JPS58192882A - イミダゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 その製造法、および上記誘導体またはその塩の製薬組成
物に関する。

本発明に従えば、ＲＳまえは３配置管有する次の構造式
の化合物 １ ／ （ｆｃだしＲ１　　はＣ　　アルキル、アリル、ベンジ
１〜４ ル、フェネチル、マタはＣ，〜４　ヒドロキシアルキル
である）およびその無毒性塩が提供される。

過尚なＲ　はメチル、エチル、ｎ−グービル、イングロ
ビル、ｎ−ブチル、アリル、ペンジル、７エネチル、ヒ
ドロキシエチル、とド四キシグロビル、ヒドロキシエチ
ルを含む。

本発明Ｆｉまた製薬的に許容される希釈剤ｉたは担体と
、上記で定義される構造式（１）の化合物またはその無
毒性塩とからなる製桑組成物會含む。

無毒性塩の働は、塩駿、硫酸ま良はリン酸のような無機
酸、または！ｒｉ：酸、プロｅオン酸、マ菅ン酸、コハ
ク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、壕九はケイ皮酸の
ような有機酸との塩である。

構造式（夏）の化合物はαヨー　アドレノ受体拮抗質活
性（α、−ａｄｒ＠ｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ　ａｎｔａｇ
ｏｎｌｓｔ　ｎａｔｉｖｉｔｙ）會示し、それ故抑うつ
症（ｄ＠ｐｒ・■・ｏｎ　）　　の処置に潜在能力を有
する。α、−アｒレノ受体結抗質を使用できる他の状況
は、心臓病、過度の気管支狭窄（ぜん息および枯草熱の
ような）、代−障害（糖尿病および肥満症のような）、
片馴＊を含む。

本発明Ｆｉまた抑うつ症の処置に構造式（１）の化合物
ｔたにその無毒性塩の使用管含み、ｔた構造式（１）の
化合物またけその無毒性塩の抗抑うつ症有効量を人間に
投与することからなる抑うつ症の処置法會含むものであ
る。

本発明に於て、Ｒ８配置の構造式（１）の化合物は、構
造式（Ｉｌ）の化付物 （ただしＲ−Ｆｉｃ、〜４１ｋｄＰｋであり、ＨＸＦｉ
酸、好ましくは製薬的に許容されゐ酸である）ｆ少なく
トモモル当量のエチレンジアミンおよび構造式Ｒ１０Ｈ
（ｆＩ−だしＲ１は上で定義した通りである）のアルコ
ールで処理するととＫよって製造できる。

好ましくはアルコールＲ’ＯＨの過剰管使い、アルコー
ルを反応の無謀として役立て、Ｏ−コＳ℃の範囲の温阪
で反応を実施する。好ましくはＨＸは塩化水素で、Ｒは
メチルを友はエチルである。

また、構造式（１）の化合物は、構造式儂）の類縁シア
ン化合物を ｒ 構造式Ｒ”ＯＨ（ただし−　は上で定義した通りでアル
）のアルコールでＩＩＨＸ（７ｔだしＨＸＦｉ上で定義
した通りである）の存在で処理するととによｅａｔ造で
きる。

最も便利にはｍｌｌ［アルコールはメタノールまたはエ
タノールであり、ＨＸｔｊ塩化水素であシ、溶剤として
無水ジエチルエーテル中で反応を行なう。

Ｒ１がＣ１〜４アルキル壕九はアリルでああ化合物に対
し当該方法１寮施する１％に便利な方法は、構造式（至
）のシアノ化合物から反応系内で構造式（幻（この場合
この方法ではＲ１１１１１ＩＲ”　）の化合物を尭生さ
せることである。

そこでたとえば、構造式Ｆｌ’ＯＮ　　（えだしＲ’　
　ＦｉＣ４〜４　アルキルｔ’ｃはアリルである）のア
ルコールＫｌｌかした構造式（ＩＩのシアノ化會物會、
触媒量のナトリウムアルコキシド（便利にはナトリウム
メトキシド）で処理し、ついで塩化水′ａ（アルコール
Ｒ’ＯＨＫま７ｔＦｉさらにｇｌ利にはジエチルエーテ
ルに浩かした）および少なくとも１モル当量のエチレン
ジアミンと反応させる。

また、構造式（ｉｔ）のシアノ化合物は、構造式叡）の
化合物を Ｎ 四塩化炭案のよう表非極性溶剤中て、コ、２′−アゾビ
ス（コーメチルグロピオニトリル）のような遊離基開始
剤や触媒量と共ＫＮ−ブロモスクシンイミド會使い臭素
化することによって製造できる。

本発明に於て、ラセミ混合物として得られる構造式（１
）の化合物は、標準的操作を使い分割できる。

そこでたとえば　Ｒ１かメチルである実施例１の化合物
全分別結晶を使いそのジベンゾイル酒石酸基を経て分割
しうる。２種のジアステレロ異性体塩を塩基性にすると
、鏡像体場基ｆ得、これをその塩酸塩に変え得た。試験
の結果、活性はすべて（＋）鏡像体に存在することがわ
が９１次のＸ線研究で活性異性体Ｆｉｓ配置をもつこと
かわかった。

本発明を以下の実施例で例示する。

なお、温度に℃である。Ｓ々の化合物および中間物は、
シリカダルグレート（メルク、つ１ノウ−に＃ＯＦ□４
）上で薄層クロマトグラフィー（ｔ、４．ｃ、　）　　
によりし、らべた、融点はコフラー熱ステージ装置また
はブナ（ｅｕｃｈｌ　）　！ｉｌｆでガラス毛細管中で
決定し、未補正である。赤外スペクトルは、／９−キン
−エルマーク１０８分光光度計て記録し友。

実施例１ コー〔コー（コーメトキシー／、４Ｉ−ベンゾジオキサ
ニル）〕−コーイ建メゾリン。

（―）　２−プロモーコーシアノー７１４’−ベンゾジ
オキサン四塩化炭素（（ｉｏｏｙｄ）中のコーシアノー
／、４Ｉ−ペンゾゾオ臂サン（／！ｆｔ）、Ｎ−プロモ
スクミンイミド（／４　、！ＩＰ）％　コ。

λ′−アゾビス（，２−メチルプロビオニトリル（０，
コ？）のかきまぜた混合−會ｌ弘時間還流加熱しｆｃ、
混合噛、會冷し、析出スクシンイ建ド會除去した。蒸発
し、油１に得、仁れ【カラムクロフトグラフィー（ケイ
ソウ土ｂｏ、７０〜２．３０メツシ：Ｌ／石油エーテル
沸点参〇−Ａｃ１）により精製し、ｉ該ブロモニトリル
（／９ｔ）ｔｌｌり＊　Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＪ、　）、
８７．０（４１ＬＨｓ−１線、＾ｒ−Ｈ）、４１．ｒ（
２ｓ、ＡＢ四重線、ｊ冨／ＱＨχ、−ＣＨ，−）。

（ｂ）　　エチル〔コー（２−プロモー／１４’−ベン
ゾジオキサニル）〕−イミドアート塩酸塩乾燥ジエチル
エーテル（／！；０１１）中の上記プロモーニトリル（
ｊ、ＯＦ）およびエタノール（／、１６ｍ１）ＣＤｆｌ
ｊ液ＩＫ、　０−ｊ−℃テｏ、ｒ時間塩化水素ガスの遅
い＃ｌを通した０反応混合物を０℃Ｋ１４を時間保ち、
その後結晶性イ建ドアート塩をＰ別し、乾燥ジエチルエ
ーテルで洗い、乾燥した（　！；　、　３１１　）　、
　　１．Ｒ，’４ｍａ＊　２７！；０゜１６りＱ　（Ｉ
ｆ’　。

（ｃ）　　２−Ｃコー（２−メトキシ−／、４＜−ベン
ゾジオキサニル〕−コーインメゾリン 乾燥メタノール（り、ｔＩＩＩ）中の上＆、ｆミドアー
ト増酸塩酸塩、ＪＰ）のＪ１ｓ液をがきまぜ、ｏ−ｔ”
ｃに冷し、その間エチレンシア建ン（０，３２３ｍ）を
−下し喪、生成溶液を室温てコ時間かきまぜ、重炭酸ナ
トリウム飽和溶液ｉ’１（Ｔｏけ良、水相を塩化メチレ
ンで抽出し、乾燥し、蒸発し固体を得た。カラムクロマ
トダラフイ−（ケイソウ±６０、り０−；１３０メツシ
ュ／塩化メチレン−２Ｘ容量／容量メタノール）で精製
し、純粋な２−〔コー（２−メトキシ−／、４Ｉ−ベン
ゾジオキサニル）〕−〕２−イ建メゾリｙ０．２！；ｆ
）を得た。融点９０〜９７ＩＩ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｃｏａｘ、　）、ａ７．０（４Ｚｓ、−重
線＾「−Ｈ）　、ｓ　−ｏ　（ｔ　Ｈ％幅広−重纏、−
Ｎ−’＞、４’ｏ３（ａＨ，＾Ｂ四重線、Ｊｗｚ／／Ｈ
ｚ　ｓ　−ＧＨｚ　−）　、Ｊ　−Ｅ　（＜’　Ｈｓ　
　Ｉ　ＩＩＩ、Ｎ−ＣＭ、ＣＨｔ　　−Ｎ　　）　、ｊ
　　−４’　　（３Ｈｚ　　−１餘、　−０ＣＨ，）。

與施例コ コ−〔コー（コーメトキシー１．ダーペンゾジオキサニ
ル）〕−〕コーインメゾリ ン乾飯メタノールＡＯＩＩＪ）中のコープロ毫−コーシ
アノー／、＋−ベンゾジオキサン（３、０ｆｆ）の浴液
ｆθ℃に冷し、ナトリウムメトキシド（１０θ■）を加
え喪、溶液を０−１０　　で７５〜３０分かくはん後、
エチレンジアンン（０，ｇ２！ｔ）を加え、ついでメタ
ノール性ＨＣＪ　（Ｓ　Ｍ、　３ｍｌ　）　ｔ　２分で
滴下した。１１液をθ〜ＩＱ　　でさらに３０分かきま
ぜ、室温に温め３時間かきまぜた。＊施例／’　（ｃ）
の方法で処理し、ｔ、＃、ｃ、　　で決定し実施例Ｉの
生成物と同一の純粋な物１７（コ、り？）を得た。

工程（Ｃ）のメタノールの代りに適当なアルコールＲ’
ＯＨを使い、実施例１の方法で次の実施例３〜／／′ｆ
ｔ製造した。−振方法によれば、実施例１〜／／の化合
物は、ラセｉすなわちＲ８配筐で得られることがわかる
。

第　　／　　表 計′ 実施例　　　　　　Ｒ１ｓ　　　　点　　　収　　率　
　　　　　夾　Ｉ３　　　　−ｔ−ｔ　　　　　　　　
２０４．−２１０　　　　ＩＩ　３　　　　ｇ３．９ｇ
！；３　、７０ ＩＩ　　　　　ｎ−Ｐｒ　　　　　　　　　９．ｊ；−
デク　　　　コ２　　　６４ｔ、１０１．３．ｇ９ ３　　　１−Ｐｒ　　　　　　１００−１０２　　　／
’？　　　４３．０２４３．３／ １、　　　　　ｎ−Ｂｕ　　　　　　　　ｑ２−９３　
　　　　λＩＩ　　　　ｌ、！！、２０４！、　／３ ７　　　　　ａｌｌｙｌ　　　　　　　７３−７ｌ−５
！；　　　　ｌ−Ｑ、ｂ０６ダ、２０ ４３、／’／ ４Ｉ遊離塩基として得られた生成物は油であった％Ｒｆ
ｏ、ｊ７１１１、値　％ ｌｉｔ　　値　九　　　　　　　　　　　　　実　　験
　　式８式％ （クロロホルム／メタノ−シダ対ｌ容蓋／客量）。

コー〔λ−（２−メトキシ−１，ダーペンゾゾオキサニ
ル）〕−コーイ電ダシリンの分割熱アセトン（−ｒｏｍ
＞中のう七ンのコー〔コー（コーメトキシーｔ、Ｉｔ−
ベンゾジオキサニル）〕−コーイミダゾリン＜ｔ、Ｓ；
ｔ）の溶液ｔ１熱アセトン（２３０Ｍ）中の（十）−ジ
ベンゾイル−α−泊石鹸−水和物（ｌダ、θｇＦ）の溶
液に添加［７た。得られた透明溶液を不溶残留物からデ
カンテーションし、＊ｍＫ冷しえ、ジベンゾイル酒石酸
塩の沈１ＩｉｔＰ別し、ジエチルエーテルで洗へ＃、燥
し白色固俸ｌデ、２？を得たｇｈ　（Ｑ　）０　　欺＋
ｇｉ、４　　（ｃ＝ｔ、００．メタノール）、このト料
をメタノール（２！ｆＯｗｌ）／酢酸エテル（！；００
履ｌ）から再結晶し、冷し、〔α〕。　昭＋９９．１　
　（Ｃ＝１．０／、メタノール中）ｔ−有する塩ｔｔ、
ｓｔ＊＊た。熱メタノールＣ２２０Ｃ２２Ｏから史にａ
回？ｌ）結晶し、塩！　、ｊＰｆ得、その旋光度〔α〕
０　■＋／／弘　（Ｑｘ／、Ｑ／、メタノール）Ｆｉさ
らに再結晶しても変らなかった。

増化メチレン（／！ｆｏｌｄ）中の光学的に純粋な塩（
３，？Ｐ）のｌ！！！淘液ｔ１水Ｃｌ０ＯＮ）中の炭酸
カリウム（３０？＞の溶液で麩理した。混合物管室温で
３０分かｔ＆まぜ、有機相を分離し、水相の２回抽出物
と一緒にした。乾燥し、溶剤を除去しコー〔−一（コー
メトキシー／、４Ｉ−ぺｙゾジオキサニル）〕−コーイ
ミダゾリｙ／、２ｆｔ得た。〔α）、ｗ＋／θ／、、ｔ
　　（Ｃ−／、０／、メタノール）、融点ｌθコ〜１０
亭　。

この遊離塩基３００■をジエチルエーテルに溶かし、エ
ーテル性Ｈ（Ｊ溶液を加えた。ＨＣＪ堵’ｔＦ別戸別ジ
エチルエーテルて洗い、乾燥した。収量２’１（）Ｗ９
＊　（Ｃ１）（）　−＋？　Ａ−コ　（Ｃ−／、Ｑ。

メタノール）、融点２ｇ３〜−ｇｇ　　。

分析、Ｃ，、Ｈ，、ＣＪＮ、Ｏ，として計算値、Ｃ１！
ｆ３．２４ｔ；Ｈ％、ｔ、ｊｆ：Ｎ％　１０．３！ＩＮ
ｍ実ｉｌｌ値、Ｃ％Ｓコ−ｇ４１ｓＨｓ　！；−４４：
’％１０、／３Ｘ６ 類似の方式でＨＢｒ塩を得％Ｘ［１／晶字研党で、轟皺
化合物はＳ配置な有することが朔立され比。

同−操作を使い、（−）−ジベンゾイル−ｌ−酒石酸ｆ
使い（−）−２−・〔コー（コーメトキシー／、ダーベ
ンゾジオキサニル）〕−〕コーイミメゾリンＨ４をつく
った。

本発明の化合物の薬理学活性を次の操作に従い決定した
。

ｌ）年離組織集験における前シナッデス性および彼ンナ
ッグス性α−アＶレノ受体拮抗作用。

ドクセイ、Ｊ、Ｃ，、スミス、Ｃ，Ｆ、Ｃ，、ウォーカ
ー、Ｊ、Ｍ、　、Ｂｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃ　、　／
　９　？　’７年、６０巻、ｑｔ頁の方法に従い、θ、
／Ｈｚ（２）周波数で刺戟したラットの輸精管に対し、
よ←知られた舶シナツデス性α、−アｒレノ受体アｆエ
ストのクロニジンの抑制効果に対するＰＡ、値を決定す
ることにより、前シナツデス性α−アドレノ受体拮抗作
用を評価した。

この試験管内モデルは、単一での前シナツゾス性活性の
研究に対し初期スクリーンとして特に有用である０ｗｌ
精管組織の生理学的性貴社、そこに位置している被シナ
ッｌス性受体か外生るからである。したがって、別の組
織、ラットの肛門尾骨筋を使って後シナツデス性α、−
アドレノ受体活性を確立した。ノルアドレナリン収縮の
拮抗作用を使い、徒シナッグス性α、−アドレノ受体で
のＰＡ、値を決定した。前シナッグス性α、−アドレノ
受体拮抗作用（ラットの輸精管に対するクロニジンに対
し）対後シナッグス性α、−アドレノ受体拮抗作用（ラ
ットの肛門蔵置ｊｆ＋に対するノルアドレナリン収縮に
対し）の比を使って、アドレノ受体選択性を評価した。

雛コ表Ｆｉλ−〔コー（２−メトキシ−ｔ　＊　’ｉ　
−ベンゾジオキサニル）〕−コーイミダゾリン（１！施
例１）、コー〔コー（／、４！−ベンゾジオキサニル）
〕−コーイミｌゾリン（＾）、コー〔コー（２−メチル
−１，４！−ベンゾジオキサニル）〕−コーイミｌゾ′
リン（８）で得られた結果管示す、第、２表Ｆｉｑ種の
樟準医薬、（１）非違択的α−アドレノ受体拮抗質のフ
エントラミン、 （Ｉｌｌ　　！択的前シナツデス性拮抗質のヨヒンビン
、Ｇ１１）　　高選択的後シナツデス牲拮抗質のグラゾ
シン、 ４φ　薬学的プロフィルの一部分として非選択的前シナ
ツデス性および後シナッグス性アドレノ受体拮抗質性を
示す抗抑うつ剤のミアンセリンの結果も含む。

＾　　　　ざ、ｓ　　　６．コ　　　コ２！ｆＢ　　　
　　ｇ　、　４　　　　！ｆ　、　４　　　　ざ７１爽
施例／　　　　１０．／　　　　？、Ｊ　　　　７７４
フエントラミン　　　ｇ　、ダ　　　　　７．７　　９
０ｇヨヒンビン　　　　　ｇ、２　　　　　Ａ、’ｌ　
　　　　　４０グラゾシン　　　　　ｊ、９　　　　　
ｇ、２　　　　θ、θＯＳミアンセリン　　　　り　、
３１．．４　　　１θ上記結果Ｆｉ最少ｊり！験の平均
である。

１２表から、研究した化合物のうち寮施＠ｌの化合物が
飯も潜在力のある前シナツｌス性α、−アドレノ受体拮
抗質であって、−縁の無智換化合物（＾）のほぼ１０倍
活性であり、６＋縁のコーメチル化付物（［３）の１０
倍活性であり、その上前シナッグス性位置に１ｋｆＫｆ
ｉ択的であることかわかる。

２）脳背髄窄刺ラットにおける前シナッグス性α、−ア
ドレノ受体拮抗作用。

ラットの輸精管−静脈内活性。

この試験モデルはラットの輸精管に対するクロニジンに
対する前シナッデス性α、−アドレノ受体拮抗作用の評
価を生体内境遇に拡張する４のである。ブラウン、Ｊ１
ドクセイ、Ｊ、Ｃ，、ハンドレー、Ｓｏ、ビルデー、Ｎ
ａ３　ｒアドレノ受体の薬学における最近の過多」エル
スビール囃ノース・オランダ、ｔ９？を勢の方法ｔ−使
って、血圧およびｍａｙの刺戟誘発収縮を論背髄窄刺ラ
ットで＊視した。クロニジンＣｌ００μ）／に９、静脈
内）＃′ｉ長い増圧側応答と輸精管収縮の長い抑制をひ
き起した。試験医薬は！／ｌ−積投薬計画で静脈内に注
射し、その下腹部神経刺戟の抑制？逆転する能力はその
医薬の前シナッデス性拮抗作用を反映した。ｖ、３表は
下腹部神経刺戟の抑制のＳＯＸ逆転管生じた拮抗質の投
薬ｆを示す。

脳背髄窄刺ラットにおける前シナツノス性α。

−アドレノ受体での相対拮抗質潜在カ ー楕管でクロニジンブロックのＳθ 九逆転をひきふ・こす拮抗質の静脈内 実施例／　　　　　　　　　０．００２ヨヒンビンＨＣ
Ｊ　　　　　　　Ｏ、ｆｆ　６ミアンセリンＨＣ−６＞
ダ、４ｔ フエント２ミンメシラート　　　　　θ　、１２上記給
兼は最少ダ匹のラットの平均てめる。

選んだ東鉄条性下で、ミアンセリンを除き、研究した全
化合物か下ａ部神経駒軟に対するクロニジンの抑制効果
の完全な逆転を生じ喪、ミアンセリンで見られた最大逆
転に亭、ダを／にりの累積静脈内投薬量でＪＡＮであり
九、第３表から、実施例１の化合物は研究したもののう
ち最も潜在力のある前シナツデス性α、−アドレノ受体
拮抗質であることが明らかにわかる。

実施例１のラセミ化合物（Ｒｓ）（１１Ｍ４造式（１）
でＲ′悶メチル）の薬学活性ｆｓＲおよびＳ鏡僚体の活
性と比較し九。その操作はラットの脳皮質におｆｆる（
”Ｈ）ＲＸ？ざ１０９４！＜２−Ｃコー（／、４Ｉ−ベ
ンゾジオキサニル））−２−４＜メゾリン）により標識
し九へ一結合位置に対する幽骸化合物の親和力の測定を
含んだ、脳α、−緒合位置に対するα、−アドレノ受体
拮抗質の親和力とラットの輸精管の結合前α、−アドレ
ノ受体に対する上記親和力＃ｉ為い相関があって、幽腋
受体は薬学的に類似であることが従来示されている（ド
クセー、ギヤディー、レーン、トｑツチ％　　Ｂｒ＊　
ＪｅＰｈａｒｍａｃ、、　／　？　ｇ　２１Ｆ−、クク
巻、ｓ　ａ　／　Ｐ　）　ａｓフラット脳皮質における
放射性リガンド結４を法。

雄のスグラグ−ダウレイラット２３０〜３０θ？會ｗｒ
如により殺し、脳を飛速に除去し、条組織を含まないが
海馬を含む脳皮質を解剖した。／ツター型ガラスーテフ
ロンホモジナイず−を使い、組織會水冷緩衝スクロース
（トリス／　Ｈ（Ｊ緩術液０．０！ｌｉＭ中Ｏ，，７Ｍ
スクロースコθ容量、−７，９）中で均質化した。粗製
シナデトソマＰ。

部分管つくり、洗つ九Ｐ、−ペレットを生理学塩溶液に
栴懸濁して、約ｌ啼／―の最終蛋白質饋度とした。生理
学塩溶液は次の組成（ｎＭ）ｔ−有していた＊　ＮａＣ
Ｊｌ　　／　／　Ｉ　％　ＫｃＪ’Ｉ　−ｇ　％　Ｃａ
ＣＪｊｌ　／　−Ｊ、ＫＨ２ＰＯ４／　　、　　、２　
　、　　Ｍ）８０．　　／　　、　　２、　　ＮａＨＣ
Ｏｓ　　−２ｊｅｆ九ｏ、ｑｓｘおよびＣ０−４で平衡
にさせえ。

典型的培養混合物（三つの）は、Ｉ［１１１１＃物（９
り０祠）、飽和するりガント（フェントラ電ン、７４Ｍ
）ま九は樵々の一度の拮抗質（１０ｓｌｊ）、ｋＬＵｃ
”Ｈ〕−ＲＸ　　’／ｌ／θ９４Ｉ（２θａＪ　。

／　ｎＭ　の最終一度を与えるまで）を含んでい喪。

臥料會２５”ＣでｌＳ分培襲し、ホワットマンＧＦＢ濾
過器を造し練圧で迅違に濾過し１洗った。濾過ｉｔ−シ
ンチレーションガラスびんニ移シ、シンチレーシ目ン計
数（４ＩＯ％効率で）前にＮＥＪ４０建セラシンチレー
ション液（，７，ｊｌｌｊ）ｔＪＥｌ、ｔり。

試験拮抗質ｇｓ１度までを含む競争結合−ｌＩ！１つく
り、−〇、。値を決定し大、各データの組からつくった
ヒルグロットＦｉ１．０までのヒル係数（ｎｈ　’）ａ
ｍでＩｒ＠であって、ＩＣ，。値から抑制剤定数（に・
　値）を置場した。

（’Ｈ）−ＲＸ　　７１１０９＋鎖膨（θ、ｌ〜、？　
！　ｎＭ　）　　の範囲を使い、これらの条件でｊ＄Ｉ
ＪＫ行なう九飽和結合研究は、結分が可飽和であつ良こ
と管示した。データのスキヤツデヤード分析は、平衡解
離定数（にｐ）Ｉｌ、ｇ士／、ｊｎＭ（ｎｚダ）を有す
る納置位置の単一母集団の存在（８ｒｎ、、　　ｓ＋＝
　／ダ７±３６１七ル／岬蛋白質）を示した。亀４ＩＬ
表は実施例１のＲ３化會物およびＲおよびＳ＠像体で得
らｔｌた結果を示す。

＃Ｌ４を表 （Ｈ〕−ＲＸ？Ｊ’１９＋に Ｒ８（土）う竜ｉ化合物　　　ｏ、ｇｏ十〇、ＯＳＳ　
　　（＋）Ｊ！４　　性　体　　　　０．３６±０．０
７Ｒ（−）異性体　　２５６±Ｓ９ 餉ダ懺の結果から、Ｓ１４性体か活性形であって、Ｒ異
性体はほとんど不活性なことがわかる。さらＶｃｓ　ｓ
異性体はラセミ化合物の２倍活性であった。

製薬組成物は経口、直腸、または非経口投与に過した形
であることができる。このような峠口組成＊ｂカグセル
、錠剤、粒子、またはエリキシル、シロップ、またＦｉ
懸濁液のような液体−剤形であることができる。

錠剤は錠剤の胸造に過した賦形剤と混合した構造式（１
）の化合物ま九はその無毒性塩を含む、これらの賦形剤
は、リン酸カルシウム、ンクロクリスタリンセルロース
、ラクトース、スクロース、マたはデキストロースのよ
うな不活性希釈剤、でん粉のような造粒および分解剤、
でん粉、ゼラチン、ｌリピニルピロリドンまたはアカシ
アのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸、またはタルクのような潤清削であることができ
る。

カプセル影の組成物は硬いゼラチンカブセル中のリン酸
カルシウム、ラクトース、またはカオリンと混合した当
該化合−１たけその無毒性塩を含むことができる。

非経口投与用の組成物は、たとえば水、食塩水、または
ｘ３−ブタンジオール中の溶＊ｔたは懸濁液のような殺
菌注射可能調剤形であることかできる。

便利なため、まえ投薬量の精度のため、当該組成物は単
位投薬形で使うのが有利である。経口投与用＃／ＣＦｉ
、単位投薬形は構造式（１）の化合物を喪はその無毒性
塩／−２００■、好ましくＦｉＳ〜５ＯＷ９を含む。非
軸日単位投薬形は一剤ｌ―蟲り構造式０）の化合物また
はその無毒性塩０．ｌ〜１０■を含む。

本発明を組成物の次の実施例でさらに例示する。

Ｓはすべて１量である。

実施例１ コー〔コー（２−メトキシ−／、４ｃｍベンゾジオキサ
ニル）〕−コーイ建メゾリン１部、ミクロクリスタリン
セルロース亭部、ステアリン酸マグネシウム１％の混合
物を錠剤に圧縮した０便利には、錠剤は活性成分ｌ■、
Ｓ■、ｌＯ■、またはコＳ〜管含むような寸法である。

実施例コ コ−〔コー（２−メトキシ−／、ｔＩ−ベンゾジオキサ
ニル）〕−〕２−イミダシリン１部噴霧乾−シ大うクト
ースダ部、ステアリン酸マグネシウム／Ｘの混付物管硬
負ゼラテ／カグセルにつめ大。

このカグセルｔｉ便利には活性成分ｌ■、Ｓ■、１０■
、ｔたはコＳ■を含むことかできる。

手　　続　　補　　正　　へ□、６ １、事件の表示　昭和ｊｔ年特許麿第４４ｔ！≠号２−
　＊＠Ｃ）名称　　　イミメゾリン誘導体３、補正をす
る者 事件との関係　　出願人 名称　　　　し命ツト　アンド　コールマン　／璽ダタ
ツリ建テッド ４、代理人 ５、補正命令の日付　　　自　　　　発６・ ８、補正の内容 （１）　　４Ｉ許請求、の範囲を別紙の如く訂正する。

（２）明細書１ｒ真下万にある化学式（２）を次のよう
に訂正する。

ｒ　　　　　　　　　Ｓｒ 特許請求の範囲 （１）　　Ｒ３ま九Ｆｉｓ配置を有する次の構造式（タ
タしＲＦｉＣ工、アル命ル、アリル、ベンジル、フェネ
チル、壕九はＣ３→とドロキシアル中ルである）を有す
る化合物およびその無毒性塩・ （２）　　λ−〔λ−（λ−メトキシーｌ、参−ペンゾ
ゾオキナニルン〕−コーイ書メゾリン。

（３）　　λ−〔コー（２−エト命シーｌ、ぴ−ベンゾ
ジオ中すニル）〕−一一イ電ダシリン。

（４）　　（Ｓ）−２−〔コー（λ−メト命シー１．参
−ペンゾジオ中サエル）〕−コーイ々メゾリン。

（５）　　コー〔コー（λ−イソｆロポキシー１．弘−
ペンゾジオ中すニル）〕−〕一−イ電ｌゾリン−一〔コ
ー（コーｎ−ｆロポキシー１．グーインゾジオキナニル
〕〕−コーイ２ダシリン、コー〔λ−（λ−ｎ−ブトキ
シー１．弘−ペンゾジオキナニル））−Ｊ−イミダシリ
ン、λ−（，２−（２−アリルオ中シー７．４４−ベン
ゾジオキサニル）〕−〕２−イミダシリン２−〔λ−（
，２−ペンゾベオ今シー１．ｌ〜ベンゾジオ中サニル）
〕−コーイ電ダシリン、コー〔コー（コーフェニルエト
中シー／、４Ｃ−ベンゾジオ命サエル）〕−２−イ（／
ゾリン、λ−〔コー（λ−ｋｙ四キシエト今シー／、４
Ｃ−ペン！ジオキナニル）〕−〕２−イミダシリンλ−
〔コー（コーヒドロキシブトキシー／、４Ｃ−ベンゾジ
オ命ナエル）〕−〕λ−イ電ダシｑｙおよびその無毒性
塩からなる群から選ばれる特許請求の範囲（１）の化合
物。

（６）構造式＜１）の化合物 （ただしＲ＆ｉＣ１，，４アルキルであＪ）　、ＨＸ　
ＦｉＩＩ　テある）を少なくとも毫ル轟量のエチレンジ
アミ１　　　　　　　　　　　　　１ ンおよび構造式ＲＯＭ　（九だしＲＦｉ上で定義し九通
シである）のアル；−ルと反応させることからなるＲ３
配置の特許請求の範囲（１）の構造式（！）の化合物の
製造法。

（７）　　構造式ＲＯＭ（九だしＲ１は上で定義し喪通
にである）のアルコールに溶かし九構造式（２）のシア
ノ化合物 ｒ を触媒量のナトリウムアル；キシドと反応させ、ついで
塩化水素（アルー−ルＲＯＨま九はｙ！チルエーテルに
溶かし九）および少なくともｌ篭ル轟量のエチレンジア
ミｙと反応させることからなる、Ｒが’、Ｐ４アル中ル
またはアリルであるＲ３配置の特許請求の範ｌ１（１）
の構造式（１）の化合物の製造法。

（８）　　特許請求の範囲（１３〜（５）のいずれかの
少なくとも１種の化合物、またはその無毒性塩と、製薬
的に許容される希釈剤または担体とからなる製薬組成物
。

（９）　　部位投薬形の特許請求の範囲（８）の製薬組
成物。

αリ　各単位投薬量が構造式（１）の化合物またはその
無毒性塩／−２００ツを含んでいる軽口投与用の特許請
求の範Ｉ！　（９）の＃！県組成物。

Ｕυ　各単位投薬量が構造式（１）の化合物またはその
無毒性塩ｊ−１０９を含んでいる特許請求の範囲（至）
の製薬組成物。

α２　各単位投薬量が組成物ｌ−尚クシ構造式１）０化
合物またはその無毒性塩０．１−　／　０ツを含んでい
る非経口投与用の特許請求の範囲（８）の製薬組成物。

０３　　抑うつ症の処置に使用する特許請求の範囲（１
）〜（５）のいずれかの化合物またはその無毒性塩。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ＩＩＲ８ま九はＳ配置を有する次の構造式（喪だしＲ
   １はＣ１〜４　アルキル、アリル、ベンジル、フェネチ
   ル、オたＦｉＣ，〜４　ヒドロ中ジアルキルである）を
   有する化合物およびその無毒性塩、　゛ 偉：　ａ−〔コー（コーメトキシー１．ダーペンゾジオ
   キサニル）〕−コーイ電メゾリン。 （３）　　コー〔コー（２−エトキシ−１，ダーベンゾ
   ジオキサニル）〕−コーイ建゛メゾリン。 １４１（Ｓ）−コー〔コー（コーメトキシー／、４Ｉ−
   ベンゾジオキサニル）〕−２−イ叱メゾリン。 ｌｓ＋２−（コーＣ２−インゾロ４キシーｌ、ダーペン
   ゾジオキサニル）〕−コーイミ〆ソリン、コー〔コー（
   ２−ｎ−グローキシ−１，ダーペンゾジオキサニル）〕
   −コーイ建ダシリン、ａ−〔コー（２−ｎ−ブトキシ−
   １，ダーベンゾジオキサニル）〕−コーイミ〆ゾリン、
   −一〔コー（コーアリルオキシー／、４４−ベンゾジオ
   キサニル）〕−コーイ建メゾリン、コー〔コー（コーペ
   ンジルオキシーｌ、亭−ペンゾジオキサエル）〕−ココ
   イインｌゾリンコー〔２−（２−フェニルエトキシ−ｚ
   ｓｌ−ペンツジオキサニル）〕−コーイオダゾリン、２
   −〔−−（２−ヒドロキシエトキシ−ｌ、ダーペンゾジ
   オキサニル）〕−コーイミ〆ゾリン、コー〔ａ−（２−
   とＩＩジブトキシ−１，ダーペンゾジオキサニル）〕−
   一一イさメゾリン、およびその無毒性塩からなる許から
   −Ａｄれる脣許論求の範囲（１；の化合物。 １６＋　　＠造式（１）の化合物 ８ｒ　　　　　ＮＨ （曳だしＲ’　　ｔｌｉｃ、〜、　　７Ａ／＊Ａ／であ
   り、ＨＸＦｉ酸である）を少なくと４モル当量のエチレ
   ンジアミンおよび構造式Ｒ’０Ｈ（７’ｔだしＲＩ　　
   Ｆｉ上で定義した通シである）のアルコールと反応させ
   ることからなるＲ３配置の特許請求の範囲…の構造式（
   １）の化合物の製造法。 （））　　構造式Ｒ’ＯＨ（喪だしＲ１は上で定義した
   通りである）のアルコールＫｉ１かした構造式（１１１
   のシアノ化合物 ｒ を触媒量のナトリウムアルコキシドと反応させ、ついで
   塩化水素（アルコールＲ’ＯＨまたはジエチルエーテル
   に溶かしえ）および少なくとも１モル当量のエチレンシ
   ア建ンと反応させることからなる、ＲがＣアルキルまた
   はアリル１〜４ であるＲ３配置の特許請求の範囲（１１の構造式（１）
   の化合物の製造法。 １８１　　％許論求の範囲（１）〜（Ｒ５）のいずれか
   の少なくともｌ糧の化合物、を良はその無毒性塩と、製
   薬的に許容される希釈剤または担体とからなる製薬組成
   物。 （９１単位投薬形の特許請求の範囲（８）の製薬組成物
   。 ａ・　各単位投薬量が構造式（１）の化合物ｔたはその
   無毒性塩ｌ−コＯＯ■を含んでいる経口投与用の特許請
   求の範囲（９）の製薬組成物。 １１Ｉｌ　　各単位投薬量が構造式（１）の化合物また
   はその曇 無毒性塩３〜ＳＯ■を含んでいる特許請求の範囲鱈の数
   条組成物。 ａａ　　各単位投薬量が組成物ｌ−幽り構造式（１）の
   化合−またはその無毒性塩０．／−１０■を含んでいる
   非鮭口投与用の特許請求の範囲（８）の製薬組成物。 ０１　　抑うつ症の処簡に使用する特許請求の範囲（１
   １〜（５）のいずれかの化合物またはその無毒性塩。