KR20010079713A - 카르바페넴 화합물 - Google Patents

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타까오 아베
소오이찌 카네다
카즈히꼬 하야시
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마쓰자와 도로, 하야시 지로
닛뽕 와이스 레다리 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화학식 (Ⅰ)에 의해 표현되는 카르바페넴 화합물, 이의 제약학적으로 허용가능한 염; 및 활성 성분으로서 이들 화합물 또는 염을 함유하는 항균성 물질에 관한 것이다. 상기 화합물 및 이의 염은 강력한 항균 활성을 나타내며 β-락타마아제 및 신장의 디하이드로펩티다아제에 대한 저항력이 탁월하다:
[화학식 Ⅰ]
(식중, R은 수소 또는 임의의 치환된 저급 알킬이고;
n은 정수 1 또는 2이다).

Description

카르바페넴 화합물 {CARBAPENEM COMPOUNDS}
티에나마이신의 발견 이래[U.S. 특허 No.3,950,357; J. Am. Chem. Soc., 100, 313(1987)], 많은 카르바페넴 항생 물질이 제안되어 왔고, 그 중에서 이미페넴(INN)이 실제 유용한 카르바페넴 항생 물질로서 개발되어왔으며 임상 분야에서 널리 사용되고 있다.
비록, 카르바페넴 항생 물질로서 최초로 개발된 이미페넴이 그람양성균 또는 그람음성균에 대해 폭넓은 항균 활성을 나타낸다고 하더라도, 그것은 생체내에서 신장의 디하이드로펩티다아제에 의해 짧은 기간의 시간 내에 분해된다는 단점을 가지고 있다. 이런 이유로, 이미페넴은 단독으로 투여될 수 없고, 이미페넴의 분해가 비활성화 되도록 조절하기 위해 DHP 억제제와 함께 조합하여 사용하여야만 한다. 따라서, 임상 투여를 위한 이미페넴의 제형은 DHP 억제제인 실레이스테이틴(INN) 과의 조합물이다.
실제 임상 용도를 위해 바람직한 항균성 물질은; 그러나, 단독으로 항균 활성을 나타낼 수 있는 것이다. 더군다나, 항생 물질과 조합하는 DHP 억제제는 생체의 조직 상에 비바람직한 작용을 미친다. 이러한 이유로, 조합하여 사용하는 것은 가능한한 어디로든 피해야 한다. 따라서, 항균 활성 및 DHP에 대한 저항력 모두 충분히 높은 수준인 카르바페넴 화합물에 대한 요구가 증대되어 왔다.
상기 전술한 목적을 달성할 수 있는 몇 가지 유형의 카르바페넴 화합물이 제안되었다. 그러한 카르바페넴 화합물은 카르바페넴 골격의 1-위치에 메틸기가 도입된 1-메틸카르바페넴 화합물이며, 이러한 카르바페넴 화합물은 DHP에 대한 저항력뿐만 아니라 카르바페넴 골격의 1-위치에 메틸기가 없는 것보다 화학적으로 더욱 안정하다는 것이 보고되고 있다.
이러한 상황 하에서, 많은 연구자들이 구체적으로는 1-메틸카르바페넴 화합물의 2-위치의 측쇄 치환체를 변형하려는 시도를 하여왔고, 그 결과, 단독적으로 투여될 수 있는 카르바페넴 항생 물질로서 메로페넴 및 비아페넴이 제안되었다.
비록, 상기 카르바페넴 화합물이 광 범위에 걸쳐 강력한 항균 활성을 지닌다고 해도, 그것은 β-락탐 항생 물질 분야에서의 문제점인, 내성 변형을 나타낼 것으로 예상된다. 즉, 처음에는 새로운 카르바페넴 항생 물질이 효과적인 것으로 상당히 기대되지만, 그것을 장기간 임상적으로 사용하면 점차적으로 내성을 나타낼 것이다. 따라서, 항균 분야에서 탁월한 항균 활성을 가지는 새로운 화합물의 개발에 대한 지속적인 요구가 항상 있다.
이러한 상황 하에서, 본 발명의 목적은 DHP에 대한 향상된 저항력 뿐만 아니라 높은 항균 활성 및 β-락타마아제를 억제하는 강한 작용을 가지는 새로운 카르바페넴 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 카르바페넴 항생 물질, 더욱 구체적으로는, 카르바페넴 골격의 1-위치에 도입된 β-배향의 메틸기 및 2-위치에 도입된 1-[(헤테로시클일)-아제티딘-3-일]티오기를 가지는 카르바페넴 화합물, 및 활성 성분으로서 상기와 동일한 물질을 함유하는 항균 조성물에 관한 것이다.
이에 따라서, 본 발명의 하나의 요지는 하기 화학식 (Ⅰ)로 표현되는 카르바페넴 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
(식중, R은 수소 원자, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알킬기이고; n은 정수 1 또는 2이다).
본 발명의 또하나의 요지는 3-위치의 카르복실산기가 다양한 종류의 에스테르 잔기에 의해 에스테르 형태로 전환된, 화학식 (Ⅰ)의 에스테르 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 분야에서 이러한 에스테르 잔기는 카르복실기를 대신하는 에스테르 부분을 위해 널리 사용되는, 통상적인 에스테르 잔기일 수 있다.
본 발명에 따른 카르바페넴 화합물은 1-메틸카르바페넴 골격의 2-위치의 치환체가, 2-위치의 치환체로 결코 논증된 바없는, 특유한 1-헤테로시클일-아제티딘-3-일티오기이며 월등한 항균 활성을 가지는 것으로 특징된다.
그러므로, 본 발명의 다른 하나의 요지는 활성 성분으로서 청구항 제 1 항에서 청구될 상기 화학식 (Ⅰ)로 표현되는 카르바페넴 화합물, 이의 에스테르 또는이의 제약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 항균성 물질을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기에서 더욱 상세하게 개시된다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 하기의 의미를 가진다.
기 또는 화합물을 한정하는 용어 "저급"은 한정되는 기 또는 화합물이 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4 라는 것을 의미한다.
용어 "저급 알킬기"는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실, n-헵틸, 이소헵틸 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 표명한다.
상기 저급 알킬기에 치환될 수 있는 치환체는 히드록시기; 저급 알콕시기; 염소, 브롬 등과 같은 할로겐 원자; 모노-치환된 아미노기; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등과 같은 디-치환된 아미노기; 페닐; 히드록시페닐과 같은 치환된 페닐; 메틸페닐; 디메틸페닐; 아미노페닐; 아미노-메틸페닐; 니트로페닐 등; 니트로기; 아세틸기 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 카르바페넴 화합물이 2-위치의 측쇄에 비대칭 탄소 원자를 가지는 경우, 이성질체는 임의의 활성 출발 재료를 사용하여 입체-선택적으로 수득할 수 있으며, 각 이성질체는 통상적인 방법에 의하여 입체이성질 혼합물로부터 분리될 수 있다. 따라서, 입체이성질 혼합물뿐만 아니라, 각 이성질체 그 자체도 본 발명의 화합물에 포함되어야 한다.
본 발명의 전형적인 카르바페넴 화합물은 하기와 같다.
(1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,3-이미다졸린-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-석탄산;
(1R, 5S, 6S)-2-[1-(1-메틸-2-이미다졸린-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-석탄산;
(1R, 5S, 6S)-2-[1-(1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]티오 -6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-석탄산;
(1R, 5S, 6S)-2-[1-(1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리미딘-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-석탄산;
(1R, 5S, 6S)-2-[1-(1-(4-아미노메틸벤질)-2-이미다졸린-2-일)아제티딘-3-일]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카르바펜-2-엠-3-석탄산.
본 발명의 카르바페넴 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염의 예는 그의 무독성 무기 또는 유기 염을 포함한다. 상기 무기 염은 소듐, 포타슘 등과 같은 알칼리금속 염; 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리토금속 염; 및 그의 암모늄 염을 포함할 수 있다. 상기 유기 염은 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실 아민, N,N'-디벤질-에틸렌디아민 등을 포함할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 카르바페넴 화합물은 유기 또는 무기산과 함께 이의 제약학적으로 허용가능한 산 첨가 염으로 전환될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 질산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다. 유기산의 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등과 같은 유기산; 및 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등과 같은 염기성 또는 산성 아미노산을 포함한다.
본 발명의 에스테르 화합물은 후에 언급되는 에스테르 잔기에 의해 제조되는 에스테르 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 카르바페넴 화합물은 하기의 반응식 A로 설명되는 과정에 따라 제조될 수 있다.
(식중, Ra는 아실기; R1은 카르복실 보호기; 및 R 및 n은 상기와 동일한 의미를 가진다).
Ra로 표현되는 용어 "아실기"는, 넓은 개념으로는, 유기 술폰산 또는 유기 인산으로부터 유도되는 임의의 아실기일뿐만 아니라, 좁은 개념으로는, 유기 카르복실산의 카르복실기로부터 히드록실기를 제거하여 수득되는 부분일 수 있다.그러한 아실기는, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등과 같은 저급 알카노일기; 메탄술포닐, 트리플루오로메탄술포닐 등과 같은 (할로)저급 알킬 술포닐기; 벤젠술포닐, p-니트로벤젠술포닐, p-브로모벤젠술포닐, 톨루엔술포닐, 2,4,6-트리이소프로필-벤젠술포닐 등과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴술포닐기; 및 디페닐포스포릴을 포함할 수 있다.
R1으로 표현되는 용어 "카르복실 보호기"는 에스테르기를 표명할 수 있다. 예는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-, 이소- 또는 tert-부틸 에스테르, n-헥실 에스테르 등과 같은 저급 알킬 에스테르; 벤질 에스테르, p-니트로벤질 에스테르, o-니트로벤질 에스테르, 2,4-디니트로벤질 에스테르, p-클로로벤질 에스테르, p-브로모벤질 에스테르, p-메톡시벤질 에스테르 등과 같은 아르알킬 에스테르; 아세톡시메틸 에스테르, 아세톡시에틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, n- 또는 이소-부티릴옥시메틸 에스테르 등과 같은 저급 지방족 아실옥시알킬 에스테르를 포함한다.
반응식 (A)의 과정 (a)에 따라서, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 화합물 (Ⅲ)과 화합물 (Ⅱ)를 반응시켜서 수득한다.
화합물 (Ⅲ)와 화합물 (Ⅱ)의 반응은, 예를 들어, 약 0.5 몰 내지 약 5 몰의 양, 바람직하게는 약 0.8 몰 내지 약 3 몰의 양의 화합물 (Ⅲ)을 화합물 (Ⅱ)와, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 헥사메틸포스포르아미드 등과 같은 적절한 용매에서, 바람직하게는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 특히 디이소프로필에틸아민의 존재하에서, 약 -40℃ 내지 25℃ 범위의 온도로, 바람직하게는 빙냉 하에서 약 30 분 내지 24 시간 동안 반응하는 것으로 수행될 수 있다.
비록 필요하지 않다해도, 이 반응은 불활성 대기, 예를 들어 질소 가스 또는 아르곤 가스의 대기 중에서 수행되는 것이 바람직하다.
상기 개시된 반응은 화학식 (Ⅳ)의 생성된 화합물을 제공하며, 상기 결과물은 추가로 정제하지 않고 그 다음 반응을 위해 사용될 수 있고; 또는 화합물 (Ⅳ)를 여과, 추출, 세척, 용매제거, 건조, 칼럼 크로마토그래피 등을 사용하는 것같은 통상적인 방식으로 분리 및 정제할 수 있다.
다음으로, 과정 (b)에 따라서, 상기 개시된 과정 (a)로 수득한 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 가용매분해 또는 가수소분해와 같은, 그 자체로 공지된 카르복실 보호기의 제거반응에 의해 화학식 (Ⅰ)의 본 발명의 카르바페넴 화합물로 전환된다.
전형적인 방법으로, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 약 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도에서 약 0.25 내지 5 시간 동안 백금 산화물, 팔라듐-활성탄 또는 팔라듐 수산화물-활성탄과 같은 수소화반응을 위한 촉매의 존재하에, 약 1 내지 5 대기압하에서 수소를 사용하여, pH 5 내지 7범위의 혼합물 용매에서 처리할 수 있다. 상기 반응에서 사용되는 혼합물 용매의 예는 pH 5 내지 7 범위의 아세테이트 완충용액, pH 5 내지 7 범위의 모르폴린프로판술폰산-수산화나트륨 완충용액, 또는 pH 5 내지 7 범위의 인산 완충용액일 수 있고, 또는 추가로 알콜 용매 및/또는 테트라히드로푸란을 포함하는 것일 수 있다. 게다가, 포타슘 포스페이트 이염기, 소듐 포스페이트 이염기 또는 소듐 비카르보네이트 등을 함유하는 테트라히드로푸란-물, 테트라히드로푸란-에탄올-물, 디옥산-물, 디옥산-에탄올-물, n-부탄올-물을 반응 혼합물 용매로 사용할 수 있다.
또한, 보호기 R1의 제거는 완충용액 중에서 아연과 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 반응시켜서 수행할 수도 있다. 전형적인 반응으로, 화학식 (Ⅳ)의 화합물은 포스페이트 완충용액, 아세테이트 완충용액, 모르폴린프로판술포네이트 완충용액, 및 N-메틸모르폴린 완충용액과 같은 pH 5 내지 7의 완충용액 중에서 아연과 함께 처리할 수 있다.
상기 반응에서 사용되는 아연은, 예를 들어, 산제, 화(flower) 또는 과립제 등의 형태인 원소 아연을 포함할 수 있다. 이 반응에서 사용되는 아연의 양이 엄격하게 제한되는 것은 아니다; 그러나, 통상적으로는 처리되는 화학식(Ⅳ)의 화합물의 중량부 당 약 1 내지 10 중량부, 바람직하게는 1 내지 5 중량부이다.
이 반응에서, 유기 용매는 조합되어 사용될 수 있다. 상기 용매의 예는 에탄올, 프로판올, n-부탄올 등과 같은 알콜; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 등이 있다. 일반적으로, 상기 반응은 약 -20℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 상온 내지 약 30℃의 반응 온도에서 약 0.1 내지 5 시간 내로 종결될 수 있다.
더구나, 기 "R"이 수소 원자인 본 발명의 화합물은 기 "R"이 p-니트로벤질옥시카르보닐기(PNZ) 또는 tert-부톡시카르보닐기(Boc)와 같은 아미노 보호기인 화학식 (Ⅲ)의 화합물로부터, 상기 반응식 A 중의 (a) 단계의 축합반응 및 그 후, 생성된 화합물의 아미노 및 카르보닐 보호기의 (b) 단계에서의 제거 반응에 따라, 제조될 수 있다.
아미노 및 카르보닐 보호기의 제거는 바람직하게는 상기 언급한 바와같이 (b) 단계 중에 이미 개시된 가수소분해에 의해 수행될 수 있다.
그렇게 수득된 본 발명에 따른 화학식 (Ⅰ)의 카르바페넴 화합물은 통상적인 방법에 의해, 또는 만약 필요하다면, 이온-교환 크로마토그래피 또는 합성 흡수제 중합체 수지 크로마토그래피 방법을 사용하는 것에 의해서 분리 및 정제될 수 있다.
출발 화합물로서 상기 과정중에 사용된 화학식 (Ⅲ)의 화합물은, 하기의 반응식 B에 의해 설명되는 과정에 따라 제조될 수 있다.
(식중, R2및 R3는 티올 보호기이다.)
예를 들어, 분자중에 메틸티오기를 가지는 화합물 (Ⅵ)과 3-히드록시아제티딘 (Ⅴ)와의 축합 반응에 의해 수득될 수 있는, 상기 화합물 (Ⅶ)는 티오아세트산과 처리하는 것과 같은 Mitsunobu의 반응조건 하에서 화합물 (Ⅷ)로 전환된다. 이에 따라, 화합물 (Ⅶ)의 히드록시기는, 티올 보호기(아세틸기)에 의해서 보호되는, 보호된 메르캅토기로 전환된다.
그 후, 수득된 화합물 (Ⅷ)는 화합물 (Ⅷ)의 티올 보호기의 제거에 의해 목적 화합물 (Ⅲ)으로 전환된다. 반응식 A에서 보이는 바처럼 화학식 (Ⅰ)의 카르바페넴 화합물의 합성 과정에서, 화합물 (Ⅷ)의 티올 보호기의 제거에 의해 수득되는 조(粗) 화합물 (Ⅲ)은 화합물 (Ⅱ)와 반응하기 위해 정제하지 않고 사용될 수 있다.
반응식 B의 각 과정은 적합한 불활성 용매 또는 촉매가 존재하는 중에서 수행될 수 있다. 상기 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 알콜; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 벤젠; 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등이다.
상기 반응식 B 과정의 상세한 반응 조건은 후에 언급되는 제조예에 의해서 개시되며, 다양한 종류의 화학식 (Ⅲ)의 화합물이 제조예에서 개시된 것과 동일한 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 카르바페넴 화합물은 종래의 간행물에서 구체적으로 개시되지 않은 신규한 화합물이며, 월등한 항균 활성을 가진다. 본 발명에 따른 화합물의 현저하게 높은 항균 활성은 하기에 개시된 항균 시험에 의해서 증명되었다.
[항균 시험]
1. 시험 과정:
항균 활성은 The Japanese Chemotherapy Society의 문헌 [Chemotherapy, Vol. 29, 76-79(1981)]의 표준방법에 따른 한천평판 희석법에 의해 시험되었다. 시험 미생물의 Mulluer-Hinton (MH) 한천 액체배지는 37℃에서 하룻밤동안 배양하였고 생성된 배양액 배지는 밀리미터 당 시험 미생물 약 106세포를 포함하도록 완충 식염수 젤라틴(BSG)으로 희석하고, 그 후 상기 희석된 용액은 시험 화합물을 포함하는 MH 한천 배지 상에 약 5 ㎕의 비율로 마이크로-점파기(micro-planter)로 접종시켰다. 그 후 이 배지를 37℃에서 18 시간 동안 배양시켰다. 최소 저지 농도(MIC)는 어떠한 시험 미생물도 성장할 수 없는 최소 농도로서 결정된다.
사용되는 시험 유기체는 모든 표준 균주이며, 시험 화합물은 후에 언급되는 실시예에서 수득된 화합물 (8) 및 (15)라는 것을 여기서 주목한다.
2. 결과:
상기 시험의 결과는 표 1에 나타난다.
MIC (㎍/㎖)
시험 유기체 시험 화합물
화합물 (8) 화합물 (15)
에스. 아우레우스(S. aureus) FDA 209 JC-1 0.025 0.025
에스. 아우레우스 Terajima 0.013 ≤0.006
에스. 아우레우스 MS 353 0.013 0.013
에스. 피오게네스(S. pyogenes) Cook ≤0.006 ≤0.006
비. 서브티리스(B. subtilis) ATCC 6633 0.025 0.025
엠. 루테우스(M. luteus) ATCC 9341 0.025 0.05
이. 코리(E. coli) NIHJ JC-2 0.025 0.025
이. 코리 K-12 C600 0.1 0.2
이. 클로아사에(E. cloasae) 963 0.1 0.05
이. 아에로게네스(E. aerogenes) ATCC 13048 0.1 0.1
케이. 프네우모나이아에(K. pneumoniae) PCI-602 0.1 0.05
에스. 티파이무리움(S. typhimurium) 11D971 0.05 0.05
에스. 티파이(S. typhi) 901 0.025 0.025
에스. 파라티파이(S. paratyphi) 1015 0.1 0.1
에스. 스콧트무엘레라이(S. schottmuelleri) 8006 0.1 0.1
에스. 엔테리트리디스(S. enteritridis) G14 0.2 1.56
엠. 모르가나이이(M. morganii) IFO 3848 0.2 1.56
피. 미라비리스(P. mirabilis) IFO 3849 0.78 0.78
피. 뷔울가리스(P. vulgaris) OX-19 0.2 0.78
피. 뷔울갈리스(P. vulgalis) HX-19 0.39 0.78
피. 렛트게라이(P. rettgeri) IFO 3850 0.05 0.025
피. 아에루기노사(P. aeruginosa) IFO 3445 3.13 1.56
피. 아에루기노사 NCTC 10490 12.5 1.56
피. 아에루기노사 PAO 1 12.5 3.13
상술한 결과는 본 발명에 따른 카르바페넴 화합물이 월등한 항균 활성을 가진다는 것을 명백하게 나타낸다.
더구나, 본 발명의 화합물은 카르바페넴 골격의 1β-위치에 도입된 메틸기 및 2-위치에 도입된 특유한 1-아자-3-티아비시클로 고리기를 가지는 것으로 특징되어지며, 그로 인해 신장의 디하이드로펩티다아제(DHP)에 대하여 안정하고 또한 화학적으로 및 물리적으로도 안정하다.
[독성 시험]
ddy 균주인 중량 20 내지 23 그램의 10 마리 수컷 마우스의 군을 사용하여독물 연구를 수행하였다. 후에 언급되는 실시예에 의해 수득되는 본 발명의 카르바페넴 화합물 각각을 함유하는 용액을 마우스들에게 피하로 투여하고, 일주일동안 관찰하였다. 본 발명의 카르바페넴 화합물을 500 ㎎/㎏의 양으로 투여했던 마우스들의 군이 어떠한 이상 소견없이 살아있다는 결과가 밝혀졌다.
상기 개시한 바처럼, 본 발명에 따른 카르바페넴 화합물은 어떠한 다른 DHP 억제제와 조합하는 것없이 단독투여가 가능하며, 다양한 병원성 유기체로 인한 감염성 질환의 치료 및 예방을 위한 항균성 물질로서 대단히 유용하다.
본 발명에 따른 카르바페넴 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염은 이의 항균 유효량을 함유하는 제약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 인간 및 다른 포유 동물에게 항균성 물질로서 투여될 수 있다. 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 상태, 투여 형태 또는 경로, 의사의 진단 등의 넓은 범위에서 다양할 수 있으며, 경구적, 비경구적 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 성인 환자에게, 표준 1일 복용량은 약 200 내지 약 3,000 ㎎의 범위를 한번 또는 여러번으로 나눈 것이다.
본 발명에 따른 카르바페넴 화합물의 제약학적으로 허용가능한 조성물은 통상적으로 예컨대, 전분, 락토오스, 백당, 결정성 셀룰로스, 칼슘 포스페이트 등의 부형제; 예컨대, 아카시아, 히드록시프로필 셀룰로스, 알진산, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 등의 결합제; 예컨대, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 수소화 식물성 유 등의 윤활약제; 예컨대, 개질 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 등의 붕괴제; 또는 예컨대, 비이온성 계면활성제,음이온성 계면활성체 등의 용해보조제와 같은, 약제의 제제, 특히 항균 제제를 위해 사용되는 무기 또는 유기, 고체 또는 액체 캐리어 또는 희석제를 함유할 수 있으며, 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 정제, 피복제, 캡슐제, 구내정, 산제, 가는 산제, 과립제, 건조 시럽제 등과 같은 고체 제제, 및 시럽제 등과 같은 액체 제제를 포함할 수 있으며; 비경구 투여에 적합한 제형은, 예를 들어, 주사가능한 용액, 적주-공급(drip-feed) 용액, 보관소 등을 포함할 수 있고; 및 국소 투여에 적합한 제형은, 예를 들어, 연고, 팅크제, 크림, 겔 등을 포함할 수 있다. 이러한 제형은 약제 제형의 분야에서 숙련된 기술로 공지된 절차 그 자체에 의해 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 카르바페넴 화합물은 비경구적 제형의 형태로, 특히 주사가능한 용액의 형태로 투여하기에 적합하다.
본 발명에 따른 카르바페넴 화합물은 제조예, 실시예 및 제형 실시예의 방법으로 더욱 상세히 개시될 것이다: 그러나, 본 발명이 이러한 실시예로 제한되지는 않는다.
하기의 개시에서, 하기의 기호는 각각 특정한 의미를 나타내기위해 사용된다.
Me : 메틸기
Ac : 아세틸기
Ms : 메탄술포닐기
Tri : 트리틸기
PNB : p-니트로벤질기
PNZ : p-니트로벤질옥시카르보닐기
제조예 1 :
(a) 654 ㎎의 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 [화합물 (1)] 및 1.56 g의 2-메틸티오-1-메틸이미다졸린 [화합물 (2)]의 혼합물을 교반 하에 30 분간 80℃에서 가열시킨다. 반응 후, 상기 반응 혼합물을 에테르로 세척하고, 소량의 메탄올에 용해시키고, 추가로 디클로로메탄에 용해시킨 후, 50 % 탄산칼륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 유질의 물질로서 841 ㎎ (수율: 90 %)의 화합물 (3)을 얻는다.
(b) 4 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 717 ㎎의 트리페닐포스핀의 용액에 0.41 ㎖의 디에틸 아조디카르복실레이트를 빙냉 하에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 그 후, 이 반응 혼합물에 20 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 상기 수득된 화합물 (3) 134 ㎎ 및 티오아세트산 0.185 ㎖의 혼합물 용액을 빙냉 하에서 적가하고, 반응 혼합물을 동일 조건 하에서 1 시간 동안 교반한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 상기 반응 용매를 감압 하에서 제거한 후, 생성된 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(용리 용매: 메탄올/클로로포름) 150 ㎎ (수율: 82 %)의 화합물 (4)를 얻는다.
실시예 1:
12 ㎖의 무수 메탄올 중의 제조예 1의 (b) 단계에서 수득한 화합물 (4) 740 ㎎의 용액에 빙냉 및 질소 가스 흐름 하에서 670 ㎎의 28 % 소듐 메톡시드-메탄올 용액을 첨가한다. 그리고나서 상기 반응 혼합물을 동일 조건 하에서 5 분 동안 교반시킨다. 반응 후, 3.5 ㎖의 2N-HCl-메탄올을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 용매는 감압 하에서 제거하여 조 화합물 (5)를 얻고, 이 조 화합물 (5)를 추가의 정제없이 그 다음 반응을 위해 사용한다. 상기 조 화합물 (5)를 5 ㎖의 아세토니트릴에 용해시키고 용해되지 않은 물질은 여과하여 제거한다. 그리고나서, 이 여과액을 35 ㎖의 무수 아세토니트릴 중의 2.063 g의 화합물 (6)의 혼합물 용액에 첨가하고, 1.2 ㎖의 디이소프로필에틸아민을 빙냉 하에서 상기 반응 혼합물에 추가로 적가한 후, 상기 혼합물을 동일 조건 하에서 2시간 동안 교반한다. 분리된 고체를 여과하여 수집하고 디클로로메탄으로 세척하고 진공 중에서 건조시켜 결정형으로서 1.05 g(67 % 총수율)의 화합물 (7)의 히드로클로라이드 염을 얻는다.
실시예 2:
7 ㎖의 n-부탄올 중의 실시예 1에서 수득한 화합물 (7) 200 ㎎의 혼합물 용액에 (50 % 수화된) 10 %의 팔라듐-탄소 및 7 ㎖의 0.1M 포스페이트 완충용액(pH 6.4)을 첨가한다. 그리고나서, 상기 혼합물을 수소 가스 대기(4 kg/㎠) 하에서 1.5 시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 후, 용해되지 않은 물질은 셀라이트를 사용하여 제거하고 수득된 여과액은 감압 하에서 농축시킨다. 생성된 잔여물은 Diaion HP-40 칼럼(용리 용매; 6 % 이소프로필알콜-물)을 사용하여 정제하여 116mg(수율: 87 %)의 화합물 (8)을 얻는다.
제조예 2 :
30 ㎖의 무수 디클로로메탄 중의 1.16 g의 2-메틸티오-1,3-이미다졸린 [화합물 (9)] 및 1.42 g의 디이소프로필아민의 혼합물 용액에 51.7 % p-니트로벤질 클로로포름에이트를 포함하는 4.17 g의 디옥산 용액을 -15 ℃에서 적가한다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 동일 조건 하에서 1 시간 동안 및 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 반응 후, 상기 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 건조시킨다. 용매는 감압 하에서 제거하고 생성된 잔여물은 에테르로 세척하여 2.52 g(수율: 86 %)의 화합물 (10)을 얻는다.
제조예 3 :
30 ㎖의 에탄올 중의 상기 제조예 2에서 수득된 화합물 (10) 1.54 g 및 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 0.68 g의 혼합물 용액을 3 시간 동안 환류시킨다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 생성된 잔여물은 50 % 탄산칼륨 수용액 및 디클로로메탄의 혼합물 용액으로 처리한다. 유기층을 분리하고 건조시킨 후 용매를 감압 하에서 제거한다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리 용매; 에탄올/클로로포름=1/4)로 정제하여 1.31 g(수율: 79 %)의 화합물 (11)을 얻는다.
제조예 4 :
35 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 상기 제조예 3에서 수득한 화합물 (11) 1.69 g 및 트리페닐포스핀 3.83 g의 혼합물 용액에 2.48 g의 디에틸아조디카르복실레이트를 0 ℃에서 적가하고, 상기 반응 혼합물을 동일 조건 하에서 30 분 동안 교반한다. 그 후, 1.09 g의 티오아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 생성된 잔여물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리 용매; 클로로포름/아세톤 = 3/1; 그리고나서, 클로로포름/메탄올 = 9/1)에 의해 정제하여 1.27 g(수율: 64 %)의 화합물 (12)를 얻는다.
실시예 3:
0.65 g의 28 % 소듐 메톡시드-메탄올 용액을 20 ㎖의 무수 메탄올 중의 상기 제조예 4에서 수득된 화합물 (12) 1.27 g의 혼합물 용액에 -15 ℃하에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 동일 조건 하에서 5 분 동안 교반한다. 반응 후, 3.4 ㎖의 2N-HCl-메탄올 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 용매는 감압 하에서 제거시켜 조 화합물 (13)을 얻는다. 이 조 화합물 (13)은 추가의 정제없이 다음 과정을 위하여 사용된다. 상기 조 화합물 (13)을 10 ㎖의 아세토니트릴 중에 현탁시키고, 이 현탁액에 각각 40 ㎖의 무수 아세토니트릴 중의 1.89 g의 화합물 (6)의 혼합물 용액을 첨가하고 및, 추가로 620 ㎎의 디이소프로필에틸아민을 -15 ℃에서 첨가하고, 상기 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 생성된 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기층은 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척한다. 용매는 감압 하에서 제거하고 생성된 잔여물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리 용매; 클로로포름/에탄올 = 10/1)로 정제하여 423 ㎎ (수율: 20 %)의 화합물 (14)를 얻는다.
실시예 4:
상기 실시예 3에서 수득한 화합물 (14) 423 mg을 15 ㎖의 부탄올 및 15 ㎖의 0.1M 아세테이트 완충용액(pH 6.6) 중에 용해시키고 이 혼합물에 100 mg의 10 % 팔라듐-탄소를 첨가한다. 그 후, 상기 반응 혼합물을 수소 가스 대기 (4 kg/㎠) 하에서 1.5 시간 동안 격렬하게 교반한다. 그리고나서, 촉매를 여과하여 제거하고 여과액은 감압 하에서 농축시킨다. 생성된 잔여물을 Diaion HP-40 칼럼 (용리 용매; 5 %-이소프로필알콜/물)을 사용하여 정제하여 133 mg (수율: 59 %)의화합물 (15)를 얻는다.
제조예 5:
(a) 108 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 9.238 g (61.1 mmol)의 4-아미노벤질아민 [화합물 (16)]의 혼합물 용액에 4.618 g(122.1 mmol)의 리튬 알루미늄 수소화물을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 후, 50 % 탄산칼륨 수용액을 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하고 셀라이트를 사용하여 여과한다. 여과액을 디클로로메탄으로 추출하고 유기층은 포화 식염수로 세척한후 탄산칼륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 제거하여 6.184 g(수율: 73.8 %)의 4-아미노메틸벤질 알콜 [화합물 (17)]을 얻는다.
(b) 20 ㎖의 물 및 80 ㎖의 디옥산 중의 상기 (a) 단계에서 수득한 4-아미노메틸벤질 알콜 [화합물 (17)] 6.123 g(44.6 mmol) 및 9.75 g(116 mmol)의 탄산수소나트륨의 혼합물에 48.7 % p-니트로벤질 클로로포름에이트를 포함하는 25.7 ㎖ (58.0 mmol)의 디옥산 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 질소 가스 흐름 하에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한다. 용매는 감압 하에서 제거하고 생성된 조제 결정형을 에틸 아세테이트로 세척하여 엷은 갈색을 띤(pale brownish) 결정형으로서 14.1 g(수율: 정량적)의 화합물 (18)을 얻는다.
(c) 200 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 상기 (b) 단계에서 수득된 화합물 (18) 12.85 g(40.6 mmol)의 혼합물 용액에 8.49 ㎖(60.9 mmol)의 트리에틸아민 및 3.77 ㎖ (48.72 mmol)의 메탄술포닐클로라이드를 0 ℃ 하에서 첨가하고 반응 혼합물을 질소 가스 흐름 하에서 30 분 동안 교반한다. 반응 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 감압 하에서 제거하고 생성된 조제 결정형을 에틸 아세테이트로 세척하여 무색의 결정형으로서 13.98 g (수율: 87.3 %)의 화합물 (19)를 얻는다.
제조예 6:
(a) 78 ㎖의 메탄올 중의 8 g (78.3 mmol)의 이미다졸리딘-2-티온 [화합물 (20)]의 혼합물 용액에 5.85 ㎖ (94.0 mmol)의 메틸 요오다이드를 첨가하고 반응 혼합물을 질소 가스 흐름 하에서 상온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 후, 용매는 감압 하에서 제거하고 생성된 잔여물은 50 ㎖의 50 % 탄산칼륨 수용액으로 처리한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 탄산칼륨으로 건조시키고 용매는 감압 하에서 제거하여 무색의 결정형으로서 8.86 g (수율: 97.4 %)의 화합물 (21)을 얻는다.
(b) 61 ㎖의 디클로로메탄 중의 제조예 5의 (c) 단계에서 수득된 화합물 (19) 12 g (30.4 mmol), 상기 (a) 단계에서 수득된 화합물 (21) 4.24 g (36.5 mmol) 및 트리에틸아민 5.09 ㎖ (36.5 mmol)를 질소 가스 흐름 하에서 상온에서 20 시간 동안 교반한다. 반응 후, 용매는 감압 하에서 제거하고 생성된 잔여물은 에틸 아세테이트로 처리한다. 유기층은 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 감압 하에서 제거하고 생성된 잔여물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매; 클로로포름/메탄올 = 19/1 내지 9/1)로 정제하여 황색의 유질의 물질로서 6.00 g (수율: 47.5 %)의 화합물 (22)를 얻는다.
제조예 7:
(a) 40 ㎖의 트리플루오로아세트산 중의 4.05 g (32.2 mmol)의 3-메르캅토-아제티딘 히드로클로라이드 [화합물 (23)]의 혼합물 용액에 10.06 g (38.6 mmol)의 트리페닐메탄올을 첨가하고 혼합물을 질소 가스 흐름 하에서 상온에서 1 시간 동안 교반한다. 감압 하에서 용매를 제거한 후, 생성된 잔여물을 물로 처리하고 혼합물을 클로로포름으로 추출한다. 유기층은 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 감압 하에서 제거하고 생성된 잔여물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매; 클로로포름/메탄올 = 95/5 내지 9/1)로 정제하여 무색 결정형으로서 11.85 g (수율: 정량적) 3-트리틸-티오아제티딘 히드로클로라이드 [화합물 (24)]를 얻는다.
(b) 138 ㎖의 에탄올 중의 제조예 6에서 수득된 화합물 (22) 5.72 g (13.8 mmol), 상기 (a) 단계에서 수득된 3-트리틸-티오아제티딘 히드로클로라이드 [화합물 (24)] 6.09 g (16.56 mmol) 및 트리에틸아민 2.49 ㎖ (13.8 mmol)를 질소 가스 흐름 하에서 15 시간 동안 환류시킨다. 반응 후, 반응 혼합물을 농축하고 생성된 잔여물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매; 클로로포름/메탄올/아세톤 = 8/1/1)로 정제하여 엷은 황색의 비정형으로서 7.1 g (수율: 70.1 %)의 화합물 (25)를 얻는다.
실시예 5:
(a) 15 ㎖의 트리플루오로아세트산 중의 제조예 7에서 수득된 화합물 (25) 7.07 g(9.62 mmol)의 혼합물 용액에 트리에틸실란 1.32 g (11.5 mmol)을 첨가하고 혼합물을 질소 가스 흐름 하에서 상온에서 10 분 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 농축하고 생성된 잔여물을 물로 처리한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층은 포화 식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매는 감압 하에서 제거하고 생성된 잔여물은 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매; 클로로포름/메탄올 = 9/1 내지 2/1)로 정제하여 갈색빛의 유질의 물질로서 4.32 g (수율: 91.3 %)의 화합물 (26)을 얻는다.
(b) 88 ㎖의 아세토니트릴 중의 상기 수득된 화합물 (26) 4.32 g (8.78 mmol) 및 화합물 (6) 4.32 g (9.66 mmol)의 혼합물 용액에 1.68 ㎖ (9.66 mmol)을 -5℃에서 첨가하고 혼합물을 질소 가스 흐름 하에서 30 분 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 생성된 잔여물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매: 클로로포름/메탄올 = 9/1 내지 3/1)로 정제한다. 그 후, 수득된 화합물을 디클로로메탄에 용해시키고 혼합물을 10 % 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 건조한다. 용매를 감압 하에서 제거하여 황색의 비정형으로서4.48 g (수율: 63.8 %)의 화합물 (27)을 얻는다.
실시예 6:
100 ㎖의 0.5M 포스페이트 완충용액 및 100 ㎖의 테트라히드로푸란 중의 상기 수득된 화합물 (27) 2 g (2.50 mmol) 및 (50 % 수화된) 10 % 팔라듐-탄소 1 g의 혼합물을 수소 가스 대기 (400 kPa)하에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 후, 반응 혼합물을 여과하고 생성된 혼합물의 pH를 6.0으로 조정한 후 물-부탄올로 세척한다. 수층을 분리시키고 이 수층의 pH를 다시 6.0으로 조정하고 감압 하에서 농축한다. 생성된 잔여물을 HP-21 수지 칼럼 크로마토그래피 (용리 용매; 물/아세토니트릴 = 1/0 내지 85/15)를 사용하여 정제하고 수득된 용리 부분을 감압 하에서 농축한 후 동결건조시켜 황색의 비정형으로서 237 mg (수율: 19.6 %)의 화합물 (28)을 얻는다.
본 발명에 따른 카르바페넴 화합물의 제형은 다음과 같다.
제형 실시예 1 (주사액) :
(1) 주사가능한 현탁액:
화합물 (8) 250 mg
메틸 셀룰로스 500 mg
폴리비닐 피롤리돈 50 mg
메틸 p-옥시벤조에이트 100 mg
폴리소르베이트 80 100 mg
리도카인 히드로클로라이드 500 mg
증류수 최적 조건
총 부피 100 ㎖
상기 성분을 100 ㎖의 주사가능한 현탁액으로 제형화하였다.
(2) 동결건조:
적합한 양의 증류수를 20 g의 화합물 (8)에 첨가하여 총부피 1000 ㎖로 만들었다. 2.5 ㎖ 또는 5 ㎖의 상기 용액 [각 용액은 각각 500 mg 또는 1000 mg의화합물 (8)을 함유한다]을 바이알 내에 충전하고 동결건조한다. 동결건조된 바이알을 약 3-4 ㎖의 증류수와 함께 원 위치에서 혼합하여 주사가능한 용액을 만든다.
(3) 산제:
화합물 (15)를 바이알 내에 250 mg의 양으로 충전하고 약 3-4 ㎖의 증류수와 함께 원 위치에서 혼합하여 주사가능한 용액을 만든다.
제형 실시예 2 (정제):
화합물 (8) 250 mg
락토오스 250 mg
히드록시프로필 셀룰로스 1 mg
마그네슘 스테아레이트10 mg
511 mg/정제
상기 성분을 통상적인 방법으로 반죽하고 과립화한 후, 정제화하여 정제를 제조한다. 생성된 정제는 통상적인 방법으로 당 또는 피막 피복된 정제로 전환시킬 수 있다.
제형 실시예 3 (캡슐제):
화합물 (15) 500 mg
마그네슘 스테아레이트10 mg
510 mg/캡슐제
상기 성분들을 서로 혼합하고 통상적인 딱딱한 젤라틴 캡슐제에 충전한다.
상기 개시한 바와 같이, 본 발명에 따라, 높은 항균 활성을 가지고 신장의 디하이드로펩티다아제에 대한 저항력이 탁월한 새로운 카르바페넴 화합물이 제공된다.

Claims (2)

  1. 하기의 화학식 (Ⅰ)로 표현되는 카르바페넴 화합물 및 이의 에스테르 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅰ]
    (식중, R은 수소 원자, 또는 치환된 또는 치환되지 않은 저급 알킬기이고;
    n은 정수 1 또는 2이다).
  2. 활성 성분으로서 제 1 항의 카르바페넴 화합물, 이의 에스테르 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 항균성 물질.
KR1020017002590A 1998-09-10 1999-09-07 카르바페넴 화합물 KR20010079713A (ko)

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JP98-257051 1998-09-10
JP25705198 1998-09-10
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