FI66871C - Foerfarande foer framstaellning av 5(10 - 9)abeo-ergolinderivat med antihypertensiv aktivitet - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 5(10 - 9)abeo-ergolinderivat med antihypertensiv aktivitet Download PDF

Info

Publication number
FI66871C
FI66871C FI800792A FI800792A FI66871C FI 66871 C FI66871 C FI 66871C FI 800792 A FI800792 A FI 800792A FI 800792 A FI800792 A FI 800792A FI 66871 C FI66871 C FI 66871C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
group
formula
abeo
compounds
Prior art date
Application number
FI800792A
Other languages
English (en)
Other versions
FI66871B (fi
FI800792A7 (fi
Inventor
Aldemio Temperilli
Sergio Mantegani
Giuliana Arcari
Anna Maria Caravaggi
Original Assignee
Erba Farmitalia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10503915&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI66871(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Erba Farmitalia filed Critical Erba Farmitalia
Publication of FI800792A7 publication Critical patent/FI800792A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI66871B publication Critical patent/FI66871B/fi
Publication of FI66871C publication Critical patent/FI66871C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

ί'Γι"£7Τ1 Tai μ*\ KUULUTUSjULKAISU
JgBT* W (11) utläggningsskrift 6 6871 C (45) Γ"tentti r.y Onnetfy 20 12 1934 Patent neddelat (51) K*.lt/to*.CI.3 C 07 D 487/06 SUOMI —FINLAND (21) PswnttHwlwinii* — PatwicamBknliif 800792 (22) — Amfikningidaf 1 4.03.80 (23) ΑΗαιρΙΜ—Glklgh«sdag 14.03.80
(41) Tullut Julkiseksi — (Uhrit dUntMf ·| η qq gQ
Patentti- ia rekisterihallitut _ > (44) NahtSvtioipanon )» kimLJijflutan pvm.—
Patent- och registerstyrelsen ' AmMcmi utfegd och ucLakrMtw» puMk«rad 31.08.84 (32)(33)(31) rr»*«r ·βκΛ«ι·—B^trd prtorkM 16.03.79
Enqlanti-England(GB) 7909281 Toteennäytetty-Styrkt (71) Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Via Carlo Imbonati, 24, 20159 Milano, I tai ia-I taiien(IT) (72) Aldemio Temperilli, Milano, Sergio Mantegani, Milano, Giuliana Arcari, Milano, Anna Maria Caravaggi, Milano, I taiia-ltaiien(IT) (74) Oy Hei nänen Ab (54) Menetelmä 5(10 -»9)abeo-ergoliinijohdannaiSten valmistamiseksi, joilla on verenpainetta alentava vaikutus - FÖrfarande för framställning av 5(1049)abeo-ergolinderivat med antihypertensiv aktivitet
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten 5(10-»9)-abeo-ergoliinijohdannaisten, joilla on verenoainetta alentava vaikutus, valmistamiseksi ϊ^-CH-CfcU
k2 \f-CH3
\ / H
f) m \h 2 66871 jossa on vetyatomi tai alkoksikarbonvyli-, nioeridiinokarbo-nyvli-, l-pyrrolidinyylikarbonyyli-, morfoliinokarbonvyli-, karbamovyli- tai bentsyylikarbamovyliryhmä taikka alkvylikar-bamoyyli- tai dialkyylikarbamoyvliryhmä, jossa vksi tai useampi alkvyliryhmä sisältää 1-4 hiiliatomia; Rp on svaani- tai karbamoyyliryhmä ja r__on yksinkertainen tai kaksois- sidos, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävissä olevat suolat.
Keksinnölle on tunnusomaista se, että kondensoidaan 5 (lQ-*9) abeo-9 , lO-didehvöro-f-metvvliercroliini-tyJ-metanolitosv-1aatin, ioka kaava on (II): CH-ί Vo^CH- 3 \_y 2 -----N _CH, 77 · rrs etyylisyaaniasetaatin kanssa, jonka kaava on
CpH^OOC-CHp-CN, jolloin kondensaatioreaktio toteutetaan käyttämällä polaarista aoroottista liuotinta lämpötiloissa 50°C-100°c 2-10 tunnin aikana, jolloin saadaan sellaista yhdistettä, jonka kaava on (III):
C H OOC-CH-CH
2 5 Ck N - CH
Ä I / (m) ΓγΛ 3 66871 ja a) saatu yhdiste eristetään tai b) yhdiste (III) hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan yhdisteen (I) valmistamiseksi, jossa kaavassa tarkoittaa vetyatomia tai c) käsitellään yhdistettä (III) ammoniakilla, bentsvyliamjjnilla, piperidiinillä, pyrrolidiinilla, morfoliinilla, alkyvliamiinilla tai dialkyvliamiinilla, jossa vksi tai useamoi alkvvlirvhmä sisältää 1-4 hiiliatomia, vhdisteen (I) valmistamiseksi, jossa R^ on karbamoyyli-, bentsvylikarbamoyvli-, pineridiinokarbonvvli-, 1-pyrrolidinyylikarbonvyli- tai morfoliinokarbonyvlirvhmä, taikka sellainen alkyylikarbamovyli- tai dialkvvlikarbamoyyliryhmä, jossa yhdessä tai useammassa alkvylirvhmässä on 1-4 hiiliatomia tai d) hydrolysoidaan yhdiste (I), joka on valmistettu kohdan b) mukaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R^ tarkoittaa vetyatomia ja R£ karbamoyyliryhmää; e) katalyyttisesti hydrataan yhdiste (I), joka on valmistettu kohdan a), b), c) tai d) mukaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa______tarkoittaa yksinkertaista sidosta.
Sopivia polaarisia aproottisia liuottimia ovat dimetvylisulfok-sidi ja dimetyvliformamidi.
Yhdisteet (II) ovat tunnettuja yhdisteitä ja niitä on selostettu UK-patenttijulkaisussa no. 1,482,871.
Ne yhdisteet (I), joissa R^ tarkoittaa vetyä ja R2 tarkoittaa karbamoyyliryhmää, voidaan valmistaa hydrolvysillä vastaavista yhdisteistä (I), joissa R2 on syaaniryhmä.
Ne yhdisteet (I), joissa ________tarkoittaa kaksoissidosta,
Rj^ on alkoksikarbonyyliryhmä ja R2 on syaaniryhmä, vastaavat yhdisteitä (III) .
Ne yhdisteet (I) , joissa_____;____tarkoittaa kaksoissidosta, R^ tarkoittaa vetyatomia ja R2 tarkoittaa svaaniryhmää, voidaan valmistaa yhdisteistä (III) hydrolysoimalla ja dekarboksyloimal-la.
4 66871
Ne yhdisteet (I), joissa i—1tarkoittaa kaksojssidosta, R2 tarkoittaa svaanirvhmää ja tarkoittaa karbamovyli-, bent-syylikarbamoyyli-, niperidiinokarbonvyli-, l-oyrrolidinyvlikar-bonyyli-, morfoliinokarbonvyli- tai C^-C^-alkvvli- tai dialkvy-likarbamoyylirvhmää, voidaan valmistaa yhdisteistä (III) käsittelemällä ammoniakilla, bentsyyliamiinilla, oioeridiinillä, pyr-rolidiinillä, morfoliinillä tai C^-C^-alkyylillä tai dialkyyli-amiinilla.
Näiden funktionaalisten ryhmien vaihtoreaktiot voidaan toteuttaa sellaisissa olosuhteissa, jotka ovat tämän alan ammattihenkilöiden tuntemia.
Yhdisteet (I), joissa _______ tarkoittaa yksinkertaista sidosta, ovat valmistettavissa vastaavista yhdisteistä (I), joissa —-- tarkoittaa kaksoissidosta, suorittamalla hydrausreaktio, jolloin käytetään katalyyttinä palladiumia hiilen pinnalla.
Saatujen yhdisteiden cis-trans muodot voidaan erottaa toisistaan käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi muuttamalla ne oksalaattisuoloiksi ja suorittamalla niiden jakokiteytys, ja tämän jälkeen saatujen tuotteiden alkalikäsittelyllä.
Yhdisteet (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio-suolat ovat käyttökelpoisia verenpainetautia alentavina lääkeaineina, jolloin niihin ei liity ns. emeettistä aktiivisuutta, minkä lisäksi niiden myrky1lisyystaso on vain vähäinen. Niitä voidaan antaa suun kautta tai ihonalaisina ruiskeina sekoitettuina sopiviin lisäaineisiin, jotka ovat laadultaan sisänsä tunnettuja.
Verenpainetta alentavan vaikutuksen arviointi 1. Spontaanisesti verenpainetautinen rotta (HHS); Kussakin ryhmässä käytettiin neljä spontaanista verenpainetautia sairastavaa koiras-rottaa (strains MHS), joiden painot olivat 250-300 g.
Näitä eläimiä käsiteltiin neljänä peräkkäisenä päivänä. Lääkkeitä annettiin ruoansulatuskanavaan suspendoituna 5 % arabikumiin (0,2 ml/ 100 g elopainosta). Verenpaine (BP) ja sydämenlyöntinopeus (HR) mi- 5 66871 tattiin rotan selän takaosasta käyttämällä verenpaineen mittauspiir-turia W+W. Verenpaine ja sydämenlyöntinopeus mitattiin ensimmäisenä ja neljäntenä päivänä käsittelystä yhtä tuntia aikaisemmin sekä yhden ja viiden tunnin kuluttua sen jälkeen, kun lääke oli annettu. Saadut tulokset ovat esitetyt seuraavissa taulukoissa 1 ja 2.
2. Spontaanisesti verenpainetautinen rotta (Okamoto) ; Verenpaineen mittaukset suoritettiin vertaamalla samankaltaisiin hypersensitiivi-siin eli verenpainetautisiin ja stressaamattomiin rottiin, joiden elopaino oli noin 300 g, jolloin käytettiin kateetteria eli sondia, joka oli pysyvällä tavalla sijoitettu koe-eläimen vasemmanpuoleiseen suureen kaulavaltimoon. Verisuonen sisään sijoitettavan kannu-luksen paikoilleen asettaminen käytettiin suorittamalla sellainen anestesia, jossa käytettiin natriumpentobarbitaalia (50 mg/kg ihonalaiset). 1 cm pituinen leikkaus suoritettiin koe-eläimen kaulan kohdalle, josta aikaisemmin oli karvat leikattu pois, minkä jälkeen myöskin ne kudokset olivat leikatut pois, jotka olivat tiellä tämän verisuonen sisään sijoitettavan instrumentin edessä. Tällöin käytettiin polyeteeniä olevaa kateetteria, joka oli tehty tuotteesta PE 50 putkesta, joka oli etukäteen täytetty fysiologisella keittosuolaliuoksella, joka sisälsi 250 kansainvälistä yksikköä millilitraa kohden hepariinia. Kannuluksen pää työnnettiin ainakin 2 cm verisuonen sisälle kohti sydäntä. Tämän jälkeen kiinnitettiin kannulus eli sondi tukevalla tavalla ja sijoitettiin lähelle koe-eläimen ihoa sillä tavoin, että se nousi esiin niska-alueen takaosasta. Operaatiokäsit-telyn jälkeen ja ennen kutakin mittausvaihetta huuhdottiin kannulus-ta päivittäin fysiologisella keittosuolaliuoksella, joka sisälsi hepariinia (250 U.I./ml). Eksperimentit eli kokeet toteutettiin kahden päivän kuluttua tästä leikkausoperaatiosta. Lääkkeitä annettiin suoleen sisäisesti. Tulokset ovat esitetyt taulukoissa 3 ja 4 jäljempänä .
Toksisuuden eli myrkyllisyyden arviointi
Kuhunkin ryhmään kuuluville koirashiiri1le annettiin suun kautta lääkeaineita erilaisina annoksina, jotta myrkyllisyystaso olisi' voitu määrittää. Hiiriä tarkkailtiin seitsemän vuorokautta annostuksen jälkeen.
Saadut tulokset ovat esitetyt seuraavassa taulukossa 5.
6
Taulukko 1 66871 ! i
Verenpaineen (BP) vaihtelu MHS rotissa. Saadut arvot ovat keskiarvoja» jotka ovat saadut neljästä koe-eläimestä. j i ! 1. päivä 4. päivä
Yhdiste Annos Verenpaineen muutos (mmHg) mg/kg ---- suun 1 h an- 5 h an- 1 h an- 5 h an- nostuk- nostuk- nostuk- nostuk- kautta sen sen sen sen jälkeen jälkeen jälkeen jälkeen 355/1165 0,5 - 13 - 17 - 17 - 3 (Esimerk- 1 - 15 - 19 - 30 - 42 kl θ) 2 - 25 - 53 - 33 - 45 355/1166 5 - Θ - 20 - 22 - 26 (Esimerkki 9)
Hydralat- 1 0 - 10 +7 + ? 2 slinl 3 - 43 - 29 - 15 + 5 ^.-metyyli- 30 - 27 - 4 - 2 0
Π Π3 A
100 - 6 - - 22 - 19 - 31 355/1225 1 - 20 - 17 "34 - 21 (Esimerk- 5 - 67 - 42 - 34 - 21 ki 13) 355/1226 1 - 32 - 27 - 21 - 42 (Esimerk- 3 - 47 ,-57 - 40 - 42 ki 14) 355/1229 1 - 26 - 19 - 21 - 12 (Esimerk- 5 - 26 - 20 - 36 - 45 ki 2) 7
Taulukko 2 - 66871
Sydämenlyöntinopeuden (HR) MHS rotissa. Nämä arvot ovat keskiarvoja, jotka ovat mitatut neljästä koe-eläimestä.
_1. päivä__4. päivä _
Muutos HR (b/min)
Yhdiste m£/kS --- suun Ihan- 5 h an- Ihan- 5 h an- , , nostuk- nostuk- nostuk- nostuk- kautta gen sen sen sen jälkeen jälkeen jälkeen jälkeen 355/1165 0,5 - 25 - 25 - 30 - 35 (Esimerk- 1 - 20 - 15 - 27 - 20 ki 2 - 47 - 80 - 48 - 55 355/1166 5 - 25 - 25 - 35 - 20 (Esimerkki 9)
Hydralat- 1 +20 +25 +30 +15 siini 3 +31 +34 +18 *' 13 ö-metyyli - 30 + 33 + 36 + 50 + 20 DQPA 100 +73 +40 +70 +20 355/1225 1 +5 - 22 - 40 - 43 (Esimsrk- 5 - 32 4 - 55 - 59 ki 13) j 355/1225 1 - 20 +3 -5-13 (Esimerk- 3 - 20 - 10 - 40 - 45 ki 14) 355/1229 1 +25 - 2 - 18 - 53 (Esimerk- 5 - 40 - 35 - 50 - 55 ki 2)
Taulukko 3 66871 8
Verenpainetautisten rottien verenpaineen vaihtelut (Okamoto]. Saadut arvot ovat kuuden eläimen mittaustulosten keskiarvoja.
Annos mg/kg Verenpaineen muutos (mmHg) käsittelyn
Vhdiste suun jälkeen kautta 30' 60' 120' 240' 360' 355/1165 1 -21-29 - 33 - 26 - 23 (Esimerkki 8) 355/1166 5 0-3 - 15 - 18 ~ 10 (Esimerkki 9}
Hydralat- 3 - 25 - 33 - 40 - 29 -,.7 s i ini | > j 355/1226 3 - 19 j - 28 - 40 “32 - 25 (Esimerkki 14}
Ta-ul.ukk°-4 66871 a
Verenpainetautisten rottien (Okamoto) sydämen lyön ti nopeuden muutokset. Saadut arvot ovat keskiarvoja kuudesta koe-eläimestä.
Annos Sydämen lyöntinopeuden muutos (b/min)
Yhdiste mg/kg käsittelyn jälkeen suun kautta 30' 60' 120' 240' 360' 355/1165 1 - 25 - 45 - 52 - Θ +18 (Esimerkki 8) 366/1166 5 - 20 - 20 - 35 - 15 - 20 (Esimerkki 9)
Hydralat- 3 ♦ 50 + 21 + 52 +3 +3 siini 355/1226 3 - 33 - 30 - 23 - 16 +4 (Esimerkki 14)
Taulukko 5
Akuuttinen myrkyllisyys.
Yhdiste Orientoiva myrkyllisyys hiirissä (mg/kg) 355/1165 >1000 (Esimerkki 8) 355/1166 > 800 (Esimerkki 9)
Hydralatsiini fc 122 <3.-metyy 1 i-D0PA £ 5300 355/1225 600 (Esimerkki 13) 355/1226 > 800 (Esimerkki 14) 355/1229 600 (Esimerkki 2) % LD^q ovat saadut kirjallisuudesta.
ίο 66871
Taulukoissa 1 ja 2 on esitetty ne tulokset, jotka on saatu tutkittaessa yhdisteiden 355/1165 ja 355/1166 aktiivisuutta verenpainetautiin ja sydämen lyöntinopeuteen nähden (mitattu epäsuorasti käyttämällä ns. verenpainemittauspussia selän ympäri käärittynä), jolloin näiden mittausten kohteena olivat spontaanisesti verenpainetautiset rotat, MHS strain (4 rottaa kussakin ryhmässä). Yhdisteet annettiin suun kautta kerran päivässä neljän peräkkäisen päivän aikana.
Yhdistettä 355/1165 annoksina 0,5 ja 1 sekä 2 mg/kg annettuna suun kautta testattiin sen vaikutuksen suhteen, jolloin todettiin, että se olennaisesti pienensi verenpainetta ensimmäisenä ja neljäntenä päivänä käsittelyn jälkeen. Tämä vaikutus on suhteessa annettuun annokseen ja kesti viidenteen tuntiin saakka annoksen antamisen jälkeen .
Yhdiste 355/1166 annoksena 5 mg/kg suun kautta alensi verenpainetta kussakin mittaussuorituksessa, mutta tämän aineen vaikutus oli selvimmin havaittavissa neljännen annoksen jälkeen.
Yhdiste 355/1225 suun kautta annettuna 1 ja 5 mg/kg annoksina vähentää verenpainetta annostelusta riippuvalla tavalla sekä ensimmäisenä että neljäntenä päivänä käsittelyn jälkeen. Ns. piikkivaikutus eli vaikutuksen maksimikohta saavutettiin yhden tunnin kuluttua annostuksesta .
Yhdiste 355/1226 aikaansai verenpaineen alenemisen kahtena käytettynä annostuksena (1-3 mg/kg suun kautta), varsinkin suurempaa annostusta käytettäessä, jolloin tämä vaikutus oli selvästi havaittavissa ja sen kestoaika oli pitkä.
Yhdistettä 355/1229 annettiin 1 ja 5 mg/kg suun kautta annoksina, jolloin nämä molemmat annostukset vähensivät verenpainetta samalla tavoin ensimmäisenä päivänä, kun taas neljäntenä päivänä verenpaineen alentuminen oli riippuvainen annoksen suuruudesta.
Yhdiste 355/1165 annoksena 2 mg/kg suun kautta ja yhdiste 355/1226 annoksena 3 mg/kg suun kautta sai aikaan selvemmän verenpainetta alentavan vaikutuksen ensimmäisenä päivänä kuin hydralatsiini (3 mg/kg suun kautta) ja vaikutus oli vielä suurempi neljäntenä päivänä, koska käytettäessä yhdisteitä 355/1165 ja 355/1226 ei ns.
66871 sietokykyä eli toleranssia ole enää toistettujen annostuksien jälkeen. Verrattuna yhdisteeseen Cl-metyyli-DQPA ovat nämä kaksi yhdistettä 50 kertaa suuremmassa määrin vaikuttavia.
Yhdiste 355/1166 annoksena, joka oli 5 mg/kg suun kautta, osoittautui 20 kertaa tehokkaammaksi CL-metyyli-DOPA. Tällä yhdisteellä oli vähemmän selvä aktiivisuus kuin hydralatsiinilla (3 mg/kg suun kautta) ensimmäisenä päivänä. Sen vaikutus oli kuitenkin pitemmän aikaa kestävä, koska ensimmäisen ja viidennen tunnin kuluttua neljännestä annostuksesta yhdiste 355/1166 osoittautui suuremmassa määrin verenpainetta alentavaksi.
Yhdisteet 355/1225 ja 355/1229 annoksina 5 mg/kg suun kautta, osoittautuivat vaikutuksiltaan paremmiksi sekä ensimmäisenä että neljäntenä päivänä käsittelyn jälkeen kuin hydralatsiini (3 mg/kg suun kautta) ja 0.-metyyli-D0PA. Mitään toleranssia ei esiintynyt näiden yhdisteiden suhteen.
Bradykardia oli todettavissa kaikkien käsittelyssä käytettyjen annosten suhteen, kun taas hydralatsiinilla ja <X-metyyli-DQPAlla ei ollut vaikutusta sydämenlyöntinopeuteen (taulukko 2).
Taulukoissa 3 ja 4 on yhteenvetona esitetty yhdisteiden 355/1165, 355/1166 ja 355/1226 aktiivisuus eli vaikutusteho suun kautta annettuna verenpainetautiin sekä sydämen lyöntinopeuteen spontaanisesti verenpainetautisten rottien suhteen (SHR, Okamoto strain), jolloin annostusta suoritettiin jatkuvana kannulointina vasemmanpuoleiseen suureen kaulavaltimoon. Verenpainetautisilie rotille suoritetussa tässä kokeessa todettiin, että yhdisteen 355/1165 (1 mg/kg suun kautta) on kolme kertaa tehokkaampi kuin hydralatsiini ja sen verenpainetta alentava vaikutus on huomattavassa määrin kauemmin kestävä, kun taas yhdiste 355/1166 (5 mg/kg suun kautta) on vähemmän tehokas kuin vertailuyhdiste.
Yhdisteillä 355/1226 (3 mg/kg suun kautta) on keskinkertainen vaikutusteho yhdisteiden 355/1165 ja 355/1166 välillä.
Sydämen lyöntinopeuden muutokset, jotka tapahtuvat yhdisteiden 355/ 1165, 355/1166 ja 355/1226 antamisen jälkeen, ovat esitetyt taulukossa 4. On huomattava, että kaikissa tapauksissa nämä yhdisteet aikaansaivat lievän bradykardian, mutta ei milloinkaan takikardiaa.
12 66871
Alustavista kokeista, joilla testattiin myrkyllisyyttä suun kautta annettuna, saadut tulokset osoittavat sen, että kaikki yhdisteet, ovat vähäisemmässä määrin myrkyllisiä kuin hydralatsiini ja niiden terapeuttinen indeksi on suurempi kuin ö.-metyyli-DOPAn.
Seuraavissa esimerkeissä havainnollistetaan esillä olevaa keksintöä:
Esimerkki 1 2-syaani-3-L5i10 -» 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyliergoliini-8ff]-propi-onihapon etyyliesteri. (Ill: = CN, = COOC^H^)
Seosta, jossa oli 4,65 g natriumetyylisyaaniasetaattia, 7 g 5 (10 —> 9 abeo-9,10-di de hydro- 6 -metyyli -ergoliini - 8 jj-metalonitosy laattia ja 2,8 g kaliumjodidia 100 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, jossa oli 1 ml etyylisyaniasetaattia, kuumennettiin sekoittaen lämpötilassa 70°C viisi tuntia. Liuos kaadettiin 500 mlraan jäävettä. Saatu sakka poistettiin suodattamalla, kuivattiin ja kromatografoitiin käyttämällä piigeelipylvästä, jossa eluenttina käytettiin oroformia, jolloin todettiin, että oli saatu 3,5 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 191°-193°C.
Esimerkki 2 2- syaani-3-C5(10—» 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergoliini-8M~pro- pioniamidi. (355/1229). (I: Rj = NH2C0, R? = CN, — —_____ on kaksoissidos).
2 g 2-syaani-3-15 (10 -*9) abeo-9,10-didehydro-6-metyyliergoliini -8JJ3 - prop onihapon etyyliesteriä, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, liuotettiin 100 ml:aan metanolia, joka oli kyllästetty nestemäisellä ammoniakilla. Liuosta pidettiin tulpalla varustetussa pullossa huoneen lämpötilassa kaksi tuntia, minkä jälkeen se haettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,4 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 184°-1B6°C.
Esimerkki 3 2-syaani-3-£5(10 —> 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergoliini-6fr3 ~N- etyy li pro pioni amidi . (I: R^ C2HgNHC0, R2 = CN, — _ _ ______ on kaksoissidos).
13 66871
Esimerkin 2 mukaisella menettelyllä, mutta käyttämällä etyy1iamiinia ammoniakin sijasta, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä vaahtomai-sena tuotteena, jolloin saanti oli 70 %.
Esimerkki 4 2-syaani -3-C5 (10 —>· 9) abeo-9, 10-didehydro-6-metyyli - ergoli ini -8%3 - N-bentsyylipropioniamidi. (I: R^ = CgH^Ck^NHCO, = CN, _ 1'-' on kaksoissidos).
Esimerkin 2 mukaisella tavalla, mutta käyttämällä bentsyyliamiinia ammoniakin sijasta saatiin otsikossa mainittua yhdistettä vaahtomai-sena tuotteena, jolloin saanti oli 60 %.
Esimerkki 5
2-syaani-3-[5(10~» 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergoliini-8&3~N-propionyylipyrolidiini. (I: R^ = 1-pyrolidinyyli-karbonyyli, = ON
J.-"-- on kaksoissidos).
Esimerkin 2 mukaisella tavalla, mutta käyttämällä ammoniakin sijasta pyrolidiinia saatiin otsikossa mainittua yhdistettä vaahtomaisena tuotteena saannin ollessa 65 I.
Esimerkki 6 5(10 —> 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergoliini-8 g -propionitrii1i . (I: Rj = H, R^ = CN, _______on kaksoissidos).
1,2 g 2-syaani-3-[5(10 -» 9)abeo-9,lO-didehydro-6-metyyli-ergoliini-8fc] -propionihappoetyyliesteriä, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, liotettiin 50 ml:aan metanolia ja sitä käsiteltiin 0,5 g:ll·' natriumhydroksidia 20 mlissa vettä. Kun sekoitusta oli jatkettu kolme tuntia, liuos kaadettiin veteen ja neutraloitiin laimealla etikka-hapolla. 2-syaani -3-t5(10 9) abeo-9,10-didehydro-6-metyyl i -ergoli i - ni-8p3-propionihappo suodatettiin pois ja liuotettiin 30 ml:aan dimmettyyliformamidia. Tämän jälkeen seosta pidettiin lämpötilassa 120°C 24 tuntia dekarboksylointireaktion aikaansaamiseksi. Liotti- men haihduttamisen jälkeen saatiin otsikossa mainittua yhdistettä vaahtomaisena saannin ollessa 80 %.
Esimerkki 7 66871
1 H
5(10 -> 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergoliini-8£ -propioni amidi . (Is = H, ^2 = COIMH2* _ on kaksoissidos) .
0,7 g 5(10 —>9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergoliini-8$ -propionit-riiliä, joka oli valmistettu esimerkin 6 mukaisella tavalla, liuotettiin 50 mlsaan t^butanolia ja käsittelyssä käytettiin 1 g kaliumhyd-roksidia. Seosta keitettiin pystyjäähdyttimen alla 24 tuntia. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin otsikossa mainittua yhdistettä vaahtomaisena tuotteena, jolloin saanti oli 69 %.
Esimerkki 6 2~sy aa ni-3-[trans-5(10 -» 9) abeo-6-me tyyli - ergol iini -Bftj-propioni amidi (355/1165) . (I: Rj = NH2C0, R2 = CN, -.--:.1------ on yksinkertainen sidos.
Liuos, jossa oli 2,5 g 2-syaani-3- [ 5(10 —>9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyliergoliini-8^] -propioniamidia, joka oli valmistettu esimerkin 2 mukaisella tavalla, hydrattiin käyttämällä 4 g sellaista katalyyttiä, jossa oli 10 % palladiumia hiilen pinnalla. Etanolin haihdutuksen jälkeen jäännöstä käsiteltiin yhdellä maalilla aksaali-happoa ja cis ja trans -muodoissa olevat suolat erotettiin toisistaan jakokiteyttämällä vedestä, johon trans-muodossa oleva oksalaat-ti on niukkaliukoisempi. Käsiteltäessä trans-oksalaattia kaliumhyd-roksidilla saatiin 1 g otsikossa mainittua yhdistettä, sp. 251°-252°C
Esimerkki 9 2-syaani-3-[trans-5(10—» 9)abeo-6-metyyli-ergoliini-8gl-propioniha-pon etyyliesteri (355/1166). (I: R^ = C00C2Hg, R2 = CN, ____ on yksinkertainen sidos).
Soveltamalla esimerkissä 8 esitettyä menettelytapaa, mutta käyttämällä 2-syaani-3-[5(10 —► 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyy1i-ergoliini-8p3 -propionihapon etyy1iesteriä, joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisella tavalla, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 40 %, sp. 182°-184°C.
15
Esimerkki 10 6 6 8 71 2- syaani-3~Ctrans-5(10—» 9)abeo-6-metyyli-ergoliini - 8B3 ~N-etyyli- propioniamidi . (I: R^ = C^H^NHCO, = CN, L~__ .
on 'yksinkertainen sidos).
Esimerkin 8 mukaisella menettelytavalla, mutta käyttämällä 2-syaani- 3- L5(10 -* 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergoliini-8Pl -N-etyyli-propioniamidia, joka oli valmistettu esimerkin 3 mukaisella tavalla, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä 40 £:n saantina.
Esimerkki 11 2-syaani-3-[trans-5(10 -» 9)abeo-6-metyyli-ergoliini-Bg>3 -N-bentsyy 1 i-propi oniamidi . (I: R·^ = CgHgCh^ .NHCO, R2 = CN, _ - _____ on yksinkertainen sidos).
Esimerkin 8 mukaisella tavalla mutta käyttämällä 2-syaani-3~C5(10 -*9) abeo-9, 10-didehydro-6-metyy li - ergoli ini -8g> J -N-bentsyy lipropioniami -dia, joka oli valmistettu esimerkin 4 mukaisella tavalla, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä vaahtomaisena tuotteenne saannin ollessa 35 %.
Esimerkki 12 2-syaani-3-Ctrans-5(10-» 9)abeo-6-metyyli-ergoliini-8B3 -propionyy1i-pyrrolidiini. (I: R^ = 1-pyrrolidinyylikarbonyyli, R2 = CN, ---------- on yksinkertainen sidos).
Menettelemällä esimerkissä B selostetulla tavalla, mutta käyttämällä 2-syaani-3-[5(10 -*' 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergoliini-8]fj3 -propionyylipyrolidiinia. joka oli valmistettu esimerkin 5 mukaisesti, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä vaahtomaisena tuotteenna saannin ollessa 40 %.
Esimerkki 13
Trans-5(10 -» 9)abeo-6-metyyli-ergoliini-8 jft-propionitriili. (355/ 1225). (I: Rj = H, R2 s on yksinkertainen sidos).
16 66871
Menettelemällä esimerkin β mukaisella tavalla, mutta käyttämällä 5(10 -* 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergoliini-8β -propionitrii 1 iä, joka oli valmistettu esimerkin 6 mukaisella tavalla, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 50 %, sp. 167°-169°C.
Esimerkki 14
Trans-5(10-» 9)abeo-6-metyyli-ergoliini-8g -propiooniamidi.
(Is Rj * H, ^2 = ^0ΝΗ2> i~___on yksinkertainen sidos) (355/1226)
Esimerkin 8 mukaisella tavalla, mutta käyttämällä 5(10-» 9)abeo-9,10-didehydro-6-metyyli-ergoliini-8£ -propioniamidia, joka oli valmistettu esimerkin 7 mukaisella tavalla, saatiin otsikossa mainittua yhdistettä saannin ollessa 45 %, sp. 205°-207°C.

Claims (4)

  1. 66871 17 PATENTTIVAATIMUKS ET
  2. 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten 5 (10·*9) abeo-ergoliini johdannaisten, joilla on verenpainetta alentava vaikutus, valmistamiseksi R -CH-CH,. ^ 'Tr' . o4 ' H jossa R1 on vetyatomi tai alkoks.ikarbonyvli-, piperdiinokarbo-nyyli-, 1-pyrrolidinyylikarbonyyli-, morfoliinokarbonvyli-, kar-bamoyyli- tai bentsyylikarbamoyylirvhmä taikka alkyylikarbamo-yyli- tai dialkyylikarbamoyylirvhmä, jossa »lkyyliryhmä tai kukin alkyy-liryhmistä sisältää 1-4 hiiliatomia; R2 on syaani- tai karbamo-yy li ryhmä ja -____-____on yksinkertainen tai kaksoissidos, sekä näi den yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävissä olevien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ko ndensoidaan 5(10*9)' abeo-9, 10-didehvdro-6-metyyliergoliini-8/3-metanolitosylaatti, jonka kaava on (II): ch--4 )-0,S0.CHo_ 3 \ / 2 2---_CH 7? -> oi H etyylisyäaniasetaatin jkanssa, jonka kaava on CjHgOOC-CI^-CN, jolloin kondensaatioreaktio toteutetaan käyttä- 18 66871 mällä polaarista aproottista liuotinta, kuten dimetyylisulfoksidia tai dimetyyliformamidia, lämpötiloissa 50°C-100°C 2-10 tunnin aikana, jolloin saadaan sellaista yhdistettä, jonka kaava on (III): C H OOC-CH-CH
  3. 25 Ch N - CH 0' - Co V H ja a) saatu yhdiste eristetään tai b) yhdiste (III) hydrolysoidaan ja dekarboksyloidaan yhdisteen (I) valmistamiseksi, jossa kaavassa tarkoittaa vetyatomia tai c) käsitellään yhdistettä (III) ammoniakilla, bentsyyliamiinilla, piperidiinillä, pyrrolidiinilla, morfoliinilla, alkyyliamiinilla tai dialkyyliamiinilla, jossa alkyyliryhmä tai kukin alkyyliryh-mistä sisältää 1-4 hiiliatomia, yhdisteen (I) valmistamiseksi, jossa R1 on karbamoyyli-, bentsyylikarbamoyyli-, piperidiinokarbo-nyyli-, 1-pyrrolidinyylikarbonyyli- tai morfoliinokarbonyyliryhmä, taikka sellainen alkyylikarbamoyyli- tai dialkyylikarbamoyyli-ryhmä, jossa alkyyliryhmässä tai kussakin alkyyliryhmistä on 1-4 hiiliatomia tai d) hydrolysoidaan yhdiste (I), joka on valmistettu kohdan b) mukaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa tarkoittaa vetyatomia ja R£ karbamoyyliryhmää; e) katalyyttisesti hydrataan yhdiste (I), joka on valmistettu kohdan a), b), c) tai d) mukaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa --^______ tarkoittaa yksinkertaista sidosta. 66871 19
  4. 1. Forfarande for framställning av 5(10-9)abeo-ergolinderivater enligt formeln (I) aed antihyperteneiv verkan R^CH-CfcL· K -CH S' · Λκ där är en vateatom eller en alkoxykarbonyl-, piperldlnokarbo-nyl-, 1-pyrrolidinylkarbonyl", morfolinokarbonyl-, karbaaoyl- eller benzylkarbamoylgrupp eller en alkylkarbamoyl- eller dialkylkarbamo-ylgrupp väri alkylgruppen eller varje alkylgrupp lnnehaller 1-4 kolatomer; Sr en cyano- eller karbanoylgrupp och — ar-tar-·-. är en enkel- eller dubbelbindning, Sveneom deesa förenlngara faraaceu-tlskt acceptabla salter, RSnnetecknat av act .pan kondenserar 5(l0-9)abeo-9,10-didehydro-6-metyl- ergolln-8 metanoltosylat med formeln (II): _CH Λ / h 3 n - t
FI800792A 1979-03-16 1980-03-14 Foerfarande foer framstaellning av 5(10 - 9)abeo-ergolinderivat med antihypertensiv aktivitet FI66871C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7909281 1979-03-16
GB7909281 1979-03-16

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800792A7 FI800792A7 (fi) 1980-09-17
FI66871B FI66871B (fi) 1984-08-31
FI66871C true FI66871C (fi) 1984-12-10

Family

ID=10503915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800792A FI66871C (fi) 1979-03-16 1980-03-14 Foerfarande foer framstaellning av 5(10 - 9)abeo-ergolinderivat med antihypertensiv aktivitet

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4317912A (fi)
EP (1) EP0016411B1 (fi)
JP (1) JPS55124784A (fi)
AT (1) ATE1598T1 (fi)
AU (1) AU526978B2 (fi)
CA (1) CA1132555A (fi)
CS (1) CS219272B2 (fi)
DE (1) DE3060888D1 (fi)
DK (1) DK154887C (fi)
FI (1) FI66871C (fi)
HU (1) HU179840B (fi)
IE (1) IE49556B1 (fi)
IL (1) IL59507A (fi)
IT (1) IT1196406B (fi)
SU (1) SU971100A3 (fi)
YU (1) YU70180A (fi)
ZA (1) ZA801505B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8419278D0 (en) * 1984-07-27 1984-08-30 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US4731472A (en) * 1986-03-03 1988-03-15 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides
US4835313A (en) * 1986-03-03 1989-05-30 Merck & Co., Inc. (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides
GB8608893D0 (en) * 1986-04-11 1986-05-14 Erba Farmitalia D-nor-7-ergoline derivatives
GB8617907D0 (en) * 1986-07-22 1986-08-28 Erba Farmitalia Tetracyclic indole derivatives
US5054490A (en) * 1988-05-11 1991-10-08 Lunar Corporation Ultrasonic densitometer device and method
GB9407637D0 (en) 1994-04-18 1994-06-08 Erba Carlo Spa Serotoninergic abeo-ergoline derivatives

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1482871A (en) * 1922-12-01 1924-02-05 Smith Lulu Teeter Child's music rack
US3393208A (en) * 1965-10-22 1968-07-16 Mcneilab Inc 6h-benzo[5, 6] cyclohept[1, 2, 3-cd]indolin-1, 6-diones
US3397202A (en) * 1967-05-02 1968-08-13 Mcneilab Inc 11, 11alpha-dihydro-11alpha-hydroxy-2-(lower alkyl)-11-r3-6eta-benzo [5, 6] cyclohept [1, 2, 3-cd] indolin-1, 6-diones and intermediates for their preparation
GB1482871A (en) * 1975-03-18 1977-08-17 Farmaceutici Italia Tetracyclic indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU179840B (en) 1982-12-28
DK108580A (da) 1980-09-17
FI66871B (fi) 1984-08-31
DK154887B (da) 1989-01-02
EP0016411A2 (en) 1980-10-01
FI800792A7 (fi) 1980-09-17
AU5631180A (en) 1980-09-18
EP0016411A3 (en) 1980-11-26
IT8020667A0 (it) 1980-03-14
CA1132555A (en) 1982-09-28
EP0016411B1 (en) 1982-09-29
CS219272B2 (en) 1983-03-25
DE3060888D1 (en) 1982-11-11
IE49556B1 (en) 1985-10-30
JPS55124784A (en) 1980-09-26
YU70180A (en) 1983-02-28
DK154887C (da) 1989-07-03
IT1196406B (it) 1988-11-16
IL59507A (en) 1984-01-31
AU526978B2 (en) 1983-02-10
US4317912A (en) 1982-03-02
IL59507A0 (en) 1980-05-30
SU971100A3 (ru) 1982-10-30
ZA801505B (en) 1981-05-27
ATE1598T1 (de) 1982-10-15
IE800541L (en) 1980-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14372000A3 (sk) Aminocyklohexyletérové zlúčeniny a ich použitie
FI78684C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter.
FI66871C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 5(10 - 9)abeo-ergolinderivat med antihypertensiv aktivitet
MC1982A1 (fr) Procede de preparation de derives de la didesoxycitidine
JPS6122080A (ja) インドリンおよび２−インドリノン誘導体
HU179450B (en) Process for producing ergoline derivatives
JPS6289677A (ja) 新規ポリ酸素化されたラブダン誘導体およびその製法
FI91156B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten neplanosiinijohdannaisten valmistamiseksi
NO762778L (fi)
KR20060035636A (ko) 신규한 결정형의 페린도프릴 에르부민
CH625214A5 (fi)
FR2470767A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d&#39;enzymes
DE60001706T2 (de) Aminopyrrolidin-Derivate, Verfahren zur ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
FR2478639A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indolizino (8,7-b) indole et intermediaires, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
JPS5826871A (ja) 新規ヘテロアリールオキシプロパノールアミンおよびその製法
JPH0466568A (ja) 中枢性抗酸化剤化合物
RU2247721C2 (ru) 4-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты, проявляющий гипертензивную активность
US4024259A (en) 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes
NZ201591A (en) Fluorinated alkane diamine derivatives
WO2002016364A1 (en) Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
US4076833A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
CN113603689A (zh) 多环吡啶酮化合物及其药物组合物和用途
Buckler et al. Central Nervous System Depressant Imides of Cyclobutanecarboxylic Acid1a
JPH0193567A (ja) ２，６−アセトキシリジド誘導体
FI64592B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolinderivat

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A