FI73676B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolderivat. - Google Patents

Description

1 7 3 6 7 6

Menetelmä vn ! mi s tn a r.’.rmalologi se.s t < arvokasta imidatsoli ini-johdosta - Förfarando för framställni no av farmakologiskt vä r de f α 111 i mi dnzo] der ivat Tämän keksinnön kohteenpa on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta imidatsei iinijohdos ta, jonka kaava I on o'Rl

o /N

γ\ J (i) i N ^

V^o ^ H

jolla on fS-konFi.guraatio, tai sen toksitonta suolaa, jossa kaavassa R- on aikyy Li C^_4, allyyli, bentsyy1i, fenetyyli tai hydroks ia 1 kw] i Cp_/t .

Ryhmän P-1- sopivia merkityksiä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, i-prooyyli, n-butyyli, allyyli, bentsyyli, fenetyyli, hydroksi-etyyli, hydroksipropyyli ja hydroksibutyy1i.

Toksittomista suoloista ovat esimerkkejä suolat epäorgaanisten happojen kanssa kuten suolahapon., 'rikkihapon tai fosforihapon kanssa, tai orgaanisi -n ’":'tppojen kuten etikkahapon, propioni-hapon, malonihapon, nieriä Lhknhapon, fumaarihapon, viinihapon, sitruunahapon tai kanelihapon kanssa. Eräs parhaana pidetty suola on hydrokloridi.

Kaavan I mukaisilla yhdiste] !!ä on 2-adrenoresptoreiden antagonistinen aktiivisuus ja ne ovat siten mahdollisia depression hoidossa. Muita tiloja, joissa 2-adrenoreseptoreilen antagonisteja voidaan käyttää, ovat sydäntaudit, liiallinen bronko-konstriktio (kuten astmassa ja heinäkuumeessa), metaboliohäi-riöt (kuten sokeritaudit ja liikalihavuus) ja migreeni.

Kaavan I mukaiset yhdisteet RS~konfiguraatiossa voidaan valmistaa kaavan II sukaisista yhdisteistä 2 73676

Br NH

2 I Ij X oir . hx 2 jossa R on alkyyli ja HX on happo (parhaiten farmaseutti sesti hyväksyttävä happo) käsittelemällä vähintään mooliekvalen- teilla etyleenidiamiinia ja kaavan R1OH mukaista alkoholia, jossa 1 R tarkoittaa samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan parhaiten käyttämällä ylimäärää alkoholia R^H, jolloin alkoholi toimii reaktioliuottimena, lämpötiloissa välillä 0-25°C. HX on parhaiten 2 kloorivety ja R on metyyli tai etyyli.

Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisista kaavan III mukaisista syanoyhdisteistä 0^ 2 2 käsittelemällä kaavan R OH mukaisella alkoholilla, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, hapon HX läsnäollessa, jossa HX tarkoittaa samaa kuin edellä. Tarkoituksen mukaisemmin alkoholi on metanoli tai etanoli ja HX on kloorivety, ja reaktio suoritetaan käyttämällä liuottimena vedetöntä dietyylieetteriä.

Erityisen sopiva menetelmän toteuttamistapa yhdisteille, joissa 1 R on alkyyli C. , tai allyyli, on kaavan II mukaisten yhdistei- q 12 den (joissa tässä menetelmässä R = R ) muodostaminen in situ kaavan III mukaisesta syanoyhdisteestä. Siten esimerkiksi kaavan III mukainen syanoyhdiste, joka on liuotettu kaavan R OH mukaisen alkoholin (jossa on alkyyli tai allyyli), käsitellään katalyyttisellä määrällä natriumalkoksidia (tarkoituksen mukaisesti natriummetoksidilla), minkä jälkeen saatetaan reagoimaan kloo-

II

Ί ? 3 6 7 6 rivedyn (liuotettuna alkoholiin R OH tai tarkoituksen mukaisem-nun dietyyliee.tr.eriin) ja vähintään yhden mooliekvalentin kanssa etyylidiamiinia.

Kaavan III mukainen syanoyhdiste voidaan valmistaa kaavan IV mukaisesta yhdisteestä

a O - CN

IV

J

bromaamalla polaarittomassa liuottimessa kuten hiilitetraklori-dissa käyttämäiicä N-bromisukkinimidiä ja katalyyttinen määrä ra-dikaali-initiaattoria kuten 2,2'-atsobis-(2-metyylipropionitrii- 1 ia )

Keksintöä havainnollistetaan seuraavissa esimerkeissä, joissa lämpötilat on annettu celsiusasteina. Eri yhdisteet ja välituotteet tutkittiin ohutlevykromatografisesti (TLC) silikageelilevyl-lä (Merck, Kioselgel 60 F^-.}. Sulamisoisteet määritettiin Kofler-in laitteessa (Koflei het stage apparatus) tai Buchin laitteessa lasikapillaariputkissa eiKä sulamispisteitä ole korjattu. IR-snektrit taltioitiin Perkin-Elmer 710 B stektrofotometrilla.

Esimerkki _j_ 2-/1-(2-Met oks i~ 1,4-bentsod i ok sanyy li)/-2-imidatsoliini a) 2-Broni-2-syano-1,4~bentsodioksaani

Seosta, joka sisälsi 2-syano-1,4-bentsodioksaani (15 g), N-bromisukkinimidiä (16,5 g), 2,2'-atsobis-(2-metyylipropionitriiliä) (0,2 g) hiilitetraklcridissa (400ml), refluksoitiin sekoittaen 14 tuntia. Seos jäähdytettiin ja saostunut sukkinimidi poistettiin. Haihduttamalla saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväskro-matografiso·»ti (Kioselgel 60, 70-230 mesh/petrolieetteri, kp. 40-60°) bromi-nitr1i1iksi (19 a); NMR (CDCl^) 67,0 (4H,s, Ar-H), 4,5 (2H, ABq, J-1C-O. -C-.,-) .

4 73676 b) Etyyli/2-(2-bromi-1,4-bentsodioksanyyli)/-2-imidoaattihydro-kloridi

Edellä saadun broni-nitriilin (5,0 g) ja etanolin (1,16 ml) liuoksen läpi kuivassa dietyylieetterissä (150 ml) johdettiin hidas virta kloorivetykaasua 0-5° :ssa 0,5 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseosta pidettiin 0° :ssa 14 tuntia, minkä jälkeen kiteinen imidoaatti erotettiin suodattamalla, pestiin kuivalla dietyy-lieetterillä ja kuivattiin (5,3 g) IR υ 2750, 1670 cm .

IUdX

c) 2-/2-(2-Metoksi-1,4-bentsodioksanyyli)/-2-imidatsoliini

Suspensiota, joka sisälsi edellä saatua imidoaatti-hydrokloridia (1,3 g) kuivassa metanolissa (7,5 ml), sekoitettiin ja jäähdytettiin 0-5° :ssa samalla kun lisättiin tipottain etyleenidiamiinia (0,325 ml). Saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen se kaadettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn liuokseen. Vesikerros uutettiin metyleenikloridilla, joka kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Puhdistamalla pylväskromatografisesti (Kieselgel 60, 70-230 mesh/metyleeniklo-ridi - 2% v/v metanoli) saatiin puhdasta 2-/2-(2-metoksi-1,4-bentsodioksanyyli)/-2-imidatsoliinia (0,25 g) sp. 90-91°.

NMR <CDC3) 67,0 (4H, S, Ar-K), 5,0 (1H, leveä s, -N-H), 4,3 (2H, ABq, J = 11 Hz, -CH2-)f 3,8 (4H, s, N-Ck2-CH2-N) , 3,4(3H,S, -och3).

Esimerkki 2 2-/2-(2-Metoksi-1,4-bentΞodioksanyyl·i/-2-imidatsol·iini 2-bromi-2-syano-1,4-bentsodioksaanin (3,0 g) liuos kuivassa metanolissa (60 ml) jäähdytettiin 0°:een ja lisättiin natriummetoksi-dia (100 mg). Liuosta sekoitettiin 0-10°:ssa 15-30 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin etyleenidiamiinia (0,825 g) ja tämän jälkeen tipottain kahden minuutin aikana metanolipitoista suolahappoa (5M, 3 ml). Liuosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia 0-10°: ssa ja annettiin tämän jälkeen lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 3 tuntia. P.eaktioseos käsiteltiin tämän jälkeen esi- 5 73676 merkin 1 c) mukaisella menetelmällä puhtaaksi materiaaliksi, joka ohutlevykromatografiän (2,7 g) perusteella oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.

Seuraavat esimerkit 3-11 valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttämällä vaiheessa C metanolin asemesta kyseeseen tulevaa alkoholi^ R^OH. Huomattava on, että valmistusmenetelmän mukaisesti saadaan esimerkkien 1-11 mukaiset yhdisteet raseemisessa konfigu-raatiossa tai RS- konfiguraatiossa.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus on määritetty seuraavilla menetelmillä.

1. Pre- ja postsynaptinen a-adrenoreseptoreiden antagonismi eristetyllä kudoksella tehdyissä kokeissa

Presynaptinen a2-adrenoreseptoreiden antagonismi selvitettiin määrittämällä pA2~ arvot klonidininin, joka on yleisesti tunnettu resynaptinen a2~adrenoreseptoreiden agonisti, inhibiitiovaikutuk-sia vasten rotan siemenjohtimella (vas deferens), jota ärsytettiin 0,1 Hz taajuudella, menetelmä: Doxey, J.C., Smith, C.F.C., ja Walter, J.M., Br.J. Pharmac., 1977, 6J3, 91.

( Tämä in vitro malli on erityisen hyödyllinen alustavana seulonta-testinä tutkittaessa presynaptista aktiivisuutta erisetyssä kudoksessa, koska vas deferens kudoksen fysiologinen luonne on sellainen, että eksogeenisten aineiden on erityisen vaikea päästä siinä sijaitseviin postsynaptisiin reseptoreihin. Postsynaptisen -adrenoreseptorisen aktiivisuuden toteamiseen käytetään vaihtoehtoista kudosta, so. rotan anococcygeus- lihasta. Noradrenaliini-supistusten antagonismin avulla määritetään pA2~ arvot postsynap-tisissa a^-adrenoreseptoreissa. Adrenoreseptoriselektiivisyyden määrittämiseen käytetään presynaptisen a„- adrenoreseptoreiden antagonismin (versus clonidiini, rotan siemenjohdin) suhdetta postsynaptiseen -adrenoreseptoreiden antagonismiin (versus noradrenaliini-supistukset, rotan anococcygeus- lihas). Taulukossa 2 on esitetty tulokset, jotka on saatu käyttämällä 2-/2-(2-metoksi-1,4-bentsodioksanyyli)/-2-imidatsoliinia (esimerkki 1), 6 73676 O \ (N > tr p· t- \ o o

CN (N TT

• K tE

t— ro »— -p

U \ \ υ P

CC *- v- K o

♦ ro ro ro ro ro ro ro o* C

OOOO OOOO rt

<N CN <N CN CN CN CN CN 4J

222Z 2ZZ2 Q) **D 00 00 o x> oo o >x> 6 rt τ-*-ι-<Ν T- r- (Λ1 T— \ > k k k a skew -h rt CO N· N< m τ* CO σι CO £ (t T- r— t— r- r— r— r— t— «CJUUU uuuu o

Pl

O

P

coo or- >ίΐί usovocnco^o»— 0 vo^o vo^f in^ r-o r-'‘joooc^-r--'£>'x>^r p |?| » *· V v v v v v v v s. v v v v σσοοοοοο oooocor^r^oo —- r~ r— f— r~ t*“ i— t— <— r—

VO

LO

or- cm m o m o r- ooiricNr-^ovo o r-lTi O^r- ONr- nfO fS|(N CT\C0 OD^ fTj *· *· ·*· ** ^ ^ v »*» ·>. w **

d ^ii-nixir^^r^r-r' ^ovOLnLnminvDvr) K

P

-P

<D d tn M -P -n en cc σο o o σι cn *— o ro oo'S’cO'crr^ooo p fö 03 σ'ιΓ'Γ-ΟΟΟΓΌΟΊ»— φ(Ν (Nt- ON :0

fH tfi CP "* v VV ν V VK VV VV VV VV

nm «fn roro mm >»tji ®co nm cmji -p

dP <*0 IDIT, VOIO VDO ΦΦ OVD VD^ IDl/l i—I

O

O o

•p -P

e o •e d rt co cn σι ί* ό x> i" <- σ +j

CO »S· CN *— CN LO τ— lT> O' CN

d -p m rt m O (N r- {0 LT) *— Γ'- O CO v£> o· LO O* :rt

• CN O σ <— T— r- CC

Cp I i I ! I I I I O

!/! p Ι-Π T CN ΓΟ σ LTO CN * m O σ O σ r-~ CO CO o* ^ CM r- r- r- r- let e jd cc cc oj

Cd o o -P CN (N rj. (0 p x: ~ ~ e cp Cd CN (N (N rt P P 3 CPCNCCCCX rt -P Cd Cd CQ P K U U O Cd

Will p CJ — — ^ cd 05 I C -p C It I I I I >

H

O .* «

* P

d> 0.’ J £ co o1 lo co r-~ co σ o *- * CD -p t— *— C6 e-1 Cd 7 73676 2-[2-(1,4-bentsodioksanyyli)]-2-imidatsoliinia (A) ja 2-[2-(2-metyyli-l»4-bentsodioksanyyli)]-2-imidatsoliinia (B). Taulukossa 2 on annettu myös neljän vakiolääkkeen tulokset: (i) epäselektiivinen «-adrenoreseptoreiden antagonisti, fentolamiini, (ii) selektiivinen presynaptinen antagonisti, johimbiini, (iii) erittäin selektiivinen postsynaptinen antagonisti, pratsotsiini, ja (iv) antidepressantti mianseriini, jolla on epäselektiivisiä pre- ja postsynaptisia adrenoreseptoreiden antagonistiominai-suuksia farmakologisen profiilinsa osana.

Taulukko 2

Postsynaptinen

Presynaptinen antagonismi Pre/post antagonismi pA2 pA2 vs Norad- synaptisten vs klonidiini renaliini vaikutusten

Yhdiste__(vas deferens) (anococcygeus) suhde__ A 8, 5 6, 2 225 B 8,6 5,6 871

Esimerkki 1 10,1 7,2 776

Fentolamiini 8,4 7,7 4,8

Johimbiini 8,2 6,4 60

Pratsosiini 5,9 8,2 0,005

Mianseriini 7,3 6,6 5,0

Tulokset ovat vähintään viiden kokeen keskiarvoja.

Taulukosta 2 voidaan havaita, että tutkituista yhdisteistä oli kaikkein tehokkain resynaptinen o<2-adrenoresptoreiden antagonisti esimerkin 1 yhdiste, joka oli noin 10 kertaa niin aktiivinen kuin analogisesti substituoimaton yhdiste (A) ja 10 kertaa niin aktiivinen kuin analoginen 2-metyyliyhdiste (B) ja joka lisäksi oli erittäin selektiivinen presynaptisten kohtien suhteen.

8 73676

Edellä esitetty koe toistettiin, kuitenkin sillä erolla, että ο.'2-adrenoreseptoriantagonismikoe suoritettiin käyttämällä klonidiinin asemesta 5-bromi-6-[2-(imidatsoliini-2-yyliamino]-quioksaiiinitartraattia UK 14304).

Taulukko__3

Postsynaptinen

Presynaptinen antagonismi Pre/post antagonismi pA2 PA2 vs Norad- synaptisten vs UK 14303 renaliini vaikutusten

Yhdiste____(vas deferens) ( anococcygeus )_suhde ___ A 8,5 6,32 151

Esimerkki 1 0,41 6,91 316

Esimerkki 3 8,92 6,74 151

Esimerkki 8 8,61 6,39 166

Taulukosta 3 ilmenee, että yhdiste 1 on 10 kertaa tehokkaampi 2~adrenoreseptoriantagonistina kuin vastaava substituoi-maton yhdiste ja esimerkin 3 mukainen yhdiste on 3 kertaa tehokkaampi. Lisäksi voitiin todeta, että yhdiste A aiheutti diastoolisen verenpaineen rous'...n kun taas muut 3 koeyhdistettä eivät aiheuttaneet- muutoksia.

2. Presynaptinen oc^-adrenoreseptoreiden antagosismi roti lla, joilta selkäydin oli poistettu 1) Vas deferens-ntravenoösi aktiivisuus rotilla.

Tässä koemallissa ulotetaan in vivo tilanteeseen arviointi, jossa rotan siemenjohtimella tutkittiin presynaptista «Xp-adre-noreseptoreiden antagonismia klonidiinia vastaan. Rotilla, joilta selkäydin oli poistettu, seurattiin siemenjohtimen verenpainetta ja ärsyttämällä indusoituja supistuksia Brownin et ai menetelmällä, Brown, J., Doxey, J.C., Handley, S. ja

II

9 73676

Virdee, N., Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoreceptors, Elsevier North Holland, 1978. Klonidiini (IOC g/kg i.v.) aiheuttaa pitkän painetta lisäävän reaktion ja estää pitkään siemenjohtimen supistuksia. Testattavat lääkkeet injisoitiin intravenöösisti nousevana annostuksena. Lääkkeiden presynap-tista antagonismia heijasti niiden kyky poistaa hypogastrisen hermon ärsytyken inhibiitio. Taulukossa 4 on esitetty ne antagonistien annostukset, jotka 50 % poistivat hypogastrisen hermon ärsytyksen inhibiition.

Taulukko 4

Suhteelliset antagonistiset tehot presynaptisissaoC 2-adreno-reseptoreissa rotilla, joilta selkäytimet oli poistettu antagonistin i.v. annos, joka 50 % poisti klonidiinisalpauksen

Yhdiste_siemenjohtimessa, mg/kg__

Esimerkki 1 0,002

Johimbiini HC1 0,86

Mainseriini HC1 > 4,4

Fentolamiini-metylaatti 0,12

Tulokset ovat vähintään neljän rotan keskiarvoja.

Valituissa koeolosuhteissa kaikki tutkitut yhdisteet mianse-riinia lukuunottamatta poistivat inhibiitiovaikutukset, jotka klonidiinilla oli hypogastrisen hermon ärsytykseen. Mianse-riinilla maksimaalinen poistokyky oli 36 % kumulatiivisen intravenöösin annoksen ollessa 4,4 mg/kg. Taulukosta 3 voidaan havaita, että tutkituista yhdisteistä on esimerkin 1 yhdiste selvästikin kaikkein tehokkain presynaptinen oc o-adranoresepto-reiden antagonisti.

10 73676

Farmaseuttiset seokset voivat olla oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopivassa muodossa. Tällaiset oraaliset seokset voivat olla kapseleina, tabletteina, rakeina tai nestemäisinä valmisteina kuten eliksiireinä, siirappeina tai suspensioina.

Tabletit sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen tok-sitonta suolaa seoksena apuaineiden kanssa, jota sopivat tablettien valmistamiseen. Nämä apuaineet voivat olla inter-tejä laimentimia kuten kalsiumfosfaatti, mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, sakkaroosi tai dekstroosi; granulatointi- ja hajutusaineita kuten tärkkelys, sideaineita kuten tärkkelys, kelatiini, polyvinyylipyrrolidoni tai akaasia; ja voiteluaineita kuten magnesiumstearaatti, steariinihappo tai talkki.

Kapselien muodossa olevat seokset voivat sisältää yhdistettä tai sen toksisuutta suolaa sekoitetun inertin kiinteä laimen-timen kuten kalsiumfosfaatin, laktoosin tai kaoliinin kanssa kovegelatiinikapseleissa.

Parenteraaliseen antamiseen tarkoitetut seokset voivat olla steriileinä injisoitavina valmisteina kuten liuoksina tai suspensioina esim. vedessä, suolaliuoksessa tai 1,3-butaani-diolissa.

Käytön helppouden ja annostuksen tarkkuuden vuoksi seoksia käytetään edullisesti yksikköannostusmuodossa. Oraalisessa antamistavassa yksikköannostusmuoto sisältää 1 - 200 mg, parhaiten 5-50 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen toksitonta suolaa. Parenteraaliset yksikköannostusmuodot sisältävät 0,1 - 10 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen toksitonta suolaa yhtä millilitraa kohti valmistetta.

Il

Claims (5)

1. 736 76 Patenttivaatimukse t
2. 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta imidatsolii-nijohdosta, jonka kaava I on R1
3. 0. N v. OftO jolla on RS-konfiguraatio, tai sen toksitonta suolaa, jossa kaavassa R^- on alkyyli C^_4, allyyli, bentsyyli, fenetyyli tai hydroksialkyyli C2-4, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste Br NH (II> jossa R2 on alkyyli Cl-4 ja HX on happo, saatetaan reagoimaan vähintään mooliekvivalenttien kanssa etyleenidiamiinia ja kaavan R^OH mukaista alkoholia, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisessa yhdisteessä HX on kloorivety, R^ on metyyli tai etyyli ja reaktio suoritetaan alkoholissa R1OH. 1 Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R* on alkyyli C^_4 tai allyyli, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste (jossa R^ on alkyyli C^_4 ja HX on kloorivety), muodostetaan in situ saattamalla kaavan III mukainen syanoyhdiste 73676 Br --CN <IJI> joka on liuotettu kaavan R^-OH mukaiseen alkoholiin (jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä), reagoimaan katalyyttisen määrän kanssa natriumalkoksidia, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan kloorivedyn (liuotettuna alkoholin rIoh tai dietyylieetteriin) ja vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa etyleenidiamiinia.
5. 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefullt imidazolderivat med formeln I R1 (7f0K 7 (i) som har RB-konfiguration, eller dess icke-toxiska sait, i vilken formel Rl är alkyl C^_4» allyl, bensyl, fenetyl eller hydroxialkyl C2_4, kännetecknat därav, att en förening med formeln II Br NH a0"—/ or2-hx (II) II