CZ284627B6 - Azetidinové deriváty a způsob jejich výroby - Google Patents
Azetidinové deriváty a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284627B6 CZ284627B6 CS921626A CS162692A CZ284627B6 CZ 284627 B6 CZ284627 B6 CZ 284627B6 CS 921626 A CS921626 A CS 921626A CS 162692 A CS162692 A CS 162692A CZ 284627 B6 CZ284627 B6 CZ 284627B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- groups
- substituent
- Prior art date
Links
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 58
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 155
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 107
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 86
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 62
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 46
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 222
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 90
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 83
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 40
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 21
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 12
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 50
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 79
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical class C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 8
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- XOCHGSFCFAFUCO-UHFFFAOYSA-N s-phenyl propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=CC=C1 XOCHGSFCFAFUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- KWZXHRIVBFMGNS-PSCDEBNHSA-N (3s,4r)-4-(benzenesulfinyl)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]azetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1S(=O)C1=CC=CC=C1 KWZXHRIVBFMGNS-PSCDEBNHSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical class CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- SFNSZFVMMKUBNY-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-n,n-diethylbenzenecarbothioamide Chemical compound CCN(CC)C(=S)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SFNSZFVMMKUBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CN=C1O MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=CNC1=S OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KGYJCSZMSPBJFS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=NC(S)=C1 KGYJCSZMSPBJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=C(O)N=C1 SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYKXPOCKTZADOH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC=1C=CC(=S)NC=1 IYKXPOCKTZADOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEBPZVMVIYRYMU-UHFFFAOYSA-N [2-(diethylcarbamoyl)phenyl] propanoate Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)CC AEBPZVMVIYRYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- LJVMBFXOZRSEOS-UHFFFAOYSA-N s-(3-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=NC=CC=C1C LJVMBFXOZRSEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOCHEKROEUUNPJ-UHFFFAOYSA-N s-(4-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC(C)=CC=N1 NOCHEKROEUUNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXAWDDDHFMHVMW-UHFFFAOYSA-N s-(5-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=C(C)C=N1 RXAWDDDHFMHVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWULPGZJEMGCGN-UHFFFAOYSA-N s-pyridin-2-yl propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=CC=N1 CWULPGZJEMGCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJGRWULUHAQZNS-UHFFFAOYSA-N s-quinolin-2-yl propanethioate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(SC(=O)CC)=CC=C21 GJGRWULUHAQZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 2
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FCAXRYJATFVDQX-IVMMDQJWSA-N (3s,4r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-phenylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1SC1=CC=CC=C1 FCAXRYJATFVDQX-IVMMDQJWSA-N 0.000 description 1
- PZXFUJSSLOFAIP-MUIFIZLQSA-N (3s,4s)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-[(2r)-1-(5-methylpyridin-2-yl)-1-sulfanylidenepropan-2-yl]azetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1[C@@H](C)C(=S)C1=CC=C(C)C=N1 PZXFUJSSLOFAIP-MUIFIZLQSA-N 0.000 description 1
- TWSXRUVIZKIXRS-ZEQRLZLVSA-N (4-nitrophenyl)methyl (2s,4s)-2-[4-[2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]piperazine-1-carbonyl]-4-sulfanylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCCN1CCN(C(=O)[C@H]2N(C[C@@H](S)C2)C(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 TWSXRUVIZKIXRS-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- STDMSPQVWBOVAM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C(Cl)=O)C=C1 STDMSPQVWBOVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVHUHGMVTUKAEQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridin-2-ol Chemical compound CN1C=CC=CC1O NVHUHGMVTUKAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 1beta-methylcarbapenem Chemical compound C[C@H]1C=CN2C(=O)C[C@@H]12 YKMONJZIUAOVEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 1h-quinoline-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S)=CC=C21 KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003163 2-(2-naphthyl)ethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(C([H])=C([H])C2=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MUQDAYZKIKTLOY-UHFFFAOYSA-N 2-benzoylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound OC(=S)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MUQDAYZKIKTLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- MDLKHAVFIDFTBO-UHFFFAOYSA-N 2-propanoyloxybenzoic acid Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O MDLKHAVFIDFTBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC(O)=C1 YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- GWHDKFODLYVMQG-HLUHBDAQSA-N [(2r,3s)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)NC1=O GWHDKFODLYVMQG-HLUHBDAQSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QVZGUPVAMOTYEB-RXMQYKEDSA-N methyl (5R)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC[C@H]2N1C(C2)=O QVZGUPVAMOTYEB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- GNKWHTOSXMWKFE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-sulfanylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1S GNKWHTOSXMWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical class CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NIFOBFXETWIQDZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-(1-pyridin-2-ylsulfanylprop-1-enoxy)silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=CC=CC=N1 NIFOBFXETWIQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIINXHKXSRIQO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(3-methylpyridin-2-yl)sulfanylprop-1-enoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=NC=CC=C1C VRIINXHKXSRIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBYVRGGCKSMCX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(4-methylpyridin-2-yl)sulfanylprop-1-enoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=CC(C)=CC=N1 PCBYVRGGCKSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMQEKOLXQXDRQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(5-methylpyridin-2-yl)sulfanylprop-1-enoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=CC=C(C)C=N1 OJMQEKOLXQXDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Earth Drilling (AREA)
Abstract
Azetidinonové deriváty obecného vzorce I, v němž R.sup.1 .n.je atom vodíku nebo ochranná skupina R.sup.2 .sup..n.znamená alkyl nebo alkoxyl atom halogenu, fenyl nebo fenoxyskupinu, popřípadě substituované, R.sup.3.n., zmamená popřípadě substituovaný pyridyl, nebo chinofyl nebo fenyl, dále fenyl substituovaný skupinou -CYNR.sup.5.n.R.sup.6 .n.kde Y je atom kyslíku nebo síry a R.sup.5 .n.a R.sup.6 .n.znamenají alkyl, aryl nebo aralkyl nebo společně tvoří skupinu vzorce -(CH.sub.2.n.).sub.m.n.-(X).sub.l .n.-CH.sub.2.n.).sub.n.n.-, kde m a n znamenají 0 nebo celé číslo 1 až 5, X je atom kyslíku nebo síry nebo skupina vzorce =NR.sup.ľ.n., kde R.sup.7 .n.je alkyl nebo alifatický nebo aromatický karboxyacyl, R.sup.4 .n.je atom vodíku nebo ochranná skupina na aminoskupině a Z je atom síry nebo kyslíku. Řešení se týká také způsobu výroby těchto látek,použitelných pro získání karbapenemových sloučenin.ŕ
Description
Vynález se týká skupiny nových azetidinonových derivátů, které je možno použít jako meziprodukty při výrobě některých karbapenemových antibiotik. Vynález se týká rovněž způsobu výroby těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Karbapenemové sloučeniny obecně mají základní strukturu, kterou je možno vyjádřit vzorcem A
(A)
Ta karbapenemová antibiotika, která neobsahují žádný substituent v poloze 1, jsou potenciálně velmi užitečnou skupinou sloučenin, které mají výjimečně silnou antibakteriální účinnost. Naneštěstí jsou tyto látky chemicky nestálé a mimoto in vivo jsou citlivé na působení enzymu dehydropeptidázy I. Dehydropeptidáza I je enzym, který hydrolyzuje beta-laktamový kruh v karbapenemových antibiotikách a který existuje v řadě tkání u savců, například v kůře ledvin. Tento enzym je zodpovědný ze extensivní metabolizaci celé řady jinak velmi cenných betalaktamových antibiotik u živočichů včetně člověka, čímž snižuje do značné míry možnost jejich využití. Navzdory těmto nevýhodám jsou karbapenemová antibiotika stále častěji používána při léčení bakteriálních infekcí. Na druhé straně ta karbapenemová antibiotika, která obsahují substituent v poloze beta, jsou chemicky stálé a jsou také odolné proti působení dehydropeptidázy I. Avšak žádná z této skupiny sloučenin se přirozeně nevyskytuje a tyto látky tedy musí být připraveny chemickou syntézou. Stejně jako tomu je u velkého množství jiných biologicky účinných sloučenin, má velký význam sterická konfigurace některých atomů v molekulách těchto látek a nejzajímavější sloučeniny mají strukturu s větším počtem kruhů, základní kostru těchto látek je možno znázornit obecným vzorcem B
(B) kde
R může znamenat celou řadu substituentů, z nichž některé jsou velmi složité. Skupiny R mohou být stejné nebo různé, obvykle se však od sebe liší.
Číslování, které je znázorněno ve vzorci B je běžně užíváno při nomenklatuře sloučenin tohoto typu a bude užíváno také v průběhu přihlášky.
- 1 CZ 284627 B6
Uvedené látky je možno získat tak, že se nejprve syntetizuje azetidinonový kruhový systém, v němž jsou různé substituenty již s výhodou v požadované výsledné konfiguraci. To je však obvykle velmi obtížné, přestože byla provedena řada pokusů tuto syntézu uskutečnit. Například v US patentových spisech č. 4 895 939 a 4 772 683 se popisuje způsob výroby sloučeniny C
(C) kde tBu znamená terč, butylovou skupinu a Me znamená methylovou skupinu, tak, že se uvede do reakce sloučenina vzorce D
CF3COOSi(CH3)2tBu kde tBu znamená terč, butylovou skupinu, za přítomnosti báze, čímž se získá směs (75 : 25) sloučeniny vzorců E a F
OSiMe 2 tBu
(F) (E)
-2CZ 284627 B6
Tato směs se pak uvede do reakce se sloučeninou vzorce G
(G) kde tBu a Me mají svrchu uvedený význam, a
Ac znamená ethyl, za přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku požadované sloučeniny vzorce C.
Podle publikací T. Shibata a další, Tetrahedron Letters, 26, 4793, 1985, C. U. Kim a další, Tetrahedron Letters, 28, 507, 1987, a A. Martel a další Can. J. Chem., 66, 1537, 1988 je možno získat 2R-isomer sloučeniny vzorce H
(H) kde .
tBu a Me mají svrchu uvedený význam a
Ph znamená fenyl, který je klíčovým meziproduktem při syntéze lbeta-methylkarbapenemových antibiotik tak, že se silylenolether, připravený ze S-fenylthiopropionátu uvede do reakce s (3R, 4R)-3-/lR)-l(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-4-acetoxy-2-azetodininonem nebo sjeho 1-trimethylsilylovým derivátem.
Avšak syntéza, popsaná v těchto publikacích poskytuje směsi 2R- a 2S-isomerů derivátu thiopropionové kyseliny vzorce H v poměru 1,6 : 1,1 : 19 a 1 : 9. To znamená, že požadovaný 2R-isomer se získá v poměrně nižším množství a současně se získá velké množství méně použitelného 2S-isomeru, přičemž oddělení obou isomerů od sebe je obtížné, nákladné a málo účinné.
Bylo by tedy zapotřebí navrhnout způsob výroby vhodných prekursorů karbapenemových antibiotik, při jehož provádění by bylo možno získat požadované látky ve vyšším výtěžku a současně získat požadovaný isomer jako hlavní složku bez přítomnosti většího množství nežádoucího isomeru.
Vynález si tedy klade za úkol získat nové azetidinonové deriváty, které by bylo možno použít jako meziprodukty při výrobě celé řady karbapenemových derivátů včetně cenných antibiotik.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří azetidinonové deriváty obecného vzorce I
(I) kde
R1 znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři substituenty jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubstituovaný fenyl, nesubstituovanou fenoxyskupinu nebo substituovaný fenyl nebo fenoxyskupinu s alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a),
R3 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), fenyl, substituovaný skupinou -CYNR'R6 a žádným dalším substituentem nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), přičemž
Y znamená atom kyslíku nebo síry a
R5 a R6, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl v dále uvedeném významu nebo aralkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a arylovou částí v dále uvedeném významu, nebo
R5 a R6 společně tvoří skupinu obecného vzorce
-(CH2)m-(X)r-(CH2)n- kde man, stejné nebo různé znamenají 0 nebo celé číslo 1 až 5 za předpokladu, že m + n je větší než 1, znamená celé číslo 0 nebo 1, a
-4CZ 284627 B6
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce =NR7, v níž R7 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický karboxyacyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aromatický karboxyacyl s arylovou částí v dále uvedeném významu,
R4 znamená atom vodíku nebo trisubstituované silylové skupiny, v nichž všechny tři substituenty znamení alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku,
Z znamená atom síry nebo atom kyslíku, přičemž arylové skupiny a arylové části aralkylových skupin a aromatických karboxyacylových skupin jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech uhlíku v alespoň jednom aromatickém kruhu, tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), substituenty a) jsou alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupiny s alkylovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku, a alkylendioxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku.
Sterická konfigurace uvedených sloučenin je velmi důležitá. Obvykle jsou tedy výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají konfiguraci, znázorněnou v obecném vzorci la
(la) 25 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu dalších látek a neužívají se samy o sobě jako léčiva, je možno užít v těchto látkách některé skupiny, jejichž úkolem je pouze chránit jinou skupinu nebo jinou část molekuly před 30 ovlivněním v průběhu výroby uvedených dalších látek, i když tyto skupiny nejsou přijatelné z fyziologického hlediska.
Odpovídající karbapenemové sloučeniny, připravené ze sloučenin podle vynálezu však mají obvykle hydroxylovou skupiny v poloze, odpovídající skupině -OR1, to znamená, že R1 35 s výhodou znamená atom vodíku, takže ochrannou skupinu je nutno odstranit před použitím výsledné látky k léčebným účelům. Funkcí ochranné skupiny v této poloze je tedy pouze chránit hydroxylovou skupinu při výrobě sloučenin podle vynálezu a v průběhu přeměny těchto látek na požadované karbapenemové sloučeniny.
V případě, že R2 znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6, s výhodou 1 až 5 atomech uhlíku, příkladem těchto skupin mohou být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, terč, butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyI, 2methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,245 dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, hexyl a isohexyl. Z těchto skupin jsou výhodné alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl, zvláště methyl nebo ethyl, nejvýhodnější je methyl.
V případě, že R2 znamená alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, může jít o skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6, s výhodou o 1 až 5 atomech uhlíku, příklad může být methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, sek.butoxyskupina, terc.butoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 2-methylbutoxyskupina, 1-ethylpropoxyskupina, 4-methylpentyloxyskupina, 3-methylpentyloxyskupina, 2-methylpentyloxyskupina, 1-methylpentyloxyskupina, 3,3-dimethylbutoxyskupina, 2,2-dimethybutoxyskupina, 1,1-dimethylbutoxyskupina, 1,2dimethylbutoxyskupina, 1,3-dimethylbutoxyskupina, 2,3-dimethylbutoxyskupina, 2-ethylbutoxyskupina, hexyloxyskupina a isohexyskupina. Z těchto skupin jsou výhodné ty alkylové skupiny, které obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, sek. butoxyskupina a terč, butoxyskupina, nej výhodnější je methoxyskupina.
V případě, že R2 znamená atom halogenu, může jít o atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou atom fluoru nebo chloru, nejvýhodnější je atom chloru.
V případě, že R2 znamená fenyl nebo fenoxyskupinu, může jít o skupinu substituovanou nebo nesubstituovanou. V případě, že skupina je substituována, volí se substituenty s výhodou ze svrchu uvedené skupiny substituentů a). Příkladem substituovaných skupin může být 2chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 4-kyanofenyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,5dichlorfenyl, 2,4,5-trichlorfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dichlor-3methylfenyl, 4-aminofenyl, 4-methylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl, 4-hydroxyfenyl, 4methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-chlor-4-methoxyfenyl, 2-chlorfenoxyskupina, 3-chlorfenoxyskupina, 4-chlorfenoxyskupina, 4-kyanofenoxyskupina, 4-nitrofenoxyskupina, 2,4-dichlorfenoxyskupina, 2,5-dichlorfenoxyskupina, 2,4,5-trichlorfenoxyskupina, 2methylfenoxyskupina, 3-methylfenoxyskupina, 4-methylfenoxyskupina, 2,4-dichlor-3-methylfenoxyskupina, 4-aminofenoxyskupina, 4-methylaminofenoxyskupina, 4-dimethylaminofenoxyskupina, 4-hydroxyfenoxyskupina, 4-methoxyfenoxyskupina, 3-methoxyfenoxyskupina,
2- methoxyfenoxyskupina, a piperonylová skupina, tj. 3,4-methylendioxyfenylová skupina. Výhodnější jsou nesubstituované fenylové skupiny a fenoxyskupiny.
Ze všech svrchu uvedených skupin a atomů znamená R2 s výhodou methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo atom chloru, nejvýhodnější je methylová skupina.
V případě, že R3 znamená pyridyl, může jít o nesubstituovanou skupinu nebo o skupinu, substituovanou alespoň jedním substituentem, voleným ze skupiny substituentů a), tak jak bylo svrchu uvedeno. Pokud jde o pyridylovou skupinu, může jít o 2-, 3- nebo 4-pyridyl a v případě, že je tato skupina substituována, je počet substituentů omezen pouze počtem substituovatelných poloh (4) a v některých případech sterickou zábranou. Obvykle je počet substituentů s výhodou 1 až 2, zvláště 1. Pyridylová skupina, nesubstituovaná nebo substituovaná se s výhodou nachází v poloze 2. Přesto, že tato skupina může být substituována kterýmkoliv nebo větším počtem substituentů ze skupiny a), výhodnými příklady substituovaných skupin mohou být 3-methyl-2pyridyl, 4-methyl-2-pyridyl, 5-methyl-2-pyridyl, 2-methyl-3-pyridyl, 4-methyl-3-pyridyl, 5methyl-3-pyridyl, 2-methyM—pyridyl, 3-methyl-4-pyridyl, 5-methyl-4-pyridyl, 3-ethyl-2pyridyl, 4-ethyl-2-pyridyl, 5-ethyl-2-pyridyl, 2-ethyl-3-pyridyl, 4-ethyl-3-pyridyl, 5-ethyl-
3- pyridyl, 2-ethyl-4-pyridyl, 3-ethyl-4-pyridyl, 5-chlor-2-pyridyl, 2-chlor-3-pyridyl, 4chlor-3-pyridyl, 5-chlor-3-pyridyl, 2-chlor-4-pyridyl, 3-chlor-4-pyridyl, 5-methoxy-2pyridyl, 2-methoxy-3-pyridyl, 4-methoxy-3-pyridyl, 5-methoxy-3-pyridyl, 2-methoxy-4pyridyl, 3-methoxy-4-pyridyl, 5-methoxy—Φ-pyridyl, 3-nitro-2-pyridyl, 4-nitro-2-pyridyl, 5nitro-2-pyridyl, 2-nitro-3-pyridyl, 4-nitro-3-pyridyl, 5-nitro-3-pyridyl, 2-nitro-4-pyridyl, 3
-6CZ 284627 B6 nitro-4-pyridyl a 5-nitro-4-pyridyl, nej výhodnějším i z těchto skupin jsou 3-methyl-2-pyridyl,
4-methyl-2-pyridyl a 5-methyl-2-pyridyl.
V případě, že R3 znamená chinolylovou skupinu, že jít o skupinu nesubstituovanou nebo může být tato skupina substituována alespoň jedním substituentem, který se volí ze svrchu uvedené skupiny substituentů a). Chinolylová skupina sama o sobě může být 2-, 3- nebo 4-chinoIylová skupina a v případě, že je substituována, je počet substituentů omezen pouze počtem substituovatelných poloh (4) a popřípadě sterickou zábranou. Obvykle je skupina substituovaná jedním až dvěma substituenty, s výhodou jde o jeden substituent. Chinolylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná se s výhodou nachází v poloze 2. Přesto že tato skupina může být substituována kterýmkoliv nebo větším počtem substituentů ze skupiny a), výhodnými příklady substituovaných skupin mohou být 3-methyl-2-chinolyl, 4-methyl-2-chinolyl, 5methyl-2-chinolyl, 2-methyl-3-chinolyl, 4-methyl-3-chinolyl, 5-methyl-3-chinolyl, 2methyl-4-chinolyl, 3-methyl-4-chinolyl, 5-methyl-4-chinolyl, 3-ethyl-2-chinolyl, 4-ethyl-2chinolyl, 5-ethyl-2-chinolyl, 2-ethyl-3-chinolyl, 4-ethyl-3-chinolyl, 5-ethyl-3-chinolyl, 2ethyl-4-chinolyl, 3-ethyl-4-chinolyl, 5-ethyl-4-chinolyl, 3-chlor-2-chinolyl, 4-chlor-2chinolyl, 5-chlor-2-chinolyl, 2-chlor-3-chinolyl, 4-chlor-3-chinolyl, 5-chlor-3-chinolyl, 2chlor-4-chinolyl, 3-chIor-4-chinolyl, 5-chlor-4-chinolyl, 3-methoxy-2-chinolyl, 4-methoxy-
2- chinolyl, 5-methoxy-2-chinolyl, 2-methoxy-3-chinolyl, 4-methoxy-3-chinolyl, 5methoxy-3-chinolyl, 2-methoxy-4-chinolyl, 3-methoxy-4-chinolyl, 5-methoxy-4-chinolyl,
3- nitro-2-chinolyl, 4-nitro-2-chinolyl, 5-nitro-2-chinolyl, 2-nitro-3-chinolyl, 4-nitro-3chinolyl, 5-nitro-3-chinolyl, 2-nitro-4-chinolyl, 3-nitro-4-chinolyl, a 5-nitro-4-chinolyl, nejvýhodnější z těchto skupin jsou 3-methyl-2-chinolyl, 4-methyl-2-chinolyl a 5-methyl-2chinolyl.
Výhodnými skupinami jsou zejména nesubstituovaný pyridyl a chinolyl, nejvýhodnější je pyridyl.
V případě, že R3 znamená fenyl, je tato skupina substituována karbamoylovu skupinou nebo heterocyklickou karbonylovou skupinou obecného vzorce -CONR5R6 nebo thiokarbamoylovou nebo heterocyklickou thiokarbonylovou skupinou obecného vzorce -CSNR5R6 kde R5 a R6 mají svrchu uvedený význam. Mimoto může být fenylová skupina substituována jedním nebo větším počtem dalších substituentů ze skupiny substituentů a), tak, jak byla svrchu definována.
V případě, že R5 nebo R6 znamená alkylovou skupinu, obsahuje tato skupina 1 až 6 atomů uhlíku a může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Příklady těchto skupin byly uvedeny svrchu ve významu symbolu R2. Výhodnými skupinami jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl a pentyl, zvláště methyl, ethyl a propyl, nej výhodnější skupinou je ethyl.
V případě, že R5 nebo R6 znamená arylovou skupinu, obsahuje tato skupina s výhodou 6 až 10 atomů uhlíku, může tedy jít například o fenyl nebo naftyl, jako 1- nebo 2-naftyl. Tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny substituentů a), tak, jak byla svrchu uvedena. Příkladem substituovaných arylových skupin mohou být 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-chlor-l-naftyl, 1chlor-2-naftyl, l-methyl-2-naftyl, 4-kyanofenyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,5dichlorfenyl, 2,4,5-trichlorfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2,4-dichlor-3methylfenyl, 4-aminofenyl, 4-methylaminofenyl, 4-dimethylaminofenyl, 4-hydroxyfenyl, 4methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-chlor-4-methoxyfenyl a piperonyl, výhodnými skupinami jsou 2-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-chlorfenyl, 4-fluorfenyl, 4methylfenyl, a 4-chlorfenyl. Výhodnější jsou však nesubstituovaný fenyl a naftyl, nejvýhodnější je fenyl.
V případě, že R5 nebo R6 znamená aralkylovou skupinu, může se arylová část volit ze skupin, uvedených svrchu jako příklady arylových skupin ve významu R’ a R6, alkylová část může být
-7 CZ 284627 B6 tvořena alkylovými skupinami, uvedenými svrchu ve významu symbolu R2. Výhodnými příklady těchto skupin mohou být benzyl, fenethyl, tj. 2-fenylethyl, dál 1-fenylethyl, 3-fenylpropyl, 4fenylbutyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 2-fenylpropyl, 1-fenylpropyl, l-naftylmethyl, 2naftylmethyl, 2-(2-naftyl)ethyl, benzhydryl, tj. difenylmethyl a trityl, tj. trifenylmethyl a analogické skupiny, v nichž fenylová a naftylová část jsou nahrazeny substituovanými skupinami, které byly svrchu uvedeny ve významu R5 a R6. Výhodnými skupinami jsou benzyl a fenethyl, nej výhodnější je benzyl.
V případě, že R5 a R6 znamenají oddělené skupiny, mohou být tyto skupiny stejné nebo různé, obvykle je však výhodnější, jde-li o stejné skupiny.
R5 a R6 mohou také společně tvořit skupinu obecného vzorce
-(CH2)m-(X)r-(CH2)n kde man znamená nezávisle na sobě 0 nebo celá čísla 1 až 5 za předpokladu, že m + n je vyšší než 1, znamená 0 nebo 1 a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu obecného vzorce = NR7, v níž R7 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický acyl s uhlíkovým kruhem o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aromatický acyl s uhlíkovým kruhem a svrchu definovanou arylovou částí.
V uvedené skupině musí být součet m + n hodnotu vyšší než 1 a v případě, že 1 = 0, s výhodou 4, 5, 6 nebo 7, tak, aby s atomem dusíku, na nějž je tato skupina vázána, byl vytvořen pyrrolidinový, piperidylový, azepinylový nebo azocinylový kruh. V případě, že 1 znamená 1, je součet m + n s výhodou 3, 4, 5 nebo 6 a rozdíl m - n je s výhodou -1,0 nebo +1, s výhodou znamená m i n celé číslo 2. V případě, že X znamená skupinu obecného vzorce = NR7 a R7 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, může jít o kteroukoliv z alkylových skupin, uvedených pro symbol R', avšak výhodnými skupinami jsou methyl a ethyl. Příkladem alifatických acylových skupin a aromatických acylových skupin ve významu R7 mohou být odpovídající skupiny, jejichž příklady byly uvedeny svrchu pro ochranné skupiny na hydroxylové skupině ve významu R1. Z těchto skupin jsou výhodné alkanoylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku, zvláště formyl, acetyl, propionyl a butyryl a benzoylové skupiny, substituované methylovou skupinou, zvláště p-toluyol a také nesubstituovaná benzoylová skupina.
Zvláště výhodnými skupinami ve významu skupin obecného vzorce
-(CH2)m-(XHCH2)njsou následující skupiny:
-(CH2)24CH2)3-<ch2)4-, -(CH2)5-(ch2)6-(CH2)^, —(CH2)8—, 4CH2)2O(CH2)2-<CH2)2O(CH2)34CH2)3O(CH2)3-(CH2)4O(CH2)4-,
-8CZ 284627 B6
-(CH2)2S(CH2)2-(CH2)3S(CH2)3-(CH2)2S(CH2)3-(CH2)2NMe(CH2)2-(CH2)2NBoz(CH2)2-(CH2)2NAc(CH2)2-,
-(CH2)2NAc(CH2)3- a
-(CH2)2NEt(CH2)3-, kde Ac znamená acetylovou skupinu, Boz znamená benzoylovou skupinu, Et znamená athylovou skupinu a Me znamená methylovou skupinu. Z těchto skupin jsou výhodnými skupinami skupiny
4CH2)4—(CH2)s—,
4CH2)6-a
4CH2)2O(CH2)2-.
Ze sloučeniny podle vynálezu jsou jednou skupinou výhodných sloučenin ty sloučeniny obecných vzorců I a Ia, v nichž
R1 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině ve svrchu uvedeném významu,
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, akoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubstituovaný fenyl nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu,
R3 znamená pyridylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupina a’), tak, jak bude dále uvedeno nebo chimolylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny a’), tak, jak bude dále uvedeno,
R4 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině ve svrchu uvedeném významu,
Z znamená atom síry, přičemž substituenty ze skupiny a’) jsou alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku a atomy halogenu.
Z těchto sloučenin je ještě výhodnější skupinou sloučenin skupina látek obecných vzorců I a Ia, v nichž
R1 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině ve svrchu uvedeném významu,
R2 znamená methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu,
R3 znamená:
pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů a”), tak, jak bude dále uvedeno, nebo
-9CZ 284627 B6 chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny substituentů a”), tak, jak bude dále uvedeno,
R4 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu ve svrchu uvedeném významu,
Z znamená atom síry, přičemž substituenty ze skupiny a”) jsou methyl, ethyl, methoxyskupina a ethoxyskupina.
Velmi výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecných vzorců I a la, v nichž:
R1 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině ve svrchu uvedeném významu,
R2 znamená methylovou skupinu,
R3 znamená fenyl, který nese substituent obecného vzorce -CYNR5R6 a žádný další substituent nebo nese alespoň jeden substituent ze skupiny a’), přičemž
Y znamená atom kyslíku nebo síry a
R5 a R6 znamená nezávisle na sobě alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, arylové skupiny ve svrchu uvedeném významu a aralkylové skupiny s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a arylovou částí ve svrchu uvedeném významu, nebo tvoří R5 a R6 společně skupinu obecného vzorce _(CH2)m-(X)r(CH2)nkde m a n se nezávisle volí z O a celých čísel 1 až 5 za předpokladu, že m + n je vyšší než 1, znamená 0 nebo 1 a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu obecného vzorce = NR7, kde R7 je alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický karboxyacyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aromatický acyl s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu,
R4 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině ve svrchu uvedeném významu,
Z znamená atom síry, přičemž substituenty a’) se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a atomy halogenu.
Další velmi výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecných vzorců I a la, v nichž
R1 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxyskupině ve svrchu uvedeném významu,
R2 znamená methylovou skupinu,
-10CZ 284627 B6
R3 znamená fenyl, substituovaný substituentem obecného vzorce -CONR5R6 a žádným dalším substituentem nebo substituovaným alespoň jedním substituentem ze skupiny a”), tak, jak bude dále uvedeno, přičemž
R5 a R6 znamenají nezávisle na sobě alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, fenylové skupiny, nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substituentem ze skupiny a”), tak, jak bude dále uvedeno, a aralkylové skupiny s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku, arylovou částí ze fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a”), tak, jak bude dále uvedeno, nebo tvoří R5 a R6 společně skupinu obecného vzorce
-(CH2)m-(X)r-(CH2)n-, kde man znamenají nezávisle na sobě O nebo celé číslo 1 až 5 za předpokladu, že m + n je vyšší než 1, znamená celé číslo 0 nebo 1 a
X znamená atom dusíku nebo síry nebo skupinu obecného vzorce = NR7, kde R7 znamená methyl, ethyl, alifatický karboxyacyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo benzoyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a”), tak, jak bude dále uvedeno,
R4 znamená tom vodíku nebo ochrannou skupinu na aminoskupině ve svrchu uvedeném významu,
Z znamená atom síry, přičemž substituenty a”) jsou methyl, ethyl, methoxyskupina a ethoxyskupina.
Další nejvýhodnější skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecných vzorců I a Ia, v nichž
R1 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxyskupině ve svrchu uvedeném významu,
R2 znamená methyl,
R3 znamená fenyl, nesoucí substituent obecného vzorce -CONR5R6 a žádný další substituent nebo nese alespoň jeden substituent ze skupiny methyl a methoxyskupina, přičemž
R5 a R6 se nezávisle volí z alkylových skupin o 1 až 3 atomech uhlíku nebo společně tvoří skupinu vzorce
-(CH2)4-ÍCH2)5-(CH?)6- nebo
-(CH2)2-O—(CH2)2R4 znamená atom vodíku a
Z znamená atom síry.
Sloučeniny podle vynálezu vždy obsahují několik asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy tvořit optické isomery, tak, jak je znázorněno například vzorcem Ia. Mimoto v závislosti na
-11CZ 284627 B6 povaze různých skupin substituentů mohou být možné ještě další optické a geometrické isomery. Přestože všechny tyto isomery byly vyjádřeny jediným obecným vzorcem, zahrnuje vynález použití všech těchto isomerů i jejich směsí. V případě, že se jako výsledný produkt získá směs sloučenin, je možno isomery od sebe oddělit běžným způsobem. V některých případech je možno užít i směs isomeru. Výhodou způsobu podle vynálezu je však skutečnost, že požadovaný 1beta-isomer lze získat snadno a v dobrém výtěžku.
Specifické příklady sloučenin podle vynálezu budou znázorněny v následujících vzorcích 1-1 až 1-3, v nichž různé skupiny substituentů budou dále uvedeny v tabulkách 1 až 3, přičemž tabulka 1 popisuje sloučeniny vzorce I—1, tabulka 2 sloučeniny vzorce 1-2 a tabulka 3-sloučeniny vzorce 1-3. V tabulkách jsou použity následující zkratky:
| Ac | acetyl |
| Boz | benzoyl |
| Bu | butyl |
| iBu | isobutyl |
| tBu | terc.butyl |
| Bz | benzyl |
| Et | ethyl |
| Me | methyl |
| Ph | fenyl |
| Pn | pentyl |
| Pr | propyl |
| iPr | isopropyl |
| Pm | propionyl |
| Pyr | pyridyl |
| Quin | chinolyl. |
-12CZ 284627 B6
(1-2)
-13CZ 284627 B6
Tabulka 1
| slouč. č. | R1 | R2 | R3 | R4 |
| 1-1 | tBuMe2Si- | Me | 2-Pyr | H |
| 1-2 | tBuMe2Si- | Me | 3-Me-2-Pyr | H |
| 1-3 | tBuMe2Si- | Me | 4-Me-2-Pyr | H |
| 1^1 | tBuMe2Si- | Me | 5-Me-2-Pyr | H |
| 1-5 | tBuMe2Si- | Me | 2-Quin | H |
| 1-6 | tBuMe2Si- | Et | 2-Pyr | H |
| 1-7 | tBuMe2Si- | Cl | 3-MeO-2-Pyr | H |
| 1-8 | tBuMe2Si- | OMe | 2-Pyr | H |
| 1-9 | tBuMe2Si- | OMe | 2-Pyr | H |
| 1-10 | Me3Si- | Me | 2-Pyr | H |
| 1-11 | Me3Si- | Me | 3-Me-2-Pyr | H |
| 1-12 | BzO.CO- | Me | 2-Pyr | H |
| 1-13 | P-NO2BzO.CO- | Me | 2-Pyr | H |
| 1-14 | Ac | Me | 2-Pyr | H |
| 1-15 | C1CH2CO- | Me | 2-Pyr | H |
| 1-16 | BzO.CO- | Me | 3-Me-2-Pyr | H |
| 1-17 | B-N02BzO.CO- | Me | 3-Me-2-Pyr | H |
| 1-18 | BzO.CO- | Me | 2-Quin | H |
| 1-19 | Me3Si- | Et | 2-Pyr | H |
| 1-20 | tBuMe2Si- | Me | 2-Pyr | tBuMe2Si- |
| 1-21 | tBuMe2Si- | Me | 2-Pyr | Ac |
| 1-22 | tBuMe2Si- | Me | 2-Pyr | Boz |
| 1-23 | tBuMe2Si- | Me | 2-Pyr | Pm |
| 1-24 | tBuMe2Si- | Me | 3-Me-2-Pyr | tBuMe2Si- |
| 1-25 | tBuMe2Si- | Me | 3-Me-2-Pyr | Ac |
| 1-26 | tBuMe2Si- | Me | 3-Me-2-Pyr | Boz |
| 1-27 | tBuMe2Si- | Me | 3-Me-2-Pyr | Pm |
| 1-28 | H | Me | 2-Pyr | H |
| 1-29 | H | Me | 3-Me-2-Pyr | H |
| 1-30 | H | Me | 4-Me-2-Pyr | H |
| 1-31 | H | Me | 5-Me-2-Pyr | H |
| 1-32 | H | Me | 2-Quin | H |
| 1-33 | H | Et | 2-Pyr | H |
| 1-34 | H | Me | 3-MeO-2-Pyr | H |
| 1-35 | H | Cl | 2-Pyr | H |
| 1-36 | H | OMe | 2-Pyr | H |
| 1-37 | H | Me | 2-Pyr | tBuMe2Si- |
| 1-38 | H | Me | 2-Pyr | Ac |
| 1-39 | H | Me | 2-Pyr | Boz |
| 1^0 | H | Me | 2-Pyr | Pm |
| Ml | H | Me | 3-Me-2-Pyr | tBuMe2Si- |
| 1-42 | H | Me | 3-Me-2-Pyr | Ac |
| 1-43 | H | Me | 3-Me-2-Pyr | Boz |
| 1^14 | H | Me | 3-Me-2-Pyr | Pm |
-14CZ 284627 B6
Tabulka 2
| slouč. č. | R1 | R3a | R5 | R6 | Y | z |
| 2-1 | tBuMe2Si- | H | Me | Me | 0 | s |
| 2-2 | tBuMe2Si- | H | Et | Et | 0 | s |
| 2-3 | tBuMe2Si- | H | Pr | Pr | 0 | s |
| 2-4 | tBuMe2Si- | H | iPr | iPr | 0 | s |
| 2-5 | tBuMe2Si- | H | Me | Et | 0 | s |
| 2-6 | tBuMe2Si- | H | iBu | iBu | o | s |
| 2-7 | tBuMe2Si- | H | Bu | Bu | 0 | s |
| 2-8 | tBuMe2Si- | H | Et | Pr | o | s |
| 2-9 | tBuMe2Si- | H | Pn | Pn | 0 | s |
| 2-10 | Me3Si- | H | Et | Et | 0 | s |
| 2-11 | Me3Si- | H | Me | Me | o | s |
| 2-12 | Me3Si- | H | Pr | Pr | o | s |
| 2-13 | Me3Si- | H | Me | Et | 0 | s |
| 2-14 | Me3Si- | H | Et | Pr | 0 | s |
| 2-15 | Me3Si- | H | iBu | iBu | 0 | s |
| 2-16 | tBuMe2Si- | H | Me | Ph | o | s |
| 2-17 | tBuMe2Si- | H | Et | Ph | 0 | s |
| 2-18 | tBuMe2Si- | H | Pr | Ph | o | s |
| 2-19 | tBuMe2Si- | H | Bu | Ph | o | s |
| 2-20 | tBuMe2Si- | H | Et | 2-MePh | 0 | s |
| 2-21 | tBuMe2Si- | H | Et | 4-MeOPh | o | s |
| 2-22 | tBuMe2Si- | H | Et | 3-ClPh | o | s |
| 2-23 | tBuMe2Si- | H | Bu | 4-FPh | o | s |
| 2-24 | tBuMe2Si- | H | Me | 4-MePh | 0 | s |
| 2-25 | tBuMe2Si- | H | Me | 4-ClPh | o | s |
| 2-26 | p-NO2BzO.CO- | H | Me | Et | 0 | s |
| 2-27 | p-NO2BzO.CO- | H | Et | Et | o | s |
| 2-28 | n-NO2BzO.CO- | H | Et | Pr | 0 | s |
| 2-29 | 2-NO2BzO.CO- | H | Me | Me | 0 | s |
| 2-30 | 2-NO2BzO.CO- | H | Pr | Pr | 0 | s |
| 2-31 | 2-NO2BzO.CO- | H | Et | Bu | o | s |
| 2-32 | tBuMe2Si- | H | Et | Bu | o | s |
| 2-33 | tBuMe2Si- | H | Me | 2-PhEt | 0 | s |
| 2-34 | tBuMe2Si- | H | Me | Bz | 0 | s |
| 2-35 | tBuMe2Si- | H | Me | 2-PhEt | 0 | s |
| 2-36 | tBuMe2Si- | H | Et | Bz | 0 | s |
| 2-37 | tBuMe2Si- | 3-C1 | Et | Et | 0 | s |
| 2-38 | tBuMe2Si- | 3-Me | Et | Et | 0 | s |
| 2-39 | tBuMe2Si- | 3-OMe | Et | Et | 0 | s |
| 2—40 | tBuMe2Si- | 6-Me | Et | Et | 0 | s |
| 2-41 | tBuMe2Si- | 6-C1 | Et | Et | 0 | s |
| 2—42 | tBuMe2Si- | 6-OMe | Et | Et | 0 | s |
| 2-43 | tBuMe2Si- | 3—Cl | Me | Me | 0 | s |
| 2-44 | tBuMe2Si- | 3-Me | Me | Me | o | s |
| 2—45 | tBuMe2Si- | 3-OMe | Me | Me | 0 | s |
| 2-46 | tBuMe2Si- | 6-C1 | Me | Me | 0 | s |
| 2-47 | tBuMe2Si- | 6-OMe | Me | Me | 0 | s |
| 2-48 | tBuMe2Si- | 6-Me | Me | Me | 0 | s |
-15CZ 284627 B6
Tabulka 2 - pokračování
| slouč. č. | R1 | R3a | R5 | R6 | Y | z |
| 2-49 | tBuMe2Si- | 3-C1 | Me | Et | 0 | s |
| 2-50 | tBuMe2Si- | 3-Me | Me | Et | 0 | s |
| 2-51 | tBuMe2Si- | 3-OMe | Me | Et | o | s |
| 2-52 | tBuMe2Si- | 3-C1 | Et | Pr | o | s |
| 2-53 | tBuMe2Si- | 3-Me | Et | Pr | 0 | s |
| 2-54 | tBuMe2Si- | 3-OMe | Et | Pr | 0 | s |
| 2-55 | tBuMe2Si- | 6-Me | Et | Et | 0 | o |
| 2-56 | tBuMe2Si- | H | Et | Et | 0 | o |
| 2-57 | tBuMe2Si- | H | Me | Me | 0 | o |
| 2-58 | tBuMe2Si- | H | Pr | Pr | 0 | o |
| 2-59 | tBuMe2Si- | 3-Me | Et | Et | 0 | o |
| 2-60 | tBuMe2Si- | H | Et | Et | s | s |
| 2-61 | tBuMe2Si- | H | Me | Me | s | s |
| 2-62 | tBuMe2Si- | H | Pr | Pr | s | s |
| 2-63 | tBuMe2Si- | 6-Me | Et | Et | s | s |
| 2-64 | tBuMe2Si- | 6-Me | Pr | Pr | s | s |
| 2-65 | tBuMe2Si- | 6-Me | Me | Me | s | s |
| 2-66 | H | H | Me | Me | 0 | s |
| 2-67 | H | H | Et | Et | 0 | s |
| 2-68 | H | H | Pr | Pr | 0 | s |
| 2-69 | H | H | iPr | iPr | 0 | s |
| 2-70 | H | H | Me | Et | 0 | s |
| 2-71 | H | H | iBu | iBu | o | s |
| 2-72 | H | H | Bu | Bu | 0 | s |
| 2-73 | H | H | Et | Pr | 0 | s |
| 2-74 | H | H | Pn | Pn | 0 | s |
| 2-75 | H | 3-Me | Et | Et | 0 | s |
| 2-76 | H | 6-Me | Et | Et | 0 | s |
| 2-77 | H | 3-OMe | Me | Me | 0 | s |
| 2-78 | H | 6-OMe | Me | Me | 0 | s |
| 2-79 | H | 3—Cl | Et | Pr | 0 | s |
| 2-80 | H | H | Et | Et | 0 | 0 |
| 2-81 | H | H | Me | Me | 0 | 0 |
| 2-82 | H | H | Pr | Pr | 0 | 0 |
| 2-83 | H | 3-Me | Et | Et | 0 | 0 |
| 2-84 | H | H | Et | Et | s | s |
| 2-85 | H | H | Me | Me | s | s |
| 2-86 | H | H | Pr | Pr | s | s |
| 2-87 | H | 6-Me | Et | Et | s | s |
| 2-86 | H | 6-Me | Pr | Pr | s | s |
| 2-89 | H | 6-Me | Me | Me | s | s |
-16CZ 284627 B6
Tabulka 3
| slouč. č. | R1 | R3a | A | Y | z |
| 3-1 | tBuMe2Si- | H | 4CH2)r- | 0 | s |
| 3-2 | tBuMe2Si- | H | 4CH2)3- | 0 | s |
| 3-3 | tBuMe2Si- | H | -<CH2)4- | 0 | s |
| 3-4 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)5- | 0 | s |
| 3-5 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)6- | 0 | s |
| 3-6 | tBuMe2Si- | H | -(CH,),- | 0 | s |
| 3-7 | tBuMe2Si- | H | —(CH2)g— | 0 | s |
| 3-8 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 0 | s |
| 3-9 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)2O(CH,)3- | 0 | s |
| 3-10 | tBuMe2Si- | H | -(CH,)3O(CH2)3- | 0 | s |
| 3-11 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)4O(CH2)4- | 0 | s |
| 3-12 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)2S(CH2)2- | 0 | s |
| 3-13 | tBuMe2Si- | H | 4CH2)3S(CH2)3- | 0 | s |
| 3-14 | tBuMe2Si- | H | 4CH2)2S(CH2)3- | 0 | s |
| 3-15 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)3S(CH2)3- | 0 | s |
| 3-16 | tBuMe2Si- | H | -(CH2),NMe(CH,)2- | 0 | s |
| 3-17 | tBuMe2Si- | H | -(CH2),NBoz(CH2)2- | 0 | s |
| 3-18 | tBuMe2Si- | H | -(CH2),NAc(CH,)2- | o | s |
| 3-19 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)2NAc(CH,)3- | 0 | s |
| 3-20 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)2NEt(CH2)3- | 0 | s |
| 3-21 | tBuMe2Si- | 3-Me | -(CH2),O(CH2),- | 0 | s |
| 3-22 | tBuMe2Si- | 3-OMe | 4CH2)2O2(CH2)2- | 0 | s |
| 3-23 | tBuMe2Si- | 3—Cl | -<CH2)2O(CH2)2- | o | s |
| 3-24 | tBuMe2Si- | 3-OEt | -(CH2)2O(CH2)2- | 0 | s |
| 3-25 | tBuMe2Si- | 6-Mel | -fCH2)2O(CH2)2- | 0 | s |
| 3-26 | tBuMe2Si- | 6-OMe | -(CH2),O(CH2)t- | 0 | s |
| 3-27 | tBuMe2Si- | 6-C1 | -(CH2)2O(CH2)2- | 0 | s |
| 3-28 | tBuMe2Si- | 3-Me | -(CH,),- | 0 | s |
| 3-29 | tBuMe2Si- | 3-OMe | _(ch2)2- | o | s |
| 3-30 | tBuMe,Si- | 3-C1 | -(CH,),- | 0 | s |
| 3-31 | tBuMe2Si- | 6-OMe | -(ch,)6- | 0 | s |
| 3-32 | tBuMe2Si- | 6-Me | 4CH,)6- | 0 | s |
| 3-33 | tBuMe2Si- | 6-C1 | -(CH,)6- | 0 | s |
| 3-34 | tBuMe2Si- | 3-Me | _(CH2)3- | 0 | s |
| 3-35 | tBuMe,Si- | 3-OMe | -(ch2)3- | 0 | s |
| 3-36 | tBuMe,Si- | 3-C1 | 4CH2)3- | 0 | s |
| 3-37 | tBuMe2Si- | 3-Me | 4CH2)3- | 0 | s |
| 3-38 | tBuMe,Si- | 6-OMe | 4CH,)3- | 0 | s |
| 3-39 | tBuMe,Si- | 6-C1 | -(CH2)3- | 0 | s |
| 3-40 | tBuMe2Si- | 3-Me | -(ch2)4- | 0 | s |
| 3^11 | tBuMe2Si- | 3-OMe | -(CH2)4- | 0 | s |
| 3—42 | tBuMe,Si- | 3—Cl | -(CH,)4- | 0 | s |
| 3-43 | tBuMe2Si- | 6-Me | -(ch,)4- | 0 | s |
| 3—44 | tBuMe2Si- | 6-OMe | -(CH,)4- | 0 | s |
| 3—45 | tBuMe2Si- | 6-C1 | -<ch2)4- | 0 | s |
| 3—46 | tBuMe,Si- | 3-Me | 4CH2)5- | o | s |
| 3—47 | tBuMe2Si- | 3-OMe | 4CH2)5- | 0 | s |
| 3-48 | tBuMe2Si- | 3—Cl | 4CH,)5- | 0 | s |
-17CZ 284627 B6
Tabulka 3 - pokračování
| slouč. č. | R1 | R3a | A | Y | z |
| 3-49 | tBuMe2Si- | 6-Me | -(CH,),- | o | s |
| 3-50 | tBuMe2Si- | 6-OMe | -(CH2)5- | 0 | s |
| 3-51 | tBuMe2Si- | 6-C1 | -(CH2)5- | 0 | s |
| 3-52 | tBuMe2Si- | 3-Me | -(CH2)6- | 0 | s |
| 3-53 | tBuMe2Si- | 3-OMe | -(CH2)6- | 0 | s |
| 3-54 | tBuMe2Si- | 3-CI | -(CH2)6- | o | s |
| 3-55 | tBuMe2Si- | 3-Me | -(CH2)2S(CH2)2- | 0 | s |
| 3-56 | tBuMe2Si- | 3-OMe | -<CH2)2S(CH2)2- | 0 | s |
| 3-57 | tBuMe2Si- | 3-CI | -(CH2)2S(CH2)2- | 0 | s |
| 3-58 | tBuMe2Si- | 3-CI | -(CH2)2NAc(CH2)2- | 0 | s |
| 3-59 | tBuMe2Si- | 3-OMe | -(CH2)2NAc(CH2)2- | o | s |
| 3-60 | tBuMe2Si- | 3-Me | -(CH2)2NAc(CH2)2- | o | s |
| 3-61 | tBuMe2Si- | H | -(ch2)5- | o | o |
| 3-62 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)4- | 0 | 0 |
| 3-63 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)5- | s | s |
| 3-64 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)4- | s | s |
| 3-65 | tBuMe2Si- | 3-Me | 4CH2)5- | s | s |
| 3-66 | tBuMe2Si- | 6-Me | 4CH2)6- | s | s |
| 3-67 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)6- | o | 0 |
| 3-68 | tBuMe2Si- | 6-Me | -(CH2)6- | 0 | 0 |
| 3-69 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)6- | o | s |
| 3-70 | tBuMe2Si- | H | 4CH2)5- | o | s |
| 3-71 | tBuMe2Si- | H | -<CH2)6- | o | s |
| 3-72 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)2O(CH2)2- | o | s |
| 3-73 | tBuMe2Si- | H | 4CH2)2S(CH2)2- | o | s |
| 3-74 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)2NBoz(CH2)2- | o | s |
| 3-75 | tBuMe2Si- | H | -(CH2)2NAc(CH2)2- | 0 | s |
| 3-76 | tBuMe2Si- | 3-Me | -(CH2)2O(CH2)2- | o | s |
| 3-77 | tBuMe2Si- | 3-OMe | -(CH2)2O(CH,)2- | 0 | s |
| 3-78 | H | 3-Me | -(CH2)4- | o | s |
| 3-79 | H | 3-OMe | -(CH2)4- | 0 | s |
| 3-80 | H | 3-CI | -(CH2)4- | o | s |
| 3-81 | H | 6-Me | -(CH2)4- | 0 | s |
| 3-82 | H | 6-OMe | -(CH2)4- | o | s |
| 3-83 | H | 6-C1 | -(CH2)4- | 0 | s |
| 3-84 | H | 3-Me | -(CH2)5- | o | s |
| 3-85 | H | 3-OMe | -(CH2)5- | 0 | s |
| 3-86 | H | 3-CI | -<ch2)5- | 0 | s |
| 3-87 | H | 6-Me | -(CH2)5- | 0 | s |
| 3-88 | H | 6-OMe | 4CH2)5- | 0 | s |
| 3-89 | H | 6-CI | -(CH2)5- | 0 | s |
| 3-90 | H | 3-Me | -(CH2)4S(CH2)2- | 0 | s |
| 3-91 | H | 3-Me | -(CH2)4NAc(CH2)2- | 0 | s |
| 3-92 | H | H | -(CH2)5- | 0 | 0 |
| 3-93 | H | H | -(CH2)4- | 0 | o |
| 3-94 | H | H | 4CH2)5- | s | s |
| 3-95 | H | H | -(CH2)4- | s | s |
-18CZ 284627 B6
Tabulka 3 - pokračování
| slouč. č. | R1 | R3a | A | Y | z |
| 3-96 | H | 3-Me | 4CH2)5- | s | s |
| 3-97 | H | 6-Me | -(CH2)6- | 0 | s |
| 3-98 | H | H | -(CH2)6- | 0 | 0 |
| 3-99 | H | 6-Me | -(CH2)6- | o | 0 |
Ze svrchu uvedených sloučenin jsou výhodné sloučeniny č. 1-1, 1-5, 1-10, 1-13, 1-14, 1-16,
1- 20, 1-22, 1-24, 1-26, 1-28, 1-32, 1-37, 1-39, 1-41, M3, 2-1, 2-2, 2-3, 2-6, 2-16,2-26,
2- 27, 2-28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-37, 2-38, 2-39, 2-10, 2-41, 2^12, 2-55, 2-56, 2-59,2-60,
2- 63, 2-66, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 2-75, 3-3, 3-4, 3-5, 3-8, 3-21, 3-25, 3-46, 3^17,3^18,
3- 49, 3-50, 3-51, 3-61, 3-63, 3-65, 3-69, 3-70, 3-71, 3-72, 3-76, 3-84, 3-85, 3-86,3-87,
3-88, 3-89, 3-92, 3-94 a 3-96, zvláště výhodně jsou sloučeniny č. 1-1, 1-5, 1-10, 1-13, 1-20,
1- 22, 1-24, 1-26, 1-28, 1-32, 1-37, 1-39, 1^11, 1-43, 2-1, 2-2, 2-3, 2-6, 2-16, 2-26, 2-27,
2- 28, 2-29, 2-30, 2-31, 2-40, 2-56, 2-60, 2-63, 2-66, 2-68, 2-69, 2-70, 2-71, 3-3, 3^1, 3-5,
3- 8, 3-21, 3-25, 3-61, 3-63, 3-65, 3-69, 3-70, 3-71 a 3-72. Nej výhodnější specifickými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
1-1. (3S,4S)-3-/(lR)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/(Rl)-(2-pyridylthiokarbonyl) ethyl/azetidin-2-on,
1-5. (3S,4S)-3-/(lR)-l-terc.butyIdimethylsilyloxyethyl/-4-/(lR)-(2-chinoIinetriocarbonyl) ethyl/azetidin-2-on,
1-10. (3S,4S)-3-/(lR)-l-terc.trimethylsilyloxymethyl/-4-/(lR)-(2-pyridilthiokarbonyl)ethyl/ azetidin-2-on,
1-13. (3S,4S)—3—/(1 R)-l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl/—4-/(lR)-(2-pyridylthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on,
1-28. (3S,4S)-3-/(lR)-l-hydroxyethyl/-4-/(lR)-(2-pyridylthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on,
1- 32. (3S,4S)-3-/(lR)-l-hydroxyethyl/-4-/(lR)-(2-chinolinathiokarbonyl)ethyl/azetidin-2- on,
2- 2. S-2-diethylkarbamoylfenyl 2-(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-
2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát,
2-3. S-2-dipropylkarbamoylfenyl 2-(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/ -2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát,
2-56. 2-diethylkarbamoylfenyl 2—(R)—/(3S,4S)—3—/1 (R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2oxo-4-azetidinyl/propionát,
2-60. S-2-diethyl(thiokarbamoyl)/fenyl 2-(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy) ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/-thiopropionát,
2-67. S-2-diethylkarbamoylfenyl 2-(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)-hydroxyethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/ thiopropionát,
-19CZ 284627 B6
3-3. S-2-(l-pyrrolidinylkarbonyl)fenyl 2(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy) ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
3—4. S-2-(l-piperidylkarbonyl)fenyl 2(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy) ethyl/-2-oxo-4—azetidinyl/thiopropionát.
3-5. S-2-(l-azepinylkarbonyl)fenyl 2(R)-/(3S,4S)—3—/1 (R)-(terc.butyldimethylsilyloxy) ethyl/-2-oxo—4-azetidinyl/thiopropionát.
3-8. S-2-(l-morfolinkarbonylfenyl 2(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/ -2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
Sloučeniny podle vynálezu je možno získat celou řadu postupů, které jsou ve své podstatě známé. Je například možno je získat tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
(Π) kde
R2, R3 a Z maj í svrchu uvedený význam a
R8, R9 a R10, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde
R1 a R4 mají svrchu uvedený význam a
R11 znamená acyloxyskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou, alkylsulfmylovou nebo arylsulfinylovou skupinu ve svrchu uvedeném významu.
Sloučenina obecného vzorce III má s výhodou konfiguraci, znázorněnou ve vzorce lila
-20CZ 284627 B6
(lila) tuto látku je pak možno s výhodou použít k získání sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia)
Příklady alkylových skupin ve významu symbolů R8, R9 a R10 mohou být methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl a terč, butyl. Příkladem výhodných skupin obecného vzorce -SiR8R9R10 mohou být terc.butydimethylsilyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl a terč, butyldifenylsilyl.
Acyloxyskupiny ve významu symbolu R11 jsou karboxylové acyloxyskupiny, které mohou být alifatické nebo aromatické. V případě alifatických acyloxyskupin obsahují tyto skupiny s výhodou 1 až 6, zvláště 2 až 4 atomy uhlíku a může jít o alkanoyloxyskupiny, halogenalkanoyloxyskupiny nebo alkenyloxyskupiny, výhodné jsou zejména alkanoyloxyskupiny. Příkladem těchto skupin mohou být acetoxyskupina, propionyloxyskupina a butyryloxyskupina. V případě aromatických acyloxyskupin může jít o arylkarbonyloxyskupiny s arylovou částí ve svrchu uvedeném významu. Výhodnou skupinou je benzoyloxyskupina. V případě alkylsulfonylové a alkylsulfínylové skupiny obsahuje alkylová část 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku, příkladem alkylových částí těchto skupin mohou být methyl, ethyl, propyl a isopropyl. V případě arylsulfonylových a arylsulfinylových skupin může mít arylová část svrchu uvedený význam, příkladem těchto skupin mohou být fenyl a p-tolyl. Symbol R11 s výhodou znamená acetoxyskupinu, benzoyloxyskupinu, fenylsulfonyl, fenylsulfinyl, tolylsulfinyl nebo methylsulfinyl.
Při této reakci se uvádí do reakce silylenolether obecného vzorce II s azetidinonovým derivátem obecného vzorce III. Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla a Lewisovy kyseliny.
Příkladem Lewisových kyselin, které je možno při reakci použít mohou být chlorid zinečný, bromid zinečnatý, jodid zinečnatý a etherát fluoridu boritého. Z těchto látek jsou výhodné zejména chlorid zinečnatý a jodid zinečnatý.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla, pokud toto rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a pokud je schopné rozpustit reakční složky alespoň do určitého rozsahu. Příkladem vhodných rozpouštědel mohou být halogenované uhlovodíky, zejména halogenované alifatické uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform a 1,2-dichlorethan, dále ethery, jako tetrahydrofuran a 1,2-dimethoxyethan a nitrily, například
-21CZ 284627 B6 acetonitril. Z těchto látek jsou výhodné zejména methylenchlorid, chloroform nebo 1,2dichlorethan.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh reakce kritická. Obvykle může reakce probíhat při teplotě v rozmezí -10 až 70 °C, s výhodou 10 až 50 °C. Reakční doba se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze reakčních křivek a na použitém rozpouštědle. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude obvykle dostatečná doba 10 minut až 24 hodin.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I je možno z reakční směsi izolovat jakýmkoliv obvyklým způsobem. Je například možno přidat rozpouštědlo, například methylenchlorid nebo acetát, pak se organická vrstva oddělí a promyje vodou a nakonec se požadovaná sloučenina oddělí vhodným způsobem, například chromatografií na tenké vrstvě nebo rychlou chromatografií na silikagelu, nebo se čistí krystalizaci nebo překrystalováním.
Silylenolether obecného vzorce II, užitý při této reakci jako výchozí látka může být získán tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV
R2CH2.CO.ZR3 (IV) kde R2, R3 a Z mají svrchu uvedený význam, s aktivním silylovým derivátem obecného vzorce V
R8R9R10SiW (V)
W znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například chloru, nebo sulfonyloxyskupinu, například trifluormethansulfonyloxyskupinu, za přítomnosti báze.
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, pokud jde o povahu použitého rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že je schopno reakční složky alespoň v určitém rozsahu rozpouštět. Jako příklad vhodných rozpouštědel je možno uvést ethery, například diethylether, 1,2-dimethoxyethan a tetrahydrofuran a uhlovodíky, zvláště alifatické uhlovodíky, například hexan nebo cyklohexan nebo směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu těchto rozpouštědel.
Výtěžek reakce je možno zlepšit přidáním jednoho nebo většího počtu následujících rozpouštědel ke svrchu uvedeným rozpouštědlům. Příkladem těchto přídatných rozpouštědel mohou být triamid kyseliny hexamethylfosforečné, HMPA, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, Ν,Ν-dimethylpropylenmočovina, N-methylpyrrolidon a N-methylpiperidon.
Příkladem bází, které je možno při reakci použít mohou být lithné, sodné nebo draselné soli diisopropylaminu, hexamethyldisilazanu, dicyklohexylaminu nebo 2,2,6,6-tetramethylpiperidinu.
V některých příkladech je možno přidáním jedné nebo několika dalších bází nebo svrchu uvedených bází zlepšit výtěžek sloučeniny obecného vzorce II. Příkladem těchto bází mohou být terciární aminy, například triethylamin.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí, přičemž přesná reakční teplota není pro průběh reakce kritická. Obvykle je možno reakcí provádět v teplotním rozmezí -90 až 20, s výhodou -78 až -20 °C. Reakční doba se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti
-22CZ 284627 B6 na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze jednotlivých reakčních složek a také na povaze použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za výhodných podmínek, tak, jak byly uvedeny svrchu, obvykle je k dovršení reakce dostatečná doba 5 minut až 4 hodiny, s výhodou 10 až 30 minut.
Výslednou sloučeninu obecného vzorce II je pak možno z reakční směsi izolovat některým z běžných postupů. Je například možno tuto látku získat v dobrém výtěžku tak, že se k reakční směsi přidá voda, nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného nebo triethylamin, načež se směs extrahuje organickým rozpouštědlem a výsledný produkt, obsažený v extraktu se pak 10 čistí některým z obvyklých postupů, například chromatografii na sloupci nebo destilací.
V případě, že symbol R3 znamená fenylový zbytek, R2 znamená methylovou skupinu a Z znamená atom síry, je výslednou sloučeninou obecného vzorce IV substituovaný S-fenylthiopropionát, který je možno použít jako výchozí sloučeninu při svrchu uvedené reakci.
Způsob výroby uvedené látky je znázorněn v následujících reakčních schématech A a B:
Reakční schéma A:
-23CZ 284627 B6
Reakční schéma B:
stupeň B2
stupeň 35
SC0R12
CONR3R« (X)
CONR3R6 (ΧΠΙ)
stupeň 06
CONR3R«
Ve svrchu uvedených vzorcích mají symboly R3a, R5 a R6 * svrchu uvedený význam. R12 znamená aryl ve svrchu uvedeném významu, například fenyl nebo tollyl a R13 znamená alkyl o 1 až 6, s výhodou 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl nebo ethyl.
-24CZ 284627 B6
V reakčním schématu A je možno substituovaný S-fenylthiopropionát obecného vzorce IVa připravit ze sloučeniny obecného vzorce VI, kterou je možno získat tak, že se uvede do reakce derivát kyseliny 2,2’- dithiobenzoové s halogenačním činidlem, například s thionylchloridem.
Ve stupni Al se uvede do reakce sekundární amin obecného vzorce RXXH se sloučeninou obecného vzorce VI za přítomnosti organického aminu, například triethylaminu nebo za přítomnosti anorganické báze, například uhličitanu sodného, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce VII. V následujícím stupni A2 se tato sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s anhydridem kyseliny propionové za přítomnosti redukčního kovu, například zinku.
V reakčním schématu B je možno získat tutéž sloučeninu obecného vzorce Iva tak, že se jako výchozí látka užije derivát kyseliny thiosalicylové obecného vzorce VIII.
Ve stupni B1 tohoto reakčního schématu se chrání thiolová skupina ve sloučenině obecného vzorce VIII tak, že se sloučenina vzorce VIII uvede do reakce s aromatickým acylhalogenidem, například benzoylchloridem za vzniku chráněné sloučeniny obecného vzorce IX.
Ve stupni B2 se sloučenina vzorce IX uvede do reakce se sekundárním aminem obecného vzorce rXXh za přítomnosti dehydratačního kondenzačního činidla, jako 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu za vzniku amidu obecného vzorce X.
Ve stupni B3 se aromatická acylová ochranná skupina R,2CO odstraní tak, že se sloučeninu obecného vzorce X působí bází, například methoxidem sodíku za vzniku sloučeniny obecného vzorce XI.
Ve stupni B4 se thiolová skupina sloučeniny obecného vzorce XI propionyluje tak, že se nechá reagovat s aktivním derivátem propionové kyseliny, například propionylchloridem nebo anhydridem kyseliny propionové za přítomnosti báze za vzniku požadovaného substituovaného
S-fenylthiopropionátu obecného vzorce Via.
Sloučeninu obecného vzorce XI je také možno získat z derivátu kyseliny anthranilové obecného vzorce XII obvyklými postupy, například podle publikace Organic Syntheses Coli. Sv. III, str. 809, stupně B4 a B6. Ve stupni B5 se sloučenina obecného vzorce XII diazotuje a pak nechá reagovat s S-ethyldithiouhličitanem draselným za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Ve stupni B6 se tato sloučenina obecného vzorce XIII hydrolyzuje pomocí báze, například hydroxidu draselného, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XI.
V reakčním schématu B se popisuje příprava sloučenin obecného vzorce IV, v němž R3 znamená substituovaný fenyl, Y znamená atom kyslíku a Z znamená atom síry, jde o sloučeninu vzorce Iva. Odpovídající sloučeniny, v nichž Y znamená atom síry nebo Z znamená atom kyslíku, je možno získat tak, jak je znázorněno v následujících reakčních schématech C a D.
-25CZ 284627 B6
(IVa)
(XIV)
(XV)
stupeň 02
-26CZ 284627 B6
Ve svrchu uvedených vzorcích má R3a, R5 a R6 svrchu uvedený význam a Hal znamená atom halogenu.
V reakčním schématu C se převede karbonylová skupina, tvořící část amidoskupiny v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce Iva na thiokarbonylovou skupinu reakcí s thiolačním činidlem, například Lawessonovým reakčním činidlem nebo simíkem fosforečným. Jde o známou reakci, kterou je možno provést při použití známých rozpouštědel, známého teplotního rozmezí a známé reakční doby.
Ve stupni Dl se karboxylová skupina v poloze 2 sloučeniny obecného vzorce Iva podrobí halogenaci, s výhodou chloraci při použití běžného halogenačního činidla, například oxalylchloridu, oxalylbromidu, thionylchloridu nebo thionylbromidu a běžných halogenačních podmínek za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI. Tato látka se pak uvede do reakce se sekundárním aminem obecného vzorce R5R6NH v přítomnosti organického terciárního aminu, například triethylaminu nebo anorganické báze, například uhličitanu sodného, za vzniku požadované sloučeniny obecného vzorce XVII.
Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle vynálezu je možno snadno převést na odpovídající karbapenemové sloučeniny reakcí s příslušným merkaptonovým derivátem obecného vzorce 20 R14SH, reakci je možno provádět za běžných podmínek, například podle japonské patentové přihlášky č. Kokai Sho 60-19764 za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII, kterou je pak možno cyklizovat běžným způsobem, například podle japonské zveřejněné patentové přihlášky č. Sho 62-54427 za vzniku karapenemového derivátu obecného vzorce XIX, tak jak je znázorněno v následujících reakčních schématech E a E’.
Reakční schéma E:
-27CZ 284627 B6
Reakční schéma E’:
o
V uvedených vzorcích mají symboly Z, R1, R2, R3 a R4 svrchu uvedený význam a R14 znamená celou řadu organických skupin, které jsou v uvedené poloze běžně užívány v karbapenemových derivátech. Jak je zřejmé z reakčního schématu E’ je konfigurace v poloze 3 azetidinu a na uhlíkovém atomu, k němuž je vázána skupina, představovaná symbolem R2 zachována, takže postup představuje snadný a účinný způsob výroby těchto cenných látek.
Na druhé straně sloučenina vzorce C, popsaná v US patentových spisech č. 4 895 939 a 4 772 683 není pro tuto reakci vhodné vzhledem k tomu, že nereaguje snadno s merkaptanem obecného vzorce R14SH podle prvního stupně reakčního schématu E a nemůže tedy snadno vytvořit sloučeninu obecného vzorce XVII. Na druhé straně v průběhu reakcí, které byly popsány v publikacích T. Shibata a další, Tetrahedron Letters, 26, 4793, 1985, C. U. Kim a další, Tetrahedron Letters, 28, 507, 1987, a A. Martel a další, Can. J. Chem., 66, 1537, 1988 je možno požadovaný 2R-isomer získat v poměrně nízkém výtěžku ve směsi s velkým množstvím nežádoucího 2S-isomeru, izolace je obtížná a nákladná.
Vynález bude dále osvětlen následujícími příklady, které nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu a popisují způsob výroby sloučenin podle vynálezu. Následující příklady 1 až 12, 19 až 38 a 41 až 43 popisují výrobu výchozích látek pro použití v příkladech a přípravy 13 až 18, 39 a 40 popisují použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu dalších látek a nakonec požadovaných karbapenemových derivátů.
-28CZ 284627 B6
Přiklad 1 (3S,4S)-3[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-[(lR)-(2-pyridylthiocarbonyl)ethyl]azetidin-2-on (Sloučenina číslo 1-1)
l(a) Z(O)-2-(l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-propenylthio)-pyridin
Při teplotě místnosti bylo přidáno 22,5 ml roztoku obsahujícího 1,2 ekvivalentů butyllithia v hexanu k roztoku 7,5 ml hexametyldisilazanu v 50 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs byla 30 minut míchána, aby se připravilo 1,2 ekvivalentů lithium hexamethyldisilazanu. Reakční směs pak byla ochlazena na -78 °C, a bylo přidáno v tomto pořadí: 6,25 ml (1,2 ekvivalentu) triamidu kyseliny hexametylfosforečné, 8,37 ml (2 ekvivalenty) trietylaminu a 9,60 g (2 ekvivalenty) terc.-butyldimetylsilyl chloridu a poté roztok 5 g 2-propionylthiopyridinu (připraveného jak popsáno v Přípravě 1) v 10 ml tetrahyrofuranu. Reakční směs pak byla míchána 10 minut a poté naředěna etylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, dvakrát proprána vodou a pak sušena nad bezvodným síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a zbytek byl podroben frakcionované destilaci, aby se získalo 8,4 g (výtěžek 88 %) titulní látky s teplotou varu 130 °C, 13,3 Pa).
Spektrum ’H NMR- (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
0,09 (6H, singlet); 0,88 (9H, singlet); 1,73 (3H, dublet, J=6,6 Hz); 5,45 (1H, kvartet, J=6,6 Hz); 6,97 - 7,02 (1H, multiplet); 7,32 (1H, dublet, J=8,6 Hz); 7,51 - 7,57 (1H, multiplet); 8,42 (1H, dublet, J=4 Hz).
Tento proces byl opakován s výjimkou toho, že triamid kyseliny hexametylfosforečné byl nahrazen j inými chemikáliemi (viz níže). Ve všech případech bylo množství lithium hexametyldisilazanu 1,2 ekvivalentu a bylo užito po 2 ekvivalentech trietylaminu a terc.butyldimetylsilylchloridu. Reakční teplota byla -78 °C. Při použití l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu a reagujícího 10 minut byl titulní přípravek získán s výtěžkem 88 %. Při použití Ν,Ν-dimetylformamidu reagujícího po 10 minut byl titulní přípravek získán s výtěžkem 80%. Při použití Ν,Ν-dimetylacetamidu reagujícího 1 hodinu byla titulní látka získána s výtěžkem 46 %.
-29CZ 284627 B6 l(b) (3S,4S)-3[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl 1-4-((1 R)-(2-pyridilthiokarbonyl)ethyl] azetidin-2-on
163 mg (2 ekvivalenty) bezvodého chloridu zinečnatého (čerstvě připraveného) bylo přidáno k roztoku 171 mg Z(O)-(3S, 4R)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-acetoxyazetidin2-onu a 337 mg (2 ekvivalentů) 2-(l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-propenylethio) pyridinu [připraveného jak je popsáno výše ve stupni (a)] v 15 ml metylenchloridu, a směs byla míchána v lázni při teplotě 12 °C po dobu 15 hodin. Na konci této doby byla reakční směs míchána s metylenchloridem a organická vrstva byla třikrát proprána vodou. Poté byla usušena nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn pomocí chromatografie na silikagelu při použití 1 : 1 objemové směsi cyklohexanu a etylacetátu jako eluentu, za vzniku 170 mg (výtěžek 72%) titulní látky s hodnotou Rf 0,2 a teplotou tání při 109 °C.
IR-spektrum (KBr), vmax cm'1: 1757, 1718, 1696, 1564, 3181,3099.
Spektrum 'H NMR- (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,07 (6H, singlet); 0,87 (9H, singlet); 1,19 (3H, dublet, J=5,9 Hz); 1,35 (3H, dublet, J=7,2 Hz); 3,0-3,05 (2H, multiplet); 3,99 (1H, dublet dubletů, J=l,98 & 5,28 Hz); 4,19 - 4,23 (1H, multiplet); 5,90 (1H, singlet); 7,3 - 7,32 (1H, multiplet); 7,60 (1H, dublet, J=7,9 Hz); 7,73 - 7,93 (1H, multiplet); 8,63 (1H, dublet, J=3,9 Hz).
l(c) (3S,4S)-3[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyethyl]-4-[(lR)-(2 pyridylthiokarbonyl) ethyl] azetidin-2-on
Jde o alternativní metodu pro přípravu stejného přípravku jako byl připraven v kroku (b) viz výše.
200 mg (5,7 mmolů) Z(O)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-fenylsulfmylazetidin-2-onu (připraveného podobným způsobem a postupem jako je popsán v Přípravě 3) bylo přidáno do roztoku 160 mg (5,7 mmolů) 2-(l-terc.-butyldimetylsiIyloxy-l-propenyl-thio) pyridinu [připraveného jak je popsáno ve stupni (a) viz výše] v 18 ml metylenchloridu, výsledná směs byla míchána 4 hodiny při 15 °C. Na konci této doby byla reakční směs míchána s metylenchloridem a organická vrstva byla separována a poté promyta vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v daném pořadí. Roztok byl pak sušen nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledná reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií za použití 1 : 1 objemové směsi cyklohexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 60 mg (výnos 28,7 %) směsi 18:1 titulní látky a jejího izomeru, u kterého je metylová skupina formující část etylové skupiny v pozici 4 azetidinového kruhu v α-konfiguraci místo v β-konfiguraci.
Příklad 2 (3S,4S)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-((lR)-(2-chinolintrhiokarbonyl)etyl]azetidin-2-on (Sloučenina číslo 1-5)
-30CZ 284627 B6
OSi(tBu)Me2
2(a) Z(O)-2-( l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-propenylthio)-chinolin
0,9 ml roztoku obsahujícího 1,2 ekvivalentu butyllithia v hexanu bylo přidáno teploty místnosti k roztoku 0,3 ml hexametyldisilazanu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu a výsledná směs byla míchána 30 minut. Reakční směs pak byla ochlazena na -78 °C a postupně bylo přidáno 0,25 ml (1,2 ekvivalentu) triamidu kyseliny fosforečné, 0,33 ml (2 ekvivalenty) trietylaminu a 360 mg (2 ekvivalenty) terc.-butyldimetylsilylchloridu a poté 300 mg 2-propionylthiochinolinu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 2). Reakční směs byla pak 10 minut míchána, poté byla míchána s etylacetátem a organická vrstva byla separována a promyta vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo čištěno rychlou sloupcovou chromatografíí za použití objemové směsi 10 : 1 cyklohexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 320 mg (výtěžek 80 %) titulní sloučeniny mající hodnotu Rf 0,8.
'H -NMR Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (6H, singlet); 0,89 (9H, singlet); 1,73 (3H, dublet, J=6,9 Hz); 5,53 (3H, kvartet, J=6,9 Hz); 7,43 - 7,50 (2H, multiplet); 7,66 - 7,73 (1H, multiplet); 7,74 (1H, dublet, J=8,6 Hz); 7,96 (1H, dublet, J=8,6 Hz); 8,00 (1H, dublet, J=8,6 Hz).
2(b) (3S,4S)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-etyl]^-[(lR)-(2-chinolinthiokarbonyl) etyl]azetidin-2-on
120 mg (2 ekvivalenty) bezvodého chloridu zinečnatého bylo přidáno k roztoku 126 mg Z(O)~ (3S, 4R)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetyloxyetyl]-4-acetoxyazetidin-2-onu a 320 mg (2 ekvivalentům) 2-(l-terc.-butyldimetylsiloloxy-l-propenylthio) chinolinu [připraveného jak je popsáno v kroku (a) viz výše] v 15 ml bezvodého metylenchloridu a výsledná směs byla míchána v lázni o teplotě 28 až 30 °C po dobu 3 hodin. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s metylenchloridem. Poté byla organická vrstva odseparována, promyta vodou a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo čištěno rychlou chromatografíí za použití objemové směsi 1 : 1 cyklohexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 62 mg (výtěžek 32 %) titulní látky s hodnotou Rf 0,2.
*H - NMR Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,01 (6H, singlet); 0,88 (9H, singlet); 1,22 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,40 (3H, dublet, J=7,2 Hz); 4,04 (1H, dublet dubletů, J=2 & 5,28 Hz); 4,22 -4,26 (1H, multiplet); 5,91 (1H, singlet); 7,63
-31CZ 284627 B6
7,68 (2H, multiplet); 7,7 - 7,8 (1H, multiplet); 7,87 (1H, dublet, J=8,5 Hz); 8,11 (1H, dublet, J=8,5 Hz); 8,22 (1H, dublet, J=8,58 Hz).
Příklad 3 (3S,4S)-3[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetylA-{(lR)-l~[3-metyl-2-pyridylthiokarbonyl]etyl }-azetidin-2-on (Sloučenina číslo 1-2)
3(a) Z(0)-2-( l-terc.butyldimetylsilyloxy-l-propenylthio)-3-metylpyridin
15,17 ml (24,3 mmolů) 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu bylo po kapkách při teplotě -78 °C přidáno k roztoku 5,59 ml (26,5 mmolů) hexametyldisilazanu ve směsi se 40 ml tetrahydrofuranu a 4,61 ml (26,5 mmolů) hexametyltriamidu; k výsledné směsi bylo poté přidáno 6,65 g (44,1 mmolů) terc.-butyldimetylsilylchloridu a 9,25 ml (66,3 mmolů) trietylaminu. Reakční směs byla poté míchána dalších 10 minut, po nichž byl kní po kapkách přidán roztok 4,00 g (22,1 mmolů) 2-propionylthio-3-metylpyridinu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Pak byla směs 10 minut míchána při teplotě -78 °C a směs byla ponechána, aby se teplota zvýšila na teplotu místnosti. Poté byl smíchán se směsí nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs byla třikrát extrahována vždy se 60 ml pentanu. Extrakt byl sušen nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za snížení tlaku. Výsledné residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na oxidu hlinitého za použití objemové směsi 5 : 1 hexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 3,38 g (výtěžek 52 %) titulní látky ve formě bezbarvého oleje.
*H - NMR Spektrum (CDC13), δ ppm
0,04 (6H, singlet); 0,85 (9H, singlet); 1,74 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,25 (3H, singlet); 5,33 (3H, kvartet, J=7 Hz); 6,95 (1H, dublet dubletů, J=7 & 5 Hz); 7,33 (1H, dublet dubletů, J=7 & 1 Hz); 8,37 (1H, dublet dubletů, J=5 & 1 Hz);
3(b) (3S,4S)-[(lR)-l-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]^l-{[(lR)-l-[3-metyl-2-pyridylthiokarbonyl]etyl}-azetidin-2-on
190 mg (1,39 mmolů) chloridu zinečnatého bylo přidáno do roztoku 200 mg (0,70 mmol) Z(O)(3S,4S)-3-[(lR)-l-terc.butyldimetylsilyloxyetyl]-4-acetoxyazetidin-2-onu v 5 ml metylen
-32CZ 284627 B6 chloridu a poté bylo k tomu, za chlazení ledem pod dusíkovou atmosférou, přidám roztok 411 mg 2-(l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-propenyl-thio)-3-metylpyridinu, [připraveného jak je popsáno ve stupni (a) viz výše] ve 2 ml metylenchloridu. Organická vrstva byla vyprána ledovou vodou a sušena nad anhydrickým síranem hořečnatým, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za 5 sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na silikagelu při středním tlaku za použití objemové směsi 1 : 2 hexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 246 mg (výtěžek 87 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů. Vzorek pro analýzu byl rekrystalizován z diisopropyleteru a byla zjištěna teplota tání při 120 až 122 °C.
*H - NMR Spektrum (CDC13), δ ppm:
0,07 (6H, singlet); 0,87 (9H, singlet); 1,20 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,35 (3H, dublet, J=7 H); 2,36 (3H, singlet); 3,02 - 3,13 (2H, multiplet); 4,00 (1H, dublet dubletů, J=4 & 2 Hz); 4,20 (1H, multiplet); 5,89 (1H, široký singlet); 7,28 (1H, dublet dubletů, J=8 & 5 Hz); 7,64 (1H, dublet 15 dubletů, J=8 & 1 Hz); 8,50 (1H, dublet dubletů, J=5 & 1Hz);
Příklad 4 (3S,4S)-3[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyety!]-4-{(lR)-l-[4-metyl-2-pyriylthiokarbonyl] etyl }-azetidin-2-on (Sloučenina číslo 1-3)
4(a) Z(0)-2-(l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-propenylthio)-4-metylpyridin
Následující postup je podobný tomu, který byl popsán v Příkladu 3(a), ale při použití 1,51 g (8,33 mmol) 2-propionylthio-4-metylpyridinu bylo získáno 1,25 g (výtěžek 51%) titulního přípravku ve formě bezbarvého oleje.
*H - NMR Spektrum (CDClj), δ ppm:
0,09 (6H, singlet); 0,89 (9H, singlet); 1,74 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,30 (3H, singlet); 5,43 (1H, kvartet, J=7 Hz); 6,82 (1H, dublet, J=5 Hz;) 7,14 (1H, singlet); 8,27 (1H, dublet, J=5 Hz);
-33CZ 284627 B6
4(b) (3S,4S)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]—4-{(lR)-l-[4-metyl-2-pyridylthiokarbonyl]etyl}-azetidin-2-on
Následující postup je podobný postupu popsanému v Příkladu 3(b), ale používá 500 mg (1,74 mmol) Z (O)-(3S,4S)-3-[(lR}-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-acetoxyazetidin-2onu, 1,03 g (3,49 mmol) 2-(l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-propenylthio)-4-metylpyridinu [připraveného jak popsáno ve stupni (a) viz výše] a 474 mg (3,48 mmol) chloridu zinečnatého, bylo získáno 502 mg (výnos 71 %) titulní látky ve formě bezbarvých krystalů. Vzorek pro analýzu byl rekrystalizován z diizopropyl éteru, teplota tání 123 - 125 °C.
'H-NMR spektrum (CDC13), δ ppm:
0,07 (6H, singlet); 0,87 (9H, singlet); 1,19 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,35 (3H, dublet, J=6 Hz); 2,40 (3H, singlet); 2,95 - 3,10 (2H, multiplet); 3,98 (IH, dublet dubletů, J = 5 & 2 Hz); 4,21 (IH, multiplet); 5,92 (IH, široký); 7,13 (IH, dublet dubletů, J=5 & 1Hz); 7,42 (IH, dublet, J=1 Hz);
8,48 (IH, dublet, J=5 Hz);
Příklad 5 (3S,4S)-3[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]—4-{(lR)-l-[5-metyl-2-pyridylthiokarbonyl]etyl}-azetidin-2-on
5(a) Z(O)-2-(l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-propenylthio)-5-metylpyridin
Následující postup je podobný postupu popsanému v Příkladu 3(a), ale používá 1,80 g (9,93 mmol) 2-propionylthio-5-metylpyridinu; bylo získáno 1,50 g (výtěžek 51 %) titulní látky ve formě barveného oleje.
*H NMR - Spektrum (CDC13), δ ppm:
0,09 (6H, singlet); 0,88 (9H, singlet); 1,72 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,27 (3H, singlet); 5,42 (IH, kvartet, J=7 Hz); 7,22 (IH, dublet, J=8 Hz); 7,36 (IH, dublet dubletů, J=8 & 2 Hz); 8,26 (IH, dublet, J=2 Hz).
-34CZ 284627 B6
5(b) (3S,4S)-3[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-{(lR)-l-[5-metyl-2-pyridilthiokarbonyl]etyl }-azetidin-2-on
Následující postup je podobný postupu popsanému v Příkladu 3(b), ale je použito 500 mg (1,74 mmol) Z(O)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]—4-acetoxyazetidin-2onu, 1,03 g (3,49 mmol) 2-(l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-propenylthio)-5-metylpyridinu [připraveného jak je popsáno ve stupni (a) výše] a 474 mg (3,48 mmol) chloridu zinečnatého, bylo získáno 583 mg (výtěžek 82 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvých krystalů. Vzorek pro analýzu byl rekrystalizován z diizopropyl éteru, teplota tání 86 - 88 °C.
’H NMR- Spektrum (CDClj), δ ppm:
0,07 (6H, singlet); 0,87 (OH, singlet); 1,19 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,34 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,37 (3H, singlet); 2,95 - 3,08 (2H, multiplet); 3,98 (1H, dublet dubletů, J=5 & 2 Hz); 4,21 (1H, multiplet); 5,90 (1H, široký singlet); 7,46 (1H, dublet, J=8 Hz); 7,56 (1H, dublet dubletů, J=8 & 2 Hz); 8,47 (1H, dublet, J=2 Hz).
Příklad 6
S-2-dietylkarbamoylfenyl 2(R)-{(3S,4S)-3-[l-(R )-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]-2-oxo4-azetidinyl}-thiopropionát a jeho 2(S)-izomer (Sloučenina číslo 2-2)
330 mg (2,42 mmol) bezvodého chloridu zinečnatého bylo přidáno k roztoku 911 mg (2,40 mmol) l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-(2-dietylkarbamoyl)fenylthio-l-propenu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 19) a k 347 mg (1,21 mmol) (3R, 4R)-3-[l-(R)-(tercbutyldimetylsilyloxy)etyl]-4-acetoxy-2-azetidionu v 12 ml metylenchloridu a výsledná směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reakční směs naředěna etylacetátem, proprána vodou a sušena nad bezvodým magnézium sulfátem. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo chromatograficky čištěno na sloupci Lobar za použití objemové směsi 1:1 hexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 61 mg (výtěžek 10%) 2S-izomeru titulní látky, tající při 125-126,5 °C (po rekrystalizaci ze směsi hexanu a etylacetátu) a 487 mg (výtěžek 82 %) 2R-izomerutitulní látky, tající při 130,5 až 132 °C (po rekrystalizaci z diisopropyleteru).
IR-Spektrum (KBr), vmax cm’1 (2S-izomer): 3182, 1765, 1711, 1629, 953, 774;
(2R-izomer): 3086, 1762, 1700, 1637, 965, 829.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
-35CZ 284627 B6 (2S-izomer): 0,06 (3H, singlet); 0,07 (3H, singlet); 0,87 (9H, singlet); 1,05 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,25 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,26 (3H, dublet, J=7 Hz); 1,28 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,71 - 2,83 (2H, multiplet); 3,00 - 3,21 (2H, nonetu podobné, J=7 Hz); 3,35 - 3,80 (2H, široký); 3,63 (1H, dublet, J=9 Hz); 4,14 (1H, kvintet, J=6 Hz); 7,00 - 7,30 (1H, široký singlet); 7,30 - 7,35 (1H, multiplet); 7,42 - 7,53 (3H, multiplet);
(2R-izomer): 0,08 (6H, singlet); 0,87 (9H, singlet); 1,03 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,21 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,25 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,29 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,96 - 3,15 (4H, multiplet); 3,20 - 3,85 (2H, široký); 3,96 (1H, dublet dubletu, J = 2 & 4 Hz); 4,19 (1H, kvintet, J=6 Hz); 5,90 6,10 (1H, široký singlet); 7,30 - 7,35 (1H, multiplet); 7,41 - 7,51 (3H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z): (2R-a 2S-izomery)492 (M+, C25H40N2O4SSÍ).
Analýza: Vypočteno pro C25H40N2O4SSÍ:
Nalezeno, 2S-izomer:
Nalezeno, 2R-izomer:
C, 60,94 %, H, 8,18 %, N, 5,69, S, 6,51 %.
C, 60,72 %; H, 8,01 %; N, 5,70 %; S, 6,57 %.
C, 60,85 %, H, 8,10 %; N, 5,62 %; S, 6,50 %.
Příklad 7 až 17
Následující látky byly syntetizovány také podle podobného postupu jako je popsáno v Příkladu 6.
Příklad 7
S-2-dimetylkarbamoylfenyl 2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(terc.-butyIdimetylsilyloxy)etyl]-2-oxo4-azetidinyl}-thiopropionát (Sloučenina číslo 2-1)
Výtěžek 2R izomeru byl 79 % a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 4,9:1.
NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
0,08 (6H, singlet); 0,88 (9, singlet); 1,21 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,29 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,79 (3H, singlet); 2,96 - 3,08 (2H, multiplet); 3,10 (3H, singlet); 3,94 (1H, dublet dubletů, J=2 & 5 Hz); 4,19 (1H, dublet kvartetů, J=5 & 6 Hz); 6,10 - 6,20 (1H, široký singlet); 7,31 - 7,36 (lh, multiplet); 7,40 - 7,70 (3H, multiplet);
2R-izomer byl ve formě jehličkových krystalů, tajících při 99 až 101 °C (po rekrystalizaci ze směsi etylacetátu a hexanu).
-36CZ 284627 B6
Příklad 8
S-2-dipropylkarbamoylfenyl 2(R)-{(3S,4S)-3-[l-(R)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]-2oxo-4-azetidinyl }-thiopropionát (Sloučenina číslo 2-3)
Výtěžek 2R-izomeru byl 74 % a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 3,5 : 1.
NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
0,08 (6H, singlet); 0,72 (3H, triplet, J=7 Hz); 0,88 (9H, singlet); 1,00 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,22 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,20 - 1,40 (3H, široký); 1,46 (2H, sextet, J=7 Hz); 1,70 (2H, sextet, J=7 Hz); 2,91 - 3,06 (2H, multiplet); 3,10 - 3,80 (2H, široký); 3,96 (2H, dublet dubletů, J=2 & 4 Hz); 4,19 (1H, dublet kvartetů, J=5 & 6 Hz); 5,90 - 6,20 (1H, široký singlet); 7,92 - 7,35 (1H, multiplet); 7,40 - 7,52 (3H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě jehličkových krystalů, tajících při 112 až 113 °C (po rekrystalizaci ze směsi etylacetátu a hexanu.
Příklad 9
S-2-diisobutylkarbamoyofenyl-2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]-2oxo-4-azetidinyl}-thiopropionát (Sloučenina číslo 2-6)
Výtěžek 2R-izomeru byl 70 % a poměr výtěžku 2R-izomero a 2S-izomeru byl 4,6 : 1.
NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
-37CZ 284627 B6
0,08 (6H, singlet); 0,74 (6H, dublet, J=7 Hz); 0,84 (9H, singlet); 1,02 (6H, dublet, J=7 Hz); 1,21 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,20 - 1,40 (3H, široký); 1,81 (1H, septet, J=7 Hz); 2,12 (1H, septet, J=7 Hz); 2,80 - 3,06 (4H, multiplet); 3,20 - 3,57 (2H, široký); 3,92 - 4,05 (1H, široký singlet); 4,13 - 4,28 (1H, široký); 5,95 - 6,15 (1H, široký); 7,29 - 7,35 (1H, multiplet); 7,42 - 7,50 (3H, multiplet).
2R izomer byl ve formě jehličkovitých krystalků tajících při 144 až 146 °C (po rekiystalizaci ze směsi etylacetátu a hexanu).
Příklad 10
S-2-(N-Metyl-N-fenylkarbamoyl)fenyl 2(R)-{ (3 S,4S)-3-[ 1 (R)-(terc.-butyldimetylsilyloxy) etyl]-2-oxo-4-azetidinyl} thiopropionát (Sloučenina číslo 2-16)
Výtěžek 2R-izomeru byl 64 % a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 2,6 : 1.
NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
0,08 P,09 (dohromady 6H, každý singlet); 0,88 (9H, singlet); 1,23 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,34 (3H, dublet, J='7 Hz); 3,01 - 3,1 (2H, multiplet); 3,49 (3H, singlet); 4,00 - 4,08 (1H, široký singlet); 4,20 (1H, dublet kvartetů, J=6 & 6 Hz); 6,05 - 6,20 (1H, široký singlet); 6,95 - 7,63 (9H, multiplet.
2R-izomer byl ve formě jehličkovitých krystalků tajících při 158 až 159,5 °C (po rekrystalizaci ze směsi etylacetátu a hexanu).
Příklad 11
S-2-(l-pyrrolidonylkarbonyl)fenyl 2(R)-{(3S,4S)-3-[l-(R)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]
2-oxo-4-azetidinyl}thiopropionát (Sloučenina číslo 3-3)
-38CZ 284627 B6
Výtěžek 2R-izomeru byl 85 % a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 7,1 : 1.
NMR-Spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,08 (6H, singlet); 0,88 (9H, singlet); 1,21 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,29 (3H, dublet, J=7 Hz); 1,75 - 2,00 (4H, multiplet); 2,95 - 3,06 (2H, multiplet); 3,18 (2H, triplet, J=7 Hz); 3,60 (2H, triplet, J=7 Hz); 3,96 (1H, dublet dubletů, J=2 & 4 Hz); 4,20 (1H, dublet dubletů, J=5 & 6 Hz); 6,10 6,25 (1H, široký singlet); 7,37 - 7,53 (4H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě pěny.
Příklad 12
S-2-(l-piperydylkarbonyl)fenyl 2(R)-{(3S,4S)-3-[l-(R)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]-2oxo-4-azetidinyl}-thiopropionát (Sloučenina číslo 3-4)
Výtěžek 2R-izomeru byl 75 % a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 4,8 : 1.
NMR-Spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,07 0,08 (dohromady 6H, dva singlety); 0,87 0,88 (dohromady 9H, dva singlety); 1,16 - 1,25 (3H, multiplet); 1,28 1,33 (dohromady 3H, dva dublety J=7 7 Hz); 1,37 - 1,52 (2H, široký); 1,54 - 1,77 (4H, široký); 2,96 - 3,26 (4H, multiplet); 3,47 - 3,60 (1H, široký); 3,80 - 3,95 (1H, široký); 3,97 (1H, dublet dubletů, J=2 & 4 Hz); 4,12 - 4,26 (1H, široký); 6,00 - 6,16 (1H, široký); 7,26 - 7,52 (4H, multiplet).
-39CZ 284627 B6
2R-izomer byl ve formě sklovité substance.
Příklad 13
S-2-morfolinokarbonylfenyl 2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]2-oxo-4azetidinylj-thiopropionát (Sloučenina číslo 3-8
Výtěžek 2R-izomeru byl 83 % a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 7,9 : 1.
NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
0,08 (6H, singlet); 0,88 (9H, singlet); 1,21 (3H, dublet, J=7 Hz); 1,22 1,38 (3H, multiplet); 2,97 - 3,08 (2H, multiplet); 3,12 - 3,32 (2H, multiplet); 3,50 - 3,60 (2H, multiplet); 3,70 - 3,84 (4H, široký); 3,93 - 4,01 (1H, široký singlet); 4,19 (1H, dublet kvartetů, J=5 & 5 Hz); 5,90 - 6,10 (1H, široký); 7,20 - 7,38 (1H, multiplet); 7,42 - 7,55 (3H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě sklovité substance.
Příklad 14
S-2-( l-azepinylkarbonyl)fenyl oxo-4-azetidinyl }thiopropionát (Sloučenina číslo 3-5)
2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(terc.-butyldimetysilyloxy)etyl]-2-
-40CZ 284627 B6
Výtěžek 2R-izomeru byl 87 % a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 9,5 : 1.
NMR-Spektrum (CDCI3), δ ppm:
0,08 (6H, singlet); 0,88 (9H, singlet); 1,22 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,50 - 1,96 (8H, široký); 2,97 3,10 (2H, multiplet); 3,06 - 3,32 (2H, multiplet); 3,40 - 3,90 (2H, široký); 3,96 (1H, dublet dubletů, J=2 & 4 Hz); 4,20 (1H, dublet dubletů, J=6 & 6 Hz); 6,05 - 6,25 (1H, široký); 7,30 7,37 (1H, multiplet); 7,42 - 7,52 (3H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě sklovité substance.
Příklad 15
S-2-dietylkarbamoyl-6-metylfenyl 2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]2-oxo-4-azetidiny 1} thiopropionát (Sloučeniny číslo 2 - 40)
Výtěžek 2R-izomeru byl 88 % a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 12,3 : 1.
NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
0,06 (3H, singlet); 0,86 (9/2H, singlet); 0,89 (9/2H, singlet); 1,02 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,19 1,29 (7,5H, multiplet); 1,35 (1,5H, dublet, J=7 Hz) 2,35 (3H, singlet); 2,92 - 3,16 (4H, multiplet); 3,28 - 3,41 (1H, multiplet); 3,74 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 3,95 -4,00 (1H, multiplet); 4,17 (1H, kvintet, J=6 Hz); 6,00 - 6,30 (1H, široký singlet); 7,14 (1H, dublet dubletů, J=3 & 6 Hz); 7,34 - 7,41 (2H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě jehlicovitých krystalů tajících při 150 až 150,5 °C (po rekrystalizaci z diizopropyleteru).
Příklad 16
S-2-[dietyl(thiokarbamoyl)]-6-metylfenyl 2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]-2-oxo-4-azatidinyl} thiopropionát (Sloučenina číslo 2 - 63)
-41CZ 284627 B6
Výtěžek 2R-izomeru byl 81 % a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 4,8 : 1
NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
0,09 (6H, singlet); 0,89 (9H, singlet); 1,09 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,22 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,26 (3H, dublet, J=7 Hz); 1,38 (3H, triplet, J=7 Hz); 2,96 - 3,06 (2H, multiplet); 3,20 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 3,36 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 3,76 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 3,97 (1H, dublet dubletů, J=2 & 7 Hz); 4,20 (1H, dublet kvartetů, J=5 & 6 Hz); 4,46 (1H, dublet kvartetů, J= 14 & 7 Hz); 7,22 - 7,26 (1H, multiplet); 7,33 - 7,46 (3H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě jehličkovitých krystalů tajících při 163 až 165 °C (po rekrystalizaci ze směsi etylacetátu a hexanu),
Příklad 17
S-2-dietylkarbamoylfenyl azatidinylj-propionát (Sloučenina číslo 2-56)
2(R)-{ (3S,4S)-3-[ 1 (R)-(terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]-2-oxo-
Výtěžek 2R-izomer byl 61 % a poměr výtěžku 2R-izomeru a 2S-izomeru byl 6,8 : 1.
NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
0,09 (6H, singlet); 0,88 (9H, singlet); 1,10 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,22 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,25 (3H, dublet, J=6 Hz); 1,32 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,95 (1H, dublet kvartetů, J=4 & 7 Hz); 3,00 (1H, dublet, J=6 Hz); 3,22 (2H, kvartet, J=7 Hz); 3,42 - 3,63 (1H, multiplet); 4,08 - 4,16 (1H, multiplet); 4,18 (1H, kvintet, J=6 Hz); 6,45 (1H, široký singlet); 7,17 (1H, dublet, J=8 Hz); 7,26 - 7,28 (2H, multiplet); 7,38 - 7,43 (1H, multiplet).
2R-izomer byl ve formě sklovité substance.
-42CZ 284627 B6
Příprava 1
2-propionylthiopyridin
15,6 ml (1,2 ekvivalentů) propionylchlorodu bylo pomalu při teplotě místnosti přidáno k roztoku 20 g 2-pyridinthiolu a 25,1 ml (1,2 ekvivalentu) trietylaminu v 200 ml bezvodého metylenchloridu a výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Na konci této doby bylo destilací za sníženého tlaku odstraněno rozpouštědlo a výsledné reziduum bylo smícháno s etylacetátem. Organický roztok takto získaný byl dvakrát promyt rozředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva byla separována a pak sušena nad bezvodým magnézium sulfátem, pak bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno frakční destilaci in vacuo, aby se získalo 27 g (výtěžek 90 %) titulní látky s teplotou varu 93 °C) 6,7 Pa.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz) δ ppm:
1,24 (3H, dublet, J= 7,5 Hz); 2,74 (2H, kvartet, J = 7,5 Hz); 7,30 - 7,63 (1H, multiplet); 7,70 7,76 (1H, multiplet); 8,61 - 8,63 (1H, multiplet).
Příprava 2
2-propionylthiochinolin
480 mg (1,2 ekvivalentu) propionylchloridu bylo za chlazení ledem přidáno k roztoku lg 2-chinolinethiolu a 0,83 ml (1,2 ekvivalentům) trietylaminu v 20 ml bezvodého metylenchloridu a výsledná směs byla 30 minut míchána. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo smícháno s etylacetátem. Tato směs byla dvakrát proprána s zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté s vodou. Organická vrstva byla separována a sušena nad anhydrickým magnézium sulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo čištěno rychlou chromatografii na silikagelu za použití objemové směsi 1 : 1 cyklohexanu a etylacetátu jako eluentu, aby se získalo 600 mg titulní látky o Rf hodnotě 0,4.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,27 (3H, triplet, J=7,2 Hz); 2,79 (2H, kvartet, J=7,2 Hz); 7,53 - 7,61 (1H, multiplet); 7,67 7,76 (2H, multiplet); 7,49 (1H, dublet, J=7,9 Hz); 8,09 (1H, dublet, J=8,5 Hz); 8,19 (1H, dublet, J=8,5 Hz).
Příprava 3 (3S, 4R)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]—4-fenylsilfinylazetidin-2-on
OSi(tBu)Meg
-43CZ 284627 B6
3(i) (3S, 4R)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]^4-fenylthio-2-azetidinon
0,7 g thiofenolátu sodného bylo za chlazení ledem přidáno k roztoku 2 g (3S, 4R)-3-[(lR)-lterc.-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-acetoxyazetidin-2-onu v 20 ml etanolu a výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 3 hodiny. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s 50 ml etylacetátu a organická vrstva byla separována a promyta v tomto pořadí: vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zase vodou. Poté byla sušena nad bezvodým magnézium sulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, aby se získaly 2 g titulní látky ve formě bezbarvých krystalů tajících při 110 až 112,5 °C.
Rf = 0,5 chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu, vyvíjející rozpouštědlo: 3 : 1 objemový poměr cyklohexanu a etylacetátu.
’H NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), 5 ppm:
0,06 (6H, singlet); 0,87 (9H, singlet); 1,20 (3H, dublet, J=6,6 Hz); 3,02 - 3,04 (1H, multiplet); 4,18 - 4,26 (1H, multiplet); 5,07 (1H, dublet, J=2,6 Hz); 6,05 (1H, singlet); 7,33 - 7,48 (5H, multiplet).
3(ii) (3S, 4R)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetysily!oxyetyl]-4-fenylsulfinylazetidin-2-on
1,5 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny bylo za chlazení ledem přidáno k roztoku 2 g (3 S, 4R)-3I(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl I^l-fenylthio-2-azetidionu [připraveného jak je popsáno ve stupni (i) viz výše] ve 30 ml metylchlorodu a výsledná směs byla 6 hodin míchána při teplotě místnosti. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s 30 ml metylenchloridu a byla separována organická vrstva a promyta v tomto pořadí: vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zase vodou. Poté byla sušena nad bezvodým magnézium sulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo čištěno rychlou chromatografii při použití objemové směsi cyklohexanu a etylacetátu v poměru 1:1, aby se získalo 1,9 g titulní látky skládající se ze dvou diastereomerů lišících se konfigurací sulfoxidové skupiny. Sloučenina byla ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 65 - 70 °C.
Rf = 0,4 (vyvíjecí rozpouštědlo: 1 : 1 objemová směs cyklohexanu a etylacetátu).
’H NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,02 - 0,04 (6H, multiplet); 0,82 - 0,84 (9H, multiplet); 1,43 (3H, singlet; 3,35 - 3,36 (0,4, multiplet); 3,51 (0,6H, singlet); 4,16 - 4,25 (1H, multiplet); 4,53 (1H, singlet); 6,57 (0,4H, singlet); 6,69 (0,6H, singlet); 7,51 -7,72 (5H, multiplet).
Příprava 4
2-hydroxy-3-metylpyridin
Roztok 2,30 g (33,3 mmol) dusitanu sodného v 5 ml vody byl po kapkách za teploty místnosti přidán k roztoku 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-3-pikolinu ve směsi s 65 ml vody a 4 ml koncentrované kyseliny sírové. Výsledná směs byla 2 hodiny při teplotě místnosti míchána. Na konci této doby bylo pH reakční směsi upraveno na hodnotu 7 přidáním uhličitanu sodného; voda byla odstraněna destilací za sníženého tlaku. Poté byla směs třikrát extrahována, pokaždé 80 ml teplého ethanolu. Extrakt byl pak zbaven ethanolu destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo rekrystalizováno z etylacetátu, aby se získalo 3,38 g (výtěžek 93 %) titulní látky ve formě bezbarvých krystalů, tajících při teplotě 137 až 139 °C.
-44CZ 284627 B6 'H NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
2,18 (3H, singlet); 6,22 (1H, dublet dubletů, J=7 & 7 Hz); 7,3 - 7,4 (2H, multiplet); 13,14 (1H, singlet).
Příprava 5
2-hydroxy-A-metylpyridin
Postup je podobný postupu v Přípravě 4, ale používá se 3,60 g (33,3 mmol) 2-amino-4-pikolinu, aby se získalo 2,32 g (výtěžek 64%) titulní látky ve formě bezbarvých krystalů, tajících při teplotě 121 až 123 °C.
*H NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
2,28 (3H, singlet); 6,14 (1H, dublet, J=6 Hz); 6,39 (1H, singlet); 7,27 (1H, dublet, J=6 Hz);
13,24 (1H, singlet).
Příprava 6
2-hydroxy-5-metylpyridin
Postup je podobný postupu popsanému v Přípravě 4, ale používá se 3,60 g (33,3 mmol) 2amino-5-pikolinu, aby se získalo 2,56 g (výtěžek 71 %) titulní látky ve formě bezbarvých krystalů, tajících při 175 až 177 °C.
*H NMR-Spektrum (CDCI3), δ ppm:
2,10 (3H, singlet); 6,53 (1H, dublet, J=9 Hz); 7,16 (1H, široký singlet); 7,33 (1H, dublet dubletů, J=9 & 3 Hz); 13,35 (1H, singlet).
Příprava 7
2-merkapto-3-metylpyrid in
Směs 2,00 g (18,3 mmol) 2-hydroxy-3-metylpyridinu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 4) a 2,17 g (9,76 mmol) simíku fosforečného bylo zahřáto na 4 hodiny na teplotu 160 °C. Na konci této doby byla reakční směs rozředěna 200 ml vody a pH směsi bylo upraveno na hodnotu 6 přidáním uhličitanu draselného. Poté byla směs dvakrát extrahována, pokaždé 100 ml chloroformu. Extrakt byl proprán nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým magnézium sulfátem. Rozpouštědlo pak bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo rekrystalizováno z benzenu, aby vzniklo 2,15 g (výtěžek 94 %) titulní látky ve formě žlutých krystalů tajících při 163 až 165 °C.
'H NMR-Spektrum (CDClj), δ ppm:
2,44 (3J, singlet); 6,74 (1H, dublet dubletů, J=7 & 7 Hz); 7,45 (1H, široký dublet, J=7 Hz); 7,53 (1H, široký dublet, J=7 Hz); 13,82 (1H, singlet).
Hmotnostní spektrum m/e: 125 (M+)
-45CZ 284627 B6
Příprava 8
2-merkapto-4-metylpyridin
Postup je podobný postupu popsanému v Přípravě 7, ale používá 2,26 g (20,7 mmol) 2-hydroxy4-metylpyridinu) (připravenému jak je popsáno v Přípravě 5), aby se získalo 2,01 g (výtěžek 78 %) titulní látky ve formě žlutých krystalů tajících při 174 až 176 °C.
’H NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
2,27 (3H, singlet); 6,63 (1H, dublet, J=6 Hz); 7,42 (1H, singlet); 7,51 (1H, dublet, J=6 Hz); 13,69 (1H, singlet).
Příprava 9
2-merkapto-5-metylpyridin
Postup je podobný postupu v Přípravě 7, ale používá 2,48 g (22,7 mmol) 2-hydroxy-5-metylpyridinu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 6), aby se získalo 2,43 g (výtěžek 86 %) titulní látky ve formě žlutých krystalů, tajících při 178 až 181 °C.
'H NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
2.20 (3H, singlet); 7,26 (1H, dublet dubletů, J=9 & 2 Hz); 7,43 (1H, široký singlet); 7,49 (1H, dublet, J=9 Hz); 13,89 (1H, singlet).
Příprava 10
2-propionylthio-3-metylpyridin
1.21 ml (13,9 mmol) propionylchloridu bylo po kapkách za chlazení ledem a pod dusíkovou atmosférou přidáno k roztoku 1,46 g (11,7 mmol) 2-merkapto-3-metylpyridinu (připravenému jak je popsáno v Přípravě 7) a k 1,94 ml (13,9 mmol) trietylaminu v 15 ml metylenchloridu. Výsledná směs byla 1 hodinu míchána. Na konci této doby byla reakční směs smíchána s 50 ml metylenchloridu a směs byla proprána nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Poté byla sušena nad bezvodým magneziumsulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo čištěné chromatografii na sloupci silikagelu při středním tlaku, za použití objemové směsi 5 : 1 hexanu a etylacetátu jako eluentu, aby vzniklo 1,89 g (výtěžek 89 °C) titulní látky ve formě světle žlutého oleje.
’H NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
1,24 (3H, triplet, J=7 Hz); 2,37 (3H, singlet); 2,73 (2H, kvartet, J=7 Hz); 7,61 (1H, dublet, J=8 Hz); 8,48 (1H, dublet, J=5 Hz).
Hmotové spektrum m/e: 182 (M+ + H).
Příprava 11
2-propionylthio-4-metylpyridin
-46CZ 284627 B6
Postup je podobný postupu popsanému v Přípravě 10, ale používá 1,20 g (9,59 mmol) 2merkapto-4-metylpyridinu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 8), aby se získalo 1,62 g (výtěžek 93 %) titulní látky ve formě světle žlutého oleje.
’H NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
1,24 (3H, triplet, J=7 Hz); 2,38 (3H, singlet); 2,72 (2H, kvartet, J=7 Hz); 7,10 (1H, dublet, J=5 Hz); 7,44 (1H, singlet); 8,47 (1H, dublet, J=5 Hz).
Příprava 12
2-propionylthio-5-metylpyridin
Postup je podobný postupu popsanému v Přípravě 10, ale používá 1,40 g (11,2 mmol) 2merkapto-5-metylpyridinu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 9), aby vzniklo 1,97 g (výtěžek 97 %) titulní látky ve formě světle žlutého oleje.
*H NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
1,23 (3H, triplet, J=7 Hz); 2,35 (3H, singlet); 2,71 (2H, kvartet, J=7 Hz); 7,47 (1H, dublet, J=8 Hz); 7,54 (1H, dublet dubletů, J=8 & 2 Hz); 8,45 (1H, dublet, J=2 Hz).
Hmotové spektrum m/e: 181 (M+)
Příprava 13 (3S,4S)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetyloxyetyl]^1—{2(S)-[4-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-l-ylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzylkarbonyl)pyrrolidin-4-(S)-yl]thiokarbonyletyl} azetÍdin-2-on
0,75 ml (5,38 mmol) trietylaminu bylo za chlazení ledem pod dusíkovou atmosférou přidáno k roztoku 1,76 g (4,47 mmol) (3S,4S)-3-[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-[l(R)-lterc.-butyldimetylsilyloxyetyl]-4-[l-(R)-(2-pyridylthiokarbonyl)etyl]azetidin-2-onu (připraveného jak je popsáno v Příkladu 1) a k 2,79 g (4,52 mmol) (2S, 4S)-2-{4-[2-(p-nitrobenzyloxykarbolyloxy)etyl]-l-piperazinyl-karbonyl}—4-merkapto-l—(p-nitrobenzyloxykarbonylj-pyrrolidinu ve 40 ml metylenchloridu. Výsledná směs byla míchána při teplotě místnosti 7 hodin. Na konci této doby byla reakční směs smíchána ve 100 ml metylenchloridu a poté byla organická
-47CZ 284627 B6 směs dvakrát proprána, pokaždé s 50 ml chlazeného 1N vodného roztoku hydroxidu sodného, a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Byla pak sušena nad bezvodým magnézium sulfátem a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo rekrystalizováno ve 40 ml etylacetátu, aby se získalo 3,03 g (výtěžek 73 %) titulní látky ve formě bezbarvých krystalů tajících při 141 až 143 °C.
Příprava 14 (3S,4S)-3-[(lR(-l-hydroxyetyl]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazinl-ylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4(S)-yl]-thiokarbonyletyl}azetidin-2 on
ml 3N vodné chlorovodíkové kyseliny bylo po kapkách přidáno za chlazení ledem k roztoku 8,1 g (3 S,4S)-3-[( 1 R)-l-terc.-butyldimetyloxyetyl]-4-{ 2(S)-[4-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-l-yl-karbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4(S)-yl]thiokarbonyletyljthiokarbonyletyl} azetidin-2-onu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 13) v 80 ml metanolu, poté byla výsledná směs míchána při stejné teplotě místnosti 30 minut a ponechána přes noc v lednici. Na konci této doby bylo pH reakční směsi upraveno na hodnotu 5 až 6 přidáním hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem. Poté byla směs koncentrována odpařováním za sníženého tlaku a koncentrát byl smíchán s malým množstvím vody a extrahován etylacetátem. Vodná vrstva byla separována, nasycena chloridem sodným a extrahována etylacetátem. Extrakty byly spojeny a rozpouštědlo bylo pak odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo čištěno rychlou chromatografíí na 150 g silikonového gelu (Merk Art No. 9385) za použití grafientové eluční metody se směsí etylacetátu a etanolu v rozmezí od 20 : 1 do 10 : 1 jako eluentu, aby vzniklo 5,9 g titulní látky ve formě bezbarvé pěny.
IR-Spektrum (CHC 13), v^cm'1: 1752, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1405, 1347, 1263.
NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
1,27 (3H, dublet, J=6,83 Hz); 1,28 (3H, dublet, J=6,35 Hz); 2,10 - 2,18 (1H, multiplet); 2,40 2,95 (7H, multiplet); 3,03 (1H, dublet, J=1,95 & 6,35 Hz); 3,37 - 3,80 (5H, multiplet); 3,78 (1H, dublet dubletů, J= 1,95 & 6,84 Hz); 3,95 - 4,48 (6H, multiplet); 4,68 4,73 (dohromady 1H, dva triplety, J=8,06 & 7,33 Hz); 5,06 5,32 (dohromady 1H, dva dublety, J=13,43 & 13,43 Hz); 5,21 (1H, singlet); 5,26 (2H, singlet); 5,99 (1H, široký singlet); 7,45 7,50 (dohromady 2H, dva dublety, J=8,30 & 8,79 Hz); 7,56 (2H, dublet, J=8,78 Hz); 8,18 - 8,26 (4H, multiplet).
-48CZ 284627 B6
Příprava 15 (3S,4S>- 3-[(1 R>-1-(trimetylsilyloxy)etyl]-4-{2(S)—[4-(2-p- nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl) piperazin-l-ylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pynolidin^l(S)-yl]thiokarbonyletyl}
3,6 g trietylaminu a poté 2,76 g chlortrimetylsilanu bylo po kapkách přidáno, za chlazení ledem pod proudem dusíku k 4,0 g (3S,4S)-3-[(lR)-l-hydroxyetyl]-4-{2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-piperazin-l-ylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidin-4(S)-yl]-thiokarbonyletyl}azetidin-2-onu (připravenému jak je popsáno v Přípravě 14) ve 40 ml metylenchloridu. Výsledná směs byla při teplotě místnosti míchána 20 minut. Reakční směs byla pak opět zchlazena a bylo přidáno 25 ml metanolu a 3,3 g silikagelu (Merk Art No. 7734), poté byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. Směs byla pak koncentrována odpařováním při sníženém tlaku a koncentrát byl smíchán s vodou a extrahován etylacetátem. Extrakt byl poté proprán nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen nad bezvodým magnézium sulfátem, po čemž bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo čištěno rychlou chromatografií na 40 g silikagelu (Měrek Art No. 9385) při použití gradientově eluční metody se směsí etylacetátu a metanolu v rozmezí 40 : 1 až 20 : 1, aby vzniklo 3,63 g titulní látky ve formě bezbarvé pěny.
IR-Spektrum (KBr) vmax cm'1: 1756, 1713, 1656, 1529, 1443, 1405, 1347, 1251.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,11 (9H, singlet); 1,18 (3H, dublet, J=6,34 Hz); 1,23 (3H, dublet, J=6,84 Hz); 1,84 - 1,92 (1H, multiplet); 2,30 - 2,80 (8H, multiplet); 2,82 - 2,92 (1H, multiplet); 3,01 3,03 (dohromady 1H, dva dublety, J=l,71 & 5,13 Hz); 3,35 - 3,65 (4H, multiplet); 3,77 3,79 (dohromady 1H, dva dublety, J=l,71 & 5,86 Hz); 3,93 - 4,03 (1H, multiplet); 4,09 - 4,71 (2H, multiplet); 4,22 - 4,37 (2H, multiplet); 4,64 - 4,77 (1H, multiplet); 5,06 5,32 (dohromady 1H, dva dublety, J=13,67 & 13,67 Hz); 5,22 (1H, dublet, J=1,95 Hz); 5,26 (2H, singlet); 5,86 (1H, široký singlet); 7,44 7,50 (dohromady 2H, dva dublety, J=8,79 & 8,79 Hz); 7,55 (2H, dublet, J=8,79 Hz); 8,15 - 8,27 (4H, multiplet).
Příprava 16 (3S,4S)-3-[(lR)-l-(trimetylsilyloxy)etyl]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-l-ylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4(S)-yl]thiokarbonyletyl}l-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)azetidin-2-on
-49CZ 284627 B6
1,39 g trietylaminu bylo po kapkách přidáno, za stálého chlazení ledem pod proudem dusíku, kroztoku 3,94 g (3S,4S)-3-[(lR)-l-(trimetylsilyloxy)etyl]-4-{2(S)-[4-{2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-l-ylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4-(S)-yl] thiokarbonyletyl}azetidin-2-onu (připravenému jak je popsáno v Přípravě 15) ve 30 ml metylenchloridu. Poté byl roztok 3,35 g p-nitrobenzyloxyoxalyl chloridu ve 30 ml metylenchloridu přidán ke směsi v průběhu 15 minut při teplotě nižší než 5 °C a výsledná směs byla při stejné teplotě míchána 10 minut. Poté bylo 1,04 ml isopropanolu přidáno po kapkách a směs byla dalších 10 minut míchána. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo rozředěno s 50 ml etylacetátu. Směs byla proprána studenou vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla separována a sušena nad bezvodým magnézium sulfátem. Rozpouštědlo bylo poté odstraněno destilací za sníženého tlaku, aby vzniklo 6,89 g titulní látky ve formě oleje.
IR-Spektrum (KBr), vmax cm’1: 1809, 1754, 1708, 1524, 1348, 1253
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,03 (9H, singlet); 1,20 (3H, dublet, J=6,35 Hz); 1,28 (3H, dublet, J=6,83 Hz); 1,81 - 1,92 (1H, multiplet); 2,25 - 2,39 (1H, multiplet); 2,40 - 2,75 (6H, multiplet); 3,35 - 3,60 (6H, multiplet); 3,63 - 3,75 (1H, multiplet); 3,85 - 4,02 (1H, multiplet); 4,05 - 4,18 (1H, multiplet); 4,20 - 4,40 (4H, multiplet); 4,63 4,71 (dohromady 1H, dva triplety J=7,81 & 7,81 Hz); 5,05 5,31 (dohromady 1H, dva dublety, J=13,18 & 13,18 Hz); 5,22 (1H, dublet, J=2,44 Hz); 5,25 (2H, singlet); 5,35 5,43 (dohromady 2H, dva dublety, J=12,90 & 12,90 Hz); 7,44 7,50 (dohromady 2H, dva dublety, J=8,79 & 8,79 Hz); 7,54 (2H, dublet, J=8,06 Hz); 7,57 (2H, dublet, J=8,06 Hz); 8,15-8,28 (6H, multiplet).
Příprava 17
4-nitrobenzyl (IR, 5S, 6S)-2-{2(S)-[4-(2-4'-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-l-piperazinyl]l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin—4-(S)-ylthio}-6-[(R)-l-(trimetylsilyloxy)etyl]-lmetyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylat
-50CZ 284627 B6
Homogenní směs 6,89 g (3S,4S)-l-[(lR)-l-(trinietylsilyloxy)etyl]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-l-ylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin4-(S)-yl]-thiokarbonyletyl}-l-(4-nitrobenzyloxyoxalyl)azetidin-2-onu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 16) a 11,2 ml čerstvě destilovaného trietyl fosfitu bylo na 60 °C a mícháno pod dusíkovou atmosférou 4 hodiny. Na konci této doby byl přebytek trietyl fosfitu odstraněn destilací při teplotě pod 30 °C a sníženém tlaku. Reziduum bylo třikrát propráno, pokaždé s 50 ml hexanu a pak znovu třikrát tentokrát s 50 ml diisopropyleteru. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno dekantací a směs byla sušena evaporací za sníženého tlaku. Vzniklo 6,68 g ylidu ve formě hnědého oleje.
5,18 ml tohoto ylidu bylo rozpuštěno v 350 ml čerstvě destilovaného mesitelenu a roztok byl 7 hodin v olejové lázni při teplotě 170 až 175 °C za stálého míchání pod dusíkovou atmosférou. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena na teplotu místnosti a proprána ledovou vodou a poté nasyceným roztokem chloridu sodného. Výsledná směs byla sušena nad bezvodým magnézium sulfátem a upravena aktivním uhlím, rozpouštědlo bylo poté odstraněno destilací za sníženého tlaku při teplotě nižší než 45 °C. Reziduum bylo propráno diisopropyleterem a sušeno evaporací za sníženého tlaku. Vzniklo 4,18 g titulní látky ve formě hnědé pěny.
IR-Spektrum (KBr), vmax cm'1: 1771, 1751, 1712, 1657, 1607, 1522, 1442, 1404, 1377, 1347, 1321.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,12 (9H, singlet); 1,26 (3H, dublet, J=6,35 Hz); 1,27 (3H, dublet, J=6,35 Hz); 1,81 - 2,00 (1H, multiplet); 2,32 - 2,78 (6H, multiplet); 3,20 - 3,27 (1H, multiplet); 3,27 - 3,75 (8H, multiplet); 4,00 - 4,37 (5H, multiplet); 4,63 - 4,78 (1H, multiplet); 5,07 5,30 (dohromady 1H, dva dublety, J=13,67 & 13,67 Hz); 5,22 (1H, singlet); 5,26 (2H, singlet); 5,27 5,47 (dohromady 2H, dva dublety, >14,15 & 14,15 Hz); 7,55 (2H, dublet, >8,79 Hz); 7,65 (2H, dublet, J=8,79 Hz); 8,18 - 8,25 (6H, multiplet);
Příprava 18
4-nitrobenzyl (IR, 5S, 6S)-2-{2(S)-[4-(2-4’-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4(S)-ylthio}-6-[(R)-l-hydroxyetyl]-lmetyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylát
-51CZ 284627 B6
Roztok 0,7054 g fluoridu draselného v 11,6 ml vody a poté 1,61 ml octové kyseliny bylo za chlazení ledem přidáno k roztoku 4,18 g 4-nitrobenzyl (IR, 5S, 6S)-2-{2(S)-[4-(2-4’nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-l-piperazinylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin^l-(S)-ylthio}-6-[(R)-l-trimetylsilyloxy)etyl]-l-metyl-l-karbapen-2-em-3-karboxylátu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 17) v 39 ml acetonu. Výsledná směs byla 45 minut míchána. Na konci této doby byla reakční směs zbavena rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum bylo smícháno s etylacetátem a směs byla proprána vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs byla sušena, rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo třikrát propráno s dietyleterem. Vzniklo 2,87 g titulní látky ve formě prášku.
IR-Spektrum (KBr), vmax cm'1: 1769, 1751, 1710, 1653, 1607, 1521, 1443, 1347.
NMR-Spektrum (CDC13), δ ppm:
1,27 1,28 (dohromady 3H, dva dublety, J=7,33 & 7,33 Hz); 1,37 (3H, dublet, J=6,35 Hz); 1,78 1,98 (1H, multiplet); 2,31 - 2,80 (7H, multiplet); 3,27 (1H, dublet dubletů, J=6,83 & 2,44 Hz); 3,31 - 3,76 (8H, multiplet); 4,01 - 4,33 (5H, multiplet); 4,68 4,74 (dohromady 1H, dva triplety, J=7,81 & 7,81 Hz); 5,04 - 5,52 (6H, multiplet); 7,44 7,51 (dohromady 2H, dva dublety, J=8,79 & 8,79 Hz); 7,55 7,65 (dohromady 4H, dva dublety, J=8,79 & 8,79 Hz); 8,17 - 8,25 (6h, multiplet).
Výsledná látka může být změněna na známý karbapenemový derivát s výborným aktibakteriálním účinkem, jsou-li konvenčním způsobem uvolněny ochranné skupiny na hydroxy- a karboxy- skupinách.
Příprava 19
Z(O)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-(2-dietylkarbamoylfenylthio)-l-propen a jeho E(O)izomer
Roztok 729 mg (2,75 mmol) S-2-dietylkarbamoylfenyl thiopropionátu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 30), 832 mg (5,52 mmol) terc.-butyldimetylsilyl chloridu a 621 mg (3,47 mmol) triamidu kyseliny hexametylfosforečné v 6 ml tetrahydrofuranu bylo zchlazeno na 78 °C a 3,0 ml (3,0 mmol) l,0M roztoku lithium bis (trimetylsilyl) amidu v tetrahydrofuranu bylo v průběhu 7 minut po kapkách přidáno ke směsi. Výsledná směs poté byla 10 minut při stejné teplotě míchána, po čemž byla reakce ukončena přidáním 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Poté byla reakční směs smíchána s hexanem a proprána vodou aby se odstranil tetrahydrofuran a triamidu kyseliny hexametylfosforečné. Rozpouštědlo bylo potom odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na 20 g oxidu hlinitého za použití objemové směsi 1 : 1 metylenchloridu jako eluentu. Vzniklo 922 mg (výtěžek 88 %) titulní látky ve formě bezbarvého oleje. Analýza spektra nukleární magnetické rezonance (270 MHz) ukázala že je produkt směsí Z(O) a E(O)-izomerů v poměru 4:1.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (1,2H, singlet); 0,11 (4,8H, singlet); 0,80 (7,2H, singlet); 0,89 (1,8H, singlet); 1,07 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,27 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,70 (0,8H, dublet, J=7 Hz); 1,78 (0,2H, dublet, J=7 Hz); 3,16 (1,6H, kvartet, J=7 Hz); 3,18 (0,4H, kvartet, J=7 Hz); 3,46 - 3,75 (2H, široký); 5,35 (1H, kvartet, J=7 Hz); 7,11 - 7,20 (2H, multiplet); 7,22 - 7,32 (1H, multiplet); 7,37 - 7,45 (1H, multiplet).
-52CZ 284627 B6
Příprava 20 až 29
Podle podobného postupu, jako je popsáno v Přípravě 19 byly připraveny také následující látky.
Příprava 20
Z(O)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-(2-dimetylkarbamoylfenylthio)-l-propen a jeho E(O)izomer
Výtěžek Z(O)-izomeru byl 85 % a poměr výtěžku Z(O)-izomeru k E(O)-izomeru byl 4:1.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (1,2H, singlet); 0,11 (4,8H, singlet); 0,79 (1,8H, singlet); 0,89 (7,2H, singlet); 1,70 (2,4H, dublet, J=7 Hz); 1,78 (0,6H, dublet, J=7 Hz); 2,88 (3H, singlet); 3,12 (3H, singlet); 5,33 (0,2H, kvartet, J=7 Hz); 5,35 (0,8H, kvartet, J=7 Hz); 7,15 - 7,20 (2H, multiplet); 7,24 - 7,33 (1H, multiplet); 7,40 - 7,47 (1H, multiplet).
Příprava 21
Z(0)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-(2-dipropylkarbamoylfenylthio)-l-propen a jeho E(O)izomer
Výtěžek Z(O)-izomeru byl 88 % a poměr výtěžku Z(O)-izomeru k E(O)-izomeru byl 2 : 1.
NPR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (2H, singlet); 0,11 (4H, singlet); 0,73 (3H, triplet, J=7 Hz); 0,81 (3H, singlet); 0,89 (6H, singlet); 1,00 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,43 - 1,60 (2H, multiplet); 1,62 - 1,80 (2H, multiplet); 1,70 (2H, dublet, J=7 Hz); 1,77 (1H, dublet, J=7 Hz); 3,05 1,3H, triplet, J=7 Hz); 3,08 (0,7H, triplet, J=7 Hz); 3,46 - 3,60 (2H, široký singlet); 5,35 (0,67H, kvartet, J=7 Hz); 5,37 (0,33H, kvartet, J=7 Hz); 7,10 - 7,19 (2H, multiplet); 7,22 - 7,31 (1H, multiplet); 7,36 - 7,44 (1H, multiplet).
Příprava 22
Z(0)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-(2-diisobutylkarbamoylfenylthio)-l-propen a jeho E(O)izomer
Výtěžek Z(O)-izomeru byl 58 % a poměr výtěžku Z(O)-izomeru a E(O)-izomeru byl 7 : 1.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
0,11 (6H, singlet); 0,75 (5,3H, dublet, J=7 Hz); 7,77 (0,7H, dublet, J=7 Hz); 0,82 (1,1H, singlet); 0,90 (7,9H, singlet); 1,03 (6H, dublet, J=7 Hz); 1,71 (2,6H, dublet, J=7 Hz); 1,76 (0,4H, dublet, J=7 Hz); 1,80 - 1,95 (1H, multiplet); 2,07 - 2,25 (1H, multiplet); 2,99 (1,75H, dublet, J=8 Hz); 3,02 (0,25H, dublet, J=8 Hz); 3,10 - 3,70 (2H, široký singlet); 5,36 (0,88H, kvartet, J=7 Hz);
5.42 (0.12H, kvartet, J=7 Hz); 7,09 - 7,22 (2H, multiplet); 7,23 - 7,30 (1H, multiplet); 7,34 -
7.42 (1H, multiplet).
-53CZ 284627 B6
Příprava 23
Z(O)-1 -terč -buty ldimety ls ily loxy-1 -(2-N-mety 1-N-fenylkarbamoy lfeny lth io)-1 -propen a jeho E(O)-izomer
Výtěžek Z(O)-izomeru byl 87 % a poměr výtěžků Z(O)-izomeru ku E(O)-izomeru byl 9 : 1.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (0,6H, singlet); 0,15 (5,4H, singlet); 0,84 (0,9H, singlet); 0,92 (8,1H, singlet); 1,69 (2,7H, dublet, J=7 Hz); 1,79 (0,3H, dublet, J=7 Hz); 3,35 - 3,55 (3H, široký singlet); 5,34 (0,9H, kvartet, J=7 Hz); 5,39 (0,lH, kvartet, J=7 Hz); 6,85 - 7,27 (8H, široký); 7,31 - 7,38 (1H, široký).
Příprava 24
Z(0)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-[2-(l-pyrrolidinyl)-karbonylfenylthio]-l-propen a jeho E(O)-izomer
Výtěžek Z(O)-izomeru byl 94 % a poměr výtěžku Z(O)-izomeru a E(O)-izomeru byl 5 : 1.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (6H, singlet); 0,79 (1,5H, singlet); 0,88 (7,5H, singlet); 1,69 (2,5H, dublet, J=7 Hz); 1,79 (0,5H, dublet, J=7 Hz); 1,80 - 2,02 (4H, multiplet); 3,25 (2H, triplet, J=7 Hz); 3,65 (2H, triplet, J=7 Hz); 5,33 (0,17H, kvartet, J=7 Hz); 5,36 (0,83H, kvartet, J=7 Hz); 7,12 - 7,33 (3H, multiplet); 7,39 - 7,47 (1H, multiplet).
Příprava 25
Z(O)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-[2-(l-piperidyl)-karbonylfenylthio]-l-propen a jeho E(O)-izomer
Výtěžek Z(O)-izomeru byl 94 % a poměru výtěžku Z(O)izomeru a E(O)izomeru byl 3 : 1.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (1,5H, singlet); 0,11 (4,5H, singlet); 0,80 (2,3H, singlet); 0,89 (6,7H, singlet); 1,40 - 1,73 (6H, široký); 1,69 (2,25H, dublet, J=7 Hz); 1,77 (0,75H, dublet, J=7 Hz); 3,14 - 3,28 (2H, široký); 3,55 - 3,95 (2H, široký); 5,34 (0,25H, kvartet, J=7 Hz); 5,35 (0,75H, kvartet, J=7 Hz); 7,10-7,19 (2H, multiplet); 7,22 - 7,32 (1H, multiplet); 7,38 - 7,46 (1H, multiplet).
Příprava 26
Z(O)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-(2-morfolinokarbonyIfenylthio]-l-propen a jeho E(O)izomery
Výtěžek Z(O)izomeru byl 99 % a poměr výtěžku Z(O)izomeru a E(O)izomeru byl 5 : 1.
NMR-Spektrum (CDCI3, 270 MHz), δ ppm:
-54CZ 284627 B6
0,10 (1H, singlet); 0,11 (5H, singlet); 0,79 (1,5H, singlet); 0,89 (7,5H, singlet); 1,70 (2,5H, dublet, J=7 Hz); 1,78 (0,5H, dublet, J=7 Hz); 3,18 - 3,40 (2H, široký); 3,52 -3,85 (2H, široký singlet); 3,65 - 3,90 (4H, široký singlet); 5,34 (0,17H, kvartet, J=7 Hz); 5,35 (0,83, kvartet, J=7 Hz); 7,13 - 7,21 (2H, multiplet); 7,25 - 7,36 (1H, multiplet); 7,40 - 7,47 (1H, multiplet).
Příprava 27
Z(0)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-[2-(l-azepinyl)-karbonylfenylthio]-l-propen a jeho E(O)-izomer.
Výtěžek Z(O)-izomeru byl 86 % a poměr výtěžku Z(O)izomeru a E(O)izomeru byl 3:1.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,10 (1,5H, singlet); 0,12 (4,5H, singlet); 0,79 (2,3H, singlet); 0,90 (6,7H, singlet); 1,53 - 1,72 (6H, široký); 1,69 (2,25H, dublet, J=7Hz); 1,78 (0,75H, dublet, J=7Hz); 1,75 - 1,90 (2H, široký); 3,19 - 3,35 (2H, široký); 3,55 - 3,80 (2H, široký); 5,33 (0,25H, kvartet, J=7 Hz); 5,34 (0,75H, kvartet, J=7 Hz); 7,10 - 7,19 (2H, multiplet); 7,21 - 7,33 (1H, multiplet); 7,38 - 7,46 (1H, multiplet);
Příprava 28
Z(O)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-(2-dietylkarbamoyl-6—metylfenylthio)-l-propen a jeho E(O)-izomer
Výtěžek Z(O)-izomeru byl 76 % a poměr výtěžku Z(O)-izomeru ku E(O)-izomeru byl 11 : 1.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,2L (2H, singlet); 0,23 (3H, singlet); 0,96 (9H, singlet); 1,03 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,27 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,49 (3H, dublet, J=7 Hz); 2,51 (3H, singlet); 3,08 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 3,11 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 3,43 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 3,70 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 4,12 (1H, kvartet, J=7 Hz); 7,08 - 7,13 (1H, multiplet); 7,25 - 7,32 (2H, multiplet).
Příprava 29
Z(O)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy-l-[2-dietyl(thiokarbamoyl)-6-metylfenylthio)-l-propen a jeho E(O)-izomery
Výtěžek Z(Oý-izomeru byl 100 % a poměr výnosů Z(O)-izomeru a E(O)-izomeru byl 20:1.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
0,12 (3H, singlet); 0,14 (3H, singlet); 0,80 (9/21H, singlet); 0,90 (180/21H, singlet); 1,11 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,40 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,70 (60/21H, dublet, J=7 Hz); 1,78 (3/21H, dublet, J=7 Hz); 3,29 (1H, dublet kvartetů, J=7 & 14 Hz); 3,44 (1H, dublet kvartetů, J=7 & 14 Hz); 3,67 (1H, dublet kvartetů, J=7 & 14 Hz); 4,57 (1H, dublet kvartetů, J=7 & 14 Hz); 5,37 (1H, kvartetů, J=7 Hz); 7,10 - 7,25 (3H, multiplet); 7,31 - 7,40 (1H, multiplet).
-55CZ 284627 B6
Příprava 30
S-2-dietylkarbamoylfenyl thiopropionát
Metoda A
Roztok 34,84 g (0,476 mol) dietylaminu a 70,0 ml (0,502 mol) trietylaminu a v 50 ml metylenchloridu bylo po kapkách přidáno v průběhu 1 hodiny k ledem chlazené suspenzi 71,62 g (0,209 mol) 2,2’-dithiobenzoyl chloridu v 300 ml metylenchloridu a výsledná směs byla míchána při stejné teplotě dalších 30 minut. Na konci této doby bylo odstraněno rozpouštědlo destilací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo ředěno etyl acetátem. Výsledný organický roztok byl proprán s vodou a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo znovu oddestilován, aby vznikl amidový přípravek. Asi 4 g tohoto přípravku byly smíchány se 14,36 g (0,220 mol) zinkového prášku a 80,0 ml (0,624 mol) anhydridu kyseliny propionové a směs byla zahřáta na 100 °C pod dubu 5 minut. V průběhu této reakce byl zinek v reakční směsi aktivován. Zbytek amidového derivátu byl rozpuštěn ve 100 ml benzenu a výsledný roztok byl poté po kapkách přidán k reakční směsi při stejné teplotě v průběhu 20 minut. Poté byla výsledná směs znovu zahřáta za refloxu na 90 minut, po čemž byla ochlazena. Krystaly, které vznikly, byly odděleny filtrací a proprány etylacetátem. Filtrát a propírací tekutina byly slity a výsledná směs byla proprána vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo podrobeno frakční destilací za sníženého tlaku, aby vzniklo 106,97 g titulní látky s teplotou varu 167 až 170 °C/0,95 - 1,1 mm Hg (12,7 - 14,7 Pa) reprezentující celkový výtěžek 96 % ve dvou stupních.
IR-Spektrum (kapalina), vmax cm’1: 1710, 1635, 1292, 932.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,02 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,20 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,23 (3h, triplet, J=7 Hz); 2,66 (2H, kvartet, J=7 Hz); 2,90 - 3,20 (2H, široký); 3,10 - 4,00 (2H, široký); 7,29 - 7,36 (IH, multiplet); 7,40 7,52 (IH, multiplet).
Hmotové spektrum (M/z): 266 (M+ + 1), (M*, C^H^NC^S).
Metoda B:
30B(i) N,N-dietyl-2-benzoylthiobenzamid
2,85 (20,3 mmol) benzoylchloridu bylo po kapkách přidáno, za chlazení ledem, k roztoku 3,13 g (20,3 mmol) thiosalicylové kyseliny a 2,46 g (24,4 mmol) trietylaminu v 60 ml metylenchloridu. Výsledná směs byla 1 hodinu míchána při pokojové teplotě místnosti. Na závěr byla reakční směs dvakrát proprána 0,2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku, aby vzniklo 5,24 g benzoylthiobenzoové kyseliny ve formě surových krystalů při kvantitativním výtěžku. Veškerý tento produkt byl rozpuštěn ve 100 ml metylenchloridu a bylo přidáno postupně za chlazení ledem: 5,45 g (21,3 mmol) 2-chloro-l-metylpyridinium jodidu, 1,78 g (24,4 mmol) dietylaminu a 4,51 g (44,7 mmol) trietylaminu. Výsledná směs byla pak 20 hodin míchána při teplotě místnosti. Poté bylo rozpouštědlo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo rozděleno mezi etylacetát a ředěnou vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva byla proprána s vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografíí na 120 g silikagelu za použití gradientově eluční metody se směsí hexanu a acetonu v rozmezí od 4 : 1 do 3 : 1 jako eluentu. Vzniklo 4,86 g titulní látky ve formě oleje při výtěžku 76 %.
-56CZ 284627 B6
NMR-Spektrum (CDC13, 60 MHz), δ ppm:
0,99 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,02 (3H, triplet, J=7 Hz); 3,09 (2H, kvartet, J=7 Hz); 3,0 - 3,9 (2H, široký); 7,2 - 7,7 (7,5H, multiplet); 7,9 - 8,2 (1,5H, multiplet).
30B(ii) S-2-dietylkarbamoylfenyl thiopropionát
0,84 g (15,5 mmol) metoxidu sodného bylo, za chlazení ledem, přidáno k roztoku 4,86 g (15,5 mmol) N,N.dietyl-2-benzoylthiobenzamidu [připraveného jak je popsáno ve stupni (i) výše] v 60 ml metanolu a výsledná směs byla 20 minut míchána. Na konci této doby byla reakční směs zneutralizována přidáním asi 15 kapek koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Poté byl přidán etanol a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Za účelem vysušení bylo reziduum smícháno s 20 ml etynolu a 30 ml benzenu a rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku. Výsledné reziduum obsahující N,N-dietyl-2merkaptobenzamid bylo suspendováno v 60 ml metylenchloridu a bylo přidáno, za chlazení ledem, 4,30 g (46,5 mmol) propionylchloridu a 6,26 g (62,0 mmol) trietylaminu. Reakční směs byla poté 2,5 hodiny míchána, po čemž byla reakce ukončena přidáním vody. Poté byla reakční směs rozředěna metylenchloridem a organická vrstva byla proprána nejdříve s rozředěnou vodnou kyselinou chlorovodíkovou a poté s vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografii na 100 g silikagelu, aby vzniklo 3,26 g (výtěžek 79 %) titulní látky. Přípravek získaný touto metodou byl identický s přípravkem získaným Metodou A.
Přípravy 31 až 38
Podle postupu popsaného v Přípravě 30 (Metoda A nebo B) byly připraveny následující látky.
V těchto Přípravách je zaznamenán pouze infračervená absorbce karbonylové skupiny.
Příprava 31
S-2-dimetylkarbamoylfenyl thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 78 %.
IR-Spektrum (kapalina), vmax cm'1: 1709, 1639.
Příprava 32
S-2-dipropylkarbamoylfenyl thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 93 %.
IR-Spektrum (kapalina), vmKcm'': 1705, 1632.
Příprava 33
S-2-diisobutylkarbamoylfenyl propionát
-57CZ 284627 B6
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 99 %. IR-Spektrum (kapalina), vmax cm’1: 1717, 1635.
Příprava 34
S-2-(N-metyl-N-fenylkarbamoyl)fenyl thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 96 %. IR-Spektrum (kapalina), vmax cm'1: 1705, 1645.
Příprava 35
S-2-( 1 -pyrrolidinylkarbamoyl)fenyl thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 74 %. IR-Spektrum (kapalina), vmax cm’1: 1702, 1630.
Příprava 36
S-2-(l-piperidylkarbonyl)fenyl thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 98 %. IR-Spektrum (kapalina), vmax cm’1: 1702, 1630.
Příprava 37
S-2-morfolinokarbonylfenyl thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 89 %. IR-Spektrum (kapalina), vmax cm4: 1702, 1635.
Příprava 38
S-2-( l-azepinylkarbonyl)fenyl thiopropionát
Titulní látka byla získána ve dvou stupních v celkovém výtěžku 93 %. IR-Spektrum (kapalina), vmax cm’1: 1705, 1630.
-58CZ 284627 B6
Příprava 39 (35.45) -[(lR)-l-terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)-piperazin-l-ylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)-pyrrolidin-4(S)-yl]thiokarbonyIetyl}azetidin-2-on
Roztok 99 mg (0,20 mmol) S-2-dietylkarbamoylfenyl 2(R)-{(3S,4S)-3-[l(R)-terc.-butyldimetylsilyloxy)etyl]-2-oxo—4-azetidinyl}thiopropionátu (připraveného jak je popsáno v Příkladu 6), 135 mg (0,22 mmol) (2S, 4S)-2-{4-[2-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)oxyetyl]-l-piperazinyl-karbonyl}—4-merkapto-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin a 30 mg (0,30 mmol) trietylaminu ve 2 ml metylenchloridu byl 17 hodin míchán při teplotě místnosti. Na konci této doby bylo rozpouštědlo odstraněno destilaci za sníženého tlaku a reziduum bylo rozpuštěno v etylacetátu. Výsledný roztok byl proprán 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, s vodou a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na 25 g silikagelu za použití objemové směsi acetonu a hexanu v poměru 3 : 2 jako eluentu. Vzniklo 182 mg titulní látky ve formě pěny v kvantitativním výtěžku.
Příprava 40 (35.45) -3-[(lR)-l-hydroetyl]—4-{2(S)-[4-2-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyetyl)piperazin-lylkarbonyl]-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)pyrrolidin-4(S)-yl]-thiokarbonyletyl}azetidin-2-on ml 3N vodné kyseliny chlorovodíkové byly po kapkách přidány, za chlazení ledem a míchání, k roztoku 8,1 g (3S,4S)-3-[(R)-l-(terc.butyldimetylsilyloxy)etyl]-4-{ l(R)-{2(S)-[4-(2^l’nitrobenzyloxykarbonyl-oxyetyl)piperazin-l-ylkarbonyl]-l-(4-nitrobenzyloxykarbonyl (pyrrolidin—4(S)-ylthiokarbonyl}etyl}-azetidin-2-onu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 39) v 80 ml metanolu a směs byla míchána 30 minut při stejné teplotě a poté byla ponechána přes noc v ledničce. Na konci této doby byla reakční směs zchlazena ledem a její PH bylo upraveno na hodnotu 5 až 6 přidáním hydrogenuhličitanu sodného. Poté byla směs zkoncentrována evaporací za sníženého tlaku a výsledné reziduum bylo smícháno s malým množstvím vody a extrahováno etylacetátem. Vodná vrstva byla nasycena chloridem sodným a extrahována etylacetátem. Extrakty byly slity a zbaveny rozpouštědla destilací za sníženého tlaku. Reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na 150 g silikagelu za použití gradientově eluční metody se směsí etylacetátu a metanolu v rozmezí od 20 : 1 do 10 : 1 objemu. Vzniklo 5,9 g titulní látky ve formě bezbarvé pěny.
IR-Spektrum (CHC 13), vmax cm'1: 1752, 1710, 1650, 1522, 1443, 1405, 1347, 1263.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,27 (3H, dublet, J=6,83 Hz); 1,28 (3H, dublet, J=6,35 Hz); 1,82 - 1,99 (IH, multiplet); 2,10 2,18 (IH, multiplet); 2,40 - 2,98 (7H, multiplet); 3,03 (IH, dublet dubletů, J=1,95 & 6,35 Hz); 3,37 - 3,80 (5H, multiplet); 3,78 (IH, dublet dubletů, J=l,95 & 6,84 Hz); 3,95 - 4,48 (6H, multiplet); 4,68 & 4,73 (dohromady IH, dva triplety, J=8,06 & 7,33 Hz); 5,06 & 5,32 (dohromady IH, dva dublety, J=13,43 & 13,43 Hz); 5,21 (IH, singlet); 5,26 (2H, singlet); 5,99 (IH, široký); 7,45 & 7,50 (dohromady 2H, dva dublety, J=8,30 & 8,79 Hz); 7,56 (2H, dublet, J=8,79 Hz); 8,18 - 8,26 (4H, multiplet).
-59CZ 284627 B6
Příprava 41
S-2-dietylaminokarbonyl-6-metylfenyl thiopropionát
Následující postup je podobný postupu popsanému v Přípravě 30 (Metoda A). Titulní látka byla získána s výtěžkem 38 %.
IR-Spektrum (KBr), vmax cm'1: 1703, 1635.
Příprava 42
S-2-dietylaminothiokarbonylfenyl thiopropynát
216 mg (0,534 mmol) Lawessonova činidla bylo přidáno k roztoku 276 mg (1,04 mmol) S-2dietylkarbamoylfenyl thiopropionátu (připraveného jak je popsáno v Přípravě 30) v 5 ml toluenu a výsledná směs byla 20 minut míchána při 100 °C. Poté byla zchlazena a čištěna sloupcovou chromatografií na 25 g silikagelu, za použití gradientově eluční metody se směsí metylenchloridu a hexanu v rozmezí od 3 : 1 do 3 : 1 objemového poměru. Vzniklo 286 mg titulní látky tající při 67,5 až 68,5 °C.
IR-Spektrum (Nujol) vmax cm'1: 1712, 1505, 1308, 1242,928.
NMR-Spektrum (CDC13, 270 MHz), δ ppm:
1,08 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,20 (3H, triplet, J=7 Hz); 2,66 (2H, kvartet, J=7 Hz); 3,19 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 3,38 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 3,70 (1H, dublet kvartetů, J= 14 & 7 Hz); 4,53 (1H, dublet kvartetů, J=14 & 7 Hz); 7,25 (1H, dublet kvartetů, J= 7 & 3 Hz); 7,31 - 7,47 (3H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z): 281 (M+, C14H19NOS2).
Příprava 43
2-dietylkarbamoylfenyl propionát
2,0 ml (23 mmol) oxalylchloridu a 0,050 ml Ν,Ν-dimetylformamidu byly přidány, za chlazení ledem, k roztoku 2,40 g (12,4 mmol) 2-propionyloxybenzoové kyseliny ve 24 ml metylenchloridu a výsledná směs byla hodinu míchána. Na konci této doby bylo odstraněno rozpouštědlo a přebytek oxalylchloridu destilací za sníženého tlaku a 20 ml metylenchloridu bylo přidáno k reziduu. Za chlazení ledem bylo k výslednému roztoku přidáno 1,36 g (13,5 mmol) trietylaminu a 986 mg (13,5 mmol) dietylaminu a směs byla 1 hodinu míchána. Poté byla směs rozdělena etylacetátem a organická vrstva promyta vodou. Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací za sníženého tlaku a reziduum bylo čištěno sloupcovou chromatografií na 25 g silikagelu, za použití gradientově eluční metody se směsí metylenchloridu a etylacetátu jako elučního činidla v objemovém poměru od 10 : 1 do 7 : 1. Vzniklo 3,0 g (výtěžek 97%) 2dietylaminokarbonylfenyl propionátu ve formě oleje.
IR-Spektrum (tekutý film), vmax cm'1: 1765, 1638, 1430, 1293, 1142.
NMR-Spektrum (CDC13, 6 MHz), δ ppm:
-60CZ 284627 B6
1,06 (3H, triplet, J=7 Hz); 1,20 (6H, triplet, J=7 Hz); 2,52 (2H, kvartet, J=7 Hz); 3,15 (2H, kvartet, J=7 Hz); 3,49 (2h, kvartet, J=7 Hz); 7,0 - 7,6 (4H, multiplet).
Hmotové spektrum (m/z): 249 (M+, C^H^NCL).
Claims (41)
1. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I (I) kde
R1 znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři substituenty jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubstituovaný fenyl, nesubstituovanou fenoxyskupinu nebo substituovaný fenyl nebo fenoxyskupinu alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a),
R3 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), fenyl, substituovaný skupinou -CYNR5R6 a žádným dalším substituentem nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a), přičemž
Y znamená atom kyslíku nebo síry a
R5 a R6, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl v dále uvedeném významu nebo aralkyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a arylovou částí v dále uvedeném významu, nebo
R5 a R6 společně tvoří skupinu obecného vzorce
-(CH2)m-(X)i-(CH2)n-, kde
-61CZ 284627 B6 man, stejné nebo různé znamenají 0 nebo celé číslo 1 až 5 za předpokladu, že m + n je větší než 1,
1 znamená celé číslo 0 nebo 1, a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce =NR7, v nichž R7 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický karboxyacyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aromatický karboxyacyl s arylovou částí v dále uvedeném významu,
R4 znamená atom vodíku nebo trisubstituované silylové skupiny, v nichž všechny tři substituenty znamenají alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku,
Z znamená atom síry nebo atom kyslíku, přičemž arylové skupiny a arylové části aralkylových skupin a aromatických karboxyacylových skupin jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech uhlíku v alespoň jednom aromatickém kruhu, tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány alespoň jedním substituente z dále uvedené skupiny a), substituenty a) jsou alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, atomy halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, hydroxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny s alkylovou částí o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupiny s alkylovými částmi o 1 až 4 atomech uhlíku, a alkylendioxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku.
2. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, s konfigurací, znázorněnou vzorcem Ia (Ia) kde
R1 znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři substituenty jsou alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubstituovaný fenyl nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu,
R3 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a) nebo chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a),
R4 znamená atom vodíku nebo
-62CZ 284627 B6 trisubstituované silylové skupiny, v nichž všechny tři substituenty znamenají alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku,
Z znamená atom síry nebo atom kyslíku, substituenty a) jsou alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku.
3. Azetidinonové deriváty podle nároku 1, s konfigurací, znázorněnou vzorcem la (la) kde
R1 znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, v níž všechny tři substituenty jsou alkylové skupiny o 1 až 5 atomech uhlíku,
R2 znamená methyl,
R3 znamená fenyl, substituovaný skupinou -CYNR5R6 v poloze 2 fenylového kruhu a žádným dalším substituentem nebo nese další substituenty alkylových skupin a alkoxyskupin vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž
Y znamená atom kyslíku nebo síry a
R5 a R6, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, aryl v dále uvedeném významu nebo aralkyl o 7 až 10 atomech uhlíku, nebo
R5 a R6 společně tvoří skupinu obecného vzorce
-(CH2)m-(X)r(CH2)n-, kde man, stejné nebo různé znamenají 0 nebo celé číslo 1 až 5 za předpokladu, že m + n je větší než 1,
1 znamená celé číslo 0 nebo 1 a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce =NR7, v níž R7 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický karboxyacyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo aromatický karboxyacyl s arylovou částí v dále uvedeném významu,
-63CZ 284627 B6
R4 znamená atom vodíku nebo trisubstituované silylové skupiny, v nichž všechny tři substituenty znamenají alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku,
Z znamená atom síry nebo atom kyslíku, přičemž arylové skupiny a arylové části aromatických karboxyacylových skupin jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech uhlíku v alespoň jednom aromatickém kruhu, tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány alespoň jedním substituentem ze skupiny alkylové o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupiny o 1 až 4 atomech uhlíku a atomy halogenu.
4. Azetidinonové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 s konfigurací, znázorněnou ve vzorci Ia (Ia) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I v nároku 1.
5. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 1 nebo 4, v nichž R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubstituovaný fenyl nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1 nebo 4.
6. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 1, 4 a 5, v nichž R3 znamená pyridylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a’), nebo chinolylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny a’), substituenty a’) se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a atom halogenu, a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1, 4 a 5.
7. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 1, 4, 5 a 6, v nichž Z znamená atom síry a ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích 1, 4, 5 a 6.
8. Azetidinonové deriváty podle nároků 1 nebo 4, v nichž
R1 znamená atom vodíku nebo trialkyIsily 1 ve významu z nároku 1,
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, nesubstituovaný fenyl nebo nesubstituovanou fenoxyskupinu,
-64CZ 284627 B6
R3 znamená, pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a’), chinolylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny a’),
R4 znamená atom vodíku nebo trialkylsilyl ve významu z nároku 1 a
Z znamená atom síry, přičemž substituenty a’) se volí ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a atomy halogenu.
9. Azetidinonové deriváty podle nároku 1 nebo 4, v nichž R2 znamená methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1 nebo 4.
10. Azetidinonové deriváty podle nároku 2, v nichž R2 znamená methyl, ethyl, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 2.
11. Azetidinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1, 4 a 9, v nichž
R3 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”), nebo chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a”), přičemž substituenty a”) se volí ze skupiny methyl, ethyl, methoxyskupina a ethoxyskupina, a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1, 4 a 9.
12. Azetidinonové deriváty podle nároků 2 nebo 10, v nichž
R3 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”), nebo chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem ze skupiny a”), přičemž substituenty a”) se volí ze skupiny methyl, ethyl, methoxyskupina a ethoxyskupina, v nároku 2 nebo 10.
13. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 1, 4, 9 a 11, v nichž R2 znamená methyl nebo ethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích 4, 9 a 11.
14. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 2, 10 a 12, v nichž R2 znamená methyl nebo ethyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nárocích 2, 10 nebo 12.
15. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 1, 4, 11 a 13, v nichž
R3 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou methylovou skupinou nebo
-65CZ 284627 B6 chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou methylovou skupinou, a ostatní symboly mají význam, který byl uveden v nárocích 1,4, 11 nebo 13.
16. Azetidinonové deriváty podle některého z nároků 2, 10, 12 a 14, v nichž
R3 znamená pyridyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou methylovou skupinou nebo chinolyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jednou methylovou skupinou, a ostatní symboly mají význam, který byl uveden v nárocích 2, 10, 12 a 14.
17. Azetidinonové deriváty podle kteréhokoliv z nároků 1, 4, 11, 13 a 15, v nichž Z znamená atom síry a ostatní symboly mají význam, uvedený v některém z nároků 1, 4, 11, 13 a 15.
18. Azetidinonové deriváty podle nároků 1 nebo 4, v nichž
R1 znamená atom vodíku nebo trialkylsilyl ve významu z nároku 1,
R2 znamená methylovou skupinu,
R3 znamená fenylovou skupinu, substituovanou skupinu vzorce -CYNR5R6 a žádným dalším substituentem nebo substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a’), přičemž
Y znamená atom kyslíku nebo síry a
R5 a R6, stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny o 1 až 6 atomech uhlíku, arylové skupiny v dále uvedeném významu, aralkylové skupiny s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku a arylovou částí v dále uvedeném významu, nebo
R5 a R6 společně tvoří skupinu obecného vzorce
-(CH2)m-(X)r-(CH2)n-, v níž man, stejné nebo různé znamenají 0 nebo celé číslo 1 až 5, přičemž m + n je vyšší než 1,
1 znamená celé číslo 0 nebo 1 a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu vzorce =NR7, v níž R7 znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alifatický karboxyacyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo aromatický karboxyacyl s arylovou částí v dále uvedeném významu,
R4 znamená atom vodíku nebo trialkylsilyl ve významu z nároku 1 a
Z znamená atom síry, přičemž arylovými skupinami a arylovými částmi aralkylových skupin a aromatických karboxyacylových skupin jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech uhlíku v alespoň jednom aromatickém kruhu, tyto skupiny mohou být nesubstituované nebo mohou být substituovány alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a’), substituenty a’) se volí
-66CZ 284627 B6 ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku a atom halogenu.
19. Azetidinonové deriváty podle nároků 1 nebo 4, v nichž
R1 znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, podle nároku 1,
R2 znamená methylovou skupinu,
R3 znamená fenylovou skupinu, substituovanou skupinou -CONR5R6 a žádným dalším substituentem nebo substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”), přičemž
R3 a R6, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”) nebo aralkylovou skupinu s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku a arylovou částí, kterou je fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”), nebo
R3 a R6 společně tvoří skupinu obecného vzorce
-<CH2)m-(X)1-(CH2)n-, v němž man, stejné nebo různé znamenají 0 nebo celé číslo 1 až 5, přičemž m + n je vyšší než 1,
1 znamená celé číslo 0 nebo 1 a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu =NR7, kde R7 znamená methyl, ethyl, alifatickou karboxyacylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku nebo benzoylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”),
R4 znamená atom vodíku nebo trisubstituovanou silylovou skupinu, podle nároku 1 a
Z znamená atom síry, přičemž arylové skupiny a arylové části aralkylových skupin a aromatických karboxyacylových skupin jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech uhlíku v alespoň jednom aromatickém kruhu, nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”), substituenty a”) se volí ze skupiny methyl, ethyl, methoxyskupina a ethoxyskupina.
20. Azetidinonové deriváty podle nároku 3, v nichž R1 má význam, uvedený v nároku 3,
R2 znamená methyl,
R3 znamená fenylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 skupinou -CONR5R6 a žádným dalším substituentem nebo nesubstituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”), přičemž
R3 a R6, stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”) nebo
-67CZ 284627 B6 aralkylovou skupinu s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku a arylovou částí, kterou je fenyl, nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”), nebo
R5 a R6 společně tvoří skupinu obecného vzorce
-(CH2)ra-(X)i-(CH2)n-, v němž man, stejné nebo různé znamenají 0 nebo celé číslo 1 až 5, přičemž m + n je vyšší než 1,
I znamená celé číslo 0 nebo 1 a
X znamená atom kyslíku nebo síry nebo skupinu =NR7, kde R7 znamená methyl, ethyl, alifatickou karboxyacylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku nebo benzoylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”),
R4 má význam, uvedený v nároku 3,
Z znamená atom síry, přičemž arylové skupiny a arylové části aralkylových skupin a aromatických karboxyacylových skupin jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem o 6 až 10 atomech uhlíku v alespoň jednom aromatickém kruhu, nesubstituované nebo substituované alespoň jedním substituentem z dále uvedené skupiny a”), substituenty a”) se volí ze skupiny methyl, ethyl, methoxyskupina a ethoxyskupina.
21. Azetidinonové deriváty podle nároku 19, v nichž
R1 znamená atom vodíku, nebo trisubstituovanou silylovou skupinu podle nároku 1,
R2 znamená methylovou skupinu,
R3 znamená fenylovou skupinu, substituovanou skupinu vzorce -CONR5R6 a žádným dalším substituentem nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny methyl a methoxyskupina, přičemž
R5 a R6, stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo
R5 a R6 společně tvoří skupinu vzorce
-<CH2)4-<CH2)5-(CH2)6- nebo
-(CH2)2-o-(CH2)2-,
R4 znamená atom vodíku a
Z znamená atom síry.
-68CZ 284627 B6
22. Azetidinonové deriváty podle nároku 20, v nichž
R1 znamená atom vodíku, nebo trisubstituovanou silylovou skupinu podle nároku 1,
R2 znamená methylovou skupinu,
R3 znamená fenylovou skupinu, substituovanou skupinou vzorce -CONR5R6 a žádným dalším substituentem nebo substituovanou alespoň jedním substituentem ze skupiny methyl a methoxyskupina, přičemž
R5 a R6, stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo
R5 a R6 společně tvoří skupinu vzorce ~(CH2)4-(CH2)5-(CH2)6- nebo
-(CH2)2-O-(CH2)2R4 znamená atom vodíku a
Z znamená atom síry.
23. Azetidinonový derivát podle nároku 1, (3S,4S)-3-/(lR)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/( 1 R)-(2-pyridylthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on.
24. Azetidinonový derivát podle nároku 1, (3S,4S)-3-/(lR)-l-terc.butyldimethylsilyloxyethyl/-4-/( 1 R)-(2-chinolinthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on.
25. Azetidinonový derivát podle nároku 1, (3S,4S)-3-/(lRj-l-trimethylsilyloxyethybM/(1 R)-(2-pyridylthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on.
26. Azetidinonový derivát podle nároku 1, (3S,4S)-3-/(lR)-l-p-nitrobenzyloxykarbonyloxyethyl/-4—/(lR)-(2-pyridylthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on.
27. Azetidinonový derivát podle nároku 1, (3S,4S)-3-/(lR)-l-hyroxyethyl/-4-/(lR)-(2pyridylthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on.
28. Azetidinonový derivát podle nároku 1, (3S,4S)-3-/(lR)-l-hydroxyethyl/-4-/(lR)-(2chinolinthiokarbonyl)ethyl/azetidin-2-on.
29. Azetidinonový derivát podle nároku 1, S-2-diethylkarbamoylfenyl-2-(R)-/(3S,4S)-3/(R)-(terc.butyldimethylsiIyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
30. Azetidinonový derivát podle nároku 1, S-2-diethylkarbamoylfenyl-2(R)-/(3S,4S)-3/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
31. Azetidinonový derivát podle nároku 1, 2-diethylkarbamoylfenyl-2(R)-/(3S,4S)-3-/l(R)(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/propionát.
32. Azetidinonový derivát podle nároku 1, S-2-/diethyl(thiokarbamoyl)/fenyl-2-(R)-/(3S,4S)3-/1 (R)—(terč. butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
-69CZ 284627 B6
33. Azetidinonový derivát podle nároku 1, S-2-diethylkarbamoylfenyl-2-(R)-/(3S,4S)-3/1 (R)-hydroxyethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
34. Azetidinonový derivát podle nároku 1, S-2-(l-pyrrolidinylkarbonyl)fenyl-2-(R)-/(3S,4S)3-/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
35. Azetidinonový derivát podle nároku 1, S-2-(l-piperidylkarbonyl)fenyl-2(R)-/(3S,4S)-3/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo—4—azetidinyl/thiopropionát.
36. Azetidinonový derivát podle nároku 1, S-2-(l-azepinylkarbonyl)fenyl-2-(R)-/(3S,4S)-3/l(R)-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
37. Azetidinonový derivát podle nároku 1, S-2-morfolinokarbonylfenyl-2-(R)-/(3S,4S)-3/l(Rý-(terc.butyldimethylsilyloxy)ethyl/-2-oxo-4-azetidinyl/thiopropionát.
38. Způsob výroby azetidinonových derivátů obecného vzorce I, podle nároků 1 až 37, vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II (II) kde
R2, R3 a Z mají význam uvedený v nároku 1 a
R8, R9 a R10 stejné nebo různé znamenají alkylové skupiny o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde
R1 a R4 mají význam, uvedený v nároku 1 a
R11 znamená acyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, arylsulfonylovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku nebo arylsulfinylovou skupinu o 6 až 10 atomech uhlíku.
39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce III s konfigurací, znázorněnou vzorcem lila
-70CZ 284627 B6 za vzniku sloučeniny obecného vzorce la (lila) (la) kde R1, R’, R3, R4 a Z mají význam, uvedený v nároku 1.
40. Způsob podle nároku 39, v y z n a č u j í c í se tím, že se užijí výchozí látky, v nichž R1, R2, R3, R4 a Z mají význam, uvedený v nároku 2.
41. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že se užijí výchozí látky, v nichž R1, R2, R3, R4 a Z mají význam, uvedený v nároku 3.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12957691 | 1991-05-31 | ||
| JP17222091 | 1991-07-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ162692A3 CZ162692A3 (en) | 1993-09-15 |
| CZ284627B6 true CZ284627B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=26464925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS921626A CZ284627B6 (cs) | 1991-05-31 | 1992-05-28 | Azetidinové deriváty a způsob jejich výroby |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0516486B1 (cs) |
| KR (2) | KR0171425B1 (cs) |
| CN (1) | CN1038930C (cs) |
| AT (1) | ATE198194T1 (cs) |
| AU (1) | AU646740B2 (cs) |
| CA (1) | CA2070002A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ284627B6 (cs) |
| DE (1) | DE69231602T2 (cs) |
| DK (1) | DK0516486T3 (cs) |
| ES (1) | ES2152927T3 (cs) |
| FI (2) | FI103726B (cs) |
| GR (1) | GR3035222T3 (cs) |
| HK (1) | HK1011978A1 (cs) |
| HU (1) | HU218677B (cs) |
| IE (1) | IE921761A1 (cs) |
| IL (1) | IL102050A (cs) |
| IS (1) | IS3870A (cs) |
| NO (1) | NO304231B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ242961A (cs) |
| PT (1) | PT516486E (cs) |
| RU (1) | RU2047602C1 (cs) |
| TW (1) | TW203604B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2590429B2 (ja) * | 1994-03-08 | 1997-03-12 | 工業技術院長 | β‐ラクタム誘導体及びその製造方法 |
| CN106083582A (zh) * | 2016-08-11 | 2016-11-09 | 北京神雾环境能源科技集团股份有限公司 | 一种乙炔羰基化制丙烯酸甲酯的系统和方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019764A (ja) | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| EP0186057A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-07-02 | Merck & Co. Inc. | Carbapenems having a 2-position substituent joined through an alkyleneheteroatom bridge |
| JPS6254427A (ja) | 1985-07-31 | 1987-03-10 | Nec Corp | 半導体装置の製造方法 |
| US4772683A (en) * | 1986-02-24 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| US4895939A (en) | 1986-02-24 | 1990-01-23 | Bristol-Myers Company | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| US5011832A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
-
1992
- 1992-05-27 IS IS3870A patent/IS3870A/is unknown
- 1992-05-27 FI FI922449A patent/FI103726B/fi active
- 1992-05-27 AU AU17175/92A patent/AU646740B2/en not_active Ceased
- 1992-05-28 CZ CS921626A patent/CZ284627B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 NO NO922127A patent/NO304231B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 NZ NZ242961A patent/NZ242961A/xx unknown
- 1992-05-29 RU SU925052042A patent/RU2047602C1/ru active
- 1992-05-29 TW TW081104211A patent/TW203604B/zh active
- 1992-05-29 IL IL10205092A patent/IL102050A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 HU HU9201802A patent/HU218677B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 CA CA002070002A patent/CA2070002A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-30 KR KR1019920009403A patent/KR0171425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-30 CN CN92105626A patent/CN1038930C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-01 AT AT92304997T patent/ATE198194T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-01 DK DK92304997T patent/DK0516486T3/da active
- 1992-06-01 DE DE69231602T patent/DE69231602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-01 EP EP92304997A patent/EP0516486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-01 PT PT92304997T patent/PT516486E/pt unknown
- 1992-06-01 EP EP98103209A patent/EP0845459A1/en not_active Ceased
- 1992-06-01 ES ES92304997T patent/ES2152927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE176192A patent/IE921761A1/en unknown
-
1998
- 1998-06-16 FI FI981397A patent/FI105810B/fi active
- 1998-07-18 KR KR1019980029005A patent/KR0171557B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 HK HK98113085A patent/HK1011978A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400038T patent/GR3035222T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5990102A (en) | Substituted azetidin-2-ones for treatment of atherosclerosis | |
| US20090105305A1 (en) | Therapeutic Agents - 550 | |
| EP0070204A2 (en) | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof | |
| JPH05279367A (ja) | β−ラクタム誘導体の製法 | |
| SENDAI et al. | Chemical modification of sulfazecin synthesis of 4-(substituted methyl)-2-azetidinone-1-sulfonic acid derivatives | |
| HU197013B (en) | Process for producing (with 5-member-heterocyclic group substituted)-methylene penem derivatives | |
| CZ284627B6 (cs) | Azetidinové deriváty a způsob jejich výroby | |
| US5578722A (en) | Process for preparing carbapenem compounds | |
| US5614624A (en) | Carbapenem | |
| JP4481829B2 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の新規合成中間体及びその製造方法 | |
| WO1991018903A1 (en) | Pyrrolopyridazine compounds | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| PL163376B1 (pl) | S p osób w y tw a r z a n ia p o ch o d n y ch p e n e m u PL PL PL | |
| WO2004043961A1 (ja) | 経口投与用カルバペネム化合物の製造方法 | |
| JPH0129185B2 (cs) | ||
| JP2503247B2 (ja) | アゼチジノン誘導体 | |
| JP3175857B2 (ja) | １β−置換カルバペネム合成中間体 | |
| US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| Lucassen | Sulfine-based synthesis of four-, five-and six-membered heterocycles | |
| CZ287608B6 (en) | Process for preparing carbapenem and penem derivatives | |
| JPH0616680A (ja) | カルバペネム化合物の製造法 | |
| JPH08283267A (ja) | カルバペネム系化合物及びその製造方法 | |
| LU86410A1 (fr) | Procede de preparation de carbapenemes | |
| JPH06293765A (ja) | １β−置換カルバペネム抗生物質合成中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030528 |