HU190894B - Process for preparing imidazoline derivatives - Google Patents
Process for preparing imidazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190894B HU190894B HU831330A HU133083A HU190894B HU 190894 B HU190894 B HU 190894B HU 831330 A HU831330 A HU 831330A HU 133083 A HU133083 A HU 133083A HU 190894 B HU190894 B HU 190894B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alcohol
- alkyl
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Vehicle Interior And Exterior Ornaments, Soundproofing, And Insulation (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Lock And Its Accessories (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Paper (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű imidazolin-származékok és e vegyületek nem toxikus sóinak előállítására. E vegyületek a,-adreno-receptorantagonista hatást mutatnak.
Az (I) általános képletben R' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, allil-, benzil-, fenetil- vagy hidroxi-(2-4 szénatomosj-alkilcsoport.
R1 célszerű jelentése metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, allil-, benzil-, fenetil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil- vagy hidroxi-butil-csoport.
A találmány szerinti vegyületek nem-toxikus sói közül említjük mega szervetlen savakkal, így például sósavval, kénsavval vagy foszforsavval képzett sókat; továbbá a szerves savakkal, mint például ecetsavval, propionsavval, malonsavval, borostyánkősavval, fumársavval, borkősavval, citromsavval vagy fahéjsavval képzett sókat; célszerűen a sósavas sókat állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, HX jelentése egy sav - legalább egy mólekvivalens mennyiségű etilén-diaminnal és R'OH általános képletű alkohollal - a képletben R1 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy
b) R1 helyében 1-4 szénatomos alkil- vagy allilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (III) képletű cianovegyületet egy R'OH általános képletű alkoholban oldunk - R1 jelentése a fenti - és katalitikus mennyiségű nátrium-alkoxiddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet elkülönítés nélkül legalább egy mólekvivalens mennyiségű etilén-diaminnal és dietiléterben vagy R'OH általános képletű - R' jelentése a fenti - alkoholban oldott sósav jelenlétében reagáltatjuk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet nem toxikus sójává alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek a,-adreno-receptor antagonista hatást mutatnak, és ily módon depresszió kezelésére használhatók. Adreno-receptor antagonistákat alkalmazhatunk még szív panaszoknál, túlzott mértékű bronhusz összehúzódásnál, (mint például aszthma vagy szénaláz esetében), metabolitikus rendellenességeknél (így például diabétesz és kóros elhízás esetében), továbbá a migrén kezelésére.
A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű analóg ciano-származékokból állíthatjuk elő, valamely R:OH általános képletű alkohollal való kezeléssel; R2 jelentése a fenti; a műveletet valamely HX általános képletű sav jelenlétében végezzük. Alkoholként célszerűen metanolt vagy etanolt használunk; HX helyében célszerűen sósavat alkalmazunk; a reakcióhoz oldószerként célszerűen vízmentes dietil-étert használunk.
Különösen előnyösen állíthatjuk elő azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R' jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy allilcsoport; oly módon, hogy a (III) képletű ciano vegyületet R'OH általános képletű alkoholban oldjuk, (R1 jelentése 14 szénatomos alkil- vagy allilcsoport), majd az oldatot katalitikus mennyiségű nátrium-alkoxiddal (célszerűen nátrium-metoxiddal) reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez legalább egy mólekvivalens mennyi2 ségű etilén-diamint adagolunk, és ezt követően sósavval kezeljük. (A sósavat R'OH általános képletű alkoholban vagy még előnyösebben dietil-éterben oldjuk.)
A (III) képletű ciano-vegyületet a (IV) képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő brómozással; a műveletet nem poláros oldószerben, így például szén-tetrakloridban, N-brómborostyánkősav segítségével katalitikus mennyiségű gyökinicitátor, így például 2,2’-azobis-(2-metil-propionitril) jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
Az előállított vegyületeket és közbenső termékeket vékonyréteg kromatográfiás eljárással szilikagél lapokon (Merck, Kieselgel 60 F254) vizsgáljuk. Az előállított vegyületek olvadáspontját Kofler-féle készülékkel vagy Buchi-féle berendezésen üvegkapillárisban vizsgáljuk; korrekciómentes értékeket tüntettünk fel. Az IR spektrum adatokat Perkin-Elmer 710-B típusú készülékkel kaptuk.
/. példa
a) 2-[2-(2-metoxi-l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin
2-bróm-2-ciano-1,4-benzodioxán g 2-ciano-l,4-benzodioxánt, 16,5 g N-bróm-borostyánkősavamidot és 0,2 g 2,2’-azobis-(2-metilpropionitrilt) 400 ml szén-tetrakloriban elegyítünk, majd az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük, és a kicsapódó borostyánkősavimidet eltávolítjuk. Bepárlással olajos terméket kapunk, amit oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. (60 kovasavgél, 70-230 mesh/40-60 °C forráspontú petroléter). 19 g cím szerinti bróm-nitril-származékot kapunk. MMR (CDC1,) Ó7,O (4H, s, Ar-H), 4,5 (2H, ABq, J = 10Hz,-CH,-).
b) Etil-[2-(2-bróm-l,4-benzodioxa.nil)]-imidoát-hidroklorid
5,0 g 1. példa szerint nyert bróm-nitril-vegyületet 1,16 ml etanol és 150 ml vízmentes dietil-éter elegyében oldunk, majd az oldaton sósavgázt vezetünk át lassú áramban 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten 1/2 óra hosszat. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C hőmérsékleten tartjuk 14 óra hosszat, majd a kristályos alakban keletkező végterméket leszűrjük, majd vízmentes dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Hozam: 5,3 g. IR: rm.lx2750, 1670 cm-'.
c) 2-[2-(2-metoxi-l, 4-benzodioxanil)]-2-imidazolin
1,3 g b) pont szerinti sósavas-sót vízmentes metanolban (7,5 ml) szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 0 és 5 °C hőmérséklet között tartjuk, miközben keverés közben 0,325 ml etilén-diamint adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat kevertetjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz öntjük. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk, és bepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, amit oszlopkromatográfía segítségével (60-as kovasavgél, 70230 mesh/2 térfogat metanolt tartalmazó metilénklorid), ily módon tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, (0,25 g) op.: 90-91 °C. MMR (CDC3) v7,0 (4H, s, Ar-H), 5,0 (1H, széles s, -N-H), 4,3 (2H,
190.894
ABq.J = llHz.-CH<),3,8 (4H,s, N-CH,-CH,-N). 3,4(3H,s,-0CH,).
2. példa
2-[2-(2-metoxi-1,4-ben zodioxanil)]-2-imida zolin 3,0 g 2-bróm-2-ciano-l,4-benzodioxant 60 ml vízmentes metanolban oldunk, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük; ezt követően 100 mg nátriummetoxidot adunk az oldathoz. Az oldatot 0-10 °C hőmérsékleten 15-30 percig keverjük, majd 0,825 getilén-diamint, ezután 2 perc alatt 3 ml 5n metanolos sósavat csepegtetünk hozzá. Az oldatot további 30 percig 0-10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre fölmelegedni, és ezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet az 1. c) példa szerint dolgozzuk fel, a kapott anyagot vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatnak vetjük alá, eredmény az 1. példában megadottal azonos. Hozam: 2,7 g.
A 3-11. példáknál az 1. példaszerint járunk el; metanol helyett a megfelelő R'OH alkoholt alkalmaz10 zuk: Az 1-11. példák szerint RS konfigurációjú vegyületeket kapunk. Az előállított vegyületek jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze.
1. táblázat
| Pcla R, száma | O.p. | Hozam | Számított % érlékek | Összegképlet | ||
| kapott C | % H | értékek N | ||||
| 3 -Et | 206-210 | 43 | 53,98 | 6,10 | 9,69 | σ,,Η,,Ν,Ο,ΗεΐΙΜΗ,Ο |
| 53,70 | 5,91 | 9,62 | ||||
| 4 n-Pr | 95-97 | 22 | 64,10 | 6,92 | 10,68 | CI4H,sN,O, |
| 63,89 | 7,13 | 10,40 | ||||
| 5 i-Pr | 100-102 | 19 | 63,02 | 6,99 | 10,50 | CI4HisN,O/4H,ö |
| 63,31 | 7,15 | 10.41 | ||||
| 6 n-Bu | 92-93 | 24 | 65,20 | 7,30 | 10.14 | Γ,,Η,,,Ν,Ο, |
| 65,13 | 7,37 | 10,06 | ||||
| 7 allil | 73-76 | 55 | 64,60 | 6,20 | 10,76 | c14hI6n2o3 |
| 64,20 | 6,20 | 10,60 | ||||
| 8 -CH.Ph | 139-141 | 16 | 68,34 | 5,95 | 8,86 | C1(íH,bN,O.,/3H,O |
| 68,18 | 5,82 | 8.72 | ||||
| 9 -(CH,),Ph | 165-166 | 57 | 63,24 | 5,87 | 7,76 | CIVH,„N,O,HC1 |
| 63,17 | 5,94 | 7,64 | ||||
| 10 -(CH,),OH | 142-145 | 41 | 59,08 | 6,10 | 10,60 | C,,HISNO4 |
| 59,20 | 6,46 | 10,41 | ||||
| 11 -(CH,)4OH | 29 |
* a kapott szabad bázis olajos termék, R, 0,56 (kloroform/mctanol 4:1 v/v).
a találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását az alábbi módszerekkel ellenőrizzük. 40
I. A pre- és posztszinaptikus adrenerg «-receptorra gyakorolt antagonista hatás vizsgálata izolált szerven
A preszinaptikus adrenerg α,-receptoron kifejtett 45 antagonista hatás első biológiai szűrővizsgálatát úgy végeztük, hogy meghatároztuk a pA, értékeket clonidinnel szemben - mely jól ismert preszinaptikus adrenerg «-receptor agonista - a patkány ondóelvezető csatornáján (vas deferens), melyet 0,1 Hz frekven- 50 ciával stimuláltunk, J. C. Doxey és munkatársainak módszere szerint [Br. J. Pharmac., 60, 91 (1977)].
Ez az in vitro modell különösen alkalmas a preszinaptikus hatékonyság izolált szerven végzett, első szűrővizsgálatára, mivel az ondóelvezető csatorna egyik 55 élettani jellemzője éppen az, hogy posztszinaptikus receptorai kívülről bevitt (exogén) hatóanyagok számára különösen hozzáférhetetlenek. Ezért a posztszinaptikus adrenerg α-receptoron kifejtett hatást egy másik szöveten, a patkány anococcygeális izmán 60 állapítottuk meg. A noradrenalínnal kiváltott összehúzódások gátlása alapján határoztuk meg a posztszinaptikus adrenerg α-receptoron jelentkező pA, értékeket. A preszinaptikus adrenerg α-receptoron kifejtett hatás (clonidinnel szemben, a patkány ondóelvezető csatornáján) és a posztszinaptikus adrenerg areceptoron kifejtett hatás (a patkány anococcygeális izmán noradrenalínnal kiváltott összehúzódással szemben) viszonyszáma felhasználható az adrenerg «-receptorokra gyakorolt hatás szelektivitásának kiértékelésére.
pA2 annak az antagonista dózisnak negatív logaritmusa, amellyel a dózis-hatás görbe kétszerese jobb irányba való elfordulása érhető el.
A 2. táblázat a 2-[2-(2-metoxi-1,4-benzodioxanil)]2-imidazolinnal (A) és a 2-[2-(2-metil-l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolinnal (B) képletű vegyület) vegyületekkel kapott eredményeket tünteti fel. A 2. táblázat tartalmaz négy ismert készítményre vonatkozó eredményt is:
1) Phentolamine, egy nem szelektív hatású a-adrenoreceptor-antagonista anyaggal végzett vizsgálat eredményét;
ii) Yohimbine, egy szelektív pre-szinaptikus antagonistával végzett vizsgálat eredményét, iii) Prazosin, egy nagymértékben szelektív post-szinaptikus antagonistával végzett vizsgálat eredményét, iv) Mianserin, egy antidepresszánssal végzett vizsgálat eredményét; e vegyület nem szelektív pre- és postszinaptikus adrenoreceptor-antagonista hatást is mutat.
190.894
2. táblázat
| Vegyület | Preszinaptikus antagonizmus p A, Clonidinnel szemben (vas deferns) | Posztszinaptikus antagonizmus p A, Noradrenalinnal szemben (anococcygeális) | Pre/poszt szinaptikus hatás aránya |
| A | 8,5 | 6,2 | 225 |
| B | 8,6 | 5,6 | 871 |
| 1. példa szerinti vegyület | 10,1 | 7,2 | 776 |
| Phentolamine | 8,4 | 7,7 | 4,8 |
| Yohimbine | 8,2 | 6,4 | 60 |
| Prazosin | 5,6 | 8,2 | 0,005 |
| Mianserin | 7,3 | 6,6 | 5,0 |
A táblázatban foglalt eredmények legalább 5 kísérlet átlagát foglalják magukba.
A 2. táblázatból kitűnik, hogy az 1. példa szerinti vegyület a legkedvezőbb preszinaptikus α-2-adrenoreeeptor antagonista; e vegyület tízszer olyan hatá- 20 sós, mint az analóg, nem szubsztituált (A) képletű vegyület; és tízszer olyan hatásos, mint az analóg, (B) képletű 2-metil-szubsztituenst tartalmazó vegyület. Ezenkívül a találmány szerinti vegyület nagymértékben szelektív a preszinaptikus helyeken. 25
2. A preszinaptikus adrenerg α-receptoron kifejtett antagonista hatás vizsgálata agy-gerincroncsolt patkányon
A patkány ondóelvezető csatornájára gyakorolt 30 hatás intravénás adagolás után Ez a vizsgálati modell kiterjeszti a preszinaptikus adrenerg «-receptoron clonidinnal szemben, a patkány ondóelvezető csatornáján jelentkező antagonista hatás kiértékelését in vivő körülményekre. 35 A vérnyomást és az ondóelvezető csatornának stimulálással kiváltott összehúzódásait agygerincroncsolt patkányokon figyeltük meg J. Brown és munkatársainak módszerével (Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoceptors; kiadó: Elsevier north 40 Holland, 1978, 367-370 old.). Aclonidin (100 ug/kg,
i. v.) tartós vérnyomásválaszt vált ki, és tartósan gátolja az ondóelvezető csatorna összehúzódásait. A vizsgálandó hatóanyagokat intravénásán adagoltuk, halmozott adagolási rend szerint. A preszinaptikus 45 antagonista hatást a hatóanyagok azon tulajdonsága jelzi, hogy képesek megfordítani a gyomor alatti ideg (nervus hypogastricus) izgatásának gátlását. A 3. táblázat mutatja az antagonisták azon dózisait, melyek a gyomor alatti ideg izgatásának gátlását 50%-os 50 mértékben megfordítják.
3. táblázat
Relatív antagonista hatékonyságok az agy-gerincroncsolt patkány preszinaptikus adrenerg a-recepto- 55 rain
A vegyidet Az antagonista azon i. v.
dózisa, mely az ondóelvezető csatorna clonidinnal előidézett gátlását 60 50%-bán megfordítja, mg! kg.
Az 1. példa szerinti vegyidet Yohimbin hidroklorid Mianserin hidroklorid Phentolamine-mezilát
0,002
0,86 >4,4
0.12
A táblázatban megadott eredmények legalább négy patkányon kapott eredmények átlagát jelentik.
A választott kísérleti körülmények között a Mianserin kivételével az összes vizsgált vegyületek teljesen megfordították a gyomor alatti ideg izgatásának clonidinncl előidézett gátlását. A Mianserin esetében megfigyelt megfordítás legmagasabb értéke 36% volt, 4,4 mg/kg halmozott intravénás dózis befecskendezése után.
A 3. táblázatból látható, hogy az 1. példa szerinti vegyület a leghatásosabb preszinaptikus a, adrenoreceptor antagonista a vizsgált vegyületek közül.
A találmány szerinti vegyületeket orális, végbélen át történő vagy parenterális adagolás céljára alkalmas készítményekké alakíthatjuk. Az orális adagolás céljára alkalmas készítmény lehet kapszula, tabletta, szemcsézett forma vagy cseppfolyós halmazállapotú, például elixir, szirup vagy szuszpenzió.
A tabletták egy (I) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely nem toxikus sóját tartalmazzák olyan vivőanyagokkal elkeverve, melyek tabletták gyártása során használatosak. Ezek a vivőanyagok lehetnek közömbös hígítószerek, így például kalcium-foszfát, mikrokristályos cellulóz, laktóz, nádcukor vagy szőlőcukor; továbbá a szemcsézést és a tabletta szétesését elősegítő anyagok, amilyen például a keményítő; továbbá kötőanyagok, például keményítő, zselatin, polí(vinil-pirrolidon) vagy akácmézga; és kenőanyagok, például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum.
A kapszulázott készítmények tartalmazhatják a vegyületet vagy ennek valamely nem toxikus sóját közömbös, szilárd hígítószerrel alkotott keverékben. Ilyen hígítószer például a kalcium-foszfát, laktóz, vagy kaolin. Kapszulázáshoz alkalmazható a keményzselatin-kapszula.
A parenterális adagolás céljára szolgáló készítmények steril, befecskendezhető készítmények lehetnek, például oldatok, vagy szuszpenziók, melyek elkészíthetők például vízzel, sóoldattal vagy 1,3-butándiollal.
Mind kényelmi szempontból, mind pontosság okából a készítményeket előnyösen az adagolási egység (dózisegység) formájában alkalmazzuk. Orális (szájon át történő) adagolás céljára a dózisegység egy (I) képletű vegyület vagy ennek valamely nem toxikos sójának 1-200 mg, előnyösen 5-50 mg mennyiségét tartalmazza. A parenterális adagolás céljára szolgáló dózisegység egy (I) képletű vegyület vagy ennek valamely nem toxikus sójának 0,1-10 mg mennyiségét tartalmazza a készítmény 1 ml térfogatában.
190.894
A találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük az alábbi, készítmények előállítására szolgáló példákban. Valamennyi rész súlyrészt jelent.
Kiszerelési példák 5
1. példa súlyrész 2-[2-(2-metoxi-l,4-benzodioxanil)]-2imidazolint és 4 súlyrész mikrokristályos cellulózt 1 % magnézium-sztearáttal tablettává préselünk. A tab- 10 Ietták előnyösen 1, 5,10 vagy 25 mg hatóanyagot tartalmaznak.
2. példa súlyrész 2-[2-(2-metoxi-l,4-benzodioxanil)]-2imidazolint és 4 súlyrész szárított laktózt 1% magúé- 15 zium-sztearáttal elegyítünk, majd az elegyet szilárd zselatin kapszulákba töltjük. A kapszulák célszerűen 1,5,10 vagy 25 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű imidazolin-származékok vagy e vegyűletek nem-toxikus sóinak előállítására - a képletben 25R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, allil-, benzil-, fenetil- vagy hidroxi-(2-4 szénatomos)-alkilcsoport, azzal jellemezve, hogya) valamely (II) általános képletű vegyületet-a kép- 30 letben R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,HX jelentése egy sav - legalább egy mólekvivalens mennyiségű etilén-diaminnal és R'OH általános képletű alkohollal - a képletben R1 jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy 35b) R1 helyében 1-4 szénatomos alkil- vagy allilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyűletek előállítására egy (III) képletű cianovegyületet egy R'OH általános képletű alkoholban oídunk - R1 jelentése a fenti - és katalitikus mennyiségű nátrium-alkoxiddal reagáltatunk, majd a kapott vegyületet elkülönítés nélkül legalább egy mólekvivalens mennyiségű etilén-diaminnal dietiléterben vagy R'OH általános képletű - R1 jelentése a fenti - alkoholban oldott sósav jelenlétében reagáltatjuk, majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet nem toxikus sójává alakítjuk.
- 2. Áz 1. igénypont szerinti a) eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót R'OH általános képletű alkoholban végezzük és kiindulási anyagként R2 helyében metil- vagy etilcsoportot, HX helyében sósavat tartalmazó (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás azzal jellemezve, hogy egy (III) képletű ciano vegyületet R'OH általános képletű alkoholban oldunk, a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, az oldathoz katalitikus mennyiségű nátrium-metoxidot adunk, majd a kapott vegyületet elkülönítés nélkül legalább mólekvivalens mennyiségű etiléndiaminnal dietil-éterben vagy R'OH általános képletű alkoholban - a képletben R1 jelentése a fenti-oldott sósav jelenlétében reagáltatj uk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-[2-(2-metoxil,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként etil-[2-(2bróm-1,4-benzodioxanil)]-2-imidsav-hidrokloridot alkalmazunk.
- 5. Eljárás α,-adreno-receptor antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy legalább egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű imidazolin származékot vagy e vegyület nem toxikus sóját - a képletben R1 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - a gyógyászatban használatos hígítóanyagokkal, segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8211205 | 1982-04-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190894B true HU190894B (en) | 1986-12-28 |
Family
ID=10529762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831330A HU190894B (en) | 1982-04-17 | 1983-04-15 | Process for preparing imidazoline derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4446148A (hu) |
| EP (1) | EP0092328B1 (hu) |
| JP (1) | JPS58192882A (hu) |
| AT (1) | ATE27275T1 (hu) |
| AU (1) | AU552397B2 (hu) |
| CA (1) | CA1190932A (hu) |
| CS (1) | CS233746B2 (hu) |
| DD (1) | DD209628A5 (hu) |
| DE (1) | DE3371631D1 (hu) |
| DK (1) | DK160093C (hu) |
| ES (1) | ES521440A0 (hu) |
| FI (1) | FI73676C (hu) |
| GB (1) | GB2118548B (hu) |
| GR (1) | GR78528B (hu) |
| HU (1) | HU190894B (hu) |
| IE (1) | IE54922B1 (hu) |
| IL (1) | IL68318A (hu) |
| NO (1) | NO158019C (hu) |
| NZ (1) | NZ203680A (hu) |
| PL (1) | PL143658B1 (hu) |
| PT (1) | PT76558B (hu) |
| SU (1) | SU1217257A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA832278B (hu) |
| ZW (1) | ZW8783A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882343A (en) * | 1987-08-28 | 1989-11-21 | G. D. Searle & Co. | Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants |
| IL95760A0 (en) * | 1989-09-27 | 1992-05-25 | Rhone Poulenc Sante | Imidazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| FR2698789B1 (fr) * | 1992-12-07 | 1995-03-03 | Pf Medicament | Utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la maladie de Parkinson et de son évolution. |
| FR2700113B1 (fr) * | 1993-01-07 | 1995-03-24 | Pf Medicament | Utilisation de l'Idazoxan et ses dérivés pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies neurodégénératives et en particulier l'évolution de la maladie d'Alzheimer. |
| US6162455A (en) * | 1997-01-22 | 2000-12-19 | American Cyanamid Company | Method for increasing lean meat, improving the lean meat to fat ratio and improving amino acid utilization in warm-blooded animals |
| FR2766824B1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-09-10 | Adir | Nouveaux composes heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2795727B1 (fr) * | 1999-06-29 | 2001-09-21 | Pf Medicament | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2979511A (en) * | 1959-03-25 | 1961-04-11 | Olin Mathieson | Certain 1, 4-benzodioxanyl imidazolines and corresponding pyrimidines and process |
| PH16249A (en) * | 1980-02-04 | 1983-08-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Imidazoline derivatives,its pharmaceutical composition and method of use |
| NZ199469A (en) * | 1981-01-30 | 1984-03-16 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Benzodioxanyl-2-imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1983
- 1983-03-24 NZ NZ203680A patent/NZ203680A/en unknown
- 1983-03-29 DE DE8383301776T patent/DE3371631D1/de not_active Expired
- 1983-03-29 CS CS832172A patent/CS233746B2/cs unknown
- 1983-03-29 AT AT83301776T patent/ATE27275T1/de active
- 1983-03-29 US US06/480,370 patent/US4446148A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-03-29 EP EP83301776A patent/EP0092328B1/en not_active Expired
- 1983-03-30 GB GB08308885A patent/GB2118548B/en not_active Expired
- 1983-03-30 ZA ZA832278A patent/ZA832278B/xx unknown
- 1983-03-31 CA CA000425114A patent/CA1190932A/en not_active Expired
- 1983-04-07 IL IL68318A patent/IL68318A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-11 AU AU13298/83A patent/AU552397B2/en not_active Ceased
- 1983-04-11 FI FI831199A patent/FI73676C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-12 SU SU833576788A patent/SU1217257A3/ru active
- 1983-04-13 ZW ZW87/83A patent/ZW8783A1/xx unknown
- 1983-04-14 GR GR71079A patent/GR78528B/el unknown
- 1983-04-14 ES ES521440A patent/ES521440A0/es active Granted
- 1983-04-14 NO NO831318A patent/NO158019C/no unknown
- 1983-04-14 DK DK163783A patent/DK160093C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 DD DD83249904A patent/DD209628A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 JP JP58066854A patent/JPS58192882A/ja active Granted
- 1983-04-15 PL PL1983241515A patent/PL143658B1/pl unknown
- 1983-04-15 IE IE858/83A patent/IE54922B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 HU HU831330A patent/HU190894B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-15 PT PT76558A patent/PT76558B/pt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2235092C2 (ru) | Замещенные производные имидазола, способ введения активного соединения и способ лечения на основе этих соединений | |
| RU2357958C2 (ru) | Производные имидазолина, обладающие cb1-антагонистической активностью | |
| SK21596A3 (en) | Application of substituted aryloxyalkyl diamines, these substances single, producing method thereof, pharmaceutical compositions on their base and their producing method | |
| US4818764A (en) | Imidazoline derivative and method of treating depression therewith | |
| HU224703B1 (en) | 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholin-4-yl-4-0-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, process for producing it, and pharmaceutical compositions containing it | |
| CZ323794A3 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, process of their preparation and their use | |
| HU190023B (en) | Process for producing imidazoline derivatives and non toxic salts thereof | |
| EP0047531B1 (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl) imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU190894B (en) | Process for preparing imidazoline derivatives | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| HU190983B (en) | Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| US4315021A (en) | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles | |
| EP1261588B1 (en) | IMIDAZOLE COMPOUNDS AS Alpha2-ADRENOCEPTORS ANTAGONISTS | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| EP1192152B1 (fr) | Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| HU193305B (en) | Process for production of new indolin-derivatives | |
| EP0074711A2 (en) | Benzodioxane-imidazoline compounds, their preparation and use | |
| HU204821B (en) | Process for producing endo-n-braces open brackets open (8-methyl-8-azabicyclo/3,2,1/octan-3/yl)-amino brackets closed -carbonyl braces closed-2-(cyclopropylmethoxy)-benzamide, its salts and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4497818A (en) | 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antihypertensives and platelet aggregation inhibitors | |
| HU224310B1 (hu) | 1,2-Dihidrociklobutabenzol-származékok, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| NO180192B (no) | N-substituerte azabicykloheptanderivater og anvendelse derav | |
| KR20010072407A (ko) | Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도 | |
| IE52074B1 (en) | 2-(1,4-benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: PIERRE FABRE MEDICAMENT S.A., FR |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |