CS233746B2 - Processing of amidazolin derivatives - Google Patents
Processing of amidazolin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS233746B2 CS233746B2 CS832172A CS217283A CS233746B2 CS 233746 B2 CS233746 B2 CS 233746B2 CS 832172 A CS832172 A CS 832172A CS 217283 A CS217283 A CS 217283A CS 233746 B2 CS233746 B2 CS 233746B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- sub
- alcohol
- adrenoreceptor
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 229940082496 Adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 10
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GASOZNVGQUNKEA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2h-1,4-benzodioxine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(Br)(C#N)COC2=C1 GASOZNVGQUNKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121913 Alpha adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2OC(C#N)COC2=C1 DNLJHDDOVWQQEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241001648319 Toronia toru Species 0.000 description 1
- 102000030484 alpha-2 Adrenergic Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020004101 alpha-2 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N chloramine T Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(S(=O)(=O)[N-]Cl)C=C1 VDQQXEISLMTGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid group Chemical class C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Paper (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy imidazolinových derivátů obecného vzorce I
kde
Rj je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, benzyl, fenetyl nebo hydroxyalkyl se 2 až 4 atomy uhlíku, a jejich netoxických solí, majících RS konfiguraci.
Substituent Rj zahrnuje methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, allyl, benzyl, fenetyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a hydroxybutyl.
Příkladem netoxických solí jsou soli a anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlo- * rovodíkovou, sírovou nebo fosforovou, nebo s organickými kyselinami, jako kyselinou octovou, propionovou, malonovou, jantarovou, fumarovou, vinnou, citrónovou nebo skořicovou. Výhodná sůl je hydrochlorid.
Sloučeniny vzorce I projevují a2-adrenoreceptorovou antagonistickou účinnost a proto jsou účinné při léčení depresí. Dále se mohou použít antagonisty a2-adrenoreceptoru při léčení srdečních onemocnění, nadměrných stahů bronchů (jako při asthma a senné rýmě), metabolických poruch (jako diabetes a obezita) a migrény.
Sloučeniny vzorce I v RS konfiguraci se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce II
(II), kde
R2 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a HX je kyselina (s výhodou farmaceuticky vhodná kyselina), reakcí s alespoň molárním ekvivalentem ethylendiaminu a alkoholem vzorce R^OH, kde R^ má výSe uvedený význam. S výhodou se reakce provádí za použití přebytku alkoholu R^OH, kde alkohol slouží jako rozpouštědlo pro reakci, při teplotě v rozmezí 0 až 25 °C. S výhodou je HX chlorovodík a R2 je methyl nebo ethyl.
Sloučeniny vzorce II se mohou připravit z analogické kyanosloučeniny obecného vzorce III
Br
(III) reakcí s alkoholem vzorce RgOH, kde R2 má výše uvedený význam, za přítomnosti kyseliny HX, kde HX má výše uvedený význam. Nejvýhodnější alkohol je methanol nebo ethanol a HX je chlo- * rovodík, reakce se provádí v bezvodém diethyleteru jako rozpouštědle.
Zejména výhodnou metodou provádění způsobu přípravy sloučenin, kde R^ je alkyl s 1 až atomy uhlíku, je připravit sloučeninu vzorce II (kde je pro tuto metodu = R2) in šitu z kyanosloučenin vzorce III. Například se nechá reagovat kyanosloučenina vzorce III rozpuštěná v alkoholu vzorce R^OH (kde R^ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku) s katalytickým množstvím alkoxidu sodného (výhodně aiethoxid sodný) a potom s chlorovodíkem (rozpuštěným v alkoholu R^OH nebo výhodněji v diethyle'teru) a alespoň jedním molárním ekvivalentem ethylendiaminu.
Kyanosloučenina vzorce III se může připravit ze sloučeniny obecného vzorce IV
bromací v nepolárním rozpouštědle jako chloridu uhličitém za použití N-bromsukcinimidu s katalytickým množstvím radikálového iniciátoru jako 2,2*-azobis-(2-methylpropionitrilu).
Vynález bude objasněn v následujících příkladech. Různé sloučeniny a meziprodukty byly zkoušeny chromatografií v tenké vrstvě na silikagelových deskách (Merck, Kieselgel 60 F2^^). Teploty tání byly stanoveny na Koflerově bloku nebo Buchiho aparatuře ve skleněných kapilárách a nebyly korigovány. Infračervené spektrum bylo zaznamenáno na Spektrofotometru 7Ю В Perkin-Elmer.
Příklad 1
2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin
a) 2-bromo-2-kyano-1,4-benzodioxan
Míchaná směs 2-kyano-l,4-benzodioxanu (15 g), N-bromosukcinimidu (16,5 g), 2,2'-azobis-(2-methyl-propionitrilu) (0,2 g) v chloridu uhličitém (400 ml) se vaří 14 hodin pod zpětným chladičem. Směs se ochladí a vysrážený sukcinimid se odstraní. Odpařením se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (Kieselgel 60, 70 až 230 ok), petroléter, te v. 40 až 60 °C za vzniku bromonitrilu (19 g); nukleární magnetické spektrum (CDClj) δ 7,0 (4H, s, Ar-H), 4,5 (2H, ABq, J = 10 Hz, -CH2-).
b) Ethyl [2-(2-bromo-1,4-benzodioxanyl)]-2-imidoát hydrochlorid
Pomalý proud plynného chlorovodíku se nechá procházet půl hodiny roztokem výše uvedeného bromonitrilu (5,0 g) a ethanolu (1,16 ml) v suchém diethyle'teru (150 ml) při teplotě 0 až 5 °C. Reakční směs se potom udržuje 14 hodin při 0 °C, potom se krystalický imidoét odfiltruje, promyje suchým diethyleterem a suší se (5,3 g).
Infračervené spektrum: v max 2 750, 1 670 спГ^.
c) 2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin
Suspenze výše uvedeného imidoát hydrochloridu (1,3 g) v suchém methanolu (7,5 ml) se míchá a chladí v rozmezí 0 až 5 °C, zatímco se po kapkách přidává 0,325 ml ethylendiaminu. Výsledný roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, než se nalije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem, suší se a odpaří za vzniku pevné látky. Čistí se sloupcovou chromatografií (Kieselgel 60, 70 až 230 ok) methylenchlorid - 2 % o (o methanol) a získá se čistý 2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxanyl)] -2-imidazolin (0,25 g) t. t. 90 až 91 °C. Nukleární magnetické spektrum (CDC^) δ 7,0 (4H, s, Ar-H), 5,0 (1H, široký s, -N-H), 4,3 (2H, ABq, J = 11 Hz, -CHg-), 3,8 (4H, s, N-CH2-CH2-N), 3,4 (3H, s, -OCH3).
Příklad 2
2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxanyl)] -2-imidazolin
Roztok 2-brom-2-kyano-1,4-benzodioxanu (3,0 g) v suchém methanolu (60 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se 100 mg metoxidu sodného. Po 15- až 30minutovém míchání roztoku při teplotě 0 až 10 °C se přidá ethylendiamin (0,825 g) a potom se přidá po kapkách během dvou minut methanolický roztok HC1 (5 M, 3 ml). Roztok se míchá dalších 30 minut při teplotě 0 až 10 °C a potom se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 3 hodiny. Reakční směs se potom zpracuje metodou podle příkladu 1c a získá se čistý materiál identický s produktem podle příkladu 1, jak stanoveno chromatografií v tenké vrstvě. Výtěžek 2,7 g.
Sloučeniny uvedené v následujících příkladech 3 až 11 - viz tabulka na str. 7 - se připraví metodou podle příkladu 1 za použití vhodného alkoholu R^OH místo methanolu ve stupni c. Způsobem přípravy sloučenin podle příkladů 1 až 11 se získají sloučeniny v řečem i cké nebo RS konfiguraci.
Tabulka
Příklad R. t. t. Výtěžek % Vypočítáno Vzorec 1 % Nalezeno
C Η N
| 3 | -Et | 206 a£ 210 | 43 | 53,98 53,70 | 6,10 5,91 | 9,69 9,62 | c,3h,6n2°3hci . 1 H20 | t | ||
| 4 | n-Pr | 95 | až | 97 | 22 | 64,10 | 6,92 | 10,68 | C14H18K2°3 | |
| 63,89 | 7,13 | 10,40 | « | |||||||
| 5 | i-Pr | 100 | až | 102 | 19 | 63,02 | 6,99 | 10,50 | C14HieN2°3‘4 H2° | |
| 63,31 | 7,15 | 10,41 | ||||||||
| 6 | n-Bu | 92 | až | 93 | 24 | 65,20 | 7,30 | 10,14 | C15H20N2°3 | |
| 65,13 | 7,37 | 10,06 | ||||||||
| 7 | allyl | 73 | až | 76 | 55 | 64,60 | 6,20 | 10,76 | C14H16N2°3 | |
| 64,20 | 6,20 | 10,60 | ||||||||
| 8 | -CH2Ph | 139 | až | 141 | 16 | 68,34 | 5,95 | 8,86 | c18H18N2°3’3 H2° | |
| 68,18 | 5,Q2 | 8,72 | ||||||||
| 9 | -(CH2)2Ph | 165 | až | 166 | 57 | 63,24 | 5,87 | 7,76 | C19H20M2°3HC1 | |
| 63,17 | 5,94 | 7,64 | ||||||||
| 10 | -(ch2)2oh | 142 | až | 145 | 41 | 59,08 | 6,10 | 10,60 | С13Н16^2°4 | |
| 59,20 | 6,46 | 10,41 | ||||||||
| 11 | -(ch2)4oh | X | 29 |
x produkt získaný jako volná báze byl olej, Rf 0,56 (chloroform) methanol 4 : 10 (o).
Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu se stanoví následujícím způsobem.
1. Antagonismus pře- a postsynaptického α-adrenoreceptoru na izolované tkáni
Antagonismus presynaptického a2-adrenoreceptoru se zjistí stanovením pA^ hodnot vůči inhibičním účinkům clonidinu, známému agoniatu presynaptického c^-edrenoreceptoru, na deferentní cévě krysy stimulované při frekvenci 0,1 Hz podle metody dle Doxey J. C., Smith C. F. C. a Walter J. M., Br. J. Pharmac., 1977, 60, 91.
Tento model in vitro je zejména použitelný jako počáteční zkouška pro studium presynaptické účinnosti při izolaci, protože fyziologická povaha tkáně deferentní cévy je taková, že zde umístěné postsynaptické receptory jsou zejména nepřístupné vnějším činidlům.
V důsledku alternativní tkáně se použije ke stanovení postsynaptické -adrenoreceptorové účinnosti anococcygeální sval krysy. Ke stanovení pA^ hodnot při postsynaptických -adrenoreceptorech se použije antagonismus noradrenalinových kontrakcí. Poměr presynaptického a2-adrenoreceptorového antagonismu (versus clonldin na deferentní cévě krysy) к post•ynaptickému «^-adrenoreceptorovánu antagonismu (versus noredrenalinové kontrakce na krysím anococcygeálnín svalu) se použije к zjištění adrenoreceptorové selektivity. Tabulka 2 uka zuje výsledky s 2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxeinfl)J-2-iniidezolinem (příklad 1), 2-[2-(l,4-benzodloxarnl)J-2-imidBZOlinea (A) a 2- 2·(2-uetlhУ.-L,4bbenzodioxailL) - imidazolinea (B) TabiULka 2 také zahrnuje výsledky pro čtyři standardní léky: neselektivní a-adrenoreceptorový antagonnsta fentolamin, selektivní presynaptický antagornsta yohinbin, vysoce selektivní postsynaptický antagonnsta prazosin a antidepresivní prostředek mis^er^n, který ukazuje neselektivní pre- a postsynaptické adrenoreceptorové antagorňstické vlastnosti jako část svého farmakologického profilu·
Tabulka 2
| Sloučenina | Eresynaptický antagonismus pA2 vs Clonidin (vas deferens) | Presynaptický antagonismus pA2 vs Noradгeniaii (anococcygeus) | Pre/post synaptický poměr | |
| t | A | 8,5 | 6,2 | 225 |
| B | 8,6 | 5,6 | 871 | |
| Příklad 1 | io,i | 7,2 | 776 | |
| t | fentolmin | 8,4 | 7,7 | 4,8 |
| Yohimbin | 8,2 | 6,4 | 60 | |
| Prazosin | 5,9 | 8,2 | 0,005 | |
| Ma^erin | 7·3 | 6,6 | 5,0 |
Výsledky jsou průměrem minimálně 5 pokusů·
Z tabulky 2 vyplývá, že sloučenina podle příkladu 1 je nejáčinnějším antagonistou preaynaptického a^-adrenoreceptoru, který je LOx účinn^ší než analogická nesubstituovaná sloučenina (A) a -10x účinný ší než analogická ^-methylová sloučenina (B) a kromě toho je extrémně selektivní pro prosynaptická místa·
2· Antagonismus presynaptického a2-adrenoreceptoru u dekapitované
Intravenózaí činnost - krysí deferentní céva
Na tomto modelu se provádí zhodnocení presynaptického a2-adrenoreceptorového antagonismu oproti na krysí deferentní vivo· U těchto myší byl zaznamenán krevní tlak a stimu.ací indukované kontrakce deferentní cévy podle metody Brown J., Doxey J. C., Hanniey S· a Virdee N, Re cent Advances in the Иuaτaaaoldgy of Addβnideceptors, Elsevier North Holand, 1978· Clonidin (100 /ug/kg i· v·) způsobuje prodlouženou tlakovou odezvu a prodlouženou inhibici kontrakcí diferentní cévy· Zkoušené léky byly podány intravenozní injekcí v kumulativním dávkovacís rozpisu a jejich schopnost zm^r^nit íííLUící hypogastrické nervové stimulace odrážela jejich presynaptický - antagonismus· Tabulka 3 ukazuje dávky antagonistů, které způsobuj 50% zvrat inhibice hypogastrické nervové stimulace·
Tabulka 3
Relativní antagornstická účinnost na presynaptické a^-adrenoreceptory u dekapitované uIš
Sloučenina i· v· dávka antagonistu způsobuje! 50% zvrat clonidinové blokády u deferentní cévy mg/kg
Příklad 10,002
Yohhiebin HC10,86
ΜΙ^^γΙ. HC1>4,4
Een tol amin mseylát0,12
233746 6
Výsledky jsou průměre· minimálně 4 pokusů s krysami
Za zvolených pokusných podmínek produkují všechny zkoumané sloučeniny β výjimkou mianserinu úplný zvrat inhibičního účinku clonidinu na hypogastrickou nervovou stimulaci. Maximální zvrat pozorovaný u mianserinu byl 36 % při kumulativní intravenózní dávce 4,4 mg/kg. Z tabulky 3 vyplývá, že sloučenina podle příkladu 1 je jasně nejúčinnějěím antagonistou presynaptickěho a2a^renorecePtoru·
Farmaceutické směsi mohou být ve formě vhodné pro orální, rektální nebo parenterální podání. Orální směs může být ve formě kapslí, tablet, granulí nebo kapalných přípravků, jako elixírů, sirupu nebo suspenzí.
Tablety obsahují sloučeninu vzorce I, nebo její netoxickou sůl, ve směsi s pomocnou látkou, která je vhodná pro výrobu tablet. Takovou pomocnou látkou může být inertní ředidlo jako fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, laktóza, sacharóza nebo dextróza; granulační a rozvolňovací prostředek jako Škrob; pojivo jako škrob, želatina, polyvinylpyrrolidon nebo arabská guma; kluzná látka jako stearan hořečnatý, kyselina stearová nebo talek.
Směsi ve formě kapslí mohou obsahovat sloučeninu nebo její netoxickou sůl smíchanou s inertním pevným ředidlem jako fosforečnanem vápenatým, laktózou nebo kaolinem ve tvrdé želatinové kapsli.
Směsi pro parenterální podání mohou být ve formě sterilních injekčních přípravků, jako roztoku nebo suspenzí např. ve vodě, fyziologickém roztoku nebo I,3-butandiolu.
Pro výhodnost a přesnost dávkování se směsi s výhodou použijí ve formě dávkové jednotky. Pro orální podání obsahuje dávková jednotka I až 200 mg, s výhodou 5 až 50 mg sloučeniny vzorce I nebo její netoxické soli. Parenterální dávková jednotka obsahuje 0,1 až 10 mg sloučeniny vzorce I nebo její netoxické soli na 1 ml přípravku.
Vynález bude dále objasněn v následujících příkladech směsí, ve kterých jsou všechny díly udány hmotnostně.
Přikladl
Směs 1 dílu 2-[2-(2-methoxy-l,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolinu a 4 dílů mikrokrystalické celulózy společně s 1 % stearanu hořečnatého se lisuje na tablety. Výhodné jsou tablety takové velikosti, aby obsahovaly 1, 5, 10 nebo 25 mg účinné složky.
Příklad 2
Směs 1 dílu 2-[2-(2-methoxy-1,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolinu a 4 dílů laktózy sušené rozprašováním společně s 1 % stearanu hořečnatého se plní do tvrdých žélatinových kapslí. Kapsle výhodně obsahují 1, 5, 10 nebo 25 mg účinné složky·
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob přípravy imidazolinových derivátů obecného vzorce 1 (I) mezících RS koirfiguraci, kde Rj je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, allyl, benzyl, fenetyl nebo hydro xy^kyl se 2 až 4 atomy uhLíku, ' nebo jejich netoxických solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II), kde R£ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a HX je kyselina, s alespoň molárním ekvivalentem ethylendiaminu a alkoholem vzorce R;OH, kde Rj má výše uvedený význsm.
- 2. Způsob podl.e bodu 1 , 'vrznečety tím, že se ppužije sloučenina obecného vzorce H, kde HX je chLorovodík, R2 je mettyl nebo ettyl a reakce se provádí v alkoholu R^OHo
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8211205 | 1982-04-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS233746B2 true CS233746B2 (en) | 1985-03-14 |
Family
ID=10529762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS832172A CS233746B2 (en) | 1982-04-17 | 1983-03-29 | Processing of amidazolin derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4446148A (cs) |
| EP (1) | EP0092328B1 (cs) |
| JP (1) | JPS58192882A (cs) |
| AT (1) | ATE27275T1 (cs) |
| AU (1) | AU552397B2 (cs) |
| CA (1) | CA1190932A (cs) |
| CS (1) | CS233746B2 (cs) |
| DD (1) | DD209628A5 (cs) |
| DE (1) | DE3371631D1 (cs) |
| DK (1) | DK160093C (cs) |
| ES (1) | ES521440A0 (cs) |
| FI (1) | FI73676C (cs) |
| GB (1) | GB2118548B (cs) |
| GR (1) | GR78528B (cs) |
| HU (1) | HU190894B (cs) |
| IE (1) | IE54922B1 (cs) |
| IL (1) | IL68318A (cs) |
| NO (1) | NO158019C (cs) |
| NZ (1) | NZ203680A (cs) |
| PL (1) | PL143658B1 (cs) |
| PT (1) | PT76558B (cs) |
| SU (1) | SU1217257A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA832278B (cs) |
| ZW (1) | ZW8783A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| AU6307690A (en) * | 1989-09-27 | 1991-04-11 | Rhone-Poulenc Sante | Imidazoles |
| FR2698789B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-03-03 | Pf Medicament | Utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson et de son évolution. |
| FR2700113B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-03-24 | Pf Medicament | Utilisation de l'Idazoxan et ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies neurodégénératives et en particulier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. |
| US6162455A (en) * | 1997-01-22 | 2000-12-19 | American Cyanamid Company | Method for increasing lean meat, improving the lean meat to fat ratio and improving amino acid utilization in warm-blooded animals |
| FR2766824B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-09-10 | Adir | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2795727B1 (fr) * | 1999-06-29 | 2001-09-21 | Pf Medicament | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2979511A (en) * | 1959-03-25 | 1961-04-11 | Olin Mathieson | Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process |
| PH16249A (en) * | 1980-02-04 | 1983-08-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use |
| NZ199469A (en) * | 1981-01-30 | 1984-03-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Benzodioxanyl-2-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-03-24 NZ NZ203680A patent/NZ203680A/en unknown
- 1983-03-29 CS CS832172A patent/CS233746B2/cs unknown
- 1983-03-29 DE DE8383301776T patent/DE3371631D1/de not_active Expired
- 1983-03-29 AT AT83301776T patent/ATE27275T1/de active
- 1983-03-29 EP EP83301776A patent/EP0092328B1/en not_active Expired
- 1983-03-29 US US06/480,370 patent/US4446148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-30 GB GB08308885A patent/GB2118548B/en not_active Expired
- 1983-03-30 ZA ZA832278A patent/ZA832278B/xx unknown
- 1983-03-31 CA CA000425114A patent/CA1190932A/en not_active Expired
- 1983-04-07 IL IL68318A patent/IL68318A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 AU AU13298/83A patent/AU552397B2/en not_active Ceased
- 1983-04-11 FI FI831199A patent/FI73676C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 SU SU833576788A patent/SU1217257A3/ru active
- 1983-04-13 ZW ZW87/83A patent/ZW8783A1/xx unknown
- 1983-04-14 DK DK163783A patent/DK160093C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-14 GR GR71079A patent/GR78528B/el unknown
- 1983-04-14 ES ES521440A patent/ES521440A0/es active Granted
- 1983-04-14 NO NO831318A patent/NO158019C/no unknown
- 1983-04-15 JP JP58066854A patent/JPS58192882A/ja active Granted
- 1983-04-15 IE IE858/83A patent/IE54922B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 DD DD83249904A patent/DD209628A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 PL PL1983241515A patent/PL143658B1/pl unknown
- 1983-04-15 PT PT76558A patent/PT76558B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 HU HU831330A patent/HU190894B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4212117B2 (ja) | 選択的β▲下３▼アドレナリン作動性アゴニスト | |
| JPH10501001A (ja) | ヒスタミンｈ▲下３▼受容体−（アンタ）アゴニストイミダゾール誘導体類 | |
| JPS6129950B2 (cs) | ||
| KR19990006912A (ko) | 트리사이클릭 피라졸 유도체 | |
| JP4740116B2 (ja) | 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト | |
| EP0033655B1 (en) | Imidazoline derivative, its salts, process for preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JP2007509158A (ja) | 肥満、糖尿病、うつ病及び不安を治療するためのｍｃｈｒ１アンタゴニストとしての３−（４−アミノフェニル）チエノピリミド−４−オン誘導体 | |
| EP0227241B1 (en) | Medicinal indole and indazole keto sulphone derivatives | |
| AU715493B2 (en) | Selective beta 3 adrenergic agonists | |
| NO312243B1 (no) | N-substituerte 3-azabicyklo[3.2.0]heptanderivater egnet som neuroleptika | |
| CS233746B2 (en) | Processing of amidazolin derivatives | |
| JP2005538064A (ja) | 非ペプチドＧｎＲＨ剤、医薬組成物、およびそれらの使用方法 | |
| HU190983B (en) | Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US4482559A (en) | 4-Phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c]pyridines, compositions and use | |
| BG63632B1 (bg) | N-заместени азабициклохептанови производни, приложими като невролептици | |
| US4505918A (en) | 4-[2-Pyridinylthio(oxy or amino)methyl]-1H-imidazoles and derivatives | |
| CS266586B2 (en) | Method of new racemic or optically active berbane derivatives production | |
| SK111098A3 (en) | Urea derivatives, process for producing the same and medicaments containing them | |
| US5508401A (en) | Substituted dibenzo[a,d]cycloheptene NMDA antagonists | |
| JP3529112B2 (ja) | ２−［２−（置換アミノ）ベンジルチオ］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体 | |
| CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
| US10435408B2 (en) | Azepine derivatives as 5-HT7 receptor modulators | |
| JPH072776A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| CN104557908B (zh) | 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及应用 | |
| EP0257072A1 (en) | PHARMACOLOGICALLY ACTIVE OCTAHYDRO-PYRIDO(1,2-a) PYRAZINES |