JPS63255282A - （１ｒ，５ｓ，６ｓ）−２−〔（チアゾリウム−２−イル）または（イミダゾリウム−２−イル）メチル〕チオ−６−〔（ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレ−ト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はカルバペネム系抗生物質に関し、さらに詳細に
は、カルバペネム骨格の１位にβ−配置のメチル基が導
入され且つ２位に特定の第四級アンモニウム官能基が導
入された１β−メチル−カルバペネム誘導体、該化合物
を有効成分として含有する抗菌剤ならびに該化合物の製
造方法に関する。

［従来の技術と問題点］ 従来より、種々の抗菌活性を目的として次式（）： で示されるカルバ−２−ベネム−３−カルボン酸を基本
骨格とするカルバペネム系抗生物質は多数提案されてい
る。

例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、ストレプトミ
セス・カトレヤ（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｍＦｃｅｓ　　ｃａ
ｔｔｌｅｙａ）の発酵より得られる次式（Ｂ）：で示さ
れるチェナマイシンのような天然白米のカルバペネム化
合物である。このチェナマイシンは広範囲にわたるグラ
ム陰性菌、グラム陰性菌に対し、優れた抗菌スペクトラ
ムを有し、有用性の高い化合物としてその開発が期待さ
れたものの、化学的安定性が悪く、実用化されるまでに
は至っていない。

そのため多くの研究者は、上記式で示されるチェナマイ
シンの抗菌活性を保有し且つその化学的安定性が確保さ
れたカルバペネム化合物を開発するために努力し、その
結果、チェナマイシンの２位側鎖のアミ７基をホルムイ
ミドイル化した次式（）： で示されるイミベネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ：　Ｉ　Ｎ　
Ｎ　）が実用的抗菌剤として登場するに至った。

しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミベネムは、チェナ
マイシンより優れた抗菌活性を示し、化学的安定性はあ
る程度確保されているものの、生体内において腎デヒド
ロペプチグーゼ（Ｄ　ＨＰ　）により分解不活性化が短
時間のうちに生じてしまうという欠点を有している。そ
のためイミペネムは単独で投与がすることがで謄ず、Ｄ
ＨＰ阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやら
なければならない、したがって、この化合物の実際的製
剤はＤ　ＨＰ阻害剤の一種であるンラスタチン（ｃｉｌ
ａｓｔａｔｕ＋＊　Ｉ　Ｎ　Ｎ　）と併用したイミベネ
ム／シ２スクチンの配合処方となっている。

しかしながら臨床的に使用される実用的な抗菌剤として
は、抗菌剤本末の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好
ましく、また併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の組織
において好ましからざる副作用を発揮するおそれがある
ことも考えられるので、配合処方は極力回避した方がよ
いことはいうまでもない。そのため抗菌活性と同時にＤ
　ＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の
開発が強く要望されている。

最近に至り上述の目的を達成させるものとして、カルバ
ペネム骨相の１位にメチル基を導入した１−メチルカル
バペネム化合物が種々提案されており、またごく最近に
は、カルバペネム骨格の２位の置換基としてｆ５四級ア
ンモニウムチオ基を導入したカルバペネム化合物が提案
されている０例えば特開昭６１−８３８１３号公報（メ
ルク社）には、下記一般式（Ｄ）： で示される２位にフルキル化されたモノ−またはビーサ
イクリック第４ｖｋへテロアリールアルキルチオ置換基
を持つ１−メチルカルバペネム化合物が開示されており
、これら化合物は抗菌活性が優れたものであるとともに
、ＤＨＰによる分解不活性化に対する抵抗性が着しく改
善され、有用性が高いものであると報告されている。

しかしながら、上記公報には、これら１β−７チル一カ
ルバベネム化合物について上位概念による広い記載はあ
るもののその具体例は少なく、しかも抗菌活性が優れて
いるとの一般的記述はなされているが、具体的抗菌活性
データについての記載は皆無である。待に上記式に包含
されるカルバペネ化合物について上記公報には約４７０
種の多数にわたる化合物が例示されているものの、実施
例においてその製造が確認されている化合物はわずか１
０種にすぎず、本発明によって提供される化合物につい
ては何ら具体的な記載はなされていない、したがって、
上記公報は本明＃Ｉ書において開示しかつクレームする
薬理学的に優れた特性をもつ本発明の化合物について何
ら示唆を与えるものではない。

Ｅ問題点を解決するための手ＰｉＪ 本発明は、強力な抗菌活性ならびにβ−ラクタマーゼ阻
害作用等を有するとともに、腎デヒドロペプチダーゼに
対する優れた耐性を有するカルバペネム化合物を提供す
るものであり、より具体的には、これまで詳細に検討さ
れていない１位がβ−配置でメチル置換されたカルバペ
ネム化合物において、２位ｍ頷として特に（チオゾリウ
ム−２−イル）または（イミダゾリウム−２−イル）メ
チルチオ基が導入され且つこの側鎖が３位のカルボキシ
レートと分子内四級アンモニウム化合物を形成している
化合物に関するものである。

すなわち、本発明は次式（Ｉ）： 式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わし、Ｒ２は水素原子
または低級フルキル基を表わし、ＸはＳまたはンＮ−Ｒ
’（ここで、Ｒ３は低級アルキル基を表わす）を表わす
、 で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６５）−２（（チアゾリウ
ム−２−イル）または（イミグゾリヴムー２−イル）メ
チル［チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
１−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレートを提
供するものである。

しかして、本発明によれば、１つの好適態様において、
次式（１−１）： 式中、Ｒ”は低級フルキル基を表わし、Ｒ１は前記定義
のとおりである、 で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６５）−２−１（チアゾリ
ウム−２−イル）メチル１チオ−６−（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル１−１−メチル−カルバペネム−３−カル
ボキシレートが提供され、また他の好適態様において、
次式（１−２）： 式中、Ｒ１及びＲ３は前記定義のとおりである、で示さ
れる（Ｉ　Ｒ，５８，６Ｓ）−２−［（チアゾリウム−
２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキ
シエチル１−１−メチル−カルバペネム−３−カルボキ
シレートが提供される。

本発明はまた前記式（Ｉ）、好適には前記式（■−１）
または（１−２）で示されるカルバペネム化合物を有効
成分として含有する抗菌剤を提供するものである。

本発明の前記式（１）、（１−１）または（Ｉ−２）で
示されるカルバペネム化合物の好適具体例には、次式（
１−１−ａ）： で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６５）−２−［（３，４−
ジメチルチアゾリウム−２−イル）メチル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ｈドｏ４ジエチル］−１−メチル−カル
バペネム−３−カルボキシレート、お上１次式（１−２
−ａ）：で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ、６Ｓ）−２−［（
１，３−ノメチルイミグゾリウムー２−イル）メチル１
チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒｌ／ロキシエチル１−１−
メチル−カルバペネム−３−カルざキシレート が包含される。

上記した本発明のカルバペネム化合物は、先行文献（例
えば特開昭６１−８３１８３号公報）に上位概念による
包括的な開示には包含されうるが、具体的には何ら記載
されていない新規な化合物であり、その抗菌力ならびに
ＤＨＰに対する−を性が特異的に優れている点に顕著な
特徴を有するものである。

本発明によれば、前記式（１）で示されるカルバペネム
化合物は、基本的には以下に述べる方法により製造する
ことができる。すなわち、次式（）： 式中、Ｒ４はカルボキン保護基を表わし、Ｒａはアシル
基を表わす、 で示される化合物に、次式（■）： 式中、ｆり２は水素原子または低級アルキル基をあられ
し、 ＸはＳまたはンＮ−Ｒ３（ここで％Ｒ３は低級フルキル
基を表わす）を表わす、 で示されるメルカプト試薬を反応させ、次式（■）：式
中、Ｒ２、Ｒ４およびＸは前記定義のとおり、で示され
る化合物となし、そして得られる該化合物に対して、カ
ルボキシ保護基Ｒ４の脱離および第四級化をこの順序ま
たはこの逆の順序で行なうことにより、式（Ｉ）で示さ
れるカルバペネム化合物を製造することができる。

以下、上記の式（１）で示されるカルバペネム化合物の
製造方法について更に詳細に説明する上記方法において
出発原料として使用される前記式（Ｉ［）で示される化
合物は、それ自体既知のものであり、例えば特開昭５６
−１２３９８５号公報に記載の方法によって８１造する
ことができ、或いは好適には、本発明者らが既に提案し
た下記反応式Ａに示す立体選択的方法（例えば、特願昭
６１−３１５４４４号出願明ｍ書参照）に従って製造す
ることができる。

又裟ｊ（配 （ｃｌ）圭アジド化合物／塩基 （ｅ）圭環化反応／金属触媒 上記反応式中、Ｒ５は水素原子または低級アルキル基を
表わし、Ｚはｔ−ブチルツメチルシリル基を表わし、Ｒ
４およびＲＪＬは前記定義のとおりである。

なお、本明細書において、「低級」なる語は、この語が
付された基または化合物の炭素原子数が１〜７個、好ま
しくは１〜４個であることを意味する。

「低級アルキル基」は直鎖状または分岐鎖状のいずれで
あってもよく、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する
ことができ、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ローブチル、イソブチル、５ｅａ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ロ
ーヘキシル、イソヘキシル基等が包含される。

［カルボキシル保５１基」としては、例えばエステル残
基を例示することがでさ、かかるエステル残基としては
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ　　
ｖ！９０　　＊８ｅｅ　　ｔｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘ
キシルエステル等の低級アルキルエステル残基；ベンノ
ル、ｐ−ニトロペンシル、０−ニトロペンシル、ｐ−メ
トキンベンノル等の７ラアルキルエステル残基；アセト
キシメチル、プロピオニルオキシメチル、１　１１９０
　　＊ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル
等の低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる
。

また、「アシル基」は、単に有機カルボン酸のカルボキ
シル基からＯＨを除いた残りの原子団のみならず、広義
に、有機スルホン酸や有機リン酸から誘導される７シル
基をも包含され、例えばアセチル、プロピオニル、ブチ
リル等の低級アルカノイル基；メタンスルホニル、トリ
プルオロメタンスルホニル基等の（ハロ）低級アルキル
スルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−ニトロベンゼ
ンスルホニル、ｐ−ブロモベンゼンスルホニル、トルエ
ンスルホニル、２，４．６−）リイソプロビルベンゼン
スルホニル等の置換もしくは未置換の７リールスルホニ
ル基；ノフェニルホスホリル基等が挙げられる。

以下、上記反応式Ａで示される式（ＩＩ）の化合物の高
立体選択的製造の各工程をさらに詳しく説明する。

工程（ａ）は、式（Ｖｌ）のＮ−プロピオニル−１，３
−チアゾリジン−２−チオン誘導体を、塩基の存在下に
スズ（ＩＩ））＋７７レートと反応させて二ル−トを生
成させ、次いでこれに式（Ｖ）の化合物を反応させて、
式（■）のアセチノン−２−オン誘導体をｙＬ’ａする
ことからなる。

上記の式（■）のＮ−プロピオニル−１，３−チアゾリ
ジン−２−チオン誘導体のスズ（■）トリ７レートによ
る二ノール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、例え
ば、ジエチルエーテル、テトラヒトｏ７？ン等のエーテ
ル類；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水
素類；ジクロルメタン、クロロホルム鞭のハロｒン化Ｒ
北本ａＭなど、特にテトラヒドロフフン中で好適に実施
することができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−１００℃ないし゛はぼ室温程度、好ましくは約−
７８℃〜約ｏ′ｃの比較的低温が使用される。

式（Ｖｌ）の化合物に対するスズ（■）トリ７レートの
使用量は臨界的なものではないが、通常、式■の化合物
１モルに対するスズ（■）トリ７レートは約１〜約２モ
ル、好ましくは１〜１．５モルの割合で使用することが
で終る。

上記エノール化反応は塩基の条件下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，
２，２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、ピリジン等の第三ａアミン等が挙げられ、
中でもＮ−エチルピペリジンが有利に用いられる。これ
らの塩基は一般に式（Ｖｌ）の化合物１モル当り約１．
０〜約３当量、好ましくは１．０〜２．０当量の割合で
使用することができる。

上記エノール化反応は一般に約５分〜約４時間で終らせ
ることができ、これによって二ル−トが得られる。

このエノール化反応に引続いてそのまま、生成する二／
レートに前記式（Ｖ）の化合物を反応せしめることがで
きる。

前記二ル−トと式（Ｖ）の化合物との間のアルキル化反
応は一般に、約−１００℃ないしほぼ室温、好ましくは
約−７８℃〜約１０℃の温度において実施することがで
きる。その際の式（ＶＩ）の化合物の使用量は臨界的で
はなく適宜′＆史することができるが、通常、前記エノ
ール化反応に用いた式（■）の化合物１モル当り約０．
５〜約５モル、好ましくは０．５〜２モルの割合で用い
るのが適当である。

かかる条件下に反応は一般に約５分〜約５時間、より一
般には５分〜約２時間程度で終了させることができる。

前述のエノール化反応及び上記フルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ン〃ス雰囲気下に実施するのが望ましい。

最後に反応生成物は水で処理される０例えば、反応終了
後、ｐＨ７付近の燐ａ級衝液を加え攪拌し、不溶物を炉
別したのち、式（■）の化合物を常法により、例えば抽
出、再結晶、クロマトグラフィー等により分離精製する
ことができる。

この工程（ｂ）は、前記工程（ａ）で！！！遺される式
（■）で示される７ゼチジンー２−オン誘導体を、イミ
ダゾールの存在下に式（Ｒ’０ＯＣＣＨ２ＣＯ２ｈ　Ｍ
ビで表わされるマグネシウムマロネート化合物と反応さ
せ、式（■）で表わされる化合物を得る工程である。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒトｔｙ７ラン、ジオキサン等のエー
テル系溶媒；トノレニン、キンにン、シクロヘキサン等
のＪＲ化北本系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等
のハロゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを
挙げることができるが、特１こアセトニトリルが好適に
使用される。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
約θ℃ないしほぼ１００℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。

式（■）の化合物に対するマグネシウムマロネート化合
物の使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は５０時間
程度、好ましくは２０時間程度で完了する。

なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としてハ
、例えば、バラニトロベンノルマグネシウムマロネート
、ペンノルマグネシウムマロ＋−ト、メチルマグネシウ
ムマロネート等を挙げることができるが、なかでもバラ
ニトロベンノルマグネシウムマロネートを用いるのが好
ましい。

工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られる式（■）の化合物
において水酸基の保護基Ｚを親離させる工程である。１
−ブチルジメチルシリル基Ｚの除去は、式（■）の化合
物をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどのような溶媒中で、塩酸、硫酸、酢酸など
のような酸の存在下に、０〜１００℃の温度で０．５〜
１８時間酸性加水分解することにより実施することがで
きる。

かかる工程により、目的とする式（ｆｆ）で示される化
合物を定量的に得ることができる。

工程（ｄ）では、工程（ｃ）で得られる式（ＩＸ）で示
される化合物を、塩基の存在下に、前記工程（ｂ）で述
べたと同様の不活性有機溶媒中でアンド化合物で処理し
、目的とする式（Ｘ）のジアゾ化合物を得る。

使用されるアジド化合物としては、例えば、ｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアシト、トルエンスルホニルア
ット、メタンスルホニルアンドトチ゛シルベンゼンスル
ホニルアットなどを挙げることができ、また、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンな
どの塩基を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中で、ｐ−）ルエンスルホニルアジドを加え、０
〜１００℃、好ましくは室温で１〜５０時間処理するこ
とにより行なうことができ、これによって高収率で目的
とする式（Ｘ）のジアゾ化合物を得ることができる。

工程（ｅ）は工程（ｄ）で得られる式（Ｘ）のジアゾ化
合物を環化し、式（ＸＮで示される化合物とする工程で
ある。該工程は好適には、例えば式（Ｘ）の化合物を、
ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、シクロヘキ
サン、酢酸エチル、ノクロルメタンなどのような不活性
溶媒中、１虫しくはトルエン中で、２５−１１０℃の温
度において１〜５時間、ビス（アセチルアセトナ））Ｃ
ｕ（　［）　、Ｃｕ　ＳＯ２、銅粉末、Ｒｈ２（ＯＣＯ
ＣＨ，）いロノウムオクタノエートまたはｐｂ　＜　。

ＣＯＣＨ３）４のような金属カルボキシレート化合物な
どの金属触媒の存在下で処理することにより実施される
。一方別の方法として、上記環化工程はまた式（Ｘ）の
化合物を、ベンゼン、ジエチルエーテルなどのような溶
媒中で、０〜２５０℃の温度において０．５〜２時間、
パイレックスフィルター（波長は３００ｎｍより大）を
通して光を照射することにより実施することもできる。

Ｒ後に、工程（ｆ）において、工程（Ｃ）で得られる式
（）Ｎ）の化合物をＲ′ＬＯ　Ｈで示される酸の反応性
誘導体（例えば、ａ無水物、ハライドなど）と反応させ
ることにより、式（［）で示される化合物が得られる。

かかる酸の反応性誘導体としては、例えば、無水酢酸、
アセチルクロリド、プロピオニルクロリ）’、ｐ　−ト
ルエンスルホンａＷ＝水ａｋＪ、ｐ−二トロベンゼンス
ルホン酸無水物、２，４．６−ドリイソブロビルベンゼ
ンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物、１７フ
ルオロメタンスルホン酸無水物、ジフェニルリン酸クロ
リド、トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ブロモベンゼ
ンスルホニルクロリドなどが挙げられ、特１こノフェニ
ルリン酸クロリド（Ｒ＝ニジフェニルホスホリル）が好
適である。

式（ＸＩ）の化合物と上記酸の反応性誘導体との反応は
、通常のアシル化法と同様にしで行なうことができ、例
えば、メチレンクロリド、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の不活性溶媒中で、適宜ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、４−ツメチルアミ／ピ
リジン等の塩基の存在下に、−２０−４０℃の温度で約
３０分〜約２４１寺開処理することにより行なうことが
できる。

以上に述べた方法によれば、カルバペネム骨格の１位が
Ｒ配置のメチル基で置換され、これらに５位ならびに６
位がそれぞれＲ及びＳ配置であり、また６位のヒドロキ
シルエチル基の水酸基がＲ配置を自する特定の立体配置
を有する式（１）で示される化合物を高立体選択的に製
造することができる。

次いで、得られる式（■）で示される化合物に、前記式
（］［）で示されるメルカプト試薬を反応させ、式（Ｉ
Ｖ’）で示される化合物を得る。

式（ＩＩ）で示される化合物と式（Ｉ［［）で示される
メルカプト試薬との反応は、例えば式（ＩＩ）で示され
る化合物を、テトラヒドロ７ラン、ジクロルメタン、ジ
オキサン、ツメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミドなど等
の適当な溶媒中で、はぼ等モル量乃至約１．５倍モル鼠
の過剰量の式（ｌ［）で示されるメルカプト試薬と、好
ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存
在下に約−４０〜約２５℃の範囲内の温度で約３０分〜
約２４時間反応させることにより行なうことができる。

上記反応において用いられる式（Ｔ［［）で示されるメ
ルカプト試薬としては、例えば下記のものが好ましく使
用される。

Ｌ 以上の反応により式（ＩＹ）で示される化合物が得られ
るが、該化合物は、 （ａ）　　カルボキシ保護基Ｒ４を説離し、次式（ＸＩ
Ｉ）： 式中、Ｒ２およびＸは前記定義のとおりである、 で示される化合物となし、次いで第四級化を行なうか、
あるいは （ｂ）　　ｔｊＩＪｌｌ！ｇａ化ｔ−行ナイ、次式（Ｘ
ＩＩ）：式中、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ４およびＸは前記定義の
とおりである、 で示される化合物となし、次いで、カルボキシ保護基Ｒ
４を脱離することにより、式（１）で示されるカルバペ
ネム化会物に誘導することができる。

式（ｆｆ）または（ＸＩＩＩ）で示される化合物におけ
るカルボキシル保護基Ｒ４の脱離は、ソルボリシスまた
は水素添加分解のようなそれ自体既知の脱保護基反応に
より行なうことができる。典型的には、式（ＩＹ）また
は（ＸＩＩＩ）で示される化合物を例えばｐＨ７のモル
ホリノプロパンスルホン酸−水酸化ナトリフム緩衝液、
ｐｆ−ＩＴのリン酸塩緩衝液、リン酸二カリツム、重炭
酸ナトリウムなどを含むテトラヒドロ７ランー水、テト
ラヒドロ７フンーエタノールー水、ジオキサン−水、ジ
オキサン−エタノール−水、ｎ−ブタノール−水などの
ような混合溶媒中で、１〜４気圧の水素を用い、酸化白
金、バラノウムー活性炭、水酸化パラジツムー活性炭な
どの水添触媒の存在下に、約θ〜約５０℃の範囲内の温
度で約０．２５〜約４時間処理することにより行なうこ
とができる。

他方、式（ＩＶ）または（ＸＩＩ）で示される化合物の
第四級化は、通常、該化合物を、例えばｐＨ＝７゜０の
リン酸ａ衝液に溶解させ、この溶液にジアルキル硫酸、
例えばジメチル硫酸を作用させるか、あるいは適当な有
機溶媒、例えばジオキサン、アセトニトリル、テ；・ラ
ヒドロ７ラン中でメチルトリフレートのようなアルキル
トリ７レートを作用させることにより行なうのが好適で
ある。

以上述べた如くしてカルボキシル保護基の脱離および第
四級化反応に付された化合物は、例えば、適当なイオン
交換樹脂、好ましくはＤｏｗｅｘ　　５０Ｗ−Ｘ４タイ
プのイオン交換ｔａｇ脂のカラムを通すことにより、本
発明の分子内両性イオン化合物である式（１）で示され
るカルバペネム化合物に導くことができる。

上記方法において使用される式（ＩＩＴ）で示されるメ
ルカプト試薬は従来の文献に未載の新規化合物であり、
該化合物は具体的には、例えば対応する次式（Ｘｍニ ド 式中、Ｒ？およりＸは前記定義のとおりである、 で示される化合物より後記実施例１〜４に記載の方法に
従って製造することができる。

本発明の式（１）で示される（Ｉ　Ｒ，５Ｓ　、６　Ｓ
　）−２−しくチアシリツム−２−イル）または（イミ
ダゾリウム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−
３−カルボキシレートは、既に述べたとおり、従来の文
献に具体的には開示されていない新規な化合物であって
、デヒドロペプチグーゼ（ＤＩ−ＩＰ）として知られて
いる腎酵素による攻撃に対して極めて安定であり、かつ
その抗菌作用も優れていることが判明した。本発明によ
り提供される式（１）で示される化合物の優れた抗菌活
性及Ｖ腎デヒドロベブチグーゼに対する高い安定性は以
ドに示す生物活性試験によって立証することができる。

Ｉ：抗菌試ｌ 民裟Ｉ払−： 日本化学療法学会標準法［Ｃｈｅｍｏｔｂｅｒａｐｙ、
　ｖｏ１２９、７６〜７９　（１９８１）］に準じた寒
天平板希釈法にしたがった。すなわち、被検菌のＨｕｅ
　Ｉ　ｌ　ｅｒ　−Ｉｆ　ｉ　ｎ　ｔｏｎ（８１１）寒
天液体培地３７℃、−夜培養液を約１０＠ｃｅ　Ｉ　ｌ
　ｓ／　ｍｌ、になるようにＢｕｆｆｅｒｅｄ　５ａｌ
ｉｎｅ　ｇｅｌｎｔｉｎ（Ｂ　Ｓ　Ｇ）溶液で希釈し、
ミクロプランタ−を用い試験化合物含有ＭＨ寒天培地に
約５μｍ接種し、３７℃、１８時間培養後、被検菌の発
育が認められない最少濃度をもってＭｉｎｉｍｕｍ　１
ｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｃｏｎｃｅｎｔｒｎｔｉｏｎ　（
Ｍ　Ｉ　Ｃ）とした。

なお、使用菌株は標準菌株を用いた。

ＮＬ： 十°記ｔＩＳｉ表に示す。

なお、本発明の試験化合物としては後記実施例８および
１２に記載の化合物（２３）および（２６）を用いた。

また、対照化合物には、臨床的に広く使用されているセ
ファロスポリン化合物であるセファゾリン（ＣＥＺ）と
カルバペネム化合物であるイミベネムを用いた。

以上の抗菌活性試験によれば、本発明のカルバペネム化
合物は、優れた抗菌活性を有していることが明らかであ
る。

ｒ−１本化学療法学会標準法に準じた寒天平叛希釈法に
より測定した。すなわち、５ｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　ｔ
ｅｓｔｂｒｏｌ、ｈ　（Ｓ　Ｔ　Ｂ　ｖニツスイ）で１
８時間培養したユビゾーム研究所保存のセファロスポリ
ナーゼ産生菌液を新鮮なＳ　Ｔ　ｉ３溶液で約１０　’
ｃｅｌｌｓ／ｘｉになるように希釈し、その菌浮遊液を
ミクロプランタ−を用いて試験薬剤含有５ｅｎｓｉｔｉ
ｖｉｔｙ　ｄｉｓｋ　ａｇａｒ−Ｎ（ＳＤＡ、ニッスイ
）平板上にスポットし、１８〜２０時間後の被検菌の発
育の認められない最少濃度をもってＭＩＣとした。

＠２−二 下記ｆｐＪ２表に示す。

なお、本発明の試験化合物としては後記実施例８および
１２に記載の化合物（２３）および（２６）を用いた。

また、対照化合物には、被検菌に対し抗菌力の優れてい
るとされ、臨床的に使用されるセファロスポリン化合物
であるセ７タノジム（ＣＡＺ）と、カルバペネム化合−
であるイミベネムを用いた。

以上の結果から判断すると、ｌ’ｓｃｕｄｏｍｏｎａｄ
ａｃｅａｅに属するＰ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、　Ｐ、
　ｃｅｐａｃｉａに対する本発明のカルバペネム化合物
の抗菌力はイミペネムとほぼ同等であり、抗プセウドモ
ナス活性を有するＣＡＺより特に強いものであった。

また、ｐｒｏｔｅｕｑ属を除く腸内細濱科の菌種に対す
る抗菌活性はイミペネムと同様にＣＡＺより優れていた
。

（１）被検醒株ニ ド記薬剤に対しカッコ内の濃度で１性を示すＰ。

ａｅｒｕＨｉｎｏｓａ　　５４株（注：薬剤間で重複す
る菌株が存在する結果５４株が選択された。）を用いた
。

セ７タジジム（ＣＡＺ）　　（２５〜１００μｇ７ｘｉ
）　　２１株セ７スロシン（ＣＦＳ）　　（２５〜〉１
００μｇ／ｄ）２３　ｎピペラジリン（ＰＩＰＣ）　（
）　　ｉ　５１／デンタマイシン（ＧＭ）（ｔｔ　　　
　）　　２１／／アミカシン（ΔＮＫ）　　　（ｔｔ　
　　　）２６／／オフ０キサジン（ＯＦＬＸ）（／／　
　　　）　　　４　／／（２）試験方法： 日本化学療法学会標準法に準じた寒天平板希釈法による
。すなわち抗緑膿菌剤耐性Ｐ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ
　　５４株を用い試験■と同様に行ない、ＭＩＣを求め
た。

（３）結果： この試験で本発明の後記実施例１２に記載の化合物（２
６）は６．２５μｇ／ｚｌでその約９８％の菌株の発育
を阻止する抗菌活性を有し、１２．５μｇ７ｘｉですべ
ての菌の発育が阻止された。

これからみるとイミベネムと同等の抗菌活性であった。

■、　　ヒドロペプチダーゼに・する　　　１、ＬＬ （１）ブタ腎デヒドロベブチグーゼーＩ（ＤＨＰ−Ｉ） ブタ腎臓８ｋｇをホモジナイズし、酵素蛋白を沈殿させ
、結合脂質をア七トンで除去したのちブタ／−ルによる
可溶化を行ない、硫安分画法にて順吹精製し、最終的に
７５％硫安分画の精製によりＤ　ＨＰ　−Ｉ酵素を得た
。

なお、酵素濃度は２５Ｂ／１０＋ａ４５ｐＨ＝７゜１、
リン酸緩衝液となるように調整し、各１ｍｌに小分は後
、使用時まで一４０℃以下にて冷凍保存した。

（２）試験化合物 本発明試験化合物としては後記実施例８および１２に記
載の化合物（２３）および（２６）を用いた。

なお、該化合物は５（１９モル（＋＋Ｍ）リン酸ナトリ
ウム緩衝液（ｐＨ＝７．１）にて１１７μＭ濃度となる
よう同時？ｌＩ整した。

対照化合物としては、グリシルデヒドロ７二二ルアラニ
ン（Ｇｌ−ｄｈ−Ｐｈ）ならびにイミベネムを用い、上
記と同様のリン酸ナトリウム緩衝液にて１１７μＭ濃度
となるよう同時ｆ１４ｇした。

２、亙広− （１）　レイトアッセイによるＤＨＰ−Ｉ酵素の基質に
対する加水分解活性の測定 対照化合物であるＧｌ−ｄｈ−Ｐｈならびにイミベネム
をそれぞれ１１７μＭ含有する５０ｍＭリン酸ナトリツ
ムｕＬ衝液（基質）ｌ、２ｉ＋４！に、上記で得ＱＤＨ
Ｐ−ＩＮ素２５ｍｇ７１０ｍ１溶液ノｏ、２ｘｅを加え
（基質の最終濃度：１００μＭ）、３７℃にて１０分間
インキュベーションを行ない、各基質に特有のλｗａｘ
を用いて吸光度の減少から基質の加水分解の初期速度を
求めた。

なお、ブランクとして上記基質１．２ｘｅにｐＨ７，１
リン酸ナトリウム緩衝液０．２ｘｅを加えて上記と同様
の実験を行ない、ブランク試験とした。

（２）　高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）法によ
る各試験化合物のＤＨＰ−Ｉに対する安定性の測定 本発明の試験化合物ならびに対照化合物であるイミベネ
ムについて上記（１）と同様の操作を行なうが、インキ
ュベーションは３７℃にて４．５時間ならびに２４時間
行ない、それぞれの時間の経過後の化合物の分解をＨＰ
ＬＣ法により測定した。

３　、　！Ｌｉニ レイトアッセイにより、ＤＨＰ−Ｉに対する各基質の加
水分解の初期速度を求めたところ、Ｇｌ−ｄｈ−Ｐｈ＝
１７．４μＭ／分 イミペネム＝０．５６μＭ／分 であった。

Ｄ　ＨＰ　−Ｉに対するイミベネムならびに本発明の試
験化合物の安定性の測定結果を第３表に示す６ＬＬ Ｄ　ＨＰ　−１による加水分解の程度 （方法：ＨＰＬＣ，基質濃度：１００μＭ、単位二μＭ
） イミベネムはほとんどないしすべてが分解したものと考
えられ、残存量は検出できなかった。

以上のＤＨＰ−Ｉに対する安定性試験の結果から明らか
な如く、本発明のカルバペネム化合物はイミベネムに比
較し、約１０〜３７倍の安定性を示す。

■、塵ｊＪｋゑ− マウスはＣｒｊＣＤ（ＳＤ）系雄性、体重２０〜２３ｇ
を一群１０匹で使用し、後記実施例８および１２に記載
の本発明のカルバペネム化合物（２３）および（２６）
を含む溶液を皮下投与し、１週間にわたる観察を行なっ
た。

その結果、本発明のカルバペネム化合物（２３）および
（２６）は５００　ｔａｇ／　ｋｇ投与量でもすべて異
常なく生存したことが観察された。

上記した如く、本発明のカルバペネム化合物は、従来の
セファロスポリン化合物に比較し広範囲の抗菌スペクト
ルを示すとともに、イミベネムに匹敵する優れた抗菌活
性を有し、そのうえイミベネムと比較しＤＨＰに対する
耐性がはるかに優れている。更に、臨床分離病原菌に対
しても優れた抗菌効果を有しており、しかもマウスにお
ける感染防御試験においても種々の試験菌に対し良好な
効果を示すことがｍ察された。

したがって、本発明の式（Ｉ）で示されるカルバペネム
化合物は、従来のイミベネムがＤ　ＨＰ阻害剤であるシ
ラスタチンと組合せることによってはじめて実用的な抗
菌剤として臨床治療に用いられるようになったのとは対
照的に、単独での使用が可能となり、Ｄ　ＨＰ阻害剤と
の併用による副作用の心配なく、種々の病原菌による細
菌感染症の治療、予防等のための抗醍剤として極めて有
用である。

式（１）で示されるカルバペネム化合物塩は、それを抗
菌剤として使用するに際して、その抗菌的有効量を含有
する薬剤学的組成物の形で人間をはじめとする哺乳動物
に投与することができる。その投与量は処置すべき患者
の年令、体重、症状、薬剤の投与形態、医師の診断等に
応じて広い範囲にわたり変えることができるが、一般に
、成人に対しては一日当り約２００〜約３，０００ｍｇ
の範囲内の用量が標準的であり、通常これを１日１回ま
たは数回に分けて経口的、非経口的または局所的に投与
することができる。

しかして、上記の薬剤学的組成物は、医薬、特に抗生物
質の製剤において慣用されている無機もしくは有機の固
体または液体の製剤用担体または希釈剤、例えば、でん
ぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシ
ウム等の賦形剤ニアカシア、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等
の結合剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、タルク、水添植物油等の１（
ｔＮ剤；加工でんぷん、カルシウムカルボキシメチルセ
ルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等の崩
壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤等
の溶解補助剤等とともに、経口的、非経口的または局所
的投与に適した態形に製剤化することができる。経口投
与に適した態形には、錠剤、コーティング剤、カプセル
剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロッ
プ剤等の固体製剤、あるいはシロップ剤等の液体製剤が
挙げられ、非経口投与に適した態形としては、例えば注
射剤、点滴剤、生態等が包含される。

また、局所投与に適した態形には軟膏、チンキ、クリー
ム、デル等が挙げられる。これらの製剤は製剤学の分野
でそれ自体周知の方法で調製することができる。

本発明のカルバペネム化合物は殊に注射剤の形！！！！
で非経口的に投与するのが好適である。

［実施例］ 次に実施例により、本発明のカルバペネム化合物の製造
について更に詳細に説明する。

なお、各実施例中の記号は以下の意味を有する。

ｐｈ：フェニル基 １）　Ｎ　Ｂ　：バラニトロベンノル基ＰＮＺ：パラニ
トロベンジルオキシカルボニル基←ｓｉ：ｔ−ブチルツ
メチルシリル基 Ａｃニアセチル基 Ｅｔ：エチル基 実施例１ 化合物（１）１．４２ｚ１と無水テトラヒドロ７ラン溶
Ｑ１０ｍ１溶液を一７８℃に冷却し、１．５６μのｎ−
ブチルリチウムのヘキサン溶液１０１１を加え、同温に
て０．５時間攪拌する。次いでジメチルホルムアミド１
．２１Ｉｌを加え、同温にて２０分、続いて室温にて０
．５時間攪拌する。反応終了後、反応液に酢酸エチルを
加え、有機層を水、食塩水にて順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムにて乾燥する。

溶媒を留去し、黄色油状物として化合物（２）を１゜４
５ｇ（７６％）得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）δ：２．５６（３Ｈ，ｓ）
、７．３３（３ＨＳ８）、１０．００（Ｉ　Ｈ，３）。

実施例２ （３）　　　　　　　　　　（’ｌ） （、）　　実施例１で得た化合物（２Ｎ、４５ｇのメタ
ノール２０Ｍ１溶液をＯ′Ｃに冷却し、水素化ホウ素ナ
トリウム４５０■を加え、同温に′Ｃ１０分間攪拌する
。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取後、食塩水
で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を
留去すると油状物として化合物（３）を得る。本市はそ
のまま次の反応に付す。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：２．４０（３Ｈ１Ｓ）、４．８
８（２Ｉ］、Ｓ）、６．８０（Ｉ　Ｈ，ｄ）。

（ｂ）　　次いで上記（ａ）で得られた化合物（３）を
ジクロルメタン１０ｚｌに溶解し、０℃に冷却後、メタ
ンスルホン酸クロライド１　、１　ｚｌおよびトリエチ
ルアミン１．７ｘｌを加゛え、同温にて０．５時間攪拌
する。反応終了後クロロホルムにて抽出し、水、食塩水
で順次洗浄後硫酸マグネジツムにて乾燥する。溶媒を留
去し、得られる油状物をアセトン５０ｍ１に溶解し、チ
オ酢酸カリウム２ｇを加え、室温にて１０分間攪攪拌る
０反応液を濃縮し、残渣をシリカゾルカラムクロマトグ
ラフィ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３で溶出）に
て精製し、化合物（４）を黄色油状物として０．９　ｇ
（化合物（２）より４０％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：２．３５（３Ｈ１！り、２．
３７（３Ｈ，ｄＳＪ　＝　Ｉ　Ｈｚ）、４．３７（２Ｈ
，ｓ）、６゜７５（ＩＨ％ｄ、　　Ｊ　＝　Ｉ　Ｈｚ）
。

（ｅ）　　次いで上記（ｂ）で得た化合物（４）０．９
ｇのメタノールに１００ｉｔｌｉ液を０℃に冷却し、ア
ンモニアガス飽和メタノール溶液５０ｚｌを滴下し、同
温にて０．５時間攪拌する。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゾルカラムクロマトグラフィ（クロロホルム：酢酸
エチル＝１０：１）にて精製し、化合物（５）を黄色油
状物とし５５０ｍｇ（８０％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：２．４０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１゜
０Ｈｚ）、２．２０（ＩＨＳｔ％Ｊ＝＝９．０Ｈｚ）、
４゜００（２Ｈ，ｄＳＪ＝９．０Ｈｚ）、６．８０（Ｉ
　Ｈ，ｔ。

Ｊ　”　１　、ＯＨ２）。

実施例３： 化合物（６）８．２　ｇの３７％ホルマリン水溶液２５
１１１溶液を１４０℃にて１８時開封管中にて加温する
。反応終了後、反応液を濃縮し、無色油状物として化合
物（７）を１０．６ｇ（９５％）得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）δ：３．７５（３８％Ｓ）
、４．７３（２Ｈ％Ｓ）、６．５〜７．１（３Ｈ，ｍ）
。

実施例４： （、）　　実施例３で得た化合物（７）１０．６４ｇに
塩化チオニル２０１１加え、０．５時＠還流する。

反応終了後溶媒を留去すると結晶が得られ、アセトンま
たはエーテルにて洗浄し、化合物（８）の塩酸塩を１４
．Ｉｇ（定量的）得た。

（ｂ）　　化合物（８）１．４８ｇを７七トン２０ｚｆ
およびメタノール２０ｚｌの混液に溶解し、トリエチル
アミン１．５ｘｌおよびチオ酢酸カリウム２ｇを加え、
室温にて１８８時間攪拌る。反応液を濃縮し、酢酸エチ
ルに溶解し、水、食塩水にて順次洗浄後硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゾルカラム
クロマトグラフィ（クロロホルム：アセトン＝１：１）
にて精製し、化合物（９）を黄色油状物として１．４ｇ
（８３％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．６
３（３８％９）、４．２６　（２８％９）、６．８０−
７．００（２ＨＳｎ）。

（Ｃ）　　次いで上記で得た化合物（ａ）　１　、４　
ｇをメタノール１２０ｚｊ！に溶解し、０℃にて冷却後
、アンモニアガス飽和メタノール溶液５０ｍ１を加え、
同温にて０．５時間攪拌する。溶媒を留去し、残留物を
シリカゾルカラムクロマトグラフィにて精製し、化合物
（１ｏ）を黄色油状物として１．Ｏｇ（９６％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ：３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．
８３（２１Ｌｓ）、６．ａ　Ｏ−７，００（２Ｈ，ｍ）
。

実施例　５ （＾） スズトリ７レート３，７１２ｇを窒素〃ス気流下、無水
テトラヒドロ７ラン１０．ａｌに溶解し、０℃に冷却し
たのち、Ｎ−エチルピペリジン１　、３　ｘｌお上り化
合物（１２）１．２ｇの無水テトラヒドロ７ラン７ｍｌ
＠液を加え、同温度にて２時間攪件した０次いで化合物
（１１）１．４２ｇの無水テトラヒドロ７ラン２ｄ溶液
を加え、１時間攪拌する６反応終了後、クロロホルム１
００ｚ１を加え、１０％クエン酸水溶液で洗浄し、有ｆ
Ｕ−をＭｇＳＯ４にて乾燥し溶媒を留去する。残留物を
シリカゾルクロマトグラフィ（溶出液二〇−ヘキサンー
酢酸エチル；２〜１：１）により精製し、黄色固体物と
して化合物（１３）を１．９３ｇ（９７％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ、）：０，０７（６ＩＩ％Ｕ）、
０．８８（９Ｈ，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｄ）、１．２
６（３Ｈ。

ｄ）、３．３０（ＩＨ％ｄｄ）、３．２８（２Ｈ１ｔ）
、３゜９４＜ＩＨｌｄｄ）、４．５５（２Ｈ，ｌ、６．
２４（ＩＨ，ｂｓ）。

スＸトリフＩ／−ト５７．Ｏｇを窒素〃ス気流下、無水
テトラヒドロ７ラン１６４ｍＮに溶解し、０℃に冷却し
たのち、Ｎ−エチルピペリジン１９．９ｚｉおよび化合
物（１４）２１．７１ｇの無水テトラヒドロ７ラン１２
３ａ１溶液を加え、同温度にて１．５時間攪拌した０次
いで化合物（１１）１．４２ｇの無水テトラヒドロ７ラ
ン１２３ｚ１溶液を加え、１時間攪拌する。反応終了後
、クロロホルムを加え、１０％クエン酸水溶液、食塩水
にて洗浄し、有機層をＭ　Ｉ？　Ｓ　Ｏ４にて乾燥し溶
媒を留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（
溶出液二〇−ヘキサンー酢酸エチル＝２：１）により精
製し、融点８５゜５〜８６．５℃の黄色固形物として化
合物（１５）を３３．５７ｇ（９８％）得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＤ　Ｃｌ５）：０．０７　（６Ｈ％ｓ）
、０．９０（９ＨＳｓ）、１．Ｏｏ　（３Ｈ，ｔ）、１
．２３（３１（、ｄ）、１．２６　（３Ｈ，ｄ）、２．
９０　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ）、３゜５０　（Ｉ　Ｈｌｄｄ）
、６．１０（Ｉ　Ｈ，ｂｓ）。

［α］９　＝＋２３３．９°（Ｃ＝０．７７、ＣＩＣｌ
３３゜（］Ｃ６ 上記（Ｂ　）テ得た化合’ｍ（１５）３０．６６ｇノ無
水７セト二トリル７４０ｍ１溶液に、イミダゾール１２
．１３ｇを加え、窒素〃ス気流、室温下に５．５時間攪
拌した。次いでＭｇ（０２ＣＣＨ２ＣＯ２ＰＮＢ　）　
２５３　、３９　ｇ　ヲ７１０　エ、６０’Ｃ１，？、
て−［攪拌１．た。

反応液を２００ｚｊ！までに減圧濃縮し、酢酸エチル１
１を加え、有機層をｌＮ−ＨＣｌ水溶液、５％Ｎａ　Ｈ
ＣＯｓ水溶液ならびに食塩水にて順次洗浄し、Ｍｇ５Ｏ
，で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル８０
０ｇを用いたカラムクロマトグラフィにて精製し、無色
油状物として化合物（１６）３７．４７ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＨＣｌ３）：０，０６（６Ｈ，ｓ）
、０．８７（９１−１，ｓ）、　　１．１６（３Ｈ、ｄ
）、　　１．２０（３Ｈ１ｄ）、３．６３（２Ｈ１Ｓ）
、５．２７（２Ｈ，ｓ）、５゜９２（ＩＨｌｂｓ）、７
．５６．８．２４（４Ｈ芳香環プロトン）。

本市は更に精製することなく、次の（Ｄ）に使用した。

上記（Ｃ）で得た化合物（１Ｇ）３７．４７ｇのメタノ
ール３９２ｚｊ！溶液に、！ＨＣ１１９，６ｚ１を加え
、室温にて１．５時間攪拌した０次いで反応液を約１０
０ｚｊ！まで減圧濃縮し、酢酸エチル８００ｍ１を加え
、水、食塩水にて洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４乾燥した。

溶媒を減圧留去し、無色油状物として化合物（１７）を
得た。

ＮＭＲ（δ、ＣＨＣＬ）：１．２５（３Ｈ，ｄ）、１．
３０（３Ｈ１ｄ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、３．６５（
２Ｈ１Ｓ）、３．８３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、４．１５（ＩＨ
ｌ、）、５゜２７（２Ｈ，！３）、６．０３（ＩＨ，ｂ
ｓ）、７．５５．８．２７（４Ｈ芳香環プロトン）。

次いで上記化合物（１７）をそのまま無水アセトニトリ
ル４０８１１１に溶解し、ドデシルベンゼンスルホニル
アジド３６．３１Ｆｉおよびトリエチルアミン１３．８
ｚ１を加え、室温にて２０分間攪拌し、溶媒を留去する
。残留物をシリカゾル８００ｇを用いたカラムクロマト
グラフィ（ｆ＃出ａ：クロロホルム−アセトン＝２：１
）にて精製し、無色油状物として化合物（１８）２１．
５７ｇ（上記ＣＢ）、（Ｃ）および（Ｄ）の全収率とし
て６９．４％）を得た。

ｌ　Ｒ（ＣＩＩＣＩａ）ｃｏ＋−’：２１５０．１７５
０，１７２０．１６５０、 Ｎ　Ｍ　Ｒ（δ、ＣＤＣ１，）：１．２３　（３Ｈ，ｃ
ｌ）、１．３０（３１Ｌｄ）、２．９２（Ｉ　Ｈ，ｍ）
、３．５０〜４゜３　０　　（３Ｈ％　　ａ＋）、　　
５．３　８（２８％　　ｓ）、　　６．４０（ＩＨｌｂ
ｓ）、７．５７．８．３０（４Ｈ，芳香環プロトン） ［α］Ｂ＝−４１．６°（Ｃ＝３．１、ＣＨ２Ｃｌ□）
上記（Ｄ）で得た化合物（１８）２１．５７ｇを酢酸エ
チル１３４ｘｉに溶解し、ロノウムオクタノエー）　０
．０６５ｇを加え、８０℃にて０．５時間攪拌した。次
いで溶媒を留去し、乾燥し、化合物（１′Ｊ）を固形物
として得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｈ）ａｍ−’　：　２９５０．２９２５
．１８６０．１８３Ｏ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１，）：１．２２（３Ｈ，ｄＳ　Ｊ
＝８゜０Ｈｚ）、１．３７（３Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝６，０Ｈ
ｚ）、２゜４０　（Ｉ　Ｈ％ｂｓ）、２．８３（ＩＨＳ
　ｑ、　　Ｊ＝８，０Ｈｚ）、３．２８（Ｉ　Ｈ，ｄ％
　ｄ）、　４．００〜４．５０（２ＨＳｍ）、４．７５
（Ｉ　Ｈ，ｓ）、５．２８及び５゜３　９（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、　　　Ｊ−１２Ｈｚ）、　　７．５８　、　８　。

２４（４Ｈ１芳香環プロトン）。

上記（Ｅ）で得た化合物（１９）１８６ＩＩ１ｇの無水
アセトニトリル２ｘＩｌ溶液に、水冷下ジフェニルリン
酸クロライド０，１１ｍ１お上Ｖノイソブロピルエチル
アミン０．０９′Ｉ１１を加え、同温にて０．５時間攪
拌する１次いで反応液を濃縮後、残渣をシリカゾルカラ
ムによりＭ２Ｒし、化合物（２０）を白色固体として２
５２Ｂを得た。

ＮＭＲ（δ’　　、ＣＨＣｌ、）：　　１　　、　２　
４　　（３Ｈ，ｄ）、・１　、３４（３Ｈ、ｄ）、　３
　　、３　０　　（Ｉ　　Ｈ，ｑ）、　３　　、　５　
２　　（Ｉ　　Ｈ，ｍ）、　４　。

１０−４．４０（２Ｈ，ｍ）、５．２０及び５．３５（
２Ｈ，ｑ）、７．２９（１０Ｈ，ｍ）、７．５８及び８
．１８　（４）−１、ｄ） 実施例　６ 実施例５で得た化合物（２０）１．４５ｇの無水アセト
ニトリル１０ｍ１溶液を一１５℃に冷却し、実施例２で
得た化合物（５）２５０ｍｇおよびノイソプロビルエチ
ルアミン０．３５ｍ１を加え、同温にて１．５時間攪件
する。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィ（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１ないしクロロ
ホルムニア七トン＝１：１）で精製し、化合物（２１）
を黄色固形物として７７０ａ＋ｇ（７９％）得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｃ　Ｄ’Ｃ１，）δ：１．２５（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７゜０Ｈｚ）、１．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０
Ｈｚ＞、３゜２７（Ｉ　Ｈ，ｑ、＝３．０，６，０Ｈｚ
）、３．６０（ＩＨ％、）、４．００〜４．５０（４Ｈ
１１１１）、５．２０．５．５３（２１−Ｉ、ＡＢｑ、
、Ｊ＝１３Ｈｚ）、２．４０（３ト１．　　　ｄＳ　　
　Ｊ＝１．０Ｈｚ）、　　６．８　５（Ｉ　　Ｈ，ｄ、
　　　Ｊ＝１．０Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８
．０Ｈｚ）、８．２０（２Ｈ１ｄ、　Ｊ　＝８．０Ｈｚ
）。

実施例７ 実施例６で得た化合物（２１）４００＋ｇのテトラヒド
ロ７ラン３ｍｌおよび水２　、　Ｏｚｌ溶液に、酸化白
金１００ｍｇを加え、３気圧で１時間水素添加を行なう
。触媒を濾別後、濾液をエーテルにて洗浄し、凍結乾燥
し、化合物（２２）を黄色固形物とし２２０ＩＩｌビ（
７６％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：１．２３（３Ｈ，ｄ、、Ｊ＝
７゜０Ｈｚ）、１．３０（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
、２゜４０（３Ｈ１ｄ％Ｊ　＝　１　、ＯＨｚ）、３．
２３（ＩＨ，ｑ。

Ｊ＝３．０．６．０Ｈｚ）、３．５３（Ｉ　Ｈ，ｍ）、
４゜００〜４．５０（４Ｈ、ｌＩ＋）、　　７．０　４
（Ｉ　　Ｈ，ｄ、　　　Ｊ＝１．０Ｈｚ） 実施例８ 前記実施例７で得た化合物（２２Ｎ　６３ｍｇのアセト
ン５　ｘｉ＠濁液を０℃に冷却し、メチルトリクロロメ
タンスルホネート０．０５２ｚｌを加え、同温にて３時
間攪拌する。反応液に０．１Ｍリン酸緩ＩＩｉ液（ｐト
［＝７．０）マＯｘｌを加え、エーテルにて洗浄後、水
層を凍結乾燥する。次いでＤｏｗｅｘ　　５０　Ｘ　４
　（Ｎａ”）で精製し、化合物（２３）を固形物として
４５ｍｇ（２５％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：１，１４（３ＨＳｄ、Ｊ＝７
゜０Ｈｚ）、１．１５（３Ｈ１ｄ、　Ｊ　＝　６　、Ｏ
Ｈｚ）、２゜５５（３Ｈ，ｓ）、：（，１０−３，５０
（２１−Ｌ　＋ａ）、４゜００（３Ｈ，ｓ）、３．４０
−４．４０（４Ｍ１Ｒ真）、７゜７０（ＩＨ，ｓ）。

実施例９ 実施例６で得た化合物（２１）６００ｍｇの無水ノクロ
ルメタン４ｚｌ溶液を０℃に冷却し、メチルトリクロロ
メタンスルホネー）０，１５ｚ１を加え、窒素ガス気流
下に４“Ｃにて１８時間放置する。反応ａ）：：テ）ラ
ヒドロ７ラン４０１１１．０．１Ｍリン酸緩Ｓ液（ｐＨ
＝７．０）４０＋１、エーテル４０Ｍ１および炭酸水素
ナトリウム１２０ｍｇを加え、更に１０％パラジウム−
炭素６５０ωｇを加え、３気圧で１時間水素添加を行な
う。反応終了後、触媒を濾別し、ＩｆＬ液をエーテルに
て洗浄後、水層を２０ＭＮになるまで減圧濃縮する。次
いでこの液をＤ　ｏｗｃｘ５０　Ｘ　４　（Ｎａ”）に
よるイオン交換用クロマトにより精製し、化合物（２３
）を１３０ｎｇ得た。　水晶のＮＭｔでデータは市況実
施例８で得たものと完全に一魚した。

実施例１０ 実施例５で得た化合物（２０）１．０３７ｇの無水アセ
トニトリル３ｙｚｌ溶液を一２０℃に冷却し、この溶液
に実施例４で得たメルカプト試薬である化合物（１０）
２２７ｍｇおよびジイソプロピルエチルアミン０．３１
４ｚｌを加え、同温にて５分間、その後室温にて２時間
攪拌を行なう。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカデ
ル力ラムクロマトグフフイ（クロロホルムニア七トン＝
１：１〜クロロホルム：メタノール＝５：１）で精製し
、化合物（２４）を黄色固形物として４６０＋ａｇ（５
０％）得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１，）δ：１．２０（３Ｈ，ｔｊ
、Ｊ＝７゜０Ｈｚ）、１．３３（３Ｈ１ｄ１Ｊ　＝　６
　、０　）−Ｉｚ）、３゜２６（ＩＨｌｄｄ、Ｊ＝３．
０，６．０Ｈｚ）、３．６７（３ト■　、　　Ｓ）、　
　３　　、６　０　−　４　　、４　０（５Ｈ、罹）、
　　５　、１５．５．４６＜２８．ＡＢｑ、Ｊ＝１４，
０Ｈｚ）、６゜８０〜７．００（２Ｈ１鴎）、７．６０
（２Ｈ，ｄＳＪ＝’７．０Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ，ｄ
Ｓ　Ｊ＝７．・０Ｈｚ）実施例１１ 実施例１０で得た化合物（２４）４６０ｍｇのテトラヒ
ドロ７５ン２ｚｌおよび水２ｘｌ混液に、酸化白金１０
０１を加え、３気圧で１時間水素添加を行なう。触媒を
濾別し、濾液をエーテル洗浄後水層を凍結乾燥し、化合
物（２５）を黄色固形物として３００ｍｇ（８４９６）
得た。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：１．１３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７
゜０Ｈｚ）、　　　１．２５（３ｒ−Ｉ、　　　ｄ、　
　　Ｊ＝６，０Ｈｚ）、　　３　。

２０（ＩＨ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．５０〜
４゜３０　（５ト■、　ｍ）、　　６．９　０　−　７
．３　０（２ｒ−Ｌ　　ｍ）。

実施例１２： 実施例１２で得た化合物（２５）３００ｍｇを７セトー
ン５Ｗ、ｌに懸濁し、０℃に冷却する。この溶液にメチ
ルトリクロロメタンスルホネート０．１Ｍｌを加え、同
温にて２．５時間攪件する。又応終了後、反応［）＝０
　、１　Ｍ　’Ｊ　ンＷｌｌｌｋ衝Ｑ’１５ｗ１を加え
、エーテルにて洗浄し、水層を凍結乾燥する。次いでＤ
ｏｗｅｘ５０Ｘ４を用いるイオン交換樹脂カラムで精製
し、化合物（２６）を４５鎗ｇ（１２％）得た。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ：１．０５（３Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝
７゜０Ｈｚ）、１．２６（３Ｈ１ｄ、Ｊ＝６，０Ｈｚ）
、３６２０（Ｉ　Ｈ，ｄｄＳ　Ｊ＝３．０．９，０Ｈｚ
）、３．９０（６ＨＳ　ｓン、　　３．６０〜４　．３
０（５Ｈ、置ン、　　７．５０　（２ＨｌＳ） 実施例１３： 実施例９で得た化合物（２４）２４５ｍｇのジクロルメ
タン２ｚｆ溶液を、窒素〃ス気流下に水冷し、メチルト
リクロロメタンスルホネー）　０．０６８ｍｌを加え、
更に０．５時間攪拌する６次いで反応液にテトラヒドロ
７ラン１５１１、エーテル１５Ｎ！、０．１Ｍリン酸緩
衝液（ｐＨ＝７．０）２０ｚｆおよび水１０＋４を加え
、更に１０％０％バッジラム−２０ａ＋ｇを添加し、３
気圧下で１．５時間水素添加を行なう、触媒を濾別し、
反応液を酢酸エチル６０１１及びエーテル３０ｙｔｌの
混液で洗浄し、水増を凍結゛乾燥する。次いで乾燥物を
Ｄｏｗｅｘ　　５０Ｗ−Ｘ４（Ｎａ”）のイオン交換樹
脂カラムクロマトグラフィで精製し、凍結乾燥を行ない
、化合物（２６）を７２ｍｇ（４０％）得た。

本市のＮＭＲデータは、実施例１２で得た化合物（２６
）と完全に一致した。

次に、本発明のカルバペネム化合物を用いた製剤例を示
すと以下のとおりである。

製剤例１（注射剤） （１）ｓ濁注射剤 化合物（２３）または（２６）　　　　　　　２５，０
ｇメチルセルロース　　　　　　　　　　０．５ｇポリ
ビニルピロリドン　　　　　　　　　０．０５ｇバラオ
キシ安息香酸メチル　　　　　　０．１゜ポリソルベー
ト８０　　　　　　　　　　０，１ｇ塩酸リドカイン　
　　　　　　　　　　０．５ｇ蒸留水　　　　　　　　
　過祉／総容？ａ１００ｚｊ！上記成分を混合し、総容
積１００ｍ１の懸濁注射剤とする。

（２）　凍結乾燥する場合 化合物（２３）または（２６）２０ｇに蒸留水適量を加
えて容積１００ｉ＋４とする。

１バイアル中に上記水溶液２．５ｉ１（化合物（２３）
または（２６）５００ｍ＋ｒを含有する）を充てんし、
凍結乾燥する。同時、蒸留水約３〜４ｏ１１を添加して
注射剤とする。

（３）粉末光てんする場合 １バイアル中に化合物（２３）または（２６）２５０Ｂ
を粉末のまま充てんする。同時、蒸留水約３〜４ｍｌを
添加して注射剤とする。

製剤例２（錠剤） （１）化合物（２３）　　　　　　　　　　２５０Ｂ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　　２５０ｔａｇヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　ｌｌｌ１ｇステアリン
酸マグネシウム　−匹那− １錠：５１１＋Ｈ （２）化合物（２６）　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　２５０曽ｇヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　１ｍｇステアリン酸マ
グネシウム　−１０ｍＬ１錠：５１１ｍｇ （１）および（２）のそれぞれにつき、上記の成分を混
合し、常法により打錠して錠剤とした後、必要に応じて
常法により糖衣もしくはフィルムコーティングして糖衣
錠もしくはフィルムコーティング錠とする。

製剤例３（トローチ剤） （１）化合物（２３）または（２６）　　　　２００ｗ
＋ｇ白糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７７０ｍ
ｇヒドロキシプロピルセルロース　　　　　５Ｂステア
リン酸マグネシウム　　　　　　２０＋ｇ香料　　　　
　　　　　　　　□！ １錠：１０００ｍ１ ００Ｏ化合物（２３）または（２６）　　　　　５０ｍ
ｇ白糖　　　　　　　　　　　　　　　　　２４０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　２＋ｏｇステア
リン酸マグネシウム　　　　　　６Ｔａｇ香料　　　　
　　　　　　　　−一一一垣Ｌ１錠：　３００Ｂ （１）または（２）のそれぞれにつき、上記の成分を混
合し、常法により打錠してトローチ剤とする。

製剤例４（カプセル剤） 化合物（２３）　　　　　　　　　　　　２５０ｍ５ス
テアリン酸マグネジツム−１ １カプセル：２５５＋ビ ア　上記の成分を混合し、これを通常の硬ゼラチンカプ
セルに充てんしてカプセル剤とする。

製剤例５（ドライシロップ剤） 化合物（２６）　　　　　　　　　　　　　２２０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　２ＬＩＩｇ白
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　７９３■香料　
　　　　　　　　　　　−一一一垣り計：　１０００ｍ
ｇ 上記の成分を混合してドライシロップ剤とする。

製剤例６（散剤） 化合物（２３）または（２６）　　　　　２００ｍｇ乳
糖　　　　　　　　　　　　　　８００り二計：１００
０ｍｇ 上記の成分を混合して散剤とする。

製剤例７（止剤） 化合＊（２３）または（２６）　　　　　　　５００Ｉ
１ｇ１坐剤：２２００ωｇ 上記の成分を混合し、これを常法により止剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２は水素
   原子または低級アルキル基を表わし、ＸはＳまたは＞Ｎ
   −Ｒ＾３（ここで、Ｒ＾３は低級アルキル基を表わす）
   を表わす、 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（チアゾリウ
   ム−２−イル）または（イミダゾリウム−２−イル）メ
   チル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
   １−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレート。 ２、次式（ I −１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１） 式中、Ｒ＾２＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾１は
   特許請求の範囲第１項記載の定義のとおりである、 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（チアゾリウ
   ム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カル
   ボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３、次式（ I −１−ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１−ａ） である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、次式（ I −２）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −２） 式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は特許請求の範囲１項記載の定
   義のとおりである、 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（イミダゾリ
   ウム−２−イル）メチル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒ
   ドロキシエチル］−１−メチル−カルバペネム−３−カ
   ルボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５、次式（ I −２−ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −２−ａ） である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２は水素
   原子または低級アルキル基を表わし、ＸはＳまたは＞Ｎ
   −Ｒ＾３（ここで、Ｒ＾３は低級アルキル基を表わす）
   を表わす、 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（チアゾリウ
   ム−２−イル）または（イミダゾリウム−２−イル）メ
   チル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
   １−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレートを有
   効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。 ７、有効成分が次式（ I −１）または（ I −２）：▲
   数式、化学式、表等があります▼（ I −１） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −２） 式中、Ｒ＾２＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾１お
   よびＲ＾３は特許請求の範囲第６項記載の定義のとおり
   である で示される化合物である特許請求の範囲第６項記載の抗
   菌剤。 ８、有効成分が次式（ I −１−ａ）または（ I −２−
   ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −１−ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −２−ａ） で示される化合物である特許請求の範囲第７項記載の抗
   菌剤。 ９、次式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）： 式中、Ｒ＾４はカルボキシ保護基を表わし、Ｒ＾ａはア
   シル基を表わす、 で示される化合物に、次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾２は水素原子または低級アルキル基を表わし
   、ＸはＳまたは＞Ｎ−Ｒ＾３（ここで、Ｒ＾３は低級ア
   ルキル基を表わす）を表わす、で示されるメルカプト試
   薬を反応させ、次式（IV）：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（IV） 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＸは前記定義のとおりであ
   る、 で示される化合物となし、そして得られる該化合物に対
   して、アルボキシ保護基Ｒ＾４の脱離および第四級化を
   この順序またはこの逆の順序で行なうことを特徴とする
   次式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾２は水素
   原子または低級アルキル基を表わし、ＸはＳまたは＞Ｎ
   −Ｒ＾３（ここで、Ｒ＾３は低級アルキル基を表わす）
   を表わす、 で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（チアゾリウ
   ム−２−イル）または（イミダゾリウム−２−イル）メ
   チル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
   １−メチル−カルバペネム−３−カルボキシレートの製
   造方法。