DK154887B

DK154887B - Fremgangsmaade til fremstilling af 5(10-9)abeo-ergolinderivater

Info

Publication number: DK154887B
Application number: DK108580AA
Authority: DK
Inventors: Aldemio Temperilli; Sergio Mantegani; Giuliana Arcari; Annamaria Caravaggi
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1979-03-16
Filing date: 1980-03-13
Publication date: 1989-01-02
Also published as: EP0016411A2; AU5631180A; CS219272B2; CA1132555A; DE3060888D1; FI66871C; IT8020667A0; ATE1598T1; ZA801505B; FI800792A; IE49556B1; YU70180A; EP0016411A3; FI66871B; DK108580A; SU971100A3; IT1196406B; JPS55124784A; IE800541L; US4317912A

Description

DK 154887 B

o

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 5(10—>9)abeo-ergolinderivater med formlen C R1-CH- CH0 ^ έ2 10 \Xy \3

R

15 hvor R^ er et hydrogenatom eller en carboxy-, alkoxycarbonyl-, piperidinocarbonyl-, 1-pyrrolidinylcarbonyl-, morpholinocar- bonyl-, carbamoyl- eller benzylcarbamoylgruppe eller en al- kylcarmaoyl- eller dialkylcarbamoylgruppe, hvor alkylgruppen 2 20 eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, R er et hydrogen- eller fluoratom eller en cyano-, acetyl- eller carbamo- 3 ylgruppe, og R er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og 1 2 er en enkelt eller dobbeltbinding, forudsat at R og R ikke samtidig kan være hydrogenatomer.

25 Opfindelsen angår især en fremgangsmåde til frem stilling af sådanne 5(10-^9)abeo-ergolinderivater med formlen I, hvor R^ er en ethoxycarbonylgruppe, —-— er en dobbeltbin-2 3 ~ ding, og R og R har den ovenfor definerede betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et 5(10—>9)abeo-30 -9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-methanoltosylat med form- 3 len II nedenfor, hvor R har den ovenfor anførte betydning, 2 kondenseres med en forbindelse med formlen CE^R .COCX^Hg, hvor R^ har den ovenfor anførte betydning, idet kondensationen sker i et polært aprot opløsningsmiddel ved en temperatur på fra 35 50 til 100°C i 2-10 timer.

Fremgangsmåden er vist skematisk nedenfor:

O

2

DK 154887 B

5 CHj-O-OjSOlCHj^X^^^ . CACOC,-:,2.^^ ___ „ f)

i. 03 OD

\3 \ 3 p (III) 15 (eller (I) : R1 = 000021151- er en dobbeltbinding) .

Egnede polære aprote opløsningsmidler omfatter dime thylsulphoxid og dimethylformamid.

20

Forbindelserne II er kendte forbindelser, der er beskrevet i engelsk patentskrift nr. 1.482.871.

Forbindelserne I, hvor er en dobbeltbinding, og forskellig fra forbindelserne III kan fremstilles ud fra forbindelserne III ved hydrolyse (til opnåelse af for- 2 c bindeiser, hvor R er en carboxygruppe), hydrolyse og esteri-ficering med en alkanol, der ikke er ethanol (til opnåelse af forbindelser, hvor R^ er en alkoxycarbonylgruppe , der ikke er ethoxycarbonyl), hydrolyse og decarboxylering (hvilket giver forbindelser, hvor R^ er et hydrogenatom) eller ved be- on handling med ammoniak, benzylamin, piperidin, pyrrolidin eller morpholin eller en alkylamin eller en dialkylamin, hvor alky lgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer (til opnåelse af forbindelser, hvor R^ er carbamoyl, benzylcarba- moyl, piperidinocarbony1, 1-pyrrolidinylcarbonyl eller morpho- linocarbonyl eller en alkylcarbamoyl- eller dialkylcarbamyl-gruppe, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbona tomer) .

35

O

3

DK 154887 B

2

Alternativt kan forbindelser III, hvor R er cyano, hydrolyseres eller decarboxyleres, hvilket giver en propio- nitril, som ved esterificering og behandling med ammoniak, benzylamin, piperidin, pyrrolidin eller morpholin, eller en 5 alkylamin eller en dialkylamin, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, kan omdannes til forbindel-2 1 ser I, hvor R er et hydrogenatom, og R er en carbamoyl-, benzylcarbamoyl-, piperidinocarbonyl-, 1-pyrrolidinylcarbo-nyl- eller morpholinocarbonylgruppe, eller en alkylcarbamoyl 10 eller dialkylcarbamoylgruppe, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer.

Disse omdannelser af funktionelle grupper kan ske under kendte betingelser.

De forbindelser I, hvor___er en enkeltbinding, 15 kan fremstilles ud fra de tilsvarende forbindelser I, hvor er en dobbeltbinding, ved hydrogenering under anvendelse af en palladium/carbon-katalysator.

Cis-trans-formerne kan adskilles ved gængse metoder, f.eks. ved omdannelse til oxalatsalte og fraktioneret krystal-20 lisation deraf og alkalisk behandling af produkterne.

Forbindelserne I og deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er nyttige antihypertensive midler uden emetisk virkning og med lav toksicitet og kan indgives oralt eller parenteralt blandet med et passende bærestof af gængs 25 art.

Bedømmelse af anti-hypertensiv aktivitet 1. Spontant hypertensiv rotte (MHS); Der anvendes fire spontant hypertensive hanrotter, stamme MHS, der vejer 250-300 g, til hver gruppe.

30 Dyrene behandles i fire på hinanden følgende dage.

Medikamenterne indgives med mavesonde suspenderet i 5% gummi arabicum (0,2 ml/100 g legemsvægt). Blodtryk (BP) og puls (HR) måles ved halen med BP Recorder W+W. Blodtryk og puls måles på behandlingens 1. og 4. dag en time før og 1 og 5 ti-35 mer efter medikamentindgivelse. Resultaterne er anført i tabellerne 1 og 2 nedenfor.

O

4

DK 154887 B

2. Spontant hypertensiv rotte (Okamoto); Der foretages blodtryksmålinger på hypertensive ikke-indespærrede rotter ved fuld bevidsthed, der vejer ca. 300 g, via et catheter, der indlægges stationært i venstre almindelige halspuls-5 åre. Indlæggelsen af arteriekanylen sker under bedøvelse med natriumpentobarbital (50 mg/kg i.p.). Der foretages et 1 cm langt indsnit i den i forvejen barberede flade på halsens underside og vævene over luftrøret deles ved stump dissektion for at blotlægge halspulsåren. Det polyethylencatheter, der 10 anvendes, er lavet med PE 50 rør, der i forvejen er fyldt med

S

saltvandsopløsning indeholdende 250 I.E./ml heparin. Kanylens spids skubbes mindst 2 cm ind i karret i retning mod hjertet. Kanylen bindes derefter fast og føres under huden, så at den kommer ud gennem et lille indsnit på halsens rygside. Under 2^5 den postoperative periode og før indledningen af hvert måleprogram gennemskylles kanylen hver dag med saltvandsopløsning indeholdende heparin (250 I.E./ml). Eksperimenterne foretages to dage efter indgrebet. Medikamenterne indgives med mavesonde. Resultaterne er anført i tabellerne III og IV neden- 20 for*

Bedømmelse af toksicitet

Hanmusene i hver gruppe behandles oralt med medikamenter i forskellige doseringer til bestemmelse af orienterende toksicitet. Musene observeres i 7 døgn efter indgivel- 25 sen*

De opnåede data er anført i tabel V nedenfor.

30 35 5

O

DK 154887 B

Tabel I

Variation af blodtryk (BP) hos MHS-rotter. Værdierne repræsenterer et gennemsnit af 4 dyr 5 Første dag Fjerde dag Ændring i blodtryk (irim/Hg)

Dosis 1 time 5 timer 1 time 5 timer mg/kg efter efter efter efter

Forbindelse per os dosis dosis dosis dosis 10 355/1165 0,5 -13 -17 -17 - 3 (Eks. 8) 1 -15 -19 -30 -42 _2_-25 -53 -33 -45 355/1166 5 - 8 -20 -22 -26 (Eks. 9)_

Hydralazin 1 0 -10 +7 +2 _3_-43 -29 -15 + 5 a-Methyl-DOPA 30 -27 -4 -2 0 _100_- 6 -22 -19 -31 355/1225 1 -28 -17 -34 -21 20 (Eks. 13)_5_-67 -42 -34 -21 355/1226 1 -32 -27 -21 -42 (Eks. 14)_3_-47 -57 -40 -42 355/1229 1 -26 -19 -21 -12 (Eks. 2) 5 -26 -20 -36 -45 25 - 30 35 6

DK 154887 B

o

Tabel II

Variation af puls (HR) hos MHS-rotter. Værdierne repræsenterer et gennemsnit af 4 dyr 5 Første dag Fjerde dag Ændring af puls (slag/min)

Dosis 1 time 5 timer 1 time 5 timer mm/kg efter efter efter efter

Forbindelse Per os_dosis dosis_dosis dosis_ 10 355/1165 0,5 -25 -25 -30 -35 (Eks. 8) 1 -20 -15 -27 -20 _2_-47 -80_-48 -55_ 355/1166 5 -25 -25 -35 -20 (Eks. 9)_ 15 Hydralazin 1 +20 +25 +30 +15 _3_+31 +34 _+18 +13_ a-Methyl-DOPA 30 +33 +36 +50 +20 _100_+73 +40_+70 +20_ 355/1225 1 +5-22 -40 -43 20 (Eks. 13)_5_-32 - 4_-55_-59_ 355/1226 1 -20 +3 - 5 -13 (Eks. 14)_3_-20 -10_-40 -45_.

355/1229 1 +25 - 2 -18 -53 (Eks. 2} 5 -40 -35 -50 -55 25_________ 30 35

O

7

DK 154887 B

Tabel III

Variation af blodtryk hos hypertensive rotter (Okamoto)♦ Værdierne repræsenterer et gennemsnit af 6 dyr Ændring (mmHg) i blodtryk 5 Dosis _efter behandling_ mm/kg 30 60 120 240 360

Forbindelse_per os min, min. min. min. min.

355/1165 1 -21 -29 -33 -26 -23 (lEks. 8) 10 355/1166 5 0-3-15 -18 -10 (Eks. 9)

Hydralazin 3 -25 -33 -40 -29 - 7 355/1226 3 -19 -28 -40 -32 -25 (Eks. 14) 15 _

Tabel IV

Variation af puls hos hypertensive rotter (Okamoto). Værdierne repræsenterer et gennemsnit af 6 dyr 20 Ændring (slag/min) i puls

Dosis efter behandling mm/kg 30 60 120 240 360

Forbindelse P^r os_min. min. min. min♦ min.

355/1165 1 -25 -45 -53 - 8 +18 25 (Eks. 8) 366/1166 5 -20 -20 -35 -15 -20 (Eks. 9)

Hydralazin 3 +50 +21 +52 +3 +3 355/1226 3 -33 -30 -23 -16 + 4 30 (Eks. 14) 35

O

8

DK 154887 B

Tabel V

Akut toksicitet

Forbindelse Orienterende toksicitet hos mus (mg/kg per os) 255/1165 >1000 5 (Eks. 8) 355/1166 ' >800 (Eks. 9)

Hydralazin*^ 122 a-Methyl-DOPA5^ 5300 10 355/1225 600 (Eks. 13) 355/1226 >800 (Eks. 14) 355/1229 600 15 (Eks. 2) *) LD^Q-data fra litteratur I tabellerne I og II er anført resultaterne af un-20 dersøgelsen af aktiviteten for forbindelserne 355/1165 og 355/1166 med hensyn til blodtryk og puls (målt indirekte ved hjælp af en halemanchet) hos spontant hypertensive rotter, MHS-stamme (4 rotter i hver gruppe). Forbindelserne indgives oralt, en gang om dagen i 4 på hinanden følgende date.

25 Forbindelse 355/1165 nedsætter i de afprøvede doser på 0,5, 1 og 2 mg/kg per os blodtrykket betydeligt på 1. og « 4. dag efter behandlingen. Denne virkning har forbindelse med den indgivne dosis og varer indtil den 5. time efter indgivelse .

30 -Forbindelse 355/1166 nedsætter ved 5 mg/kg per os blodtrykket i hvert måleprogram, men dens virkning er mere udtalt efter 4. dosis.

Forbindelse 355/1225, der gives oralt i doser på 1 og 5 mg/kg, nedsætter blodtrykket på en måde, der er afhæn-35 gig af dosis på både 1. og 4. dag af behandlingen. Den højeste virkning nås 1 time efter dosering.

Forbindelse 355/1226 nedsætter med begge de afprø-

O

9

DK 154887 B

vede doser (1 og 3 mg/kg per os) blodtrykket, især ved den større dosis er denne virkning bemærkelsesværdig og af lang varighed.

Forbindelse 355/1229 afprøves i doser på 1 og 5 5 mg/kg per os; begge doseringer nedsætter blodtrykket på lignende måde på 1. dag, hvorimod nedsættelsen af blodtrykket på 4. dagen er afhængig af dosis.

Forbindelse 355/1165 i en dosis på 2 mg/kg per os og forbindelse 355/1226 i en dosis på 3 mg/kg per os viser 10 en mere udpræget antihypertensiv aktivitet på 1. dag sammenlignet med Hydralazin (3 mg/kg per os) og endnu større virkning på 4. dag, fordi der med forbindelse 355/1165 og forbindelse 355/1226 indtræffer der ikke tilvænning efter gentagen indgivelse. Sammenlignet med α-methyl-DOPA er de to forbin-15 delse 50 gange så aktive.

Forbindelse 355/1166 viste sig i den afprøvede dosis på 5 mg/kg per os at være 20 gange så aktiv som a-methyl--DOPA. Denne forbindelse har en mindre udtalt aktivitet end Hydralazin (3 mg/kg per os) på 1. dag; dens virkning er des-20 uden længere varende, fordi 1. og 5. time efter den 4. indgivelse viser forbindelse 355/1166 større hypotensiv virkning.

Forbindelserne 355/1225 og 355/1229 viser ved en dosis på 5 mg/kg per os større aktivitet både 1. og 4. dag af behandlingen end Hydralazin (3 mg/kg per os) og a-methyl-25 -DOPA. Der forekommer ingen tilvænning med disse forbindelser.

Bradykardi iagttages ved alle anvendte doser; hydralazin og α-methyl-DOPA giver ingen virkning på pulsen (tabel II).

3Q Tabellerne 3 og 4 angiver den orale virkning af for bindelserne 355/1165, 355/1166 og 355/1226 på blodtryk og puls hos spontant hypertensive rotter (SHR, Okamoto stamme), der er forsynet med permanent kanyle indlagt i venstre halspulsåre. Når der anvendes denne stamme af hypertensive rot-35 ter, er forbindelse 355/1165 (1 mg/kg per os) tre gange så aktiv som hydralazin og viser en udpræget og længe varende hypotensiv virkning, hvorimod forbindelse 355/1166 (5 mg/kg 0 10

DK 154887 B

per os er mindre effektiv end sammenligningsforbindelsen.

Forbindelse 355/1226 (3 mg/kg per os) viser en aktivitet, der ligger mellem forbindelse 355/1165 og forbindelse 355/1166.

5 De ændringer af pulsen, der indtræffer efter ind givelse af forbindelserne 355/1165, 355/1166 og 355/1226, er anført i tabel 4. Det skal bemærkes, at disse forbindelser i alle tilfælde giver let bradykardi og aldrig tachy-kardi.

10 Resultaterne af de forløbige orale toksicitets prøver viser, at alle forbindelserne er mindre toksiske end hydralazin og har større terapeutisk index end a-methyl-DOPA.

De følgende eksempler tjener til yderligere belysning af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

15

Eksempel 1 2-Cyano-3-[5(10—>9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8fi]--propionsyre-éthylester (III: R3 = H) 20 En blanding af 4,65 g natriumethylcyanoacetat, 7 g 5 (10—^»9) abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8f3-methanolto-sylat og 2,8 g kaliumiodid i 100 ml dimethylsulphoxid og 1 ml ethylcyanoacetat opvarmes under omrøring ved 70°C i 5 timer. Opløsningen hældes i 500 ml isvand. Det fremkomne bundfald 25 filtreres fra, tørres og chromatograferes på silicagelsøjle under anvendelse af chloroform som elueringsmiddel, hvilket giver 3,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 191-193°C.

30 Eksempel 2 2-Cyano-3-[5(10—^91abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83- -propionamid (355/1229) (I: R1 = NH2C0, R2 = CN, R3 = H, ^33 er en dobbeltbinding) .

35 2 g 2-cyano-3-[5(10-^9}abeo-9,10-didehydro-6-me- thylergolin-δβ]propionsyre-ethylester, fremstillet som beskrevet i eksempel 1, opløses i 100 ml methanol mættet med fly- 11

DK 154887 B

o dende ammoniak. Opløsningen holdes i en tilproppet beholder ved stuetemperatur i 2 timer og inddampes derefter til tørhed, hvilket giver 1,4 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 184-186°C.

5

Eksempel 3 2-Cyano-3-[5(10-^9)abeo-9,l0-didehydro-6-methyl-ergolin-83]- -N-ethylpropionamid (I: R^ = C2H^NHC0, R^ = CN, R^ = H, —er en dobbeltbinding). 10 Man arbejder som i eksempel 2, men'anvender ethyl- amin i stedet for ammoniak og får derved den :i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et Udbytte på 70%.

Eksempel 4 15 2-Cyano-3-[5(10-^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8fi]- -N-benzylpropionamid (I: R^ = CgHj-C^NHCO, R^ = CN, R"^ = H,____er en dobbeltbin ding) .

Man arbejder som i eksempel 2, men :anvender benzyl-20 amin i stedet for ammoniak og får derved den Λ. overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 60%.

Eksempel 5 2-Cyano-3-[5(10—^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83]- 25 -N-propionylpyrrolidin 1 2 3 (I: R = 1-pyrrolidinyl-carbonyl, R = CN, R = H, er en dobbeltbinding).

Man arbejder som i eksempel 2, men «anvender pyrro-lidin i stedet for ammoniak og får derved den i overskriften 30 nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 65%.

35

DK 154887 B

12

O

Eksempel 6 5(10-^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionitril 13 2 (I: R = R = H, R = CN, er en dobbeltbinding).

1,2 g 2-cyano-3-[5(10—>9)abeo-9,10-didehydro-6-me-5 thyl-ergolin-δβ]-propionsyre-ethylester fremstillet som beskrevet i eksempel 1 opløses i 50 ml methanol og behandles med o,5 g natriumhydroxid i 20 ml vand. Efter omrøring i 3 timer hældes opløsningen i vand og neutraliseres med fortyndet eddikesyre. 2-Cyano-3-[5(10—^9)abeo-9,10-didehydro-6-me-10 thyl-ergolin-δβ]-propionsyren filtreres fra og opløses i 30 ml dimethylformamid. Dette opvarmes derefter ved 120°C i 24 timer for at opnå decarboxylering. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 80%.

15

Eksempel 7 5 .(10—^9·) abeo-9, 10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionamid (I: R^ = R3 = H, R2 = CONH2, er en dobbeltbinding) .

0,7 g 5(10—^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-20 -δβ-propionitril, fremstillet som beskrevet i eksempel 6, opløses i 50 ml t-butanol og behandles med 1 g kaliumhydroxid. Blandingen tilbagesvales i 24 timer. Efter afdampning af opløsningsmidlet fås den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 69%.

25

Eksempel 8 2-Cyano-3-[trans-5(10—»9)abeo-6-methyl-ergolin-833-propionamid (355/1165) (Is R1 = NH2CO, R2 = CN, R3 = H, ===^= er en enkeltbinding) .

30 En opløsning af 2,5 g 2-cyano-3-[5(10—>9)abeo-9,10- -didehydro-6-methyl-ergolin-83]propionamid, fremstillet som beskrevet i eksempel 2, i 500 ml ethanol hydrogeneres i nærværelse af 4 g af en 10% palladium-på-kul-katalysator. Efter at ethanolen er afdampet, behandles remanensen med 1 mol oxal-35 syre, og saltene af cis- og trans-formerne adskilles ved fraktionskrystallisation ud fra vand, hvori oxalatet af trans-formen er mindre opløseligt. Behandling af trans-oxalatet med kaliumhydroxid giver 1 g af den i overskriften nævnte forbindel-

O

13

DK 154887 B

se, smeltepunkt 251-252°C.

Eksempel 9 2-Cyano-3- [trans-5 (10—^9) abeo-6-methyl-ergoMn-8fi] -propionsy-5 re-ethylester (355/1166) (I: R1 = COOC^, R2 = CN, R3 = tt,____er en en keltbinding) .

Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 2-cy-ano-3-[5(10—>9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-:ergolin-δβ]-pro-10 pionsyre-ethylester, fremstillet som beskrevet i eksempel 1 og får derved den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 40%, smeltepunkt 182-184°C.

Eksempel 10 15 2-Cyano-3-[trans-5(10—^9)abeo-6-methyl-ergolin-83]-N-ethyl- propionamid (I: R^ = C2H1-NHCO, R2 = CN, R3 = H,___er æn enkeltbinding).

Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 2-cyano--3-[5(10—>9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-δβ]-N-ethyl-20 propionamid, fremstillet som beskrevet i eksempel 3 og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 40%.

Eksempel 11 25 2-Cyano-3- [trans-5 (10—?9) abeo-6-meth.yl-ergQl:in-83] -N-benzyl- propionamid (I: R1 = C6H5CH2.NHCO, R2 = CN, R3 = H, 3333 er en enkeltbinding) .

Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 2-cya-30 no-3-[5(10-^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83]-N-ben- zylpropionamid, fremstillet som beskrevet i æksempel 4, og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 35%.

3 5

O

14

DK 154887 B

Eksempel 12 2-Cyano-3-[trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-ergolin-8g]propionyl- pyrrolidin 1 2 3 (I: R = 1-pyrrolidinylcarbonyl, R = CN, R = H, -__- er en 5 enkeltbinding).

Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 2-cya-no-3-[5(10—^9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83]-pro-pionylpyrrolidin, fremstillet som beskrevet i eksempel 5, og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et ud-]^q bytte på 40%.

Eksempel 13

Trans—5 (10—>9)abeo-6-methyl-ergolin-83-propionitril (355/1225) (I: R"*" = R^ = H, R^ = CN, er en enkeltbinding) .

Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 5(10-^-9)-abeor-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionitril, fremstillet som beskrevet i eksempel 6 og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 50%, smeltepunkt 167-169°C.

20 Eksempel 14

Trans-5 (1Q—^9) abeo-'-6-methyl-ergolin-83-propionainid (355/1226) (X: R^ = R^ = H, R^ = CONH2, —er en enkeltbinding) .

Man arbejder som i eksempel 8, men anvender 5(10—>9)-25 abeo-9, lQ-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionamid, fremstil let som beskrevet i eksempel 7, og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 45%, smeltepunkt 205-207°C.

Eksempel 15 30 Trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-erqolin-83-N-ethyl-propionamid 2 g trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-ergolin-83-propio-nitril, fremstillet som beskrevet i eksempel 13, i 20 ml di-oxan, 10 ml etiianol og 10 ml 30% KOH tilbagesvales i 18 timer.

Opløsningen inddampes i vakuum, og remanensen sus-35 penderes i 6Q ml methanol, der indeholder 6 ml H2S04· Efter 4 timers forløb ved stuetemperatur fortyndes opløsningen med vand, gøres basisk med NH^OH og ekstraheres med chloroform.

O

DK 154887 B

15

Afdampning af opløsningsmidlet efterlader en iremanens bestående af trans-5 (10-^-9) abeo-6-methyl-ergolin-833-propionsyre--methylester (smeltepunkt 203-205°C, der opløses i 50 ml methanol og 2 ml ethylamin. Opløsningen holdes i en Parr-bom-5 be i 3 dage, derefter inddampes opløsningen,.hvilket giver 1,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse, smeltepunkt 227-229°C.

Eksempel 16 10 Trans-5(10—^9)abeo-6-methyl-ergolin-83-N-benzylpropionamid

Man arbejder som i eksempel 15, men anvender benz-ylamin og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 60%, smeltepunkt 185-187°C.

15 Eksempel 17

Trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-erqolin-83-N-propionylpyrrolidin Man arbejder som i eksempel 15, men anvender pyr-rolidin og får den i overskriften nævnte forbindelse i et udbytte på 55%, smeltepunkt 202-204°C.

20

Eksempel 18

Trans-5(10—^9)abeo-6-methyl-ergolin-80-N-propionylpiperidin Man arbejder som i eksempel 15, men anvender pipe-ridin og får den i overskriften nævnte forbindelse som et 25 skum i et udbytte på 50%.

Eksempel 19

Trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-ergolin-8p-N-allylpropionamid

Man arbejder som i eksempel 15, men anvender allyl-30 amin og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 40%.

Eksempel 20

Trans-5(10-^9)abeo-6-methyl-ergolin-83-N-n.hutylpropionamid 35 Man arbejder som i eksempel 15, men anvender n.bu- tylamin og får den i overskriften nævnte forbindelse som et_______ _ skum i et udbytte på 65%.

DK 154887 B

16

O

Eksempel 21

Trans-5 (10—^-9) abeo-6-methyl-erqolin-8ft-N-diethylpropionaniid Man arbejder som i eksempel 15, men anvender di-ethylamin og får den i overskriften nævnte forbindelse som 5 et skum i et udbytte på 50%.

Eksempel 22

Trans-5(10—^9)abeo-6-methyl-erqolin-83-N-i.propylpropionamid Man arbejder som i eksempel 15, men anvender iso-10 propylamin og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 60%.

Eksempel 23

Trans-5(10—>9)abeo-6-methyl-ergolin-83-N-methylbutylpropionamid 15 Man arbejder som i eksempel 15, men anvender N-me- thylbutylamin og får den i overskriften nævnte forbindelse som et skum i et udbytte på 75%.

20 25 30 35

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 5(10->9)abeo--ergolinderivater med formlen 5 R*-CH-CH0 /*\ r« •2 2V 3 R \ J \-U H

10. J AA 15 " \ V hvor R·*" er et hydrogenatom eller en carboxy-, alkoxycarbonyl-, 20 piperidinocarbonyl-, 1-pyrrolidinylcarbonyl-, morpholinocar- bonyl-, carbamoyl- eller benzylcarbamoylgruppe eller en alkyl- carbamoyl- eller dialkylcarbamoylgruppe/ hvor der i alkyl- 2 gruppen eller hver alkylgruppe er 1-4 .carbonatomer, R er et hydrogen- eller fluoratom eller en cyano-, acetyl- eller car- 3 25 bamoylgruppe, og R er et hydrogenatom eller en methylgruppe, og - er en enkelt- eller dobbeltbinding, forudsat at R1 ~2 og R ikke samtidig kan være hydrogenatomer, eller et pharma-ceutisk acceptabelt salt heraf, kendetegnet ved, at et 5(10->9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-methan-30 oltosylat med formlen 35 O DK 154887 B CH3 -Q- °2S0;ch2--^\ CHj 5 f' \ II M 10 · 'R3 3 hvor R har den ovenfor anførte betydning, kondenseres med en 2 2 forbindelse med formlen CH^R .COCX^H^, hvor R har den ovenfor anførte betydning, i et polært aprot opløsningsmiddel ved 15 en temperatur på fra 50 til 100°C i 2-10 timer, hvorved der fås en forbindelse med formlen CoHk00C.CHR1.CHo _ ru 25 ' 2 \ N 3 20 —^\~H 111

25 JLi/ \3 R2 3 30 hvor R og R har den ovenfor anførte betydning, og a) den herved fremkomne forbindelse isoleres, eller b) forbindelse III hydrolyseres til fremstilling af en forbindelse I, hvor R^ er en carboxygruppe, eller c) forbindelse III hydrolyseres og esterificeres med en al- 35 kanol, der ikke er ethanol, til fremstilling af forbin 2 delse I, hvor R^ er en alkoxycarbonylgruppe, der ikke er ethoxycarbonyl, eller O DK 154887 B d) forbindelse III hydrolyseres eller decarfeoxyleres til fremstilling af en forbindelse I, hvor Rp" er et hydro-genatom, eller e) forbindelse III behandles med ammoniak, isenzylamin, pi- 5 peridin, pyrrolidin, morpholin, en alkylamin eller en dialkylamin, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, til fremstilling af forbindelse I, hvor R^ er en carbamoyl-, benzylcarbamoyl-,, piperidinocar-bonyl-, 1-pyrrolidinylcarbonyl- eller morpholinocarbonyl-^0 gruppe eller en alkylcarbamoyl- eller diålkylcarbamoyl- gruppe, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, eller 2 f) forbindelse III, hvor R er cyano, hydroiyseres eller decarboxyleres., til opnåelse af et propionitril, der ved esterificering og behandling med ammoniak, benzylamin, piperidin, pyrrolidin eller morpholin eller en alkylamin eller dialkylamin, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, kan omdannes til forbindelse

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse ær 2-cyano-3- - [5 (10-^9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-833 -propionsy-30 re-methylester, 2-cyano-3-[5(10-^9)abeo-9,10-didehydro-6-me-thyl-ergolin-83]-propinoamid eller 2-cyano-3-[5(10—>9)abeo--9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83]-N-ethylpropionamid.

2. I, hvor R er et hydrogenatom, og R er en carbamoyl-, 2o benzylcarbamoyl-, piperidinocarbonyl-, 1-pyrrolidinylcar bonyl- eller morpholinocarbonylgruppe eller en alkylcarbamoyl- eller dialkylcarbamoylgruppe, hvor alkylgruppen eller hver alkylgruppe har 1-4 carbonatomer, eller g) forbindelse I, fremstillet ifølge a), b), c), d), e) el- 25 ler f) katalytisk hydrogeneres til opnåelse af en forbindelse I, hvor ____ er en enkeltbinding.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse ær 2-cyano-3- 35 - [5 (10-^9) abeo-9 ,rO-didehydro-6-methyl-ergoliin-83] -N-benzyl- propionamid eller 2-cyano-3- [5 (10-^94 abeo-9 ,il0-didehydro-6--methyl-ergolin-δβ]-N-propionylpyrrolidin. 0 DK 154887 B

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 5 (10-$»9) abeo--9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionitril, 5(10->9)a-beo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-83-propionamid eller 2- 5 -cyano-3- [trans-5 (10—^9) abeo-6-methyl-ergolin-8|3]-propionamid eller 2-cyano-3-[trans-5(10->9)abeo-6-methyl-ergolin-83]-propionsyre-ethylester.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er 2-cyano-3- 10 -[trans-5(10—>9)abeo-6-methyl-ergolin-83]-N-ethylpropionamid, 2-cyano-3- [trans-5 (10-^-9) abeo-6-methyl-ergolin-8£] -N-benzyl-propionamid eller 2-cyano-3-[trans-5(10—>9)abeo-6-methy1-er-golin-δβ]-propionylpyrrolidin

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg- 15 net ved, at den fremstillede forbindelse er 5(10^9)abeo- -6-methyl-ergolin-83-propionitril eller trans-5(10-^9)abeo--6-methy1-ergolin-8 β-propionamid.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er trans-5(10H>9)- 20 abeo-6-methyl-ergolin-8p-N-ethyl-propionamid, trans-5(10—>9)-abeo-6-methyl-ergolin-8β-N-benzyl-propionamid eller trans-5-(10-r>9) abeo-6-methy 1-er golin- 8 β-N-propionylpyrrolidin.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er trans-5(10-^9)- 25 abeo-6-methy1-ergolin-8β-N-propionylpiperidin, trans-5(10-^9)- abeo-6-methyl-ergolin-83-N-allyl-propionamid eller trans-5-(10—>9)abeo-6-methyl-ergolin-8β-Ν-η.butylpropionamid.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den fremstillede forbindelse er trans-5(10-^9)- 30 abeo-6-methyl-ergolin-83-N-diethylpropionamid, trans-5(10->9)- abeo-6-methyl-ergolin-8β-Ν-i.propylpropionamid eller trans-5-(10—5*9) abeo-6-methyl-ergolin-8 β-N-methylbuty lpropionamid.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det polære aprote opløsningsmiddel er dimethyl- 35 sulphoxid eller dimethylformamid.