CZ289820B6 - Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny, jejich pouľití a farmaceutický prostředek - Google Patents

Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny, jejich pouľití a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ289820B6
CZ289820B6 CZ19951518A CZ151895A CZ289820B6 CZ 289820 B6 CZ289820 B6 CZ 289820B6 CZ 19951518 A CZ19951518 A CZ 19951518A CZ 151895 A CZ151895 A CZ 151895A CZ 289820 B6 CZ289820 B6 CZ 289820B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
moiety
cycloalkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ19951518A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ151895A3 (en
Inventor
Jens Kristian Perregaard
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ151895A3 publication Critical patent/CZ151895A3/cs
Publication of CZ289820B6 publication Critical patent/CZ289820B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/57—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton
    • C07C211/60—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems of the carbon skeleton containing a ring other than a six-membered aromatic ring forming part of at least one of the condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/80—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)

Abstract

Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny obecn ho vzorce I, v n m jednotliv obecn symboly maj specifick² v²znam, jsou l tky, kter maj antipsychotickou · innost, a je proto mo no je pou t ve form farmaceutick²ch prost°edk , kter rovn tvo° sou st °e en , k l en psych z, ·zkostn²ch stav a podobn²ch poruch, av ak tak k l en ischemick²ch nebo kardiovaskul rn ch onemocn n .\

Description

Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny, jejich použití a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká aminomethylindanů, -benzofuranů a -benzothiofenů, jejich použití a farmaceutického prostředku.
Dosavadní stav techniky
Několik aminoethylindanů a podobných sloučenin je již známo.
EP patentový spis č. 0 281 261 popisuje 1-aminomethylindanové, 3-aminomethylbenzofuranové a 3-aminomethylbenzothiofenové deriváty s hydroxylovou skupinou nebo substituovanou hydroxylovou skupinou v poloze 6 (indanu) nebo poloze 5 (benzofúranu, benzothiofenů). Pro tyto sloučeniny byla prokázána dopaminová agonistická aktivita a zvláště účinek na presynaptické dopaminové receptory.
GB patentový spis č. 2 093 837 A se týká skupiny 1-aminoalkyltetralinových derivátů, majících jednu nebo více hydroxylových nebo alkoxylových substituentů v polohách 5-, 6- a/nebo 7a prokazujících adrenergické a dopaminové účinky, jaké lze využít při léčení hypertenze. De Bemardis a spol. v J. Med. Chem., 1985, 28(10), 1398 - 1404 diskutují takové účinky vzhledem k dihydroxysubstituovaným aminoethyltetralinům, indanům a benzocyklobutanům.
EP patentový spis č. 0 402 923 A2 popisuje 2,5-diaminotetralinové deriváty, které mají centrální dopaminovou účinnost s různými sloučeninami, reagující s různými funkčními dopaminovými receptory, které mají různé terapeutické účinky, jako účinnost proti schizofrenii, hypertenzi a Parkinsonově chorobě.
DE patentový spis č. 39 24 365 Al popisuje skupinu 2-amino-7-karbamoyltetralinových derivátů, které mají presynaptické dopaminové agonistické vlastnosti a tudíž antihypertenzivní účinky a také působí pokles srdeční frekvence a mají také účinky v centrálním nervovém systému.
V US patentovém spisu č. 4 500 543 se uvádějí některé 1-aminomethylftalátové sloučeniny, které mají adrenergní účinek a tudíž antihypertenzivní účinek a snižují krevní tlak. Uvedený spis všeobecně pokrývá sloučeniny mající substituenty v polohách 5-, 6- a/nebo 7-.
Francouzský patentový spis č. 2 548 146 popisuje 3-aminomethylthioftalidové deriváty, které mají analgetické a/nebo protikřečové účinky.
Žádný z těchto spisů nepopisuje nebo neuvádí, že sloučeniny mají účinky na 5-HTIA receptory.
Klinické studie známých sloučenin, majících 5-HIjA agonistický účinek, jako buspiron, 8-/4-/4(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl/butyl/-8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion, gepiron, 4,4-dimethyl-l/4-/4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl/butyl/-2,6-piperidinon a ipsapiron, 2-/4-/4-(2-pyrimidyl)l-piperazinyl/butyl/-l,2-benzthiazoI-3(2H)-on-l,l-dioxid, ukázaly, že takové sloučeniny jsou použitelné při léčení úzkostných onemocnění jako obecně úzkostný stav, panický strach a obsesivní kompulsivní porucha (Glitz D. A., Pohl R., Drugs 1991, 41, 11). Předklinické studie takových sloučenin s 5-HIjA agonistickými účinky prokazují, že tyto látky jsou použitelné při léčení uvedených úzkostných poruch (Schipper, Human Psychopharm., 1991, 6, str. 53).
-1 CZ 289820 B6
Z dalšího výzkumu klinického a předklinického jsou zřejmé příznivé účinky sloučenin majících 5-HTia agonistickou impulzivního ovládání a závislosti na alkoholu (van Hest, Psychopharm., 1992, 107, 474, Schipper a spol., Human Psychopharm., 1991, 6, str. 53, Cervo a spol., Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53, Glitz D. A., Pohl R., Drugs 1991, 41, 11).
5-HTia agonistické sloučeniny brání izolací vyvolané agresi u myších samců, takže tyto sloučeniny jsou použitelné při léčení agrese (Sanchez a spol., Psychopharmacology, 1992, v tisku).
Dále byly popsány sloučeniny mající 5-HTia agonistickou účinnost, které vykazovaly antipsychotický účinek na zvířecích modelech (Wadenberg a Ahlenius, J. Neural Transm., 1991, 34, 43, Ahlenius, Pharm. Tox., 1989, 64, 3, Lowe a spol., J. Med. Chem., 1991, 34, 1860, New a spol. J. Med. Chem., 1989,32,1147, Martin a spol., J. Med. Chem., 1989,32,1052).
Současné studie také prokazují, že 5-ΗΤ]Α receptory jsou důležité v serotonergní modulaci haloperidolem vyvolané katalepsie (Hicks, Life Science, 1990, 47, 1609) a navrhují, aby 5-HTiA-látky byly použitelné při léčení vedlejších účinků vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami, jako je například haloperidol.
Sloučeniny, mající 5-HTiA agonistickou účinnost, mají neuroprotektivní vlastnosti na modelech hlodavců s centrální a místní cerebrální ischemií a mohou proto být použity při léčení ischemických chorobných stavů (Prehn, Eur. J. Pharm., 1991,203,213).
Modely na zvířatech i klinické pokusy ukázaly, že 5-HT]A látky vykazují antihypertenzivní účinky přes centrální mechanismus (Saxena a Villalon, Trends Pharm. Sci., 1990, 11, 95, Gillis a spol., J. Pharm. Exp. Ther., 1989, 248, 851). Sloučeniny mající 5-HTia agonistickou účinnost mohou proto být prospěšné při léčení kardiovaskulárních onemocnění.
U sloučenin, které mají 5-HT]A-agonistickou účinnost, je možné předpokládat, že budou použitelné k léčbě uvedených stavů.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny obecného vzorce I
R
kde jeden ze symbolů
X a Y znamená skupinu CH2 a druhý se volí ze skupiny CH2,0 a S,
R1 znamená alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy o až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenylalkenyl, cykloalkenylalkinyl, cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a o až 6 atomech uhlíku v alkylové, alkenylové nebo alkinylové části, arylalkyl o 1 až 6 atomech
-2CZ 289820 B6 uhlíku v alkylové části, kde aiyl znamená mono- nebo bicyklickou aromatickou skupinu s uhlíkovým nebo heterocyklickým kruhem, jako fenyl, indolyl, thienyl, furanyl, pyridyl, thiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzizothiazolyl a benzizoxazolyl, nebo acyl vybraný ze skupiny formyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkinylkarbonyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, arylalkenylkarbonyl, arylalkinylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části a 2 až 20 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části a s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, trifluormethylsulfonyl, arylsulfonyl s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu, skupinu RI0ZCO-, kde Z znamená O nebo S a R10 znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl nebo cykloalkenylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části nebo aryl ve svrchu uvedeném významu, nebo skupinu RnR12NCO-, kde R11 a R12 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části a 2 až 20 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části nebo aryl ve svrchu uvedeném významu,
R2 znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy o až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a o až 6 atomech uhlíku v alkylové, alkenylové nebo alkinylové části, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu,
R3 až R5 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, acyl ve svrchu uvedeném významu, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, trifluormethyl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části, nebo nitroskupina,
R6 a R7 znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R8 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části, a 2 až 20 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, arylalkyl o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu, nebo skupinu obecného vzorce la
(la), kde
R13 znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy o až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a o až 6 atomech uhlíku v alkylové, alkeny
-3CZ 289820 B6 lové nebo alkinylové části, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu nebo aryl ve svrchu uvedeném významu,
W znamená O nebo S a r znamená celé číslo 2 až 6, nebo
R8 a R9 společně tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, přičemž alkylové, cykloalkylové nebo cykloalkylalkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, a arylové skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, a arylové skupiny jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, alkylsulfonylovou skupinou ů 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinou o 4 až 28 atomech uhlíku nebo nitroskupinou, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Obecně jsou sloučeniny podle vynálezu silnými inhibitory vazby tritiovaného 8-hydroxy-2dipropylaminotetralinu (8-OH-DPAT) na 5-HTiA-receptory in vitro. Dále mají tyto sloučeniny 5-HTiA-agonistické vlastnosti in vivo a bylo u nich shledáno, že mají předpokládané antipsychotické a anxiolytické účinky na zvířecích modelech. Podle toho je možno sloučeniny podle vynálezu použít jako léčiva pro léčení psychóz, úzkostných stavů, jako je obecně úzkostný stav, panický strach a obsesivní kompulsivní porucha, deprese, závislost na alkoholu, agrese, ischemická choroba, vedlejší účinky, vyvolané běžnými antipsychotickými látkami nebo kardiovaskulární poruchy.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, který obsahuje alespoň jeden aminomethyl-indan, -benzofuran nebo -benzothiofen obecného vzorce I, nebo jeho adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
Součástí podstaty vynálezu je použití sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení psychóz, úzkostných stavů, depresí, závislosti na alkoholu, agrese, ischemické choroby, vedlejších účinků, vyvolaných běžnými antipsychotickými látkami nebo kardiovaskulárních chorob.
Některé sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat jako optické izomery, které jsou rovněž zahrnuty do vynálezu.
Ve vzorci I označuje X s výhodou CH2,0 nebo S a Y je CH2.
Ve vzorci I znamená s výhodou R1 arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a s arylem popřípadě substituovaným ve svrchu uvedeném významu, acyl ve svrchu uvedeném významu, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu RnR12N-CO-, kde R11 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R12 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, aryl ve svrchu uvedeném významu nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, a R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
Podle dalšího výhodného provedení R1 znamená benzyl, substituovaný benzyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo skupinu RHR12N-CO-, kde R11 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R12 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl nebo cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku.
S výhodou znamenají R3, R4 a R5 atom vodíku nebo halogenu a R6 a R7 znamenají atomy vodíku.
-4CZ 289820 B6
R8 je s výhodou atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R9 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo skupinu obecného vzorce la ve svrchu uvedeném významu, v níž W znamená atom kyslíku a R13 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo aryl ve svrchu uvedeném významu, nebo spolu R8 a R9 tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh.
V dalším výhodném provedení R9 znamená fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný, indolylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cyklohexylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo skupinu obecného vzorce la, v němž W znamená atom kyslíku a R13 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný, nebo tvoří R8 a R9 společně pyrrolidinový nebo piperidinový kruh.
Adiční soli s kyselinami podle vynálezu jsou farmaceuticky přípustné soli sloučenin vzorce I tvořené s netoxickými kyselinami. Jako příklad takových organických solí jsou soli tvořené s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, ambonovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzoovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofyllinoctovou, jakož i s 8-halogentheofylliny, například s 8-bromtheofyllinem. Jako příklad anorganických solí jsou to soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutické prostředky, které jsou předmětem tohoto vynálezu, nebo ty, které jsou vyráběny podle tohoto vynálezu, mohou být podávány jakýmkoliv vhodným způsobem, například orálně (per os) ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů, atd. nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků. Pro přípravu těchto prostředků mohou být užity v tomto oboru dobře známé postupy i farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla/rozpouštědla, pomocné látky nebo jiné běžně užívané přísady.
Sloučeniny podle vynálezu jsou zpravidla podávány ve formě dávkové jednotky obsahující tyto sloučeniny v množství asi 0,01 až 50 mg.
Celková denní dávka se obvykle pohybuje mezi 0,05 až 500 mg, s výhodou od 0,1 do 20 mg aktivní sloučeniny podle vynálezu.
Způsob výroby nových aminomethylderivátů indanů, 2,3-dihydrobenzofuranů, 2,3-dihydrobenzothiofenů, 1,3-dihydroizobenzofuranů a 1,3-dihydroizobenzothiofenů, vzorce I spočívá v tom, že se
a) acyluje aminoderivát vzorce II
(Π),
-5CZ 289820 B6 kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený svrchu, acylačním činidlem, jako je halogenid karboxylové kyseliny R1 CO-hal, kde R1 CO je acylová skupina obsahující R1 podle definice a hal je halogen, anhydridem karboxylové kyseliny nebo směsným anhydridem Rl CO-O-COR, kde R je alkyl, aryl nebo alkoxyl, izokyanátem, izothiokyanátem nebo podobným známým aktivovaným acylačním derivátem,
b) za účelem přípravy sloučeniny o vzorci I, kde R1 znamená alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy o až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenylalkenyl, cykloalkenylalkinyl, cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a o až 6 atomech uhlíku v alkylové, alkenylové nebo alkinylové části, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, kde aryl má svrchu uvedený význam, se provádí alkylace aminoderivátu o vzorci II alkylačním činidlem, jako je alkylhalogenid R1 -hal, mesylát R1 OSO2CH3, tosylát R1 OSO2C6H4-CH3 nebo podobným alkylačním činidlem s vhodnou odštěpitelnou skupinou R1, ve svrchu uvedeném významu R1,
c) redukuje se dvojná vazba ve sloučenině o následujícím vzorci III:
kde R1 až R9, X a Y jsou skupiny již dříve definované, přičemž nejméně jedna ze skupin X a Y je CH2 a jedna ze dvou přerušovaných čar označuje dvojnou vazbu, nebo
d) alkyluje se aminoderivát o následujícím vzorci TV:
(IV), kde R1 až R8, X a Y jsou opět skupiny již dříve definované, alkylačním činidlem jako je alkylhalogenid R9-hal, mesylát R9OSO2CH3, tosylát R9OSO2C6H4-CH3 nebo podobným alkylačním činidlem s vhodnou odštěpitelnou skupinou R9, rovněž již dříve definovanou, nebo se
e) připravuje sloučenina o vzorci I, v němž R* je skupina již dříve definovaná, avšak mající methylenovou skupinu v poloze 1 vzhledem k aminoskupině, redukcí amidu o následujícím vzorci V:
-6CZ 289820 B6
(V), kde R2 až R9, X a Y jsou opět skupiny již dříve definované a skupina R1 CH2 vytváří skupinu R1, nebo se
f) zavede substituent R3, R4 nebo R5 reakcí sloučeniny o následujícím vzorci VI:
(VI), v němž nejméně jedna ze skupin R3 až R5 je vodík a ostatní mají svrchu uvedený význam pro R3, R4 nebo R4 nebo R5 a R6 až R9, X a Y jsou rovněž tytéž jak byly definovány shora, a to užitím reaktivního činidla jako je atom halogenu nebo halogenační činidlo, sulfonační činidlo, nitrační činidlo, reaktivní činidlo generující karboniové ionty (RCO+, R+), kde R je alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl nebo cykloalk(en/-in)yl.
Acylace v metodě a) jsou běžně prováděny při nízkých teplotách (tj. pod teplotou místnosti) v inertních rozpouštědlech jako je aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo dimethoxyethan, jsou-li užity reaktivní chloridy karboxylových kyselin, izokyanáty nebo izothiokyanáty. Formylované aminy jsou připravovány zodpovídajících aminů reakcí v kyselině mravenčí s estery kyseliny mravenčí, nebo reakcí s anhydridem kyseliny mravenčí připraveným in šitu. Obecně jsou reakční teploty mezi 0 °C a teplotou varu sloučenin, jež jsou prekurzorem formylu.
Alkylace podle metody b) a d) jsou obecně prováděny refluxováním ve vhodném rozpouštědle jako je aceton, methylizobutylketon, tetrahydrofuran, dioxan, ethanol nebo 2-propanol za přítomnosti báze jako je triethylamin nebo uhličitan draselný.
Redukce dvojných vazeb podle metody c) jsou obecně prováděny katalytickou hydrogenací při nízkém tlaku (méně než 0,3 MPa) v Parrově přístroji.
Redukce amidů podle metody a) jsou obecně prováděny užitím LÍAIH4, A1H3 nebo diboranu v inertním rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan při teplotě místnosti nebo při teplotě mírně zvýšené.
Halogenace podle metody f) jsou obecně prováděny užitím chloru, bromu nebo N-chlorsukcinamidu, N-bromsukcinimidu nebo jiné molekuly jako prekurzoru halogenu, běžně za přítomnosti katalyzátoru jako jsou ionty Fe nebo minerální kyselina.
V následujícím je vynález dále ilustrován několika příklady, které by však neměly být vykládány jako omezující.
Příklad 1
Oxalát l-(N,N-dipropylaminomethyl)-6-formylaminoindanu la (metoda a)
Výchozí materiál, 1-indankarboxylové kyselina, byl připraven podle postupu V. Ashama a W. H. Linnella, (srov.) J. Chem. Soc. 1954, 4691-4693. Směs indankarboxylové kyseliny (32,2 g), thionylchloridu (50 ml) a dvou kapek DMF v dichlormethanu (100 ml) bylo refluxováno 3 hodiny. Těkavý materiál byl odpařen a zbylý surový chlorid karboxylové kyseliny byl užit bez dalšího čištění. K roztoku N,N-dipropylaminu (50 ml) v dichlormethanu udržovaném při 0 až 5 °C byl po kapkách přidán roztok veškerého surového chloridu karboxylové kyseliny v dichlormethanu (200 ml). Teplota byla postupně zvyšována na teplotu místnosti a reakční směs byla dále míchána přes noc. Rozpouštědla byla vakuově odpařena a zbývající viskózní olej čištěn filtrací na silikagelu (eluován byl diethyletherem a dichlormethanem 1:1). Výtěžek N,N-dipropyl-l-indankarboxamidu: 32 g. K dobře míchanému roztoku indankarboxamidu (20 g) v konc. H2SO4 (120 ml), udržovaném na -10 °C, byla po kapkách přidána chlazená směs 100% HNO3 (6 g) a konc. H2SO4 (40 ml) při -15 až -10 °C. Bylo připuštěno, aby teplota vzrostla na 5 °C (ne vyšší, aby se zabránilo tvorbě dinitrosloučeniny) a směs pak byla nalita na drcený led (2 kg). Organický materiál byl extrahován diethyletherem (2krát 200 ml) a spojená organická fáze byla promyta zředěným vodným roztokem Na2CO3 (3krát 50 ml). Organická fáze byla vysušena (bezv. MgSO4) a vyčištěna aktivním uhlím. Vakuové odpaření diethyletheru poskytlo N,N-dipropyl-6-nitro-l-indankarboxamid jako olej (15 g). Všechen tento olej byl rozpuštěn v 90% ethanolu (250 ml). Roztok byl zahříván a za refluxu bylo po částech po dobu 1 hodiny přidáno práškové Fe (1 Okřát 2 g) a 6M vodná HCI (1 Okřát 0,2 ml) za intenzivního míchání. Směs byla refluxována další hodinu. Anorganický materiál byl odfiltrován, přičemž směs byla stále horká. Roztok byl vyčištěn aktivním uhlím a rozpouštědla pak byla vakuově odpařena. Zbylý tuhý materiál byl rekrystalován ze směsi diethylether a izopropylether 1:1 za výtěžku 9,5 g 6-amino-N,N-dipropyl-l-indankarboxyamidu. Teplota tání: 100 °C. K suspenzi LiAlH4 (4 g) v suchém THF byl po kapkách přidán roztok všeho 6-aminoindankarboxamidu. Směs byla refluxována 2 hodiny a pak ochlazena ledem. Opatrně byla přidána směs H2O/THF pro rozklad zbylého LiAlH4. Anorganické soli byly odfiltrovány a filtrační koláč byl opatrně promyt dichlormethanem. Rozpouštědla byla vakuově odpařena. Zbývající olej byl rozpuštěn v toluenu a zbylá H2O byla odstraněna odpařením toluenu, což poskytlo 6-amino-l-(N,N-di-propylaminomethyl)indan jako olej. Výtěžek 7,0 g. Ke kyselině mravenčí (98 %, 18 ml) bylo přidáno 3,1 ml acetanhydridu při teplotě těsně nad 0 °C. Všechen 6-amino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indan byl rozpuštěn v dichlormethanu (15 ml) a po kapkách přidán při 0až5°C. Po 1 hodině míchání při 5 °C byl přidán ethylacetát (100 ml) a zředěný vodný ŇH4OH (100 ml). Organická fáze byla oddělena a zpracována jako uvedeno shora, což poskytlo v záhlaví uvedenou sloučeninu la jako olej. Oxalát byl krystalizován z acetonu. Výtěžek 7,4 g. T.t.: 150 až 152 °C.
Podobným způsobem byly připraveny následující Ν,Ν-disubstituované 6-formylamino-laminomethylindany:
oxalát l-(N,N-dimethylaminomethyl)-6-formylaminoindanu lb, t.t.: 163 až 164 °C, fumarát 6-formylamino-l-(l-piperídinomethyl)indanu lc, t.t.: 188 až 190 °C, oxalát 6-formylamino-l-(l-pyttolidinomethyl)indanu ld, t.t: 176 až 179 °C.
-8CZ 289820 B6
Příklad 2
Hydrochlorid 6-acetylamino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu 2a (metoda a)
K roztoku 6-amino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu (9 g), připravenému podle příkladu 1, v dichlormethanu (50 ml) byl přidán triethylamin (4,2 g). Pak byl po kapkách přidán při 0 až 10 °C roztok acetylchloridu (3,3 g) v dichlormethanu (10 ml). Směs byla při teplotě místnosti dále míchána 1/2 hodiny a poté vlita do zředěného vodného NH4OH (100 ml). Organická báze byla oddělena a zpracována za výtěžku 11,0 g surového, v záhlaví uvedeného produktu 2a, jako oleje. Hydrochloridová sůl byla krystalována z acetonu. Výtěžek: 9,4 g, t.t.: 212 až 216 °C.
Odpovídajícím způsobem byly připraveny následující Ν,Ν-disubstituované 6-acylamino-laminomethylindany:
hydrochlorid 6-acetylamino-l-(N,N-dimethylaminomethyl)indanu 2b, t.t.: 236 až 238 °C, hydrochlorid l-(N,N-dipropylaminomethyl)-6-(4-fluorbenzoylamino)indanu 2c, t.t.: 217 až 220 °C, oxalát 6-acetylamino-7-chlor-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu 2f, t.t.: 77 až 79 °C (obsahuje 20 % dioxalátu 6-amino-7-chlor-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu), oxalát l-(N,N-dipropylaminomethyl)-6-(methylsulfonylamino)indanu 2g, t.t.: 300 °C, oxalát 7-chlor-l-(N,N-dipropylaminomethyl)-6-(methylsulfonylamino)indanu 2h, t.t.: 80 až 84 °C,
5-acetylamino-3-(l-piperidinomethyl)-2,3-dihydrobenzothiofen 2i, t.t. 126 až 128 °C.
Příklad 3 l-(N,N-Dipropylaminomethyl)-6-ureidoindan 3a (metoda a)
K roztoku 6-amino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu (5 g), připraveném jako v příkladě 1, v methanolu (10 ml) byla přidána kyselina octová (7,3 g). Roztok KOCN (3,3 g) ve vodě (5 ml) byl přidáván po kapkách při 0 až 10 °C. Směs byla dále míchána při teplotě místnosti přes noc. Byla přidána voda (200 ml) a ethylacetát (50 ml) a organická fáze byla oddělena a zpracována. Fumarát v záhlaví uvedené sloučeniny 3a byl krystalován z ethanolu. Volná báze byla z fumarátu izolována jako krystalický produkt. Výtěžek 1,1 g, t.t.: 101 °C.
Příklad 4 l-(N,N-Dipropylaminomethyl)-6-(3-fenyl-l-ureido)indan 4a (metoda a)
K roztoku 6-amino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu (4,9 g), připravenému jako v příkladě 1, v dichlormethanu (100 ml) byl přidán fenylizokyanát (3 g). Směs byla refluxována 1,5 hodiny. Během reakce krystalovala v záhlaví uvedená sloučenina 4a. Směs byla ochlazena ledem a vysrážený produkt byl odfiltrován. Výtěžek 4,0 g, t.t. 198 až 201 °C.
-9CZ 289820 B6
Odpovídajícím způsobem byly připraveny následující Ν,Ν-disubstituované 6-ureido-l-aminomethylindany:
hydrochlorid l-(N,N-dipropylaminomethyl)-6-(3-methyl-l-ureido)indanu 4b, t.t.: 180 až
182 °C, hydrochlorid 6-(3,3-dimethyl-l-ureido)-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu 4c, t.t. 185 až 187 °C, hydrochlorid l-(N,N-dipropylaminomethyl)-6-(3-nonyl-l-ureido)indanu4d, t.t.: 148 až
150 °C,
6-(3-cyklopentyl-l-ureido)-l-{N,N-dipropylaminomethyl)indan 4e, t.t. 136 až 138 °C.
Příklad 5
Oxalát 3-(N,N-dipropylaminomethyl)-5-formylamino-2,3-dihydrobenzothiofenu 5a (metoda a)
Výchozí materiál, 5-amino-2,3-dihydro-N,N-dipropyl-3-benzothiofenkarbamid, byl připraven podle metody v EP Pat. Č. 88-301073 CA110(9): 75302y (1988), J. Amer. Chem. Soc. 1948, 70, 1955 a J. Chem. Soc. (c) 1967, 1899. K roztoku karbamidu (10 g) v THF (200 ml) byly přidány granule LÍAIH4 (3krát 1 g) a směs byla 2 hodiny šetrně refluxována. Zbylý LiAlH» byl opatrně rozložen přidáním 10% roztoku vody v THF (25 ml) při 20 °C. Anorganické soli byly odfiltrovány a rozpouštědla vakuově odpařena. Zbylý olej (7,0 g) byl použit bez dalšího čištění. K takto získanému surovému 5-amino-3-(N,N-dipropylaminomethyl)-2,3-dihydrobenzothiofenu v toluenu (50 ml) byla přidána 98% kyselina mravenčí (20 ml). Toluen/kyselina mravenčí byla pozvolna oddestilována dokud teplota nedosáhla 130 až 140 °C. Pak byla směs vlita do zředěného vodného NH4OH (250 ml) a byl přidán ethylacetát (100 ml). Organická fáze byla oddělena a zpracována. V záhlaví uvedená sloučenina 5a byla čištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluována 3% triethylaminem ve směsi dichlormethan a ethylacetát 1:1). Krystalický oxalát byl získán z 15 % roztoku ethanolu v acetonu. Výtěžek: 2,4 g. T.t.: 135 až 136 °C.
Odpovídajícím způsobem byly připraveny následující Ν,Ν-disubstituované 3-aminomethyl-2,3dihydrobenzothiofeny:
3-[N-(2-fenylethyl)-N-propylaminomethyl]-5-formylaminomethyl-2,3-dihydrobenzothiofen 5b, izolovaný jako olej, oxalát 6-acetylamino-l-(l-piperidinomethyl)indanu 5c, t.t. 158 až 160 °C.
Příklad 6
Oxalát l-(N,N-dipropylaminomethyl)-6-(4-fluorbenzylamino)indanu 6a (metoda e)
K roztoku 6-amino-N,N-dipropyl-l-índankarbamidu (10 g), připravenému podle příkladu 1, a triethylaminu (4,2 g) v dichlormethanu (75 ml), udržovanému na -5 °C, byl přikapán roztok
4-fluorbenzoylchloridu (6 g) v dichlormethanu (30 ml). Teplota byla pomalu zvyšována na teplotu místnosti. Byla přidána voda (200 ml) a organická fáze byla zpracována. Poskytla 15 g surového 4-fluorbenzoylaminoderivátu ve formě oleje. Malý vzorek byl vyčištěn a krystalován.
T.t.: 135 °C. K suspenzi L1AIH4 (1 g) v suchém THF (50 ml) byl přidán vyčištěný 4-fluorbenzoylaminoderivát (3 g) a směs byla šetrně refluxována 1 hod. Po ochlazení byl zbylý L1AIH4 opatrně rozložen přidáním 10% roztoku vody v THF (15 ml) při 20 °C. Anorganické soli byly odfiltrovány, filtrační koláč důkladně promyt dichlormethanem (2 x 50 ml), rozpouštědla
-10CZ 289820 B6 odpařena a tak byla získána v záhlaví uvedená sloučenina 6a jako olej. Oxalát (1,5 mol kys. šťavelové/1 mol jmenované sloučeniny) byl krystalován z acetonu. Výtěžek 1,1 g; t.t.: 135 až 140 °C.
Příklad 7
Oxalát 5-acetyiamino-3-(l-piperidinomethyl)-2,3-dihydrobenzofuran 7a (metoda a)
3-Benzofurankarboxylová kyselina:
K roztoku benzofuranu (75 g) v chloroformu (600 ml) byl přikapán roztok bromu (41 ml) v chloroformu (150 ml) při -10 °C. Teplota byla pomalu zvyšována na teplotu místnosti a chloroform byl vakuově odpařen. Byl získán surový 2,3-dibrom-2,3-dihydrobenzofuran jako krystalický produkt, který byl použit bez dalšího čištění. Výtěžek: 171 g. K dibromderivátu (147 g) v ethanolu (600 ml) byl přidán roztok KOH (59 g) v ethanolu (200 ml). Směs byla refluxována 2,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti byla směs vlita do vody a extrahována ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené organické fáze byla zpracovány a 3-brombenzofuran byl pak čištěn na silikagelu s n-heptanem jako elučním činidlem. Výtěžek 51 g semikrystalického produktu. Roztok veškerého takto získaného 3-brombenzofuranu a CuCN (33 g) v N-methyI-2pyrrolidinonu (350 ml) byl zahříván na 190 °C pod N2. V 1 hodinových intervalech byl dále přidáván CuCN (3x4,5g). Směs pak byla vlita do roztoku FeCl3.6H2O ve vodě (610 ml) s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (156 ml) a byla udržována stále horkou. Výsledná směs byla míchána při 60 °C 1 hodinu a pak byla vlita na směs led/voda (5 1). Extrakce diethyletherem (3 x 300 ml) a zpracování spojených organických fází poskytlo surový, krystalický 3-kyanobenzofuran, tající při 76 až 82 °C. Výtěžek: 34 g. 3-kyanobenzofuran byl rozpuštěn ve směsi kyselina octová : konc. H2SO4 : voda 1:1:1 (660 ml) a roztok byl refluxován 3 hodiny. Po ochlazení byla přidána voda a 3-benzofurankarboxylová kyselina byla extrahována diethyletherem (3 x 200 ml) a zpracována. Výtěžek: 37 g. T.t.: 152 až 156 °C.
3-(l-Piperidylkarbonyl)benzofuran:
Směs 3-benzofurankarboxylové kyseliny (15 g), N,N-dimethylformamidu (2 ml) a thionylchloridu (25 ml) v dichlormethanu (200 ml) byla refluxována 5 hodin. Těkavý materiál byl vakuově odpařen a přebytek thionylchloridu byl odstraněn dvojím odpařením s toluenem. Takto získaný chlorid 3-benzofurankarboxylové kyseliny byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a přikapán k roztoku piperidinu (21,4 g) v methylenchloridu (100 ml) při 0 až 5 °C. Směs byla dále míchána při teplotě místnosti 1 hodinu. Po promytí vodou, resp. solankou, byla organická fáze zpracována jak uvedeno shora. Surový piperidinový derivát byl dále čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluován směsí ethylacetát/heptan 3:1). V záhlaví uvedená sloučenina byla takto získána čistá jako olej ve výtěžku 6,7 g.
3-( 1 -Piperidylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran:
K roztoku 3-(l-piperidylkarbonyl)benzofuranu (6,7 g) v methanolu (150 ml) udržovanému na 35 až 50 °C byl za míchání přidáván po malých dávkách během 5 hodin Mg (celkem 3 g). Po další hodině míchání při 50 °C byla směs vlita do vodného roztoku NH4CI. Vodný roztok byl extrahován dichlormethanem (2 x 200 ml). Spojené organické fáze byly zpracovány a poskytly výtěžek 6,7 g v záhlaví uvedeného derivátu 2,3-dihydrobenzofuranu jako oleje.
5-Nitro-3-(l-piperidylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran:
Veškerý derivát 2,3-dihydrobenzofuranu z předchozí přípravy byl rozpuštěn v kyselině trifluoroctové (35 ml) a ochlazen na 10 °C. Byly přikapány 4,3 ml 65% vodné HNO3 a teplota byla udržována pod 10 °C. Roztok, který zčernal, byl bezprostředně vlit na led a extrahován
-11 CZ 289820 B6 ethylacetátem (2 x 25 ml) a nakonec solankou. Zpracování organické fáze poskytlo 6,4 g surového 5-nitroderivátu ve formě oleje. Další čištění sloupcovou chromatografií na silikagelu (elucí ethylacetátem/heptanem 3:1) dalo výtěžek 3,2 g čistého 5-nitro-3-(l-piperidylkarbonyl)2,3-dihydrobenzofuranu, který stáním vykrystaloval. T.t.: 108 až 114 °C.
5-Amino-3-(l-piperidylkarbonyl)-2,3-dihydrobenzofuran:
K roztoku veškerého 5-nitrobenzofuranu v 90% ethanolu (50 ml) udržovanému při refluxu bylo během 10 minut přidáno po malých dávkách práškové Fe (celkem 2,5 g) a koncentrovaná HC1 (celkem 0,1 ml). Směs byla refluxována další hodinu. Anorganické sraženiny byly odfiltrovány a směs byla nalita do solanky a ethylacetátu (250 ml). Zpracování organické fáze poskytlo 1 g krystalického derivátu 5-aminobenzofuranu.
Oxalát 5-acetylamino-3-(l-piperidinomethyl)-2,3-dihydrobenzofuranu 7a:
Derivát 5-aminobenzofuranu (1 g) rozpuštěný v suchém tetrahydrofuranu (THF) byl přikapán k roztoku LiAlHt (0,5 g) v suchém THF (30 ml). Směs byla refluxována 2 hodiny. Po ochlazení v ledové lázni byl zbytek LiAlH» hydrolyzován přidáním vodného roztoku NaOH (0,5 ml 15 %). Anorganické soli byly odfiltrovány. THF byl vakuově odpařen a zbývající viskózní olej byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml). Po vysušení (bezv. MgSO4) byl dichlormethan odpařen a bylo získáno 0,7 g surového 5-amino-3-(l-piperidinomethyl)-2,3-dihydrobenzofuranu, který byl užit bez dalšího čištění. 5-Aminoskupina byla acetylována podle metody uvedené v příkladu 2. Sloučenina 7a uvedená v záhlaví byla jako oxalát krystalována z acetonu. Výtěžek: 0,15 g. T.t.: 144 až 150 °C.
Příklad 8
Rozlišení/dělení (stereoizomerů) sloučenin (-)-6-Acetylamino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanhydrochlorid 8a
K roztoku 6-acetylamino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu (36,5 g), připravenému podle příkladu 2, v acetonu, byl za refluxu přidán (S)-(+)-binaftyl-2,2-diylhydrogenfosfát [(+}-BNP] (21,2 g). Směs byla ochlazena a ponechána přes noc v mrazničce. Vysrážený krystalický produkt byl odfiltrován a roztok byl užit pro přípravu dalšího enantiomerů 8b. Rekrystalizace ze směsi methanolu a ethanolu 2:3 poskytla 30 g soli (+)-BNP. T.t.: 257 až 260 °C; [a]o = +293,1°. Volná báze sloučeniny 8a. uvedené v záhlaví, byla izolována ([a]D = -84,9°) a pak krystalována jako hydrochlorid z acetonu. T.t.: 236 až 238 °C, [a]D = -51,3°.
(+)-6-Acetylamino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indan hydrochlorid 8b
Acetonový roztok z předchozího postupu byl vlit do vody (300 ml) a zalkalizován přidáním zředěného vodného NaOH. Extrakce ethylacetátem (2x150 ml) a následná krystalizace soli (-)-BNP z acetonu/methanolu (1:1) poskytla výtěžek 24,0 g. T.t.: 257 až 260 °C, [a]D = -296,9°. Volná báze byla izolována jako v předchozím postupu ([a]D - +84,9°) a pak konvertována na hydrochlorid. Výtěžek: 10,3 g, t.t.: 236 až 238 °C, [a]o - +54,3°.
Sloučenina 2b jako racemát byla rozdělena odpovídajícím způsobem užitím kyseliny O,O-ditoluylvinné jako dělicího činidla:
(-)-6-acetylamino-l-(N,N-dimethylaminomethyl)indan, izolovaný jako olej, 8c, (+)-6-acetylamino-l-(N,N-dimethylaminomethyl)indan, izolovaný jako olej, 8d.
-12CZ 289820 B6
Sloučenina 2i byla rovněž rozdělena odpovídajícím způsobem užitím kyseliny O,0-ditoluylvinné jako dělicího činidla:
(-)-6-acetylamino-l-(l-piperidinomethyl)indan, (+)-O,O-di(4-toluyl)-D-vinan 8e, t.t.: 144 až 147 °C, [a]D = +59,2° (Volná báze byla izolována jak uvedeno výše, [a]D = -46,8°), (-)-O,O-di(4-toluyl)-L-vinan, (+)-6-acetylamino-l-(l-piperidinomethyl)indanu 8f, t.t.: 141 až 146 °C, [α]ο = -56,3° (vodná báze byla izolována jak uvedeno výše, [a]D = +50,7°).
Příklad 9 (-)- a (+)-6-Amino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indan 9a a 9b
Sloučeniny 8a a 8b byly hydrolyzovány na odpovídající stereoizomery 6-aminoindanů:
Roztok (-)-6-acetylamino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu (8,4 g) v 10% koncentrované kyselině chlorovodíkové v methanolu (100 ml) byl refluxován 8 hodin. Rozpouštědla byla odpařena a zbývající olej byl přidán ke zředěnému vodnému NH4OH (pH>9) a extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická fáze po zpracování poskytla (-)-sloučeninu 9a ve formě oleje. Výtěžek: 6,5 g, [a]D = -81,3°.
Odpovídajícím způsobem byl z 8b připraven:
(+)-6-amino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indan 9b, [a]D = +81,4°
Podobným způsobem byly sloučeniny 8c, 8d, 9e a 8f hydrolyzovány na:
(-)-6-amino-l-(N,N-dimethylaminomethyl)indan 9c, ve formě oleje, (+)-6-amino-l-(N,N-dimethylaminomethyl)indan 9d, ve formě oleje, (-)-6-amino-l-(l-piperidinomethyl)indan 9e, ve formě oleje, (+)-6-amino-l-(l-piperidinomethyl)indan 9f, ve formě oleje.
Příklad 10
Následující oddělené deriváty/enantiomery byly připraveny ze sloučenin 9a-9f užitím standardních acylačních postupů popsaných výše:
oxalát (-)-1 -(N,N-dipropylaminomethyl)-6-formylaminoindanu, 10a, t.t: 149 až 151 °C, [a]D = -44,0°, oxalát (+)-l-(N,N-dipropylaminomethyl)-6-formylaminoindanu, 10b, t.t.: 152 až 154 °C, [a]D = +43,9°,
-13 CZ 289820 B6 hydrochlorid (-)-6-(3,3-dimethyl-l-ureido)-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu, 10c. t.t.:
180 až 182 °C, [a]D = -49,2°, hydrochlorid (+)-6-(3,3-dimethyl-l-ureido)-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu, lOd, t.t.:
180 až 182 °C, [a]D = +48,8°, (-)-6-[3-(4-fluorfenyl)-l-ureido]-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indan, lOe. t.t.: 200 °C, [a]D = -68,5°, (+)-6-[3-(4-fluorfenyl)-l-ureido]-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indan, lOf, t.t.: 200 °C, [8]d = +69,8°, oxalát (-)-l-(N,N-dimethylaminomethyl)-6-formylaminoindanu, lOg, t.t.: 167 až 175 °C, [α]ο = +57,4°, oxalát (+)-l-(N,N-dimethylaminomethyl)-6-fonnylaminoindanu, lOh, t.t.: 161 až 171 °C, [a]D = +59,5°, oxalát (-)-6-formylamino-l-(l-piperidinomethyl)indanu, lOi, t.t.: 153 až 160 °C, [a]D = -47,3°, oxalát (+)-6-formylamino-l-(l-piperidinomethyl)indanu, lOi, t.t: 161 až 164 °C, [a]D = +47,4°.
Příklad 11 (i) Oxalát 6-acetylamino-5-chloro-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu 1 la (metoda f)
K roztoku 6-acetylamino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu 2a (3 g) v kyselině octové (15 ml) byl najednou přidán SO2CI2 (1, 5 g). Teplota vzrostla na 65 °C. Po 2 hodinách míchání při laboratorní teplotě byla směs čištěna ve zředěném vodném NH4OH a extrahována diethyletherem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly zpracovány jak je uvedeno výše a zmíněná sloučenina 11a byla čištěna kolonovou chromatografií na silikagelu (eluováno směsí ethyl acetát/heptan/triethylamin 40 :60 : 3). Sůl s kyselinou šťavelovou krystalizovala z acetonu. Výtěžek: 1,3 g, t.t. 172 až 174 °C.
Enantiomery 11a byly připraveny z acetyl derivátů 8a a 8b, naopak chlorací jak je popsáno dále:
oxalát (-)-6-Acetylamino-5-chloro-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu 11b. t.t. 188 až
194 °C,<a>D =-35,4°, oxalát (+)-6-Acetylamino-5-chloro-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu 11c, t.t. 190 až
195 °C,<a>D = +39,7°.
(ii) Oxalát6-acetylamino-5-bromo-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu lid
K roztoku 6-acetylamino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu 2a (5,0 g) v kyselině octové (50 ml) byl přidán po kapkách roztok Br2 (1,2 ml) v kyselině octové při 50 až 55 °C. Směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs byla čištěna ve směsi voda/ethyl acetát, organická fáze oddělena a promyta Na2S2O3 (1% vodný roztok). Po zpracování směsi, jak je uvedeno výše, zbylý olej obsahoval dosti vysoký podíl nezreagovaného výchozího materiálu a zmíněná látka byla izolována ze směsi kolonovou chromatografií na silikagelu (eluování směsí ethyl acetát/ heptan/triethylamin 40:60:3). Sůl skyselinou šťavelovou zmíněné sloučeniny lid krystalizovala z acetonu. Výtěžek: 2,0 g, t.t.: 156 až 159 °C.
-14CZ 289820 B6
Příklad 12
Fumarát 6-acetylamino-l-(N-methylaminomethyl)indanu 12a (metoda g)
K roztoku 6-acetylamino-l-(N,N-dimethylaminomethyl)indanu 2b (54 g) vdioxanu (11) byl přidáván po kapkách roztok 2, 2,2-trichlorethyl chlormravenčanu (48,7 g) v dioxanu (200 ml) při 50 °C. Směs byla udržována následně na 50-60 °C po dobu 0,5 hodiny. Roztok byl odpařen a karbamát byl čištěn přes oxid křemičitý (eluovaný ethyl acetátem). Výtěžek surového karbamátu jako oleje: 89,7 g. K roztoku takto připraveného karbamátu (45 g) v 90% vodné kyselině octové (575 ml) byl přidáván v malých dávkách Zn (84 g) při 30 až 40 °C. Po 3 hodinách míchání byly odfiltrovány přebytek Zn a Zn soli. Byly přidány (2 1) vody a extrakcí diethyletherem (2 x 200 ml) získány neutrální produkty. Vodná fáze ochlazená ledem byla zalkalizována (pH> 10) opatrným přidáváním NaOH. Extrakce dichlormethanem (4x 150 ml) a následné zpracování jak je uvedeno výše poskytlo výtěžek 14 g zmíněné sloučeniny 12a jako oleje. Sůl kyseliny fumarové krystalizovala z ethanolu. T.t. 176 až 178 °C.
Příklad 13
Seskvioxalát 6-acetylamino-l-[N-(4-cyklohexylbutan-l-yl)-N-methylaminomethyl]indanu 13a (metoda d)
Směs 6-acetylamino-l-(N-methylaminomethyl)indanu (1,5 g), mesylátu 4-cyklohexylbutan-lolu (2,5 g), uhličitanu draselného (1,4 g) a krystal jodidu draselného vMIBK (80 ml) byla zahřívána na teplotě varu po 5 hodin. Po ochlazení byly anorganické soli odfiltrovány a roztok za vakua odpařen. Získaný olej byl podroben kolonové chromatografii na SiO2 (eluovaný ethyl acetátem : heptanem : triethylaminem 80 : 20 : 4). Volná báze zmíněné sloučeniny byla izolována jako olej. Seskvioxalát 13a krystalizovaný z acetonu. Výtěžek 1,6 g, t.t. 145 až 155 °C.
Odpovídajícím způsobem byly připraveny následující Ν,Ν-disubstituované deriváty:
seskvioxalát 6-acetylamino-l-[N-methyl-N-(4-fenylbutan-l-yl)aminomethyl]indanu 13b, t.t. 121 až 123 °C, oxalát 6-acetylamino-l-[N-[4-(indol-3-yl)butan-l-yl]-N-methylaminomethyl]indanul3c, t.t. 111 ažll3°C, seskvioxalát 6-acetylamino-l-[N-[2-(2-imidazolidinon-l-yl)ethyl]-N-methylaminomethyl]indanu 13d, t.t.: 154 až 158 °C, seskvioxalát 6-acetylamino-l-[N-[2-[3-(4-fluorfenyl)-2-imidazolidinon-l-yl]ethyl]-Nmethylaminomethyl]indanu 13e, t.t.: 109 až 114 °C, seskvioxalát 6-acetylamino-l-[N-[4-(3-cyklohexyl-2-imidazolidmon-l-yl)-l-butyl]-Nmethylaminomethyl]indanu 13f, t.t.: 98 až 101 °C, oxalát 6-acetylamino-l-[N-methyl-N-[3-(3-fenyl-2-imidazolidinon-l-yl)-l-propyl]aminomethyl] indanu 13g, t.t.: 191 až 194 °C, oxalát 6-acetylamino-l-[N-[4-[3-(4-fluorfenyl)-2-imidazolidinon-l-yl]-l-butyl]-N-methylaminomethyl]indanu 13h, t.t.: 102 až 106 °C, seskvioxalát 6-acetylamino-l-[N-[3-(3-cyklohexyl-2-imidazolidinon-l-yl)-l-propyl]-Nmethylaminomethyl]indanu, hemihydrát 13i. t.t.: 108 až 109 °C,
-15CZ 289820 B6 seskvioxalát 6-acetylamino-l-[N-[6-(3-cyklopentyl-2-imidazolidinon-l-yl)-l-hexyl]-Nmethylaminomethyl] indanu, hemihydrát 13i, t.t.: 87 až 93 °C, hemifumarát 6-acetylamino-l-[N-[4-(2-imidazolidinon-l-yl)-l-butyl]-N-methylaminomethyl]indanu 13k, amorfní prášek sušený za nízké teploty, seskvioxalát 6-acetylamino-l-[N-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-l-yl]ethyl]-N-methylaminomethyl] indanu 131, t.t.: 151 až 154 °C.
Příklad 14
Oxalát 6-(N-acetyl-N-ethylamino)-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indanu 14a (metoda a)
Roztok volné báze sloučeniny 2a (5,0 g) v suchém THF (25 ml) byl přidáván po kapkách k suspenzi 1 g L1AIH4 v 50 ml suchého THF při 20 až 25 °C. Směs byla zahřívána k bodu varu po 2 hodiny, přebytek L1AIH4 byl rozložen opatrným přidáním 2 ml zředěného vodného roztoku NaOH. Anorganické soli byly odfiltrovány a surový 6-ethylamino-l-(N,N-dipropylaminomethyl)indan byl izolován jako viskózní olej po odpaření rozpouštědel. Výtěžek: 3,0 g. Celá směs získaného ethylaminoindanového derivátu byla rozpuštěna v 60 ml dichlormethanu a bylo přidáno 2,3 ml triethylaminu. Směs byla ochlazena na 0 °C a po kapkách byl přidán roztok 1 ml acetylchloridu v 10 ml dichlormethanu při 5 až 10 °C. Směs byla míchána po další hodinu při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 100 ml vody a organická fáze byla oddělena a zpracována jak je uvedeno výše. Získaný olej byl rozpuštěn v acetonu a byla přidána kyselina šťavelová. Oxalát uvedené sloučeniny 14a vykiystalizoval a byl odfiltrován a sušen za vakua. Výtěžek: 2,5 g. Teplota tání 129 až 130 °C.
Následující sloučenina byla připravena odpovídajícím způsobem, který využívá sloučeniny la jako výchozí materiál:
oxalát 6-(N-acetyl-N-methylamino)-l-(N,N-dipropylaminomethyl)-indanu 14b. Teplota tání: 126 až 129 °C:
Farmakologie
Sloučeniny vzorce I byly podrobeny zkouškám podle platných a spolehlivých farmakologických metod pro vymezení afinity k 5-HT]A receptorů a pro vymezení in vivo agonistických účinků těchto sloučenin vzhledem k uvedenému receptorů. Zkoušky byly následující:
Inhibice vazby 3H-8-OH-DPAT na serotoninové 5-HTja receptory v krysím mozku in vitro.
U této metody se inhibice vazby 5-HTiA-agonistického 3H-8-OH-DPAT (1 nM) k 5-HT]A receptorům v membránách z krysího mozku zbaveného cerebellum účinnými látkami stanoví in vitro. Jde o test na afinitu pro 5-HT]A receptor.
Postup
Krysí samci-Wistar-(mol:wist) (125 až 250 g) byli usmrceni a mozek byl vyjmut a zvážen. Mozková tkáň, zbavená cerebella, byla homogenizována (Ultra Turrax, 20 s) v 10 ml ledově studeného 50 nM Tris pufru pH = 8,0 (při 25 °C), obsahujícího 120 mM NaCl, 4 mM CaCl2 a 4 mM MgCl2. Homogenát byl centrifugován při 20 000 g po 10 min při 4 °C a pak byl homogenizován v 10 ml pufru a inkubován při 37 °C po 10 min. Homogenát byl centrifugován jak uvedeno výše a pak byl homogenizován ve 100 objemech (hm./obj.) ledově studeného pufru obsahujícího 10 pm pargylinu.
-16CZ 289820 B6
Do inkubačních zkumavek udržovaných v ledu ve trojím provedení bylo přidáno vždy 100 μΐ roztoku účinné látky ve vodě (nebo vody pro celkovou vazbu) a 1000 μΐ tkáňové suspenze (konečný obsah tkáně odpovídá 10 mg původní tkáně). Pokus byl započat přidáním 100 μΐ 3H-8OH-DPAT (konečná koncentrace 1 nM) a umístěním zkumavky do vodní lázně při 37 °C. Po 15minutové inkubaci byly vzorky filtrovány za vakua (0 až 5 kPa) na filtrech (25 mm) Whatman GF/F. Zkumavky byly vypláchnuty 5 ml ledově studeného 0,9% NaCl, vzorky čištěny filtrací. Pak byly filtry promyty 2 x 5 ml 0,9% NaCl. Filtry byly vloženy do počítacích lahviček a bylo přidáno 4 ml vhodného scintilačního roztoku (např. Picofluor 15). Po 1 hodinovém protřepání a 2 hodinovém uchování ve tmě byl obsah radioaktivity stanoven kapalinovým scintilačním počítačem. Specifická vazba byla získána odečtením nespecifické vazby za přítomnosti 10 pm 5-HT.
3H-8-OH-DPAT byl získán od firmy Amerhsam Intemational plc., England. Specifická účinnost byla přibližně 7,4 TBq/mmol (200 Ci/mmol).
8-OH-DPAT-vyvolaný agonismus u krys
Tento testovací model byl použit ke stanovení účinků zkoumané sloučeniny na 5-HT]A receptory in vivo. Podobná metoda je popsána v Trickebank, M. D., a spol., Eur. J. Pharmacol. 1987, 133, 47-56; Amt, J. Pharmacology & Toxicology, 1989, 64,165.
Postup
Krysí samci-Wistar byli cvičeni k rozlišení mezi 8-OH-DPAT (0,4 mg/kg, podané 15 min před pokusem) a fyziologickým roztokem chloridu sodného v pracovních komorách opatřených dvěma reakčními pákami. Mezi pákami byla umístěna prohlubeň, kde byla přítomna voda za odměnu (0,1 ml). Krysy byly zbaveny vody po alespoň 24 hodin před začátkem pokusu.
Po podávání 8-OH-DPAT byla posilována odpověď jen na určenou páku pro účinnou látku, kdežto na odpovídající opačné páce nebyly žádné následky. Po podávání odpovídajícího roztoku chloridu sodného byla posilována odpověď na opačné páce. Pokusy s účinnou látkou a roztokem chloridu sodného se náhodně střídaly v jednotlivých dnech. Úroveň přesnosti rozlišování byla vyjádřena jako procenta odpovědi na účinnou látku a byla vypočítána jako počet správných reakcí x 100, dělených součtem správných i nesprávných reakcí před první odměnou. Čas do první odměny byl také měřen jako reakční čas. Jakmile bylo dosaženo stálé přesnosti (průměr správných odpovědí = 90 %; jednotlivé krysy nejméně 75 % správných odpovědí) byly testy začleněny mezi cvičné dny. Zkoumaná sloučenina byla injekčně vstříknuta s.c. obvykle 30 min nebo 45 min před začátkem testu. Pokus byl zakončen, když bylo uskutečněno 32 odpovědí nebo uplynulo 20 min. Žádná odměna nebyla vydána a krysy neměly volný přístup k vodě po 20 až 30 min po pokusu. Účinky byly vyjádřeny jako procento reakcí na účinnou látku. Do analyzovaných dat byly zahrnuty pouze krysy s alespoň 10 odpověďmi na jednu páku. Dále byly zahrnuty pouze testy, ve kterých odpovídala alespoň polovina krys.
Inhibice odpovědi na účinnou látku v procentech byla získána pro každou dávku testované sloučeniny a byla použita k výpočtu hodnoty ED50 analýzou probitů v logaritmickém měřítku.
Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1:
Známé 5-HTiA receptorové ligandy 8-OH-DPAT a buspiron byly zahrnuty do pokusů za účelem srovnání.
-17CZ 289820 B6
Tabulka 1. Výsledky farmakologických pokusů
Sloučenina č. fH 8-OH DPAT vazba IC5Q nM 8-OH DPAT agonistický účinek ED50 μΜ/kg
la 4,1 0,0052
lb 110,0 0,41
lc 42,0 0,33
ld 19,0
2a 0,89 0,010
2b 25,0 0,21
2c 5,1 2,2
2f 340,0
2g 16,0 0,93
2h 2000,0
2i 6,3
3a 0,56
4a 80,0
4b 6,6
4c 10,0 0,42
4d 170,0
4e 170,0
5a 3,4 0,046
5b 60,0
5c 6,5
6a 20,0
8a 0,64 0,0089
8b 0,64 0,031
8e 6,7 0,043
8f 15,0 0,15
10a 1,0 0,010
10b 4,2 0,058
10c 8,1
lOd 22,0
lOe 160,0
lOf 63,0
10g 48,0 0,12
lOh 220,0 1,9
11a 21,0 0,26
11b 15,0 0,44
11c 14,0 0,38
lid 120,0
12a 25,0
13a 1,4 0,15
13b 3,4 0,22
13c 1,5 0,66
13d 1,8 0,61
13e 27,0
13f 5,1
13g 1,0
13h 4,8
13i 2,2
13j 3,2
13k 790,0
8-OH DPAT 3,5 0,10
buspiron 41,0 0,62
-18CZ 289820 B6
Z výše uvedených tabulek je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu jsou 5-HTiA receptorové ligandy, které vyvolávají inhibici vazby tritiovaného 8-hydroxy-2-dipropylaminotetralinu (8-OH-DPAT) na 5-HT]A receptory in vitro, již při koncentraci 50 nM a dokonce i v oblasti přibližně 0,5 až 10 nM. Je tedy zřejmé, že obecně mají silné 5-HIjA-agonistické vlastnosti in vivo.
Dále byly sloučeniny vynálezu podrobeny zkouškám se zřetelem k afinitě na dopaminový D2 receptor stanovením jejich schopnosti vyvolat inhibici vazby 3H-spiroperidolu na D2 receptory podle metody Hyttel a spol., J. Neurochem., 1985,44, 1615.
Sloučeniny byly zkoumány v methylfenidatovém testu, jak bylo publikováno Pedersenem a Christensenem v Acta Pharmacol. et Toxicol. 31,488-496 (1972).
V dalším pokusu bylo provedeno vyhodnocení katalepsie podle metody Sanchez, C. a spol.: Drug Dev. Res. 1991, 22, 239-250.
Bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu jsou v podstatě bez afinity kdopaminovým D2 receptorům a bez kataleptogenních účinků v nejvyšší zkoumané dávce, přičemž mnoho z nich vykazuje účinnost v methylfenidatovém testu s ED5o hodnotami v oblasti pmol/kg. Tyto závěry prokazují, že sloučeniny podle vynálezu mají antipsychotické vlastnosti bez viditelného vedlejšího extrapyramidového účinku.
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny také na anxiolytické vlastnosti zkouškou, při níž se měří schopnost inhibice vydávání ultrazvuku krysami po úderu do nohy. Dospělé krysy reagují tímto způsobem na nepříznivé podněty. Jde o model pro úzkostný stav podle Tonoue T. a další, Psychoneuroendocrinology, 1986, ll,č. 2,177-184.
Sloučeniny podle vynálezu mají při této zkoušce silný protiúzkostný účinek, ED5n je v rozmezí 0,03 až 1,0 mikromol/kg.
Příklady farmaceutických prostředků
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy.
Například: Tablety mohou být připraveny míšením účinných složek s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly s následným lisováním směsi na běžném tabletovacím stroji. Příkladem obsažených pomocných látek nebo ředidel mohou být kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearát hořečnatý, želatina, laktóza, gumy a podobně.
Je možno přidat jakékoliv další běžné pomocné látky nebo ředidla, jako barviva, látky pro úpravu chuti nebo konzervační prostředky.
Injekční roztoky mohou být připraveny rozpuštěním účinných látek a možných přísad do části injekčního roztoku, výhodně do sterilní vody, úpravou roztoku na vhodný objem, sterilizací roztoku a plněním do vhodných ampulí nebo lahviček. Je možno přidat další vhodné přísady běžně používané v medicíně, jako konzervační, antioxidační látky nebo látky pro úpravu osmotického tlaku.
Dále budou uvedeny typické příklady složení farmaceutických prostředků:
-19CZ 289820 B6
1) Tablety obsahující 5,0 mg sloučeniny la počítáno jako volná báze:
Sloučenina la 5,0 mg
laktóza 60 mg
kukuřičný škrob 30 mg
hydroxypropylcelulóza 2,4 mg
mikrokrystalická celulóza 19,2 mg
sodná sůl zesítěné karmelózy typ A 2,4 mg
stearan hořečnatý 0,84 mg
2) Tablety obsahující 0,5 mg sloučeniny 2b počítané jako volná báze:
Sloučenina 2b 0,5 mg
laktóza 46,9 mg
kukuřičný škrob 23,5 mg
polyvinylpyrrolidon 1,8 mg
mikrokrystalická celulóza 14,4 mg
sodná sůl zesítěné karmelózy typ A 1,8 mg
stearan hořečnatý 0,63 mg
3) Obsah 1 ml sirupu:
Sloučenina lc 2,5 mg
sorbitol 46,9 mg
hydroxypropylcelulóza 15 mg
glycerol 50 mg
methylparaben 1 mg
propylparaben 0,1 mg
ethanol 0,005 mg
aromatické látky 0,05 mg
sodná sůl sacharinu 0,5 mg
voda do 1 ml
PATENTOVÉ NÁROKY
1. Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny obecného vzorce I

Claims (9)

1. Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny obecného vzorce I
R8
R9 kde jeden ze symbolů
-20CZ 289820 B6
X a Y znamená skupinu CH2 a druhý se volí ze skupiny CH2, O a S,
R1 znamená alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy o až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkenylalkenyl, cykloalkenylalkinyl, cykloalkylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a o až 6 atomech uhlíku v alkylové, alkenylové nebo alkinylové části, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, kde aiyl znamená mono- nebo bicyklickou aromatickou skupinu s uhlíkovým nebo heterocyklickým kruhem, jako fenyl, indolyl, thienyl, furanyl, pyridyl, thiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzizothiazolyl a benzizoxazolyl, nebo acyl vybraný ze skupiny formyl, alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, alkinylkarbonyl, arylkarbonyl, arylalkylkarbonyl, arylalkenylkarbonyl, arylalkinylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části, 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části a 2 až 20 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části a s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, trifluormethylsulfonyl, arylsulfonyl s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu, skupinu R10ZCO-, kde Z znamená O nebo S a R10 znamená alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl nebo cykloalkenylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části nebo aryl ve svrchu uvedeném významu, nebo skupinu RnR12NCO-, kde R11 a R12 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části a 2 až 20 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části nebo aryl ve svrchu uvedeném významu,
R2 znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy o až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a o až 6 atomech uhlíku v alkylové, alkenylové nebo alkinylové části, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu,
R3 až R5 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, acyl ve svrchu uvedeném významu, alkylthioskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupina, trifluormethyl, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části, nebo nitroskupina,
R6 a R7 znamenají atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R8 a R9 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkinyl vždy o 2 až 20 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cykloalkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části, a 2 až 20 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkinylové části, arylalkyl o 1 až 20 atomech uhlíku v alkylové části s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu, nebo skupinu obecného vzorce la (la),
-21 CZ 289820 B6
I kde
R13 znamená atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkinyl vždy o až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkylalkyl, cykloalkylalkenyl, cyklo5 alkylalkinyl, cykloalkenylalkyl, cykloalkenylalkenyl nebo cykloalkenylalkinyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové nebo cykloalkenylové části a o až 6 atomech uhlíku v alkylové, alkenylové nebo alkinylové části, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu nebo aiyl ve svrchu uvedeném významu,
10 W znamená O nebo S a r znamená celé číslo 2 až 6, nebo
R8 a R9 společně tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh, přičemž alkylové, cykloalkylové
15 nebo cykloalkylalkylové skupiny jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma hydroxyskupinami a arylové skupiny jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, alkylovým zbytkem nebo alkoxyskupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylthioskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinou, alkylsulfonylovou skupinou o 1 až 6 atomech uhlíku, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkyl20 alkylovou skupinou o 4 až 28 atomech uhlíku nebo nitroskupinou, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
2. Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž X znamená CH2, O nebo S a Y znamená CH2.
3. Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R1 znamená arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a s arylem popřípadě substituovaným ve významu z nároku 1, acyl ve významu z nároku 1, alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu R11R12N-CO-, kde R11 znamená atom, vodíku nebo alkyl o 1 až
30 6 atomech uhlíku a R12 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 20 atomech uhlíku, aryl ve významu z nároku 1 nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, a R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
4. Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny podle nároku 3 obecného vzorce I,
35 v němž R1 znamená benzyl, substituovaný benzyl, formyl, alkylkarbonyl, arylkarbonyl nebo skupinu RnRI2N-CO-, kde R11 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R12 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, substituovaný fenyl nebo cykloalkyl o
5 až 6 atomech uhlíku.
40 5. Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny podle některého z nároků 1 až
4 obecného vzorce I, v němž R3, R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo halogenu a R6 a R7 znamenají atomy vodíku.
6. Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny podle nároku 1 obecného vzorce I,
45 v němž R8 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a R9 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části s arylovou částí ve významu z nároku 1, cykloalkylalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo skupinu obecného vzorce la z nároku 1, v níž W znamená atom kyslíku a R13 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku
50 nebo aryl ve významu z nároku 1, nebo spolu R8 a R9 tvoří pyrrolidinový nebo piperidinový kruh.
7. Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny podle nároku 6 obecného vzorce I, v němž R9 znamená fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný, indolylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cyklohexylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku
55 v alkylové části nebo skupinu obecného vzorce la, v němž W znamená atom kyslíku a R13
-22CZ 289820 B6 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný, nebo tvoří R8 a R9 společně pyrrolidinový nebo piperidinový kruh.
8. Farmaceutický prostředek pro léčení psychóz, úzkostných poruch, depresí, impulzivních poruch, závislosti na alkoholu, agresivních stavů, ischemických chorob, vedlejších účinků po podávání antipsychotik, nebo kardiovaskulárních poruch, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden aminomethyl-indan, -benzofuran nebo -benzothiofen obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceútického hlediska spolu s alespoň jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
9. Použití aminomethyl-indanů, -benzofuranů a -benzothiofenů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků k léčení psychóz, úzkostných poruch, depresí, impulzivních poruch, závislosti na alkoholu, agrese, ischemických chorob, vedlejších účinků po podávání běžných antipsychotických léků nebo kardiovaskulárních poruch.
CZ19951518A 1992-12-09 1993-12-08 Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny, jejich pouľití a farmaceutický prostředek CZ289820B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK921482A DK148292D0 (da) 1992-12-09 1992-12-09 Forbindelser

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ151895A3 CZ151895A3 (en) 1996-03-13
CZ289820B6 true CZ289820B6 (cs) 2002-04-17

Family

ID=8105305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19951518A CZ289820B6 (cs) 1992-12-09 1993-12-08 Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny, jejich pouľití a farmaceutický prostředek

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5807889A (cs)
EP (1) EP0673360B1 (cs)
JP (1) JP3731827B2 (cs)
KR (1) KR100357976B1 (cs)
AT (1) ATE170168T1 (cs)
AU (1) AU675262B2 (cs)
CA (1) CA2151377C (cs)
CZ (1) CZ289820B6 (cs)
DE (1) DE69320652T2 (cs)
DK (2) DK148292D0 (cs)
ES (1) ES2119991T3 (cs)
FI (1) FI114464B (cs)
HU (1) HU225111B1 (cs)
IL (1) IL107805A0 (cs)
NO (1) NO304686B1 (cs)
NZ (1) NZ258116A (cs)
RU (1) RU2141474C1 (cs)
SG (1) SG48233A1 (cs)
SK (1) SK281014B6 (cs)
WO (1) WO1994013620A1 (cs)
ZA (1) ZA939204B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9614347D0 (en) * 1996-07-09 1996-09-04 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
FR2752839B1 (fr) * 1996-08-29 1998-10-09 Synthelabo Derives de benzofurane, leur preparation et leur application en therapeutique
DE19642451A1 (de) * 1996-10-15 1998-04-16 Merck Patent Gmbh Aminothiophencarbonsäureamide
US7053092B2 (en) 2001-01-29 2006-05-30 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-HT1a receptor subtype agonist
AR032641A1 (es) * 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
EP1554572B1 (en) 2001-07-25 2009-10-14 Raptor Pharmaceutical Inc. Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport
AR033485A1 (es) 2001-09-25 2003-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Sustancia medicinal de aripiprazol de baja higroscopicidad y proceso para la preparacion de la misma
US8703772B2 (en) 2001-09-25 2014-04-22 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Low hygroscopic aripiprazole drug substance and processes for the preparation thereof
EP3827747A1 (en) 2005-04-28 2021-06-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharma-informatics system
EP1893568A2 (en) 2005-06-07 2008-03-05 Neurocrine Biosciences, Inc. Monoamine re-uptake inhibitors and methods relating thereto
EP2063905B1 (en) 2006-09-18 2014-07-30 Raptor Pharmaceutical Inc Treatment of liver disorders by administration of receptor-associated protein (rap)-conjugates
CN101434552B (zh) * 2007-11-16 2012-05-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷的拆分
NZ616673A (en) 2009-02-20 2014-08-29 To Bbb Holding B V Glutathione-based drug delivery system
ES2942923T3 (es) 2009-05-06 2023-06-07 Laboratory Skin Care Inc Composiciones de administración dérmica que comprenden complejos de agente activo-partículas de fosfato de calcio y métodos de uso de las mismas
US20120077778A1 (en) 2010-09-29 2012-03-29 Andrea Bourdelais Ladder-Frame Polyether Conjugates
KR20210018323A (ko) 2018-06-06 2021-02-17 매사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 진핵 세포에서의 번역을 위한 원형 rna
AU2020280105A1 (en) 2019-05-22 2022-01-20 Massachusetts Institute Of Technology Circular RNA compositions and methods
EP4289951A3 (en) 2019-12-04 2024-03-13 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322470A1 (de) * 1973-05-04 1974-11-21 Boehringer Sohn Ingelheim Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung
FR2391211A2 (fr) * 1977-05-18 1978-12-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de 2,3-dihydroa(4-(3-indolyl) 1-piperidinyl) methyl 1,4-benzodioxin-2-methanol, un procede de preparation, et leur application comme medicaments
DE2827874A1 (de) * 1978-06-24 1980-02-07 Merck Patent Gmbh Indolalkylamine und verfahren zu ihrer herstellung
GB2093837B (en) * 1981-03-02 1985-04-24 Abbott Lab Aminoalkyl subsituted 1,2,3,4-tetrahydronaphtalenes
US4500543A (en) * 1982-06-01 1985-02-19 Abbott Laboratories Substituted 1-aminomethyl-phthalans
FR2533924A1 (fr) * 1982-10-05 1984-04-06 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
WO1987000043A1 (en) * 1985-07-05 1987-01-15 The Liposome Company, Inc. Multilamellar liposomes having improved trapping efficiencies
GB8610909D0 (en) * 1986-05-03 1986-06-11 Beecham Group Plc Compounds
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
GB8707122D0 (en) * 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
US5561152A (en) * 1987-08-14 1996-10-01 Merrell Pharmaceuticals Inc. Antidepressants
EP0395734A4 (en) * 1988-01-15 1991-01-02 Abbott Laboratories 1-aminomethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
GB8820651D0 (en) * 1988-09-01 1988-10-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5225596A (en) * 1989-01-09 1993-07-06 The Upjohn Company Halo substituted aminotetralins
DE3919624A1 (de) * 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DK152090D0 (da) * 1990-06-22 1990-06-22 Lundbaek A S H Piperidylsubstituerede indolderivater

Also Published As

Publication number Publication date
ES2119991T3 (es) 1998-10-16
EP0673360A1 (en) 1995-09-27
ATE170168T1 (de) 1998-09-15
DK148292D0 (da) 1992-12-09
ZA939204B (en) 1994-08-08
DK0673360T3 (da) 1999-05-25
RU95116287A (ru) 1997-06-10
HU9501669D0 (en) 1996-05-28
DE69320652T2 (de) 1999-04-01
CA2151377C (en) 2005-07-05
RU2141474C1 (ru) 1999-11-20
HU225111B1 (en) 2006-06-28
AU675262B2 (en) 1997-01-30
FI952823A (fi) 1995-06-08
HUT73633A (en) 1996-08-28
IL107805A0 (en) 1994-02-27
WO1994013620A1 (en) 1994-06-23
AU5561794A (en) 1994-07-04
NO952274D0 (no) 1995-06-08
SG48233A1 (en) 1998-04-17
KR100357976B1 (ko) 2003-01-24
US5972964A (en) 1999-10-26
NZ258116A (en) 1996-06-25
EP0673360B1 (en) 1998-08-26
NO952274L (no) 1995-08-02
CA2151377A1 (en) 1994-06-23
CZ151895A3 (en) 1996-03-13
US5807889A (en) 1998-09-15
JP3731827B2 (ja) 2006-01-05
NO304686B1 (no) 1999-02-01
FI952823A0 (fi) 1995-06-08
DE69320652D1 (de) 1998-10-01
KR950704234A (ko) 1995-11-17
SK281014B6 (sk) 2000-10-09
SK76295A3 (en) 1996-02-07
JPH08504409A (ja) 1996-05-14
FI114464B (fi) 2004-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289820B6 (cs) Aminomethyl-indany, -benzofurany a -benzothiofeny, jejich pouľití a farmaceutický prostředek
US6699879B1 (en) Phenyl urea and phenyl thiourea derivatives as orexin receptor antagonists
US6686351B2 (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
RU2136680C1 (ru) Производные амина и фармацевтическая композиция на их основе
JP2002513387A (ja) 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト
JP2008013556A (ja) 新規ナフタレン化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物
FR2735127A1 (fr) Nouvelles piperazines heteroaromatiques utiles comme medicaments.
US20040034219A1 (en) Benzothiophene derivative compounds process of preparation and use thereof
JP3776608B2 (ja) 新規なナフタレン化合物、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物
NO180336B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive kroman- og tiokromanderivater samt deres mellomprodukter
EP0934290A1 (fr) Derives d&#39;aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2005521651A (ja) ピロリドンカルボキサミド類
FR2740134A1 (fr) Derives d&#39;amines cycliques d&#39;aryl-piperazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU1888501A (en) Novel substituted tricyclic compounds
US6716850B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP0375560B1 (fr) Aryloxypropanolaminotétralines, un procédé pour leur préparation et composés pharmaceutiques les contenant
CA2307114A1 (en) Arylpiperazines as serotonin reuptake inhibitors and 5-ht1d.alpha. antagonists
PL190240B1 (pl) Nowe związki 2-aminoindanowe, sposób ich wytwarzania i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
KR101070176B1 (ko) Ｃｂ１에 길항 활성을 갖는 1ｈ-파이라졸-3-아마이드계 화합물 또는 1ｈ-파이라졸-3-옥소아세트아마이드계 화학물 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US6417222B1 (en) [2-substituted-5-[3-thienyl)-benzyl]-2- ([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenyoxy)-ethyl]-amine derivatives, method for the production and use thereof as medicaments
CZ162996A3 (en) Substituted fluorenyl compounds and pharmaceutical compositions based thereon
Rodenhuis New, centrally acting dopaminergic agents with an improved oral bioavailability: synthesis and pharmacological evaluation
CZ20004022A3 (cs) N-Substituované aminotetraliny jako ligandy receptorů neuropeptidu Y Y5

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20081208