FI73676C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73676C FI73676C FI831199A FI831199A FI73676C FI 73676 C FI73676 C FI 73676C FI 831199 A FI831199 A FI 831199A FI 831199 A FI831199 A FI 831199A FI 73676 C FI73676 C FI 73676C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- preparation
- alcohol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Paper (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
1 7 3 6 7 6
Menetelmä vn ! mi s tn a r.’.rmalologi se.s t < arvokasta imidatsoli ini-johdosta - Förfarando för framställni no av farmakologiskt vä r de f α 111 i mi dnzo] der ivat Tämän keksinnön kohteenpa on menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta imidatsei iinijohdos ta, jonka kaava I on o'Rl
o /N
γ\ J (i) i N ^
V^o ^ H
jolla on fS-konFi.guraatio, tai sen toksitonta suolaa, jossa kaavassa R- on aikyy Li C^_4, allyyli, bentsyy1i, fenetyyli tai hydroks ia 1 kw] i Cp_/t .
Ryhmän P-1- sopivia merkityksiä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, i-prooyyli, n-butyyli, allyyli, bentsyyli, fenetyyli, hydroksi-etyyli, hydroksipropyyli ja hydroksibutyy1i.
Toksittomista suoloista ovat esimerkkejä suolat epäorgaanisten happojen kanssa kuten suolahapon., 'rikkihapon tai fosforihapon kanssa, tai orgaanisi -n ’":'tppojen kuten etikkahapon, propioni-hapon, malonihapon, nieriä Lhknhapon, fumaarihapon, viinihapon, sitruunahapon tai kanelihapon kanssa. Eräs parhaana pidetty suola on hydrokloridi.
Kaavan I mukaisilla yhdiste] !!ä on 2-adrenoresptoreiden antagonistinen aktiivisuus ja ne ovat siten mahdollisia depression hoidossa. Muita tiloja, joissa 2-adrenoreseptoreilen antagonisteja voidaan käyttää, ovat sydäntaudit, liiallinen bronko-konstriktio (kuten astmassa ja heinäkuumeessa), metaboliohäi-riöt (kuten sokeritaudit ja liikalihavuus) ja migreeni.
Kaavan I mukaiset yhdisteet RS~konfiguraatiossa voidaan valmistaa kaavan II sukaisista yhdisteistä 73676 2
Br NH
2 I Ij X oir . hx 2 jossa R on alkyyli ja HX on happo (parhaiten farmaseutti sesti hyväksyttävä happo) käsittelemällä vähintään mooliekvalen- teilla etyleenidiamiinia ja kaavan R1OH mukaista alkoholia, jossa 1 R tarkoittaa samaa kuin edellä. Reaktio suoritetaan parhaiten käyttämällä ylimäärää alkoholia R^H, jolloin alkoholi toimii reaktioliuottimena, lämpötiloissa välillä 0-25°C. HX on parhaiten 2 kloorivety ja R on metyyli tai etyyli.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisista kaavan III mukaisista syanoyhdisteistä 0^ 2 2 käsittelemällä kaavan R OH mukaisella alkoholilla, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, hapon HX läsnäollessa, jossa HX tarkoittaa samaa kuin edellä. Tarkoituksen mukaisemmin alkoholi on metanoli tai etanoli ja HX on kloorivety, ja reaktio suoritetaan käyttämällä liuottimena vedetöntä dietyylieetteriä.
Erityisen sopiva menetelmän toteuttamistapa yhdisteille, joissa 1 R on alkyyli C. , tai allyyli, on kaavan II mukaisten yhdistei- q 12 den (joissa tässä menetelmässä R = R ) muodostaminen in situ kaavan III mukaisesta syanoyhdisteestä. Siten esimerkiksi kaavan III mukainen syanoyhdiste, joka on liuotettu kaavan R OH mukaisen alkoholin (jossa on alkyyli tai allyyli), käsitellään katalyyttisellä määrällä natriumalkoksidia (tarkoituksen mukaisesti natriummetoksidilla), minkä jälkeen saatetaan reagoimaan kloo-
II
Ί ? 3 6 7 6 rivedyn (liuotettuna alkoholiin R OH tai tarkoituksen mukaisem-nun dietyyliee.tr.eriin) ja vähintään yhden mooliekvalentin kanssa etyylidiamiinia.
Kaavan III mukainen syanoyhdiste voidaan valmistaa kaavan IV mukaisesta yhdisteestä
a O - CN
IV
J
bromaamalla polaarittomassa liuottimessa kuten hiilitetraklori-dissa käyttämäiicä N-bromisukkinimidiä ja katalyyttinen määrä ra-dikaali-initiaattoria kuten 2,2'-atsobis-(2-metyylipropionitrii- 1 ia )
Keksintöä havainnollistetaan seuraavissa esimerkeissä, joissa lämpötilat on annettu celsiusasteina. Eri yhdisteet ja välituotteet tutkittiin ohutlevykromatografisesti (TLC) silikageelilevyl-lä (Merck, Kioselgel 60 F^-.}. Sulamisoisteet määritettiin Kofler-in laitteessa (Koflei het stage apparatus) tai Buchin laitteessa lasikapillaariputkissa eiKä sulamispisteitä ole korjattu. IR-snektrit taltioitiin Perkin-Elmer 710 B stektrofotometrilla.
Esimerkki _j_ 2-/1-(2-Met oks i~ 1,4-bentsod i ok sanyy li)/-2-imidatsoliini a) 2-Broni-2-syano-1,4~bentsodioksaani
Seosta, joka sisälsi 2-syano-1,4-bentsodioksaani (15 g), N-bromisukkinimidiä (16,5 g), 2,2'-atsobis-(2-metyylipropionitriiliä) (0,2 g) hiilitetraklcridissa (400ml), refluksoitiin sekoittaen 14 tuntia. Seos jäähdytettiin ja saostunut sukkinimidi poistettiin. Haihduttamalla saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväskro-matografiso·»ti (Kioselgel 60, 70-230 mesh/petrolieetteri, kp. 40-60°) bromi-nitr1i1iksi (19 a); NMR (CDCl^) 67,0 (4H,s, Ar-H), 4,5 (2H, ABq, J-1C-O. -C-.,-) .
4 73676 b) Etyyli/2-(2-bromi-1,4-bentsodioksanyyli)/-2-imidoaattihydro-kloridi
Edellä saadun broni-nitriilin (5,0 g) ja etanolin (1,16 ml) liuoksen läpi kuivassa dietyylieetterissä (150 ml) johdettiin hidas virta kloorivetykaasua 0-5° :ssa 0,5 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseosta pidettiin 0° :ssa 14 tuntia, minkä jälkeen kiteinen imidoaatti erotettiin suodattamalla, pestiin kuivalla dietyy-lieetterillä ja kuivattiin (5,3 g) IR υ 2750, 1670 cm .
IUdX
c) 2-/2-(2-Metoksi-1,4-bentsodioksanyyli)/-2-imidatsoliini
Suspensiota, joka sisälsi edellä saatua imidoaatti-hydrokloridia (1,3 g) kuivassa metanolissa (7,5 ml), sekoitettiin ja jäähdytettiin 0-5° :ssa samalla kun lisättiin tipottain etyleenidiamiinia (0,325 ml). Saatua liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sen jälkeen se kaadettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn liuokseen. Vesikerros uutettiin metyleenikloridilla, joka kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Puhdistamalla pylväskromatografisesti (Kieselgel 60, 70-230 mesh/metyleeniklo-ridi - 2% v/v metanoli) saatiin puhdasta 2-/2-(2-metoksi-1,4-bentsodioksanyyli)/-2-imidatsoliinia (0,25 g) sp. 90-91°.
NMR <CDC3) 67,0 (4H, S, Ar-K), 5,0 (1H, leveä s, -N-H), 4,3 (2H, ABq, J = 11 Hz, -CH2-)f 3,8 (4H, s, N-Ck2-CH2-N) , 3,4(3H,S, -och3).
Esimerkki 2 2-/2-(2-Metoksi-1,4-bentΞodioksanyyl·i/-2-imidatsol·iini 2-bromi-2-syano-1,4-bentsodioksaanin (3,0 g) liuos kuivassa metanolissa (60 ml) jäähdytettiin 0°:een ja lisättiin natriummetoksi-dia (100 mg). Liuosta sekoitettiin 0-10°:ssa 15-30 minuuttia ja sen jälkeen lisättiin etyleenidiamiinia (0,825 g) ja tämän jälkeen tipottain kahden minuutin aikana metanolipitoista suolahappoa (5M, 3 ml). Liuosta sekoitettiin edelleen 30 minuuttia 0-10°: ssa ja annettiin tämän jälkeen lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 3 tuntia. P.eaktioseos käsiteltiin tämän jälkeen esi- 5 73676 merkin 1 c) mukaisella menetelmällä puhtaaksi materiaaliksi, joka ohutlevykromatografiän (2,7 g) perusteella oli identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Seuraavat esimerkit 3-11 valmistettiin esimerkin 1 menetelmällä käyttämällä vaiheessa C metanolin asemesta kyseeseen tulevaa alkoholi^ R^OH. Huomattava on, että valmistusmenetelmän mukaisesti saadaan esimerkkien 1-11 mukaiset yhdisteet raseemisessa konfigu-raatiossa tai RS- konfiguraatiossa.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus on määritetty seuraavilla menetelmillä.
1. Pre- ja postsynaptinen a-adrenoreseptoreiden antagonismi eristetyllä kudoksella tehdyissä kokeissa
Presynaptinen a2-adrenoreseptoreiden antagonismi selvitettiin määrittämällä pA2~ arvot klonidininin, joka on yleisesti tunnettu resynaptinen a2~adrenoreseptoreiden agonisti, inhibiitiovaikutuk-sia vasten rotan siemenjohtimella (vas deferens), jota ärsytettiin 0,1 Hz taajuudella, menetelmä: Doxey, J.C., Smith, C.F.C., ja Walter, J.M., Br.J. Pharmac., 1977, 6J3, 91.
( Tämä in vitro malli on erityisen hyödyllinen alustavana seulonta-testinä tutkittaessa presynaptista aktiivisuutta erisetyssä kudoksessa, koska vas deferens kudoksen fysiologinen luonne on sellainen, että eksogeenisten aineiden on erityisen vaikea päästä siinä sijaitseviin postsynaptisiin reseptoreihin. Postsynaptisen -adrenoreseptorisen aktiivisuuden toteamiseen käytetään vaihtoehtoista kudosta, so. rotan anococcygeus- lihasta. Noradrenaliini-supistusten antagonismin avulla määritetään pA2~ arvot postsynap-tisissa a^-adrenoreseptoreissa. Adrenoreseptoriselektiivisyyden määrittämiseen käytetään presynaptisen a„- adrenoreseptoreiden antagonismin (versus clonidiini, rotan siemenjohdin) suhdetta postsynaptiseen -adrenoreseptoreiden antagonismiin (versus noradrenaliini-supistukset, rotan anococcygeus- lihas). Taulukossa 2 on esitetty tulokset, jotka on saatu käyttämällä 2-/2-(2-metoksi-1,4-bentsodioksanyyli)/-2-imidatsoliinia (esimerkki 1), 6 73676 O \ (N > tr p· t- \ o o
CN (N TT
• K tE
t— ro »— -p
U \ \ υ P
CC *- v- K o
♦ ro ro ro ro ro ro ro o* C
OOOO OOOO rt
<N CN <N CN CN CN CN CN 4J
222Z 2ZZ2 Q) **D 00 00 o x> oo o >x> 6 rt τ-*-ι-<Ν T- r- (Λ1 T— \ > k k k a skew -h rt CO N· N< m τ* CO σι CO £ (t T- r— t— r- r— r— r— t— «CJUUU uuuu o
Pl
O
P
coo or- >ίΐί usovocnco^o»— 0 vo^o vo^f in^ r-o r-'‘joooc^-r--'£>'x>^r p |?| » *· V v v v v v v v s. v v v v σσοοοοοο oooocor^r^oo —- r~ r— f— r~ t*“ i— t— <— r—
VO
LO
or- cm m o m o r- ooiricNr-^ovo o r-lTi O^r- ONr- nfO fS|(N CT\C0 OD^ fTj *· *· ·*· ** ^ ^ v »*» ·>. w **
d ^ii-nixir^^r^r-r' ^ovOLnLnminvDvr) K
P
-P
<D d tn M -P -n en cc σο o o σι cn *— o ro oo'S’cO'crr^ooo p fö 03 σ'ιΓ'Γ-ΟΟΟΓΌΟΊ»— φ(Ν (Nt- ON :0
fH tfi CP "* v VV ν V VK VV VV VV VV
nm «fn roro mm >»tji ®co nm cmji -p
dP <*0 IDIT, VOIO VDO ΦΦ OVD VD^ IDl/l i—I
O
O o
•p -P
e o •e d rt co cn σι ί* ό x> i" <- σ +j
CO »S· CN *— CN LO τ— lT> O' CN
d -p m rt m O (N r- {0 LT) *— Γ'- O CO v£> o· LO O* :rt
• CN O σ <— T— r- CC
Cp I i I ! I I I I O
!/! p Ι-Π T CN ΓΟ σ LTO CN * m O σ O σ r-~ CO CO o* ^ CM r- r- r- r- let e jd cc cc oj
Cd o o -P CN (N rj. (0 p x: ~ ~ e cp Cd CN (N (N rt P P 3 CPCNCCCCX rt -P Cd Cd CQ P K U U O Cd
Will p CJ — — ^ cd 05 I C -p C It I I I I >
H
O .* «
* P
d> 0.’ J £ co o1 lo co r-~ co σ o *- * CD -p t— *— C6 e-1 Cd 7 73676 2-[2-(1,4-bentsodioksanyyli)]-2-imidatsoliinia (A) ja 2-[2-(2-metyyli-l»4-bentsodioksanyyli)]-2-imidatsoliinia (B). Taulukossa 2 on annettu myös neljän vakiolääkkeen tulokset: (i) epäselektiivinen «-adrenoreseptoreiden antagonisti, fentolamiini, (ii) selektiivinen presynaptinen antagonisti, johimbiini, (iii) erittäin selektiivinen postsynaptinen antagonisti, pratsotsiini, ja (iv) antidepressantti mianseriini, jolla on epäselektiivisiä pre- ja postsynaptisia adrenoreseptoreiden antagonistiominai-suuksia farmakologisen profiilinsa osana.
Taulukko 2
Postsynaptinen
Presynaptinen antagonismi Pre/post antagonismi pA2 pA2 vs Norad- synaptisten vs klonidiini renaliini vaikutusten
Yhdiste__(vas deferens) (anococcygeus) suhde__ A 8, 5 6, 2 225 B 8,6 5,6 871
Esimerkki 1 10,1 7,2 776
Fentolamiini 8,4 7,7 4,8
Johimbiini 8,2 6,4 60
Pratsosiini 5,9 8,2 0,005
Mianseriini 7,3 6,6 5,0
Tulokset ovat vähintään viiden kokeen keskiarvoja.
Taulukosta 2 voidaan havaita, että tutkituista yhdisteistä oli kaikkein tehokkain resynaptinen o<2-adrenoresptoreiden antagonisti esimerkin 1 yhdiste, joka oli noin 10 kertaa niin aktiivinen kuin analogisesti substituoimaton yhdiste (A) ja 10 kertaa niin aktiivinen kuin analoginen 2-metyyliyhdiste (B) ja joka lisäksi oli erittäin selektiivinen presynaptisten kohtien suhteen.
8 73676
Edellä esitetty koe toistettiin, kuitenkin sillä erolla, että ο.'2-adrenoreseptoriantagonismikoe suoritettiin käyttämällä klonidiinin asemesta 5-bromi-6-[2-(imidatsoliini-2-yyliamino]-quioksaiiinitartraattia UK 14304).
Taulukko__3
Postsynaptinen
Presynaptinen antagonismi Pre/post antagonismi pA2 PA2 vs Norad- synaptisten vs UK 14303 renaliini vaikutusten
Yhdiste____(vas deferens) ( anococcygeus )_suhde ___ A 8,5 6,32 151
Esimerkki 1 0,41 6,91 316
Esimerkki 3 8,92 6,74 151
Esimerkki 8 8,61 6,39 166
Taulukosta 3 ilmenee, että yhdiste 1 on 10 kertaa tehokkaampi 2~adrenoreseptoriantagonistina kuin vastaava substituoi-maton yhdiste ja esimerkin 3 mukainen yhdiste on 3 kertaa tehokkaampi. Lisäksi voitiin todeta, että yhdiste A aiheutti diastoolisen verenpaineen rous'...n kun taas muut 3 koeyhdistettä eivät aiheuttaneet- muutoksia.
2. Presynaptinen oc^-adrenoreseptoreiden antagosismi roti lla, joilta selkäydin oli poistettu 1) Vas deferens-ntravenoösi aktiivisuus rotilla.
Tässä koemallissa ulotetaan in vivo tilanteeseen arviointi, jossa rotan siemenjohtimella tutkittiin presynaptista «Xp-adre-noreseptoreiden antagonismia klonidiinia vastaan. Rotilla, joilta selkäydin oli poistettu, seurattiin siemenjohtimen verenpainetta ja ärsyttämällä indusoituja supistuksia Brownin et ai menetelmällä, Brown, J., Doxey, J.C., Handley, S. ja
II
9 73676
Virdee, N., Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoreceptors, Elsevier North Holland, 1978. Klonidiini (IOC g/kg i.v.) aiheuttaa pitkän painetta lisäävän reaktion ja estää pitkään siemenjohtimen supistuksia. Testattavat lääkkeet injisoitiin intravenöösisti nousevana annostuksena. Lääkkeiden presynap-tista antagonismia heijasti niiden kyky poistaa hypogastrisen hermon ärsytyken inhibiitio. Taulukossa 4 on esitetty ne antagonistien annostukset, jotka 50 % poistivat hypogastrisen hermon ärsytyksen inhibiition.
Taulukko 4
Suhteelliset antagonistiset tehot presynaptisissaoC 2-adreno-reseptoreissa rotilla, joilta selkäytimet oli poistettu antagonistin i.v. annos, joka 50 % poisti klonidiinisalpauksen
Yhdiste_siemenjohtimessa, mg/kg__
Esimerkki 1 0,002
Johimbiini HC1 0,86
Mainseriini HC1 > 4,4
Fentolamiini-metylaatti 0,12
Tulokset ovat vähintään neljän rotan keskiarvoja.
Valituissa koeolosuhteissa kaikki tutkitut yhdisteet mianse-riinia lukuunottamatta poistivat inhibiitiovaikutukset, jotka klonidiinilla oli hypogastrisen hermon ärsytykseen. Mianse-riinilla maksimaalinen poistokyky oli 36 % kumulatiivisen intravenöösin annoksen ollessa 4,4 mg/kg. Taulukosta 3 voidaan havaita, että tutkituista yhdisteistä on esimerkin 1 yhdiste selvästikin kaikkein tehokkain presynaptinen oc o-adranoresepto-reiden antagonisti.
10 73676
Farmaseuttiset seokset voivat olla oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen antamiseen sopivassa muodossa. Tällaiset oraaliset seokset voivat olla kapseleina, tabletteina, rakeina tai nestemäisinä valmisteina kuten eliksiireinä, siirappeina tai suspensioina.
Tabletit sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen tok-sitonta suolaa seoksena apuaineiden kanssa, jota sopivat tablettien valmistamiseen. Nämä apuaineet voivat olla inter-tejä laimentimia kuten kalsiumfosfaatti, mikrokiteinen selluloosa, laktoosi, sakkaroosi tai dekstroosi; granulatointi- ja hajutusaineita kuten tärkkelys, sideaineita kuten tärkkelys, kelatiini, polyvinyylipyrrolidoni tai akaasia; ja voiteluaineita kuten magnesiumstearaatti, steariinihappo tai talkki.
Kapselien muodossa olevat seokset voivat sisältää yhdistettä tai sen toksisuutta suolaa sekoitetun inertin kiinteä laimen-timen kuten kalsiumfosfaatin, laktoosin tai kaoliinin kanssa kovegelatiinikapseleissa.
Parenteraaliseen antamiseen tarkoitetut seokset voivat olla steriileinä injisoitavina valmisteina kuten liuoksina tai suspensioina esim. vedessä, suolaliuoksessa tai 1,3-butaani-diolissa.
Käytön helppouden ja annostuksen tarkkuuden vuoksi seoksia käytetään edullisesti yksikköannostusmuodossa. Oraalisessa antamistavassa yksikköannostusmuoto sisältää 1 - 200 mg, parhaiten 5-50 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen toksitonta suolaa. Parenteraaliset yksikköannostusmuodot sisältävät 0,1 - 10 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen toksitonta suolaa yhtä millilitraa kohti valmistetta.
Il
Claims (6)
- 736 76 Patenttivaatimukse t
- 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta imidatsolii-nijohdosta, jonka kaava I on R1
- 0. N v. OftO jolla on RS-konfiguraatio, tai sen toksitonta suolaa, jossa kaavassa R^- on alkyyli C^_4, allyyli, bentsyyli, fenetyyli tai hydroksialkyyli C2-4, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste Br NH (II> jossa R2 on alkyyli Cl-4 ja HX on happo, saatetaan reagoimaan vähintään mooliekvivalenttien kanssa etyleenidiamiinia ja kaavan R^OH mukaista alkoholia, jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisessa yhdisteessä HX on kloorivety, R^ on metyyli tai etyyli ja reaktio suoritetaan alkoholissa R1OH.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R* on alkyyli C^_4 tai allyyli, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen yhdiste (jossa R^ on alkyyli C^_4 ja HX on kloorivety), muodostetaan in situ saattamalla kaavan III mukainen syanoyhdiste 73676 Br --CN <IJI> joka on liuotettu kaavan R^-OH mukaiseen alkoholiin (jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä), reagoimaan katalyyttisen määrän kanssa natriumalkoksidia, minkä jälkeen saatetaan reagoimaan kloorivedyn (liuotettuna alkoholin rIoh tai dietyylieetteriin) ja vähintään yhden mooliekvivalentin kanssa etyleenidiamiinia.
- 1. Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefullt imidazolderivat med formeln I R1 (7f0K 7 (i) som har RB-konfiguration, eller dess icke-toxiska sait, i vilken formel Rl är alkyl C^_4» allyl, bensyl, fenetyl eller hydroxialkyl C2_4, kännetecknat därav, att en förening med formeln II Br NH a0"—/ or2-hx (II) II
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8211205 | 1982-04-17 | ||
GB8211205 | 1982-04-17 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI831199A0 FI831199A0 (fi) | 1983-04-11 |
FI831199L FI831199L (fi) | 1983-10-18 |
FI73676B FI73676B (fi) | 1987-07-31 |
FI73676C true FI73676C (fi) | 1987-11-09 |
Family
ID=10529762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI831199A FI73676C (fi) | 1982-04-17 | 1983-04-11 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolderivat. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4446148A (fi) |
EP (1) | EP0092328B1 (fi) |
JP (1) | JPS58192882A (fi) |
AT (1) | ATE27275T1 (fi) |
AU (1) | AU552397B2 (fi) |
CA (1) | CA1190932A (fi) |
CS (1) | CS233746B2 (fi) |
DD (1) | DD209628A5 (fi) |
DE (1) | DE3371631D1 (fi) |
DK (1) | DK160093C (fi) |
ES (1) | ES521440A0 (fi) |
FI (1) | FI73676C (fi) |
GB (1) | GB2118548B (fi) |
GR (1) | GR78528B (fi) |
HU (1) | HU190894B (fi) |
IE (1) | IE54922B1 (fi) |
IL (1) | IL68318A (fi) |
NO (1) | NO158019C (fi) |
NZ (1) | NZ203680A (fi) |
PL (1) | PL143658B1 (fi) |
PT (1) | PT76558B (fi) |
SU (1) | SU1217257A3 (fi) |
ZA (1) | ZA832278B (fi) |
ZW (1) | ZW8783A1 (fi) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
IL95760A0 (en) * | 1989-09-27 | 1992-05-25 | Rhone Poulenc Sante | Imidazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
FR2698789B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-03-03 | Pf Medicament | Utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson et de son évolution. |
FR2700113B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-03-24 | Pf Medicament | Utilisation de l'Idazoxan et ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies neurodégénératives et en particulier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. |
US6162455A (en) * | 1997-01-22 | 2000-12-19 | American Cyanamid Company | Method for increasing lean meat, improving the lean meat to fat ratio and improving amino acid utilization in warm-blooded animals |
FR2766824B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-09-10 | Adir | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
FR2795727B1 (fr) * | 1999-06-29 | 2001-09-21 | Pf Medicament | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2979511A (en) * | 1959-03-25 | 1961-04-11 | Olin Mathieson | Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process |
PH16249A (en) * | 1980-02-04 | 1983-08-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use |
NZ199469A (en) * | 1981-01-30 | 1984-03-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Benzodioxanyl-2-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-03-24 NZ NZ203680A patent/NZ203680A/en unknown
- 1983-03-29 US US06/480,370 patent/US4446148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-29 AT AT83301776T patent/ATE27275T1/de active
- 1983-03-29 DE DE8383301776T patent/DE3371631D1/de not_active Expired
- 1983-03-29 EP EP83301776A patent/EP0092328B1/en not_active Expired
- 1983-03-29 CS CS832172A patent/CS233746B2/cs unknown
- 1983-03-30 GB GB08308885A patent/GB2118548B/en not_active Expired
- 1983-03-30 ZA ZA832278A patent/ZA832278B/xx unknown
- 1983-03-31 CA CA000425114A patent/CA1190932A/en not_active Expired
- 1983-04-07 IL IL68318A patent/IL68318A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 AU AU13298/83A patent/AU552397B2/en not_active Ceased
- 1983-04-11 FI FI831199A patent/FI73676C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 SU SU833576788A patent/SU1217257A3/ru active
- 1983-04-13 ZW ZW87/83A patent/ZW8783A1/xx unknown
- 1983-04-14 ES ES521440A patent/ES521440A0/es active Granted
- 1983-04-14 NO NO831318A patent/NO158019C/no unknown
- 1983-04-14 DK DK163783A patent/DK160093C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 GR GR71079A patent/GR78528B/el unknown
- 1983-04-15 JP JP58066854A patent/JPS58192882A/ja active Granted
- 1983-04-15 PT PT76558A patent/PT76558B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 IE IE858/83A patent/IE54922B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 HU HU831330A patent/HU190894B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 PL PL1983241515A patent/PL143658B1/pl unknown
- 1983-04-15 DD DD83249904A patent/DD209628A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0033655B1 (en) | Imidazoline derivative, its salts, process for preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
US5969137A (en) | Benzylamidine derivatives with serotonin receptor binding activity | |
FI67545C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett farmakologiskt aktivt imidazolinderivat | |
HU202211B (en) | Process for producing new imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
FI73676C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefullt imidazolderivat. | |
US5498623A (en) | 4(5) substituted imidazoles and their preparation and use | |
US5925665A (en) | Imidazoline compounds | |
US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
EP0047531B1 (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl) imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US20090131412A1 (en) | Novel 2-quinolone derivative | |
Caroon et al. | Structure-activity relationships for 2-substituted imidazoles as. alpha. 2-adrenoceptor antagonists | |
NZ201449A (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-imidazoline and pharmaceuticals | |
FI84822C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara b-metylenfuranetanaminer. | |
JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
CA1212115A (en) | Imidazole derivatives and salts thereof, their synthesis, and pharmaceutical formulations | |
FI80879C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat. | |
SU1346044A3 (ru) | Способ получени производных 1,5-бензоксатиепина или их солей | |
HU181689B (en) | Process for producing new dihydro-as-triazino-square bracket-5,6-c-square bracket closed-quinoline derivatives | |
KR20010072407A (ko) | N-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 | |
IE52074B1 (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: PIERRE FABRE MEDICAMENT SA |
|
MM | Patent lapsed |
Owner name: PIERRE FABRE MEDICAMENT SA |