KR960002850B1 - (1r,5s,6s)-2-치환티오-6-[(r)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실산 유도체 - Google Patents

(1r,5s,6s)-2-치환티오-6-[(r)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실산 유도체 Download PDF

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요시미쓰 나가오
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니혼 레다리 가부시끼가이샤
고니시 신베에, 히사나가 쇼오이찌로오
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내용 없음.

Description

(IR,5S,6S)-2-치환티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실산 유도체
본 발명은 카바페넴 항생물질, 좀더 구체적으로는 카바페넴 골격의 1-위치에 메틸기가 도입된 1β-메틸-카바페넴 유도체, 특히 하기 일반식(1)의 (1R,5S,6S)-2-치환티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실산 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 이의 제조 방법, 및 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 항균 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 구조식,
Figure kpo00002
의 라디칼이고 ; R2은 수소원자 또는 음이온 전하이다.
지금까지, 하기 구조식(A)의 카바-2-페넴-3-카복실산을 기본골격으로 하는 다수의 카바페넴 항생 물질들이 다양한 형태의 항균 물질로서 제안되어 왔다 :
Figure kpo00003
예를 들면, 최초의 카바페넴 항생물질은 하기 구조식(B)의 티에나마이신과 같은 자연발생의 카바페넴 화합물이었다 :
Figure kpo00004
상기의 티에나마이신은 스트렙토마이세스 카튼膀야(Streptomyces cattleya)의 발효 육즙으로부터 수득할 수 있는데, 그람-양성균 및 그람-음성균에 대한 광범위한 항균 효용을 지니고 있다. 따라서, 매우 유용한 화합물로 개발되리라 예측되었지만, 이의 빈약한 화학적 안정성으로 말미암아 상품화되지 못하였다.
또 다른 시도로서, 티에나마이신 만큼 우수한 항균 활성을 지니면서도 보다 높은 화학적 안전성을 지닌 카바페넴 화합물을 개발하기 위하여 많은 연구가 행하여 졌다.
그 결과, 하기 구조식(C)의 이미페넴(INN)이 개발되었다 :
Figure kpo00005
상기 화합물은 실질적으로 가용한 항균제이며, 2-위치의 측쇄로서 아미노기를 포름이미도일기로 전환시킴으로써 수득할 수 있다.
구조식(C)의 이미페넴은 항균 활성이 티에나마이신 보다 우수하고, 어느 정도는 화학적 안정성을 갖추었으나, 생체내의 신장 디히드로펩티다아제(DHP)에 의해 단시간내 분해되는 단점을 지닌다. 이와같은 이유로 하여, 이를 단독적으로 투여할 수 없으며, DHP 억제제와 함께 배합하여 사용함으로써, 비활성화를 초래하는 이의 분해를 억제하여야 한다. 이의 임상 투여용 제형은 DHP 억제제인 실라스타틴(INN)과의 배합물이다.
그러나, 실질적인 임상용으로는 단독으로 항균 활성을 나타낼 수 있는 항균제가 바람직하다. 또한, 항생물질과 배합하는 DHP 억제제는 생체조직에 대해 부작용을 일으킬 수도 있다. 이와같은 이유로 하여, 가능한한 배합사용은 피해야 한다. 따라서, 충분히 우수한 항균 활성 및 DHP에 대한 내성을 갖는 카바페넴 화합물에 대한 요구가 증대되어 왔다.
최근, 상기 목적에 부합하는 형태의 몇몇 카바페넴 화합물들이 제안되었다. 이러한 카바페넴 화합물들은 메틸기가 카바페넴 골격의 1-위치에 도입된 1-메틸-카바페넴 화합물이다. 아주 최근에, 카바페넴 골격의 2-위치에 헤테로시클로알킬티오기를 지닌 다른 형태의 카바페넴 화합물들이 제안되었다. 예를 들면, 머크(Merck)의 유럽 특허 공고 제170,173호(일본국 특허공개 제83183/1986호)에는 2-위치에 알킬화된 모노-또는 비-시클릭 4급-헤테로아릴알킬티오 치환체를 지닌 하기 일반식(D)의 1-메틸 카바페넴 화합물들이 기술되어 있다.
Figure kpo00006
상기 화합물들은 비활성화를 초래하는 DHP에 의한 분해에 대한 현저히 개선된 내성은 물론, 우수한 항균 활성을 지님으로써, 매우 유용한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다.
그러나, 일본국 특허 공개 제83183/1986호에는 일반적 개념의 1β-메틸-카바페넴 화합물만이 매우 한정된 특정 실시예와 함께 기술되어 있을 뿐이다. 또한, 상기 특허 문헌에는 일반적으로 상기 화합물들의 항균 활성이 우수하다고 기술되어 있으나, 항공 데이타를 구체적으로 기술하고 있지는 않다. 또한, 일본국 특허 문헌에는 약 470개 이상의 화합물들이 이의 명칭만으로 열거되어 있으나, 실시예에 의하여 실제로 지지되는 화합물들은 10개 이하에 불과하다. 여기에는 본 발명에 따른 특정 화합물들이 기술되어 있지 않으며, 상기 언급한 선행 특허 출원에는 본 발명에 의하여 언급되고 청구된 우수한 약리학적 특성을 지닌 화합물에 대하여 하동 시사된 바 없다.
또한, 마이어스(Bristol Myers)의 미합중국 특허 제4,644,061호에는 카바페넴 골격 2-위치에 4급 헤테로알킬티오 치환체를 지닌 하기 일반식(E)의 카바페넴 화합물들이 기술되어 있다:
Figure kpo00007
상기식에서, R1은 히드록시에틸기이고, R1은 수소원자이며, R15은 수소원자 또는 메틸기이다.
그러나,상기의 모든 특허출원은 매우 광범위하게 총괄적으로 기재하고 있을뿐, 이들중 어느것도 본 발명의 화합물을 구체적으로 명명하거나 설명하고 있지 않으므로, 본 발명이 개시하고 청구하는 선택 발명을 예측하고 있지 못함이 명백하다.
본 발명은 신장 디히드로펩티다아제에 대한 향상된 내성을 물론, 우수한 항균 활성 및 β-락타마제에 대한 강력한 억제작용을 지니는 카바페넴 화합물을 제공한다. 보다 상세하게는 본 발명은 β-배위내의 1-위치가 메틸기로 치환된, 특히 2-위치에 4-피라졸리디닐 티오기 또는 피라졸로트리아졸리늄-6-일 티오기가 도입된 카바페넴 화합물을 제공한다.
특히, 본 발명은 하기 일반식(I)로 나타내어지는 (1R,5S,6S)-2-치환티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실산 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 제공한다.
Figure kpo00008
상기식에서, R1은 식
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
의 라티칼이고, R2은 수소원자 또는 음이온 전하이다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 일반식(I)의 카바페넴 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 함유하는 항균 조성물을 제공한다.
상기의 본 발명 목적에 바람직한 일반식(I)의 카바페넴 화합물은 하기 구조식(I-1)의 (1R,5S,6S)-2-[4-피라졸리디닐]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염과 하기 구조식(I-2)의 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-e] [1,2,4]-트리아졸륨-6-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카르복실레이트 또는 약학적으로 허용가능한 이의 염이다.
Figure kpo00011
또한, 본 발명은 상기 구조식(I-2)의 결정성 카바페넴 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염을 제공한다.
본 발명에 따른 카바페넴 화합물들은 선행 특허 공보(예 : 일본국 특허 공개 제83183/1986호)에 구체적으로 개시되어 있지 않은 신규의 화합물들이다. 특히, 카바페넴 골격의 2-위치에 치환체가 (5H-피라졸로[1,2-a]트리아졸륨-6-일) 티오기이고, 우수한 항균 활성과 DHP에 대한 내성을 지님을 특징으로 한다.
본 발명에 따라서, 일반식(I)의 카바페넴 화합물은 기본적으로 하기의 공정에 의하여 제조할 수 있다.
개설하면, 일반식(I)의 카바페넴 화합물은, 하기 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 메르캅토 시약과 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 수득한 다음, 이의 보호기R3및 Rb를 제거하여 하기 구조식(I-1)의 카바페냄 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 구조식(I-1)의 화합물을 포름이미드산에스테르와 반응시켜 하기 구조식(I-2)의 카바페넴 화합물을 수득함으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
상기식에서, R3은 카복실보호기이고, Ra은 아실기이며, Rb은 아미노보호기이다.
보다 상세하게는, 일반식(I)의 카바페넴 화합물은 하기에 구체적으로 설명하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 설명한 반응에서 출발 화합물로 사용되는 일반식(II)의 카바페넴 화합물은 공지되어 있으며, 예를들어 미합중국 특허 제4,312,871호(일본국 특허 공개 제123,985/1981호)에 기술된 방법으로 제조하거나, 보다 바람직하게는, 본 발명자에 의하여 제안된 하기의 반응도식 A로 나타낸 입체 선택적 방법(참조 : 일본국 특허출원 제315,444/1986호)에 따라서 제조할 수 있다.
Figure kpo00013
상기식에서, R4은 수소원자 또는 저급알킬기이고 ; Z는 3급-부틸디메틸실릴기이며 ; R3및 Ra은 상기 정의한 바와 같다.
본 출원 명세서에서, 화합물의 기를 한정한 용어 "저급"은 기 또는 화합물이 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4임을 의미한다.
여기에서, "저급 알킬"은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 탄화수소기를 의미하는데, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실 등이 포함될 수 있다.
"카복실 보호기"는 다른 치환체 및 이어지는 반응에 악영향을 미치지 않고 관련 화합물의 카복실기를 보호할 수 있는 모든 기를 의미하는데, 그 예로는 저급 알킬 에스테르 잔기 예를 들어 메틸 에스테르, 에틸에 스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, 2급-부틸 에스테르, 3급-부틸 에스테르, n-헥실 에스테르 등 ; 아르알킬 에스테르 잔기 예를 들어 벤질 에스테르, p-니트로벤질 에스테르, O-니트로벤질 에스테르, p-메톡시벤질 에스테르 등; 및 저급 지방족 아실옥시메틸 에스테르 잔기 예를 들어 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, n-부티릴옥시메틸 에스테르, 이소부티릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르 등과 같은 에스테르 잔기를 들 수 있다.
"아실기"는, 협의로는 유기 카복실산의 카복실기에서 히드록실기를 제거함으로써 수득 가능한 잔기를 의미하며, 광의로는 유기 술폰산 또는 유기인산으로부터 유도된 모든 아실기를 의미한다. 이와같은 아실기의 예에는 저급 알카노일기 예를 들어 아세틸, 프로피오닐, 부티르일 등; (할로) 저급 알킬 술포닐기 예를 들어 메탄 술포닐, 트리플루오로메탄술포닐 등 ; 치환되거나 비치환된 아릴술포닐기 예를 들어 벤젠술포닐, P-니트로벤젠 술포닐, p-브로모벤젠술포닐, 톨루엔술포닐, 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐 등; 및 디페닐포스포릴이 포함될 수 있다.
"아미노 보호기"는 펩티드 화학에서 통상 사용되는 기를 의미하는데, 예를 들면, 프탈로일, 벤질옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등이다.
일반식(I)내의 R2가 음이온 전하인 경우, 카바페냄 골격의 3-위치에 결합된 -COOR2는 -COOθ이고, -COOθ는 R1으로 나타낸
Figure kpo00014
과 분자내 염을 형성한다.
이하, 일반식(II)의 화합물을 높은 공간 선택도로 제조하기 위한 반응도식 A의 각 단계들을 보다 상세히 설명한다.
단계(a)에서는, 일반식(VI)의 N-프로피오닐-1,3-티아졸린-2-티온 유도체를 염기의 존재하에 주석(II) 트리플레이트와 반응시켜 엔올레이트를 수득한 다음, 이를 일반식(V)의 화합물과 반응시켜 일반식(VII)의 아제티딘-2-온 유도체를 수득한다.
주석(II) 트리플레이트를 사용하는 일반식(VI)의 N-프로피오닐-1,3-티아졸린-2-티온 유도체의 엔올 화 반응은 통상적으로 반응에 불활성인 용매, 예를 들어 에테르, 즉 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등, 탄화수소, 즉 톨루엔, 사이클로헥산 등, 할로겐화된 탄화수소, 즉 디클로로메탄, 클로로포름 등 중에서 수행할 수 있다. 테트라히드로푸란을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
반응 온도는 특정한 온도 범위로 제한되지 않으며 사용되는 출발 물질 등에 따라 다양하게 변화될 수 있다. 통상적으로, 반응 온도는 약 -100℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 0℃로, 비교적 저온일 수 있다.
일반식(VI)의 화합물에 대한 주석(II) 트리플레이트의 양은 특정되어 있지 않으나, 통상적으로는 일반식(VI)의 화합물 1몰당 약 1내지 약 2몰, 바람직하게는 1 내지 1.5몰의 범위일 수 있다.
상기의 엔올화 반응은 통상적으로 염기, 예를 들어 3급 아민(예:트리에틸 아민), 디이소프로필에틸 아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 피리딘 등의 존재하에 수행한다. N-에틸 피페리딘을 사용하는 것이 유리하다. 염기는 일반적으로 일반식(VI)의 화합물 1몰당 약 1.0 내지 약 3몰당량, 바람직하게는 1.0 내지 2몰당량의 비율로 사용할 수 있다.
상기의 엔올화 반응은 일반적으로 약 5분 내지 약 4시간 내에 완결하여 엔올레이트를 수득하다.
엔올화 반응이 완결된 후, 생성된 엔올레이트를 그대로 일반식(V)의 화합물과의 후속 반응에 사용할 수 있다.
이어서, 생성된 엔올레이트는 일반식(V)의 화합물을 사용하여 알킬화 시킨다. 알킬화반응은 일반적으로 약 -100℃ 내지 약 실온, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 10℃에서 수행할 수 있다. 일반식(V) 화합물의 양은 특정되어 있지 않으며, 통상적으로 엔올화 반응에 사용된 일반식(VI)의 화합물 1몰당 약 0.5몰 내지 약 5몰, 바람직하게는 0.5 내지 2몰의 범위내에서 적절히 변화시킬 수 있다.
알킬화 반응은 상기 언급한 조건하에서, 일반적으로 약 5분 내지 약 5시간 동안, 바람직하게는 5분 내지 약 2시간 동안 수행할 수 있다.
엔올화 반응과 알킬화 반응은 질소가스 또는 아르곤 가스의 대기와 같은 불활성 대기중에서 수행하는 것이 바람직할 수 있다.
이어서, 상기 반응으로 수득한 반응 생성물을 물로 처리한다. 예를 들면, 반응이 완결된 후, pH 약 7의 인산염 완충제를 가하고, 혼합물을 교반하고 용해되지 않은 물질을 여과해낸다. 여과후, 일반식(VII)의 화합물을 통상적인 방법, 예를 들어 추출, 재결정화 및 크로마토그래피에 의하여 분리 정제시킨다.
단계(b)는 상기 단계(a)에서 수득한 일반식(VII)의 아제티딘-2-온 유도체를 이미다졸의 존재하에 일반식(R3OOCCH2CO2)2Mg의 마그네슘 말로네이트와 반응시킴으로써 일반식(VIII)의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 반응은 에테르 용매, 즉 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 탄화수소용매, 즉 톨루엔, 크실렌 또는 시클로헥산 ; 할로겐화된 탄화수소용매, 즉 디클로로메탄 또는 클로로포름 ; 및 아세토니트릴과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행하는 것이 바람직하다. 특히, 아세토니트릴을 사용하는 것이 편리할 수 있다.
반응 온도는 특정범위로 엄격히 제한되지 않으며, 사용출발 물질 등에 따라 광범위하게 변화할 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 실온으로 한다.
일반식(VII)의 화합물에 대한 마그네슘 말로네이트의 양은 대략 동물량일 수 있으며, 반응은 약 50시간, 바람직하게는 약 20시간 이내에 완결할 수 있다.
사용되는 마그네슘 말로네이트의 예로는 p-니트로벤질마그네슘 말로네이트, 벤질 마그네슘 말로네이트, 메틸마그네슘 말로네이트 등이 있다. 이들중에서, p-니트로벤질마그네슘 말로네이트를 사용하는 것이 바람직하다.
단계(c)는 상기 단계(b)에서 수득한 일반식(VIII)의 화합물로부터 히드록실 보호기 Z를 제거하는 단계이다. 일반식(VIII)의 화합물을 무기산, 즉 염산, 황산 또는 유기간, 즉, 아세트산과 같은 산의 존재하에, 0℃ 내지 100℃에서, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 용매중에서, 0.5 내지 18시간 동안 산 가수분해시킴으로써, 히드록실 보호기 Z으로서의 3급-부틸-디메틸실릴기를 제거할 수 있다.
상기 반응 단계에서는 정량의 일반식(IX)의 화합물을 수득할 수 있다.
단계(d)는 상기 단계(c)에서 수득 가능한 일반식(IX)의 화합물을 상기 단계(d)에서 열거한 불활성 유기 용매중에서 염기의 존재하에 아지드 화합물로 처리함으로써, 일반식(X)의 디아조 화합물을 제조할 수 있는 단계이다.
반응단계(d)에서 사용할 수 있는 아지드 화합물의 예는 p-카복실벤젠 술포닐 아지드, 톨루엔술포닐 아지드, 메탄술포닐아지드, 도데실벤젠술포닐 아지드 등이다. 이 단계에서 사용 가능한 염기의 예는 트리에틸아민, 피리딘, 디에틸아민 등이다.
예를 들면, 상기 반응은 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에, 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서, 1 내지 50시간 동안, p-톨루엔술포닐아지드를 아세토니트릴에 가함으로써 수행할 수 있다. 이러한 반응은 고수율로 일반식(X)의 디아조 화합물을 제조한다.
단계(e)는 상기 단계(d)에서 수득 가능한 일반식(X)의 디아조 화합물을 고려화시켜서 일반식(XI)의 화합물을 수득할 수 있는 단계이다. 이 단계는 바람직하게는 불활성 용매 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 등, 바람직하게는 톨루엔중에서 25℃ 내지 110℃에서, 금속촉매, 예를 들어 비스(아세틸아세토네이트) Cu(II), CuSO4, 구리분말, Rh2(OCOCH3)4, 로듐 옥타노에니트, Pb(OCOCH3)4등의 금속 카복실레이트 화합물의 존재하에, 1 내지 5시간 동안 수행할 수 있다. 다른 방법으로는, 상기의 고리화 반응단계를 벤젠, 디에틸 에테르 등과 같은 용매중에서, 0℃ 내지 250℃에서, 0.5 내지 2시간 동안, 파이렉스필터(Pyrex filter)를 사용하는 광원(파장 300mm 이상)으로부터 일반식(X)의 화합물을 조사시킴으로써 수행할 수도 있다.
단계(f)에서는, 단계(e)로 수득 가능한 일반식(XI)의 화합물을 일반식 RaOH로 나타내어지는 산의 반응성 유도체와 반응시킴으로써, 일반식(II)의 화합물을 제조한다. 반응성 산 유도체의 예는 산 무수물 예를 들어 무수 아세트산, 무수 메탄술폰산, 무수 p-톨루엔술폰산, 무수 p-니트로벤젠술폰산, 무수 2,4,6-트리이소프로필벤젠술폰산, 무수 트리플루오로메탄술폰산 등, 또는 산 염화물, 즉 아세틸 클로라이드, 프로피오닐 클로라이드, 디페닐인산 클로라이드, 톨루엔 술포닐 클로라이드, p-브로모벤젠술포닐 클로라이드 등과 같은 산 할루겐화물이다. 특히, 디페닐인산 클로라이드(Ra=디페닐포스포릴기)가 바람직하다.
일반식(XI)의 화합물과 반응성 산 유도체와의 반응은, 예를 들어 통상의 아실화 반응과 우수한 방식으로, 불활성 용매 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드중에서, 통상적으로 염기 예를들어 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 존재하에, -20℃ 내지 40℃에서, 약 30분 내지 약 24시간 동안 수행할 수 있다.
상기 언급한 바의 일련의 반응 단계로 이루어진 반응은 높은 공간 선택성을 지니며, 카바페넴 골격의 1-위치의 메틸기가 R 배위로 배열되고 이의 5-위치의 치환체가 R 배위이며, 이의 6-위치의 치환체와 히드록시메틸기가 각기 S와 R 배위인 공간 배열을 갖는 일반식(II)의 화합물을 제공한다.
이어서, 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 메르캅토 시약과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 수득한다.
일반식(II)의 화합물과 일반식(III)의 메르캅토 시약과의 반응은, 예를 들어, 적합한 용매 예를 들어 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 ; 아세토니트릴, 헥사메틸렌 인산 아미드등 중에서, 바람직하게는 염기 예를 들어 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 존재하에, 약 -40℃ 내지 약 25℃에서 약 30분 내지 약 24시간 동안, 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 메르캅토 시약과 약 동몰량 내지 약 1.5몰 범위의 과량으로 반응시킴으로써 수행할 수 있다.
상기 언급한 반응은 카바페넴 골격의 3-위치의 카복실기가 카복실 보호기 R3로 보호되고, 이의 2-위치의 치환체가 아미노 보호기 Rb로 보호된 일반식(IV)의 카바페넴 화합물을 제공한다. 보호기 R3및 Rb의 제거는 보호기 제거를 위한 공지의 반응 예를 들어, 가용매분해 또는 가수소분해를 사용하여 실시할 수 있다. 통상의 반응에서는, 일반식(IV)의 화합물을 용매 혼합물 예를 들어 모르폴리노-프로판 술폰산-나트륨 히드록시드 완충용액(pH 7), 인산염 완충용액(pH 7), 인산 이칼륨, 중탄산 나트륨 또는 유사물을 함유하는 테트라히드로푸란-물, 테트라히드로푸란-에탄올-물, 디옥산-물, 디옥산-에탄올-물, n-부탄올-물등의 내에서, 1 내지 4 기압하에서, 산화백금, 팔라듐-활성탄소 또는 수산화 팔라듐-활성탄소와 같은 수소화 반응용 촉매의 존재하에, 약 0℃ 내지 50℃에서, 약 0.25 내지 약 4시간 동안 수소를 이용하여 처리할 수도 있다.
상기와 같이하여, 본 발명의 목적 화합물중 하나인, 구조식(I-1)의 (1R,5S,6S)-2-[4-피라졸리디닐]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카르복실산을 제조한다.
구조식(I-1)의 생성 화합물을 약 염기성 조건하에서(예를 들어, pH 7.0의 인산염 완충제와 1N와 수산화나트륨 수용액으로 pH를 약 8.5로 조절한 반응매질내에서), 에틸 포름이미데이트 히드로클로라이드, 메틸 포름이미드데이트 히드로클로라이드 또는 벤질 포름 이미데미트 히드로클로라이드와 같은 포름이미드산 에스테르 유도체와 반응시킴으로써, 본 발명의 다른 목적 화합물인, 구조식(I-2)의 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸륨-6-일)]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카르복실레이트를 수득한다.
구조식(I-1)의 화합물을 포름이미드산 에스테르 유도체와 반응시킴으로써 구조식(I-2)의 화합물을 제조하는 반응의 한가지 예상 경로는 구조식(I-1)의 화합물을 포름이미드산 에스테르 유도체와 반응시켜,
구조식
Figure kpo00015
의 (1R,5S,6S)-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-2-[(1,2-디이미노메틸)-4-피라졸리디닐]티오카바페넴-3-카르복실산을 중간체로서 수득한 다음, 상기 중간체를 고리화 반응시켜 구조식(I-2)의 화합물을 제조하는 것이다.
상기 반응에서, 일반식(III)의 메르캅토 시약이 선행문헌에 기술되지 않은 신규 화합물이며, 이는 예를 들어 하기의 반응도식 B에 따라서 수득할 수 있다
[반응식도 b]
.
Figure kpo00016
상기식에서, Rb는 상기 정의한 바와 같고, X1및 X2는 염소원자와 같은 할로겐원자이며, Ms는 메탄술포닐기이고, Rc는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴기와 같은 저급 아실기이다.
히드라진 수화물과 에피할로히드린과의 반응으로 제조된 구조식(XII)의 4-히드록시피라졸린을 일반식 RbX2의 아실화제로 처리하여 일반식(XII)의 화합물을 수득한다. 이어서, 생성된 일반식(XII)의 화합물을 메탄술포닐화시켜 일반식(XIV)의 화합물로 전환시킨 다음, 일반식(XIV)의 화합물을 티올아세트산과 같은 일반식 RcSH의 화합물과 반응시켜 일반식(XV)의 화합물을 수득한다. 최종적으로, 일반식(XV)의 생성 화합물을 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등과 같은 알칼리금속 알콕사이드와 반응시켜, 목적한 일반식(III)의 메르캅토 시약으로 전환시킨다.
구조식(I-1)로 나타내는 본 발명의 화합물은 통상의 방법에 의하여 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 전환시킬 수 있다. 이와같은 염의 예는 이의 알칼리 금속염 예를 들어 나트륨, 칼륨염 ; 이의 아미노산염 예를 들어 아르기닌염, 오르니틴염, 라이신염 ; 및 이의 암모늄염 예를 들어 디에탄올암모늄염, 트리에탄올 암모늄염인데, 나트륨 또는 칼륨염이 보다 바람직할 수 있다.
실제적용에 있어서는, 구조식(I-2)의 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]트리아졸륨-6-일)]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트를 바람직한 결정성 화합물로 전환시킬 수도 있다. 이러한 결정화는 구조식(I-2)의 화합물을 바람직하게는 물 또는 수성매질 예를 들어 물-알콜 중에서 처리하여 수행할 수 있으며, 생성되는 결정은 무수 화합물 또는 수화물의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(1)의 목적 화합물은 상기 언급한 특허 공보에 상세히 기술되어 있지 않으며, 신장효소로 공지된 디히드로펩티다아제(DHP)에 대하여 매우 안정하고 우수한 항균 활성을 지닌 신규의 화합물이다. 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 신장 DHP에 대한 매우 우수한 안정성과 항균 활성은 하기의 생물학적 시험으로 측정하였다.
I. 항균 시험
시험방법 :
항균 활성을 한천 플레이트 희석법[Japanese Chemotherapy Society의 표준방법(참조:Chemotherapy, Vol, 29, 76~79(1981)]에 의하여 시험하였다.
시험 미생물의 뮬러-힌튼(Mueller-Hinton, MH) 한천 액체 배지를 37℃에서 밤새도록 배양하고, 생성 배지를 완충염수 겔라틴(BSG) 용액으로 희석하여, 1밀리리터당 약 106cell의 시험 미생물을 함유하도록 한 다음, 희석액을 미생물 접종기를 사용하여 시험 화합물을 함유하는 MH 한천 배지에 약 5마이크로리터의 속도로 접종시킨다. 상기 배지를 37℃에서 18시간 동안 배양시킨다. 최소억제농도(MIC)는 시험 미생물이 번식할 수 없는 최소 농도로서 측정한다. 여기에서 모든 종류의 표준 균주들을 시험 미생물로 사용하였다.
결과 :
시험 결과를 표1에서 나타낸다. 본 시험에서는 실시예 6에서 수득한 화합물(15)을 시험 화합물로 사용하였다. 대조용 화합물로서는 임상적으로 널리 사용되는 화합물, 즉 세팔로스포린 화합물로서 세파졸린(CEZ) 및 카바페넴 화합물로서 이미페넴을 사용하였다.
[표 1]
최소 억제농도 (MIC)
Figure kpo00017
상기 결과는 본 발명에 따른 카바페넴 화합물이 우수한 항균 활성을 지님을 입증한다.
II. 임상적으로 분리된β-락타마제(세팔로스포리나제) 생성 균주에 대한 항균 활성
시험방식 :
임상적으로 분리된 β-락타마제생성균주에 대한 항균 활성을 한천 플레이트 희석법[Japanese Chemotherapy Society의 표준법 ; Chemotherapy, Vol, 29, 76~79(1981)]을 사용하여 시험하였다. 균주를 감도 시험 육즙(STB ; Nissui K.K.사 제품)내에서 18시간 동안 배양시킴으로써 제조된, 세팔로스포리나제생성 균주(Episome Research Institute 저장)의 용액을 STB 담액으로 희석시켜, 밀리리터당 106cell을 함유하도록 한다. 이어서, 희석액을 시험 화합물 함유 감도 디스크한천-N(SDA ; Nissui K.K.사 제품)상에 미생물 접종기내의 스폿(spot)으로서 접종시킨다. 디스크 한천을 18 내지 20시간 동안 배양시킨다. 최소억제농도를 시험 미생물이 18 내지 20시간 동안의 배양후에 더이상 번식하지 않는 최소 농도로 하여 결정한다.
결과 :
표 2에 시험 결과를 도시하였다. 실시예 6에서 수득한 화합물(15)을 시험 화합물을 사용하였다. 대조용 화합물로서, 임상적으로 널리 사용되는 화합물이며 시험 균주에 대하여 매우 우수한 항균 활성을 지닌 것으로 공지되어 있는 화합물, 즉, 세팔로스포린 화합물로서 세프타지딤(CAZ) 및 카바페넴 화합물로서 이미페넴을 사용하였다.
[표 2]
최소 억제농도 (MIC)
Figure kpo00018
상기 결과는 본 발명에 따른 카바페넴 화합물들이 슈도모나다세아에(Pseudomonadaceae)에 속하는 슈도모나스 아에루기노사 및 슈도모나스 세파시아에 대하여 이미페넴 만큼 우수한 항균 활성을 지녔으며, 특히 항-슈도모나스 활성을 지닌 CAZ 보다 더 우수함을 입증한다.
또한, 본 발명의 카바페넴 화합물이 프로테우스 속을 제외한 장내세균에 대하여, 이미페넴 만큼 우수하며, CAZ 보다 더 우수한 억제활성을 지녔음을 밝혀내었다.
III. 임상 분리에 대한 감도 시험
1. 슈도모나스 아에루기노사 인성 균주
(1) 시험 미생물의 균주 :
괄호내의 도시한 농도의 하기 약품에 대하여 인성을 나타내는 슈도모나스 아에루기노사의 54 균주들을 임상분리에 대한 감도 시험에 사용하였다.
세프타지딤(CAZ)(25 내지 100㎍/㎖) 21 균주
세프술로딘(CFS)(25 내지 > 100㎍/㎖) 23 균주
피레라실린(PIPC)(25 내지 > 100㎍/㎖) 15 균주
겐타마이신(GM)(25 내지 > 100㎍/㎖) 21 균주
아미카신(AMK)(25 내지 > 100㎍/㎖) 26 균주
오플록사신(OFLX)(25 내지 > 100㎍/㎖) 4 균주
(2) 시험 방식 :
시험 방식은 한천 플레이트 희석법(Japanese Chemotherapy Society의 표준법)을 기본으로 한다. 최소억제농도(MIC)를 항-슈도모나스 인성을 지닌 슈도모나스 아에루기노사의 54 균주를 사용하여 상기의 시험 방식 II와 실질적으로 동일한 방식으로 결정한다.
(3) 결과 :
실시예 6에서 수득한 화합물(15)이 농도 6.25㎍/㎖에서 시험 미생물의 번식을 약 98% 억제하고, 농도 12.5㎍/㎖에서 모든 시험 미생물의 번식을 억제하는 항균 활성을 나타냄을 밝혀내었다.
한편, 이미페넴이 농도 6.25㎍/㎖에서 시험 미생물의 번식을 약 98% 억제하고, 농도 12.5㎍/㎖에서 모든 시험 미생물의 번식을 억제함을 밝혀내었다.
2. 시트로박터 프레운디 인성 균주
(1) 시험 미생물 균주 :
하기 약품에 대하여 인성을 나타내는 시트로박터 프레운디의 27 균주들을 시험 1에서 상기 언급한 바와 동일한 방식으로 사용한다.
세픽심(CFIX) (50내지 > 100㎍/㎖)
세포탁심(CTX) (50내지 > 100㎍/㎖)
(2) 시험 방식 :
상기 시험 1에서 언급한 바와 동일한 방식으로 시험을 실시한다.
(3) 결과 :
실시예 6에서 수득한 화합물(15)이 농도 0.78㎍/㎖에서 시험 미생물의 번식을 약 98% 억제하고 농도 1.56㎍/㎖에서 모든 시험 미생물의 번식을 억제하는 항균 활성을 나타냄을 밝혀내었다.
한편, 이미페넴이 농도 0.78㎍/㎖에서 시험 미생물의 번식을 약 90% 억제하고 농도 1.56㎍/㎖에서 모든 시험 미생물의 번식을 억제함을 밝혀내었다.
상기 결과로서, 본 발명에 따른 화합물들이 이미페넴 보다 우수한 항균 활성을 지님을 알 수 있다.
IV. 신장 디히드로펩티다제에 대한 안정도 시험 :
1. 물질 :
(1) 돼지 신장 디히드로펩티다제-I (DHP-I) :
돼지 신장(8㎏)을 균질화시켜서 효소 단백질을 침전시킨다. 결합 지질을 아세톤으로 제거한 다음, 생성 물질을 부탄올로 처리하여 용해성을 부여하고 황산암모늄 분별법으로 정제시켜, 75%의 황산 암모늄 분획으로부터 DHP-1 효소를 수득한다.
이어서, DHP-1 효소 농도를 조정하여 25mg/10㎖(인산염 완충제, pH 7.1)로 하고 이를 1㎖씩 분리시킨다. 각 부분을 사용전까지 -40℃ 이하로 냉동저장한다.
(2) 시험 화합물 :
실시예 6에서 수득한 화합물(15)을 시험 화합물로 사용하였다.
원 상태의 시험 화합물을 50mM 인산 나트륨 완충액(pH 7.1)을 사용하여 117μM의 농도로 조정하였다.
글리실 디히드로페닐알라닌(G1-dh-Ph) 및 이미페넴을 대조용 화합물로 사용하고, 이를 원 상태에서 동일 인산 나트륨 완충액으로서 농도 조정하여 117μM의 농도를 수득한다.
2. 방법 :
(1) DHP-1 효소기질에 대한 가수분해활성의 후기 분석(Late Assay) 측정 :
대조용 화합물로서 G1-dh-Ph 및 이미페넴을 각기 117μM 함유하는 50mM 인산나트륨 완충액(기질) 1.2㎖에 상기에서 최종 기질 농도 100μM로 제조한 0.2㎖의 DHP-1 효소 용액(25mg/10㎖)을 가한다. 이어서, 용액을 10분 동안 37℃에서 배양시킨다. 기질의 초기 가수분해 속도를 각 기질의 특정 λ최대에서의 흡수도 감소로 부터 측정한다.
대조 시험을 상기와 실질적으로 동일한 방식으로, 상기 기질 1.2㎖에 0.2㎖의 인산 나트륨 완충액(pH 7.1)을 가하여 실시한다.
(2) DHP-1에 대한 시험 화합물의 안정도의 HPLC측정 :
본 발명에 따른 시험 화합물 및 대조용 화합물을 상기 측정(1)과 실질적으로 동일한 방식으로 처리한다. 그러나, 배양은 37℃에서 4.5시간 또는 24시간 동안 실시한다. 시험 기간후에 각 화합물의 가수분해 정도를 HPLC법으로 측정한다.
3. 결과 :
후기 분석에 의한 각 기질의 DHP-1에 대한 초기 가수분해속도는 다음과 같다 :
G1-dh-Ph : 17.4μM/분
이미페넴 : 0.56μM/분
하기 표 3에 DHP-I에 대한 본 발명 화합물 및 이미페넴의 안정도 측정결과를 도시하였다.
[표 3]
DHP-I에 의한 가수분해 정도
Figure kpo00019
* 37℃에서 24시간 경과후, 대부분 또는 모든 이미페넴이 분해되어, 잔류물이 검출되지 않았다.
DHP-I에 대한 안정도 시험 결과는 본 발명에 따른 카바페넴 화합물이 이미페넴 보다 약 28배 안정함을 입증한다.
V. 독성 :
독물학적 연구를 20 내지 23그람의 중량을 지닌 10마리의 CrjCD(SD)계 수컷 생쥐 기를 사용하여 실시하였다. 실시예 6에서 수득한 본 발명의 카바페넴 화합물(15) 함유액을 생쥐에 피하투여하고, 1주일 동안 관찰하였다.
상기 시험 결과로서, 본 발명의 카바페넴 화합물(15)을 500mg/㎏의 양으로 투여받은 생쥐 기는 어떠한 비정상적인 관찰도 나타내지 않으며 생존하였다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명에 다른 카바페넴 화합물들은 통상의 세팔로스포린 화합물보다 광범위한 항균 영역을 나타내며, 이미페넴 보다 훨씬 우수한 DHP-인성뿐만 아니라, 이미페넴에 비하여 두드러진 항균 활성을 보인다. 또한, 본 발명에 따른 카바페넴 화합물들은 임상적으로 분리된 균주에 대하여 항균 활성을 지니며, 다양한 미생물에 대한 생쥐의 감염 방지 시험에서도 우수한 효과를 나타내었다.
그러므로, 초기에 DHP 억제제로 작용하는 실라스타린(Cilastatin)과 혼합하여 실질적으로 유용한 항균제로 사용되는 이미페넴과는 달리, 본 발명에 따른 일반식(I)의 카바페넴 화합물들은 기타 어느 화합물과도 혼합하지 않으면서 단독 투여하여도, DHP 억제제와 함께 사용시 발생 가능한 어떠한 부작용도 일으키지 않는다. 따라서, 카바페넴 화합물들은 다양한 병원 미생물로 인한 감염질환의 치료 및 예방에 매우 유용한 항균제이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 카바페넴 화합물은 이의 항균 효용량을 함유하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 형태로 인간 또는 포유동물에게 항균제로서 투여할 수도 있다. 투여용량은 환자의 나이, 질환정도, 중량 및 조건, 투여형태, 투여경로, 내과의사의 진단등에 따라 매우 다양하게 할 수 있으며, 경구적으로, 비경구적으로 국소적으로 투여할 수 있는데, 통상적으로, 성인 환자의 경우 1일 표준 투여량은 1일 1회 또는 다수 투여로서 약 200 내지 약 3,000mg으로 한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 카바페넴 화합물의 약제학적으로 허용되는 조성물을 통상적으로 약품제조, 특히 항생제제조에 사용되는 무기 또는 유기, 고상 또는 액상의 담체 또는 희석제, 예를 들어, 부형제(예 : 전분, 락토스, 백설탕, 결정성 셀룰로스, 인산 수소 칼슘 등), 결합제(예 : 아카시아, 히드록시프로필셀룰로스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈 등), 윤활제(예 : 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 활석, 수소화된 식물성유등), 붕해제(예 : 개질 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 저급 치환된 히드록시프로필 셀룰로스 등) 또는 용해 보조제(예 : 비이온성 계면 활성제, 음이온성 계면 활성제등)를 함유할 수 있으며, 경구, 비경구 또는 국소투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구 투여용 제형은 정제, 피복제, 캡슐제, 트로키제, 분말, 미립분말, 과립, 건식 시럽등과 같은 고상제형 또는 시럽 등과 같은 액상제형일 수 있고 ; 비경구 투여용 제형은, 예를 들어, 주사액, 적주액, 침착액 등을 포함하며 ; 국소투여용 제형은, 예를 들어, 연고, 팅크제, 크림, 겔 등을 포함할 수 있다. 이러한 제형들은 약학적 제형 분야의 숙련가에게 그 자체로 공지된 방식으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 카바페넴 화합물들은 비경구 제형의 형태로, 특히 주사액의 형태로 투여되는 것이 적합하다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 카바페넴 화합물들의 제조방식을 하기 실시예로써 보다 상세히 예시한다.
하기에서, 다음 부호는 특정의미를 지니면서 사용된다.
Ph : 페닐기
PNB : p-니트로벤질기
PNZ : p-니트로벤질 옥시카르보닐기
Figure kpo00020
Ac:아세틸기
Et:에틸기
[실시예 1]
Figure kpo00021
50㎖ 플라스크 내의 히드라진 모노히드레이트(15g)에 9.3g의 에피클로로히드린을 0℃에서 1시간에 걸쳐서 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 동온도에서 2시간 동안 교반한다. 감압하에 과량의 히드라진을 제거한 후, 300㎖의 포화 중탄산 나트륨 용액 및 200㎖의 테트라히드로푸란을 잔사에 가한다. 상기 용액에 테트라히드로푸란(150㎖)내의 p-니트로벤질옥시카르보닐클로라이드(43g) 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응시킨 후, 200㎖의 에틸아세테이트를 반응 혼합물에 가한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기층을 합하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 500㎖의 클로로포름을 잔사에 가한다. 생성 용액을 냉장고에 저장하여 침전물을 수득한다. 침전물을 분리시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제시켜, 16.7g의 화합물(1)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ:8.15(4H,d), 7.48(4H,d), 5.4~5.0(1H,m), 5.37(4H,s), 4.4~3.2(4H,m).
[실시예 2]
Figure kpo00022
(a) 디클로로메탄(200㎖)내의 트리에틸아민(5.6g) 및 실시에 1에서 수득한 화합물(1)(16.6g)의 용액에 디클로로메탄(20㎖)내의 메탄술포닐 클로라이드(6.42g)용액을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응시킨 후, 유기층을 200㎖의 물, 200㎖의 포화 중탄산 나트륨 용액 및 200㎖의 포화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거하여 16.6g의 담황색 분말을 수득한다.
(b) 9.6g의 상기 분말, 3.13g의 칼륨 아세테이트 및 250㎖의 아세톤 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 50㎖의 물을 가한 후, 반응 용매를 제거하고, 생성 잔사를 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 분리시킨다. 생성 잔사를 용리액으로 클로로포름을 사용하는 실리카겐컬럼 크로마토그래피로써 정제시켜, 5.9g의 분말을 수득한다.
(c) 13.6g의 상기 분말, 145g의 테트라히드로푸란 및 145㎖의 메탄올 용액에 12.3㎖의 4% 나트륨 메톡사이드-메탄올 용액을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 5분 동안 교반한다. 반응시킨 후, 1N-염화수소 용액을 반응 혼합물에 가하고, 생성된 산성 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 세척하고 건조시킨 후, 용매를 제거하여 11.9g(63%)의 화합물(2)을 담갈색 분말로 수득한다.
NMR(CDCl3)δ:8.17(4H,d), 7.48(4H,d), 5.28(4H,s), 4.5~3.2(5H,m).
[실시예 3]
Figure kpo00023
주석 트리플레이트(3.712g)를 질소기류하에 10㎖의 무수 테트라히드로푸란내에 용해시키고, 생성 용액을 0℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 무수 테트라히드로푸란(7㎖)내의 상기 화합물(4)(1.2g) 용액 및 N-에틸피페리딘(1.3㎖)을 가한다. 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반한다. 무수 테트라히드로푸란(2㎖)내의 화합물(3)(1.42g) 용액을 가한 다음, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응을 완결시킨 후, 100㎖의 클로로포름을 가하고, 혼합물을 10% 시트르산 수용액을 세척한다. 분리시킨 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸 아세테이트=2~1 : 1혼합물)로 정제시켜, 1.93g(97%)의 화합물(5)을 황색 고상물로 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 0.07(6H,s), 0.88(9H,s), 1.21(3H,d), 1.26(3H,d), 3.30(1H,dd) 3.38(2H,t), 94(1H,dd), 4.55(2H,t), 6.24(1H,bs).
Figure kpo00024
주석 트리플레이트(57.0g)를 질소기류하에 164㎖의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 생성용액을 0℃로 냉각시킨다. 상기 용액에 19.9㎖의 N-에틸피페리딘 및 123㎖의 무수 테트라히드로푸란내의 상기 화합물(6)(21.71g) 용액을 가한다. 혼합물을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 무수 테트라히드로푸란(123㎖)내의 화합물(3)(1.42g) 요액을 가하고, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응을 완결시킨 다음, 클로로포름을 가하고, 혼합물을 10% 시트로산 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 분리시킨 유기용액을 MgSO4로 건조시키고 용매를 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산 : 에틸아세테이트=2:1)로 정제시켜, 33.57g(98%)의 화합물(7)을 황색 고상물로 수득한다. 융점 85.5 내지 86.5℃
NMR(CDCl3)δ:0.07(6H,s), 0.90(9H,s), 1.00(3H,t), 1.23(3H,d), 1.26(3H,d), 2.90(1H,dd), 3.5(1H,dd), 6.10(1H,bs).
Figure kpo00025
=+233.9°(c=0.77, CHCl3)
Figure kpo00026
무수 아세토니트릴(740㎖)내의 상기 반응단계(B)에서 수득한 화합물(7)(30.66g) 용액에 12.13g의 이미 다졸을 가하고, 혼합물을 질소기류하에 실온에서 5.5시간 동안 교반한다. 이어서, 53.39g의 Mg(O2CCH2CO2PNB)2를 가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새도록 교반한다. 생성 반응 혼합물을 200㎖로 감압 농축시키고, 1ℓ의 에틸 아세테이트를 이에 가한다. 분리시킨 유기층을 1N-HCl 수용액, 5% NaHCO3수용액 및 염화나트륨 수용액으로 순서대로 세척한다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔사를 800g의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 34.47g의 화합물(8)을 무색 유상물로 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 0.06(6H,s), 0.87(9H,s), 1.16(3H,d), 1.20(3H,d), 3.63(2H,s), 5.27(2H,s), 5.92(1H,bs), 7.56, 8.24(4H 방향족 환 양성자)
상기 수득한 화합물(8)을 추가의 정제를 가하지 않은채로 하기 반응단계(D)에 사용한다.
Figure kpo00027
메탄올(392㎖)내의 상기 반응단계(C)에서 수득한 화합물(8)(37.47g) 용액에 19.6㎖의 농축 HCl를 가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 약 100㎖로 농축시키고, 800㎖의 에틸 아세테이트를 가한다. 혼합물을 수세시키고, 염화나트륨 수용액으로 세척한 다음, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 감압 제거하여, 화합물(9)을 무색 유상물로 수득한다.
NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,s), 1.30(3H,d), 2.90(2H,m), 3.65(2H,s), 3.83(1H,m), 4.15(1H,m), 5.27(2H,s), 6.03(1H,bs), 7.55, 8.27(4H, 방향족 환 양성자)
화합물(9)을 408㎖의 무수 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 36.31g의 도데실벤질술포닐 아지드 및 13.81㎖의 트리에틸아민을 가한다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 용매를 제거한다. 잔사를 800g의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폴:아세톤=2:1)로 정제시켜, 21.57g[화합물(B),(C) 및 (D)의 총수율로서 69.4%]의 화합물(10)을 무색의 유상물로 수득한다.
IR(CHCl3)cm-1: 2150, 1750, 1720, 1650.
NMR(CDCl3)δ : 1.23(3H,d), 1.30(3H,d), 2.92(1H,m), 3.50~4.30(3H,m), 5.38(2H,s), 6.40(1H,bs), 7.57, 8.30(4H, 방향족 환 양성자)
Figure kpo00028
= -41.6°(c=3.1, CH2Cl2)
Figure kpo00029
21.57g의 상기 반응 단계(D)에서 수득한 화합물(10)을 134㎖의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.065g의 로듐 옥타노에이트를 가한다. 용액을 80℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 용매를 제거한다. 잔사를 건조시켜, 화합물(11)을 고상물로 수득한다.
IR(CHCl3)cm+1: 2950, 2925, 1860, 1830
NMR(CDCl3)δ : 1.22(3H,d,J=8.0Hz), 1.37(3H,d,J=6.0Hz), 2.40(1H,bs), 2.83(3H,q,J=8.0Hz), 3.28(1H,d,d), 4.00~4.50(2H,m), 4.75(1H,s), 5.28 및 5.39(2H,ABq,J=12Hz), 7.58, 8.24(4H, 방향족 환 양성자)
Figure kpo00030
무수 아세토니트릴(2㎖)내의 반응 단계(E)에서 수득한 화합물(11)(186㎖) 용액에 0.11㎖의 디페닐인산 클로라이드 및 0.9㎖의 디이소프로필에틸 아민을 빙냉하에 가한 다음, 혼합물을 동온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜, 252mg의 화합물(12)을 백색 고상물로 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.24(3H,d), 1.34(3H,d), 3.30(1H,q), 3.53(1H,m), 4.10~4.40(2H,m) 5.20 및 5.35(2H,q), 7.29(1H,m), 7.58 및, 8.18(4H,d).
[실시예 4]
Figure kpo00031
(13)
무수 아세토니트릴내의 실시예 3에서 수득한 476mg의 화합물(12) 용액에 실시예 2에서 수득한 460mg의 화합물(2) 및 0.17㎖의 디이소프로필 에틸 아민 용액을 가하고, 혼합물을 질소 대기하에 40분 동안 교반한다. 용매를 제거하고 남은 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 아세톤=3 : 1)로 정제시켜, 667mg(100%)의 화합물(13)을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ : 1.24(3H,d,J=6.0Hz), 1.35(3H,d,J=6.0Hz), 3.2~4.9(9H,m), 5.16(1H,d,J=15.0Hz), 5.26(2H,s), 5.47(1H,d,J=15.0Hz), 7.3~7.7(6H,m), 8.05~8.3(6H,s).
[실시예 5]
Figure kpo00032
(14)
테트라히드로푸란(7㎖) 및 물(7㎖)내의 화합물(13)(667mg) 용액에 120mg의 산화백금을 가하고, 대기압 3.0하에 실온에서 1시간 동안 촉매 수소화 반응을 실시한다. 촉매를 제거한 후, 용매를 제거하고 동결 건조시켜 192mg(74.0%)의 화합물(14)을 수득한다.
IR(KBr)cm-1: 1750.
NMR(D2O-CD3OD)δ : 1.23(3H,d,J=6.0Hz), 1.40(3H,d,J=7.0Hz), 3.3~4.4(9H,m)
[실시예 6]
Figure kpo00033
(15)
192mg의 화합물(14)을 15㎖의 인산염 완충액(pH 7.0)에 용해시키고, 용액의 pH를 1N 수산화나트륨 용액을 사용하여 8.5로 조정한다. 상기 용액에 570mg의 에틸 포름이미데이트 히드로클로라이드를 가하고, 반응 혼합물을 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물의 pH를 7.0으로 조정한 후, 용매를 제거하고 생성 잔사를 동결 건조시킨다. 생성 분말은 HP-40컬럼(물, 3% 아세톤-물)을 사용하여 정제시키고 동결 건조시켜, 76mg(33.8%)의 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]-트리아졸륨-6-일)]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트[화합물(15)]를 수득한다.
NMR(D2O)δ : 1.32(3H,d,J=6.0Hz), 1.40(3H,d,J=6.0Hz), 3.3~4.4(9H,m), 9.12(2H,s).
[실시예 7]
결정성 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]-트리아졸륨-6-일)티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트[결정성 화합물(15)] :
45mg의 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]-트리아졸륨-6-일)]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸 카바페넴-3-카복실레이트 4㎖의 물에 용해시킨다. 생성 용액을 Mem-bran
Figure kpo00034
필터(0.22㎛)로써 여과시킨다. 여과물을 동결 건조시켜, 비결정성 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]-트리아졸륨-6-일)]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트를 수득한다. 상기 비결정성 형태의 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]-트리아졸륨-6-일)]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트를 0.4㎖의 물에 재차 용해시킨 다음, 생성 용액을 40℃로 데워, (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]-트리아졸륨-6-일)]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트를 완전히 용해시킨다. 냉장건조하에서 3시간 동안 저장시킨 후, 샘플을 검사하고, 결정들을 관찰한다. 결정성 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]-트리아졸륨-6-일)]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트를 소량의 50% 에탄올성 수중 용액을 세척하고, 생성 결정들은 실온에서 진공 건조시켜, 34mg의 결정성 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-피라졸로[1,2-a][1,2,4]-트리아졸륨-6-일)]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-2-카복실레이트(75.6%)를 수득한다.
상기 결정 생성물은 융점 215℃(분해)의 무색 미립 침상물 형태이며, X선 회절선에서 평면 간격(d) 5.8,5,5, 4.9, 4.8, 4.4, 4.3, 4.0, 3.5, 3.3, 3.2 및 3.0에서 특성 피이크를 보인다.
본 발명에 따른 카바페넴 화합물을 다양한 제형으로 제조할 수 있다.
제형예 1(주사액) :
(1) 주사 현탁액 :
화합물(15) 25.0g
메틸셀룰로스 0.5g
폴리비닐 피롤리돈 0.05g
메틸 P-옥시벤조에이트 0.1g
폴리솔베이트 80 0.1g
리도카인 히드로클로라이드 0.5g
증류수 적당량 가하여 100㎖로
상기 성분들을 100㎖ 주사현탁액으로 제조한다.
(2) 동결 건조 :
적당량 증류수를 20g의 화합물(15)의 나트륨염에 가하여 층용적을 100㎖로 한다. 상기 용액(2.5㎖)을 바이알에 충진시켜 각 바이알이 500mg의 화합물(15)의 나트륨염을 함유하도록 하고, 이를 동결 건조시킨다. 동결 건조된 바이알을 그 상태에서 약 3 내지 4㎖의 증류수와 혼합하여, 주사액을 제조한다.
(3) 분말 :
화합물(15)을 250㎖의 양으로 바이알에 충진시키고, 그 상태에서 약 3 내지 4㎖를 증류수와 혼합하여, 주사액을 제조한다.
제형예 2(정제) :
화합물(15) 250mg
락토스 250mg
히드록시프로필 셀룰로스 1mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
-------------------
511mg/정제
상기 성분들을 서로 혼합하여, 통상의 방식으로 압착하여 정제를 수득한다. 필요한 경우, 상기 정제를 통상의 방식에 따라 당피복제또는 필름 피복제로 제조할 수도 있다.
제형예 3(트로키제):
화합물(15) 200mg
설탕 770mg
히드록시프로필 셀룰로스 5mg
마그네슘 스테아레이트 20mg
향료 5mg
-------------------
1,000mg/트로키제
성분을 서로 혼합하여, 통상의 방식으로 압착시킴으로써, 트로키제로 제형한다.
제형예 4(캡슐제):
화합물(15) 500mg
마그네슘 스테아레이트 10mg
-------------------
510mg/캡슐제
성분을 서로 혼합하여 통상의 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
제형예 5(건식시럽):
화합물(15) 200mg
히드록시프로필 셀룰로스 5mg
설탕 793mg
향료 5mg
-------------------
1,000mg
상기 성분들을 서로 혼합하여, 통상의 방식에 따라 건식 시럽으로 제형한다.
제형예 6(분말):
(1) 화합물(15) 200mg
락토스 800mg
-------------------
1,000mg
(2) 화합물(15) 250mg
락토스 750mg
-------------------
1,000mg
각 성분들을 서로 혼합하여, 통상의 방식에 따라 분말로 제형한다.
제형예 7(좌제):
화합물(15) 500mg
Witepsol H-12(Dynamite Noble사 제품) 700mg
-------------------
1,200mg
상기 성분들을 서로 혼합하여, 통상의 방법에 따라 좌제를 제형한다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 (1R,5S,6S)-2-치환티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실산 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염.
    Figure kpo00035
    상기식에서, R1은 구조식,
    Figure kpo00036
    또는
    Figure kpo00037
    의 라디칼이고 ; R2은 수소원자 또는 음이온 전하이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 구조식 (I-1)의 (1R,5S,6S)-2-[4-피라졸리디닐]-티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실산 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염인 화합물.
    Figure kpo00038
  3. 제1항에 있어서, 하기 구조식(I-2)의 (1R,5S,6S)-2-[(6,7-디히드로-5H-[피라졸로[1,2-a][1,2,4]-트리아졸륨-6-일)]티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실레이트 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염인 화합물.
    Figure kpo00039
  4. 제3항에 있어서, 결정 형태인 구조식(I-2)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염인 화합물.
  5. 제1항 내지 4항중 어느 한 항에 기재된 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항균제.
  6. 하기 일반식(II)의 화합물을 하기 일반식(III)의 메르캅토 시약과 반응시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(IV) 화합물의 보호기 R3및 Rb을 제거하여 하기 구조식(I-1)의 카바페넴 화합물을 수득하고, 생성된 구조식(I-1)의 화합물을 포름이미드산 에스테르와 반응시켜 하기 구조식(I-2)의 카바페넴 화합물을 수득함을 특징으로 하는 일반식(I)의 (1R,5S,6S)-2-치환티오-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-카바페넴-3-카복실산 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염의 제조방법.
    Figure kpo00040
    Figure kpo00041
    상기식에서, R1은 구조식,
    Figure kpo00042
    또는
    Figure kpo00043
    의 라디칼이고, R2은 수소원자 또는 음이온 전하이며, R3은 카복실 보호기이고, Ra은 아실기이며, Rb은 아미노 보호기이다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE108798T1 (de) * 1988-11-08 1994-08-15 Daiichi Seiyaku Co Carbapenemderivate.
US5102877A (en) * 1989-04-28 1992-04-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
JP2771637B2 (ja) * 1989-10-17 1998-07-02 シーアイ化成株式会社 作物栽培用被覆フイルム及びそれを用いる栽培方法
WO1991009860A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. New carbapenem derivative
US5227376A (en) * 1990-02-14 1993-07-13 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. β-lactam compounds and their production
US5241073A (en) * 1990-10-12 1993-08-31 Lederle (Japan) Process for preparing (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo [1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and starting materials thereof
DE69028920T2 (de) * 1990-10-12 1997-02-13 Lederle Japan Ltd Verfahren zur Herstellung von (1R,5S,6S)-2-[(6,7-Dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)thio]-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-Carbonsäureester und deren Ausgangsverbindungen
US5286721A (en) * 1990-10-15 1994-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
TW264475B (ko) * 1991-09-20 1995-12-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
AU3648893A (en) * 1992-03-17 1993-10-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Carbapenem derivative
US5550229A (en) * 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
AU725298B2 (en) * 1996-10-28 2000-10-12 Merck & Co., Inc. Stabilized carbapenem antibiotic compositions and method of making
AU732335B2 (en) * 1997-09-09 2001-04-12 Merck & Co., Inc. 3-(iodophenoxymethyl) carbapenem antibacterials
KR100476672B1 (ko) * 2001-08-16 2005-03-17 한국과학기술연구원 티올 유도체 및 이를 치환기로 갖는 1-베타-메틸-카바페넴유도체
JP2008303143A (ja) * 2005-08-19 2008-12-18 Shionogi & Co Ltd 連続化反応によるカルバぺネム誘導体の製法
TW200815442A (en) * 2006-04-28 2008-04-01 Kaneka Corp Improved method for the crystallization of intermediates of carbapenem antibiotics
CN103159789B (zh) * 2011-12-16 2015-11-25 四川科伦药物研究有限公司 一种比阿培南结晶体及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0008514B1 (en) * 1978-08-25 1982-01-20 Beecham Group Plc Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
US4644061A (en) * 1982-09-28 1987-02-17 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
CA1273012A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Burton G. Christensen 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- of bicyclic 2-quarternary heteroarylalkylthio substituent
DE3617626A1 (de) * 1986-05-26 1987-12-03 Bayer Ag Substituierte 6-hydroxymethyl-carbapenem-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
IE950607L (en) * 1988-04-01 1989-10-01 Sankyo Co 2-(heterocyclylthio) carbapenem derivatives, their¹preparation and their use as antibiotics

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