CN108484426A - 氨甲苯酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氨甲苯酸的合成方法，它是以对醛基苯甲酸为起始原料，经催化氢化胺化得到；所述催化氢化胺化反应温度为80～150℃；所述催化氢化胺化反应压力为1.5～5.5MPa；所述催化氢化胺化采用的胺化试剂为氨水或者氨气；所述催化氢化胺化采用的催化剂为钯碳催化剂，所述钯碳催化剂的用量为对醛基苯甲酸重量的1%～10%；所述催化氢化胺化后还包括后处理得到氨甲苯酸粗品以及精制处理得到氨甲苯酸精品；所述精制处理包括碱处理、活性炭脱色以及酸中和。本发明的方法合成路线较短，环境污染较小，生产成本较低，而且无需采用氰化钠、液氯等剧毒物品，安全性较高，而且收率较高，适合工业化大生产。

Description

氨甲苯酸的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种止血药氨甲苯酸的合成方法。
背景技术
氨甲苯酸（又称止血芳酸、对氨甲基苯甲酸）是效果良好的止血药，它是通过对结合于纤维蛋白溶酶原分子上赖氨酸的可逆性阻断，从而产生抗溶解纤维蛋白原的作用。它的止血机理与止血药氨基己酸相同，且排泄慢，毒性较低，不易生成血栓。主要用于上消化道出血、渗血、外科手术出血及妇产科病出血等。此外，氨甲苯酸对治疗扁桃体发炎、肺结核咳血、痤疮、黄褐斑等有一定疗效。
目前，氨甲苯酸的合成方法主要有以下几种：
一、以对硝基苯甲酸为起始原料，经铁粉+盐酸还原得到对氨基苯甲酸，再经重氮化和氰化反应得到对氰基苯甲酸，最后经雷尼镍催化氢化得到氨甲苯酸。
该方法的不足在于：（1）合成路线较长，总收率较低；（2）铁粉+盐酸还原对环境污染较大；（3）氰化反应需要采用剧毒的氰化钠，导致安全性较低；（4）不适合工业化大生产。
二、以二甲苯为起始原料，经催化氧化得到对甲基苯甲酸，再经氯化得到对氯甲基苯甲酸，最后经催化氨化得到氨甲苯酸。
该方法的不足在于：（1）合成路线同样较长，总收率同样较低；（2）氯化反应需要采用剧毒的氯气，导致安全性同样较低；（3）同样不适合工业化大生产。
三、以对氰基卤苄为起始原料，先进行酸水解再进行氨化（参见中国专利文献CN102718673A）或者先进行氨解再进行酸水解（参见中国专利文献CN105037186A）得到氨甲苯酸。
该方法的不足在于：（1）不管是酸水解还是氨化均会产生较多的副产物，导致收率较低；（2）酸水解会产生大量的废酸、废水，对环境污染严重；（3）氨化后处理繁琐，同样不适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种合成路线较短、环境污染较小、生产成本较低、安全性较高、收率较高、适合工业化大生产的氨甲苯酸的合成方法。
实现本发明目的的技术方案是：一种氨甲苯酸的合成方法，它是以对醛基苯甲酸为起始原料，经催化氢化胺化得到。
具体反应式如下：
。
所述催化氢化胺化反应温度为80～150℃，优选为100～140℃，更优选为110～130℃。
所述催化氢化胺化反应压力为1.5～5.5MPa，优选为2.5～4.5MPa，更优选为3.5～4.0MPa。
所述催化氢化胺化采用的催化剂优选为钯碳催化剂；所述钯碳催化剂的用量为所述对醛基苯甲酸重量的1%～10%，优选为4%～7%；所述钯碳催化剂中的钯含量为5wt%或者10wt%。
所述催化氢化胺化采用的胺化试剂为氨水或者氨气。
所述胺化试剂的用量为对醛基苯甲酸的2.5～4.5倍摩尔当量。
所述催化氢化胺化后还包括后处理得到氨甲苯酸粗品以及精制处理得到氨甲苯酸精品。
所述精制处理包括碱处理、活性炭脱色以及酸中和。
所述碱处理采用的是浓度为5～15wt%氢氧化钠溶液。
所述酸中和采用的是浓度为5～15wt%盐酸溶液。
所述活性炭的用量为氨甲苯酸粗品重量的2～10%。
本发明具有的积极效果：本发明的方法合成路线较短，环境污染较小，生产成本较低，而且无需采用氰化钠、液氯等剧毒物品，安全性较高，而且收率较高，适合工业化大生产。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的氨甲苯酸的合成方法具有以下步骤：
①将30g的对醛基苯甲酸（0.2mol）、204g浓度为5wt%的氨水（0.6mol）以及2g钯含量为5wt%的钯碳催化剂加入到高压釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，再用氢气置换，然后在130℃的温度以及4.0MPa的压力下进行催化氢化胺化反应，至压力不再下降后，再保温1h，然后降温，过滤，得到氨甲苯酸粗品溶液。
②将步骤①得到的氨甲苯酸粗品溶液再加入到反应釜中，减压赶氨，当溶液pH=7.0时，减压浓缩到有固体析出，接着再冷却至5～10℃，过滤，母液套用到下批继续浓缩，得到28.7g氨甲苯酸粗品（套用得到的产品计算在内），粗品收率为95.0%。
③将步骤②得到的28.7g氨甲苯酸粗品与200g纯净水加入到反应釜中，搅拌下滴加浓度为10wt%的氢氧化钠溶液，至全部溶解后（此时pH=10）加入1.5g医用活性炭，在80℃的温度下搅拌1h，过滤，将滤液再加入到反应釜中，搅拌下滴加浓度为10wt%的盐酸溶液，调节pH=7～7.5，然后冷却至10℃，过滤，真空干燥，得到27.2g氨甲苯酸精品，含量为99.2%（HPLC归一法），精品收率为90.1%。
（实施例2～实施例4）
各实施例的合成方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
表1
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
对醛基苯甲酸 30g 30g 15kg 15kg
氨水 204g、5wt% 204g、5wt% 102kg、5wt% 102kg、5wt%
钯碳催化剂 2g、5wt% 1.2g、10wt% 0.9kg、5wt% 0.7kg、10wt%
反应温度 130℃ 110℃ 130℃ 110℃
反应压力 4.0MPa 3.5MPa 3.5MPa 4.0MPa
粗品重量 28.7g 28.9g 14.2kg 14.0kg
粗品收率 95.0% 95.7% 94.0% 92.7%
纯净水 200g 200g 100kg 100kg
医用活性炭 1.5g 1.5g 0.75kg 0.75kg
精品重量 27.2g 27.3g 13.4kg 13.1kg
精品收率 90.1% 90.4% 88.7% 86.8%
HPLC含量 99.2% 99.1% 99.0% 99.0%

Claims (10)

1.一种氨甲苯酸的合成方法，其特征在于：它是以对醛基苯甲酸为起始原料，经催化氢化胺化得到。
2.根据权利要求1所述的氨甲苯酸的合成方法，其特征在于：所述催化氢化胺化反应温度为80～150℃。
3.根据权利要求2所述的氨甲苯酸的合成方法，其特征在于：所述催化氢化胺化反应温度为110～130℃。
4.根据权利要求1所述的氨甲苯酸的合成方法，其特征在于：所述催化氢化胺化反应压力为1.5～5.5MPa。
5.根据权利要求4所述的氨甲苯酸的合成方法，其特征在于：所述催化氢化胺化反应压力为3.5～4.0MPa。
6.根据权利要求1所述的氨甲苯酸的合成方法，其特征在于：所述催化氢化胺化采用的胺化试剂为氨水或者氨气；所述胺化试剂的用量为对醛基苯甲酸的2.5～4.5倍摩尔当量。
7.根据权利要求1所述的氨甲苯酸的合成方法，其特征在于：所述催化氢化胺化采用的催化剂为钯碳催化剂；所述钯碳催化剂的用量为所述对醛基苯甲酸重量的1%～10%。
8.根据权利要求7所述的氨甲苯酸的合成方法，其特征在于：所述钯碳催化剂的用量为所述对醛基苯甲酸重量的4%～7%；所述钯碳催化剂中的钯含量为5wt%或者10wt%。
9.根据权利要求1所述的氨甲苯酸的合成方法，其特征在于：所述催化氢化胺化后还包括后处理得到氨甲苯酸粗品以及精制处理得到氨甲苯酸精品。
10.根据权利要求9所述的氨甲苯酸的合成方法，其特征在于：所述精制处理包括碱处理、活性炭脱色以及酸中和；所述碱处理采用的是浓度为5～15wt%氢氧化钠溶液；所述酸中和采用的是浓度为5～15wt%盐酸溶液；所述活性炭的用量为氨甲苯酸粗品重量的2～10%。
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