CZ287608B6 - Process for preparing carbapenem and penem derivatives - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových způsobů výroby skupin karbapenemových a penemových sloučenin, které jsou užitečné jako antibiotika. Vynález se rovněž týká skupin nových meziproduktů užívaných v tomto způsobu.

Dosavadní stav techniky

Penemová a cefemová antibiotika jsou známá mnoho let a vykázala značnou hodnotu v potlačení a prevenci infekčních nemocí. V současnosti byla vyvinuta penemová a karbapenemová 15 antibiotika a bylo zjištěno, že jsou velmi užitečná. Penemové a karbapenemové sloučeniny mají společnou základní strukturu, která může být vyjádřena vzorcem A:

(A) kde

Z znamená atom síry nebo skupinu vzorce > CH₂, která může popřípadě být substituována alkylovou nebo alkoxylovou skupinou.

Sloučeniny, ve kterých Z znamená atom síry, jsou penemové sloučeniny, zatímco sloučeniny, ve kterých Z znamená skupinu vzorce >CH₂ jsou karbapenemové sloučeniny. V souhlasu s doporučeními Intemational Union of Pure and Applied Chemistry (IUPÁC), jsou zde popisované sloučeniny pojmenovány semisystematicky s užitím penemu a karbapenemu jako výchozí sloučeniny. Aby se předešlo pochybnostem svrchu uvedený vzorec A má také odpovídající číslování v periferním číslovacím systému užitém zde k popisu sloučenin.

Několik sloučenin majících thiolovou skupinu připojenou k 2. poloze penemové nebo karbapenemové sloučeniny jsou známé a jsou považovány za hodnotná antibiotika.

Mnoho takových sloučenin je vyráběno synteticky. Zejména lbeta-methylkarbapenemové deriváty, kterým se v této oblasti v současnosti poskytuje značný zájem, musí být vyrobeny synteticky, protože nebyl nalezen žádný mikroorganismu, který by je vylučoval. Výtečná metoda syntézy takových sloučenin, překonávající mnohé nevýhody dřívějších způsobů, je popsána v japonském patentovém spisu č. Hei 1-25780 a zahrnuje oxidaci atomu síry na karbapenemu v 2. poloze vzhledem k S-oxidu (tj. sulfínylová nebo sulfonylová skupina) a pak náhradu výsledné sulfinylové nebo sulfonylové skupiny žádanou merkaptoskupinou, například jak je ukázáno v následující reakci:

-1 CZ 287608 B6

CHý

OH CHj O | Η Η I ^J !

Cl

PNZ

XOOPNB

CONH,

COOPNB ^CH3 —PNZ

Když je tato reakce uskutečněna běžnými způsoby, ve kterých jsou užívány organické zásady v mnoha případech sulfenová kyselina vytvořená substituční reakci indukuje produkci různých druhů vedlejších produktů, což vede k nízkému výtěžku reakce. Například výtěžek adičně eliminační reakce ve svrchu uvedeném reakčním schématu je v japonském patentovém Kokai spise č. Hei 1-25780 uváděn jako 22 %.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že je-li reakce uskutečněna v přítomnosti solí kovů skupiny II nebo III periodické tabulky prvků, místo organických zásad, výtěžky se mohou značně zlepšit a mohou být dosaženy výtěžky od 40 do 80 % nebo více (někdy přes 90 %), místo výtěžků dosažitelných podle předchozích postupů v oboru, které při nejlepším jsou kolem 20 %.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby karbapenemových a penemových derivátů obecného vzorce I

kde

R¹ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině z dále uvedené skupiny alfa,

R² znamená atom vodíku a

R³ znamená skupinu vzorce

-2CZ 287608 B6

I λ

-C-Λ³

I , OR° kde R⁵ znamená atom vodíku a R⁶ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxyskupině z dále uvedené skupiny beta,

X znamená atom síry nebo skupinu obecného vzorce CHR⁷, kde R⁷ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

A znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem ze skupiny nechráněných aminoskupin a aminoskupin, chráněných ochrannou skupinou z dále uvedené skupiny gamma, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou obecného vzorce CONR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí z alkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku nebo společně tvoří skupinu -(CH2)6-, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a fenylovou částí, substituovanou nitroskupinou nebo heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, přičemž jeden z těchto atomů je atom dusíku a zbývající atomy jsou atomy uhlíku a heterocyklická skupina je substituována substituentem z dále uvedené skupiny substituentů B na atomech uhlíku a dále uvedenými substituenty B¹ na atomu dusíku, substituenty B se volí ze skupiny atomy vodíku, atomy kyslíku pro tvorbu karbonylové skupiny s atomem uhlíku kruhu, skupiny -CONR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ mají svrchu uvedený význam, skupiny vzorce B-I a B—II

R²⁷

O

kde a znamená 2, b znamená 1, c znamená 0,

R²⁰ znamená ochrannou skupinu na aminoskupině v dále uvedeném významu ochranné skupiny gamma,

-3CZ 287608 B6

R²¹ a R²² znamenají atomy vodíku,

R²⁷ znamená atom vodíku a

R²⁸ a R²⁹ se nezávisle volí ze skupiny, zahrnující atomy vodíku a dále uvedené ochranné skupiny gamma na aminoskupině, substituenty B¹ se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ochranné skupiny na aminoskupině v dále uvedeném významu ochranné skupiny gamma a skupiny vzorce -C(=NR^I6)R¹⁷, kde R¹⁶ znamená ochrannou skupinu gamma na aminoskupině v dále uvedeném významu a R¹⁷ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ochranné skupiny alfa se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, v němž arylová Část je tvořena jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, popřípadě substituovanými alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo nitroskupinou a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, ochranné skupiny beta se volí ze skupiny substituované silylové skupiny, v nichž silylová skupina nese 3 substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a fenyl, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až atomech uhlíku a nitroskupina, aralkyl ve významu, uvedeném u ochranných skupin alfa, aralkyloxykarbonyl s aralkylovou částí ve významu, uvedeném u ochranných skupin alfa, alkoxykarbonyl a alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, ochranné skupiny gamma se volí ze skupiny alkinoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoyl, aralkyloxykarbonyl s aralkylovou částí ve významu, uvedeném u ochranných skupin alfa, alkoxykarbonyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelných solí a esterů těchto sloučenin, postup spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

kde

R¹, R², R³ a X mají svrchu uvedený význam, k znamená celé číslo 1 nebo 2 a

R⁴ znamená

-4CZ 287608 B6 alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný chráněnou aminoskupinou nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou obecného vzorce -CONR⁸R⁹ ve svrchu uvedeném významu, se sloučeninou obecného vzorce III

ASH (III) kde A má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, přičemž reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí v přítomnosti soli hořčíku nebo hliníku.

Specifické příklady sloučeniny obecného vzorce I a II jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 a 2.

d-3)

I PNZ d-4)

-5CZ 287608 B6

(1-5)

PNZ (1-10)

-6CZ 287608 B6

Γ~\ O—N N

N—PNZ

(1-12)

PNZ (1-13)

(1-16)

-7CZ 287608 B6

(1’21) (1-22)

-8CZ 287608 B6

(1-24)

Η / N-PNZ (1-27)

(1-28)

-9CZ 287608 B6

CHj. /—OH (1-29)

CHj /—OG (1-30)

(1-3) d-4)

(I-3a) (I-4a)

-10CZ 287608 B6

V tabulkách jsou následující zkratky:

Ac	acetyl
	All	allyl
5	Azp	perhydroazepinyl
	Bu	butyl
	iBu	isobutyl
	Bz	benzyl
	Et	ethyl
10	Imid	imídazolyl
	Ithiz	isothiazolyl
	Me	methyl
	Ph	fenyl
	Piz	piperazinyl
15	PNB	4-nitrobenzyl
	PNZ	4-nitrobenzyloxykarbonyl
	Pr	propyl
	iPr	isopropyl
	Pyr	pyridyl
20	Pyrd	pyrrolidinyl
	Pyrz	pyrazolidinyl
	TBS	t-butyldimethylsilyl
	Tht	1 -oxotetrahydrothien-3-yl
	TMS	trimethylsilyl
25	G	vodík, TMS, TBS nebo PNZ

Tabulka 1

slouč. č.	R1	R2	R3	R4	X
1-1	PNB	H	l-(G-O)Et	l-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd	>CH(CH3)
1-2	PNB	H	l-(G-O)Et	-CH2CH2NH.PNZ	>CH(CH3)
1-3	PNB	H	l-(G-O)Et	4-NO2Bz	>CH(CH3)
1^1	PNB	H	l-(G-O)Et	Ph	>CH(CH3)
1-5	PNB	H	l-(G-O)Et	l-[l-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd	>CH(CH3)
1-6	PNB	H	l-(G-O)Et	2-[l-Azp.CO]Ph	>CH(CH3)
1-7	PNB	H	l-(G-O)Et	l-PNZ-5-[4-(2-PNZ.OEt)PizCO]Pyrd >CH(CH3)
1-8	PNB	H	l-(G-O)Et	-CH2-C(NMe2)=N.PNZ	>CH(CH3)
1-9	PNB	H	l-(G-O)Et	1,2-di(PNZ)-4—Pyrz	>CH(CH3)
1-10	PNB	H	l-(G-O)Et	formula(l-l)	>CH(CH3)
1-11	PNB	H	l-(G-O)Et	formula(l-2)	>CH(CH3)
1-12	PNB	H	l-(G-O)Et	formula(l-3)	>CH(CH3)
1-13	PNB	H	l-(G-O)Et	l-PNZ-5-PhSCO-3-Pyrd	>CH(CH3)
1-14	PNB	H	l-(G-O)Et	5-oxo-2-Pyrd	>CH(CH3)
1-15	PNB	H	l-(G-O)Et	5-oxo-3-Pyrd	>CH(CH3)
1-16	PNB	H	l-(G-O)Et	2-oxo-3-Pip	>CH(CH3)

-11CZ 287608 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. v c.	R1	R2	R3	R4	X
1-17	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-4)	>CH(CH3)
1-18	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-5)	>CH(CH3)
1-19	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-6)	>CH(CH3)
1-20	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-7)	>CH(CH3)
1-21	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-8)	>CH(CH3)
1-22	PNB	H	l-(G-O)Et	l-PNZ-5-[4-(2-HOEt) -l-PizCO]-3- Pyrd	>CH(CH3)
1-23	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-9)	>CH(CH3)
1-24	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-10)	>CH(CH3)
1-25	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-11)	>CH(CH3)
1-26	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-12)	>CH(CH3)
1-27	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-13)	>CH(CH3)
1-28	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-14)	>CH(CH3)
1-29	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-15)	>CH(CH3)
1-30	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-16)	>CH(CH3)
1-31	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-17)	>CH(CH3)
1-32	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-18)	>CH(CH3)
1-33	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-19)	>CH(CH3)
1-34	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-20)	>CH(CH3)
1-35	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-21)	>CH(CH3)
1-36	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-22)	>CH(CH3)
1-37	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-23)	>CH(CH3)
1-38	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-24)	>CH(CH3)
1-39	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-25)	>CH(CH3)
1-40	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-26)	>CH(CH3)
1-41	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-27)	>CH(CH3)
1-42	PNB	H	l-(G-O)Et	formula (1-28)	>CH(CH3)
1-43	PNB	H	l-(G-O)Et	l-[ l-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd	>ch2
1-44	PNB	H	l-(G-O)Et	2-(PNZ-N=CH-NH)Et	>ch2
1-45	PNB	H	l-(G-O)Et	-CH2CH2NH.PNZ	>ch2
1-46	PNB	H	l-(G-O)Et	l-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd	>ch2
1-47	All	H	l-(G-O)Et	l-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd	>CH(CH3)
1-48	All	H	l-<G-O)Et	formula (1-11)	>CH(CH3)
1-49	All	H	l-(G-O)Et	2-oxo-3-Pip	>CH(CH3)

-12CZ 287608 B6

Tabulka 1 - pokračování

slouč. č.	R1	R2	R3	R4	X
1-50	All	H	l-(G-O)Et	5-oxo-3-Pyrd	>CH(CH3)
1-51	PNB	formula (1-29)	l-[l-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd	>ch2
1-52	PNB	H	Et	l-[l-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd	>ch2
1-53	PNB	H	1-HO-l-MeEt	l-[ l-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd	>ch2
1-54	PNB	H	l-(G-O)Et	l-[l-(PNZ.N=)Et]-3-Pyrd	>s
1-55	PNB	H	l-(G-O)Et	-CH2CH2NH.PNZ	>s
1-56	PNB	H	l-(G-O)Et	l-PNZ-5-Me2NCO-3-Pyrd	>s
1-57	PNB	H	l-(G-O)Et	Tht	>s
1-58	PNB	H	l-(G-O)Et	Et	>CH(CH3)

Tabulka 2

slouč. k č.

R

Rz

R3

Ř*

X

2-1	1	PNB	H	l-(G-O)Et	2-(Et2NCO)Ph	>CH(CH3)
2-2	2	PNB	H	l-(G-O)Et	2-(Et2NCO)Ph	>CH(CH3)
2-3	1	PNB	H	l-(G-O)Et	2-[l-AZP.CO)Ph	>CH(CH3)
2-4	2	PNB	H	l-(G-O)Et	2-[l-AZP.CO)Ph	>CH(CH3)
2-5	1	PNB	H	l-(G-O)Et	2-PyrMe	>CH(CH3)
2-6	2	PNB	H	l-(G-O)Et	2-PyrMe	>CH(CH3)
2-7	1	PNB	H	l-(G-O)Et	(3-Me-2-Pyr)Me	>CH(CH3)
2-8	2	PNB	H	l-(G-O)Et	(3-Me-2-Pyr)Me	>CH(CH3)
2-9	1	PNB	H	l-(G-O)Et	(l-Me-2-Imid)Me	>CH(CH3)
2-10	2	PNB	H	l-(G-O)Et	(l-Me-2-Imid)Me	>CH(CH3)
2-11	1	PNB	H	l-(G-O)Et	(3-Ithiz)Me	>CH(CH3)
2-12	2	PNB	H	l-(G-O)Et	(3-Ithiz)Me	>CH(CH3)
2-13	1	PNB	H	l-(G-O)Et	2-Pyr	>CH(CH3)
2-14	2	PNB	H	l-(G-O)Et	2-Pyr	>CH(CH3)
2-15	1	PNB	H	l-(G-O)Et	-CH2CH2NH.PNZ	>CH(CH3)
2-16	2	PNB	H	l-(G-O)Et	-ch2ch2nh.pnz	>CH(CH3)
2-17	1	PNB	H	l-(G-O)Et	Ph	>CH(CH3)
2-18	2	PNB	H	l-(G-O)Et	Ph	>CH(CH3)
2-19	1	PNB	H	l-(G-O)Et	Et	>CH(CH3)
2-20	2	PNB	H	l-(G-O)Et	Et	>CH(CH3)
2-21	1	PNB	H	l-(G-O)Et	Bz	>CH(CH3)

-13CZ 287608 B6

Tabulka 2 - pokračování

slouč. č.	k	R'	R2	RJ	Ř4--------	X
2-22	2	PNB	H	l-(G-O)Et	Bz	>CH(CH3)
2-23	1	PNB	H	l-(G-O)Et	-CH2CH2NH.Ac	>ch2
2-24	1	PNB	H	l-(G-O)Et	-ch2ch2nh.pnz	>ch2
2-25	1	PNB	H	l-(G-O)Et	-ch2ch2oh	>ch2
2-26	1	PNB	H	l-(G-O)Et	-CH=CH-NH.Ac	>ch2
2-27	1	PNB	formula (1-30)	-CH2CH2NH.Ac	>ch2
2-28	1	PNB	H	1-HO-l-MeEt	-CH2CH2NH.Ac	>ch2
2-29	1	PNB	H	Et	-CH2CH2NH.Ac	>ch2
2-30	1	PNB	H	l-(G-O)Et	Ph	>ch2
2-31	1	PNB	H	l-(G-O)Et	Et	>ch2
2-32	1	PNB	H	l-(G-O)Et	Bz	>ch2
2-33	1	PNB	H	l-(G-O)Et	Et	>s
2-34	1	PNB	H	l-(G-O)Et	-ch2ch2nh.pnz	>s
2-35	1	All	H	l-(G-O)Et	2-(Et2NCO)Ph	>CH(CH3)
2-36	2	All	H	l-(G-O)Et	2-(Et2NCO)Ph	>CH(CH3)
2-37	1	All	H	l-(G-O)Et	(3-Me-2-Pyr)Me	>CH(CH3)
2-38	2	All	H	l-(G-O)Et	(3-Me-2-Pyr)Me	>CH(CH3)
2-39	1	All	H	l-(G-O)Et	(2-Pyr)Me	>CH(CH3)
2-40	2	All	H	l-(G-O)Et	(2-Pyr)Me	>CH(CH3)
2-41	1	All	H	l-(G-O)Et	2-Pyr	>CH(CH3)
2-42	2	All	H	l-<G-O)Et	2-Pyr	>CH(CH3)
2-43	1	All	H	l-(G-O)Et	Ph	>CH(CH3)
2-44	2	All	H	l-(G-O)Et	Ph	>CH(CH3)
2-45	1	All	H	l-(G-O)Et	Et	>CH(CH3)
2—46	2	All	H	l-(G-O)Et	Et	>CH(CH3)
2-47	1	All	H	l-(G-O)Et	Bz	>CH(CH3)
2-48	2	All	H	l-(G-O)Et	Bz	>CH(CH3)
Podle vynálezu je	možno	sloučeniny vzorce	II převést na výsledné látky	vzorce I reakcí se

sloučeninami vzorce II, ASH, v přítomnosti soli kovu ze skupiny II nebo III periodické tabulky.

V případě soli kovu skupiny II jde o podskupinu A nebo B, Z podskupiny A jde o berylium, hořčík, vápník, stroncium, baryum a radium. Kovy podskupiny B zahrnují zinek, kadmium, 10 a rtuť, ale ty nejsou výhodné pro použití ve způsobu podle vynálezu. Výhodné jsou kovy podskupiny A, specielně jsou výhodné soli hořčíku a kalcia a nejvýhodnější jsou soli hořčíku. Z těch se zejména dává přednost halogenidům kovů, jako chlorid hořečnatý, bromid hořečnatý, jodid hořečnatý nebo bromid vápenatý,

-14CZ 287608 B6 komplexu kovu s etherem jako komplex bromidu horečnatého a diethyletheru, směs halogenidu kovu nebo etherového komplexu s organickou zásadou jako triethylamin, diisopropylethylamin, 1-ethylpiperidin, l,5-diazabicyklo/5,4,0/-5-undecen, 1,4-diazabicyklo/2,2,2/-oktan nebo l,5-diazabicyklo/4,3,0/nonen, jehož směs může být například připravena suspendován halogenidu kovu patřícího do skupiny II nebo jeho etherového komplexu v rozpouštědle, a potom přidáním organické zásady (molámí poměr soli kovu k organické zásadě je výhodně od 10 : 1 do 1 : 1), amidu kovu patřícího do skupiny II a majícího vzorec V:

R³³R³⁴N.M-X (V) ve kterém každá z R³³ a R³⁴ nezávisle znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, výhodně mající od 1 do 6, mnohem výhodněji od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methylové, ethylové a isopropylové skupiny, cykloalkylovou skupinu, výhodně mající od 3 do 7, mnohem výhodněji 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako jsou cyklohexylová a cyklopentylová skupina, fenylovou skupinu nebo trialkylsilylovou skupinu, ve které každá alkylová část výhodně má od 1 do 6, mnohem výhodněji od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je trimethylsilylová skupina, nebo R³³ a R³⁴ spolu znamená skupinu vzorce -(CHzjd-, ve které d znamená 4 nebo 5, nebo skupinu vzorce -(CH₂)₂O(CH₂)₂-,

M znamená kov patřící do skupiny II a

X znamená atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, alkoxid kovu patřícího do skupiny II a mající vzorec VI:

R³⁵-O-M-X (VI) ve kterém

R³⁵ znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, výhodně mající od 1 do 6, mnohem výhodněji od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methylové, ethylové, isopropylové a terc.butylové skupiny, cykloalkylovou skupinu, výhodně mající od 3 do 7, mnohem výhodněji 5 nebo 6 atomů uhlíku, jako cyklohexylové a cyklopentylové skupiny, nebo fenylovou skupinu,

M znamená kov patřící do skupiny II, a

X znamená atom halogenu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, (sloučenina vzorce VI se může vyrobit rozpuštěním sloučeniny vzorce R³⁵OH v odpovídajícím rozpouštědle užitém v reakci a pak její reakcí s Grignardovým činidlem, jako methylmagneziumbromidem nebo fenylmagneziumbromidem), nebo směs připravená přidáním amidu alkalického kovu, jako lithiumbis(trimethylsilyl)amidu, lithiumdiisopropylamidu nebo bis(trimethylsilyl)amidu sodného, nebo alkoxidu alkalického kovu (jako terc.butoxidu draselného nebo ethoxidu lithného) k halogenidu kovu nebo etherového komplexu halogenidu kovu patřícího do skupiny II suspendovaného v rozpouštědle, jež má být užito pro reakci.

-15CZ 287608 B6

V případě skupiny III periodické tabulky, podskupina A zahrnuje skandium, yttrium a lanthanidy, ale není jisté, že budou účinné ve způsobu podle vynálezu. Skupina III B zahrnuje bor, hliník, gallium, indium a thalium, a soli z kovů z této podskupiny jsou výhodné, soli hliníku nebo boru jsou výhodnější a nejvýhodnější je hliník. Příklady soli kovů patřících do skupiny III použitelné pro reakci zahrnují sloučeniny vzorce VII:

R³³R³⁴N-A1(R³⁶)₃ (VII) ve kterých

R³³ a R³⁴ mají svrchu definovaný význam, a

R³⁶ znamená alkylovou skupinu, výhodně mající od 1 do 6, výhodněji od 1 do 4 atomů uhlíku, jako methylové nebo ethylové skupiny.

Ze všech kovů skupin II a III, se dává přednost hořčíku, hliníku, beryliu, kalciu a boru.

Ze všech těchto solí jsou nejvýhodnější komplex bromidu hořečnatého a diethyletheru, směs komplexu bromidu hořečnatého a diethyletheru s diisopropylethylaminem, 1-ethylpiperidinem nebo l,5-diazabicyklo/5,4,0/-5-undecanem, bromagneziumcyklohexylisopropylamid, brommagneziumdiethylamid nebo brommagneziumhexamethyldisilazid, brommagnezium terc.butoxid, směs lithiumdiisopropylamidu nebo lithiumbistrimethylsilylamidu s komplexem bromidu hořečnatého a diethyletheru nebo diethylaluminium diisopropylamid.

Není žádné určité omezení pokud jde o relativní množství užitých reakčních činidel a solí kovů: Avšak obecně se dává přednost užití sloučeniny vzorce II a merkaptanu vzorce III v molámím poměru od 1 : 1 do 1 : 3. Sůl kovu skupiny II nebo III je výhodně přítomna v množství od 1 do 20 mol na mol sloučeniny vzorce II.

Reakce je obvykle a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci a že může alespoň do jisté míry rozpouštět reakční složky. Příklad vhodných rozpouštědel zahrnují: uhlovodíky, jako cyklohexan, benzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, ethery, jako diethylether, 1,2dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidin nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, a sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid. Z těch se dává přednost uhlovodíkům, halogenovaným uhlovodíkům, etherům nebo amidům, zejména výhodné jsou ethery.

Reakce se bude uskutečňovat v širokém rozmezí teplot, a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě v rozsahu od -70 do 60 °C, mnohem výhodněji od 0 do 30 °C. Čas potřebný pro reakci se může podobně široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze složek. Avšak ve většině případů bude dostatečné období od 10 minut do 48 hodin, jsou-li užity sulfinylové deriváty a od 10 minut do několika dnů bude stačit, jsou-li užity sulfonylové deriváty.

Sulfinylové deriváty vzorce IX nebo sulfonylové deriváty vzorce X, které mohou být užity jako výchozí materiál pro tuto reakci, mohou být syntetisovány oxidací sloučeniny vzorce XI podle známé metody užívající vhodné oxidační činidlo, například peroxid, jako m-chlorperbenzoová kyselina, kyselina peroctová nebo terc.butylperoxid, jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu 2:

-16CZ 287608 B6

COORJ

(IX)

(X)

Ve svrchu uvedených vzorcích R¹, R², R³ a R⁴ mají svrchu uvedený význam.

V případě, že je použit terc.butylperoxid, dává se přednost užití jako katalyzátoru vanadylacetylacetonátu/VO(acac)₂/. Mimo to, aby byly odstraněny jakékoli kyselé látky pocházející z peroxidů, které jsou vytvořeny v této reakci, je oxidační reakce výhodně uskutečněna v přítomnosti zásady, například uhličitanu alkalického kovu nebo jeho vodného roztoku.

Sulfonové deriváty vzorce X mohou být syntetisovány buď další oxidací sulfinylových derivátů vzorce IX podle svrchu zmíněné metody, nebo přímou oxidací sloučeniny vzorce XI.

Tyto oxidační reakce jsou detailněji popsány ve vztahu ke stupni 3d reakčního schématu 3.

Sloučenina vzorce XI, užitá jako výchozí materiál může být syntetizována z přirozené látky v případě, že X znamená CH₂ (například jak popsáno S. M. Schmittem a dalšími, J. Org. Chem., 1980,45,1142), nebo podle uvedené metody když X znamená CH₂ nebo CH(CH₃), například jak popsáno S. Oida a další, Tetrahedron Letters, 25, 2793 (1984), B. G. Christensen a další, Heterocycles, 21,29 (1984).

Je-li X ve sloučenině vzorce XI atom síry, sloučenina může být syntetizována například podle následující metody S. Oida a dalších, Chem. Pharm. Bull., 29, 3158 (1981), A. Yoshida a další, Chem. Pharm. Bull., 31,768 (1983).

Výhodnými příklady sloučenin vzorce ASH (III) užitých ve vynálezu jsou sloučeniny vzorců lila až Illf.

-17CZ 287608 B6

x^N-PNZ

HS (Hla)

CONMe, *

PNZ (Hlb)

(Hld)

Γλ r n w ,ΟΡΝΖ

(Mf)

Sloučenina vzorce I získatelná způsobem podle vynálezu může být přeměněna na odpovídající karbapenemový nebo penemový derivát mající výtečné antibakteriální účinky, odstraněním 5 ochranné skupiny na karboxyskupině R¹ a v některých případech odstraněním ochranné skupiny na hydroxyskupině R² a R³ v poloze 6 a jakékoli ochranné skupiny v A běžnými prostředky.

Sloučeniny vzorce IV podle vynálezu mohou být vyrobeny například, jak je uvedeno v následujícím reakčním schématu 3:

-18CZ 287608 B6

(ΧΠ)

O O . ^{11 11} * R'0—C—C—Cl (ΧΠΙ) stupeň 3a

stupeň 3b

R⁴⁸P(R⁴⁹)2 (XV)

COOR¹ stupeň 3c

Ve svrchu uvedených vzorcích R¹, R⁴’, R⁴², R⁴³, R⁴⁵, R⁴⁶ a Y mají svrchu uvedený význam.

R⁴⁸ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo alkoxyskupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku. Kde R⁴⁸ znamená alkylovou skupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, může jít například o jakoukoli ze skupin svrchu příklady uvedených ve vztahu k R², zejména methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou nebo isobutylovou skupinu.

-19CZ 287608 B6

V případě, že R⁴⁸ znamená alkoxyskupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku, může například jít o jakoukoli ze svrchu příklady uvedených skupin ve vztahu k R⁷, zejména methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, isobutoxy- nebo terc.butoxyskupinu.

R⁴⁹ znamená alkoxyskupinu mající od 1 do 6 atomů uhlíku nebo aryloxyskupinu, ve které arylová část může mít význam jak je obecně definováno svrchu a příklady uvedeno. V případě, že R⁴⁹ znamená alkoxyskupinu, může jít o stejnou alkoxyskupinu jako je skupina definovaná a příklady uvedená pro R.

V případě, že R⁴⁹ znamená aryloxyskupinu, může například jít o fenoxy-, 4-methylfenoxy- nebo

4- methoxyfenoxyskupinu.

j je 1 nebo 2.

Sloučenina vzorce XII, ve které R⁴¹ znamená terc.butyldimethylsilylovou skupinu, R⁴² znamená methylovou skupinu, skupina vzorce -C(=Y)NR⁴⁵R⁴⁶ znamená skupinu vzorce -CONEt2 na 2. poloze a R⁴³ znamená atom vodíku (objevenou v japonské patentové přihlášce č. Hei 4174099), která může být užita jako výchozí materiál v reakčním schématu 3, může být připravena uvedením do reakce Z(O)-l-terc.butyldimethylsilyloxy-l-(diethylkarbamoylfenylthio}-lpropen s (3R,4R)-3-/(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-acetoxyazetidinon, a je získán v 77% výtěžku. Může být přečištěn pouze rekrystalizací bez chromatografie na sloupci.

V souhlase stím je tato sloučenina hodnotným meziproduktem v průmyslové výrobě lbetamethylkarbapenemových derivátů.

Reakční schéma 3 zahrnuje výrobu sloučeniny vzorce IVa uvedením do reakce sloučeniny vzorce XII s chloridem kyseliny vzorce XIII k výrobě N-oxalylového derivátu vzorce XIV a pak se na produkt působí triesterem kyseliny fosforečné nebo diesterem kyseliny fosforečné. Reakce se může uskutečnit pomocí dobře známých metod popsaných v Tetrahedron Letters, 25, 2793 (1984) nebo v japonské patentové přihlášce č. Hei 4-180779.

Stupeň 3a:

Sloučenina vzorce XIV se může vyrobit uvedením do reakce sloučeniny vzorce XII s chloridem kyseliny vzorce XIII v přítomnosti zásady. Dává se přednost použít od 2 do 5 ekvivalentů chloridu kyseliny vzorce XIII na ekvivalent sloučeniny vzorce XII.

Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu užité zásady za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci. Příklady vhodných zásad zahrnují cyklické nebo lineární terciární aminy, jako diisopropylethylamin, diisopropylmethylamin, triethylamin, 1-ethylpiperidin, 1methylmorfolin, l~ethylpyrrolidin, l,4-diazabicyklo/2,2,2/oktan, l,5-diazabicyklo/5,4,0/undec-

5- en nebo l,5-diazabicyklo/4,3,0/non-5-en.

Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo dichlorethan, ethery, jako diethylether nebo tetrahydrofuran, uhlovodíky, zejména aromatické uhlovodíky, jako benzen nebo toluen, a nitrily, jako acetonitril nebo propionitril.

Reakce se může uskutečňovat v širokém rozsahu teplot a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -78 do 50 °C, mnohem výhodněji od -30 do 30 °C. Cas potřebný pro reakci se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména reakční teplotě a povaze reakčních složek a užitého rozpouštědla. Avšak za

-20CZ 287608 B6 předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 5 minut do 3 hodin.

Po ukončení reakce, žádaná sloučenina může být získána z reakční směsi běžnými prostředky a potom, je-li třeba, rozložením jakéhokoliv přebytku halogenidu kyseliny s alkoholem. Příklad takového jednoho způsobu tvoří: přidání vody k reakční směsi, extrahování žádané sloučeniny vzorce XIV s vodou nerozpustným organickým rozpouštědlem jako je uvedené reakční rozpouštědlo nebo ethylacetát, a oddestilováním rozpouštědla z extraktu. Takto získaná sloučenina, je-li třeba, může být čištěna běžnými prostředky, jako chromatografií na sloupci.

Stupeň 3b:

Sloučenina vzorce IVa se může vyrobit zahříváním fosforanu vzorce XVI.

Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není zde žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá nepříznivý účinek na reakci nebo na zahrnuté reakční složky, a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady rozpouštědel zahrnují substituované aromatické uhlovodíky, jako toluen, xylen, mesitylen, nebo chlorbenzen.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně je vhodné uskutečnit reakci při teplotě od 100 do 200 °C, mnohem výhodněji od 120 do 170 °C. Čas potřebný pro reakci se může také široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitého rozpouštědla a reakčních složek. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu vyložených výhodných podmínek, bude obvykle stačit období od 1 do 30 hodin.

Po ukončení reakce, produkt vzorce IVa se může získat z reakční směsi oddestilováním rozpouštědla a rekrystalizací nebo chromatografováním zbytku.

Stupeň 3c:

Tento případný stupeň pro výrobu sloučeniny vzorce Ib zahrnuje oxidaci sloučeniny vzorce IVa.

S-oxidová sloučenina vzorce IVb se může vyrobit uvedením do reakce sloučeniny vzorce IVa s oxidačním činidlem. Příklady oxidačních činidel, která se mohou použít zahrnují: peroxidy, jako kyselina 3-chlorperoxybenzoová, kyselina peroctová, peroxid vodíku, nebo terc.butylperoxid. V případě, že je užit terc.butylperoxid jako oxidační činidlo v této reakci, reakce se výhodně uskutečňuje v přítomnosti katalyzátoru, jako vanadylacetylacetonátu nebo molybdenylacetylacetonátu, výhodně vanadylacetonátu. Aby se odstranila jakákoliv kyselá složka pocházející z takových oxidačních činidel v průběhu reakce, oxidační reakce může proběhnout v přítomnosti zásady, jako uhličitanu alkalického kovu nebo jeho vodného roztoku.

Reakce je běžně a výhodně uskutečněna v přítomnosti rozpouštědla. Není žádné určité omezení pokud jde o povahu rozpouštědla, jež má být užito za předpokladu, že nemá žádné nepříznivé účinky na reakci nebo na zahrnuté reakční složky, a že je může alespoň do jisté míry rozpouštět. Příklady vhodných rozpouštědel zahrnují alkoholy, jako methanol nebo ethanol, halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform nebo 1,2-dichlorethan, z nichž se dává přednost halogenovaným uhlovodíkům.

Reakce se může uskutečnit v širokém rozmezí teplot a přesná reakční teplota není kritická pro vynález. Obecně bylo nalezeno jako vhodné uskutečnit reakci při teplotě od -10 do 50 °C, mnohem výhodněji od 0 do 25 °C. Čas potřebný pro reakci se rovněž může široce měnit v závislosti na mnoha faktorech, zejména na reakční teplotě a povaze užitých reakčních složek

-21CZ 287608 B6 a rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že reakce je uskutečněna za svrchu uvedených výhodných podmínek bude stačit období od 30 minut do 6 hodin.

Po ukončení reakce může být sloučenina vzorce IVb získána z reakční směsi následujícími způsoby: jakýkoli přebytek oxidačního činidla je rozložen přidáním 10% vodného roztoku sulfitu sodného a pak je reakční směs zředěna s rozpouštědlem jako methylenchlorid, promyta vodou a sušena, načež je rozpouštědlo oddestilováno.

Výsledný zbytek může být čištěn běžnými způsoby, jako rekrystalizací nebo chromatografií, aby vznikla sloučenina vzorce IVb.

Je možné vyrobit buď sulfinylovou sloučeninu vzorce IVb (j' je 1), nebo sulfonylovou sloučeninu vzorce IVb (j' je 2) měněním množství oxidačního činidla. Přebytek oxidačního činidla bude usnadňovat výrobu sloučeniny, ve které j' je 2.

Alternativně se sloučenina kde j' je 2 může připravit oxidací odpovídající sloučeniny, kde j' je 1, s užitím stejných podmínek jako byly svrchu popsané.

Je-li třeba, po ukončení těchto reakcí, ochranná skupina na hydroxyskupině representované R⁴¹ v jakékoli ze sloučenin vzorce IVa nebo IVb může být zbavena ochranné skupiny. To je uskutečněno pomocí dobře známé metody popsané v T. W. Green a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, lne., 1991, str. 10, 2. vydání.

Vynález je dále ilustrován následujícími neomezujícími příklady. Ve vzorcích příkladů jsou použity následující zkratky:

Et:	ethylová skupina
Me:	methylová skupina
PNB:	4-nitrobenzylová skupina
PNZ:	4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina
TMS:	trimethylsilylová skupina
TBS:	terc.butyldimethylsilylová skupina.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-/(3S,5S)-5-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3pyrrolidinylthio/-l-methyl-6-/l(R)-trimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 68 mg, 0,19 mmol (2S,4S)-2-dimethylkarbamoyl-l-(4—nitrobenzyloxykarbonyl)-4-merkaptopynOlidinu bylo zchlazeno v ledové lázni, a pak bylo během 2 minut po kapkách přidáno 0,19 ml, 0,19 mmol 1M tetrahydrofuranového roztoku brommagnezium-N-isopropyl-N-cyklohexylamidu. Směs byla dalších 10 minut míchána při stejné teplotě, a pak byl přidán 1 ml tetrahydrofuranového roztoku

-22CZ 287608 B6 obsahujícího 100 mg 4-nitrobenzyl (IR, 5S, 6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-lmethyl-6-/l(R)-trimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 21. Směs byla míchána dalších 15 minut při stejné teplotě, pak byla přidána ledová voda. Reakční roztok byl pak rozředěn ethylacetátem, promyt vodným roztokem chloridu amonného, a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci 10 g silikagelu, eluce ethylacetátem, čímž bylo získáno 94 mg (výtěžek 78 %) výsledné sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky.

IR-spektrum (tekutý film), v_max cm”¹:

1773, 1711, 1655, 1522, 1345, 1142, 845.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

0,13 (4,5H, singlet), 0,14 (,5H, singlet), 1,25 - 1,29 (6H, multiplet), 1,89-2,00 (1H, multiplet), 2,67-2,80 (1H, multiplet), 2,94 (1,5H, singlet), 2,98 (1,5H, singlet), 3,00 (1,5H, singlet), 3,11 (1,5H, singlet), 3,22 -3,27 (1H, multiplet), 3,30 -3,40 (1H, multiplet), 3,46 -3,57 (1H, multiplet), 3,60 - 3,76 (1H, multiplet), 4,02 - 4,30 (3H, multiplet), 4,72 (0,5H, triplet, J = 8 Hz), 4,76 (0,5H, triplet, J = 8 Hz), 5,07 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,22 (1H, singlet), 5,25 (1H, dublet, J= 14 Hz), 5,30 (0,5H, dublet, J= 14 Hz), 5,46 (1H, dublet, J=14Hz), 7,44 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,52 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,65 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,20 (1H, dublet, J = 9 Hz), 8,21 (3H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 754 /M⁺ (CjsHtjNsOnSSij-CHj/.

Příklad 2

4-nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-/(2S,4S)-2-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4— pyrrol idiny lthio/-1 -methyl-6-/1 (R)-terc .butyldimethy lsulfyloxyethyl/-1 -karbapen-2-em-3karboxylát

COOPNB

CONMe, o^”^N

PNZ

a) Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 1, ale je použito 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfmyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 22. Výsledná sloučenina byla získána ve formě pěnovité pevné látky s výnosem 86 %.

b) Způsobem podle příkladu 1, avšak při použití 4-nitrobenzyl(lR,5S,6S)-2-/2-(2H-

1,3,4,5,6,7-hexahydro-1 -azepinyl)karbony lfenylsulfinyl/-1 -methyl-6-/1 (R)-terc .butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, získaného podle příkladu 24, se produkt získá jako pěnovitá látka, výtěžek 83 %.

c) 25 mikrolitrů, 0,144 mmol diisopropylethylaminu bylo přidáno ke 2 ml tetrahydrofuranové suspenze obsahující 50 mg, 0,071 mmol 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfonyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 25, 30 mg, 0,086 mmol (2S,4S)-dimethylkarbamoyll-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4-merkaptopynOlidinu a 76 mg, 0,294 mmol komplexu magneziumbromidu s diethyletherem. Výsledná suspenze byla pak míchána 94 hodin. Na konci

-23CZ 287608 B6 této doby byl reakční roztok rozředěn ethylacetátem, promyt vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografíí na sloupci silikagelu za použití 1 : 1 objemové směsi methylenchloridu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž bylo získáno 40 mg (výtěžek 69 %) výsledné sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky.

d) Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 1, ale používá se 76 mg 4n itrobenzyl (1 R,5 S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfonyl)-1 -methy 1-6-/1 (R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 25, a 46 mg (2S,4S)-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4-merkaptopyrrolidin. Výsledná sloučenina byla získána s výtěžkem 78 %.

e) Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 1, ale používá se 101 mg 4— nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylsulfinyl)-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v přípravě 5 a 61 mg (2S,4S)-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4merkaptopyrrolidinu. Výsledná sloučenina byla získána s výtěžkem 83 %.

f) Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 1, ale 100 mg 4—nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl—ethylsulfmyl-l-methyl-1karbapen-2-em-3-karboxylát, připravený jak je popsáno v přípravě 6, bylo uvedeno do reakce se 79 mg (2S,4S)-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4-merkaptopyrrolidmu. Produkt byl čištěn chromatografíí na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá frakce obsahující výslednou sloučeninu s výtěžkem 87 %. Tato frakce, která obsahuje nečistoty, které nemohou být odseparovány chromatografíí na sloupci silikagelu, vykázala čistotu 83,5 %, jak je určeno poměrem ploch podle kapalinové chromatografie.

g) 75 mikrolitrů hexanu obsahujícího 1,6M butyllithia bylo přidáno k 1 ml ledem chlazeného roztoku toluenu obsahujícího 18 mikrolitrů, 0,13 mmol diisopropylaminu a směs byla 10 minut míchána. Na konci této doby bylo přidáno 125 mikrolitrů, 0,12 mmol roztoku hexanu obsahujícího 0,97M diethylaluminiumchlorid a směs byla dalších 20 minut míchána při stejné teplotě. Takto získaný diethylaluminiumdiisopropylamidový roztok byl přidán ke 2 ml ledem chlazeného roztoku tetrahydrofiiranu obsahujícího 43 mg, 0,12 mmol (2S,4S)-dimethylkarbamoyl-l-(4nitrobenzyloxykarbonyl)-4-merkaptopyrrolidinu a míchán při stejné teplotě 15 minut. Na konci této doby byl přidán 1 ml roztoku tetrahydrofuranu obsahující 68 mg, 0,10 mmol 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 22, k reakční směsi a směs byla míchána 105 minut. Byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a pak ethylacetát. Sloučenina, která se vytvořila, byla odstraněna. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografíí na sloupci 10 g silikagelu, za použití 1 : 3 objemové směsi benzenu a ethylacetátu jako elučního činidla, čímž bylo získáno 60 mg frakce obsahující výslednou sloučeninu s výtěžkem 74 %. Tato frakce vykázala čistotu 56 %, jak je určeno poměrem ploch, podle kapalinové chromatografie.

Vlastnosti titulní sloučeniny získané v a) až g) jsou popsány níže.

IR-spektrum (kapalinový film) v_max cm^-1:

1775, 1713,1657,1522,1345, 1142,837.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz) 5 ppm:

0,07 - 0,09 (6H, multiplet), 0,85 (4,5H, singlet), 0,87 (4,5H, singlet), 1,23 - 1,29 (6H, multiplet), 1,88-2,00 (1H, multiplet), 2,67-2,81 (1H, multiplet), 2,94 (1,5H, singlet), 2,98 (1,5H, singlet), 2,99 (1,5H, singlet), 3,11 (1,5H, singlet), 3,23 - 3,41 (2H, multiplet), 3,46 - 3,57 (1H, multiplet), 3,61 - 3,78 (1H, multiplet), 4,03 - 4,32 (3H, multiplet), 4,73 (0,5H, triplet, J = 8 Hz), 4,77 (0,5H,

-24CZ 287608 B6 triplet, J = 8 Hz), 5,07 (0,5H, dublet, J = 13 Hz), 5,22 (1H, singlet), 5,25 (1H, dublet, J = 13 Hz), 5,30 (0,5H, dublet, J = 13 Hz), 5,45 (1H, dublet, J = 13 Hz), 7,45 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,52 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,65 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,20 (1H, dublet, J = 9 Hz), 8,21 (3H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 754 (M⁺ (CjgHwNsOnSSij-C^)

Příklad 3

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S}-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-/(2S,4S)-2-/4/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyloxy)ethyl(piperazin-l-ylkarbonyl/-l-/(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-ylthio//-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

OPNZ

a) Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 1, ale používá se 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připravený jak je popsáno v příkladu 22 a (2S,4S)-4merkapto-2-/4-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyloxy)ethyl/piperazin-l-ylkarbonyl/-l-/4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu jako výchozích látek v relativních poměrech stejných jako je užito v daném příkladu. Titulní sloučeniny byla získána s výtěžkem 86 %. Rekrystalizace tohoto produktu z toluenu dala vznik formě krystalů tajících při 134 až 136 °C.

b) Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 2c), ale používá se 4nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfonyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 25, a (2S,4S)-4-merkapto-2-/4-/2-(4—nitrobenzyloxykarbonyloxy)ethyl/piperazin-l-ylkarbonyl/-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidinu jako výchozích látek v poměrech stejných jako je užito v daném příkladu. Titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 60 %.

IR-spektrum (KBr), v_max, cm^-1:

1773,1750, 1709,1653, 1522, 1345, 1260,1146, 837.

NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz) δ ppm:

0,06 - 0,09 (6H, multiplet), 0,85 (4,5H, singlet), 0,86 (4,5H, singlet), 1,22 - 1,29 (6H, multiplet), 1,84 - 1,99 (1H, multiplet), 2,38 - 2,81 (7H, multiplet), 3,23 - 3,77 (8H, multiplet), 4,04 - 4,32 (5H, multiplet), 4,73 (1H, dublet tripletů, J = 14 a 8 Hz), 5,07 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,22 (1H, singlet), 5,26 (2H, singlet), 5,25 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,30 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,45 (1H, dublet, J = 9Hz), 7,52 (1H, dublet, J = 9Hz), 7,56 (2H, dublet, J = 9Hz), 7,65 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,17 - 8,26 (6H, multiplet).

-25CZ 287608 B6

Příklad 4

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-/l(S)-/N-(4nitrobenzyloxykarbonyl)acetimidoyl/pyrrolidin-3-ylthio/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

a) Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 1, ale používá se 4-nitrobenzyl (lR,5R,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, připravený jak je popsáno v příkladu 22 a (S)—3— merkapto-l-7N-(4—nitrobenzyloxykarbonyl)acetimidoyl/pyrrolidin jako výchozí materiál, v poměrech stejných jako je užito v tomto příkladu. Byla získána titulní sloučenina s výtěžkem 79 %. Rekrystalizací ze směsi diisopropyletheru a ethylacetátu byla získána ve formě krystalů tajících při 171 až 172,5 °C.

b) 4 ml suspenze tetrahydrofuranu obsahující 101 mg, 0,148 mmol 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)2-(2-dimethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-lkarbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 22, 106 mg, 0,328 mmol (S)-3-merkapto-l-/N-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)acetimidoyl/pynOlidinu a 155 mg, 0,600 mmol komplexu magneziumbromidu s diethyletherem bylo mícháno 6 hodin. Na konci této doby byla reakční směs zředěna ethylacetátem, promyta vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci 5 g silikagelu. Titulní sloučenina obsahující malé množství nečistot byla získána elucí s 1 : 1 objemovou směsí hexanu a ethylacetátu. Tato nečistá sloučenina byla čištěna následnou chromatografií na 5 g silikagelu při eluci 1 : 3 objemovou směsí ethylacetátu a methylenchloridu, čímž bylo získáno 74 mg, (výnos 64 %) titulní sloučeniny.

c) Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 2c), ale používá se 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenoxysulfonyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 25, a (S)-3-merkapto-l-/N-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)acetimidoyl/pyrrolidinu jako výchozích látek v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 39 %.

IR-spektrum (KBr), v_max cm^-1:

1769,1694,1675, 1567,1520, 1345,1242, 839.

NMR-spektrum (CDCl₃,270 MHz) δ ppm:

0,08 (3H, singlet), 0,09 (3H, singlet), 0,87 (9H, singlet), 1,22-1,31 (6H, multiplet), 1,96-2,16 (1H, multiplet), 2,29 (0,75H, singlet), 2,32 (2,25H, singlet), 2,35 -2,51 (1H, multiplet), 3,23 3,35 (2H, multiplet), 3,44 - 4,05 (5H, multiplet), 4,24 - 4,32 (2H, multiplet), 5,22 (2H, singlet), 5,24 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,45 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,56 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,65 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,19 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,21 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 781 (M*, C37H47N5O10SSÍ).

-26CZ 287608 B6

Příklad 5

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc-butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylthio/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

OIBS

H₃C

PNZ

COOPNB

a) Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 1, ale užívá se 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfmyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 22, a 2—<4— nitrobenzyloxykarbonyl)aminomethylmerkaptanu jako výchozích materiálů v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána ve formě pěnovité pevné látky s výtěžkem 92 %.

b) Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 4b), ale používá se 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-difenylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 22, a 2-(4nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylmerkaptanu jako výchozích látek v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 83 %.

c) Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 4b), ale používá se S-oxid izomer s nižší polaritou 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl2-fenylsulfinyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v přípravě 2, a 2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylmerkaptanu jako výchozích látek v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 81 %.

d) Následuje stejný postup jako je popsáno v c) výše, ale používá se odpovídající S-oxid s vyšší polaritou. Titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 89 %.

e) Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 2c), ale používá se 4nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfony)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 25, a 2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylmerkaptanu jako výchozích látek, v poměrném množství stejném jako je popsáno v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 87 %.

f) Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 2c), ale používá se 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-fenylsulfonyl-l-karbapen2-em-3-karboxylátu, připravený jako je popsáno v přípravě 3, a 2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylmerkaptanu jako výchozích látek v relativním poměru stejném jako je užito v tomto příkladu, titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 86 %.

g) 0,14 ml, 0,21 mmol roztoku cyklohexanu obsahujícího 1,5M lithiumdiisopropylamidtetrahydrofuranového komplexu bylo přidáno ke 2 ml ledem chlazené tetrahydrofuranové suspenzi obsahující 91 mg, 0,352 mmol magneziumbromid-diethyletherového komplexu. Výsledná směs byla 10 minut míchána při stejné teplotě. Na konci této doby byly přidány 2 ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 55 mg, 0,207 mmol 2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylmerkaptanu ke směsi, která pak byla dalších 10 minut míchána v ledové lázni.

-27CZ 287608 B6

102 mg, 0,174 mmol S-oxidu izomeru s nižší polaritou, 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-fenylsulfínyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v přípravě 2, bylo přidáno ke směsi a směs byla dalších 15 minut míchána. Na konci této doby byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného a pak byla směs extrahována ethylacetátem. Výsledný organický extrakt byl promyt nejdříve vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, pak bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci 15 g silikagelu za použití 1 : 19 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, čímž se získá 104 mg (výtěžek 84 %) titulní sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky.

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm^-1:

1771, 1723,1607,1522, 1347,1140.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz) δ ppm:

0,07 (3H, singlet), 0,08 (3H, singlet), 0,86 (9H, singlet), 1,22 - 1,28 (6H, multiplet), 2,93 (1H, dublet tripletů, J = 13 a 7 Hz), 3,11 (1H, dublet tripletů, J = 13 a 7 Hz), 3,26 (1H, dublet dubletů, J = 3 a 5 Hz), 3,30- 3,60 (3H, multiplet), 4,22-4,31 (2H, multiplet), 5,20 (2H, singlet), 5,25 (1H, dublef J = 14 Hz), 5,35 (1H, nezřetelný triplet, J = 6 Hz), 5,47 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,50 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,66 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,20 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,21 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 714 (M⁺, C33H42N4O10SSÍ).

Příklad 6

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-(4-nitrobenzylthio)-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát

a) Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 1, ale používá se 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfínyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butylsilyloxyethyl/-lkarbapen-2-em-3-karboxylát, připravený jak je popsáno v příkladu 22, a 4-nitrobenzylmerkaptan jako výchozí materiály, v poměrných množstvích stejných jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 81 %. Rekrystalizace tohoto produktu ze směsi ethylacetátu a diisopropyletheru poskytla titulní sloučeninu ve formě krystalů tajících při 150,5 až 151 °C.

b) Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 4b), ale používá se 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsÍlyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-karboxylát, připravený jak je popsáno v příkladu 22, a 4-nitrobenzylmerkaptan jako výchozí látky v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 88 %.

IR-spektrum (KBr), v_max cm^-1:

1773, 1711,1605,1522,1345, 1140.

NMR-spektrum (CDCI3,270 MHz) δ ppm:

-28CZ 287608 B6

0,06 (3H, singlet), 0,08 (3H, singlet), 0,85 (9H, singlet), 1,24 (3H, dublet, J = 5 Hz), 1,26 (3H, dublet, J = 6Hz), 3,25 (1H, dublet dubletu, J = 2 a 5 Hz), 3,30 (1H, dublet kvartetů, J= 10 a 6 Hz), 4,11 - 4,23 (3H, multiplet), 4,25 (1H, kvintet, J = 5 Hz), 5,25 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,46 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,52 (2H, dublet, J = 8 Hz), 7,65 (2H, dublet, J = 8 Hz), 8,20 (2H, dublet, J = 8 Hz), 8,21 (2H, dublet, J = 8 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 627 (M\ C30H37N3O8SSÍ).

Příklad 7

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-fenylthio-lkarbapen-2-em-3-karboxylát

Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 4b), ale používá se 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 22 a thiofenolu jako výchozích látek v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána ve formě krystalů s výtěžkem 72 %. Rekrystalizací produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu vznikly krystaly titulní sloučeniny tající při 149 až 150 °C.

IR-spektrum (KBr), v_max cm

1768, 1694, 1607,1335, 1136, 839.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz) ppm:

0,06 (6H, singlet), 0,84 (9H, singlet), 0,95 (3H, dublet, J = 7 Hz), 1,17 (3H, dublet, J = 6 Hz), 3,06 (1H, dublet kvartetů, J= 10 a 7 Hz), 3,19 (1H, dublet dubletů, J = 2 a 5 Hz), 4,19 (1H, dublet dubletů, J= 2 a 10Hz), 4,25 (1H, dublet, kvartetů, J = 5 a 6Hz), 5,33 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,50 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,37 - 7,43 (3H, multiplet), 7,51 - 7,57 (2H, multiplet), 7,69 (2H, dublet, J = 8 Hz), 8,22 (2H, dublet, J = 8 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 568 (M\ C29H36N2O6SSÍ).

-29CZ 287608 B6

Příklad 8

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/2-(l-perhydroazepinylkarbonyl)fenylthio/-l-methyl-6-/l(R)terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Následující postup je stejný jako postup popsaný v příkladu 1, ale užívá se 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, připravený jak je popsáno v příkladu 22 a 2-(lperhydroazepinylkarbonyl)fenylmerkaptan jako výchozí látky, v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 95 %. Bylo zjištěno, že tato sloučenina je stejná jako sloučenina připravená, jak je popsáno v příkladu 19 a že má stejné fyzikální a chemické vlastnosti.

Příklad 9

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-2-ethylthio-l-methyl-lkarbapen-2-em-3-karboxylát

Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 1, ale užívá se 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-lkarbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno v příkladu 22, a ethylmerkaptanu jako výchozích látek v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána ve formě krystalů s výtěžkem 83 %. Rekrystalizací tohoto produktu z diisopropyletheru byla získána titulní sloučenina ve formě krystalů tajících při 121 až 121,5 °C.

IR-spektrum (KBr), v_max cm^-1:

1757,1700,1522,1499,1339,1215, 1144, 839.

NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz) δ ppm:

0,07 (3H, singlet), 0,08 (3H, singlet), 0,86 (9H, singlet), 1,25 (3H, dublet, J = 7 Hz), 1,26 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,34 (3H, triplet, J = 7 Hz), 2,86 (1H, dublet kvartetů, J = 12 a 7 Hz), 2,90 (1H, dublet kvartetů, J = 12 a 7 Hz), 3,23 (1H, dublet dubletů, J = 3 a 6 Hz), 3,35 (1H, dublet kvartetů, J = 9 a 7 Hz), 4,20 (1H, dublet dubletů, J = 3 a 9 Hz), 4,26 (1H, kvartet, J = 6 Hz), 5,25 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,46 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,66 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,21 (2H, dublet, J = 9 Hz).

-30CZ 287608 B6

Hmotové spektrum (m/z): 520 (M⁺, C25H36N2O6SSÍ).

Příklad 10

4-nitrobenzyl (1 R,5 S,6 S)—2—/(3 S,5 S)-5-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3pyrrolidinylthio/-1 -methyl-6-/1 (R)-hydroxyethy 1/-1 -karbapen-2-em-3-karboxylát

10a) 4-nitrobenzyl (1 R,5 S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/1 (R)hydroxyethy 1/-1 -karbapen-2-em-3-karboxy lát

Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 21, ale používá se 467 mg, 0,843 mmol (4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylthio)-l-methyl-6-/l(R)-hydroxyethyl/l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jako je popsáno v příkladu 20, a 201 mg, 0,932 mmol m-chlorperbenzoové kyseliny (čistota 80 %). Bylo získáno 464 mg titulní sloučeniny ve formě surového produktu. Tento produkt byl použit pro další reakci bez dalšího čištění.

10b) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(3S,5S)-5-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-pyrrolidinylthio/-l-methyl-6-/l(R)-hydroxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 347 mg, 0,982 mmol (2S,4S)-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4-merkaptopyrrolidinu byly zchlazeny v ledové lázni, a pak bylo během 4 minut ke zchlazenému roztoku přidáno 0,97 ml, 0,97 mmol tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 1M brommagneziumisopropylcyklohexylamidu, pak byla směs míchána 10 minut. 2 ml tetrahydrofuranového roztoku obsahujícího 464 mg surového 4nitrobenzyl (1R,5 S,6S)—2—(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)— 1-methy 1-6-/1 (R)-hydroxyethyl/l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, připraveného jak je popsáno ve stupni a) výše, bylo pak přidáno k roztoku a výsledný roztok byl míchán dalších 30 minut. Na konci této doby byl přidán nasycený vodný roztok chloridu amonného, následovaný vodou a pak byla reakční směs třikrát extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly odděleny, smíchána a promyty vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledný olejovitý zbytek byl podroben chromatografii na sloupci 50 g silikagelu. Elucí 1 : 9 objemovým množstvím methanolu a ethylacetátu bylo získáno 365 mg titulní sloučeniny ve formě pěnovité pevné látky (výtěžek 62 %, vztaženo na sloučeninu z příkladu 20).

IR-spektrum (tekutý film), v_max cm¹:

3500-3300, 1771,1707,1649, 1522, 1345, 1140, 855.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz) δ ppm:

1,25 (1,5H, dublet, J = 7 Hz), 1,28 (1,5H, dublet, J = 7 Hz), 1,34 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,86 -

1.99 (1H, multiplet), 2,40 - 3,20 (1H, široký), 2,67 - 2,81 (1H, multiplet), 2,94 (1,5H, singlet),

2.99 (3H, singlet), 3,11 (1,5H, singlet), 3,23-3,29 (1H, multiplet), 3,34-3,76 (3H, multiplet), 4,04-4,29 (3H, multiplet), 4,73 (0,5H, triplet, J = 8Hz), 4,78 (0,5H, triplet, J = 8Hz), 5,07 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,21 (1H, singlet), 5,22 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,23 (1H, dublet, J =

-31CZ 287608 B6

Hz), 5,48 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,43 (1H, dublet, J = 8 Hz), 7,51 (1H, dublet, J = 8 Hz), 7,64 (2H, dublet, J = 8 Hz), 8,20 (1H, dublet, J = 9 Hz), 8,17 - 8,22 (3H, multiplet).

Příklad 11

4—nitrobenzyl (5 S,6S)-6-/l (R)-terc .butyldimethylsilyloxyethyl/-2-/(3 S,5 S)-5-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-pyrrolidinylthio/-l-karbapen-2-eni-3-karboxylát

Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 1, ale používá se (2S,4S)-2-dimethylkarbamoyl-í-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4-merkaptopyrrolidin- a surový 4-nitrobenzyl (5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-2-fenylsulfinyl-l-karbapen-2-em-3-karboxyiát, připravený jak je popsáno v přípravě 4, ale užitý bez čištění chromatografií na sloupci jako výchozí materiály, v poměrném množství obdobném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána ve formě pěnovité pevné látky s výtěžkem 89 %.

IR-spektrum (tekutý film), v_max cm'¹:

1779,1709,1657,1522, 1345,1136, 837.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

0,08 - 0,09 (6H, multiplet), 0,87 (4,5H, singlet), 0,88 (4,5H, singlet), 1,23 - 1,27 (3H, multiplet), 1,90 - 2,03 (1H, multiplet), 2,65 - 2,79 (1H, multiplet), 2,93 (1,5H, singlet), 2,97 (1,5H, singlet),

2,99 (1,5H, singlet), 3,10 (1,5H, singlet), 3,03 - 3,30 (3H, multiplet), 3,49 - 3,71 (2H, multiplet), 4,07 -4,30 (3H, multiplet), 4,72 (1H, dublet tripletů, J = 14 a 8 Hz), 5,07 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,23 (1H, singlet), 5,25 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,30 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,44 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,44 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,52 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,65 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,19 - 8,24 (4H, multiplet).

Příklad 12

4-nitrobenzyl (5R,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-2-/(3S,5S)-5-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-pyrrolidinylthio/penem-3-karboxylát

OTBS

PNZ

COOPNB

CONMe₂

Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 1, ale užívá se (2S,4S)-2-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-4-merkaptopynOlidin a 4-nitrobenzyl-(5R,6R)-6/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-2-ethylsulfmylpenem-3-karboxylát, připravený jak je popsáno v přípravě 7, jako výchozí látky, v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána ve formě pěnovité pevné látky s výtěžkem 81 %.

-32CZ 287608 B6

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm

1788,1711, 1657, 1522, 1345, 1117, 839.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

0,04 (3H, singlet), 0,07 (3H, singlet), 0,83 (9H, singlet), 1,25 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,91 -2,05 (1H, multiplet), 2,67-2,85 (1H, multiplet), 2,93 (1,5H, singlet), 2,97 (1,5H, singlet), 2,99 (1,5H, singlet), 3,09 (1,5H, singlet), 3,46 - 3,60 (1H, multiplet), 3,69 - 3,80 (2H, multiplet), 4,22 - 4,40 (2H, multiplet), 4,68-4,79 (1H, multiplet), 5,07 (0,5H, dublet, J= 14 Hz), 5,21 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,23 (1H, singlet), 5,31 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,41 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,69 (1H, singlet), 7,44 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,52 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,61 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,19 - 8,24 (4H, multiplet).

Příklad 13

4-nitrobenzyl (5R,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-2-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylthio/penem-3-karboxylát

a) Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 1, ale užívá se 4-nitrobenzyl (5R,6S)—6—/1 (R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-2-ethylsulfmylpenem-3-karboxylát, připravený jak je popsáno v přípravě 7, a 2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylmerkaptan jako výchozí materiály, v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu, titulní sloučenina byla získána ve formě pěnovité pevné látky s výtěžkem 76 %.

b) Následující postup je stejný jako je popsáno v příkladu 4b), ale užívá se 4-nitrobenzyl (5R,6S)-6-/1 (R)-terc.butyldimethy lsilyloxyethyl/-2-ethylsulfinylpenem-3-karboxylát, připravený jak je popsáno v přípravě 7, a 2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylmerkaptan jako výchozí materiály v poměrném množství stejném jako je užito v tomto příkladu. Titulní sloučenina byla získána s výtěžkem 86 %.

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm^-1:

1788,1725,1607,1522,1347,1119.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

0,04 (3H, singlet), 0,07 (3H, singlet), 0,83 (9H, singlet), 1,24 (3H, dublet, J = 6 Hz), 3,04-3,24 (2H, multiplet), 3,53 (2H, kvartet, J = 6 Hz), 3,73 (1H, dublet dubletů, J = 1 a 4 Hz), 4,26 (1H, dublet kvartérů, J = 4 a 6 Hz), 5,18 - 5,27 (1H, multiplet), 5,20 (2H, singlet), 5,21 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,42 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,67 (1H, dublet, J = 1 Hz), 7,50 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,62 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,20 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,22 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 661 (M* (C3iH₃8N₄OioS2Si)-terc.Bu).

-33CZ 287608 B6

Příklad 14

4-nitrobenzyl (5S,6S}-6-/l(R)-trimethylsilyloxyethyl/-2-/(S)-l-/N-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)acetimidoyl/pyrrolidin-3-ylthio/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

OTMS

i) 4-nitrobenzyl (5 S,6S)-6-/l (R)-hydroxyethyl/-2-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)amino- ethylthio/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát byl připraven ve dvou stupních z thienamycinu podle postupu popsaného S. M. Schmittem a další, J. Org. Chem. (1980), 45, 1142. 140 mg, 0,239 mmol této sloučeniny bylo pak rozpuštěno ve 2 ml tetrahydrofuranu a 0,233 ml, 1,65 mmol triethylaminu a 0,147 ml, 1,19 mmol trimethylsilylchloridu bylo přidáno k roztoku, výsledná směs byla 9 hodin míchána. Jelikož se výchozí materiál nerozpustil, bylo přidáno dalších 0,167 ml, 1,20 mmol triethylaminu a 0,148 ml, 1,20 mmol trimethylsilylchloridu. Směs byla další jednu hodinu míchána. Na konci této doby byla reakční směs rozpuštěna ethylacetátem a promyta ledovou vodou, a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na sloupci 10 g silikagelu. Elucí 15:85 objemovou směsí ethylacetátu a methylenchloridu bylo získáno 130 mg (83 %) trimethylsilylové sloučeniny ve formě krystalů. Jejich rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a hexanu dala vzniknout krystalům trimethylsilylové sloučeniny tajícím při 165 až 168 °C.

IR-spektrum (KBr), v_max cm^-1:

1773, 1738, 1694, 1607, 1518, 1341, 1140.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

0,14 (9H, singlet),'1,28 (3H, dublet, J = 6 Hz), 2,91 - 3,18 (3H, multiplet), 3,16 (1H, dublet dubletů, J = 2 a 6 Hz), 3,27 - 3,49 (3H, multiplet), 4,11 - 4,26 (2H, multiplet), 5,20 (2H, singlet), 5,25 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,15 - 5,30 (1H, multiplet), 5,48 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,50 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,66 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,21 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,23 (2H, dublet, J = 9 Hz).

ii) Následující postup je stejný jako v příkladu 21, ale používá se 130 mg trimethylsilylové sloučeniny, popsané ve stupni i) výše. Bylo získáno 137 mg surového S-oxidu.

IR-spektrum (kapalný film), v_max, cm^-1:

1786, 1721, 1607, 1522, 1349, 1252, 1053.

NMR-spektrum (CDCI3,270 MHz) δ ppm:

0,13 (9H, singlet), 1,25 (1,5H, dublet, J = 6 Hz), 1,26 (1,5H, dublet, J = 6 Hz), 3,03 - 3,38 (4,5H, multiplet), 3,52-3,85 (2,5H, multiplet), 4,20-4,45 (2H, multiplet), 5,20 (1H, singlet), 5,22 (1H, singlet), 5,26 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,30 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,43 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,47 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,62 - 5,70 (1H, multiplet), 7,51 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,62 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,65 (1H, dublet, J = 9 Hz), 8,22 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,23 (2H, dublet, J = 9 Hz).

iii) Následující postup je stejný jako v příkladu 1, ale používá se 137 mg surového S-oxidu získaného jak je popsáno ve stupni ii) výše a 84 mg (S)-3-merkapto-l-/N-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)acetimidoyl/pyrrolidinu. 126 mg (výtěžek 87 % propočítáno na trimethylsilylovou

-34CZ 287608 B6 sloučeninu) titulní sloučeniny bylo získáno ve formě krystalů. Jejich rekrystalizace ze směsi ethylacetátu a hexanu dala vzniknout krystalům titulní sloučeniny tajícím při 95 až 96 °C. Fyzikálně-chemické vlastnosti této sloučeniny jsou obdobné jako u sloučeniny popsané A. Yoskidou a další, Tetrahedron Letters 25,2793, 1984.

IR-spektrum (KBr), v_max cm'¹:

1783, 1700, 1676,1557, 1520, 1349, 1239, 845.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ ppm:

0,14 (2,25H, singlet), 0,15 (6,75H, singlet), 1,29 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,96 - 2,17 (1H, multiplet), 2,29 (0,75H, singlet), 2,32 (2,25H, singlet), 2,30 - 2,51 (1H, multiplet), 3,06 - 3,31 (3H, multiplet), 3,45 - 4,07 (5H, multiplet), 4,15 - 4,27 (2H, multiplet), 5,23 (2H, singlet), 5,24 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,48 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,56 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,65 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,20 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,22 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Příklad 15

4-nitrobenzyl (1 R,5 S,6S)-2-/(3 S,5 S)-5-/3-(S)-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminopyrrolidin-lylkarbonyl/-l-methylpyrrolidin-3-ylthio/-6-/l(R)-hydroxyethyl/-l-methyl-l-karbapen-2em-3-karboxylát

Za použití 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R)hydroxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 10a), a(2S,4S)-4-merkapto-2-/3(S)-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminopyrrolidin-l-ylkarbonyl/-lmethylpyrrolidinu jako výchozích sloučenin byla podle postupu uvedeném v příkladu 10b), vyrobena výsledná sloučenina v podobě prášku s výtěžkem 60 % hmotnostních.

Fyzikálně-chemické vlastnosti této sloučeniny shodně odpovídají vlastnostem sloučeniny meziproduktu 45a), jehož syntéza je popsána v příkladu 45, EP č. 518 558A.

Příklad 16

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(RS)-5-oxo-3-pyrrolidinylthio/-6-/l(R)-hydroxyethyl/-lmethyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu uvedeného příkladu 10b) a za použití 4—nitrobenzyl-(lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-! -methyl-6-/1 (R)-hydroxyethy 1/-1 -karbapen-2-em-3-karboxy látu,

-35CZ 287608 Β6 jehož syntéza je popsána v příkladu 1 Oa) a 4-merkapto-2-oxopyrrolidinu byla vyrobena výsledná sloučenina jako prášek s výtěžkem 59 % hmotnostních.

Fyzikálně-chemické vlastnosti této sloučeniny se shodují s vlastnostmi meziproduktu, jehož syntéza je popsána v příkladu 11 zveřejněné japonské patentové přihlášky č. Hei 2-49783.

Příklad 17

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylthio)-l-methyl-6-/l(R)-trimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Do roztoku obsahujícího 8 ml methylenchloridu, 492 ml, 1,09 mmol S-2-diethylkarbamoylfenyl 2(R)-/(2S,3S)-3-/l(R)-(trimethylsilyloxy)ethyl/-4-oxo-2-azetidinyl/thiopropionátu, jehož syntéza je popsána v přípravě 1, a 0,46 ml, 3,30 mmol triethylaminu a chlazené v lázni se solí a ledem bylo dodáno 797 mg, 3,27 mmol p-nitrobenzyloxyoxalylchloridu. Vzniklá směs se nechala 15 minut reagovat za stejné teploty. Po přidání 0,25 ml, 3,27 mmol isopropanolu byla reakční směs 10 minut míchána za stejné teploty k rozložení jakéhokoliv přebytku chloridu kyseliny. Reakční roztok byl zředěn ethylacetátem a promyt dvakrát vodou a potom dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl suspendován v toluenu a nerozpustný materiál byl filtrací odstraněn. Po odstranění toluenu destilací za sníženého tlaku bylo dodáno 784 mg, 4,40 mmol dipropylethylfosfonitu do vzniklého zbytku a směs byla 140 minut míchána při teplotě místnosti. Přebytek reakční složky byl odstraněn destilací za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v 65 ml xylenu a 3 hodiny refluxován. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byl vzniklý zbytek čištěn sloupcovou chromatografií po adsorpci na 50 g silikagelu. Elucí směsí ethylacetátu a hexanu v poměru objemů 1 : 2 vznikla výsledná sloučenina obsahující malé množství nečistot. Následně opakováním chromatografie na sloupci za stejných podmínek vzniklo 535 mg výsledné sloučeniny, s výtěžkem 78 % hmotnostních. Po rekrystalizaci tohoto produktu z diisopropyletheru byla získána výsledná sloučenina v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 202 až 203 °C.

IR-spektrum (KBr), v_max cm“¹:

1761,1695,1630,1342,1207.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

0,10 (9H, singlet), 1,01 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,95 - 1,20 (6H, multiplet), 1,20 (3H, dublet, J = 6 Hz), 3,06 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 3,05 - 3,28 (3H, multiplet), 3,45 - 3,80 (1H, široký singlet), 4,18 - 4,25 (2H, multiplet), 5,27 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,47 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,32 7,65 (4H, multiplet), 7,68 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,21 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 625 (M\ C_3lH₃₉N₃O7SSi).

-36CZ 287608 B6

Příklad 18

4-nitrobenzyl (1 R,5 S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylthio)-l-methyl-6-/1 (R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu uvedeného v příkladu 17 byla za použití odpovídajících množství S-2diethylkarbamoylfenyl 2(R}-/(2S,3S)-3-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-4-oxo-2-azetidinyl/thiopropionátu, jehož syntéza je popsána v přípravě 9 a rovněž v příkladu 1 zveřejněné japonské patentové přihlášky č. Hei 4-174099, vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 80 % hmotnostních. Rekrystalizací tohoto produktu z diisopropyletheru byla získána výsledná sloučenina v podobě krystalů o teplotě tání 166 až 166,5 °C.

IR-spektrum (nujol) v_max cm^-1:

1762,1693, 1633,1340, 1210.

NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz) δ ppm:

0,06 (6H, singlet), 0,84 (9H, singlet), 1,01 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,93 - 1,20 (6H, multiplet), 1,16 (3H, dublet, J = 6 Hz), 3,00 - 3,30 (3H, multiplet), 3,07 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 3,40 - 3,90 (1H, multiplet), 4,21 - 4,33 (2H, multiplet), 5,28 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,44 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,27 - 7,65 (4H, multiplet), 7,67 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,21 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 667 (M\ C34H45N3O7SSÍ).

Příklad 19

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/2-(l-perhydroazepinylkarbonyl)fenylthio/-l-methyl-6-/l(R)terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu uvedeném v příkladu 17 a použitím odpovídajících množství S-2-(l-perhydroazepinylkarbonyl)fenyl 2(R)-/(2S,3S)-3-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-4-oxo-2-azetidinyl/-thiopropionátu, jehož syntéza je uvedena v příkladu 9, zveřejněné japonské patentové přihlášky č. Hei 4-174099, jako výchozí sloučeniny byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 70% hmotnostních. Rekrystalizací z diisopropyletheru vznikly krystaly výsledné sloučeniny o teplotě tání 210 až 211 °C.

-37CZ 287608 B6

IR-spektrum (KBr), v_max cm

1757,1700, 1632,1341, 1212,1138.

NMR-spektrum (CDCI3,270 MHz), δ ppm:

0,06 (6H, singlet), 0,85 (9H, singlet), 0,95 - 1,08 (3H, multiplet), 1,16 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,40 - 1,85 (8H, multiplet), 3,04 - 3,34 (5H, multiplet), 3,45 - 3,65 (1H, široký singlet), 4,20 4,36 (2H, multiplet), 5,29 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,46 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,30 - 7,65 (4H, multiplet), 7,68 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,22 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 693 (M , C36H47N3O7SSÍ).

Příklad 20

4—nitrobenzyl (1 R,5 S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylthio)-l -methyl-6-/l (R)-hydroxyethyl/l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Do 30 ml roztoku 1,072 g, 1,71 mmol 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylthio)-l-methyl—6-71 (R)-trimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, jehož syntéza je popsána v příkladu 17, ve směsi methylenchloridu a methanolu v poměru objemů 1 : 2 bylo přidáno 41 mg, 0,195 mmol hydrátu kyseliny citrónové a směs byla 20 minut míchána při teplotě místnosti. Po destilaci za sníženého tlaku byl zbytek čištěn po adsorpci na 25 g silikagelu sloupcovou chromatografíí při eluci ethylacetátem. Vzniklo 970 mg výsledné sloučeniny jako bezbarvé pěnovité pevné látky.

IR-spektrum v_max cm'¹:

3600-3200 (široký), 1771,1707, 1612, 1345,1207.

NMR-spektrum (CDCI3,270 MHz) δ ppm:

1,00 (3H, triplet, J = 7 Hz), 0,94 - 1,15 (6H, multiplet), 1,30 (3H, dublet, J = 6 Hz), 3,05 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 3,10 - 3,28 (3H, multiplet), 3,45 - 3,80 (1H, široký singlet), 4,20 (1H, kvintet, J = 7 Hz), 4,25 (1H, dublet dubletů, J = 2 a 9 Hz), 5,27 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,48 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,31 - 7,65 (4H, multiplet), 7,67 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,22 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 553 (M⁺, C28H31N3O7S).

-38CZ 287608 B6

Příklad 21

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfmyl)-l-methyl-6-/l(R)-trimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Do roztoku 6 ml methylenchloridu obsahujícího 304 mg, 0,486 mmol) 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylthio)-l-methyl-6-/l(R)-trimethylsilyloxyethyl/-lkarbapen-2-em-3-karboxylát, jehož příprava je popsána v příkladu 17, bylo přidáno 122 mg, 1,45 mmol hydrogenuhličitanu sodného. Směs byla umístěna do lázně vody a ledu a za stálého míchání bylo do této směsi dodáno 105 mg, 0,487 mmol kyseliny m-chlorperbenzoové (80% čistota). Směs byla jednu hodinu míchána, následně ředěna methylenchloridem a promyta ředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl po adsorpci na 25 g sloupec silikagelu čištěn chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 2:1. Vzniklo 260 mg výsledné sloučeniny (výtěžek 83 % hmotnostních) v podobě pěnovité pevné látky.

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm“¹:

1788,1734, 1630,1522, 1061.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:

0,08 (5,4H, singlet), 0,10 (3,6H, singlet), 1,04 - 1,27 (12H, multiplet), 2,98 - 3,53 (5,6H, multiplet), 3,67 (0,4H, dublet kvartetů, J = 11 a 7 Hz), 4,16 - 4,23 (1H, multiplet), 4,26 (0,6H, dublet dubletu, J = 10 a 3 Hz), 4,34 (0,4H, dublet dubletů, J = 10 a 3 Hz), 5,35 (0,4H, dublet, J = 14 Hz), 5,38 (0,6H, dublet, J = 14 Hz), 5,46 (0,4H, dublet, J = 14 Hz), 5,50 (0,6H, dublet, J = 14 Hz), 7,27 - 7,36 (1H, multiplet), 7,50 - 7,73 (4H, multiplet), 7,84 - 7,90 (0,4H, multiplet), 8,15 - 8,26 (2,6H, multiplet).

Hmotové spektrum (m/z): 641 (M⁺, C31H39N3O8SS1).

Příklad 22

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfmyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu uvedeného v příkladu 21 a za použití 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylthio)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3

-39CZ 287608 B6 karboxylátu, jehož syntéza je popsána v příkladu 18, v odpovídajícím množství jako výchozí sloučeniny byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 87 % hmotnostních jako pěnovitá pevná látka.

IR-spektrum (nujol), v_max cm^-1:

1788,1735,1630,1523,1058.

NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz), δ ppm:

0,03 - 0,06 (6H, multiplet), 0,83 (4,5H, singlet), 0,84 (4,5H, singlet), 1,05 - 1,27 (12H, multiplet), 2,98 - 3,56 (5,5H, multiplet), 3,59 (0,5H, dublet kvartérů, J = 10 a 7 Hz), 4,20 - 4,38 (1H, multiplet), 4,30 (0,5H, dublet dubletů, J — 11 a 3 Hz), 4,39 (0,5H, dublet dubletů, J = 11 a 3 Hz), 5,34 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,38 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,45 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,49 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 7,29 - 7,36 (1H, multiplet), 7,50 - 7,71 (4H, multiplet), 7,85 - 7,89 (0,5H, multiplet), 8,15 - 8,25 (2,5H, multiplet).

Hmotové spektrum (m/z): 683 (M⁺, C34H45N3O8SS1).

Příklad 23

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfinyl)-l-methyl-6-/l(R}-hydroxy· ethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

CONEt₂

COOPNB

Do 10 ml roztoku methylenchloridu obsahujícího 554 mg, 1,00 mmol 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)2-(2-diethylkarbamoylfenylthio)- l-methyl-6-/1 (R)-hydroxyethyl/-1 -karbapen-2-em-3karboxylátu, jehož syntéza je popsána v příkladu 20, ochlazeného ledem bylo nejprve dodáno 1,5 ml, 1,5 mmol vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak 215 mg, 1,00 mmol mchlorperbenzoové kyseliny (80% čistota). Vzniklá reakční směs byla při téže teplotě 90 minut míchána. Po přidání vodného roztoku sulfitu sodného do reakčního roztoku, byla reakční směs 10 minut míchána. Reakční roztok byl ředěn methylenchloridem, chlazen ledem, promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařován za sníženého tlaku. Vzniklý odparek byl čištěn po adsorpci na 50 g silikagelu, čištěn sloupcovou chromatografií při eluci ethylacetátem. Vzniklo 145 mg (výtěžek 25 % hmotnostních) izomeru výsledné sloučeniny nízké polarity (izomer je důsledkem konfigurace S-oxidu) a následně 96 mg (výtěžek 17 % hmotnostních) izomeru výsledné sloučeniny vysoké polarity, oba izomery jako pěnovité pevné látky.

S-oxid s nižší polaritou:

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm^-1:

3500-3300, 1786,1732, 1624, 1522, 1200,1061.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

1,02 - 1,11 (6H, multiplet), 1,24 (6H, triplet, J = 7 Hz), 3,01 (1H, dublet, kvartérů, J = 10 a 7 Hz), 3,12 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 3,18 - 3,30 (1H, multiplet), 3,32 (1H, dublet dubletů, J = 3 a 6 Hz), 3,39 - 3,52 (1H, multiplet), 4,19 (1H, kvintet, J = 6 Hz), 4,28 (1H, dublet, dubletů, J = 3 a 10 Hz), 5,38 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,52 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,33 (1H, dublet dubletů, J =

-40CZ 287608 B6 a 8 Hz), 7,58 (1H, dublet, tripletů, J = 1 a 8 Hz), 7,66 (1H, dublet, tripletů, J = 1 a 8 Hz), 7,70 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,16 (1H, dublet dubletů, J = 1 a 8 Hz), 8,24 (2H, dublet, J = 9 Hz).

S-oxid s vyšší polaritou:

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm“¹:

3500-3300, 1786, 1734,1624, 1522,1198, 1061.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:

0,83 (3H, dublet, J = 7 Hz), 1,09 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,18 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,28 (3H„ dublet, J = 6 Hz), 3,18 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 3,20 - 3,35 (1H, multiplet), 3,40 - 3,53 (1H, multiplet), 3,47 (1H, dublet dubletů, J - 3 a 6 Hz), 3,70 (1H, dublet kvartetů, J = 10 a 7 Hz), 4,25 (1H, kvintet, 6 Hz), 4,38 (1H, dublet dubletů, J = 3 a 10 Hz), 5,34 (1H, dublet, J = 13 Hz), 5,48 (1H, dublet, J = 13 Hz), 7,28 - 7,32 (1H, multiplet), 7,48 - 7,56 (2H, multiplet), 7,65 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,85 - 7,91 (1H, multiplet), 8,22 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 551 (M⁺ (C₂8H3iN₅O₈S).H₂O.

Příklad 24

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/2-(l-perhydroazepinylkarbonyl)fenylsulfinyl/-l-methyl-6-/l(R)terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Podle postupu popsaného v příkladu 21 a za použití odpovídajícího množství 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/2-(l-perhydroazepinylkarbonyl)fenylthio/-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát, jehož syntéza je popsána v příkladu 19, jako výchozí sloučeniny byla vyrobena výsledná sloučenina s výtěžkem 89 % hmotnostních v podobě pěnovité pevné látky.

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm“¹:

1790,1734,1628,1524, 1347, 1061.

NMR-spektrum (CDCI3,270 MHz) δ ppm:

0,03, 0,04, 0,05, 0,06 (dohromady 6H, každý singlet), 0,75 (1,5H, dublet, J = 7 Hz), 0,83 (4,5H, singlet), 0,84 (4,5H, singlet), 1,13 (1,5H, dublet, J = 6 Hz), 1,16 (1,5H, dublet, J = 6 Hz), 1,28 (1,5H, dublet, J = 7 Hz), 1,44 - 1,80 (8H, multiplet), 3,00 (0,5H, dublet kvartetů, J = 10 a 7 Hz), 3,11 - 3,37 (3,5H, multiplet), 3,41 - 3,50 (1H, multiplet), 3,60 - 3,77 (1H, multiplet), 4,19 - 4,31 (1,5H, multiplet), 4,38 (0,5H, dublet dubletů, J = 10 a 3 Hz), 5,33 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,40 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,46 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 5,49 (0,5H, dublet, J = 14 Hz), 7,27 7,32 (0,5H, multiplet), 7,36 (0,5H, dublet dubletů, J = 7 a 1 Hz), 7,48 - 7,60 (1,5H, multiplet), 7,63 - 7,73 (2,5H, multiplet), 7,93 - 7,96 (0,5H, multiplet), 8,15 (0,5H, dublet dubletů, J = 8 a 1 Hz), 8,22 (1H, dublet, J = 9 Hz), 8,23 (1H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 709 (M⁺, C36H47N3O8SS1).

-41CZ 287608 B6

Příklad 25

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-(2-diethylkarbamoylfenylsulfonyl)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

Do 3 ml roztoku methylenchloridu obsahujícího 157 mg, 0,235 mmol 4-nitrobenzyl (1R,5S,6S)2-(2-diethylkarbamoylfenylthio)-l-methyl-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-lkarbapen-2-em-3-karboxylátu, jehož syntéza je popsána v příkladu 18, chlazeného ledem bylo dodáno nejprve 78 mg, 0,93 mmol hydrogenuhličitanu sodného a následně 78 mg, 0,52 mmol kyseliny m-chlorperbenzoové (80% čistota). Reakční směs byla za stálé teploty míchána 20 minut. Do reakční směsi byl přidán vodný roztok sulfitu sodného a směs byla 10 minut míchána. Reakční roztok byl zředěn methylenchloridem, promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařován za sníženého tlaku. Vzniklý odparek byl po adsorpci na 15 g silikagelu čištěn chromatografií na sloupci. Po eluci ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4 : 6 vzniklo 148 mg (výtěžek 90 % hmotnostních) výsledné sloučeniny v podobě pěnovité pevné látky.

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm'¹:

1794,1748, 1636,1524, 1320, 1266, 1161.

NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz) δ ppm:

0,03 (3H, singlet), 0,05 (3H, singlet), 0,83 (9H, singlet), 1,06 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,16 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,20 - 1,43 (6H, multiplet), 3,01-3,19 (2H, multiplet), 3,24 - 3,84 (4H, multiplet), 4,19 - 4,28 (IH, multiplet), 4,42 - 4,52 (1H, multiplet), 5,39 (2H, singlet), 7,25 - 7,34 (1H, multiplet), 7,48 - 7,65 (2H, multiplet), 7,62 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,11 (1H, dublet, J = 8 Hz), 8,21 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 700 (M⁺ (C₃4H4₅N₃O₉SSi)+l).

Příprava 1

S-2-diethylkarbamoylfenyl 2(R)-/(2S,3S)-3-/l(R}-(trimethylsilyloxy)ethyl/-4-oxo-2-azetidinyl/thiopropionát

Do 20 ml roztoku tetrahydrofuranu obsahujícího 1,002 g, 2,03 mmol S-2-diethylkarbamoylfenyl 2(R)-/(2S,3S)-3-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-4-oxo-2-azitidinyl/thiopropionátu, jehož syntéza je popsána v přípravě 9 a rovněž v příkladu 1, zejména v japonské patentové

-42CZ 287608 B6 přihlášce č. Hei 4-174009, a směs byla 3 hodiny zahřívána k teplotě 50 °C. Po zchlazení roztoku a extrakci ethylacetátem byl organický extrakt promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml tetrahydrofuranu a následně 0,60 ml, 4,3 mmol tetraethylaminu a 0,53 ml trimethylsilylchloridu bylo přidáno do vzniklého roztoku. Reakční směs byla při teplotě místnosti míchána 80 minut a pak 100 minut při 40 °C. Po zchlazení reakční směsi a ředění ethylacetátem byla směs dvakrát promyta směsí vody a ledu, a pak jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Vzniklý roztok byl po adsorpci na 50 g sloupec silikagelu čištěn sloupcovou chromatografií při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v poměru od 3 : 2 do 4:1. Vzniklo 742 mg výsledné sloučeniny s výtěžkem 81 % hmotnostních jako pěnovité pevné látky.

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm^-1:

3250, 1760, 1700,1625.

NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz), δ ppm:

0,12 (9H, singlet), 1,03 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,23 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,25 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,22 - 1,31 (3H, multiplet), 2,95 - 3,12 (4H, multiplet), 3,25 - 3,85 (2H, multiplet), 3,90 (1H, dublet dubletů, J = 2 a 4 Hz), 4,14 (1H, kvintet, J = 6 Hz), 6,07 - 6,18 (1H, široký singlet), 7,32 - 7,35 (1H, multiplet), 7,41 - 7,51 (3H, multiplet).

Hmotové spektrum (m/z): 450 (M⁴, CjzH^tyCLSSi).

Příprava 2

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-fenylsulfinyl1 -karbapen—em-3-karboxy lát

Podle postupu uvedeného v příkladu 21 a za použití 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-fenylthio-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 7, v odpovídajícím množství jako výchozí sloučeniny, užité v uvedeném příkladu, byla vyrobena sloučenina, která byla čištěna po adsorpci na sloupec silikagelu chromatografií. Elucí směsí diethyletheru a methylenchloridu s gradientem objemových poměrů od 5 : 95 do 20 : 80 vznikly krystaly S-oxidu nízké polarity s výtěžkem 62 % hmotnostních a pěnovitého S-oxidu vysoké polarity s výtěžkem 30 % hmotnostních. Rekrystalizací S-oxidu o nízké polaritě ze směsi ethylacetátu a hexanu vznikly krystaly tohoto izomeru o teplotě tání 150 až 151 °C.

Izomer nízké polarity:

IR-spektrum (KBr), v_max cm^-1:

1796,1715, 1528,1335, 1044, 839.

-43CZ 287608 B6

NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz) δ ppm:

0,06 (3H, singlet), 0,07 (3H, singlet), 0,73 (3H, dublet, J = 7 Hz), 0,85 (9H, singlet), 1,18 (3H, dublet, J = 6 Hz), 3,27 (1H, dublet dubletů, J 3 a 5 Hz), 3,90 (1H, dublet kvartetů, J = 11 a 7 Hz),

4,23 (1H, dublet kvartetů, J = 5 a 6 Hz), 4,41 (1H, dublet dubletů, J = 3 a 11 Hz), 5,36 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,56 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,46 - 7,53 (3H, multiplet), 7,66 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,72 - 7,78 (2H, multiplet), 8,24 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Izomer o vysoké polaritě:

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm^-1:

1788,1730,1524,1319, 1273, 1047, 837.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz) δ ppm:

0,04 (3H, singlet), 0,05 (3H, singlet), 0,83 (9H, singlet), 1,15 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,39 (3H, dublet, J = 7 Hz), 3,16 (1H, dublet kvartetů, J = 10 a 7 Hz), 3,39 (1H, dublet dubletů, J = 3 a 4 Hz), 4,16 (1H, dublet dubletů, J = 3 a 10 Hz), 4,26 (1H, dublet kvartetů, J = 4 a 6 Hz), 5,40 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,49 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,51 - 7,58 (3H, multiplet), 7,68 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,68 - 7,73 (2H, multiplet), 8,23 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z) (oba izomery): 584 (M\ C₂9H3₆N₂O7SSi).

Příprava 3

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-5-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-fenylsulfonyll-karbapen-2-em-3-karboxylát

Sloučenina byla vyrobena podle postupu uvedeného v příkladu 21 za použití izomeru vysoké polarity 4-nitrobenzyl (1 R,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-fenylsulfinyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, jehož syntéza je popsána v přípravě 2, v odpovídajícím množství jako výchozí sloučeniny. Vznikla výsledná sloučenina s výtěžkem 87 % v podobě pěnovité pevné látky.

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm^-1:

1796,1750,1524,1316,1264,1161,1079, 837.

NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz) δ ppm:

0,03 (3H, singlet), 0,05 (3H, singlet), 0,84 (9H, singlet), 1,16 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,19 (3H, dublet, J = 7 Hz), 3,40 (1H, dublet kvartetů, J - 11 a 7 Hz), 3,46 - 3,52 (1H, multiplet), 4,23 (1H, dublet kvartetů, J = 4 a 6 Hz), 4,44 (1H, dublet dubletů, J = 4 a 11 Hz), 5,45 (2H, singlet), 7,51 7,58 (2H, multiplet), 7,60 - 7,68 (3H, multiplet), 8,00 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,23 (2H, dublet, J = 9Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 543 (M⁺, (C^Hse^OgSSij-t-Bu).

-44CZ 287608 B6

Příprava 4

4-nitrobenzyl (5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-2-fenylsulfínyl-l-karbapen-2em-3-karboxylát

Podle postupu uvedeného v příkladu 21 a za užití 4-nitrobenzyl (5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-3-fenylthio-l-karbapen-2-em-3-karboxylát (Tetrahedron Letters 25, io 2793, 1984) jako výchozí sloučeniny v odpovídajícím množství. Vzniklý produkt byl oddělen a čištěn po adsorpci na sloupec silikagelu sloupcovou chromatografíí při eluci směsí ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 4 : 6. Vznikl S-oxid nízké polarity v podobě krystalů s výtěžkem 43 % hmotnostních a S-oxid vysoké polarity v podobě pěnovité pevné látky. Rekrystalizací Soxidu o nízké polaritě k diisopropyletheru byly získány krystaly o teplotě tání 111,5 až 114 °C.

Izomer o nízké polaritě:

IR-spektrum (KBr), v_max cm^-1:

1786, 1723, 1607,1526,1323, 1206, 1044, 837.

NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz) δ ppm:

0,05 (3H, singlet), 0,06 (3H, singlet), 0,85 (9H, singlet), 1,17 (3H, dublet, J = 6 Hz), 2,55 (1H, dublet dubletů, J = 9 a 18 Hz), 3,08 (1H, dublet dubletů, J = 3 a 5 Hz), 3,51 (1H, dublet dubletů, J = 11 a 18 Hz), 4,18 (1H, dublet kvartetů, J = 5 a 6 Hz), 4,37 (1H, dvojitý dublet dubletů, J = 3, 25 9 a 11 Hz), 5,37 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,54 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,48 - 7,54 (3H, multiplet), 7,65 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,70 - 7,77 (2H, multiplet), 8,24 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 570 (M⁺, C28H34N2O7SSÍ).

Izomer o vysoké polaritě:

IR-spektrum (kapalný film), v_raax cm'¹:

1790, 1723, 1607, 1524,1322, 1269, 1044, 837.

NMR-spektrum (CDCI3,270 MHz) δ ppm:

0,05 (3H, singlet), 0,06 (3H, singlet), 0,84 (9H, singlet), 1,18 (3H, dublet, J = 6 Hz), 2,80 (1H, dublet dubletů, J = 11 a 19 Hz), 3,29 (1H, dublet dubletů, J = 8 a 19 Hz), 3,34 (1H, triplet, J = 3 Hz), 4,17-4,30 (2H, multiplet), 5,40 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,49 (1H, dublet, J = 14 Hz), 7,49 - 7,55 (3H, multiplet), 7,68 (2H, dublet, J = 9 Hz), 7,70 - 7,76 (2H, multiplet), 8,23 (2H, dublet, 40 J = 9 Hz).

-45CZ 287608 B6

Příprava 5

4-nitrobenzyl (1 R,5S,6S)-6-/l (R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-aminoethyIsulfinyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylát

COOPNB

PNZ

Podle postupu uvedeného v příkladu 21 a za použití odpovídajících množství 4-nitrobenzyl (1 R,5 S,6S)-6-/1 (R)-terc.butyldimethylsilyloxyethy 1/-1 -methyl-2-/2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)aminoethylthio/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 5, jako výchozí sloučeniny byla vyrobena pěnovitá pevná látka výsledné sloučeniny s výtěžkem 92 % hmotnostních.

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm“¹:

1786, 1721, 1607,1522, 1347,1254,1048.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz) δ ppm:

0,07 (3H, singlet), 0,09 (3H, singlet), 0,86 (9H, singlet), 1,23 (1,5H, dublet, J = 6 Hz), 1,24 (1,5H, dublet, J = 6 Hz), 1,39 (1,5H, dublet, J = 7 Hz), 1,40 (1,5H, dublet, J = 7 Hz), 3,12 - 3,45 (3H, multiplet), 3,60 - 3,92 (3H, multiplet), 4,29 (1H, kvartet, J = 6 Hz), 4,34 (0,5H, dublet dubletů, J = 3 a 10 Hz), 4,46 (0,5H, dublet dubletů, J = 3 a 10 Hz), 5,14 - 5,46 (2H, multiplet),

5,23 (2H, singlet), 5,68 - 5,77 (1H, multiplet), 7,51 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,52 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,61 (1H, dublet, J = 9 Hz), 7,66 (1H, dublet, J = 9 Hz), 8,20 - 8,24 (4H, multiplet).

Hmotové spektrum (m/z): 705 (M⁺, (C33H₄2N₄OnSSi)-CH3.

Příprava 6

4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-l-methyl-2-ethylsulfinyl1 -methyl-1 -karbapen-2-em-3-karboxy lát

OTBS

H₃C

s—Et

COOPNB

Za použití odpovídajícího množství 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-2-ethylthio-l-methyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, jehož příprava je uvedena v příkladu 9, jako výchozí sloučeniny a podle postupu uvedeném v příkladu 21 byla provedena syntéza výsledné sloučeniny. Vznikla pěnovitá pevná látka výsledné sloučeniny s výtěžkem 92 % hmotnostních.

IR-spektrum (tekutý film), v_max cm ’: 1784, 1715, 1524,1333, 1055, 837.

-46CZ 287608 B6

NMR-spektrum (CDC1₃,270 MHz), δ ppm:

0,08 (3,6H, singlet), 0,09 (2,4H, singlet), 0,86 (9H, singlet), 1,24 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,39 (3H, dublet, J = 7 Hz), 1,41 (1,8H, triplet, J = 7 Hz), 1,44 (1,2H, triplet, J = 7 Hz), 2,93 - 3,10 (2H, multiplet), 3,38 (0,6H, dublet dubletů, J = 3 a 5 Hz), 3,41 (0,4H, dublet dubletu, J = 3 a 5 Hz), 3,61 (0,6H, dublet kvartetů, J = 10 a 7 Hz), 3,85 (0,4H, dublet kvartetů, J = 10 a 7 Hz),

4,23 - 4,34 (1,6H, multiplet), 4,42 (0,4H, dublet dubletů, J = 3 a 10 Hz), 5,27 (0,4H, dublet, J = 14 Hz), 5,23 (0,6H, dublet, J = 14 Hz), 5,41 (0,6H, dublet, J = 14 Hz), 5,44 (0,4H, dublet, J = 14 Hz), 7,63 (1,2H, dublet, J = 9 Hz), 7,66 (0,8H, dublet, J = 9 Hz), 8,23 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Hmotové spektrum (m/z): 479 (M⁺, (C25H₃6N₂O7SSÍ)-t-Bu.

Příprava 7

4-nitrobenzyl (5S,6S)-6-/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-2-ethylsulfmylpenem-3karboxylát

ml roztoku methylenchloridu obsahující 1,039 g, 1,98 mmol 4-nitrobenzyl (5R,6S)-6-/l(R)terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-2-ethylthiopenem-3-karboxylát byl chlazen v lázni ledu a pak bylo do chlazeného roztoku opatrně během 5 minut přidáno 469 mg m-chlorperbenzoové kyseliny (čistota 80 %). Reakční směs byla míchána za téže teploty 30 minut. Po přidání 88 mg m-chlorperbenzoové kyseliny (čistota 80 %, celkem 557 mg, 2,58 mmol) byla směs 15 minut míchána. Reakční směs byla zředěna methylenchloridem a promyta zředěným vodným roztokem uhličitanu sodného. Organická část byla odpařována za sníženého tlaku a vzniklý zbytek po adsorpci na 50 g sloupec silikagelu byl čištěn chromatografií. Elucí směsí ethylacetátem a hexanem, v poměru objemů 4 : 6, bylo získáno:

202 mg (s výtěžkem 19 % hmotnostních) S-oxidu nízké polarity v podobě pěnovité pevné látky,

336 mg (s výtěžkem 31 % hmotnostních) směsi S-oxidu nízké polarity a S-oxidu vysoké polarity v poměru 1 : 3, mg S-oxidu vysoké polarity (s výtěžkem 7 % hmotnostních).

Všechny tři frakce, které byly získány odděleně sloupcovou chromatografií byly znovu sloučeny k získání výchozí sloučeniny použité v příkladech 12 a 13.

Izomer o nízké polaritě:

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm“¹:

1796, 1701,1524,1323,1063.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:

0,05 (3H, singlet), 0,08 (3H, singlet), 0,84 (9H, singlet), 1,26 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,44 (3H, triplet, J - 7 Hz), 3,10 (2H, kvartet, J = 7 Hz), 3,92 (1H, dublet dubletů, J = 1 a 3 Hz), 4,28 (1H, dublet kvartetů, J = 3 a 6 Hz), 5,26 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,38 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,73 (1H, dublet, J = 1 Hz), 7,62 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,23 (2H, dublet, J = 9 Hz).

-47CZ 287608 B6

Izomer o vysoké polaritě:

IR-spektrum (kapalný film), v_max cm'¹:

1794,1702,1524,1321,1063.

NMR-spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:

0,04 (3H, singlet), 0,07 (3H, singlet), 0,82 (9H, singlet), 1,26 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,44 (3H, triplet, J = 7 Hz), 3,13 (2H, dublet kvartetů, J = 4 a 8 Hz), 3,90 (1H, dublet dubletů, J = 2 a 4 Hz), 4,27 (1H, dublet kvartetů, J = 4 a 6 Hz), 5,22 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,41 (1H, dublet, J = 14 Hz), 5,85 (1H, dublet, J = 2 Hz), 7,59 (2H, dublet, J = 9 Hz), 8,23 (2H, dublet, J = 9 Hz).

Příprava 8

4-nitrobenzyl (1 R,5S,6S)-2-/(3 S,5S)-5-dimethylkarbamoyl-1 -(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3pyrrolidinylthio/-l-methyl-6-/l(R)-hydroxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxyÍát

Do 2 ml roztoku obsahujícího 55 mg 4-nitrobenzyl (lR,5S,6S)-2-/(3S,5S)-5-dimethylkarbamoyl-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)-3-pyrrolidinylthio/-l-methyl-6-/l(R)-trimethylsilyloxyethyl/-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu, jehož příprava je popsána v příkladu 1, k methanolu bylo přidáno 8 mg, 0,039 mmol, hydrátu kyseliny citrónové a vzniklá směs byla při teplotě místnosti míchána 35 minut. Pak bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn po adsorpci na 5 g silikagelu chromatografií na sloupci při eluci směsí methanolu a ethylacetátu v poměru 1 : 9. Vzniklo 42 mg výsledné sloučeniny (s výtěžkem 84 % hmotnostních) jako skelná pevná látka.

Fyzikálně-chemické vlastnosti této sloučeniny shodně odpovídají vlastnostem sloučeniny připravené v příkladu 10.

Příprava 9

S-2-diethylkarbamoylfenyl 2(R)-/(2S,3S)-3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-oxo-

9a) l-terc.butyldimethylsilyloxy-l-(2-diethylkarbamoyl)fenylthio-l-propen

-48CZ 287608 B6

Do roztoku 3,20 g, 12,1 mmol S-(2-diethylkarbamoyl)fenylthiopropionátu, jehož syntéza je popsána v referenčním příkladu 12, zveřejněné japonské patentové Kokai přihlášce č. Hei 4174 099, a 3,64 g, 24,1 mmol terc.butyldimethylsilylchloridu ve směsi 12 ml dimethylformamidu a 12 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 1,7 ml, 12,2 mmol triethylaminu. Vzniklá reakční směs byla 3 minuty míchána při teplotě místnosti a pak byl roztok zchlazen na teplotu -78 °C. Během 20 minut bylo do reakční směsi po kapkách přidáno 12,1 ml l,0M roztoku lithium bis(trimethylsilyl)amidu v tetrahydrofuranu. Reakční směs byla za stálé teploty míchána 30 minut. Po přidání 10 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného byla reakční směs extrahována hexanem a extrakt byl dvakrát promyt vodou, jedenkrát 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, třikrát vodou a jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Extrakt byl sušen nad bezvodým sulfátem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v hexanu a vzniklý roztok byl smíchán s 9,0 g oxidu hlinitého za účelem chromatografie a míchán 15 minut. Oxid hlinitý byl ze směsi odstraněn filtrací a promytím hexanem. Filtrát a promývací kapalina byly sloučeny. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku bylo získáno 4,24 g Z(O)-l-terc.butyldimethylsilyloxy-l-(2-diethylkarbamoyl)fenylthio-l-propenu. Analýza NMR spektroskopií (270 MHz) prokazuje poměr Z(O)izomeru k E(O)-izomeru ve sloučenině větší než 20.

9b) S-2-diethylkarbamoylfenyl 2(R)-/(2S,3S)-3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4oxo-2-azetidinyl/thiopropionát

Do roztoku 4,24 g Z(O)-l-terc.butyldimethylsilyloxy-l-(2-diethylkarbamoyl)fenylthio-lpropenu, jehož syntéza je popsána v předchozí přípravě 9a) a 1,57 g, 5,47 mmol (3R,4S)-3/l(R)-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-4—acetoxy-2-azetidinonu v 55 ml methylenchloridu, bylo přidáno 1,49 g 10,9 mmol bezbarvého chloridu zinečnatého. Reakční směs byla zahřívána 40 minut pod refluxem a následně zchlazena na teplotu místnosti. Po odstranění rozpouštědla destilací za sníženého tlaku byl zbytek rozpuštěn v ethylacetátu. Roztok byl třikrát promyt vodou a jedenkrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs byla sušena nad bezvodým sulfátem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl rekrystalizován asi z 10 ml diisopropyletheru. Vzniklo 2,08 g krystalů (s výtěžkem 77% hmotnostních) o teplotě tání 130,5 až 132 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃, 270 MHz), δ ppm:

0,08 (6H, singlet), 0,87 (9H, singlet), 1,03 (4H, triplet, J = 7 Hz), 1,21 (3H, dublet, J = 6 Hz), 1,25 (3H, triplet, J = 7 Hz), 1,29 (3H, dublet, J = 7 Hz), 2,96 - 3,15 (4H, multiplet), 3,20 - 3,85 (2H, široký), 3,96 (1H, dd, J = 2, 4 Hz), 4,19 (1H, kvartet, J = 6 Hz), 5,90 - 6,10 (1H, široký singlet), 7,30 - 7,35 (1H, multiplet), 7,41 - 7,51 (3H, multiplet).

Hmotové spektrum (m/z): 492 (M⁺, C25H40N2O4SS1).

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob výroby karbapenemových a penemových derivátů obecného vzorce I

   SA (I)

   0‘ kde

   R¹ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na karboxylové skupině z dále uvedené skupiny alfa,

   R² znamená atom vodíku a

   R³ znamená skupinu vzorce kdeR⁵ znamená atom vodíku a R⁶ znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxyskupině z dále uvedené skupiny beta,

   X znamená atom síiy nebo skupinu obecného vzorce -CHR⁷, kde R⁷ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a

   A znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný substituentem ze skupiny nechráněných aminoskupin a aminoskupin, chráněných ochrannou skupinou z dále uvedené skupiny gamma, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou obecného vzorce -CONR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí z alkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku nebo společně tvoří skupinu -(CH₂)6-, fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a fenylovou částí, substituovanou nitroskupinou nebo heterocyklickou skupinu obsahující 4 až 7 atomů v kruhu, přičemž jeden z těchto atomů je atom dusíku a zbývající atomy jsou atomy uhlíku a heterocyklická skupina je substituována substituentem z dále uvedené skupiny substituentů B na atomech uhlíku a dále uvedenými substituenty B¹ na atomu dusíku, substituenty B se volí ze skupiny

   -50CZ 287608 B6 atomy vodíku, atomy kyslíku pro tvorbu karbonylové skupiny s atomem uhlíku kruhu, skupiny -CONR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ mají svrchu uvedený význam, skupiny vzorce B-I a B-II kde a znamená 2, b znamená 1, c znamená 0,

   R²⁰ znamená ochrannou skupinu na aminoskupině v dále uvedeném významu ochranné skupiny gamma,

   R²¹ a R²² znamenají atomy vodíku,

   R²⁷ znamená atom vodíku a

   R²⁸ a R²⁹ se nezávisle volí ze skupiny, zahrnující atomy vodíku a dále uvedené ochranné skupiny gamma na aminoskupině, substituenty B¹ se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ochranné skupiny na aminoskupině v dále uvedeném významu ochranné skupiny gamma a skupiny vzorce -C(=NR¹⁶)R¹⁷, kde R¹⁶ znamená ochrannou skupinu gamma na aminoskupině v dále uvedeném významu a R¹⁷ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, ochranné skupiny alfa se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aralkyl, v němž arylová část je tvořena jednou nebo dvěma fenylovými skupinami, popřípadě substituovanými alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomech uhlíku nebo nitroskupinou a alkylová část obsahuje 1 až 2 atomy uhlíku, ochranné skupiny beta se volí ze skupiny substituované silylové skupiny, v nichž silylová skupina nese 3 substituenty ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a fenyl, popřípadě substituovaný substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a nitroskupína, aralkyl ve významu, uvedeném u ochranných skupin alfa, aralkyloxykarbonyl s aralkylovou částí ve významu, uvedeném u ochranných skupin alfa, alkoxykarbonyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku,

   -51CZ 287608 B6 ochranné skupiny gamma se volí ze skupiny alkinoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, benzoyl, aralkyloxykarbonyl s aralkylovou částí ve významu, uvedeném u ochranných skupin alfa, alkoxykarbonyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i farmaceuticky přijatelných solí a esterů těchto sloučenin, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

   R³ (O)k

   COOR¹ (Π) kde

   R¹, R², R³ a X mají svrchu uvedený význam, k znamená celé číslo 1 nebo 2 a

   R^{4 * * *} znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný chráněnou aminoskupinou nebo fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou obecného vzorce -CONR⁸R⁹ ve svrchu uvedeném významu, s merkaptanem obecného vzorce III

   ASH (III), kde A má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě odstraní jakékoliv ochranné skupiny, přičemž reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí v přítomnosti soli hořčíku nebo hliníku, popřípadě se derivát obecného vzorce I převede na svoji farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo ester.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti soli hliníku.
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti soli hořčíku.
4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti komplexu bromidu hořečnatého a diethyléteru, v přítomnosti směsi komplexu bromidu hořečnatého a diethyléteru s diisopropylethylaminem, v přítomnosti brommagneziumcyklohexylisopropylamidu, v přítomnosti směsi lithiumdiisopropylamidu s komplexem bromidu hořečnatého a diethyléteru nebo v přítomnosti diethylaluminiumdiisopropylamidu.

   -52CZ 287608 B6
5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II a merkaptan obecného vzorce III použijí v molámím poměru 1 : 1 až 1 : 3.
6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sůl hořčíku nebo hliníku užije v množství 1 až 20 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II.
7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce II a merkaptan obecného vzorce III užijí v molámím poměru 1 : 1 až 1 : 3 a sůl hořčíku nebo hliníku se užije v množství 1 až 20 mol na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti komplexu bromidu hořečnatého a diethyléteru, v přítomnosti směsi komplexu bromidu hořečnatého a diethyléteru s diisopropylethylaminem, v přítomnosti brommagneziumcyklohexylisopropylamidu, v přítomnosti směsi lithiumdiisopropylamidu s komplexem bromidu hořečnatého a diethyléteru nebo v přítomnosti diethylaluminiumdiisopropylamidu.
9. 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka užije sloučenina obecného vzorce II, v níž R¹ znamená atom vodíku nebo 4-nitrobenzylovou skupinu.
10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce II, v níž R² znamená atom vodíku a R³ znamená skupinu obecného vzorce

    Oi

    OR° kde R⁵ znamená atom vodíku a R⁶ znamená atom vodíku nebo substituovanou silylovou skupinu, nesoucí 3 substituenty, které se volí z alkylových skupin o 1 až 6 atomech uhlíku.
11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka užije sloučenina obecného vzorce II, v níž X znamená atom síry nebo skupinu CHR⁷, kde R⁷ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 nebo 2 atomech uhlíku.
12. 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka užije sloučenina obecného vzorce III, kde A znamená alkyl o 1 nebo 2 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný aminoskupinou, popřípadě chráněnou 4-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinou, fenylovou skupinu ve významu z nároku 1, fenylalkyl, v němž je alkylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku substituována fenylovým zbytkem, substituovaným nitroskupinou, heterocyklickou skupinu o 5 nebo 6 atomech v kruhu, z nichž jeden je atom dusíku a skupina je nesubstituovaná nebo je substituována alespoň jedním substituentem ze skupiny, tvořené dále

    -53CZ 287608 B6 uvedenou skupinou substituentů B^b na atomech uhlíku a dále uvedenou skupinou substituentů B^bl na atomu dusíku, substituenty B^b se volí ze skupiny

    -NR⁸R⁹ a -CONR⁸R⁹, kde R⁸ a R⁹ se nezávisle volí z alkylových skupin o 1 nebo 2 atomech uhlíku nebo spolu tvoří skupinu -(CH₂)6-, nebo ze skupin B-I a B-II, uvedených v nároku 1, substituenty B^bl se volí z alkylových skupin o 1 nebo 2 atomech uhlíku, 4-nitrobenzyloxykarbonylové skupiny a skupin vzorce -C(=NR^I6)R¹⁷, kde R¹⁶ a R¹⁷ mají význam, uvedený v nároku 1.