HU197748B - Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU197748B HU197748B HU864830A HU483086A HU197748B HU 197748 B HU197748 B HU 197748B HU 864830 A HU864830 A HU 864830A HU 483086 A HU483086 A HU 483086A HU 197748 B HU197748 B HU 197748B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- defined above
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical group C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- -1 di (trichloroethoxy) phosphinyloxy Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAHKELNCPACJNP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyridin-1-ium-2-yl)sulfanylethanethiol;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1SCCS QAHKELNCPACJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- DSXKRMRFCSAUNO-UHFFFAOYSA-M 2-fluoro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1F DSXKRMRFCSAUNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUQSHRXUEGEMBF-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)sulfonyl 4-nitrobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KUQSHRXUEGEMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOAUPKGWPQNDM-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyridine-2-thione Chemical compound CN1C=CC=CC1=S UHOAUPKGWPQNDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhept-2-enoic acid Chemical compound CCCCC=C(C)C(O)=O FYZUENZXIZCLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- SSLYUYACQWNDET-UHFFFAOYSA-N F.I Chemical compound F.I SSLYUYACQWNDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KXHCLSXNACVGNA-UHFFFAOYSA-N ethane dihydroiodide Chemical compound I.I.CC KXHCLSXNACVGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új karbapenem antibiotikumok előállítására, amelyek 2-es helyzetben egy (a) általános képletű szubsztituenst tartalmaznak, ahol n értéke 1,2 vagy 3, R 5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és a heterociklusos gyűrű egyik szénatomja kapcsolódik az -S-(CH2)n-S- általános képletű csoporthoz; a nitrogénatom az R5 szubsztituenssel kvaternerezett.
A szakirodalomban számos olyan beta-laktám-származékot ismertettek, amelyek a (c) képletű gyűrűrendszert tartalmazzák. Ezek a karbapenem-származékok mint antibákteriális szerek és/vagy mint beta-laktamáz inhibitorok alkalmazhatók.
A 2 128 187A sz. publikált nagy-britanniai szabadalmi bejelentés olyan karbapenem-származékokat ismertet, amelyek 2-és helyzetben egy (d) általános képletű szubsztituenst tartalmaznak, ahol A jelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, R® jelentése adott esetben helyettesített alifás, cikloalifás, cikloalifás-alifás, aril, aralifás, heteroaril, heteroaralifás, heterociklusos vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alifás csoport, és a (b) általános képletű csoport jelentése nitrogénatomot tartalmazó, aromás heterociklusos csoport, amelynek a gyűrűben lévő egyik szénatomja kapcsolódik az A alkiléncsoporthoz, és a nitrogénatom az R5 szubsztituenssel kvaternerezett. Ezek az ismert karbapenem-származékok a leírás szerint mint hatékony antibakteriális szerek alkalmazhatók.
A találmány szerint az új (I) általános képletű vegyületeket és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit állítjuk elő; ebben a képletben
R1 jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;
R5 jelentése I—4 szénatomos alkilcsoport, π =1,2 vagy 3.
Ezek az új vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek vagy köztitermékként alkalmazhatók további értékes antibakteriális hatású vegyületek előállítására.
Különösen előnyösek az R* helyén CH3CH (OH)-csoportot és R5 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
Az (1) általános képletű új karbapenem-származékokat a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva állíthatjuk elő; ebben a képletben R1 a fentebb megadott jelentésű, R2’ jelentése egy szokásos, könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport. A (III) általános képletű vegyületeket például a 38 869 sz. európai szabadalmi leírásban (7. számú vegyület) és az 54 917 sz. európai szabadalmi leírásban írták le. Előállításuk a fenti irodalmi hivatkozásokban részletezett általános módszerekkel történhet.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű kiindulási vegyíletekből történő előállítását az A. reakció2 vázlaton mutatjuk be. A (IV) általános képletben L jelentése egy szokásos kilépő csoport.
Az A. reakcióvázlaton feltűntetett eljárás egy változatát a B. reakcióvázlat szemlélteti.
A találmány szerint a (III) általános képletű kiindulási vegyületet közömbös szerves oldószerben, például diklórmetánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban egy R°-L általános képletű reagenssel, például p-toluol-szulfonsav-anhidriddel, p-nitro-benzol-szulfonsav-anhidriddel, 2,4,6-triizopropíl-benzol-szulfonsav-anhidriddel, metán-szulíonsav-anhidriddel, trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel, difenil-klór-foszfáttal, toluol-szulfonil-kloriddal, p-bróm-benzol-szulfonil-kloriddal vagy hasonló vegyülettel, ahol L a megfelelő kilépő csoport, így toluol-szulfoniloxi-, ρ-nitro-benzol-szulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi- stb. csoport, reagáltatjuk, ahol a reagenst körülbelül ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. Az ilyen reagensek és a fenti reakció a szakirodalomból önmagukban ismertek.
A kilépő csoportnak a (III) általános képletű vegyület 2-es helyzetébe történő bevitelét előnyösen valamely bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin stb. jelenlétében, általában —20°C és -f-40°C közötti hőmérsékletén, különösen előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten végezzük. A képződő (IV) általánoá képletű köz benső termék L kilépő csoportja halogénatom is lehet. Ennek kialakítására a (III) általános képletű közbenső terméket halogénezőszerrel, például Ph3PCl2, PhPBr2, (PhO)3PBr2 képletű vegyülettel, oxalil-kloriddal stb. reagáltatjuk oldószerben, például diklórmetánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban stb., valamely bázis, így diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-(dimetil-amino)-piridin stb. jelenlétében. Kívánt esetben a (IV) általános képletű közbenső terméket elkülöníthetjük, célszerűen azonban elkülönítés vagy tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
A (IV) általános képletű közbenső terméket ezután egy szokásos szubsztituciós reakcióval alakítjuk a (II) általános képletű vegyületté. így a (IV) általános képletű közbenső terméket egy közelítőleg ekvimoláris mennyiségben vett (V) általános képletű piridil-alkil-merkaptánnal reagáltathatjuk, ahol n=l, 2 vagy 3, és a gyűrű egyik szénatomja kapcsolódik a HS-(CH2)„S- általános képletű csoporthoz. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben vitelezzük ki, valamely bázis, így diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogénkarbonát, káliumkarbonát vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, előnyösen azonban —40 és +25°C közötti hőmér-2197748 sékletet alkalmazunk. Különösen előnyösen a reakciót hűtés közben folytatjuk le, például 0°C és —10°C között.
A (II) általános képletü közbenső termék piridilcsoportjában lévő nitrogénatom kvaternerezését úgy végezzük el, hogy a (II) általános képletü közbenső terméket közömbös szerves oldószerben egy R5-X‘ általános képletü alkilezőszer legalább ekvivalens menynyiségével és legfeljebb körülbelül 50 mólfeleslegnek megfelelő mennyiségével reagáltatjuk. A képletben R5 jelentése a fenti, X1 jelentésé egy szokásos kilépő csoport, például halogénatom (azaz klór-, bróm- vagy jódatom, különösen előnyösen jódatom) vagy szulfonátésztercsoport, így mezilát-, tozilátvagy triflátcsoport. Nem-reakcióképes szerves oldószerként például kloroformot, diklórmetáqt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetont, dimetíl-szulfoxidot vagy dimetii-formamidot alkalmazunk. Az alkilezési reakció hőmérséklete nem kritikus, és előnyösek a 0°C és 40°C közötti hőmérsékletek. Különösen előnyösen a reakciólépést szobahőmérsékleten folytatjuk le.
A képződő (Γ) általános képletü közbenső termék egy X1 képletü elleniont tartalmaz, amely például az alkilezőszertől származik. Ezt az elleniont ebben a lépésben vagy egy későbbi lépésben, például a védőcsoport eltávolítása után egy másmilyen ellenionra cserélhetjük ki, így egy olyanra, amely gyógyászatilag johban elfogadható. Az ellenion kicserélését szokásos módszerekkel végezhetjük. Ügy is eljárhatunk, hogy az elleniont a védőcsoport lehasításával egyidejűleg távolítjuk el.
Az (Γ) általános képletü közbenső termékből a karboxilcsoportot védő R2’ csoportot a szokásos módszerekkel távolítjuk el, például szolvolízissel, redukcióval vagy hidrogénezéssel. Ha katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható védőcsoportot, így p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoportot alkalmazunk, akkor az (Γ) általános képletü közbenső terméket alkalmas oldószerben, például dioxán, víz és etanol elegyében vagy tetrahidroíurán, vizes dikálium-hidrogénfoszfát és izopropanol elegyében stb. 100—400 kPa nyomáson hidrogénezzük hidrogénező katalizátor, így palládium/ szén, paliádium-hidroxid, platinaoxid stb. jelenlétében, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, 0,24—4 órán át; az (I) képletü karbonsavat kapjuk.
Ha az R2’ csoport például o-nitro-benzil-csoport, az eltávolítására fotolízist is alkalmazhatunk. Enyhe körülmények között, cinkkel történő redukcióval eltávolíthatjuk az olyan védőcsoportokat, mint amilyen a 2,2,2-triklór-etil-csoport. Az allil védőcsoportot egy palládiumvegyület és trifenil-foszfin keverékéből álló katalizátorral távolíthatjuk el aprotikus oldószerben, például tetrahidro4 furánban, dietiléterben vagy diklórmetánban. A karboxilcsoportot védő egyéb szokásos csoportokat a szakirodalomból ismert módszerekkel távolíthatjuk el.
Végül, amint azt fentebb már említettük, azokat az (Γ) általános képletü vegyületeket, ahol R2’ jelentése egy fiziológiás körülmények között hidrolizálható észtercsoport, például acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-csoport stb., közvetlenül beadhatjuk a kezelt egyednek, a védőcsoport eltávolítása nélkül, mivel ezek az észterek in vivő hidrolizálnak fiziológiás körülmények között.
Némelyik (1) általános képletü vegyület optikai izomerek, valamint ezek epimer elegyei alakjában képződhetnek. A találmány valamennyi optikai izomer és epimer elegy előállítására kiterjed. .
Ha például a 6-os helyzetű szubsztituens hidroxi-etil-csoport, ez a szubsztituens vagy R, vagy S konfigurációjú lehet, és a találmány mind a képződő izomerek, mind epimer elegyeik előállítására kiterjed.
Az (I) általános képletü új karbapenem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik hatékony antibiotikumok különféle Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, és felhasználhatók például állati takarmányok adalékaként a növekedés elősegítésére, élelmiszerekben tartósítószerként, vagy baktericid hatású anyagként ipari alkalmazásokhoz, például vizes festékekben, vagy papírgyári keringtetett vízben a káros baktériumok szaporodásának gátlására, valamint fertőtlenítőszerként orvosi és fogászati eszközökhöz a káros baktériumok elpusztítására vagy szaporodásuk gátlására. A vegyületek azonban különösen hasznosak a Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által okozott fertőző betegségek kezelésénél embereken és állatokon.
A találmány szerinti, gyógyászatilag aktív vegyületeket önmagukban vagy gyógyászati készítmények alakjában használhatjuk fel. Ez utóbbiak a biológiailag aktív karbapenem-származék mellett gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert tartalmaznak. A vegyületeket sokféleképpen adhatjuk be. A legfontosabb az orálisan, helyileg vagy parenterálisan (például intravénás vagy intramuszkuláris befecskendezéssel) történő beadás. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, így kapszulák, tabletták, porok stb., vagy folyadékok, így oldatok, szuszpenziók vagy emulziók.
A befecskendezésre alkalmas készítményeket — a befecskendezés ugyanis az előnyös beadási mód — egységnyi dózist tartalmazó alakban állíthatjuk elő, ampullába vagy több dózist magábafoglaló tartályokba töltve, s e készítmények segédanyagokat is tartalmazhatnak, például szuszpendáló, stabilizáló és diszpergáló szereket. A készítmények lehetnek azonnal felhasználhatók, vagy porala3 kúak, amelyekből közvetlenül a beadás előtt kell alkalmas vivőanyaggal, például steril vízzel befecskendezhető oldatot készíteni.
Az alkalmazott dózis nagy mértékben függ az illető vegyülettől, a beadás módjától, a kezelt egyedtől és állapotától, a betegségtől és az azt kiváltó kórokozóktól. Az előnyös dózist és a beadási módot az orvosnak kell megállapítania. Általában azonban a vegyületeket parenterálisan vagy orálisan adhatjuk be az emlős állatoknak vagy az embereknek napi 5—200 mg/kg dózisban. Az adagolás általában osztott dózisokban történik, például naponta három vagy négy alkalommal.
Az alábbiakban biológiai adatokkal mutatjuk be az (I) általános képletű vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatását, mind in vitro, mind in vivő, és a csekély toxicitását.
In vitro aktivitás
Az 1. példában leírt módon előállított vegyület mintáit vízben oldottuk és táptalajjal hígítottuk, majd különféle mikroorganizmusokkal inkubáltuk 37°C-on egy éjszakán át. Az alábbi minimális gátló koncentráció (M.I.C.) értékeket kaptuk pg/ml dimenzióban.
Az 1. példa szerinti karbapenem-származék in vitro antibakteriális aktivitása
Mikroorganizmus M.I.C. érték pg/ml pd50
I.M.
Str. pneumoniae 0,0005
Str. pyogenes 0,0005
Staph. aureus 0,004
Staph. aureus+50% szérum 0,008
Staph. aureus (Pen-R) 0,004
Str. faecalis 0,13
E. coli 0,008
| Mikroorganizmus | M.I.C. érték pg/ml |
| E. coli | 0,016 |
| K. pneumoniae | 0,03 |
| K. pneumoniae | 0,06 |
| Pr. mirabilis | 0,016 |
| Pr. vulgáris | 0,016 |
| Pr. morganii | 0,06 |
| Pr. rettgeri | 0,13 |
| Ser. marcescens | 0,03 |
| Ént. cloacae | 0,06 |
| Ént. cloacae | 0,13 |
| Ps. aeruginosa | 8 |
| Ps. (Carb-R) | 2 |
In vivő aktivitás
Az 1. példa szerint előállított vegyület in vivő hatékonysága kísérletileg megfertőzött egereknek történő intramuszkuláris beadás után az alábbi táblázatban látható. Feltüntetjük a PD5o értéket (ez az a mg/kg dimenziójú dózis, amely a megfertőzött egerek 50% -ának védelméhez szükséges).
Védőhatás megfertőzött egerek intramuszkuláris kezelésénél
Mikroorganizmus PD50 mg/kg (az 1. példa szerinti vegyülettel törté__nő kezelésénél)_
Ps. aeruginosa 2,9
Kezelési program: az egereket i.m. kezeltük a vegyülettel a megfertőzéssel egyidejűleg, majd 2 óra elteltével.
Vérszint egéren intramuszkuláris beadás után
Az 1. példa szerinti vegyületből 20 mg/kg dózist adtunk be intramuszkulárisan az egereknek. A kapott vérszint-értékeket és a felezési időt az alábbi táblázat tartalmazza.
Vegyület /példa száma/
Verszint, jug/ml 10 20 30 45 60 perccel a beadás után
perc
AUCXX jug· h/ml
11,1 8 3,6 1 <0,3 <0,3 8 4,1
A vegyületeket 0,1 M foszfát pufferben (pH= =7) szolubilizáltuk. A kapott értékek egyetlen vizsgálatból származnak. A vegyület vizsgálatához 4 egeret használtunk fel.
*tl/2 a felezési idő percben.
**AUC a görbe alatti területre vonatkozik.
Kinyerés a vizeletből
Az 1. példa szerint előállított vegyületet 20 mg/kg dózisban adtuk be intramuszkulárisan egereknek, majd meghatároztuk a vegyület mennyiségét a vizeletben 24 óra elteltével. A kapott eredményt az alábbi táblázat tartalmazza.
Az 1. példa szerinti vegyület mennyisége a vizeletben 20 mg/kg dózisban egereknek történő intramuszkuláris beadásnál
Vegyület A beadás után 24 óra alatt (példa száma) a dózisnak a vizeletbe került hányada, %
1-3TT— 55 A vegyületet 0,1 M foszfát pufferben (pH=7) szolubilizáltuk. A kapott érték egyetlen vizsgálatból származik, amelyhez 4 egeret használtunk fel.
A találmányt az alábbi példa segítségé„ vei részletesen ismertetjük.
öu
1. példa (5r,6S) -6-(1 R-Hidroxi-eti,)-3- [(1-metil-piridinium-2-il)-2-tioetiltio] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása
-4197748
A. 2- (2-Merkapto-etiltio) -1 -metil-piridínium-jodid és/vagy -fluorid (Az eljárást a B. reakcióvázlat mutatja be)
0,63 ml (7,5 mmól) 1,2-etán-ditíol, 21 ml víz és 4 ml tetrahidrofurán elegyéhez egyidejűleg hozzáadtunk 0,90 g (3,72 mmól) 2-fluor-l-metil-piridínium-jodidot [amelyet G. B. Bariin és J. A. Benbow írt le, J. Chem. Soc. Perkin II, 1974, 790] és 5—6 ml I n nátrium-hidroxid-oldatot, hogy a pH értékét 6, és 7 között tartsuk. A 2-fluor-l-metil-piridínium-jodid adagolásának befejezése után a reakcióelegyét 23°C-on kevertük, miközben a pH értékét 7,1-en tartottuk az I n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. Amikor a reakcióelegy pH-értéke 7,1-nél állandósult, az oldószereket nagy vákuumban lepároltuk, és az elegyet szárazra pároltuk. A szilárd maradékot 3X10 ml éterrel, majd 2X8 ml acetonitrillel trituráltuk. Az éteres oldatot magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk, így 0,10 g N-metil-2(lH)-piridotiont kaptunk. Az acetonitriles oldatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. 0,74 g 2- (2-merkapto-etiltio) -1 -metil-piridinium-jodidot és/vagy -fluoridot kaptunk kevés szervetlen sóval együtt.
Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) vmax-érték: 1617 cm-1 (piridínium). Ή MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek: 2,75—3,1 (multiplett, 2H, CH2SH), 3,4-3,9 (multiplett, 3H, CH2S és SH), 4,17 (szingulett. 3H, piridínium metilcsoportja), 7,6-9,2 (multiplett, 4H, piridínium protonjai).
A 0,38 g mennyiségű, acetonitrilben oldhatatlan anyag l,2-di(l-metil-piridínium-2-tio)-etán-dijodid és/vagy -difluorid vagy -monojodid-monofluorid volt kevés szervetlen sóval együtt.
Ή MMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid) delta-értékek: 3,90 (4H, szingulett, SCH2CH2S), 4,21 (6H, szingulett, a piridínium metilcsoportjai), 7,7—9,1 (8H, multíplett, a piridínium protonjai).
A tiolt további tisztítás nélkül használtuk fel.
B. (5R,6S)-6-(lR-Hidroxi-etil)-3- [ (1-metil-piridínium-2-il) -2-tioetiltioj -7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát (Az eljárást a C. reakcióvázlat mutatja be)
0,624 g (1,79 mmól) (5R, 6R)-6-(1 R-hidroxi-etil) -3,7-dioxo-1 -azabiciklo [3.2.0] heptán-2R-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 7 ml acetonitrillel készített, 0°C hőmérsékletű és nitrogén atmoszférában tartott oldatához 0,374 ml (2,15 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,446 ml (2,15 mmól) difenil-klór-foszfátot adtunk. A reakcióelegyet 30 percig kevertük, majd 1,2 g nyers 2-(2-merkapto-etiltio) -1-metil-piridínium-jodid és/vagy -fluorid 6,5 ml acetonitril és 1,1 ml víz elegyével készített szuszpenziójával kezeltük, és 10 perc alatt hozzácsepegtettünk 0,374 ml (2,15mmól) diizopropil-etil-amint. Az elegyet 1,25 órán át kevertük 5°C-on, és 40 ml hideg vizet adtunk hozzá. A kapott oldatot 3,5X9 cm méretű PrepPak-500/C,8 (Waters Associates) oszlopon kromatografáltuk, eluálószerként
25—40% acetonitrilt tartalmazó vizet használva. Liofilizálás után 0,60 g sárgás port kaptunk. Ezt 31 ml tetrahidrofuránban és 0,15 M pufferoldatban (egybázisú káliumfoszfát és nátrium-hidroxid, p'H=7,22) oldottuk, az oldathoz 31 ml étert és 0,58 g lö%-os pálládium/szén katalizátort adtunk, rriájd 1 órán át hidrogéneztük 23°C-on, 5,3 kPa nyomáson. A szuszpenziót Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, a két fázist elválasztottuk, a szerves fázist 2X10 ml pufferrel extraháltuk. A vizes fázisokat egyesítettük, 2X20 ml éterrel mostuk, vákuumban 20 ml térfogatig bepároltuk, és 3,5X12 cm méretű PrepPak—500/C18 oszlopon kroma20 tografáltuk, eluálószerként 0—4% acetonitrilt tartalmazó vizet használva. A liofilizálás után kapott 0,16 g terméket újabb tisztításnak vetettük alá nagynyomású folyadékkromatográfiával (μ-bondapak C(8). Liofi25 lizálás után 0,078 g (11%) cím szerinti vegyületet kaptunk.
Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztilla) vmax-értékek: 3000—3700 (OH), 1750 (C= =0 a beta-laktámnál), 1610 (piridínium),
1588 (karboxilát) cm-1.
Ή MMR spektrum (deutériumoxid) delta-értékek: 1,23 (dublett, J=6,3 Hz, 3H, CH3CH0H), 2,8-3,5 (multiplett, 6H, H-6, H-4, H-5, Cü2S-piridínium), 3,5-3,8 (mul35 tiplett, 2H, SCH2CH2S piridínium), 4,17 (szingulett, piridínium metilcsoportja), 3,9-4,4 (multiplett, CHjCIjOH), 7,4-8,7 (multiplett, 4H, piridínium protonjai).
Ultraibolya spektrum (víz) λ mai· 248 (ε 4187),
309 (ε 10336).
[α]23=6,6° (c=0,37; víz).
Claims (3)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű kvaternerezett 2-piridil-tio-alkil-tio-karbapenem-származékok — ebben a képletben R1 jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkil50 -csoport;R5 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, n =1,2 vagy 3 — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol 55 R1 a tárgyi körben megadott jelentésű, R2’ egy szokásos, könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport — közömbös szerves oldószerben egy, az L szokásos kilépő csoportnak a 2-helyzetbe történő bevitelére „ alkalmas reagenssel reagáltatunk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2’ a fenti jelentésű, L egy szokásos kilépő csoport — egy (V) általános képletű piridil-tio-alkil-merkaptánnal — ahol n jelentése a fenti — reagáltatjuk közömbös szervés oldószerben, bázis jelenlétében, majd a kapott (II) általános képletű vegyületet — ahol R1 és n jelentése a fentivel egyező — közömbös szerves oldószerben egy R5-X’ általános képletű alkilezőszerrel — ahol R5 jelentése a fenti, X1 pedig egy anionképző csoport — a piridilcsoporton kvaternerezzük, és a kapott (Γ) általános képletű vegyöletből — ahol R1, R2’, R5 és n jelentése a fentivel egyező — a karboxilcsoportot védő R2’ csoportot eltávolítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy L kilépő csoportként klóratomot, brómatomot, jódatomot, benzol-szulfonil-oxi-, trifluor-metánszulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi-, p-nitro-benzol-szulfonil-oxi-, metán-szulfonil-oxi-, difenoxi-foszfinil-oxivagy di (triklór-etoxi) -foszfinil-oxi-csoportot alkalmazunk.
- 5 3. Eljárás antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol R1, R5 és n jelentése egyezik az 1θ 1. igénypontban megadottal—vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve, gyógyászati készít15 ménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/800,867 US4880922A (en) | 1985-11-22 | 1985-11-22 | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT42486A HUT42486A (en) | 1987-07-28 |
| HU197748B true HU197748B (en) | 1989-05-29 |
Family
ID=25179586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU864830A HU197748B (en) | 1985-11-22 | 1986-11-21 | Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880922A (hu) |
| JP (1) | JPS62195382A (hu) |
| KR (1) | KR870004985A (hu) |
| CN (1) | CN86107742A (hu) |
| AR (1) | AR242209A1 (hu) |
| AT (1) | AT397090B (hu) |
| AU (1) | AU598767B2 (hu) |
| BE (1) | BE905801A (hu) |
| CA (1) | CA1273015A (hu) |
| CH (1) | CH671020A5 (hu) |
| CS (1) | CS259895B2 (hu) |
| DD (1) | DD250710A5 (hu) |
| DE (1) | DE3639762A1 (hu) |
| DK (1) | DK560886A (hu) |
| EG (1) | EG18111A (hu) |
| ES (1) | ES2002914A6 (hu) |
| FI (1) | FI83323C (hu) |
| FR (1) | FR2590574B1 (hu) |
| GB (1) | GB2183237B (hu) |
| GR (1) | GR862786B (hu) |
| HU (1) | HU197748B (hu) |
| IL (1) | IL80694A0 (hu) |
| IT (1) | IT1199669B (hu) |
| LU (1) | LU86678A1 (hu) |
| MY (1) | MY102954A (hu) |
| NL (1) | NL8602964A (hu) |
| NO (1) | NO164239C (hu) |
| NZ (1) | NZ218296A (hu) |
| OA (1) | OA08488A (hu) |
| PT (1) | PT83797B (hu) |
| SE (1) | SE469631B (hu) |
| SU (1) | SU1614763A3 (hu) |
| YU (1) | YU46030B (hu) |
| ZA (1) | ZA868829B (hu) |
| ZW (1) | ZW23486A1 (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ219892A (en) * | 1986-04-15 | 1991-02-26 | Merck & Co Inc | N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
| US5116833A (en) * | 1990-10-19 | 1992-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 dithioacetal-substituted carbapenem compounds, compositions, and methods of use thereof |
| EP0507313A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Polycyclic carbapenem compounds, their production and use |
| FR2920778B1 (fr) | 2007-09-11 | 2009-10-30 | Oreal | Composes quinoliniums azoiques a motif disulfure/thiol, compositions les comprenant, procede de coloration de fibres keratiniques et dispositif. |
| FR2921382B1 (fr) | 2007-09-21 | 2009-10-30 | Oreal | Colorant derive de phenyl-pyridol[1,2-a]indolium thiol-disulfure, composition tinctoriale comprenant ce colorant, procede d'eclaircissement des matieres keratiniques a partir de ce colorant |
| FR2921258A1 (fr) | 2007-09-24 | 2009-03-27 | Oreal | Composition tinctoriale comprenant au moins un precurseur incolore disulfures/thiol, proced de coloration a partir de la composition |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| US4552696A (en) * | 1982-04-09 | 1985-11-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| CA1269978A (en) * | 1982-09-28 | 1990-06-05 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| AR241016A1 (es) * | 1983-03-08 | 1991-04-30 | Bristol Myeres Squibb Company | "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados". |
| CA1273012A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Burton G. Christensen | 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- of bicyclic 2-quarternary heteroarylalkylthio substituent |
| CA1273011A (en) * | 1984-07-02 | 1990-08-21 | Susan M. Schmitt | Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent |
| NZ219892A (en) * | 1986-04-15 | 1991-02-26 | Merck & Co Inc | N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1985
- 1985-11-22 US US06/800,867 patent/US4880922A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-11-14 NZ NZ218296A patent/NZ218296A/en unknown
- 1986-11-18 AU AU65343/86A patent/AU598767B2/en not_active Ceased
- 1986-11-19 IL IL80694A patent/IL80694A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-11-19 FI FI864714A patent/FI83323C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-11-19 ZW ZW234/86A patent/ZW23486A1/xx unknown
- 1986-11-20 CS CS868431A patent/CS259895B2/cs unknown
- 1986-11-20 FR FR8616157A patent/FR2590574B1/fr not_active Expired
- 1986-11-20 EG EG723/86A patent/EG18111A/xx active
- 1986-11-21 CN CN198686107742A patent/CN86107742A/zh active Pending
- 1986-11-21 SE SE8604990A patent/SE469631B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 OA OA59000A patent/OA08488A/xx unknown
- 1986-11-21 NO NO864669A patent/NO164239C/no unknown
- 1986-11-21 HU HU864830A patent/HU197748B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 DK DK560886A patent/DK560886A/da unknown
- 1986-11-21 BE BE0/217447A patent/BE905801A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 CA CA000523540A patent/CA1273015A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-11-21 ZA ZA868829A patent/ZA868829B/xx unknown
- 1986-11-21 DE DE19863639762 patent/DE3639762A1/de not_active Ceased
- 1986-11-21 NL NL8602964A patent/NL8602964A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-11-21 JP JP61278499A patent/JPS62195382A/ja active Pending
- 1986-11-21 LU LU86678A patent/LU86678A1/fr unknown
- 1986-11-21 IT IT22426/86A patent/IT1199669B/it active
- 1986-11-21 SU SU864028623A patent/SU1614763A3/ru active
- 1986-11-21 ES ES8603137A patent/ES2002914A6/es not_active Expired
- 1986-11-21 KR KR860009839A patent/KR870004985A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-11-21 YU YU199486A patent/YU46030B/sh unknown
- 1986-11-21 GR GR862786A patent/GR862786B/el unknown
- 1986-11-21 DD DD86296536A patent/DD250710A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-21 AR AR86305968A patent/AR242209A1/es active
- 1986-11-21 GB GB8627913A patent/GB2183237B/en not_active Expired
- 1986-11-24 CH CH4699/86A patent/CH671020A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 PT PT83797A patent/PT83797B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-11-24 AT AT0313686A patent/AT397090B/de not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-09-30 MY MYPI87002686A patent/MY102954A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890001426B1 (ko) | 카르바페넴 화합물의 제조방법 | |
| DE69429742T2 (de) | 2-[1-(1,3-Thiazolin-2-yl)azetidin-3-yl]thio-carbapenem-Derivate | |
| US4536335A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| PT86182B (pt) | Processo para a preparacao de compostos do acido 3-pirrolidiniltio-1-azabiciclo{3,2,0}-hept-2-eno-2-carboxilico | |
| EP0289801B1 (en) | (1R,5S,6S)-2-(substituted thio)-6-[(R)-1-hydroxy-ethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylic-acid derivatives | |
| HU197748B (en) | Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| KR100530478B1 (ko) | 카르바페넴 화합물, 이의 용도 및 이의 중간체 화합물 | |
| DD212255A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer carbapenem derivate | |
| KR920010076B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| EP0235823B1 (en) | Carbapenem antibiotics, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5153188A (en) | Piperidylthiocarbapenem derivatives | |
| US4665170A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| US4665169A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| JPH04103584A (ja) | １―メチルカルバペネム誘導体 | |
| KR20010079713A (ko) | 카르바페넴 화합물 | |
| JPS6187682A (ja) | カルバペネム抗生物質 | |
| JP2003183281A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JPH0474176A (ja) | 環状アミジニルチオカルバペネム誘導体 | |
| JPH07196660A (ja) | ２−（ヘテロシクロアルケニルアルキル）チオカルバペネム誘導体 | |
| JP2000086660A (ja) | カルバペネム化合物 | |
| JPH07196659A (ja) | ２−［（置換−１，３−チアゾリウム−３−イル）アルキルチオ］カルバペネム誘導体 | |
| WO1994005667A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same | |
| JPS5910588A (ja) | カルバペネム抗生物質 | |
| NO843541L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av karbapenem | |
| JP2000086667A (ja) | カルバペネム化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |