CS219272B2 - Method of making the 5/10-9/-abeo-ergoline derivatives - Google Patents
Method of making the 5/10-9/-abeo-ergoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS219272B2 CS219272B2 CS801783A CS178380A CS219272B2 CS 219272 B2 CS219272 B2 CS 219272B2 CS 801783 A CS801783 A CS 801783A CS 178380 A CS178380 A CS 178380A CS 219272 B2 CS219272 B2 CS 219272B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- compounds
- abeo
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- -1 piperidinocarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 14
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJJUJNTWYKFLS-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound CCC(=O)N1CCCC1 YEJJUJNTWYKFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102100033121 Transcription factor 21 Human genes 0.000 description 1
- 101710119687 Transcription factor 21 Proteins 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDGRSYTPLHQMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CC#N CXDGRSYTPLHQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- ZFNAETKJDHAQEN-UHFFFAOYSA-N n-benzylpropanamide Chemical compound CCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 ZFNAETKJDHAQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMDIECEEGFXNC-UHFFFAOYSA-N n-ethylpropanamide Chemical compound CCNC(=O)CC ABMDIECEEGFXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 5(10 * 9) abeo-ergolinových derivátů obecného vzorce I
kde
Ri znamená atom vodíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, piperidinokarbonylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, benzylkarbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou nebo· dialkylkarbamoylovou skupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R.2 znamená atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, acetylovou skupinu a
Rs znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
...........- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, za předpokladu, že vždy nejvýše jeden ze substituentů Ri a R2 znamená atom vodíku.
Podle vynálezu je možno získat 5(10 -> -> 9)abeo-ergolinové deriváty obecného vzorce I, v němž Ri znamená ethoxykarbonylovou skupinu, —.......... znamená dvojnou vazbu a R2 a R3 mají výše uvedený význam tak, že se kondenzuje 5(10 -> 9)abeo-9,10-didehydro-6-methyl-ergolin-8,(3-methanoItosylát obecného vzorce II, v němž R3 má výše uvedený význam se sloučeninou obecného· vzorce
CH2R2.COOC3H5, kde
R2 má výše uvedený význam, v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 50 až 100 °C po dobu 2 až 10 hodin.
Tento způsob je možno znázornit následujícím reakčním schématem:
(II)
CSCCOC.CHR.CC.
« i
СН^дСООС^ --------->
(tu)
-ch, •Η
Sloučeniny obecného vzorce III odpovídají sloučeninám obecného vzorce I, v nichž Ri znamená skupinu COOC2H5 a ............... znamená dvojnou vazbu.
Vhodnými polárními aprotickými rozpouštědly jsou například dimethylsulfoxld a dimethylformamid.
Sloučeniny vzorce II jsou známé sloučeniny, které byly popsány v britském patentu č. 1482 871.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž ............-zn znamená dvíojnouvazbu u jsou odlišné od sloučenin vzorce III, je možno získat ze sloučenin vzorce III hydrolýzou za vzniku sloučenin, v nichž Ri znamená karboxylovou skupinu, . hydrolýzou a esterifikací působením alkanolu s výjimkou ethanolu za vzniku sloučenin, v nichž Ri znamená alksxykarbsnylsnou skupinu s výjimkou ethoxykarbsnyloné skupiny, hydrolýzou a dekarboxylací za vzniku sloučenin, v nichž Ri znamená atom vodíku nebo působením amoniaku, benzylaminu, piperidinu, pyrrolidinu, morfolinu nebo· alkylaminu nebo dialkylaminu s alkylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku za vzniku sloučenin, v nichž Ri znamená karbamoylonsu skupinu, benzyikarbamsylonou skupinu, piperidínokarbonylovou skupinu, l-pyrrilieinylkarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu nebo a^y^H^mny^-ou nebo dialkylkarbam tylovou skupinu s alkylovou skupinou vždy o 1 až 4 atomech uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce III, v nichž Ra znamená kyanoskupinu, je možno podrobit hydrolýze a dekarboxylaci za vzniku prspisnitrilu, který je možno esterifikovat a podrobit působení amoniaku, benzylaminu, piperidinu, pyrrolidinu, morfolinu nebo alkylaminu nebo dialkylaminu vždy o· 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ra znamená atom vodíku, a Ri znamená karbamoylovou skupinu, benzylkarbamoylovou skupinu, piperieinskarbonylonsu skupinu, 1-pyrrolidinylkarbsnylovsu skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu nebo alkylkarbamoylonou nebo dlalkylkarbamoylsnou skupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části.
Tyto vzájemné přeměny funkčních skupin je možno provádět za podmínek, které jsou v oboru dobře známy.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž ; ·. znamená jednoduchou vazbu, je možno získat z odpovídajících sloučenin obecného vzorce I s dvojnou vazbou hydrogenací při použití paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
Formy cis a trans je možno od sebe oddělit běžným způsobem, například přeměnou na oxalát s následnou frakční krystalizací nebo zpracováním produktů působením zásady.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich · z farmaceutického hlediska přijatelných adiční soli s kyselinami jsou antihypertenzívními látkami, které jsou prosté emetické účinnosti a mají nízkou toxicitu, takže je možno je podávat perorálně nebo parenterálně ve směsi s vhodným nosičem nebo jakýmkoliv jiným způsobem.
Vyhodnocení antihypertenzívní účinnosti
1. Spontánně hypertenzívní krysy (MHS)
V každé skupině byli užiti čtyři spontánně hypertenzívní krysí samci kmene MHS o hmotnosti 250 až 300 g.
Podávání účinné látky bylo· prováděno 4 po sobě jdoucí dny žaludeční sondou ve formě suspenze v 5% arabské gumě v množství 0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti. Krevní tlak a srdeční frekvence byla měřena na ocase zařízením W 4- W. Krevní tlak a srdeční frekvence byly měřeny první a čtvrtý den hodinu před podáním účinné látky a jeden a pět hodin po)· jejím podání. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 1 a 2.
2.Spontánně hypertenzívní krysy (Okamoto)
Měření krevního tlaku bylo prováděno u bdících hypertenzívních krys o hmotnosti přibližně 300 g katetrem . natrvalo zavedeným do levé krkavice. Zavedení katetru bylo provedeno v narkóze sodnou solí pentobarbitalu (50 mg/kg intraperitoneálně). Na oholeném ventráiním povrchu krku byl proveden řez o délce 1 cm a byly odsunuty tkáně překrývající krkavici. Jako katetru bylo užito trubičky z PE 50, předem naplněné fyziologickým roztokem s 250 mezinárodních Jednotek/ml heparinu. Hrot katetru byl vsunut do· vzdálenosti alespoň 2 cm do tepny směrem k srdci. Katetr byl poté pevně přivázán tak, aby vyčníval z malého řezu na zadní straně krku. V průběhu pooperační doby a před začátkem každého měření byl katetr promýván fyziologickým rozto219272
kem, který obsahoval 250 mezinárodních jednotek/ml heparinu. Začátek pokusu je nutno odložit dva dny po provedeném chirurgickém zákroku. Účinné látky se podávají žaludeční sondou. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 3 a 4.
Vyhodnocení toxicity
Samcům z každé skupiny byla podávána účinná látka v různé dávce perorálně ke stanovení orientační úrovně toxicity. Myši byly pozorovány 7 dní po podání účinné látky.
Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 5.
Tabulka 1
Změny krevního tlaku u krys kmene NHJ. Hodnoty jsou průměrem ze stanovení u 4 zvířat
| Sloučenina | Dávka mg/kg perorálně | 1. den | 4. den | ||
| 1 hodina po podání | Změna krevr 5 hodin po podání | tího tlaku Pa 1 hodina po podání | 5 hodin po podání | ||
| 355/1165 | 0,5 | —2629 | —2261 | —2261 | —399 |
| (příklad 8) | 1 | —1995 | —2527 | —3990 | —5598 |
| 2 | —3325 | —7049 | —4389 | —5997 | |
| 355/1166 | 5 | —1064 | —2666 | —2932 | —3458 |
| (příklad 9) | 1 | 0 | —1330 | +931 | +266 |
| hydralazin | 3 | —5731 | —3957 | —1995 | +665 |
| a-methyl-DOPA | 30 | —3591 | —532 | —266 | 0 |
| 100 | —798 | —2932 | —2627 | —4123 | |
| 355/1225 | 1 | —3724 | —2261 | —4522 | —2799 |
| (příklad 13) | 5 | —8914 | —5598 | —4522 | —2799 |
| 355/1226 | 1 | —4256 | —3591 | —2799 | —5598 |
| (příklad 14) | 3 | —6263 | —7581 | —5320 | —5598 |
| 355/1229 | 1 | —3458 | —2527 | —2799 | —5598 |
| (příklad 2) | 5 | —3458 | —2666 | —4788 | —5997 |
Tabulka 2
| Změny srdeční frekvence u krys MHS. Jde o průměrné hodnoty u 4 zvířat. | |||||
| Sloučenina | Dávka mg/kg perorálně | 1. den | 4. den | ||
| 1 hodina | 5 hodin po pod | 1 hodina ání | 5 hodin | ||
| 355/1165 | 0,5 | —25 | —25 | —30 | —35 |
| (příklad 8) | 1 | —20 | —15 | —27 | • —20 |
| 2 | —47 | —80 | —48 | —55 | |
| 355/1166 | 5 | —25 | —25 | —35 | —20 |
| (příklad 9) | |||||
| hydralazin | 1 | +20 | +25 | +30 | 4-15 |
| 3 | +31 | +34 | +18 | -|-13 | |
| a-methyl- | 30 | +33 | +36 | +50 | -1-20 |
| -DOPA | 100 | +73 | +40 | +70 | +20 |
| 355/1225 | 1 | — 5 | —22 | —40 i | • —43 |
| (příklad 13) | 5 | —32 | — 4 | —55 | —59 |
| 355/1226 | 1 | —20 | + 3 | — 5 | —13 |
| (příklad 14) | 3 | —20 | —10 | —40 | —45 |
| 355/1229 | 1 | +25 | — 2 | —18 | —53 |
| (příklad 2) | 5 | —40 | —35 | —50 | —55 |
Tabulka 3
Změny krevního tlaku u hepyrtenzních krys (Okamoto). Hodnoty jsou průměrem ze 6 zvířat
Dávka Změny Pa po mg/kg
| Sloučenina | perorálně | 30’ | 60’ | 120’ | 240’ | 360’ |
| 355/1165 | 1 | —2799 | —3957 | —4389 | —3458 | —3065 |
| (příklad 8) | ||||||
| 355/1166 | 5 | 0 | — 399 | —1995 | —2393 | —1330 |
| (příklad 9) | ||||||
| Hydralazin | 3 | —3325 | —4389 | —5320 | —3957 | — 931 |
| 355/1226 | 3 | —2527 | (—3824 | —5320 | —4256 | —3325 |
(příklad 14)
Tabulka 4
Změny srdeční frekvence u hypertenzních krys (Okamoto). Hodnoty jsou průměrem z & zvířat
Dávka mg/kg perorálně 30’
Změny frekvence za minutu
Sloučenina
60’ 120’ 240’
360’
| 355/1165 | 1 | —25 | —45 | —52 | — 8 | +18 |
| (příklad 8) 366/1166 | 5 | —20 | —20 | —35 | +-¾ ?·> —15 | —20i |
| (příklad 9) | -г, -, | |||||
| hydralazin | 3 | +50 | +21 | +52 | + 3 | + э. |
| 355/1226 | 3 | —33 | —30 | —23 | —16 | + 4 |
(příklad 14)
Tabulka 5 akutní toxicita
Orientační toxicita u myší (mg/kg per os)
Sloučenina
| 355/1165 | >1000 |
| (příkladů) 355/1166 | > 800 |
| (příklad 9) hydralazin* | 122 |
| «r-methyl-DOPA* | 5300 |
| 355/1225 | 600 |
| (příklad 13) 355/1226 | > 800 |
| (příklad 14) 355/1229 | 600 |
| (příklad 2) |
*LDso z literatury
V tabulce 1 a 2 jsou uvedeny výsledky sledování účinnosti sloučenin 355/1165 a 355/ /1166 na krevní tlak a srdeční frekvenci, měřeno přímo na ocase spontánně hypertenzívních krys kmene MHS při 4 krysách v každé skupině. Sloučeniny byly podávány perorálně jednou denně 4 po siobě jdoucí dny.
Sloučeniny 355/1165 v podávaných dávkách 0,5 a 2 mg/kg perorálně způsobí sta tisticky významný pokles krevního tlaku prvního i čtvrtého dne po ošetření. Tento účinek je přímo závislý na podané dávce a trvá 5 hodin po podání této dávky.
Sloučeniny 355/1166 v dávce 5 mg/kg perorálně způsobí snížení krevního tlaku po každé dávce, avšak její vliv je vyjádřenější po čtvrté dávce.
Sloučenina 355/1225 při perorálním padání v dávce 1 a 5 mg/kg snižuje krevní tlak v přímé závislosti na velikosti dávky prvního i čtvrtého dne. Vrcholného účinku se dosahuje hodinu po podání jednotlivé dávky.
Sloučenina 355/1226 v obou dávkách 1 a 3 mg/kg perorálně snižuje krevní tlak, při vyšší dávce je účinek zvláště vyznačený a dlouhotrvající.
Sloučenina 355/1229 byla zkoumána při dávce 1 a 5 mg/kg perorálně. V obou těchto dávkách snižovala krevní tlak podobně první den, čtvrtého dne byl pokles krevního tlaku závislý na velikosti dávky.
Sloučenina 355/1165 v dávce 2 mg/kg perorálně a sloučenina 355/1226 v dávce 3 mg/kg perorálně má vyjádřenější antihypertenzívní účinek první den, než hydralazin v dávce 3 mg/kg perorálně a ještě vyšší účinek čtvrtého dne, protože při podání sloučeniny 355/1165 a sloučeniny 355/1226 nedochází к toleranci po opakovaném podání. Při srovnání s α-methyl-DOPA je možno prokázat, že obě dvě uvedené látky jsou 50 X účinnější.
Sloučenina 355/1166 v dávce 5 mg/kg perorálně je 20 X účinnější než a-methyEDOPA. Tato sloučenina má méně vyjádřený účinek než hydralazin v dávce 3 mg/kg perorálně první den, její účinek však trvá déle, protože hodinu a 5 hodin po čtvrtém podání má sloučenina 355/1166 vyšší hypotenzívní účinek.
Sloučeniny 355/1225 a 355/1229 v dávce 5 mg/kg perorálně mají vyšší účinek prvního i čtvrtého dne podávání než hydralazin v dávce 3 mg/kg perorálně a než a-methyl-DOPA. Ani u těchto sloučenin nedochází k vývoji tolerance.
Bradykardie byla pozorována při všech použitých dávkách, kdežto hydralazin a a-methyEDOPA nemají žádný účinek na srdeční frekvenci, jak je možno prokázat z tabulky 2.
V tabulkách 3 a 4 je shrnuta perorální účinnost sloučenin 355/1165, 355/1166 a 355/ /1226 na krevní tlak a srdeční frekvenci spontánně hypertenzívních krys (SHR, kmen Okamoto) s chronicky zavedenou, kanylou v levé krkavici. Při použití tohoto kmene je možno prokázat, že sloučenina 355/1165 v dávce 1 mg/kg perorálně je třikrát účinnější než hydralazin a má daleko delší hypotenzívní účinnost, kdežto sloučenina 355/ /1166 v dávce 5 mg/kg perorálně má nižší účinek, než srovnávací sloučenina.
Sloučenina 355/1223 v dávce 3 mg/kg perorálně má účinek nižší než sloučenina 355/ /1165, avšak vyšší než sloučenina 355/1166.
Změny srdeční frekvence po podání sloučenin 355/1165, 355/1166 a 355/1226 jsou uvedeny v tabulce 4. Je možno zdůraznit, že ve všech případech způsobují tyto látky mírnou bradykardii, v žádném případě tachykardii.
Výsledky předběžných testů na toxicitu při perorálním podání prokazují, že všechny sloučeniny jsou méně toxické na hydralazin a mají vyšší terapeutický index než tr-methyEDOPA.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Ehylester kyseliny 2-kyavOl3l|j 5 (10 - 9 )abйOl9,10-cdidιэhydlΌl6lmethylergolin-8á]plΌl pionové (III: Rs — H)
Směs 4,65 g ethylkyanoacetátu sodného, 7 g 5(10 -> 9)abeo-9,10-didehydrOl6lmethyE srgolml8j3melhanoCtcsylátu a 2,8 g jodidu draselného ve 100 ml dimethylsulfoxidu a. 1 ml ethylkyanoacetátu se zahřívá za stálého· míchání 5 hodin na teplotu 70 °C. Poté se roztok vlije do 50° ml vody s ledovou drtí. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, usuší a chromatografuje na sloupci silikal gelu, jako· elučního činidla se užívá chloroformu. Tímto způsobem se získá 3,5 g výsledné látky o teplotě tání 191 až 193 °C.
Příklad 2
2-kyan-3-[5(10 -» 9)abeo-9,1(Edidehydi'o-f)lmethylergolm-8·/ϊjpropionamid (355/1229) (I: R1 = NH2CO, R2 = CN, Rs ·= H, = dvojná g ethylesteru kyseliny · Ž^an-O-^(10 · 9Jabe0l9,10-didehydr0l6lmethylergolin-fyJropionové, připravené způsobem podle příkladu 1 se rozpustí ve 100 ml methanolu, nasyceného kapalným amoniakem. Roztok se udržuje pří teplotě místnosti v uzavřené nádobě 2 hodiny, potom se odpaří dosucha, čímž se získá 1,4 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 184 až 186 °C.
P ř í k 1 a d 3
2-kyan-3-(5(10 -> 9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin 8;/Jj-N -ethylpropio-namid [I; Ri · C2H5NHCO, R2 = CN, R3 = H, --:7:777:7::=:= dvOjná vazba)
Opakuje se postup z příkladu 2, avšak místo amoniaku se užije ethylamin, čímž se získá výsledná sloučenina vs formě pěny ve výtěžku 70 %.
Příklad 4
-[5(10 · 9)ab^c^-9,10-didehydi^c^-^6^lШL'thylsrgolinl8d]-N-benzylpгopioIlamid (I: Ri = C6H5CH2NHCO, R2 ·= CN, R5 = H, ..............dv dvájvavazba)
Postupuje se stejně jako v příkladu 2, avšak místo amoniaku se užije benzylamin, čímž se získá výsledná látka ve formě pěny ve výtěžku 60 %.
Příklad 5
2-kyaVl3-[5(10 -> 9)abeo-9,10-didshydI·o-6lmethylergolinl8^]lN-propionylpyrrolidin (I: Ri = 1-pyгrolidшylkarVonyl, R2 = CN, R3 ·= H, ——. = dvojná vazba)
Postupuje se stejně jako· v příkladu 2, avšak místo amoniaku se užije pyrrolidin, čímž se získá výsledná látka ve’ formě pěny ve výtěžku 65 %.
Příklad 6
5(10 -> 9)abecl9,10-didehydro-6lmethylergolinl8/?-propicvitril (I: Ri = Rs· = H, R2 = CN,·—— — dvojná vazba)
1,2 g 2-kyan-3-[5(10 - 9)aVeo-9,10-dldehydro-6-methylergolin-83 ] propionové kyseliny ve formě ethylesteru připraveného způsobem podle příkladu 1 se rozpustí v 50 ml methanolu a smísí s 0,5 g hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Roztok se 3 hodiny míchá a potom se vlije do vody a neutraliz^ je zředěnou kyselinou octovou. Kyselina 2-kyano-3-[5(10 -> 9)abeo-9,10-OidehyOro-6-methylergolin-8p]propionová se odfiltruje a rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu. Poté -se roztok zahřeje na 120 °C na dobu 24 hodin k uskutečnění dekarboxylace. Po. odpaření rozpouštědla se získá výsledná sloučenina ve formě pěny ve výtěžku 80 %.
Příklad 7
..[10 -< 9)bbeo-9,10-didehydlL'(>6-methylergolin-8./8-propionamid (I: Ri = Rs ·== H, R2 = CONH2= = dvojná vazba)
0,7 g 5[10 -> 9)abeo-9,10-cdidehydro-6-methylergoim-83-proρionitriiu připraveného způsobem podle příkladu 6 se rozpustí v 50 ml terč.butanolu a přidá se 1 g hydroxidu draselného. Směs se zahřívá 24 hodin na teplotu ' varu pod zpětným chladičem, načež se rozpouštědlo odpaří, čímž se získá výsledná látka ve formě pěny ve výtěžku 69 %.
Příklad 8
2-kyan-3-[ trans-5 (10 -> 9)abeo-6-methylergc·lin-83 ] -propionamid (355/1165) (I; Rí = NH2CO, R21 = CN, R3 = H,= = jednoduchá vazba)
Roztok 2,5 g 2-kyan-3-[5(10 ·- 9)abeo-9,10-didehyOro-6-methylergoižn-83 ] propionamidu, připraveného způsobem podle příkladu 2 v 500 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 4 g 10% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Po odpaření ethanolu se odparek smísí s 1 molem kyseliny šťavelové a soli cis a trans formy se oddělí frakční krystalizací z vody, v níž je šťavelan trans formy méně rozpustný. Působením hydroxidu draselného na trans-šfavelan poskytuje 1 g výsledné · sloučeniny o teplotě tání 251 až 252 °C.
Příklad 9
Ethylester kyseliny 2-kyan-3-[trans-5 [ 10 ->
9)aeeo-6-methylel’golin-8fíJpropionové (355/1166) (I: Ri = COOC2H5, R2 = CN, Rs = H.““— je jednoduchá vazba)
Postupuje se stejně jako· v příkladu 8, avšak užije se ethylester kyseliny 2-kyan-3-[5(10 -> 9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8i/í]propionové, připravené způsobem podle příkladu 1, čímž se získá výsledná látka o- . teplotě tání 182 až 184 °C ve výtěžku 40 %.
Příklad 10
2-kyan-3-[trans-5(10 -> 9]abeo-6-methyl-ergolin-8$]-N-ethylpropionamid (I: Ri = C2H5NHCO, R2 = CN, R3 = H, ——= jednoduchá vazba)
Postupuje se stejně jako v . příkladu 8, avšak užije se 2-kyan-3-[5(10 - 9) abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8/J]-N-ethylpropionamid, připravený způsobem podle příkladu 3, čímž se získá výsledná sloučenina ve formě pěny ve výtěžku 40 ·%.
Příklad 11
2-kyan-3-[ trans-5 (10 · 9)abeo-6-methyl-ergolin-83Í]-N-benzylpropionamid (I: Ri ·= · C6H5CH2.NHCO, R2 = CN, R3 = H, ...............== jednoduchá vazba)
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 8, avšak užije se 2-kyan-3-[5 ·(10 -<· -> 9) abeo-9,10-didehydro-6-meth.ylergolin-8/3;l -N-benzylpropionamid, připravený způsobem podle příkladu 4, čímž se získá výsledná sloučenina ve formě pěny ve výtěžku 35 %.
Příklad 12
2-kyan-3-[ trans-5 (10 — 9)abeio-6-methylergolin-83 ] -propionylpyrrolidin (I: Ri = 1-pyrrolidinylkareonyl, R2 . = CN, Rj = H, “7777.7.-.-.·-· = jednoduchá vazba)
Postupuje se stejně jako v příkladu · 8, avšak užije se 2-k^^n-3--[5(10 · ^abeo+lO-O'ldehydro-6-methylergolin-8;3] propionylpyrrolidin, připravený způsobem podle příkladu 5, čímž se získá výsledná sloučenina ve formě pěny ve výtěžku 40 %.
P ř í k 1 -a o 13
Trans-5 (10 -> 9)aeeo-6-methyleгgoliz--8S-propionitril (355/1225) (I: Ri = R3 = H, R2 — CN,—ь jednoduchá vazba)
Postupuje se stejně jako v příkladu 8, avšak užije se 5(10 -> 9)aeeo-9,10-dldehyOro-6-methylergoliz-8/^propionitríl, připravený způsobem podle příkladu 6, čímž se získá výsledná sloučenina o teplotě tání 167 ·-až 169 °C ve výtěžku 50 %.
Příklad 14
Trans-5 (10 · 9)abeo-6imgthylergolin-8.3-p.ropiozamiO (I: Ri ·— R3 = H, Из = CONH2, jednoduchá vazba) (355/1226)
Postupuje se stejným způsobem jako v příkladu 8, avšak užije se 5(10 -. 9)abeo-9,lO--Odehydro-6-methylergolin-aiЗ-propiozamiO, připravený způsobem podle příkladu 7, čímž se získá výsledná sloučenina ve výtěžku 45 % při teplotě tání .205 až 207 °C.
Příklad 15
Trans-5(10 -> 9)abeo-6-methylergolin-8u-N-ethylpropionamid
2g trans-5 (10 -» 9) abeo-6-míitliylergoliii-8>propionitrilu, připraveného způsobem podle příkladu 13 ve 20 ml dioxanu, 10 ml ethanolu a 10 ml 30% hydroxidu draselného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem 18 hodin.
Poté se .roztok odpaří ve vakuu a odparek se uvede v suspenzi v 60 ml methanolu s obsahem 6 ml kyseliny sírové. Po 4 hodinách stání při teplotě místnosti se roztok zředí vodou, alkalizuje hydroxidem amonným a extrahujme chloroformem. Odpařením rozpouštědla se jako odparek získá methylester kyseliny trans-5 (10 . 9)abeo-6-methylergolin-8.?-propionové o teplotě tání 203 až 205 °C, který se rozpustí v 50 ml methanolu a 2 ml ethylaminu. Roztok se uchovává v Parrově bombě při 100 °C po dobu 3 dní, načež se odpaří, čímž se získá 1,5 g výsledné látky o teplotě tání 227 až 229 °C.
Příklad 16
Trans-5 (10 . 9)abeo-6-methyleгgolm-83-N-benzylpropionamid
Postupuje .se .stejně jako v příkladu 15, avšak užije se benzylamin, čímž se získá výsledná sloučenina o teplotě tání 185 až 187 °C ve výtěžku 60 %.
Příklad 17
Trasn-5(10 . 9)abeo-6-methylergolin-83-N-proplonylpyrro-lidin
Postupuje se stejně jako v příkladu 16, avšak užije se pyrrol-din, čímž se získá výsledná látka o teplotě tání 202 až 204 °C ve výtěžku 55 %.
P ř í k 1 a d 18
Trans-5 (10 -> 9)abeo-6-.πlethyleroolin-8./--N-propio-nylpiperidin
Postupuje se stejně jako v příkladu 15, avšak užije se piperidin, čímž se získá vý sledná sloučenina ve formě pěny ve výtěžku 50 %.
Příklad 19 ............
Trans-5 (10 -> 9)abec^-6^mel^t^yle3goc^:^--83-N-allylpropionamid
Postupuje se stejně jako v příkladu 15, avšak užije se allylamin, čímž se získá výsledná sloučenina ve formě pěny ve výtěžku 40 %.
Příklad 20
Trans-5(10 -> 9)abeo-6-methylergolin-8S-N-n-butylpropionamid
Postupuje se stejně jako v příkladu 15, avšak užije se n-butylamin, čímž .se získá výsledná sloučenina ve formě pěny ve výtěžku 65 %.
Příklad 21
Tra-ns-5(10 -> 9)ab.eo-6-methyl.ergo¢l·m-8·3-N-diethylpropylamid
Postupuje se .stejně jako v příkladu 15, avšak užije se diethylamin, čímž se .získá výsledná sloučenina ve formě pěny ve vyteku 50 °/o.
Příklad 22
Trans-5 (10 - 9)ablG-6-methylergoiin-8.3-N-isoorooylpropionamid
Postupuje se stejně jako v příkladu 15, avšak užije se isiupropylamin, čímž se získá výsledná sloučenina ve formě pěny ve výtěžku 60 %.
Příklad 23
Trans-5(10 . 9Jablo-ΰ-lIletlyylcгgclin-83-N-methylbutylpropionamid
Postupuje se stejně jako v příkladu 15, avšak užije se N-methylbutylamin, čímž se získá výsledná sloučenina ve formě pěny ve výtěžku 75 %.
Claims (2)
- předmět vynalezu1. Způsob výroby 5(10 - 9)abeo-ergolinových derivátů obecného vzorce I100 °C po dobu 2 až 10 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce III kdeRi znamená atom vodíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, piperidinokarbonylovou skupinu, 1-pyrrolidinylkarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, benzylkarbamoylovou skupinu nebo alkylkarbamoylovou nebo dialkylkarbamoylovou skupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,Ra znamená atom vodíku, atom fluoru, kyanoskupinu, acetylenovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu aR3 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,............znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, za předpokladu, že vždy nejvýše jeden ze substituentů Ri a R2 znamená atom vodíku, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se kondenzuje 5(10 - 9)abeo-9,10-didehydro-6-methylergolin-8/-methanoltosylát obecného vzorce II kdeR3 má výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorceCH2R2.COOC2H5 , kdeR2 má výše uvedený význam, přičemž kondenzace se provádí v polárním aprotickém rozpouštědle při teplotě 50 až kdeR2 a R3 mají výše uvedený význam, načež se izoluje výsledná sloučenina, nebo se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce III, za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri znamená karboxylovou skupinu, nebo se hydrolyzuje a esterifikuje sloučenina obecného vzorce III alkanolem s výjimkou ethanolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Ri znamená alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy C v alkoxylu s výjimkou ethoxykarbonylové skupiny, nebo se hydrolyzuje a dekarboxyluje sloučenina obecného vzorce III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri znamená atom vodíku, nebo se působí na sloučeninu obecného vzorce III amoniakem, benzylaminem, piperidinem, pyrrolidinem, morfolinem nebo alkylaminem nebo dialkylaminem vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Ri znamená karbamoyl, benzylkarbamoyl, piperidinokarbonyl, 1-pyrrolldinylkarbonyl nebo morfolinokarbonyl nebo alkylkarbamoyl nebo dialkylkarbamoyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, nebo se hydrolyzuje a dekarboxyluje sloučenina obecného vzorce III, v níž R2 znamená kyanoskupinu za vzniku propionitrilu, který se popřípadě převede esterifikací a působením amoniaku, benzylaminu, piperidinu, pyrrolidinu nebo morfolinu, nebo alkylaminu nebo dialkylaminu s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku na sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená atom vodíku a Ri znamená karbamoylovou, benzylkarbamoylovou, piperidinokarbonylovou, 1-pyrroldinylkarbonylovou, morfolinokarbonylovou skupinu nebo alkylkarbamoyjovou nebo dialkylkarbamoylovou skupinu vždy o17 181 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, nebo se podrobí katalytické hydrogenaci sloučenina obecného* vzorce I, připravená reakcí a), b), c), d), e) a f) za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž ............ znamená jednoduchou vazbu a/nebo se připravené sloučeniny převedou na své z farmaceutického hlediska přijatelné soli.
- 2. Způsob podle bodu '1, vyznačující se tím, že se jako polárního· aprotického rozpouštědla použije dimethylsulfoxidu nebo dimethylformamidu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7909281 | 1979-03-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219272B2 true CS219272B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=10503915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS801783A CS219272B2 (en) | 1979-03-16 | 1980-03-14 | Method of making the 5/10-9/-abeo-ergoline derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4317912A (cs) |
| EP (1) | EP0016411B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55124784A (cs) |
| AT (1) | ATE1598T1 (cs) |
| AU (1) | AU526978B2 (cs) |
| CA (1) | CA1132555A (cs) |
| CS (1) | CS219272B2 (cs) |
| DE (1) | DE3060888D1 (cs) |
| DK (1) | DK154887C (cs) |
| FI (1) | FI66871C (cs) |
| HU (1) | HU179840B (cs) |
| IE (1) | IE49556B1 (cs) |
| IL (1) | IL59507A (cs) |
| IT (1) | IT1196406B (cs) |
| SU (1) | SU971100A3 (cs) |
| YU (1) | YU70180A (cs) |
| ZA (1) | ZA801505B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419278D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US4731472A (en) * | 1986-03-03 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides |
| US4835313A (en) * | 1986-03-03 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides |
| GB8608893D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Erba Farmitalia | D-nor-7-ergoline derivatives |
| GB8617907D0 (en) * | 1986-07-22 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | Tetracyclic indole derivatives |
| US5054490A (en) * | 1988-05-11 | 1991-10-08 | Lunar Corporation | Ultrasonic densitometer device and method |
| GB9407637D0 (en) | 1994-04-18 | 1994-06-08 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic abeo-ergoline derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1482871A (en) * | 1922-12-01 | 1924-02-05 | Smith Lulu Teeter | Child's music rack |
| US3393208A (en) * | 1965-10-22 | 1968-07-16 | Mcneilab Inc | 6h-benzo[5, 6] cyclohept[1, 2, 3-cd]indolin-1, 6-diones |
| US3397202A (en) * | 1967-05-02 | 1968-08-13 | Mcneilab Inc | 11, 11alpha-dihydro-11alpha-hydroxy-2-(lower alkyl)-11-r3-6eta-benzo [5, 6] cyclohept [1, 2, 3-cd] indolin-1, 6-diones and intermediates for their preparation |
| GB1482871A (en) * | 1975-03-18 | 1977-08-17 | Farmaceutici Italia | Tetracyclic indole derivatives |
-
1980
- 1980-02-29 IL IL59507A patent/IL59507A/xx unknown
- 1980-03-11 US US06/129,333 patent/US4317912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-11 AU AU56311/80A patent/AU526978B2/en not_active Ceased
- 1980-03-12 DE DE8080101273T patent/DE3060888D1/de not_active Expired
- 1980-03-12 EP EP80101273A patent/EP0016411B1/en not_active Expired
- 1980-03-12 AT AT80101273T patent/ATE1598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 JP JP3044780A patent/JPS55124784A/ja active Pending
- 1980-03-13 CA CA347,558A patent/CA1132555A/en not_active Expired
- 1980-03-13 DK DK108580A patent/DK154887C/da active
- 1980-03-14 HU HU8080611A patent/HU179840B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 SU SU802892378A patent/SU971100A3/ru active
- 1980-03-14 CS CS801783A patent/CS219272B2/cs unknown
- 1980-03-14 IT IT20667/80A patent/IT1196406B/it active
- 1980-03-14 FI FI800792A patent/FI66871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 YU YU00701/80A patent/YU70180A/xx unknown
- 1980-03-14 ZA ZA00801505A patent/ZA801505B/xx unknown
- 1980-03-14 IE IE541/80A patent/IE49556B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3060888D1 (en) | 1982-11-11 |
| DK108580A (da) | 1980-09-17 |
| AU526978B2 (en) | 1983-02-10 |
| US4317912A (en) | 1982-03-02 |
| SU971100A3 (ru) | 1982-10-30 |
| FI800792A (fi) | 1980-09-17 |
| AU5631180A (en) | 1980-09-18 |
| ATE1598T1 (de) | 1982-10-15 |
| DK154887B (da) | 1989-01-02 |
| IT1196406B (it) | 1988-11-16 |
| YU70180A (en) | 1983-02-28 |
| JPS55124784A (en) | 1980-09-26 |
| IE800541L (en) | 1980-09-16 |
| HU179840B (en) | 1982-12-28 |
| DK154887C (da) | 1989-07-03 |
| IE49556B1 (en) | 1985-10-30 |
| FI66871C (fi) | 1984-12-10 |
| IL59507A (en) | 1984-01-31 |
| IT8020667A0 (it) | 1980-03-14 |
| EP0016411A2 (en) | 1980-10-01 |
| ZA801505B (en) | 1981-05-27 |
| EP0016411B1 (en) | 1982-09-29 |
| EP0016411A3 (en) | 1980-11-26 |
| CA1132555A (en) | 1982-09-28 |
| FI66871B (fi) | 1984-08-31 |
| IL59507A0 (en) | 1980-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0010531B1 (en) | 3-alkylxanthines, processes for their preparation and compositions for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| US4608383A (en) | Cardioactive pyrazole and imidazole aryloxypropanolamines | |
| JPH0587504B2 (cs) | ||
| EP0011609A2 (en) | Xanthine derivatives and pharmaceutical preparations containing these derivatives for use in the treatment of chronic obstructive airway disease and cardiac disease | |
| US4381398A (en) | Amino-alcohol derivatives | |
| NO813066L (no) | Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse | |
| CS219272B2 (en) | Method of making the 5/10-9/-abeo-ergoline derivatives | |
| HU193409B (en) | Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides | |
| FI69465C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 3,8-dialkylxantiner | |
| HU179450B (en) | Process for producing ergoline derivatives | |
| EP0000452B1 (fr) | Dérivés d'oxadiazole-1,2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| CS208463B2 (en) | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions | |
| JPS6218545B2 (cs) | ||
| CS236097B1 (en) | Acylderivatives of 2-piperazinochinazoline and method of their preparation | |
| JPS6041670B2 (ja) | ２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルおよびその製造方法 | |
| US3917833A (en) | Amino-substituted benzocycloheptenones for inducing sleep | |
| JPH07116188B2 (ja) | 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| US4086343A (en) | Acylated hydrazinopyridazine antihypertensives | |
| JPH0723349B2 (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| KR790001575B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘-3, 5-디카복실산 디에스테르 유도체의 제조방법 | |
| US3414572A (en) | Basic substituted alkylxanthine derivatives | |
| US4435400A (en) | Amino and alkylaminoalkenoate ester derivatives of aminochloronitropyrazine | |
| JPH02273669A (ja) | チエニル酢酸誘導体、その製造方法、その使用方法並びにこれを含有する薬剤及びその製造方法 | |
| JPH0453870B2 (cs) | ||
| JPH01156942A (ja) | ４−オキソ−４−（置換フェニル）ブテノイル−サリシレート |