HU179840B - Process for producing tetracyclic indole derivatives - Google Patents
Process for producing tetracyclic indole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU179840B HU179840B HU8080611A HU61180A HU179840B HU 179840 B HU179840 B HU 179840B HU 8080611 A HU8080611 A HU 8080611A HU 61180 A HU61180 A HU 61180A HU 179840 B HU179840 B HU 179840B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- cyano
- compound
- formula
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- -1 piperidinocarbonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 26
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000911 decarboxylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 abstract 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 19
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 13
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 13
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N N-methylbutylamine Chemical compound CCCCNC QCOGKXLOEWLIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXDGRSYTPLHQMC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CC#N CXDGRSYTPLHQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Eljárás tetraciklikus indol-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben R, jelentése hidrogénatom, karboxicsoport, 1—4 szénatomos — ha R2 jelentése hidrogénatom-, illetve 3 szénatomos — ha R2 jelentése cianocsoport—alkoxikarbonil-csoport vagy piperidino-karbonil-, Ι-pirrolidinil-karbonil-, karbamoil-, benzil-karbamoil-csoport vagy (1—4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, _______________jelentése egyes- vagy kettőskötés, azzal a feltétellel, hogy R, és R2 nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot. 15
Az olyan (I) általános képletű 5(10 -► 9) abeo-ergolinszármazékot, ahol a képletben R, jelentése ctoxikarbonil-csoport és ______ jelentése egy kettőskötés, R2 jelentése cianocsoport és R3 jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy a (II) képletű 5(10 -» 9) abeo-9,10-didehidro-6- 21 -metil-ergonil-83-metanol-tozilátot, ahol R3 jelentése a fenti, a CH2(R2)COOC2H5 képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R2 jelentése cianocsoport; a reakciót poláros protonmentes oldószerben, 50—60 °C-on, 2—10 óra hosszat végezzük.
Az eljárást az (A) rcakcióvázlat szemlélteti.
Megfelelő poláros protonmentes oldószerként dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot alkalmazunk.
A (II) képletű vegyületek az 1 482 871 számú brit szabadalmi leírásból ismertek. 3(i
Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol_______ jelentése kettőskötés és a (III) képletű vegyülettől (R2: cianocsoport, R3: hidrogén) eltérőek, oly módon állíthatók elő, hogy a fenti módon kapott III képletű vegyü5 letet a b) eljárás értelmében szobahőmérsékleten hidrolizáljuk (ily módon Rj helyén karboxi- és R2 helyén cíano-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapunk); vagy a c) eljárás értelmében vizes lúgos oldattal hidrolizáljuk és melegítéssel dekarboxilezzük IC (ily módon az R, helyén hidrogénatomot és R2 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületet kapjuk); vagy a d) eljárás értelmében ammóniával, benzilaminnal, piperidinnel, pirrolidinnel, vagy egy, 1—4 szénatomos alkilvagy dialkil-aminnal kezeljük (ily módon az R, helyén karbamoil-, benzil-karbamoil-, piperidin-karbonil-, 1-pirrolidinil-karbonil-, vagy (1—4 szénatomos alkil)-karbamoil- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoilcsoportot és R2 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületeket kapjuk).
Más megoldásként, az e) eljárás értelmében az R2 helyén ciano-csoportot tartalmazó (III) képletű vegyületet (R3: hidrogén) hidrolizáljuk és dekarboxilezzük, ily módon propionitril-csoportot tartalmazó vegyületet 25 kapunk, amelyet azután észterré alakítunk, majd kívánt esetben ammóniával, benzilaminnal, piperidinnel, pirrolidinnel, vagy egy mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-aminnal kezelünk, ily módon az R2 helyén hidrogénatomot, R, helyén karbamoil-, benzilkarbamoil-, piperidinokarbonil-, 1-pirrolidinilkarbonil-, vagy mono179840 vagy di-(l—4 szénatomos alkíl)-karbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekhez jutunk.
A funkciós csoportoknak fenti átalakítása ismert módon történik.
A ___helyében egyeskötést tartalmazó (T) általános képletű vegyületeket azokból a megfelelő (1) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ahol a ____ jelentése kettőskötés; az átalakítást oly módon végez- 10 zük, hogy e vegyületeket palladium/aktívszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük.
A cisz-transz alakokat ismert módon különíthetjük el; e műveleteket végezhetjük oxalátsóvá való átalakítással, majd e vegyületek frakcionált kristályosításával és lúgos kezelésével.
Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, továbbá nem mutatnak hánytató hatást; alacsony a toxicitásuk; orálisan vagy parenterálisan adhatók, ismert, megfelelő hordozóanyagokkal együtt elkészítve.
Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata:
1. Spontán magas vérnyomással rendelkező patkányok (MHS) hím, spontán hipertenzív patkányt (MHS-törzs) 30 alkalmazunk a vizsgálatokhoz; az állatok 250—300 g súlyúak; minden egyes vizsgálati csoport 4 állatból áll.
Az állatokat négy, egymást követő napon kezeljük;
a vizsgálati anyagot gyomorszondán keresztül 5%-os 35 gumiarabikumban szuszpendálva (0,2 ml/100 g testsúly) adjuk. A vérnyomást (BP) és szívfrekvenciát (HR) a farokban mérjük vérnyomásregiszlráló berendezéssel (W*W). A vérnyomást és a szívfrekvenciát az első és negyedik napon a kezelést megelőző 1 órával, majd a vizsga11 készítmény beadását követő 1 és 5 óra után 5 ellenőrizzük. A vizsgálati eredményeket az 1. és 2. táblázat mutatja.
2. Spontán magas vérnyomással rendelkező patkányok (Okamoto)
A \ érnyomásmérést a bal nyaki artériába beültetett katéteren keresztül mérjük; a vizsgált állatok súlya 300 g. Az artériás kanül behelyezését pentobarbitál-nátrinmsóval való érzéstelenítés közben (50 mg/kg i. p.) 15 végezzük. Az állatok hasi felületét leborotválva, a nyakrésznél 1 cm-es bemetszést végzünk és a légcső felett levő szöveteket átvágva férünk hozzá a nyaki artériához. A polietilén katéterhez PE—50 méretű csövet alkalmazunk; ezt előzőleg sótartalmú, 250 NE/ml koncentráció20 jú heparinnal tökjük meg. A kanul csúcsát legalább 2 cm mélyen, szívirányban, az artériába betoljuk. Ezt követ-jen a kanült szorosan lekötjük és a bőr alatt továbbítva a nyak hátsó részén egy kis bevágáson keresztül hozzuk ki. Az operációt követő időszakban és minden egyes vizsgálat kezdete előtt a kanült naponta sótartalmú 250 NE/ml koncentrációjú heparin-oldattal öblítjük át. A vizsgálatokat a sebészi beavatkozást követő 2. napon végezzük. A vizsgált gyógyszereket gyomorszondán keresztül juttatjuk be. Az eredményeket a 3. és 4. táblázat foglalja össze.
Toxicitás értékelése
Hím egereket különböző dózisokkal orálisan kezelünk, hogy a toxicitás értékéről tájékozódjunk. A beadást követően az állatokat 7 nap után vizsgáljuk meg. A kapott eredményeket az 5. táblázat foglalja magában.
1. táblázat
MHS patkányok vérnyomásának változása: (Az eredmények a 4 állatnál inért átlagértéket tüntetik fel.)
| Vegyület | Dózis, mg/kg per os | 1. iap | 4. nap | |||
| vérnyomás váltó | zása, Hgmm | |||||
| 1 órával a dózis beadása után | 5 órával a dózis beadása után | 1 órával a dózis beadása után | 5 órával a dózis beadása után | |||
| 355/1165 | 0,5 | 13 | -17 | -17 | -3 | |
| (8. példa) | 1 | -15 | -19 | -30 | -42 | |
| 2 | -25 | -53 | -33 | -45 | ||
| 355/1166 | 5 | -8 | -20 | -22 | -26 | |
| (9. példa) | ||||||
| hidralizin | 1 | 0 | -10 | -7 | + 2 | |
| 3 | -43 | -29 | -15 | +5 | ||
| α-metil- Ί | 30 | -27 | -4 | — 2 | 0 | |
| —DOPAJ | 100 | -6 | -22 | -19 | -31 | |
| 355/1225 | 1 | -28 | -17 | -34 | -21 | |
| (13. példa) | 5 | -67 | -42 | -34 | -21 | |
| 355/1226 | 1 | -32 | -27 | -21 | -42 | |
| (14. példa) | 3 | -47 | -57 | -40 | -42 | |
| 355/1129 | 1 | -26 | -19 | -21 | -12 | |
| (2. példa) | 5 | -26 | -20 | -36 | -45 |
2. táblázat
Az MHS patkányok szívfrekvenciájának változása: (Az < redmények a 4 állatnál mért átlagértéket tüntetik fel.)
| Vegyület | Dózis, mg/kg per os | 1. nap | 4- | nap | |
| szívfrekvencía változása b/perc | |||||
| í órával; dózis beadása után | 5 órával a dózis beadása után | 1 órával a dózis beadása után | 5 órával a dózis beadása után | ||
| 355/1165 | 0,5 | -25 | -25 | -30 | -35 |
| (8. példa) | 1 | —20 | -15 | -27 | -20 |
| 2 | -47 | -80 | -48 | -55 | |
| 355/1166 | 5 | -25 | -25 | -35 | -20 |
| (9. példa) | |||||
| hidralazin | 1 | +20 | 25 | 4 30 | — 15 |
| 3 | -+•1 | 34 | 1-18 | + 13 | |
| a-metil-1 | 30 | +43 | -r 36 | + 50 | +20 |
| DOPA J | 100 | +”3 | —40 | -70 | — 20 |
| 355/1225 | 1 | 4 5 | -22 | -40 | -43 |
| (13. példa) | 5 | - 12 | -4 | -55 | -59 |
| 355/1226 | 1 | —’O | r3 | '5 | -13 |
| (14. példa) | 3 | - 10 | -10 | -40 | -45 |
| 355/1229 | 1 | + 15 | — 2 | -18 | -53 |
| (2. példa) | 5 | - 10 | -35 | -50 | -55 |
3.táblázat
Okamoto patkányok vé nyomásának változása:
(Az eredmények a 6 állatnál mért átlagértékeket tüntetik fel.)
| Vegyület | Dózis, mg/kg per os | Vérnyomás változása kezelés után, Hgmm | ||||
| 30' | 60' | 120' | 240' | 860' | ||
| 355/1165 (8. példa) | 1 | -2. | -29 | -33 | -26 | -23 |
| 355/1166 (9. példa) | . 5 | I) | -3 | -15 | -18 | -10 |
| Hidralizin | 3 | ~2> | -33 | -40 | -29 | —7 |
| 355/1226 (14. példa) | 3 | -1) | -28 | -40 | -32 | -25 |
4. táblázat
Okamoto patkányok szh frekvenciájának változása: (Az eredmények a 6 állatnál mért átlagértéket tüntetik fei.)
| Vegyület | Dózis, mg/kg per os | Szívverés változása a kezdés után | ||||
| 30 | 60' | 120/ | 240' | 860' | ||
| 535/1165 (8. példa) 366/1166 | I | -45 | -45 | -52 | -8 | + 18 |
| (9. példa) | 5 | -4.0 | -20 | -35 | -15 | -20 |
| Hidralizin 355/1226 | 3 | +50 | + 21 | +52 | + 3 | + 3 |
| (14. példa) | 3 | -J3 | -30 | -23 | -iff | +4 |
5.táblázat
Akut toxicitás vizsgálata
| Vegyület | Tájékoztató toxicitás értéke egereken, mg/kg p.o. |
| 355/1165 (8. példa) | >1000 |
| 355/1166 (9. példa) | >800 |
| Hidralizin* | 122 |
| a-metil-DOPA* | 5300 |
| 355/1225 (13. példa) | 600 |
| 355/1226 (14. példa) | >800 |
| 355/1129 (2. példa) | 600 |
| * Irodalmi LD5U érték. |
Az 1. ás 2. táblázat többek között a 355/1165 és 355/1166 számú vegyületek hatására vonatkozó eredményeket tünteti fel. 4 patkányból álló csoportokat vizsgálunk a patkányok az MHS törzshöz tartoznak, a vérnyomást és a szivfrekvenciát a farkon mérjük, közvetett módon; az állatok spontán magas vérnyomással rendelkeznek, a vizsgálati vegyületeket orálisan, naponta egyszer 4 egymást követő napon adjuk.
A 355/1165 számú vegyülctet 0,5, 1 és 2 mg/kg dózisban (per os) vizsgáljuk; a vegyület lényegesen csökkenti a vérnyomás értékét, az ellenőrzést a kezelést követő első és negyedik napon végezzük. A kapott hatás arányban áll a bevitt dózissal, cs a dózis beadását követően legalább 5 óra hosszat tart.
A 355/1166 számú vegyületet 5 mg/kg (per os) dózisban vizsgálva azt tapasztaltuk, hogy csökkenti a vérnyomást és hatása a 4. dózis beadása után kifejezettebbé válik.
A 355/1225 számú vegyülctet l cs 5 mg/kg dózisban adva, csökkenti a vérnyomást a dózistól függően, a kezelést követő első és negyedik napon. A hatás csúcsa a beadást követő első órában észlelhető.
A 355/1226 számú vegyületet 1 és 3 mg/kg (per os) dózisban adjuk; a vegyület a vérnyomást csökkenti, különösen a nagyobb dózisban a hatás kifejezett és tartós.
A 355/1229 számú vegyületet 1 és 5 mg/kg (per os) dózisban adjuk; a vegyület mindkét dózisban csökkenti a vérnyomást, mind az első, mind a negyedik napon. A hatás a dózistól függ.
Ha a 355/1165 számú vegyületet 2 mg/kg (per os) dózisban, a 355/1226 számú vegyületet 3 mg/kg (per os) dózisban adjuk, mindkét vegyület intenzívebb vérnyomáscsökkentő hatást mutat az első napon, mint a hidralazin (3 mg/kg per os); a hatás a negyedik napon a legjelentősebb, minthogy a két vegyületet ismételten adva nem lép fel tolerancia. A két vegyület a-metil-DOPA-val összehasonlítva azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti fenti két vegyület az ismert vegyületnél ötvenszer hatásosabb.
A 355/116 számú vegyületet 5 mg/kg per os dózisban vizsgáltuk; azt tapasztaltuk, hogy az a-metil-DOPÁnál hússzor hatásosabb. E vegyület hatása kevésbé kifejezett, mint a hidralazin hatása az első napon (3 mg/kg per os); azonban a hatás tartósabb, minthogy a negyedik beadást követően az 1. és 5. órában a vegyület jelentős vérnyomáscsökkentő hatást mutat.
A 355/1225 számú és a 355/1229 számú vegyületeket 5 mg/kg per os dózisban vizsgálva a vegyületek mind az első, mind a negyedik napon kedvezőbb hatást mutat nak, mint a hidralazin (3 mg/kg per os) vagy az a-metil-DOFA. A vegyületekkel szemben tolerancia nem lép fel.
Minden egyes dózis esetében alacsony szivfrekvencia volt megfigyelhető, a hidralazin és az a-metil-DOPA ezzel szemben a szivfrekvenciát nem befolyásolja (2. táblázat).
A 355/1165, 355/1166 és 355/1226 számú vegyületeknek vérnyomásra és szívverésre kifejtett hatását vizsgáltuk SHR Okamoto törzsű patkányok esetében is, amelyek spontán magas vérnyomásban szenvedtek. A vizsgálati vegyületeket orálisan adjuk be. Az állatok bal nyaki artériájában kanült vezetünk. A 355/1165 számú vegyület 1 mg/kg per os dózisban adva háromszor olyan hatásos, mint a hidralizin; a vérnyomáscsökkentő hatás kifejezett és tartós; ezzel szemben a 355/1166 számú vegyület 5 mg/kg per os dózisban kisebb hatást mutat az összehasonlító vegyületnél.
A 355/1226 számú vegyületet 3 mg/kg per os dózisban adva a hatás intenzitása a 355/1165 és a 355/1166 számú vegyületek hatása között van.
A 355/1165 és 355/1166, valamint a 355/1226 számú vegyületek beadást után a szívfrekvenciában változás mutatkozik. Ezt mutatja be a 4. táblázat; minden esetben a vegyületek csekély bradicardiát mutatnak és sohasem t ichicardiát. Az orális toxieitásra vonatkozó vizsgálatok azt mutatják, hogy a vegyületek kevésbé toxikusak, mint a hidralazin és kedvezőbb terápiás indexet mutatnak, mint az a-metil-DOPA.
A ttlálmány szerinti megoldást az alábbi példák illusztrálják. A példákban említett Rf értékek 60 f 254 jelzésit szilikagélen (Merek készítmény), kloroform— mctilalkohol 4: 1 elegycvel végzett vékonyrétegkromatográfiás eredményekre vonatkoznak.
1. példa
2-Ciano-3-[5(10 -»9)abco-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8fi-il]-propionsav-etil-észter (III R, -11, R2 -C'NJ
4,65 g cianoecetsavas-etilészternátriumsót, 7 g 5(10 ->9)abeo-9,10-didchidro-6-mctil-ergolin-8(3-metanol-tczilátot és 2,8 g káliumjodidot 100 ml dimetilszulfoxidban oldunk, ehhez 1 ml ciano-ecetsavas-etilésztert adunk és keverés közben 70 °C-on 5 óra hosszat hőkezeljük. Az oldatot 500 ml jeges vizhez öntjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, szárítjuk, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot alkalmazunk. 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 191—193 C.
2. példa
2-Cano-3-[5(10 -- 9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8 β-ilj-propionamid (355/1229) (I: Rj=NH2CO—, R2= -CN, R3=H, ______kettős kötés) g 2-ciano-3-[5(10 -»9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolín-8p-il]-propionsav-etilésztert (az 1. példában leírtak szerint előállítva) 100 ml folyékony ammóniával telített metanolban oldunk. Az oldatot lezárt edényben szobahőmérsékleten 2 óra hosszat tartjuk, majd szárazra pároljuk. Ilymódon 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 184—186 “C.
3. példa
N-etil-2-Ciano-3-[5(10 ->-9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8!3-il]-propionamid (I: R^CjHjNHCO—, R2-—CN, R3=H, _____ jelentése kettöskötés) ’ A 2. példa szerint eljárva de ammónia helyett etilamint alkalmazva a cim szerinti vegyületet hab formájában kapjuk. Hozam 70%. Rf: 0,27.
4. példa
N-benzil-2-Ciano-3-[5(10 — )abeo-9,IO-didehidro-6-metil-ergolin-8ö-il]-propionamid (I: R,=C6H5CH2NHCO—, R2=—CN, R,=H, __________jelentése kettőskötés)
A 2. példában leírtak szerint járunk el, de ammónia helyett benzilamint alkalmazunk; hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam 60%, Rf: 0,32.
5. példa
2-Ciano-3-[5(10 — 9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8^-il]-propionsav-pirrolidid (I: R1=l-pirrolidinil-karbonil-, R2=—CN, R3=H, _________ jelentése kettőskötés)
A 2. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy ammónia helyett pirrolidint alkalmazunk: hab formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 65%. Rf: 0,52.
6. példa
3-[5(10 — 9)abeo-9,l0-didehidro-6-mctil-crgolin-8e-il]-propionitril (1: R| = R3=H, R2=—CN,______jelentése kettőskötés)
1,2 g 2-ciano-3-[5(10 — 9)abeo-9,10-didchidro-6-metil-ergolin-8 β-ilj-propionsav-etil-észtert (az 1. példa szerint előállítva) 50 ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 0,5 g nátriumhidroxidnak 20 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az elegyet 3 óra hosszat keverve a kapott oldatot vízhez öntjük, majd híg ecetsavval semlegesítjük. A kapott 2-ciano-3-[5(10 — 9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8p-il]-propionsavat leszűrjük és 30 ml dimetilformamidban oldjuk. (A karbonsav ultraibolya spektruma metanolban 238 és 318 mm-nél mutat maximumot.) Az elegyet 24 óra hosszat 120 °C hőmérsékleten tartjuk, ez idő alatt a dekarboxileződés végbemegy. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a cím szerinti vegyületet hab formájában kapjuk. Hozam: 80%. Rf: 0,37.
7. példa
3-[5-(10 =9)abeo-9,10-didehídro-6-meti1-ergolin-8!3-ilj-propionamid (I: R(=R3=H, R2=—CONHj, _____ jelentése kettöskötés)
0,7 g 3-[5(10 ^9)abeo-9,IO-didchidro-6-metil-ergolite-83-il]-propionitrilt (a 6. példa szerint előállítva) 50 ni terc.-butanolban oldunk, és az oldathoz 1 g káliumhidroxidot adunk. Az elegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezcljük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, a cím szerinti vegyületet hab formájában kapjuk. Hozam 69%. Rf: 0,15.
8. példa
2-Ciano-3-[transz-5(10 -^9)abeo-6-metil-ergoIin-8S-ilj-propionamid (355/1165) (I: R,=NH.CO-, R2--CN, R, H, _ jelentése egyes kötés)
2.5 g 2-ciano-3-[5(10 -<-9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8fl-il]-propionamidot (a 2. példa szerint előállítva) 500 ml etanolban oldunk, majd 4 g 10%-os palládiumot tartalmazó aktív szenet adva az elegyhez, hidrogénezzük. Az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot 1 mól oxálsawal kezeljük, a kapott cisz- és transz-sókat frakciónak kristályosítással választjuk el. A funkcionált kristályosítást vízből végezzük, a transz-oxálátsó vízben kevésbé oldódik. A transzoxalátsó káliumhidroxiddal kezeljük, ilymódon 1 g cim szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 251—252 °C.
9. példa
2-Ciano-3-[transz-5(10 -* 9)abco-6-metil-ergolin-8 3-il]-propionsav-etil-észter (355/1166) (I: R,=— COOC2H5, R2=—CN, R3=H, ________jelentése egyes kötés)
A 8. példában leírtak szerint járunk el, de kiindulási anyagként 2-ciano-3-[5(10 - 9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8 β-ilj-propionsav-etil-észtert alkalmazunk amit az 1. példa szerint állítottunk elő). A cím szerinti vegyületet 40%-os hozammaj kapjuk. Olvadáspont: 182—184 °C.
10. példa
N-etil-2-Ciano-3-[transz-5(10 — 9)abeo-6-metil-ergolin-8 3-il]-propiona mid (I: R; C.H.,NHCO-, R2=-CN, R, H.
_______jelentése egyes kötés)
A 8. példában leírtak szerint járunk el. Kiindulási anyagként N-etil-2-ciano-3-(5(10 ->9)abeo-9,I0-didehidro-6-metil-ergolin-8p-il]-propionamidot alkalmazunk (a
3. példában leírtak szerint előállítva). A cim szerinti vegyületet hab formájában 40%-os hozammal kapjuk. Rf :0,30.
11. példa
N-benzil-2-ciano-3-[transz-5(10 -> 9)abeo-6-metil-ergolin-8 β-ilj-propionamid
1: R,=C6HSCH2.NHCO—, R2—-CN, R3=H, jelentése egyes kötés)
A 8. példában leírtak szerint járunk el. Kiindulási anyagként N-bcnzil-2-ciano-3-[5(10 -»9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8 β-ilj-propionamidot alkalmazunk (a 4. példában leírtak szerint előállítva). A cím szerinti vegyületcl hab formájában 35%-os hozammal kapjuk. Rf: 0,35.
12. példa
2- Ciano-3-[transz-5(10 -- 9)abeo-6-metil-ergolin-8 β-il]-propionsav-pirrolidid (I: R^l-pirrolidinilkarbonil-, R2=—CN, R,—H, jelentése egyes kötés)
A 8. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2-ciano-3-[5(10 -> 9)abeo-9,10-dehidro-6-metil-ergolin-8 fi-ilj-propionsav-pirrolididet alkalmazunk (az 5. példa szerint előállítva). A cím szerinti vegyületet hab formájában 40%-os hozammal kapjuk. Rf: 0,58.
13. példa
3- [Transz-5(10 — )abeo-6-metil-ergolin-8 β-il]-propionitril (355/1225) (I: R1=R3=H, R2=—CN, , jelentése egyes kötés)
A 8. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 3-(5-(10 —9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8p-il]-propionitrilt alkalmazunk (a 6. példa szerint előállítva). A cím szerinti vegyületet kapjuk 50%-os hozammal. Olvadáspont: 167—169 °C.
14. példa
3-[Transz-5(10 — 9)abeo-6-metil-ergolin-8j3-ilJ-propionamid (355/1226) (I: R| = R,~H, R2=—C0NH2,_____ jelentése egyes kötés)
A 8. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 3-(5(10 — 9)abeo-9,10-didehidro-6-metil-ergolin-8 β-ilj-propionamidot alkalmazunk (a 7. példa szerint előállítva). A cím szerinti vegyületet kapjuk 4577 os hozammal. Olvadáspont: 205 —207 °C.
15. példa
N-Etil-3-[transz-5(10 -*9)abeo-6-metil-ergolin-8(3-il]-propionamid g 3-[transz-5(10 —9)abeo-6-metil-ergolin-8f)-il]-propionitrilt (a 13. példa szerint előállítva) 20 ml dioxán, m: metanol és 10 ml 307,-os káliumhidroxid elegyével 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt hőkezelünk.
Az oldatot’ vákuumban betöményítjük, a maradékot 6 ml kénsavat tartalmazó 60 ml metanolban szuszpendáljuk. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd vízzel meghígítjuk, ammóniumhidroxiddal lúgos ltjuk, kloroformmal extraháljuk. Az oldószert bepároljuk. Maradékként 3-(tansz-5(10 -*9)abeo-6-metil-ergclin-83-iI]-propionsav-metil-észtert kapunk. Olvadáspont 203—205 C. A kapott anyagot Parr bombában 50 ml metanollal és 2 ml etilaminnal 3 napig 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot bepároljuk; ilymódon 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 227—229’C.
példa
N-benzil-3-[transz-5(10 — 9)abeo-6-metil-ergolin-83-ir-propionamid
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azonban benzilaminl alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet 60%-os hozammal kapjuk. Olvadáspont 185—187 °C.
17. példa l-(2-[transz-5(10 — 9)abeo-6-metil-ergolin-8 β-ilj-etil-karbonil}-pirrolidin
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azonban pirrclidint alkalmazva. A cím szerinti vegyületet 55%-os hozammal kapjuk. Olvadáspont 202—204 °C.
18. példa
-{2-[transz-5(10 — 9)abeo-6-metil-ergolin-8 3-ilj-eiil-karbonil}-piperidin
A 15. példában leírtak szerint járunk el, piperidint alkalmazva, a cím szerinti vegyületet hab formájában, 50%-os hozammal kapjuk. Rf: 0,50.
19. példa
N -allil-3-[1 ransz-5(l 0 — 9)abeo-6-metil-ergolin-8 β-il]-propionamid
A 15. példában leírtak szerint járunk el allil-amint alkalmazva, a cím szerinti vegyületet 40%-os hozammal kapjuk. Rf: 0,60.
20. példa
N-(n-butil)-3-[transz-5(10 9)abeo-6-metil-ergolin-8 3-il]-propionamid
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azonban n-butilamint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet hab formájában kapjuk. Hozam 657,,. Rf: 0,55.
17984C
21. példa
N-dietil-3-[transz-5(10 -» 9)abeo-6-metil-ergolin-8(i-il]-propionamid
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azonban dietilamint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet hab formájában kapjuk. Hozam 50%. Rr: 0,62.
22. példa
N-izopropil-3-[transz-5(10 -> 9)abeo-6-metil-ergolin-8 β-ilj-propionamid
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azonban izopropilamint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet hab formájában kapjuk. Hozam: 60%. Rf: 0,45.
23. példa
N-metil-N-butil-3-[transz-5(10 9)abeo-6-metil-ergolin-8p-il]-propionamid
A 15. példában leírtak szerint járunk el, azonban N-metil-butilamint alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet hab formájában kapjuk. Hozam: 75%. Rf: 0,68.
Claims (4)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, karboxicsoport, 1 -4 szénatomos — ha R2 jelentése hidrogénatom-, illetve 3 szénatomos — ha R2 jelentése cianocsoport-alkoxikarbonil-csoport vagy piperidiηο-karbonil-, 1-pirrolidinilkarbonil-, karbamoΪ1-, benzilkarbamoil-csoport vagy (1—4 szénatomos alkilj-karbamoil- vagy di-(l—4 szénatomos alkilj-karbamoil-csoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, ________jelentése egyes- vagy kettőskötés azzal a feltétellel, hogy Rj és R2 nem jelenthet egyidejűleg hidrogénatomot, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 5(10 — 9)abco-9.10-didehidro-6-metil-ergolin-8 β-metanol-tozilátot, ahol R3 jelentése a fenti, a CH2(R2)COOC2H5 képletű vegyülettel, ahol R2 jelentése cianocsoport, valamely poláros, protonmentes oldószerben 50—100 °C-on,
2—10 óra hosszat reagáltatjuk, majd a kapott (III) képletű vegyületet, ahol R2 jelentése cianocsoport és R3 jelentése a fenti,
a) elkülönítjük vagy
b) szobahőmérsékleten hidrolizáljuk, ilymódon valamely az R, helyén karboxilcsoportot és R2 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk,ahol R3hidrogénatom, vagy
c) vizes lúgos oldattal hidrolizáljuk és melegítéssel dekarboxilezzük, ilymódon az Rj helyén hidrogénatomot és R2 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R3 hidrogénatom, vagy
d) ammóniával, benzilaminnal, pirrolidinnel, piperi- dinnel vagy egy mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-aminnal kezeljük, ilymódon R, helyén karbamoil-, benzil-karbamoil-, l-pirrolidinil-karbonil-piperidino-karbonil- vagy mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)5 -karbamoil-csoportot, R3 helyén hidrogént és R2 helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk,vagy <?) vizes lúgos oldattal hidrolizáljuk és hőkezeléssel
10 lekarboxilczzíik, ilymódon az R, helyén levő karbetoxicsoportot hidrogénné alakítjuk át, majd a kapott nitrilvegyiiletet észterré alakítjuk, s ezt követően kívánt cselben ammóniával, benzilaminnal, piperidinnel, pirro'idinnel vagy egy mono vagy di-(l—4 szénatomos alkil)15 aminnal kezeljük, ilymódon R2 helyén hidrogénatomot 'artalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, thol R| jelentése 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-, karbamoil-, benzil-karbamoil-, piperidino-karbonil-,1pirrolidinil-karbonil- vagy 1—4 szénatomos alkil-kar20 tamoil- vagy di-(1 -4 szénatomos alkilj-karbamoil-csooort, majd kívánt esetben egy a), b), c), d) vagy e) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk. (Elsőbbsége: 1980. március 14.)
25 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy poláros, protonmentes oldó:zerként dimetil-szulfoxidot vagy dimetilformamidot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1980. március 14.)
3. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállí30 lására, ahol a képletben
Rj jelentése hidrogénatom, karboxicsoport, 3 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, piperidinokarbonil-l-pirrolidinil-karbonil-, karbamoil-, 35 benzil-karbamoilcsoport, vagy 1 —4 szénatomos alkil-karbamoil- vagy di-(l—4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoport;
R2 jelentése cianocsoport,
40 R3 jelentése hidrogénatom, _ jelentése egyes- vagy kettőskötés azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 5(10 — 9)abeo-9,10-Jehidro-6-metil-ergolin-8P-metanol-tozilátot, ahol R3 jelentése a fenti, a CH2(R2)COOC2H5 képletű vegyület45 tel, ahol R2 jelentése cianocsoport, valamely poláros, protonmentes oldószerben 50—100 °C-on, 2—10 óra hosszat reagáltatjuk, majd a kapott (111) képletű vegyületet, ahol R2 jelentése cianocsoport és R3 jelentése a fenti,
a) elkülönítjük vagy
b) szobahőmérsékleten hidrolizáljuk, ilymódon valamely az Rj helyén karboxilcsoportot és R2 helyén ciano-
55 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 hidrogénatom vagy
c) vizes lúgos oldattal hidrolizáljuk és melegítéssel dekarboxilezzük, ilymódon az Rj helyén hidrogénatomot
60 és R2 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapjuk, ahol R3 hidrogénatom, vagy
d) ammóniával, benzil-aminnal, pirrolidinnel, piperidinnel vagy egy mono- vagy di-(l—4 szénatomos al-
65 k l)-aminnal kezeljük ily módon Rj helyén korbamoil-, benzil-karbamoil-, Ι-pirrolidinil-karbonil-, piperidinokarbonil- vagy mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportot és R2 helyén cianocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R3 hidrogénatom, majd kívánt esetben egy a), b), c) vagy d) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük. (Elsőbbsége: 1979. március 16.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy poláros, protonmentes oldószer5 ként dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1979. március 16.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7909281 | 1979-03-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU179840B true HU179840B (en) | 1982-12-28 |
Family
ID=10503915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8080611A HU179840B (en) | 1979-03-16 | 1980-03-14 | Process for producing tetracyclic indole derivatives |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4317912A (hu) |
| EP (1) | EP0016411B1 (hu) |
| JP (1) | JPS55124784A (hu) |
| AT (1) | ATE1598T1 (hu) |
| AU (1) | AU526978B2 (hu) |
| CA (1) | CA1132555A (hu) |
| CS (1) | CS219272B2 (hu) |
| DE (1) | DE3060888D1 (hu) |
| DK (1) | DK154887C (hu) |
| FI (1) | FI66871C (hu) |
| HU (1) | HU179840B (hu) |
| IE (1) | IE49556B1 (hu) |
| IL (1) | IL59507A (hu) |
| IT (1) | IT1196406B (hu) |
| SU (1) | SU971100A3 (hu) |
| YU (1) | YU70180A (hu) |
| ZA (1) | ZA801505B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8419278D0 (en) * | 1984-07-27 | 1984-08-30 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US4835313A (en) * | 1986-03-03 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-9α-propyl-2,3,9,9α-tetrahydrofluoren-7-yl) alkanimidamides |
| US4731472A (en) * | 1986-03-03 | 1988-03-15 | Merck & Co., Inc. | (5,6-dichloro-3-oxo-9A-propyl-2,3,9,9A-tetrahydrofluoren-7-yl)alkanoic acids and alkanimidamides |
| GB8608893D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Erba Farmitalia | D-nor-7-ergoline derivatives |
| GB8617907D0 (en) * | 1986-07-22 | 1986-08-28 | Erba Farmitalia | Tetracyclic indole derivatives |
| US5054490A (en) * | 1988-05-11 | 1991-10-08 | Lunar Corporation | Ultrasonic densitometer device and method |
| GB9407637D0 (en) | 1994-04-18 | 1994-06-08 | Erba Carlo Spa | Serotoninergic abeo-ergoline derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1482871A (en) * | 1922-12-01 | 1924-02-05 | Smith Lulu Teeter | Child's music rack |
| US3393208A (en) * | 1965-10-22 | 1968-07-16 | Mcneilab Inc | 6h-benzo[5, 6] cyclohept[1, 2, 3-cd]indolin-1, 6-diones |
| US3397202A (en) * | 1967-05-02 | 1968-08-13 | Mcneilab Inc | 11, 11alpha-dihydro-11alpha-hydroxy-2-(lower alkyl)-11-r3-6eta-benzo [5, 6] cyclohept [1, 2, 3-cd] indolin-1, 6-diones and intermediates for their preparation |
| GB1482871A (en) * | 1975-03-18 | 1977-08-17 | Farmaceutici Italia | Tetracyclic indole derivatives |
-
1980
- 1980-02-29 IL IL59507A patent/IL59507A/xx unknown
- 1980-03-11 AU AU56311/80A patent/AU526978B2/en not_active Ceased
- 1980-03-11 US US06/129,333 patent/US4317912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-12 JP JP3044780A patent/JPS55124784A/ja active Pending
- 1980-03-12 EP EP80101273A patent/EP0016411B1/en not_active Expired
- 1980-03-12 AT AT80101273T patent/ATE1598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-12 DE DE8080101273T patent/DE3060888D1/de not_active Expired
- 1980-03-13 CA CA347,558A patent/CA1132555A/en not_active Expired
- 1980-03-13 DK DK108580A patent/DK154887C/da active
- 1980-03-14 FI FI800792A patent/FI66871C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-14 SU SU802892378A patent/SU971100A3/ru active
- 1980-03-14 IT IT20667/80A patent/IT1196406B/it active
- 1980-03-14 ZA ZA00801505A patent/ZA801505B/xx unknown
- 1980-03-14 YU YU00701/80A patent/YU70180A/xx unknown
- 1980-03-14 IE IE541/80A patent/IE49556B1/en unknown
- 1980-03-14 CS CS801783A patent/CS219272B2/cs unknown
- 1980-03-14 HU HU8080611A patent/HU179840B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0016411A3 (en) | 1980-11-26 |
| IL59507A0 (en) | 1980-05-30 |
| IE49556B1 (en) | 1985-10-30 |
| DK154887B (da) | 1989-01-02 |
| FI66871C (fi) | 1984-12-10 |
| US4317912A (en) | 1982-03-02 |
| FI66871B (fi) | 1984-08-31 |
| DK108580A (da) | 1980-09-17 |
| CA1132555A (en) | 1982-09-28 |
| FI800792A (fi) | 1980-09-17 |
| ZA801505B (en) | 1981-05-27 |
| DE3060888D1 (en) | 1982-11-11 |
| SU971100A3 (ru) | 1982-10-30 |
| CS219272B2 (en) | 1983-03-25 |
| DK154887C (da) | 1989-07-03 |
| EP0016411B1 (en) | 1982-09-29 |
| AU526978B2 (en) | 1983-02-10 |
| IL59507A (en) | 1984-01-31 |
| YU70180A (en) | 1983-02-28 |
| JPS55124784A (en) | 1980-09-26 |
| ATE1598T1 (de) | 1982-10-15 |
| IT8020667A0 (it) | 1980-03-14 |
| EP0016411A2 (en) | 1980-10-01 |
| AU5631180A (en) | 1980-09-18 |
| IT1196406B (it) | 1988-11-16 |
| IE800541L (en) | 1980-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0593513B1 (en) | Tryptamine analogues, their synthesis and their use as 5-ht1-like receptors or 5-ht2 receptor agonistes | |
| HU184727B (en) | Process for preparing 3-/1-imidazolyl-alkyl/-indole derivatives | |
| NO165146B (no) | 1h-imidazo-(4,5-c)-kinolin-4-klorforbindelser. | |
| NO156940B (no) | Anlogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive cis, endo-2-azabicyklo-(3.3.0)-oktan-3-karboksylsyrer. | |
| HU219974B (hu) | Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| DE3426419A1 (de) | Neue oxindol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und zwischenprodukte | |
| JPH0231077B2 (hu) | ||
| JPS61178966A (ja) | 新規１−（２−ピリジル）ピペラジン化合物、その製造方法及びその医薬への用途 | |
| HU179840B (en) | Process for producing tetracyclic indole derivatives | |
| JP3094384B2 (ja) | 臨床医学で使用されるヒスタミン受容体ｈ３の新規な拮抗作用化合物と、その受容体の拮抗物質として作用する医薬組成物と、その製造方法 | |
| HU190839B (en) | Process for preparing 2/1h/-pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions containing such sompounds | |
| US4206231A (en) | Hypoglycaemically active 2-alkyl- or -alkenyl-hydrazono propionic acid derivatives | |
| EP0117196A1 (fr) | Nouveaux dérivés de bétaines n-iminopyridinium, leur préparation et leur application en tant que médicaments | |
| HU179450B (en) | Process for producing ergoline derivatives | |
| CS208463B2 (en) | Method of making the 4-/n-acetyl/amino-tetrahydro-1,3,5-triazine-2,6-dions | |
| EP0215319B1 (en) | Gem-dihalo-1,8-diamino-4-aza-octanes | |
| JPH0723349B2 (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| JPS5826871A (ja) | 新規ヘテロアリールオキシプロパノールアミンおよびその製法 | |
| FR2478639A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indolizino (8,7-b) indole et intermediaires, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| US4024259A (en) | 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes | |
| JPH0453870B2 (hu) | ||
| WO2024071371A1 (ja) | 複素環式化合物 | |
| FR2727413A1 (fr) | Derives de 5-(1h-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-(phenylsulfonamino)- pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HU184332B (en) | Process for preparing 10-bromo-sandwicine and 10-bromo-isosand wicine | |
| HU204765B (en) | Process for producing 5-amino-1-phenylalkanone and alkanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |