることができ、Ｒ^１０は水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。］、ならびに
   この化合物のＮ−オキシド、この化合物の生理学的に受容できる酸付加塩、およびＩのＮ−オキシドの生理学的に受容できる酸付加塩。
2. Ｒ^２が水素である、請求項１に記載の一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピン。
3. Ａｒが前記のようにして置換され得るフェニルである、請求項１または２に記載の一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピン。
4. フェニルが非置換であるか、または１つまたは２つの置換基を有し、この内１つの置換基はＮＲ^３に対してパラ位に配置されている、請求項３に記載の一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピン。
5. Ｒ^１が一般式ＣＨ_２−Ｒ^１ａを有し、Ｒ^１ａはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７−ハロアルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルキニル、Ｃ_２−Ｃ_７−ハロアルキニル、もしくはＣ_１−Ｃ_７−アルキル［このＣ_１−Ｃ_７−アルキルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）アミノ、フェニル、フェノキシ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルおよびＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルオキシから選択される置換基を有する（ここで最後の４つの基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびハロゲンから選択される１つまたはそれ以上の置換基を場合により有する。）。］、またはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、フェニル、フェノキシ、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルもしくはＣ_３−Ｃ_８−シクロアルキルオキシ（最後の４つの基は、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシおよびハロゲンから選択される１つまたはそれ以上の置換基を場合により有する。）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピン。
6. Ｒ^１ａが、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_７−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８−シクロアルキルまたはＣ_１−Ｃ_７−フルオロアルキルである、請求項５に記載の一般式Ｉのテトラヒドロベンズアゼピン。
7. 請求項１から６のいずれか一項に記載の一般式Ｉの化合物、Ｉの生理学的に受容できる酸付加塩、一般式Ｉの化合物のＮ−オキシド、ＩのＮ−オキシドの生理学的に受容できる酸付加塩から選択される少なくとも１つの活性成分を含み、適切な場合には、生理学的に受容できる担体および／または賦形剤を一緒に含む、医薬組成物。
8. ドーパミンＤ_３レセプターのアンタゴニストまたはアゴニストの影響を受ける障害の処置を目的とする医薬組成物を製造するための、請求項１から６のいずれかに記載の一般式Ｉの化合物、この酸付加塩、このＮ−オキシド、およびこのＮ−オキシドの酸付加塩の使用。
9. 中枢神経系の障害を処置するための、請求項８に記載の使用。
10. 腎機能障害の処置のための、請求項８に記載の使用。