HU225111B1 - Aminomethylindans, -benzofuranes and-benzothiophenes and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Aminomethylindans, -benzofuranes and-benzothiophenes and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU225111B1
HU225111B1 HU9501669A HU9501669A HU225111B1 HU 225111 B1 HU225111 B1 HU 225111B1 HU 9501669 A HU9501669 A HU 9501669A HU 9501669 A HU9501669 A HU 9501669A HU 225111 B1 HU225111 B1 HU 225111B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
phenyl
group
Prior art date
Application number
HU9501669A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73633A (en
HU9501669D0 (en
Inventor
Jens Kristian Perregaard
Original Assignee
Lundbeck & Co As H
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lundbeck & Co As H filed Critical Lundbeck & Co As H
Publication of HU9501669D0 publication Critical patent/HU9501669D0/hu
Publication of HUT73633A publication Critical patent/HUT73633A/hu
Publication of HU225111B1 publication Critical patent/HU225111B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Description

A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 225 111 Β1
X és Y közül az egyik metiléncsoportot, míg a másik metiléncsoportot vagy oxigén- vagy kénatomot jelent;
R1 jelentése fenil-alkil-, formil-, alkil-karbonil-, fenil-karbonil-, alkil-szulfonil- vagy R11R12NCO- képletű csoport, ebben R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R12 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, fenil- vagy cikloalkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
R8 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent;
R9 jelentése alkil-, fenil-alkil-, cikloalkil-alkil-, indolil-alkil- vagy (1a) képletű csoport, és az utóbbiban R13 jelentése hidrogénatom vagy alkil-, cikloalkil- vagy fenilcsoport; W jelentése oxigén- vagy kénatom és r értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R8 és R9 együtt egy nitrogénatomot tartalmazó
3-7 tagú telített gyűrűt alkot; és bármely fenilgyűrű adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal.
A találmány új amino-metil-indán-, -2,3-dihidrobenζο-furán-, -2,3-dihidrobenzotiofén-, -1,3-dihidroizobenzo-furán- és -1,3-dihidroizobenzotiofén-származékokra vonatkozik, mely vegyületek a központi idegrendszer
5-HT1A receptorjaira hatnak. Ezért ezek a vegyületek felhasználhatók bizonyos pszichikai és neurológiai rendellenességek kezelésére.
A szakirodalomból ismeretes néhány amino-metil-indán-származék és rokon szerkezetű vegyületek.
így például a 281 261 számú európai szabadalmi leírásból olyan 1-amino-metil-indán-, 3-amino-metilbenzo-furán- és 3-amino-metil-benzotiofén-származékok ismeretesek, amelyek az indángyűrű 6-helyzetében adott esetben szubsztituált hidroxilcsoportot, illetve a benzo-furán- vagy benzotioféngyűrű 5-helyzetében adott esetben szubsztituált hidroxilcsoportot hordoznak. A leírás szerint ezek a vegyületek központi idegrendszeri dopaminagonista aktivitásúak, hatásukat elsősorban a preszinaptikus dopaminreceptorokon fejtik ki.
A 2 093 837 A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásból olyan 1-amino-alkil-tetralin-származékok ismeretesek, amelyek az 5-, 6- és/vagy 7-helyzetben egy vagy több hidroxi- vagy alkoxiszubsztituenst hordoznak, továbbá a leírás szerint adrenergikus és dopaminergikus hatásúak, így felhasználhatók magas vérnyomás kezelésére. DeBernardis és munkatársai a J. Med. Chem., 28(10), 1398-1404 (1985) szakirodalmi helyen az említett hatásokat tárgyalják dihidroxiszubsztituált amino-metil-tetralin-, -indán- és -benzociklobutén-származékok vonatkozásában.
A 402 923 A2 számú európai szabadalmi leírásban olyan 2,5-diamino-tetralin-származékokat ismertetnek, amelyek feltételezhetően központi idegrendszeri dopaminagonista hatásúak, illetve néhány vegyület különböző funkcionális dopaminreceptorokkal interakcióba lép, miáltal különböző terápiás hatásokat mutatnak, így például hatékonyak skizofrénia, magas vérnyomás és Parkinson-kór vonatkozásában.
A 3 924 365 A1 számú német közrebocsátási iratban olyan 2-amino-7-karbamoil-tetralin-származékokat ismertetnek, amelyek preszinaptikus dopaminagonista hatásúak, így felhasználhatók magas vérnyomás csökkentésére, szívritmus csökkentésére, továbbá a központi idegrendszerre ható anyagként.
A 4 500 543 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett 1-amino-metil-fta15 lán-származékoknak adrenerg hatásuk van, így felhasználhatók magas vérnyomás és a szívritmus csökkentésére. A leírás szerint ezek a vegyületek az 5-, 6és/vagy 7-helyzetben szubsztituenseket hordoznak.
A 2 548146 számú francia szabadalmi leírásban olyan 3-amino-metil-tioftalid- és 3-amino-metil-izobenzo-furán-tion-származékokat ismertetnek, amelyek fájdalomcsillapító és/vagy görcsoldó hatásúak.
Az említett publikációk egyike sem tárgyalja vagy utal arra, hogy az ismertetett vegyületek bármelyikének
5-HT-|A-receptor-aktivitása lenne.
Az ismert 5-HT1A részleges agonistákkal, például a buspirone-nal - 8-[4-[4-(2-pirimidil)-1-piperazinil]-butil]8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion -, ipsapirone-nal - 4,4dimetil-1 -[4-[4-(2-pirimidil)-1 -piperazinil]-butil]-2,6-piperi30 din-dion - és gepirone-nal - 2-[4-[4-(2-pirimidil)-1-piperazinil]-butil]-1,2-benzotiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid végzett klinikai tanulmányok azt mutatják, hogy az 5—HT1A részleges agonisták felhasználhatók különböző szorongásos típusú rendellenességek, így például álta35 lános szorongásos állapot, pánikállapot és úgynevezett obszesszív-kompulzív rendellenességek kezelésére, miként ezt Glitz, D. A. és Pohl, R., a Drugs, 41, 11 (1991) szakirodalmi helyen ismertetik. Preklinikai vizsgálatok azt is jelzik, hogy a teljes agonisták is felhasz40 nálhatók az előzőekben említett szorongásos állapotok kezelésére, miként ezt Schipper ismerteti a Humán Psychopharm., 6, 53 (1991) szakirodalmi helyen.
Ismeretes mind klinikai, mind preklinikai bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az 5-HT1A-agonisták jótékony hatást fejtenek ki depresszió kezelésében, valamint az indulatok ellenőrzésével kapcsolatos rendellenességek és alkohollal való visszaélés esetében. Ilyen vonatkozásban utalunk a van Hest által a Psychopharm., 107, 474 (1992); Schipper és munkatársai által a Humán
Psychopharm., 6, 53 (1991); Cervo és munkatársai által az Eur. J. Pharm., 158, 53 (1988); valamint a Glitz, D. A. és Pohl, R. által a Drugs, 41, 11 (1991) szakirodalmi helyen ismertetettekre.
Az 5-HT1A-agonisták gátolják hím egereknél az el55 zárással kiváltott agressziót, ami arra utal, hogy ezek a vegyületek felhasználhatók agresszió kezelésére [Sanchéz és munkatársai: Psychopharmacology, 110, 53-59 (1993)].
5-HT1A-agonista hatású vegyületek antipszichoti60 kus hatást mutatnak állatmodelleken [Wadenberg és
HU 225 111 Β1
Ahlenius: J. Neural Transm., 83, 43 (1991); Ahlenius: Pharm. Tox., 64, 3 (1989); Lowe és munkatársai: J. Med. Chem., 34, 1860 (1991); New és munkatársai: J. Med. Chem., 32, 1147 (1989); Martin és munkatársai: J. Med. Chem., 32, 1052(1989)].
Az utóbbi időben végzett vizsgálatok azt is jelzik, hogy az 5-HT1A receptorok fontosak a haloperidollal kiváltott katalepszia szerotonergikus módosításában [Hicks: Life Science, 47 1609 (1990)], ami arra utal, hogy az 5-HT1A-agonisták felhasználhatók hagyományos antipszichotikus ágensek, így például a haloperidol által okozott mellékhatások kezelésére.
Az 5-HT1A-agonisták neuroprotektív tulajdonságúak rágcsálókon vizsgálva fokális és globális cerebrális ischaemia esetében, így felhasználhatók ischaemiás megbetegedések kezelésére, miként ezt Prehn ismerteti az Eur. J. Pharm., 203, 213 (1991) szakirodalmi helyen.
Mind állatmodelleken, mind klinikai kísérletekben megállapították, hogy az 5-HT1A-agonisták magas vérnyomást csökkentő hatást fejtenek ki központi idegrendszeri mechanizmuson át [Saxena és Villalón: Trends Pharm. Sci., 11, 95 (1990); valamint Gillis és munkatársai: J. Pharm. Exp. Ther., 248, 851 (1989)]. Az 5-HTiA-ligandumok ezért hasznosak lehetnek kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésében.
így tehát az 5-HT 1A receptorokra ható agonista vegyületek feltételezhetően a korábbiakban említett betegségek terápiájában használatosak, és éppen ezért előállításuk kifejezetten kívánatos.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő új amino-metil-indán-, -2,3-dihidrobenzo-furán-, -2,3-dihidrobenzotiofén-, -1,3-dihidroizobenzo-furánés -1,3-dihidroizobenzotiofén-származékok agonista hatásúak a központi idegrendszeri 5-HT1A receptorok útján.
így a találmány ezekre az új vegyületekre vonatkozik, amelyek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben
X és Y közül az egyik metiléncsoportot, míg a másik metiléncsoportot vagy oxigén- vagy kénatomot jelent;
R1 jelentése fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-, formil-, (1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-, fenil-karbonil-, (1-6 szénatomos)-alkil-szulfonil- vagy R11R12NCOképletű csoport, ebben R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy
3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
R8 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-, 3-8 szénatomos)-cikloalkil-(1-6 szénatomos)-alkil-, indolil-(1—6 szénatomos)-alkil- vagy (1a) képletű csoport, és az utóbbiban R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-,
3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport; W jelentése oxigén- vagy kénatom és r értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R8 és R9 együtt egy nitrogénatomot tartalmazó
3-7 tagú telített gyűrűt alkot; és bármely fenilgyűrű adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal.
A találmány oltalmi köre kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira is.
Általában a találmány szerinti vegyületek vizsgálataink szerint in vitro hatékonyan gátolják a tríciummal kezelt 8-hidroxi-2-(dipropil-amino)-tetralinnak (8-OH-DPAT) az 5-HT1A receptorokhoz való kötődését. Továbbá a találmány szerinti vegyületek általában in vivő 5-HT1A-agonista tulajdonságot mutatnak, és hatékonynak bizonyulnak antipszichotikus, illetve anxiolitikus tulajdonságokra indikatív állatmodellekben. így a találmány szerinti vegyületeket hatásosnak tekintjük a következő megbetegedések kezelésére: pszichózis, szorongásos rendellenességek, így általános szorongás! tünetek, pániktünetek és úgynevezett obszesszív-kompulzív rendellenességek, továbbá depresszió, indulatszabályozási rendellenességek, alkohollal való visszaélés, agresszió, ischaemiás megbetegedések, kardiovaszkuláris rendellenességek és hagyományos antipszichotikus ágensek okozta mellékhatások.
A találmány második aspektusában olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek legalább egy, a fentiekben definiált új vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák terápiásán hatásos mennyiségben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal kombinációban.
A találmány egy további aspektusa a fentiekben említett találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek felhasználhatók többek között szorongásos állapotok, depresszió, pszichózis, indulatszabályozási rendellenességek, alkohollal való visszaélés, agresszió, ischaemiás megbetegedések, kardiovaszkuláris rendellenességek és hagyományos antipszichotikus ágensek okozta mellékhatások és öregkori elmebaj kezelésére.
Egyes (I) általános képletű vegyületek optikai izomerek formájában lehetnek, így a találmány oltalmi köre természetesen kiterjed ezekre az optikai izomerekre.
Az „alkilcsoport kifejezés alatt 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokat értünk. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 1-butil-, 2-butil-, 2-metil-2-propilvagy 2-metil-1-propil-csoportot. A „cikloalkilcsoport” kifejezés alatt 3-8 szénatomos karbociklusos gyűrűs csoportokat, továbbá biciklusos vagy triciklusos karbociklusos csoportokat, például az adamantilcsoportot értjük.
A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értjük.
Az (I) általános képletű vegyületeknél X jelentése előnyösen metiléncsoport vagy oxigén- vagy kénatom, míg Y jelentése előnyösen metiléncsoport.
HU 225 111 Β1
R1 jelentése előnyösen benzil-, formil-, acetil-, benzolil- vagy R11R12N-CO- képletű csoport, és az utóbbiban R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, míg R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport. R9 jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkil-, indolil-(1—6 szénatomos)-alkil-, ciklohexil-(1—6 szénatomos)-alkil- vagy (1a) képletű csoport, és az utóbbiban W jelentése oxigénatom és R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, vagy pedig R8 és R9 együtt pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkot.
A találmány szerinti savaddíciós sók az (I) általános képletű vegyületek nem toxikus savakkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sói. Az ilyen szerves sókra példaképpen megemlíthetjük a maleinsawal, fumársavval, benzoesavval, aszkorbinsawal, embonsawal, borostyánkősavval, oxálsawal, biszmetilén-szalicilsawal, metánszulfonsawal, etándiszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, borkősavval, szalicilsavval, citromsavval, glükonsawal, tejsavval, almasavval, mandulasavval, cinnaminsawal, citrakonsavval, aszpartámsawal, sztearinsawal, palmitinsawal, itakonsawal, glikolsavval, p-amino-benzoesavval, glutaminsavval, benzolszulfonsawal és teofillin-ecetsawal képzett sókat, valamint a 8-halogén-teofillineket, például a 8-bróm-teofillint. Az ilyen szervetlen sókra példaképpen megemlíthetünk hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, szulfaminsawal, foszforsavval és salétromsavval képzett sókat.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények vagy a találmány értelmében előállított ilyen készítmények beadhatók bármely szokásos módon, például orálisan tabletták, kapszulák, porok vagy szirupok formájában, illetve parenterálisan injektálásra alkalmas oldatok formájában. Az ilyen készítmények előállítására szolgáló módszerek a szakirodalomból jól ismertek, és e célra használhatunk bármely ismert, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, hígítóanyagot vagy más szokásosan használt segédanyagot.
Célszerűen a találmány szerinti vegyületeket olyan dózisegységek formájában adjuk be, amelyek a találmány szerinti hatóanyagokból mintegy 0,01-50 mg-ot tartalmaznak. A napi összdózis rendszerint mintegy 0,05-500 mg, a leginkább előnyösen mintegy 0,1-20 mg.
A találmány tárgya továbbá eljárás az új (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely abban áll, hogy
a) valamely (II) általános képletű aminoszármazékot - a képletben R2-R9, X és Y jelentése a korábban megadott - egy acilezőszerrel, éspedig valamely R1’CO-hal általános képletű karbonsav-halogeniddel a képletben R1’CO megfelel R1 jelentésén belül valamelyik acilcsoportnak és hal jelentése halogénatom vagy valamely R1'CO-OCOR általános képletű karbonsavanhidriddel vagy vegyes savanhidriddel - a képletben R jelentése alkil-, aril-, alkoxi-, izocianáto- vagy izotiocianátocsoport - vagy egy hasonló, a szakirodalomból jól ismert reakcióképes acilezőszerrel acilezünk; vagy
b) R1 helyén fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű aminovegyületet egy alkilezőszerrel, például R1”-hal általános képletű alkil-halogeniddel, R1 ”OSO2CH3 általános képletű meziláttal, R1 OSO2C6H4-CH3 általános képletű toziláttal vagy hasonló, alkalmas kilépőcsoporttal rendelkező alkilezőszerrel - az előbbi képletekben R1” jelentése fenil-( 1 —6 szénatomos)-alkil-csoport - alkilezünk; vagy
c) valamely (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1-R9, X és Y jelentése a korábban megadott, míg X és Y közül legalább az egyik metiléncsoportot jelent, továbbá a két szaggatott vonal közül az egyik kettős kötésre utal - redukálunk; vagy
d) valamely (IV) általános képletű aminvegyületet a képletben R1-R8, X és Y jelentése a korábban megadott - egy alkilezőszerrel, például R9-hal általános képletű alkil-halogeniddel, R9OSO2CH3 általános képletű meziláttal, R9OSO2C6H4-CH3 általános képletű toziláttal vagy hasonló, alkalmas kilépőcsoporttal bíró alkilezőszerrel - ezekben a képletekben R9 jelentése a korábban megadott - alkilezünk; vagy
e) R1 helyén a korábban megadott csoportot, azonban az aminocsoporthoz képest az 1-helyzetben metiléncsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű amidszármazékot - a képletben R2-R9, X és Y jelentése a korábban megadott, míg R1’CH2 csoport megfelel R1 jelentésének - redukálunk; vagy
f) R3, R4 vagy R5 szubsztituensként halogénatomot viszünk be úgy, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R3’-R5' közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, míg a többiek jelentése R3, R4 vagy R5 korábban megadott jelentésével megegyező, továbbá R6-R9, X és Y jelentése az előzőekben megadott - elemi halogénnel vagy halogénezőszerrel reagáltatunk.
Az a) eljárás szerinti acilezést egyszerűen végrehajthatjuk alacsony hőmérsékleteken, például szobahőmérséklet alatti hőmérsékleteken közömbös oldószerben, például acetonban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban, ha reakcióképes karbonsav-kloridokat, -izocianátokat vagy -izotiocianátokat használunk. A formilezett aminok előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő amint hangyasawal, hangyasav-észterrel vagy in situ előállított vegyes hangyasavanhidriddel reagáltatunk. Általában a reagáltatást 0 °C és a formil-prekurzor-vegyület forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A b) és d) eljárások szerinti alkilezéseket rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy egy alkalmas oldószerben, például acetonban, metil-izobutil-ketonban, tetrahidrofuránban, dioxánban, etanolban vagy 2-propanolban egy bázis, például trietil-amin vagy kálium-karbonát jelenlétében az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten forralást végzünk.
A c) eljárás szerint a kettős kötések redukálását általában katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre ala4
HU 225 111 Β1 csony nyomásokon, azaz 3 atm-nál kisebb nyomásokon Parr-berendezésben.
Az e) eljárás szerint az amidok redukálását általában lítium-alumínium-hidriddel, alumínium-hidriddel vagy diboránnal hajtjuk végre közömbös oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban szobahőmérsékleten vagy enyhén megemelt hőmérsékleteken.
Az f) eljárás szerinti halogénezést rendszerint elemi klórt vagy brómot vagy N-klór-szukcinamidot, Nbróm-szukcinimidet vagy más halogén-prekurzor-molekulát alkalmazva hajtjuk végre, célszerűen egy katalizátor, például vasionok vagy egy ásványi sav jelenlétében.
A találmányt közelebbről a következő, nem korlátozó jellegű példákkal kívánjuk megvilágítani.
1. példa
1-(N,N-Dipropil-amino-metil)-6-(formil-amino)-indán-oxalát (1a)-a) eljárás A kiindulási anyagként használt 1-indán-karbonsavat Asham, V. és Linell, W. H. által a J. Chem. Soc., 4691-4693 (1954) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel állítottuk elő. 32,2 g 1-indán-karbonsav, 50 ml tionil-klorid és 2 csepp dimetil-formamid 100 ml diklór-metánnal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd az illékony anyagot elpárologtatjuk, és a visszamaradt nyers karbonsav-kloridot további tisztítás nélkül felhasználjuk. 50 ml Ν,Ν-dipropil-amin diklór-metánnal készült, illetve 0-5 °C-on tartott oldatához cseppenként hozzáadjuk a teljes mennyiségű nyers karbonsav-klorid 200 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a keverék hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre növeljük, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át tovább keverjük. Ezt követően az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk, majd a visszamaradt viszkózus olajat szilikagélen való átszűréssel tisztítjuk, az eluálást dietil-éter és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegyével végezve, (gy 32 g mennyiségben N,N-dipropil-1-indán-karboxamidot kapunk. Az így kapott indán-karboxamidból 20 g 120 ml tömény kénsavval készült, -10 °C-on tartott oldatához jó keverés közben cseppenként hozzáadjuk 6 g 100%-os salétromsav és 40 ml tömény kénsav elegyét, az adagolás során a hőmérsékletet 15 °C és -10 °C között tartva. A hőmérsékletet ezután 5 °C-ra emelkedni hagyjuk (nem magasabbra a dinitroszármazék képződésének megelőzése céljából), majd ezt követően 2 kg tört jégre öntjük. A szerves anyagot 200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist 50-50 ml híg vizes nátrium-karbonát-oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, és végül a dietil-étert vákuumban elpárologtatjuk. (gy 15 g mennyiségben olaj formájában N,N-dipropil-6-nitro-1-indán-karboxamidot kapunk. Ennek az olajnak a teljes mennyiségét feloldjuk 250 ml 90%-os etanolban, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, ezt követően pedig intenzív keverés közben 1 óra leforgása alatt hozzáadunk 10 adagban 2-2 g vasport és 10 adagban 0,2-0,2 ml 6 mólos vizes sósavoldatot. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával egy további órán át forraljuk, majd a szervetlen anyagokat kiszűrjük akkor, amikor még a reakcióelegy forró. Az így kapott oldatot ezután aktív szénnel kezeljük, majd ezt követően az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradt szilárd anyagot dietil-éter és izopropil-éter 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk,
9,5 g mennyiségben a 100 °C olvadáspontú 6-amino-N,N-dipropil-1-indán-karboxamidot kapva. 4 g lítium-alumínium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk az így kapott 6-amino-indán-karboxamid-származék teljes mennyiségének oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. Ezután a reakcióelegyhez óvatosan víz és tetrahidrofurán keverékét adjuk a fölös lítium-alumínium-hidrid elbontása céljából. A szervetlen sókat kiszűrjük, majd a szűrőlepényt óvatosan diklór-metánnal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal egyesítjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt olajat feloldjuk toluolban, majd a fölös vizet toluolos elpárologtatás útján eltávolítjuk. így 7,0 g mennyiségben olajként 6-amino-1-(N,Ndipropil-amino-metil)-indánt kapunk. 18 ml 98%-os hangyasavhoz hozzáadunk 3,1 ml ecetsavanhidridet éppen csak 0 °C fölötti hőmérsékleten, majd 0-5 °C-on cseppenként beadagoljuk az előzőekben ismertetett módon előállított 6-amino-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán teljes mennyiségének 15 ml diklór-metánnal készült oldatát. 5 °C-on 1 órán át tartó keverést követően 100 ml etil-acetátot és 100 ml híg vizes ammónium-hidroxid-oldatot adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd feldolgozzuk, amikor olajként a cím szerinti (1a) vegyületet kapjuk. Az oxalátsót végül acetonból kristályosítjuk, 7,4 g mennyiségben 150-152 °C olvadáspontú terméket kapva.
Az előzőekben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt N,N-diszubsztituált 6-(formil-amino)-1 -amino-metil-indánszármazékok:
1-(N,N-dimetil-amino-metil)-6-(formil-amino)-indánoxalát, (1b), olvadáspont: 163-164 °C;
6-(formil-amino)-1-(1-piperidino-metil)-indán-fumarát, (lc) , olvadáspont: 188-190 °C;
6-(formil-amino)-1 -(1 -pirrolidino-metil)-indán-oxalát, (ld) , olvadáspont: 176-179 °C.
2. példa
6-(Acetil-amino)-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán-hidroklorid (2a) - a) eljárás 9 g, az 1. példában ismertetett módon előállított
6-amino-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 4,2 g trietil-amint, majd 0-10 °C-on cseppenként 3,3 g acetil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten további 0,5 órán át keverjük, majd 100 ml híg vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük. A szerves fázist elvá5
HU 225 111 Β1 lasztjuk, majd feldolgozzuk, amikor 11,0 g mennyiségben olaj formájában a nyers (2a) cím szerinti vegyületet kapjuk. A hidrokloridsót acetonból kristályosítjuk, hozama 9,4 g, olvadáspontja 212-216 °C.
Hasonló módon állíthatók elő a következő N,N-diszubsztituált 6-(acil-amino)-1-amino-metil-indán-származékok:
6-(acetil-amino)-1-(N,N-dimetil-amino-metil)-indán-hidroklorid (2b), olvadáspont: 236-238 °C;
1-(N,N-dipropil-amino-metil)-6-(4-fluor-benzoil-amino)indán-hidroklorid (2c), olvadáspont: 217-220 °C;
6- (acetil-amino)-7-klór-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán-oxalát (2f), olvadáspont: 77-79 °C [20% 6amino-7-klór-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán-dioxalátot tartalmaz];
1-(N,N-dipropil-amino-metil)-6-(metil-szulfonil-amino)-indán-oxalát (2g), olvadáspont: >300 °C;
7- klór-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-6-(metil-szulfonilamino)-indán-oxalát (2h), olvadáspont: 80-84 °C;
5- (acetil-amino)-3-(1-piperidino-metil)-2,3-dihidrobenzotiofén (2i), olvadáspont: 126-128 °C.
3. példa
1-(N,N-Dipropil-amino-metil)-6-ureido-indán (3a) a) eljárás g, az 1. példában ismertetett módon előállított
6- amino-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán 10 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 7,3 g ecetsavat, majd ezután 0-10 °C-on cseppenként 3,3 g KOCN 5 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 200 ml vizet és 50 ml etil-acetátot adunk hozzá. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd feldolgozzuk. A (3a) cím szerinti vegyület fumarátsóját etanolból kristályosítjuk. A szabad bázis a fumarátból kristályos termékként különíthető el, hozama 1,1 g, olvadáspontja 101 °C.
4. példa
1-(N,N-Dipropil-amino-metil)-6-(3-fenil-1-ureido)-indán (4a) - a) eljárás
4,9 g, az 1. példában ismertetett módon előállított 6-amino-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán 100 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 3 g fenil-izocianátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át forraljuk. A reagáltatás során a (4a) cím szerinti vegyület kikristályosodik. A reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd a kivált terméket kiszűrjük. így 4,0 g mennyiségben a 198-201 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő N,N-diszubsztituált 6-ureido-1 -amino-metil-indán-származékok:
1-(N,N-dipropil-amino-metil)-6-(3-metil-1-ureido)-indán-hidroklorid, (4b), olvadáspont: 180-182 °C; 6-(3,3-dimetil-1-ureido)-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán-hidroklorid, (4c), olvadáspont: 185-187 °C; 1-(N,N-dipropil-amino-metil)-6-(3-nonil-1-ureido)-indán-hidroklorid, (4d), olvadáspont: 148-150 °C;
6-(3-ciklopentil-1-ureido)-1-(N,N-dipropil-aminometil)-indán, (4e), olvadáspont: 136-138 °C.
5. példa
3-(N,N-Dipropil-amino-metil)-5-(formil-amino)-2,3-dihidrobenzotiofén-oxalát (5a) - a) eljárás A kiindulási anyagként használt 5-amino-2,3-dihidro-N,N-dipropil-3-benzotiofén-karboxamidot a következőkben ismertetett publikációk szerinti módszerekkel állítottuk elő: 88-301073 számú európai szabadalmi bejelentés [referálva: C. A. 110(9):75302y (1988)]; J. Amer. Chem. Soc., 70, 1955 (1948) és J. Chem. Soc. (c), 1899 (1967). Ennek a karboxamidnak 10 g-nyi mennyiségéből 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldathoz hozzáadunk 3*1-1 g lítium-alumínium-hidridet pellet formájában, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át enyhe forrásban tartjuk. Ezt követően a fölös lítium-alumínium-hidridet óvatosan elbontjuk 20 °C-on 25 ml 10%-os vizes tetrahidrofurán adagolása útján. A szervetlen sókat kiszűrjük, majd az oldószereket vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt, 7,0 g tömegű olajat további tisztítás nélkül felhasználjuk. Az így kapott nyers 5-amino-3-(N,N-dipropil-amino-metil)-2,3-dihidrobenzotiofén 50 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 20 ml 98%-os hangyasavat, majd a toluol és a hangyasav keverékét fokozatosan ledesztilláljuk addig, míg a hőmérséklet 130-130 °C-ot ér el. Ezután a reakcióelegyet 250 ml híg vizes ammónium-hidroxid-oldat és 100 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd feldolgozzuk. Az (5a) cím szerinti vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú, 3% trietil-amint tartalmazó elegyét használva. Ekkor kristályos oxalátsót kapunk 15%-os etanolos acetonból. Mennyisége 2,4 g, olvadáspontja: 135-136 °C.
Hasonló módon állíthatók elő a következő N,N-diszubsztituált 3-(amino-metil)-2,3-dihidrobenzotiofén-származékok:
3- [N-(2-fenil-etil)-N-propil-amino-metil]-5-(formil-amino-metil)-2,3-dihidrobenzotiofén, (5b) - olajként izolálva;
6-(acetil-amino)-1 -(1 -piperidino-metil)-indán-oxalát, (5c), olvadáspont: 158-160 °C.
6. példa
1-(N,N-Dipropil-amino-metil)-4-(4-fluorbenzil-amino)-indán (6a) - e) eljárás g, az 1. példában ismertetett módon előállított
6-amino-N,N-dipropil-1-indán-karboxamid és 4,2 g trietil-amin 75 ml diklór-metánnal készült, -5 °C-on tartott oldatához cseppenként hozzáadjuk 6 g 4-fluorbenzoil-klorid 30 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét lassan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezután 200 ml vizet adagolunk, majd a szerves fázist feldolgozzuk, 15 g mennyiségben olaj formájában nyers
4- fluor-benzoil-amino-származékot kapva. Ebből kis mennyiségű mintát megtisztítunk, majd kristályosítunk; olvadáspontja 135 °C. 1 g lítium-alumínium-hidrid
HU 225 111 Β1 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3 g mennyiségben tisztított
4-fluor-benzoil-amino-származékot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át enyhe forralásban tartjuk. Lehűtés után a fölös lítium-alumínium-hidridet elbontjuk 15 ml 10%-os vizes tetrahidrofurán 20 °C-on történő óvatos adagolása útján. A szervetlen sókat kiszűrjük, a szűrőlepényt 50-50 ml diklór-metánnal kétszer alaposan átmossuk, végül az oldószereket elpárologtatjuk, (gy a (6a) nyers cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Az oxalátsót (1,5 mól oxálsav 1 mól cím szerinti vegyületre vonatkoztatva) acetonból kristályosítjuk, 1,1 g mennyiségben 135-140 °C olvadáspontú terméket kapva.
7. példa
5-(Acetil-amino)-3-( 1 -piperidino-metil)-2,3-dihidrobenzo-furán-oxalát (7a) - a) eljárás
-10 °C-on 75 g benzo-furán 600 ml kloroformmal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 41 ml elemi bróm 150 ml kloroformmal készült oldatát, majd ezt követően a reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. Ezután a kloroformot vákuumban eltávolítjuk, amikor kristályos termékként nyers 2,3-dibróm-2,3-dihidrobenzo-furán marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül a következő lépésben felhasználunk. Hozam: 171 g. Ebből a dibrómszármazékból 147 g 600 ml etanollal készült oldatához hozzáadjuk 59 g kálium-hidroxid 200 ml etanollal készült oldatát, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával
2,5 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való visszahűtése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet 300-300 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat feldolgozzuk, majd a kapott 3-bróm-benzo-furán-származékot ezután tisztításnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként n-heptánt használva. Ekkor 51 g mennyiségben félig kristályos terméket kapunk. Az így kapott 3-bróm-benzo-furán teljes mennyiségének és 33 g réz(l)-cianidnak 350 ml N-metil-2-pirrolidinonnal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 190 °C-on forraljuk. 1 órás időintervallumokban további 4,5-4,5 g réz(l)-cianidot adagolunk háromszor. Végül a reakcióelegyet vas(lll)-klorid-szeszkvihidrát 610 ml vízzel készült oldatába öntjük, majd a még forró keverékhez 156 ml tömény sósavat adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután 60 °C-on 1 órán át keverjük, majd ezt követően jég és víz 5 liter térfogatú keverékébe öntjük. 300-300 ml dietil-éterrel háromszor végzett extrahálás, majd az egyesített szerves fázis feldolgozása útján nyers, kristályos 3-ciano-benzo-furánt kapunk 34 g mennyiségben, mely vegyület olvadáspontja 76-82 °C. A 3-ciano-benzo-furánt ezután feloldjuk ecetsav, tömény kénsav és víz 1:1:1 térfogatarányú elegyéből 660 ml-ben, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forralást végzünk. Lehűtés után vizet adagolunk, majd végül a képződött 3-benzo-furán-karbonsavat 200-200 ml dietil-éterrel háromszoros extrahálás útján elkülönítjük, az extraktumot feldolgozva. így 37 g mennyiségben a 152-156 °C olvadáspontú 3benzo-furán-karbonsavat kapjuk.
3-( 1 -Piperídil-karbonil)-benzo-furán g 3-benzo-furán-karbonsav, 2 ml N,N-dimetil-formamid és 25 ml tionil-klorid 200 ml diklór-metánnal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd az illékony anyagokat vákuumban elpárologtatjuk, míg a fölös tionil-kloridot toluollal végzett kétszeri bepárlás útján eltávolítjuk. Az így kapott 3-benzo-furán-karbonil-kloridot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, majd 0-5 °C-on cseppenként hozzáadjuk 21,4 g piperidin 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd először vízzel, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül a szerves fázist a korábbiakban ismertetett módon feldolgozzuk. A kapott nyers piperidinoszármazékot oszlopkromatográfiásan tovább tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként etil-acetát és heptán 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 6,7 g mennyiségben a lépés tiszta címadó vegyületét kapjuk olajként.
3-( 1 -Piperídil-karbonil)-2,3-dihidrobenzo-furán
6,7 g 3-(1-piperidil-karbonil)-benzo-furán 150 ml metanollal készült, 35-50 °C-on tartott oldatához kis mennyiségekben összesen 3 g magnéziumforgácsot adunk 5 óra leforgása alatt. Ezt követően a reakcióelegyet további 1 órán át 50 °C-on keverjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes elegyet ezután 200-200 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat feldolgozzuk, 6,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapva olaj formájában.
5-Nitro-3-(1-piperídil-karbonil)-2,3-dihidrobenzo-furán
Az előző lépésben kapott 2,3-dihidrobenzo-furán-származék teljes mennyiségét feloldjuk 35 ml trifluor-ecetsavban, majd az oldatot 10 °C-ra lehűtjük. Ezután cseppenként beadagolunk 4,3 ml 65%-os vizes salétromsavat, a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva. A fekete színűvé változott oldatot ezután azonnal jégre öntjük, majd 50-50 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot 25-25 ml vizes nátrium-karbonát-oldattal kétszer, majd végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal alaposan átmossuk, ezt követően pedig feldolgozzuk. így 6,4 g mennyiségben a nyers 5-nitroszármazékot kapjuk olaj formájában. Az utóbbit szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és heptán 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 3,2 g mennyiségben a lépés tiszta címadó vegyületét kapjuk, amely álláskor kristályosodik. Olvadáspontja 108-114 °C.
5-Amino-3-( 1 -piperídil-karbonil)-2,3-dihidrobenzo-furán
Az előző lépésben ismertetett módon előállított 5-nitro-benzo-furán-származék teljes mennyiségének 50 ml 90%-os etanollal készült, visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásban tartott oldatához hozzáadunk kis adagokban összesen 2,5 g vasport és összesen 0,1 ml tömény sósavoldatot 10 perc leforgása alatt. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd a szervetlen csapadékokat kiszűrjük, a szűrletet pedig telített vizes nátrium-klo7
HU 225 111 Β1 rid-oldat és 250 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázis feldolgozásakor 1 g mennyiségben a lépés kristályos címadó vegyületét kapjuk.
5-(Acetil-amino)-3-(1-piperidino-metil)-2,3-dihidrobenzo-furán-oxalát, (7a)
Az előző lépésben ismertetett módon előállított 1 g
5- amino-benzo-furán-származék vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 0,5 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Jeges fürdőben való lehűtés után a reakcióelegyben a fölös lítium-alumínium-hidridet elhidrolizáljuk 0,5 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján. Ezután a szervetlen sókat kiszűrjük, majd a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradt viszkózus olajat 100 ml diklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és a diklór-metánt elpárologtatjuk. Ekkor 0,7 g mennyiségben nyers 5-amino-3-(1-piperidino-metil)-2,3-dihidrobenzo-furánt kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. Az 5-aminocsoportot ezután a 2. példában ismertetett módszerrel acilezzük. így a (7a) cím szerinti vegyületet kristályosíthatjuk ki oxalátsó formájában acetonból. Hozam: 0,15 g. Olvadáspont: 144-150 °C.
8. példa
Vegyületek rezolválása (-)-6-(Acetil-amino)- 1-(N, N-dipropil-amino-metil)-indán-hidroklorid, (8a)
36,5 g, a 2. példában ismertetett módon előállított
6- (acetil-amino)-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán acetonnal készült oldatához visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben hozzáadunk 21,2 g (S)-(+)-binaftil-2,2’-diil-hidrogén-foszfátot [(+)-BNPj. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kicsapódott kristályos terméket kiszűrjük, majd a szűrletet a másik, (8b) jelzésű enantiomer elkülönítésére hasznosítjuk. Metanol és etanol 2:3 térfogatarányú elegyéből végzett átkristályosítás után 30 g mennyiségben a lépés címadó vegyületének megfelelő (+)-BNP-sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 257-260 °C; fajlagos forgatóképessége [α]0=+293,Γ. A cím szerinti (8a) vegyületnek megfelelő szabad bázis elkülöníthető ([a]D=—84,9°), majd ezután a hidrokloridsó acetonból kikristályosítható; az utóbbi olvadáspontja 236-238 °C, fajlagos forgatóképessége [a]D=-51,3°.
(+)-6-(Acetil-amino)-1-(N,N-dipropil-aminometil)-indán-hidroklorid, (8b)
Az előző bekezdésben ismertetett módon kapott acetonos szűrletet 300 ml vízbe öntjük, majd híg vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján meglúgosítjuk. Ezután 150-150 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumból nyert (-)-BNP-sót aceton és metanol 1:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. így 24,0 g mennyiségben 257-260 °C olvadáspontú sót kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [a]D=-296,9°. A szabad bázist az előzőekben ismertetett módon elkülöníthetjük ([a]D=+84,9°), majd hidrokloridsóvá alakíthatjuk, az utóbbi hozama 10,3 g, olvadáspontja 236-238 °C, fajlagos forgatóképessége [a]D=+54,3°.
A (2b) vegyület hasonló módon rezolválható, rezolválószerként Ο,Ο-ditoluii-borkősavat használva. (-)-6-(Acetil-amino)-1-(N,N-dimetil-amino-metil)-indán;
olajként rezolválva (8c);
(+)-6-(Acetil-amino)-1-(N,N-dimetil-amino-metil)-indán; olajként rezolválva (8d).
A (2i) vegyület hasonló módon rezolválható, rezolválószerként Ο,Ο-ditoluil-borkősavat használva. (-)-6-(Acetil-amino)-1-(1-piperidino-metil)-indán(+)-O,O-di(4-toluil)-D-tartarát (8e), olvadáspont:
144-147 °C, [a]D=+59,2°. (A szabad bázis a fentiekben ismertetett módon izolálható [a]D=-46,8°);
(+)-6-(Acetil-amino)-1-(1-piperidino-metil)-indán(-)-O,O-di(4-toluil)-L-tartarát (8f), olvadáspont:
141-146 °C, [a]D=-56,3°. (A szabad bázis a fentiekben ismertetett módon izolálható [a]D=+50,7°).
9. példa (-)- és (+)-6-Amino-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán (9a) és (9b)
A (8a) és (8b) vegyületeket a megfelelő 6-amino-indán-sztereoizomerekké hidrolizálhatjuk.
8.4 g (-)-6-(acetil-amino)-1-(N,N-dipropil-aminometil)-indán 100 ml 10%-os metanolos sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk, majd az oldószereket elpárologtatjuk, és a visszamaradt olajat hozzáadjuk híg vizes ammónium-hidroxid-oldathoz (pH-értéke 9-nél nagyobb). Ezután 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves fázist feldolgozzuk, olaj formájában a (9a) (-)-vegyületet kapva 6,5 g mennyiségben; fajlagos forgatóképesség [a]D=-81,3°.
Hasonló módon a (8b) vegyületből a (9b) (+)-6amino-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán állítható elő, fajlagos forgatóképessége [a]D=+81,4°.
Hasonló módon a (8c), (8d), (8e) és (8f) vegyületek hidrolizálhatók a következő vegyületekké: (-)-6-amino-1-(N,N-dimetil-amino-metil)-indán, (9c), olajként izolálva;
(+)-6-amino-1-(N,N-dimetil-amino-metil)-indán, (9d), olajként izolálva;
(-)-6-amino-1-(1-piperidino-metil)-indán, (9e), olajként izolálva;
(+)-6-amino-1-(1-piperidino-metil)-indán, (9f), olajként izolálva.
10. példa
A (9a)—(9f) vegyületekből szokásos acilezési módszerekkel a következő rezolvált származékok állíthatók elő:
(-)-1 -(N, N-dipropil-amino-metil)-6-(formil-amino)-indán-oxalát, (10a), olvadáspont: 149-151 °C, [a]D=-44,0°;
(+)-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-6-(formil-amino)-indán-oxalát, (10b), olvadáspont: 152-154 °C, [a]D=+43,9°;
HU 225 111 Β1 (-)-6-(3,3-dimetil-1-ureido)-1-(N, N-dipropil-amino-metil)indán-hidroklorid, (10c), olvadáspont: 180-182 °C, [a]D=—49,2°;
(+)-6-(3,3-dimetil-1-ureido)-1-(N,N-dipropil-aminometil)-indán-hidroklorid, (10d), olvadáspont: 180-182 °C, [a]D=+48,8°;
(-)-6-[3-(4-fluor-fenil)-1-ureido]-1-(N,N-dipropil-aminometil)-indán, (10e), olvadáspont: 200 °C, [a]D=-68,5°;
(+)-6-[3-(4-fluor-fenil)-1-ureido]-1-(N,N-dipropil-aminometil)-indán, (10f), olvadáspont: 200 °C, [a]D=+69,8°;
(-)-1-(N,N-dimetil-amino-metil)-6-(formil-amino)-indán-oxalát, (10g), olvadáspont: 167-175 °C, [a]D=-57,4°;
(+)-1-(N,N-dimetil-amino-metil)-6-(formil-amino)-indánoxalát, (10h), olvadáspont: 161-171 °C, [a]D=+59,5°;
(-)-6-(formil-amino)-1-(1-piperidino-metil)-indán-oxalát, (10i), olvadáspont: 153-160 °C, [a]D=-47,3°;
(+)-6-(formil-amino)-1-(1-piperidino-metil)-indán-oxalát, (10j), olvadáspont: 161-164 °C, [a]D=+47,4°.
11. példa (i) 6-(Acetil-amino)-5-klór-1 -(N,N-dipropil-amino-metil)-indán-oxalát (11a)- f) eljárás
3,0 g (2a) jelzésű 6-(acetil-amino)-1-(N,Ndipropil-amino-metil)-indán 15 ml ecetsavval készült oldatához egyetlen adagban hozzáadunk 1,5 g szulfonil-kloridot, majd az így kapott keverék hőmérsékletét 60 °C-ra emeljük. Szobahőmérsékleten 2 órán át tartó keverést követően a keveréket híg vizes ammóniumhidroxid-oldatba öntjük, majd a vizes elegyet 50-50 ml dietil-éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist feldolgozzuk, majd a (11a) cím szerinti vegyületet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, heptán és trietil-amin 40:60:3 térfogatarányú elegyét használva. Az oxálsavsót végül acetonból kristályosítjuk. Hozam: 1,3 g, olvadáspont: 172-174 °C.
A (11a) vegyület enantiomerjeit a fentiekben ismertetett módon végrehajtott klórozással a (8a) és (8b) acetilszármazékokból állíthatjuk elő:
(-)-6-(acetil-amino)-5-klór-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán-oxalát (11b), olvadáspont: 188-194 °C, [a]D=-35,4°;
(+)-6-(acetil-amino)-5-klór-1-(N,N-dipropil-aminometil)-indán-oxalát(11c), olvadáspont: 190-195 °C, [a]D=+39,7°.
(ii) 6-(Acetil-amino)-5-bróm-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán-oxalát (11d)
5,0 g (2a) 6-(acetil-amino)-1-(N,N-dipropil-aminometil)-indán 50 ml ecetsavval készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 1,2 ml elemi bróm ecetsavval készült oldatát 50-55 °C-on, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet víz és etil-acetát elegyébe öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, 1 %-os vizes nátrium-ditioszulfit-oldattal mossuk és feldolgozzuk. Az ekkor kapott olajat (amely viszonylag magas arányban reagálatlan kiindulási anyagot tartalmaz) oszlopkromatografálásnak vetjük alá szilikagélen, eluálószerként etil-acetát, heptán és trietil-amin 40:60:3 térfogatarányú elegyét használva. Végül a cím szerinti (11d) vegyületet, mint oxalátsót acetonból kristályosítjuk, 2,0 g mennyiségben 156-159 °C olvadáspontú terméket kapva.
12. példa
6-(Acetil-amino)-1-(N-metil-amino-metil)-indán-fumarát (12a)- g) eljárás °C-on 54 g (2b) 6-(acetil-amino)-1-(N,N-dimetil-amino-metil)-indán 1 I dioxánnal készült oldatához hozzáadjuk cseppenként 48,7 g 2,2,2-triklór-etil klór-formiát 200 ml dioxánnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 50-60 °C-on tartjuk 0,5 órán át. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, majd a kapott karbamátot szilikagélen végzett szűréssel tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezve. Ekkor olaj formájában 89,7 g mennyiségben nyers karbamátot kapunk. Az így kapott karbamátból 45 g 575 ml 90%-os vizes ecetsavval készült oldatához hozzáadunk kis adagokban 84 g elemi cinket 30-40 °C-on. 3 órán át tartó keverést követően a fölös cinket és cinksókat kiszűrjük, míg a szűrlethez 2 I vizet adunk, a kapott vizes elegyet pedig 200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk a semleges termékek eltávolítása céljából. A jéggel hűtött vizes fázist ezután meglúgosítjuk 10-nél nagyobb pH-értékre nátrium-hidroxid óvatos adagolásával. Végül 150-150 ml diklór-metánnal négyszer extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumot feldolgozzuk. Ekkor 14 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. A fumarátsót etanolból kristályosítjuk, olvadáspontja 176-178 °C.
13. példa
6-(Acetil-amino)-1 -[N-(4-ciklohexil-bután-1 -il)N-metll-amino-metil]-indán-szeszkvioxalát (13a) d) eljárás
1,5 g 6-(acetil-amino)-1-(N-metil-amino-metil)-indán,
2,5 g 4-ciklohexil-bután-1-ol-mezilát, 1,4 g kálium-karbonát és egy kálium-jodid-kristály 80 ml metil-izobutil-ketonnal készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd lehűtjük, a kivált szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradt olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát, heptán és trietil-amin 80:20:4 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist olajként izoláljuk. A (13a) jelölésű szeszkvioxalátot acetonból kristályosítjuk, 1,6 g mennyiségben 145-155 °C olvadáspontú terméket kapva.
Hasonló módon állíthatók elő a következő N,N-diszubsztituált származékok is:
3-(acetil-amino)-1 -[N-metil-N-(4-fenil-bután-1 -i I )-a m ino-metil]-indán-szeszkvioxalát, (13b), olvadáspont: 121-123°C;
6-(acetil-amino)-1-[N-[4-(indol-3-il)-bután-1-il]-Nmetil-amino-metil]-indán-oxalát, (13c), olvadáspont: 111-113°C;
6-(acetil-amino)-1 -[N-[2-(2-imidazoiidinon-1 -i I )-etil]-Nmetil-amino-metilj-indán-szeszkvioxalát, (13d), olvadáspont: 154-158 °C;
HU 225 111 Β1
6-(acetil-amino)-1-[N-[2-[3-(4-fluor-fenil)-2-imidazolidinon-1-il]-etil]-N-metil-amino-metil]-indán-szeszkvioxalát, (13e), olvadáspont: 109-114 °C;
6-(acetil-amino)-1-[N-[4-(3-cíklohexil-2-imidazolidinon1-il)-1-butil]-N-metil-amino-metil]-indán-szeszkvioxalát, (13f), olvadáspont: 98-101 °C;
6-(acetil-amino)-1-[N-metil-N-(3-fenil-2-irnidazolidinon-1-il)-1-propil]-amino-metil]-indán-oxalát, (13g), olvadáspont: 191-194 °C;
6-(acetil-amino)-1-[N-[4-[3-(4-fluor-fenil)-2-imidazolid i non-1 -il]-1 -butil]-N-metil-amino-metil]-indánoxalát, (13h), olvadáspont: 102-106 °C;
6-(acetil-amino)-1-[N-[3-(3-ciklohexil-2-imidazolidinon1-il)-1-propil]-N-metil-amino-metil]-indán-szeszkvioxalát-hemihidrát, (13i), olvadáspont: 108-115 °C;
6-(acetil-amino)-1 -[N-[6-(3-ciklopentil-2-imidazolidinon-1-il)-1-hexil]-N-metil-amino-metil]-indánszeszkvioxalát-hemihidrát, (13j), olvadáspont: 87-93 °C;
6-(acetil-amino)-1-[N-[4-(2-imidazolidinon-1-il)-1-butil]-N-metil-annino-metil]-indán-hemifumarát, (13k), amorf fagyasztva szárított por;
6-(acetil-amino)-1-[N-[2-(3-(2-propil)-2-imidazolidinon-1-il)-etil]-N-metil-amino-metil]-indán-szeszkvioxalát, (131), olvadáspont: 151-154 °C.
14. példa
6-(N-Acetil-N-etil-amino)-1-(N,N-dipropil-aminometil)-indán-oxalát (14a) - a) eljárás
20-25 °C-on 1 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk a (2a) vegyületnek megfelelő szabad bázisból 5,0 g 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezután a fölös lítium-alumínium-hidridet elbontjuk 2 ml híg vizes nátrium-hidroxid-oldat óvatos adagolása útján. A képződött szervetlen sókat kiszűrjük, majd a nyers 6-(etil-amino)-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indánt elkülönítjük viszkózus olajként az oldószerek elpárologtatósa útján. 3,0 g mennyiségű olajat kapunk, amelynek teljes mennyiségét feloldjuk 60 ml diklór-metánban, majd a kapott oldathoz 2,3 ml trietil-amint adunk. Az így kapott elegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk 1 ml acetil-klorid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát 5-10 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 100 ml vizet adunk hozzá. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, majd feldolgozzuk. A visszamaradt olajat acetonban oldjuk, majd az oldathoz oxálsavat adunk. A cím szerinti oxalátsót végül kristályosítjuk, majd kiszűrjük és vákuumban megszárítjuk. így 2,5 g mennyiségben a 129-130 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
Hasonló módon kiindulási anyagként (1a) vegyületet használva állítható elő a következő vegyület: 6-(N-acetil-N-metil-amino)-1-(N,N-dipropil-amino-metil)-indán-oxalát (14b), olvadáspont: 126-129 °C.
Az (I) általános képletű vegyületeket az 5-HT1A receptorokhoz való affinitás, illetve a receptorokon kifejtett in vivő hatás hatékonysága vizsgálatára a szakmában jól ismert és megbízhatónak tartott farmakológiai vizsgálatoknak vetjük alá. A vizsgálatokat a következőképpen végezzük.
Patkányok agyában a 3H-8-OH-DPAT-szerotonin
5-HT1A receptorokhoz való kötődésére in vitro kifejtett inhibitálóhatás
Ezzel a módszerrel patkányok agyából (a cerebellumot, azaz a kisagyat kivéve) eltávolított membránokon in vitro meghatározzuk a hatóanyagoknak a 3H-8-OH-DPAT-szerotonin 5-HT1A receptorokhoz való kötődésére kifejtett inhibitálóhatását.
Kísérleti módszer
125-500 g tömegű hím Wistar-patkányokat (MohWist) leölünk, majd az agyukat eltávolítjuk és megmérjük. Ezután a cerebellumot eltávolítjuk, majd az agyszövetet Ultra Turrax típusú keverővei 20 percen át 10 ml jéghideg, 8,0 pH-értékű (25 °C-on) Tris-pufferben homogenizáljuk, mely puffer 120 millimól nátrium-kloridot, 4 millimól kalcium-kloridot és 4 millimól magnézium-kloridot tartalmaz. A homogenizátumot 4 °C-on 10 percen át 20 000 g értéken centrifugáljuk, majd az így kapott pelletet 10 ml pufferben homogenizáljuk és 37 °C-on 10 percen át inkubáljuk. Ezután a homogenizátumot az előzőekben ismertetett módon újracentrifugáljuk, majd a kapott pelletet 100 térfogat (tömeg/térfogat) arányban vett, 10 mikromól pargilint tartalmazó jéghideg pufferben homogenizáljuk.
Jégen tartott inkubációs csövekbe 100-100 mikroliter mennyiségben a vizsgálni kívánt vegyület vizes oldatát (vagy a teljes megkötéshez csak vizet) és 1000-1000 mikroliter mennyiségben szövetszuszpenziót (a végső szövettartalom megfelel 10 mg eredeti szövetnek) mérünk be. A megkötési vizsgálatot 100 mikroliter 3H-8-OH-DPAT-oldat (a reagens végső koncentrációja 1 nanomól) adagolása, majd a csövek 37 °C hőmérsékletű fürdőbe való elhelyezése útján indítjuk be. 15 percen át tartó inkubálást követően a mintákat 0-50 mbar vákuum alatt szűrjük 25 mm-es Whatman GF/F szűrőkön. A csöveket átöblítjük 5-5 ml jéghideg 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal, majd a mosófolyadékot a szűrőkre öntjük. Ezután a szűrőket mossuk 5-5 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal kétszer, majd számlálóedényekben helyezzük el, és 4-4 ml megfelelő szcintillációs folyadékot (például a Picofluor 15 mákranevűt) adunk az edényekbe. 1 órán át tartó rázatás, majd 2 órán át sötétben való tárolás után a radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálással meghatározzuk. A specifikus kötést megkapjuk a 10 mikrontól 5-HT jelenlétében mért nemspecifikus kötés levonása után.
A kötés inhibitálásának meghatározása céljából a hatóanyagok három nagyságrenden belüli ötféle koncentrációját hasznosítjuk.
A mért beütés/perc értékeket a hatóanyag koncentrációjával szemben féllogaritmusos papíron megadjuk, és a legjobban illeszkedő S alakú görbét megrajzoljuk. AZ IC50-érték az a koncentráció, amelynél a kötés a kontrollmintáknál mért összkötés és a 10 mikromól 5-HT jelenlétében mért nemspecifikus kötés különbségének 50%-a.
HU 225 111 Β1
A 3H-8-OH-DPAT az Amersham International plc. nagy-britanniai cégtől szerezhető be, specifikus aktivitása közel 200 Ci/millimól.
8-OH-DPA T „cue” agonizmus patkányoknál
Ezt a vizsgálatot egy kísérleti vegyület által in vivő az 5-HT1A receptorok vonatkozásában kifejtett agonista hatás meghatározása céljából végezzük. Hasonló módszert ismertetnek Tricklebank, M. D. és munkatársai a Eur. J. Pharmacol., 133,47-56 (1987) szakirodalmi helyen, illetve Arnt, J. a Pharmacology and Toxicology, 64, 165 (1989) szakirodalmi helyen.
Kísérleti módszer
Hím Wistar-patkányokat két válaszadó karral felszerelt kísérleti kamrában arra tanítunk be, hogy meg tudják különböztetni a 8-OH-DPAT-t (0,4 mg/kg, ip., 15 perces előkezelés) és a fiziológiás konyhasóoldatot. A két válaszadó kar között tálka van elhelyezve, amelybe jut 0,1 ml víz, mint jutalom. A patkányoktól legalább 24 órán át a vizet megvonjuk, és úgynevezett rögzített arányos (FR) séma szerint (végső FR=32) dolgoztatjuk.
A 8-OH-DPAT adagolását követően a pozitív választ csak a megjelölt (hatóanyagos) válaszadó karnál erősítjük meg, míg a másik karnál adott válasznak nincs következménye. A hatóanyaggal és a sóoldattal végzett társítások véletlenszerűen változnak a napok között. A megkülönböztetési pontosság szintjét százalékos hatóanyagválaszként adjuk meg, és kiszámításához a következő egyenletet használjuk: korrekt válaszok száma szorozva százzal és osztva a helyes és az első jutalmat megelőző helytelen válaszok összegével. Az első jutalomig eltelt időt is rögzítjük, mint a reakcióidő mértékét. Ha a stabil pontosság állapota beáll (átlagos helyes választás=90%; az egyes patkányok legalább 75%-ban helyesen választanak), akkor a gyakorló napok közé kísérleti napokat iktatunk be. A kísérleti vegyületet szubkután vagy perorálisan adjuk be megfelelő idővel a 8-OH-DPAT adagolását megelőzően, a kísérlet a 8-OH-DPAT beadagolása után 15 perccel kezdődik. A kisérletsorozatot befejezzük, ha összesen 32 választ észlelünk a válaszadó karok bármelyikén, vagy ha 20 perc eltelt. Nem adunk ezután jutalmat, de a patkányok a kísérlet befejezése után 20-30 percen át szabadon jutnak vízhez. A hatást mint a hatóanyag beadására adott válasz százalékos gátlását adjuk meg. Csak egyetlen válaszadó karon legalább 10 választ adó patkányokkal kapott eredményeket veszünk be az adatelemzésbe. Továbbá csak olyan kísérleteket veszünk figyelembe, amelyeknél legalább a patkányok fele válaszolt.
A kísérleti vegyület mindegyik dózisánál a hatóanyag beadására adott válasz százalékos gátlását használjuk ED50-értékek kiszámítására úgynevezett log-probit-elemzéssel.
A kapott eredményeket a következő 1. táblázatban adjuk meg.
A 8-OH-DPAT és buspirone ismert 5-HT1A-receptor-ligandumokat összehasonlítási célokból vontuk be a kísérletekbe.
1. táblázat
Farmakológiai kísérleti adatok
A vegyület jele 3H-8-OH-DPAT-kötési értékek IC50 (nM) 3H-8-OH-DPAT „Cue” agonizmus ED50 (μΜ/kg)
1a 4,1 0,0052
1b 110 0,41
1c 42 0,33
1d 19
2a 0,89 0,010
2b 25 0,21
2c 5,1 2,2
2f 340
2g 16 0,93
2h 2000
2i 6,3
3a 0,56
4a 80
4b 6,6
4c 10 0,42
4d 170
4e 170
5a 3,4 0,046
5b 60
5c 6,5
6a 20
8a 0,64 0,0089
8b 0,64 0,031
8e 6,7 0,0043
8f 15 0,15
10a 1,0 0,010
10b 4,2 0,058
10c 8,1
10d 22
10e 160
10f 63
10g 48 0,12
10h 220 1,9
11a 21 0,26
11b 15 0,44
11c 14 0,38
11d 120
12a 25
13a 1,4 0,15
13b 3,4 0,22
13c 1,5 0,66
13d 1,8 0,61
13e 27
HU 225 111 Β1
1. táblázat (folytatás)
A vegyület jele 3H-8-OH-DPAT-kötési értékek ICgo (nM) 3H-8-OH-DPAT „Cue” agonizmus EDgo (μΜ/kg)
13f 5,1
13g 1,0
13h 4,8
13i 2,2
13j 3,2
13k 790
8-OH-DPAT 3,5 0,10
Buspirone 41 0,62
Látható az 1. táblázat adataiból, hogy a találmány szerinti vegyületek 5-HT1A-receptor-ligandumok, amelyek in vivő gátolják a tríciumozott 8-hidroxi-2(dipropil-amino)-tetralin (8-OH-DPAT) kötődését az 5-HT1A receptorokhoz, többnek közülük 50 nanomólnál jobb a hatékonysága, sőt egyeseké mintegy 0,5 nanomól és 10 nanomól közötti tartományba esik. Látható továbbá, hogy általában in vivő hatékony 5-HT1A-agonisták is.
Vizsgáltuk továbbá a találmány szerinti vegyületek affinitását a dopamin D2 receptorhoz úgy, hogy a Hyttel és munkatársai által a J. Neurochem., 44, 1615 (1985) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel meghatároztuk a 3H-spiroperidolnak a D2 receptorokhoz való kötésére kifejtett gátlóhatásukat.
A találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk továbbá a Pedersen és Christensen által az Acta Pharmacol, et Toxicol., 31, 488-496 (1972) szakirodalmi helyen ismertetett „Methylphenidate'-tesztben.
Egy további kísérletsorozatban a katalepszia kiértékelését végeztük el a Sanchez, C. és munkatársai által Drug. Dev. Rés., 22, 239-250 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
A vizsgált találmány szerinti vegyületek lényegében mentesnek bizonyultak a dopamin D2 receptorokhoz való affinitástól és bármiféle kataleptogenikus hatástól a vizsgált legmagasabb dózisban, ugyanakkor számos hatékony volt a „Methylphenidate”-tesztben mikromól/kg nagyságrendű ED50-értékekkel. Ezek a kísérleti eredmények jelzik, hogy a találmány szerinti vegyületek antipszichotikus hatásúak extrapiramidális mellékhatások nélkül.
Végül vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületeknek anxiolitikus (szorongásoldó) hatását úgy, hogy mértük képességüket a lábsokk útján kiváltott ultrahang-kibocsátás gátlásában. Kifejlett patkányok ultrahangtartományban úgynevezett distresshangokat bocsátanak ki elháríthatatlan averzív ingerekre, így például lábsokkra válaszképpen. Ezt a módszert mint a szorongás kísérleti modelljét Tonoue, T. és munkatársai javasolták a Psychoneuroendocrinology, 11(2), 177-184 (1986) szakirodalmi helyen.
A vizsgált találmány szerinti vegyületek hatékony anxiolitikus hatásúak ebben a tesztben általában
0,03 mikromól/kg és 1,0 mikromól/kg közötti ED50-értékekkel.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
így például tablettákat állíthatunk elő úgy, hogy a hatóanyagot összekeverjük szokásos segédanyagokkal és/vagy hígítóanyagokkal, majd a kapott keveréket hagyományos tablettázóberendezésben sajtolásnak vetjük alá. A segédanyagokra vagy hígítóanyagokra példaképpen megemlíthetjük a kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, magnézium-sztearátot, zselatint, laktózt vagy gyantákat. Az ilyen célokra szokásosan alkalmazott bármely más segédanyag vagy adalék anyag, így például színezékek, ízesítőszerek, konzerválószerek stb. hasznosíthatók, abban az esetben, hogyha a hatóanyagokkal összeférhetők.
Az injektálásra alkalmas oldatokat előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot és esetleges egyéb adalékokat feloldjuk injektálásra alkalmas oldószer, előnyösen steril víz egy részében, a kapott oldat térfogatát a kívánt értékre beállítjuk, ezután az oldatot sterilizáljuk, és alkalmas ampullákba vagy fiolákba töltjük. Az ilyen célokra szokásosan alkalmazott bármely adalék anyag, például a tonicitást elősegítő ágensek, konzerválószerek, antioxidánsok stb. hasznosíthatók.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekre néhány jellegzetes összetételt adunk meg a következőkben példaszerűen.
1. Tabletták, amelyek szabad bázisra számítva 5,0 mg mennyiségben (1a) vegyületet tartalmaznak:
(1a) vegyület 5,0 mg laktóz 60 mg kukoricakeményítő 30 mg hidroxi-propil-cellulóz 2,4 mg mikrokristályos cellulóz 19,2 mg
A típusú Croscarmellose-nátrium 2,4 mg magnézium-sztearát 0,84 mg
2. Tabletták, amelyek szabad bázisra számítva 0,5 mg mennyiségben (26) vegyületet tartalmaznak:
(26) vegyület 0,5 mg laktóz 46,9 mg kukoricakeményítő 23,5 mg
Povidone 1,8 mg mikrokristályos cellulóz 14,4 mg
A típusú Croscarmellose-nátrium 1,8 mg magnézium-sztearát 0,63 mg
3. Szirup, amely ml-enként a következő komponenseket tartalmazza:
(1c) vegyület 2,5 mg szorbit 500 mg hidroxi-propil-cellulóz 15 mg glicerin 50 mg p-hidroxi-benzoesav-metil-észter 1 mg p-hidroxi-benzoesav-propil-észter 0,1 mg etanol 0,005 ml ízesítőszer 0,05 mg szacharin-nátriumsó 0,5 mg víz 1 ml-hez szükséges mennyiség
HU 225 111 Β1
4. Injektálásra alkalmas oldat, amely ml-enként a következő komponenseket tartalmazza:
(1c) vegyület 0,5 mg.
szorbit 5,1 mg ecetsav 0,08 mg injektálásra alkalmas víz 1 ml-hez szükséges mennyiség

Claims (6)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - a képletben
X és Y közül az egyik metiléncsoportot, míg a másik metiléncsoportot vagy oxigén- vagy kénatomot jelent;
R1 jelentése fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-, formil-, (1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-, fenil-karbonil-, (1-6 szénatomos)-alkil-szulfonil- vagy R11R12NCOképletű csoport, ebben R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
R8 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-, 3-8 szénatomos)-cikloalkil-(1-6 szénatomos)-alkil-, indolil-(1-6 szénatomos)-alkil- vagy (1a) képletű csoport, és az utóbbiban R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport; W jelentése oxigénvagy kénatom és r értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R8 és R9 együtt egy nitrogénatomot tartalmazó 3-7 tagú telített gyűrűt alkot; és bármely fenilgyűrű adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy X jelentése metiléncsoport, vagy oxigénvagy kénatom, és Y jelentése metiléncsoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése benzil-, formil-, acetil-, benzoil- vagy R11R12N-CO- képletű csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R8 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot és R9 fenil-(1 —6 szénatomos)-alkil-, ciklohexil-(1—6 szénatomos)-alkil- vagy az 1. igénypontban definiált (1a) képletű csoportot jelent, és az utóbbiban W jelentése oxigénatom és R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport, vagy pedig alternatív módon R8 és R9 együtt pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkot.
5. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy új 1. igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza terápiásán hatásos mennyiségben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy hígítóanyaggal kombinációban.
6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik - a képletben X és Y közül az egyik metiléncsoportot, míg a másik metiléncsoportot, vagy oxigén- vagy kénatomot jelent;
R1 jelentése fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-, formil-, (1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-, fenil-karbonil-, (1-6 szénatomos)-alkil-szulfonil- vagy R11R12NCOképletű csoport, ebben R11 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R12 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R3, R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot jelent;
R8 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent;
R9 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-, 3-8 szénatomos)-cikloalkil-(1-6 szénatomos)-alkil-, indolil-(1—6 szénatomos)-alkil- vagy (1a) képletű csoport, és az utóbbiban R13 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport; W jelentése oxigén- vagy kénatom és r értéke 2, 3, 4, 5 vagy 6;
R8 és R9 együtt egy nitrogénatomot tartalmazó 3-7 tagú telített gyűrűt alkot; és bármely fenilgyűrű adott esetben szubsztituálva lehet halogénatommal előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletű aminoszármazékot
- a képletben R2-R9, X és Y jelentése a korábban megadott - egy acilezőszerrel, éspedig valamely R1'CO-hal általános képletű karbonsav-halogeniddel - a képletben R1'CO megfelel R1 jelentésén belül valamelyik acilcsoportnak és hal jelentése halogénatom - vagy valamely R1 CO-OCOR általános képletű karbonsavanhidriddel vagy vegyes savanhidriddel - a képletben R jelentése alkil-, aril-, alkoxi-, izocianáto- vagy izotiocianátocsoport
- vagy egy hasonló, a szakirodalomból jól ismert reakcióképes acilezőszerrel acilezünk; vagy
b) R1 helyén fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű aminovegyületet egy alkilezőszerrel, például R1”-hal általános képletű alkil-halogeniddel, R1”OSO2CH3 általános képletű meziláttal, R1”OSO2C6H4-CH3 általános képletű toziláttal vagy hasonló, alkalmas kilépőcsoporttal rendelkező alkilezőszerrel - az előbbi képletekben R1 jelentése fenil-(1 —6 szénatomos)-alkil-csoport - alkilezünk; vagy
c) valamely (lll) általános képletű vegyületet - a képletben R1-R9, X és Y jelentése a korábban megadott, míg X és Y közül legalább az egyik metiléncsoportot jelent, továbbá a két szaggatott vonal közül az egyik kettős kötésre utal - redukálunk; vagy
d) valamely (IV) általános képletű aminvegyületet a képletben R1-R8, X és Y jelentése a korábban megadott - egy alkilezőszerrel, például R9-hal általános képletű alkil-halogeniddel, R9OSO2CH3 általános képletű meziláttal, R9OSO2C6H4-CH3 általános képletű to13
HU 225 111 Β1 ziláttal vagy hasonló, alkalmas kilépőcsoporttal bíró alkilezőszerrel - ezekben a képletekben R9 jelentése a korábban megadott - alkilezünk; vagy
e) R1 helyén a korábban megadott csoportot, azonban az aminocsoporthoz képest az 1-helyzetben metiléncsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (V) általános képletű amidszármazékot - a képletben R2-R9, X és Y jelentése a korábban megadott, míg R1”CH2 csoport megfelel R1 jelentésének - redukálunk; vagy
f) R3, R4 vagy R5 szubsztituensként halogénatomot viszünk be úgy, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R3’-R5’ közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent, míg a többiek jelentése 5 R3, R4 vagy R5 korábban megadott jelentésével megegyező, továbbá R6-R9, X és Y jelentése az előzőekben megadott - elemi halogénnel vagy halogénezőszerrel reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon gyógyá10 szatilag elfogadható sóvá alakítunk.
HU9501669A 1992-12-09 1993-12-08 Aminomethylindans, -benzofuranes and-benzothiophenes and pharmaceutical compositions containing them HU225111B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK921482A DK148292D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Forbindelser
PCT/DK1993/000413 WO1994013620A1 (en) 1992-12-09 1993-12-08 Aminomethylindans, -benzofuranes and -benzothiophenes

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501669D0 HU9501669D0 (en) 1996-05-28
HUT73633A HUT73633A (en) 1996-08-28
HU225111B1 true HU225111B1 (en) 2006-06-28

Family

ID=8105305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501669A HU225111B1 (en) 1992-12-09 1993-12-08 Aminomethylindans, -benzofuranes and-benzothiophenes and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5807889A (hu)
EP (1) EP0673360B1 (hu)
JP (1) JP3731827B2 (hu)
KR (1) KR100357976B1 (hu)
AT (1) ATE170168T1 (hu)
AU (1) AU675262B2 (hu)
CA (1) CA2151377C (hu)
CZ (1) CZ289820B6 (hu)
DE (1) DE69320652T2 (hu)
DK (2) DK148292D0 (hu)
ES (1) ES2119991T3 (hu)
FI (1) FI114464B (hu)
HU (1) HU225111B1 (hu)
IL (1) IL107805A0 (hu)
NO (1) NO304686B1 (hu)
NZ (1) NZ258116A (hu)
RU (1) RU2141474C1 (hu)
SG (1) SG48233A1 (hu)
SK (1) SK281014B6 (hu)
WO (1) WO1994013620A1 (hu)
ZA (1) ZA939204B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
FR2752839B1 (fr) * 1996-08-29 1998-10-09 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19642451A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Merck Patent Gmbh Aminothiophencarbonsäureamide
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
DE60234057D1 (de) 2001-07-25 2009-11-26 Raptor Pharmaceutical Inc Zusammensetzungen und verfahren zur modulation des transports durch die blut-hirn-schranke
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
CN103259027A (zh) 2005-04-28 2013-08-21 普罗透斯数字保健公司 药物信息系统
EP1893568A2 (en) 2005-06-07 2008-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
KR20090071598A (ko) 2006-09-18 2009-07-01 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
PT2398500T (pt) 2009-02-20 2019-06-14 2 Bbb Medicines B V Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas
TWI556839B (zh) 2009-05-06 2016-11-11 研究室護膚股份有限公司 包含活性劑－磷酸鈣粒子複合物之皮膚遞送組成物及其使用方法
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
MX2020013236A (es) 2018-06-06 2021-02-22 Massachusetts Inst Technology Acido ribonucleico (arn) circular para traduccion en celulas eucariotas.
IL310266A (en) 2019-05-22 2024-03-01 Massachusetts Inst Technology Circular Rana preparations and methods
JP2023504568A (ja) 2019-12-04 2023-02-03 オルナ セラピューティクス インコーポレイテッド 環状ｒｎａ組成物及び方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
FR2391211A2 (fr) * 1977-05-18 1978-12-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3-dihydroa(4-(3-indolyl) 1-piperidinyl) methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede de preparation, et leur application comme medicaments
DE2827874A1 (de) * 1978-06-24 1980-02-07 Merck Patent Gmbh Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
GB2093837B (en) * 1981-03-02 1985-04-24 Abbott Lab Aminoalkyl subsituted 1,2,3,4-tetrahydronaphtalenes
US4500543A (en) * 1982-06-01 1985-02-19 Abbott Laboratories Substituted 1-aminomethyl-phthalans
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
JP2579625B2 (ja) * 1985-07-05 1997-02-05 ザ リポソ−ム カンパニ−，インコ−ポレイテツド 改良された取り込み効率を有するマルチラメラリポソ−ム
GB8610909D0 (en) * 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Compounds
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
GB8707122D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5561152A (en) * 1987-08-14 1996-10-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. Antidepressants
WO1989006645A1 (en) * 1988-01-15 1989-07-27 Abbott Laboratories 1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
GB8820651D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
DE3919624A1 (de) * 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater

Also Published As

Publication number Publication date
AU5561794A (en) 1994-07-04
JPH08504409A (ja) 1996-05-14
FI114464B (fi) 2004-10-29
DE69320652T2 (de) 1999-04-01
NO952274D0 (no) 1995-06-08
EP0673360B1 (en) 1998-08-26
FI952823A0 (fi) 1995-06-08
HUT73633A (en) 1996-08-28
CA2151377A1 (en) 1994-06-23
WO1994013620A1 (en) 1994-06-23
RU95116287A (ru) 1997-06-10
US5807889A (en) 1998-09-15
KR950704234A (ko) 1995-11-17
DK0673360T3 (da) 1999-05-25
EP0673360A1 (en) 1995-09-27
DE69320652D1 (de) 1998-10-01
IL107805A0 (en) 1994-02-27
DK148292D0 (da) 1992-12-09
SG48233A1 (en) 1998-04-17
SK281014B6 (sk) 2000-10-09
NO952274L (no) 1995-08-02
ES2119991T3 (es) 1998-10-16
CA2151377C (en) 2005-07-05
NZ258116A (en) 1996-06-25
JP3731827B2 (ja) 2006-01-05
ZA939204B (en) 1994-08-08
CZ289820B6 (cs) 2002-04-17
HU9501669D0 (en) 1996-05-28
AU675262B2 (en) 1997-01-30
FI952823A (fi) 1995-06-08
RU2141474C1 (ru) 1999-11-20
SK76295A3 (en) 1996-02-07
NO304686B1 (no) 1999-02-01
KR100357976B1 (ko) 2003-01-24
US5972964A (en) 1999-10-26
CZ151895A3 (en) 1996-03-13
ATE170168T1 (de) 1998-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225111B1 (en) Aminomethylindans, -benzofuranes and-benzothiophenes and pharmaceutical compositions containing them
AU662960B2 (en) N-sulphonyl-2-oxoindole derivatives having affinity for vasopressin and/or ocytocin receptors
JP2003524571A (ja) インドール−及び２，３−ジヒドロインドール誘導体、その製造方法及びその使用方法
FR2761358A1 (fr) Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0667344A1 (fr) 3-acylamino-5-(phényl polysubstitué)-1,4-benzodiazépin-2-ones utiles comme abonistes du récepteur CCK
JP2005521651A (ja) ピロリドンカルボキサミド類
JP2008509962A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
JP2008509961A (ja) ５−ｈｔ７受容体アンタゴニスト
CA2175498C (en) Phenylindole compounds
CA2109816A1 (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
JP4982184B2 (ja) テトラヒドロベンズアゼピンおよびドーパミンｄ３レセプターの調節におけるこれらの使用
KR20080090546A (ko) Ｃｎｓ 장애 치료용 2-이미다졸의 용도
CA2231025C (fr) Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6727270B2 (en) Pyrrolylalkylidene-hydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US5656633A (en) Carbostyril derivatives and pharmaceutical compositions containing the same for use as a disturbance-of-consciousness improving agent, central nervous system stimulant or sigma receptor agonist
JP4405455B2 (ja) ３−アリール−３−メチル−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む製薬組成物
CA1107287A (en) Antidepressant carbazoles and intermediates thereto
TW201617333A (zh) 吲哚化合物
CZ162996A3 (en) Substituted fluorenyl compounds and pharmaceutical compositions based thereon
EP0765877B1 (fr) Composés aminés de 5,6,7,8-tétrahydronaphto(2,3-b)furane et d'indano(5,6-b)furane, leurs procédés de préparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1999064396A1 (en) Substituted 1-aryl-3-benzylaminopyrrolidine: dopamine receptor subtype specific ligands

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees