CN1038930C - 用于制备碳代青霉烯抗菌素的氮杂环丁酮衍生物的制备方法 - Google Patents

用于制备碳代青霉烯抗菌素的氮杂环丁酮衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

式(Ⅰ)的化合物：
(其中：R1是氢或羟基保护基；R2是烷基，烷氧基，卤素，任意取代的苯基或任意取代的苯氧基；R3是任意取代的吡啶基，任意取代的喹啉基或带有式-CYNR5R6取代基的苯基，其中的Y是氧或硫，R5和R6各自是烷基，芳基或芳烷基，或R5和R6同与它们相连接的氮一起形成杂环基；R4是氢或氨基保护基；Z是硫或氧)是制备碳代青霉烯化合物的有价值的中间体，并在向该碳代青霉烯化合物转化过程中保持所需的构型。

Description

用于制备碳代青霉烯抗菌素的氮杂环丁酮衍生物的制备方法
本发明涉及系列新的氮杂环丁酮衍生物，它们可在某些碳代青霉烯抗菌素的制备中被用做中间体。
碳代青霉烯类化合物共有一个可由式(A)表示的基本结构：
Figure C9210562600141
那些在1-位上不带有取代基的碳代青霉烯抗菌素可能是一组非常有用的化合物，它们具有非常有效的抗真菌活性。然而，遗憾的是它们在化学上是不稳定的，并且，它们在体内对脱氢肽酶I敏感。脱氢肽酶I是一种能水解碳代青霉烯抗菌素中β-内酰胺环的酶，存在于哺乳动物的组织中，例如肾皮质中。这就造成了许多其他有用的β-内酰胺类抗菌素在动物体内，包括人体内的扩大代谢作用，因而大大降低了它们的价值。尽管存在这些缺陷，人们仍在寻找这些碳代青霉烯抗菌素在细菌感染的治疗中的扩大使用。另一方面，那些具有1β-取代基的碳代青霉烯抗菌素在化学上是稳定的，并且是抗脱氢肽酶I酶的。但是，在自然界中尚未发现一个这类化合物，因此，这类化合物必须通过化学合成来制备。正如许多具有生物活性的化合物一样，这些化合物的分子中一些原子的空间构型是重要的，大多数有意义的化合物具有多环结构，其骨架可由式(B)表示：
Figure C9210562600151
其中每个R符号表示任意种类的取代基基团，其中一些可以相当复杂，在这个结构式中由R表示的不同基团可以相同或不同，不过它们通常是彼此不相同的。在该结构式中表示的编号体系是现有技术中这类化合物命名法中通常使用的，本文也如此使用。
在这些化合物的制备中，合成具有不同取代基基团，最好是以所需最终构型形式存在的氮杂环丁酮环系是非常必要的。一般来说这是很困难，尽管已做了多种尝试。例如，序号为4,895,939和4,772,683的美国专利说明书中描述了式(C)化合物的制备：
Figure C9210562600152
(其中tBu表示叔-丁基，Me表示甲基)，其方法是在有碱的存在下，使式(D)化合物与结构式为CF3COOSi(CH3)2tRu的叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟乙酸酯进行反应，得到式(E)和(F)化合物的混合物(75∶25)：
Figure C9210562600162
然后，在有路易斯酸的存在下，该混合物与式(G)化合物进行反应，得到需要的式(C)化合物。
Figure C9210562600171
文献中已报导了式(H)化合物的2R-异构体：
Figure C9210562600172
它是合成1β-甲基碳代青霉烯抗菌素的关键中间体，可以通过由S-苯基硫代丙酸酯制备的甲硅烷基烯醇醚与(3R，4R)-3-〔(1R)-1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮或其1-三甲基甲硅烷基衍生物进行反应来合成〔T.Shibata等，Tetrahedron Letters，26，4793(1985)；C.U.Kim等，TetrahedronLetters，28，507(1987)；A.Martel等，Can.J.Chem.，66，1537(1988)〕。
但是，在这些报告中描述的合成方法中，式(H)的硫代丙酸衍生物的2R-和2S-异构体是分别以1.6∶1、1∶19和1∶9的比例生产的。这样的话需要的2R-异构体制备量相当的小，在大多数情况下，它是以与大量的其基本无用的2S-异构体形成混合物的形式生产的，或者，至少是与相当大量的2S-异构体形成混合物，从混合物中将其分离是困难，昂贵且效率低的。
因此，需要一种制备所需碳代青霉烯抗菌素前体的方法，该方法能使所需化合物以较好的产率获得，并且所需的异构体是主要产物，而不是与相当大量的不需要的异构体形成混合物。
因此，本发明的一个目的是提供一系列的新的氮杂环丁酮衍生物，它们可在多种碳代青霉烯衍生物，包括一些有用的抗菌素的制备中被用作中间体。
其他的目的和优点将在描述过程中体现。
本发明化合物是式(I)化合物；其中：
R1表示氢原子或羟基保护基；
R2表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6碳原子的烷氧基，卤素，未取代的苯基，未取代的苯氧基，或至少带有一个选自取代基(a)(在下文定义)的取代基的取代苯基或苯氧基；
R3表示未取代的或至少被一个选自取代基(a)(在下文定义)的取代基取代的吡啶基；未取代的或至少被一个选自取代基(a)(在下文定义)的取代基取代的喹啉基；或者带有一个式-CYNR5R6取代基的，不再带有其它取代基或带有至少一个选自取代基(a)(在下文定义)的取代基的苯基；其中的Y表示氧或硫原子；R5和R6分别选自带有1至6个碳原子的烷基，如下文定义的芳基，和芳烷基，其中烷基部分带有1至6个碳原子，芳基部分如下文定义，或者R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-基团，其中m和n分别选自0和整数1至5，只要(m+n)大于1；1是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基团，其中的R7表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的脂肪族羧酸酰基或芳香族羧酸酰基，其中的芳基部分如下文定义；
R4表示氢原子或氨基保护基；
Z表示硫原子或氧原子；
所说的芳基基团和所说的芳烷基及芳香族羧酸酰基基团的芳基部分是碳环芳基基团，其在至少一个芳香环上带有6至10个碳原子，并且是未取代的或至少被一个选自取代基(a)(在下文定义)的取代基取代；
所说的取代基(a)选自具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，烷基氨基，其中的烷基部分具有1至4个碳原子，二烷基氨基，其中的每个烷基部分具有1至4个碳原子，以及具有1至3个碳原子的亚烷基二氧基。
本发明还提供了制备这些化合物的方法，及用它们制备碳代青霉烯衍生物的方法，这些将在下文中更详细地描述。
这些化合物的空间构型是重要的，因此一般我们更喜欢那些其构型如式(Ia)所示的式(I)化合物；
Figure C9210562600201
由于本发明化合物是制备其它化合物的中间体，而不是它们本身被用作药物，因此化合物中某些基团的性质并不是关键，其唯一的功能是保护分子的一个基团或一个部分在制备其他化合物的过程中免受攻击。这些基团是羟基保护基，可由R1表示，以及氨基保护基，可由R4表示。
当R1表示羟基保护基时，该基团的性质对本发明来说并不重要，它可以从宽范围的已知基团中选择，这些基团满足现有技术中常用的标准，对普通专业人员来说是熟知的，没有任何特殊的限制。这些基团的例子包括：
脂肪族酰基基团，优选的是：具有1至25个碳原子的烷酰基，较优选1至20碳原子，进一步较优选1至6个碳原子，最优选1至4个碳原子(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十三烷基、十六烷酰基和十八烷酰基，其中乙酰基是最优选的)；卤代的烷酰基，优选2至6个碳原子，特别是卤代的乙酰基(例如，氯代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基和三氟乙酰基)；低碳烷氧基烷酰基，其中烷氧基部分有1至5个碳原子，优选1至3，烷酰基部分有2至6个碳原子，优选乙酰基(例如甲氧基乙酰基)；以及这些基团的不饱和的类似物，尤其是具有3至6个碳原子的链烯酰基或链炔酰基(例如丙烯酰基异丁烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基)；
芳香族酰基基团，优选芳基羰基，其中芳基部分具有6至14个环碳原子，较优选6至10个，进一步较优选6或10个，最优选6个，并且该芳基部分是碳环芳香基团，是未取代的或带有1至5个，优选1至3个选自取代基(b)(在下文定义并举例)的取代基，优选的是：未取代基团(例如苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基)；卤代的芳基羰基(例如2-溴代苯甲酰基和4-氯代苯甲酰基)；低碳烷基取代的芳基羰基，其中的烷基或每个烷基取代基具有1至5个碳原子，优选1至4个(例如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯酰基)；低碳烷氧基取代的芳基羰基，其中的烷氧基或每个烷氧基取代基最好具有1至5个碳原子，优选1至4个(例如4-甲氧苯甲酰基)；硝基取代的芳基羰基(例如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基)；低碳烷氧羰基取代的芳基羰基，其中的烷氧羰基或每个烷氧羰基取代基优选具有2至6个碳原子(例如2-(甲氧基羰基)苯甲酰基)；以及芳基取代的芳基羰基，其中的芳基取代基如上文定义，只是当其被另一个芳基取代时，该芳基本身不再被芳基取代(例如4-苯基苯甲酰基)；
具有5或6环原子的杂环基团，其中1个或2个环原子是选自氧、硫和氮的杂原子，优选氧或硫原子，该基团可以是未取代的或可以带有至少一个选自取代基(b)(在下文定义并举例)的取代基和氧原子；例子包括：四氢吡喃基，它可以被取代或未被取代，例如四氢吡喃-2-基，3-溴代四氢吡喃-2-基和4-甲氧基四氢吡喃-4-基；四氢噻喃基，它可以被取代或未被取代，例如四氢噻喃-2-基和4-甲氧基四氢噻喃-4-基四氢呋喃基，它可以被取代或未被取代，例如四氢呋喃-2-基；以及四氢噻吩基，它可以被取代或未被取代，例如四氢噻吩-2-基；
三取代的甲硅烷基，其中的所有三个或两个或-个取代基是具有1至5个，优选1至4个碳原子的烷基，对应地，没有一个，有一个或两个取代基是芳基，如上文定义，但优选苯基或取代的苯基，优选的是：三(低碳烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基)；以及其中的一个或两个烷基已被芳基置换的三(低碳烷基)甲硅烷基(例如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基)；
烷氧基烷基基团，其中烷氧基和烷基部分各自具有1至5个，优选1至4个碳原子，尤其是烷氧基甲基和烷氧基乙基，更特别的是烷氧基甲基，该基团至少带有一个，优选1至5个，较优选1至3个，最优选1个取代基，优选的是：低碳烷氧基甲基基团和其它的烷氧基烷基基团(例如甲氧基甲基1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基和叔丁氧基甲基)；低碳烷氧基取代的低碳烷氧基甲基(例如2-甲氧基乙氧基甲基)；卤代的低碳烷氧基甲基(例如2，2，2-三氯代乙氧基甲基和双(2-氯代乙氧基)甲基)，以及低碳烷氧基取代的乙基(例如1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基和1-异丙氧基乙基)；
被其它基团取代的乙基，优选的是：卤代的乙基(如2，2，2-三氯代乙基)；以及芳基氧硒基取代的乙基，其中的芳基部分如上文定义(例如2-(苯基氧硒基)乙基)；
芳烷基基团，优选具有1至4个，较优选1至3个，最优选1个或2个碳原子的可被1至3个芳基取代的烷基(其中的芳基具有6至14个环碳原子，其它的如上文定义)，该基团可以是未取代的(例如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基)，或者该基团在芳基部分可以被低碳烷基(“低碳”意味着“具有1至6个碳原子”)，低碳烷氧基、硝基、卤素、氰基，或具有1至3个碳原子的亚烷基二氧基，优选亚甲二氧基取代(例如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基3，4，5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯代苄基、4-溴代苄基、4-氰基苄基、4-氰基苄基二苯基甲基，双(2-硝基苯基)甲基和3，4-亚甲二氧苄基)；烷氧羰基基团，尤其是具有2至7个，较优选2至5个碳原子的这类基团，它可以未被取代(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和异丁氧羰基)，或被卤素原子或三-取代的甲硅烷基(如上文定义)，例如三(低碳烷基甲硅烷基)取代(例如2，2，2-三氯代乙氧羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)；
链烯氧基羰基基团，其中的链烯基部分具有2至6个，优选2至4个碳原子(例如乙烯氧基羰基和烯丙基氧基羰基)；
磺基基团；以及
芳烷氧基羰基基团，其中的芳烷基部分如上文定义和举例，但优选苄基或苯乙基，较优选苯乙基，其中的芳环，如果被取代，优选带有一个或两个低碳烷氧基或硝基取代基(例如苄氧羰基，4-甲氧基苄氧羰基、3，4-二甲氧基苄氧羰基、2-硝基苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基)。
上文列出的保护基中，我们优选三-取代的甲硅烷基，如叔丁基二甲基甲硅烷基，三甲基甲硅烷基和三乙基甲硅烷基；任意取代的苄氧羰基，如苄氧羰基和4-硝基苄氧羰基；以及脂肪族酰基，如乙酰基，氯代乙酰基和甲氧基乙酰基。进-步较优选的是三-取代的甲硅烷基，尤其是叔丁基二甲基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基，尤其特别的是叔丁基二甲基甲硅烷基。
然而，由本发明化合物制备的相应的碳代青霉烯通常在相应于式-OR1基团的位置上具有一个羟基，即R1最好是氢，所以，所得化合物在用于治疗前将除去保护基。因此，保护基的作用仅仅是在制备本发明化合物的过程中和将那些化合物转化成所需碳代青霉烯化合物的过程中保护羟基。
当R2表示具有1至6个碳原子的烷基时，它可以是具有1至6个，优选1至5个碳原子的直链或支链基团，例子包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基1，2-二甲基丁基、1， 3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和异己基。其中我们优选那些具有1至4个碳原子的烷基，优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基，较优选的是甲基或乙基，最优选的是甲基。
当R2表示具有1至6个碳原子的烷氧基时，它可以是具有1至6个，优选1至5个碳原子的直链或支链基团，例子包括：甲氧基乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基、基、异戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、己氧基和异己氧基。其中我们优选那些具有1至4个碳原子的烷氧基基团，优选的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，最优选的是甲氧基。
当R2表示卤素原子时，它可以是氟、氯、溴或碘原子，优选的是氟或氯原子，最优选的是氯原子。
当R2表示苯基或苯氧基时，它可以是一个被取代的或未被取代的基团。如果被取代，取代基最好选自上文定义的，并在下文举例的取代基(a)，这些被取代的基团的例子包括：2-氯代苯基3-氯代苯基、4-氯代苯基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、2，4，5-三氯代苯基、2-甲基基、3-甲基苯基、4-甲基基、2，4-二氯代-3-甲基苯基、4-氨基苯基、4-甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯氧基4-氯代苯氧基、4-氰基苯氧基4-硝基苯氧基、2，4-二氯代苯氧基、2，5-二氯代苯氧基、2，4，5-三氯代苯氧基、2-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-甲基苯氧基、2，4-二氯-3-甲基苯氧基、4-氨基苯氧基、4-甲基氨基苯氧基、4-二甲基氨基苯氧基、4-羟基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、2-甲氧基苯氧基和胡椒基(3，4-亚甲二氧苄基)。但是，未取代的苯基和苯氧基是优选的。
上文列出的基团和原子中，R2优选表示甲基、乙基、甲氧基或氯原子，最优选的是甲基。
当R3表示吡啶基时，它可以是未取代的，或者它可以被至少一个选自取代基(a)(在上文定义且在下文举例)的取代基取代。吡啶基本身可以是2-、3-或4-吡啶基，如果它是被取代的，取代基的数目仅受可取代的位置(4个)的数目的限制，并且可能受空间约束。一般取代基的数目优选是1或2，较优选的是1。吡啶基，是未取代的还是被取代的，优选是2-吡啶基。虽然该基团可以被任意的一个或多个取代基(a)(在下文举例)取代，但优选的被取代的基团的例子包括：3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基、5-甲基-2-吡基、2-甲基-3-吡啶基、4-甲基-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、2-甲基-4-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、5-甲基-4-吡啶基、3-乙基-2-吡啶基、4-乙基-2-吡啶基、5-乙基-2-吡啶基、2-乙基-3-吡啶基、4-乙基-3-吡啶基、5-乙基-3-吡啶基、2-乙基-4-吡啶基、3-乙基-4-吡啶基、5乙基-4-吡啶基、3-氯-2-吡啶基、4-氯-2-吡啶基、5-氯-2-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、4-氯-3-吡啶基、5-氯-3-吡啶基、2-氯-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、5-氯-4-吡啶基、3-甲氧基-2-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、5-甲氧基-2-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、4-甲氧基-3-吡啶基、5-甲氧基-3-吡啶基、2-甲氧基-4-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、5-甲氧基-4-吡啶基、3-硝基-2-吡啶基、4-硝基-2-吡啶基、5-硝基-2-吡啶基、2-硝基-3-吡啶基、4-硝基-3-吡啶基、5-硝基-3-吡啶基、2-硝基-4-吡啶基、3-硝基-4-吡啶基和5-硝基-4-吡啶基，其中3-甲基-2-吡啶基、4-甲基-2-吡啶基和5-甲基-2-吡啶基是较优选的。
当R3表示喹啉基时，它可以是未取代的，或者它可以被至少一个选自取代基(a)(在上文定义且在下文举例)的取代基取代。喹啉基本身可以是2-、3-或4-喹啉基，如果它被取代，取代基的数目仅受可取代的位置(4个)的数目限制，并且可能受空间约束。一般取代基的数目优选是1或2，较优选的是1 。喹啉基，是未取代的还是被取代的，优选是2-喹啉基。虽然该基团可以被任意的一个或多个取代基(a)(在下文举例)取代，但优选的被取代的基团的例子包括：3-甲基-2-喹啉基、4-甲基-2-喹啉基、5-甲基-2-喹啉基、2-甲基-3-喹啉基、4-甲基-3-喹啉基、5-甲基-3-喹啉基、2-甲基-4-喹啉基、3-甲基-4-喹啉基、5-甲基-4-喹啉基、3-乙基-2-喹啉基、4-乙基-2-喹啉基、5-乙基-2-喹啉基、2-乙基-3-喹啉基、4-乙基-3-喹啉基、5-乙基-3-喹啉基、2-乙基-4-喹啉基、3-乙基-4-喹啉基、5-乙基-4-喹啉基、3-氯-2-喹啉基、4-氯-2-喹啉基、5-氯-2-喹啉基、2-氯-3-喹啉基、4-氯-3-喹基、5-氯-3-喹啉基、2-氯-4-喹啉基、3-氯-4-喹啉基、5-氯-4-喹啉基、3-甲氧基-2-喹啉基、4-甲氧基-2-喹啉基、5-甲氧基-2-喹啉基、2-甲氧基-3-喹啉基、4-甲氧基-3-喹啉基、5-甲氧基-3-喹啉基、2-甲氧基-4-喹啉基、3-甲氧基-4-喹啉基、5-甲氧基-4-喹啉基、3-硝基-2-喹啉基、4-硝基-2-喹啉基、5-硝基-2-喹啉基、2-硝基-3-喹啉基、4-硝基-3-喹啉基、5-硝基-3-喹啉基、2-硝基-4-喹啉基、3-硝基-4-喹啉基和5-硝基-4-喹啉基，其中3-甲基-2-喹啉基，4-甲基-2-喹啉基和5-甲基-2-喹啉基是较优选的。
但是，未取代的吡啶基和喹啉基是优选的，吡啶基是最优选的。
当R3表示苯基时，它被氨基甲酰基或式-CONR5R6的杂环羰基或(硫代氨基甲酰基)或式-CSNR5R6的杂环(硫代羰基)取代，其中的R5和R6如上文定义。另外，苯基可以任意地被一个或多个另外的选自取代基(a)(在上文定义且在下文举例)的取代基取代。
当R5或R6表示烷基时，它具有1至6个碳原子，并且可以是直链或支链基团。该基团的例子已在上文中关于可以由R2表示的基团中给出。其中，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和戊基是优选的，甲基、乙基和丙基是较优选的，乙基是最优选的。
当R5或R5表示芳基时，它具有6至10个，优选6个或10个碳原子，可以是，例如，苯基或萘基(1-或2-萘基)。该基团可以是未取代的，或者它可以被一个或多个选自取代基(a)(在上文中定义且在下文举例)的取代基取代。该被取代的芳基的例子包括：2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-氯-1-萘基、1-氯-2-萘基、1-甲基-2-萘基、4-氰基苯基、4-硝基苯基、2，4-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、2，4，5-三氯代苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基基、2，4-二氯-3-甲基苯基、4-氨基苯基、4-甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-羟基苯基4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基和胡椒基，其中2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯代苯基、4-氟代苯基、4-甲基苯基和4-氯代苯基是优选的。但是，未取代的苯基和萘基是较优选的，苯基是最优选的。
当R5或R6表示芳烷基时，芳基可以是那些上文中关于可由R5和R6表示的芳基所例举的基团中的任何一个。烷基部分可以是那些上文中关于可由R2表示的烷基所例举的烷基中的任何一个。该基团优选的例子包括：苄基、苯乙基(即2-苯基乙基)、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(2-萘基)乙基、二苯甲基(即二苯基甲基)和三苯甲基(即三苯基甲基)以及这些基团其中的苯基和萘基被上文中关于R5和R6所例举的被取代的基团所置换的类似物。它们中苄基和苯乙基是优选的，苄基是最优选的。
当R5和R6表示独立的基团时，它们可以相同或不同，尽管在一般情况下当它们相同时是最方便的。
另一种情况，R5和R6可一起表示式-(CH2)m-(X)l-(CH2)n-基团，其中的m和n分别选自0和整数1至5，只要(m+n)大于1，1是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基团，其中的R7表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的脂肪族羧酰基或芳香族羧酰基，其中的芳基部分如上文定义。在这个基团中，(m+n)必须大于1，当1是0时，最好总数是4、5、6或7，与同它们连接的氮原子分别形成吡咯烷基，哌啶基，吖庚因基或吖辛因基。当1是1时，(m+n)的总数最好是3、4、5或6，而(m-n)最好是-1、0或+1；较优选的是m和n各自是2。当X表示式＝NR7基团，且R7表示具有1至6个碳原子的烷基时。它们可以是上文中关于可由R2表示的烷基所例举的烷基中的任何一个，但是甲基和乙基是优选的。可由R7表示的脂肪族酰基和芳香族酰基的例子包括上文中关于可由R1表示的羟基保护基所例举的相应的基团，其中具有1至4个碳原子的烷酰基(特别是甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基)和苯甲酰基以及被甲基取代的苯甲酰基(特别是对-甲苯甲酰基)是优选的。
特别优选的式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-基团包括下式那些基团：
-(CH2)2-；
-(CH2)3-；
-(CH2)4-；
-(CH2)5-；
-(CH2)6-；
-(CH2)7-；
-(CH2)8-；
-(CH2)2O(CH2)2-；
-(CH2)2O(CH2)3-；
-(CH2)3O(CH2)3-；
-(CH2)4O(CH2)4-；
-(H2)2S(CH2)2-；
-(CH2)3S(CH2)3-；
-(CH2)2S(CH2)3-；
-(CH2)2NMe(CH2)2-；
-(CH2)2NBoz(CH2)2-；
-(CH2)2NAc(CH2)2-；
-(CH2)2NAc(CH2)3-；和
-(CH2)2NEt(CH2)3-，
其中Ac表示乙酰基，Boz表示苯甲酰基，Et表示乙基，Me表示甲基。它们中较优选的基团是下式的基团：
-(CH2)4-；
-(CH2)5-；
-(CH2)6-；和
-(CH2)3O(CH2)2-。
当R4表示氨基保护基时，它的性质对本发明来说不是关键，它可以选择满足现有技术中常用的标准，且普通专业人员熟知的基团，没有任何特殊的限制。这些基团的例子包括：
三-取代的甲硅烷基，其中所有三个或两个或一个取代基是具有1至5个，优选1至4个碳原子的烷基，而没有一个，有一个或两个取代基是芳基(如上文定义)，但较好的是苯基或取代的苯基。优选的是：三(低碳烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、和三异丙基甲硅烷基)；以及其中的一个或两个烷基已被芳基置换了的三(低碳烷基)甲硅烷基(例如二苯基甲基甲硅烷基、三苯基丁基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基)；
脂肪族酰基基团，优选的是：具有1至25个碳原子，较优选1至20个碳原子，进一步较优选1至6个碳原子，最优选1至4个碳原子的烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、十二烷酰基十四烷酰基、十三烷酰基、十六烷酰基和十八烷酰基，其中乙酰基是最优选的)；具有2至6个碳原子的卤代烷酰基，尤其是卤代乙酰基(例如氯代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基和三氟乙酰基)；低碳烷氧基烷酰基，其中烷氧基部分具有1至5个，优选1至3个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子，且乙酰基优选(例如甲氧基乙酰基)；以及这些基团不饱和的类似物，尤其是具有3至6个碳原子的链烯酰基或链炔酰基(例如丙烯酰基、异丁烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基，异丁烯酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基)，以及
芳香族酰基基团，优选芳基羰基基团，其中芳基部分具有6至14个，较优选6至10个，进一步较优选6个或10个，最优选6个环碳原子，并且是碳环基团，它是未取代的或带有1至5个，优选1至3个选自取代基(b)(在下文定义并举例)的取代基，优选的是：未取代基团(例如苯甲酰基，α-萘甲酰基和β-萘甲酰基)；卤代的芳基羰基(例如2-溴代苯甲酰基和4-氯代苯甲酰基)；低碳烷基取代的芳基羰基，其中的烷基或每个烷基取代基其有1至5个，优选1至4个碳原子(例如2， 4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯甲酰基)；低碳烷氧基取代的芳基羰基，其中的烷氧基或每个烷氧基取代基最好具有1至5个，优选1至4个碳原子(例如4-甲氧苯甲酰基)；硝基取代的芳基羰基(例如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基)；低碳烷氧羰基取代的芳基羰基，其中的烷氧羰基或每个烷氧羰基取代基最好具有2至6个碳原子〔例如2-(甲氧羰基)苯甲酰基〕；以及芳基取代的芳基羰基，其中的芳基取代基如上文定义，只是如果基团被另一个芳基取代，那么该芳基本身不再被芳基取代(例如4-苯基苯甲酰基)。
上述基团中三-取代的甲硅烷基是优选的，三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基是最优选的。
可以包括在取代基(a)中的基团和原子的例子是：
具有1至6个碳原子的烷基，例如上文中关于R2所例举的那些基团；
具有1至6个碳原子的烷氧基，例如上文中关于R2所例举的那些基团；
卤素原子，例如上文中关于R2所例举的那些原子；
氰基、硝基、羟基和氨基；
烷基氨基，其中烷基部分具有1至4个碳原子，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基和叔丁基氨基；
二烷基氨基，其中每个烷基部分具有1至4个碳原子，例如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、甲基乙基氨基和甲基丁基氨基；以及
具有1至3个碳原子的亚烷基二氧基，例如亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、1，3-亚丙基二氧基和1，2-亚丙基二氧基，其中亚甲基二氧基是最优选的。
可以包括在取代基(b)中的基团和原子的例子是那些上文中关于取代基(a)所例举的基团和原子，以及：烷氧羰基，尤其是具有2至7个，较优选2至5个碳原子的基团，它可以是未取代的(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和异丁氧羰基)或被卤素原子或三-取代甲硅烷基，例如三(低碳烷基甲硅烷基)取代(例如2，2，2-三氯代乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基)；以及
芳基，例如上文中关于R5和R6所例举的基团。
本发明化合物中，一组优选的化合物是式(I)和式(Ia)的化合物，其中；
R1表示氢原子或羟基保护基；
R2表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，未取代的苯基或未取代的苯氧基；
R3表示吡啶基，其未被取代或至少被一个选自取代基(a′)(在下文定义)的取代基取代；或喹啉基，其未被取代或至少被一个选自取代基(a′)(在下文定义)的取代基取代；
R4表示氢原子或氨基保护基；以及
Z表示硫原子；
所说的取代基(a′)选自具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基和卤素原子。
上述化合物中，较优选的一组发明化合物是式(I)和式(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子；三-取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是芳基，如上文定义；具有1至6个碳原子的脂肪族酰基；具有2至6个碳原子的卤代烷酰基烷氧基烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子；或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如上文定义，烷基部分具有1至4个碳原子；
R2表示甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R3表示吡啶基，其未被取代或至少被一个选自取代基(a″)(在下文定义)的取代基取代，或喹啉基，其未被取代或至少被一个选自取代基(a″)(在下文定义)的取代基取代；
R4表示氢原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是芳基，如上文定义；以及
Z表示硫原子；
所说的取代基(a″)选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
上述化合物中最优选的一组发明化合物是式(I)和式(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子；三-取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是芳基，如上文定义；具有1至6个碳原子的脂肪族酰基；具有2至6个碳原子的卤代烷酰基；烷氧基烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子；或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如上文定义，烷基部分具有1至4个碳原子；
R2表示甲基或乙基；
R3表示吡啶基，其未被取代或至少被一个甲基取代；或喹啉基，其未被取代或至少被一个甲基取代；
R4表示氢原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是芳基，如上文定义；以及
Z表示硫原子。
另一组优选的发明化合物是式(I)和式(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子或羟基保护基；
R2表示甲基；
R3表示带有式-CYNR5R6取代基的苯基，其不带有其它取代基或带有至少一个选自取代基(a′)(在下文定义)的取代基，其中的Y表示氧或硫原子；以及R5和R6分别选自具有1至6个碳原子的烷基，芳基(如上文定义)和芳烷基，其中的烷基部分具有1至6个碳原子，芳基部分如上文定义，或R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-的基团，其中m和n分另选自0和整数1至5，只要(m+n)大于1，1是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基团，其中的R7表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的脂肪族羧酸酰基或芳香族羧酸酰基，其中的芳基部分如上文定义；
R-4表示氢原子或氨基保护基；以及
Z表示硫原子；
所说的取代基(a′)选自具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基和卤素原子。
另一组较优选的发明化合物是式(I)和式(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子；三-取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是芳基，如上文定义；具有1至6个碳原子的脂肪族酰基；具有2至6个碳原子的卤代烷酰基；烷氧基烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子；或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如上文定义，烷基部分具有1至4个碳原子；
R2表示甲基；
R3表示带有式-CONR5R6取代基的苯基，其不再带有其它取代基或带有至少一个选自取代基(a″)(在下文定义)的取代基，其中的R5和R6分别选自具有1至3个碳原子的烷基，未取代的或被至少一个选自取代基(a″)(在下文定义)的取代基取代的苯基，以及芳烷基，其中的烷基部分具有1个或2个碳原子，芳基部分是未取代的或被至少一个选自取代基(a″)(在下文定义)的取代基取代的苯基或者R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-的基团，其中m和n分别选自0和整数1至5，只要(m+n)大于1，1是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基团，其中的R7表示甲基，乙基，具有2至4个碳原子的脂肪族羧酸酰基或未取代的或被至少一个选自取代基(a″)(在下文定义)的取代基取代的苯甲酰基；
R4表示氢原子或三-取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是芳基，如上文定义；以及
Z表示硫原子；
所说的取代基(a″)选自甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。
另一组最优选的发明化合物是式(I)和(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子；三-取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是芳基，如上文定义；具有1至6个碳原子的脂肪族酰基；具有2至6个碳原子的卤代烷酰基；烷氧基烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子；或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如上文定义，烷基部分具有1至4个碳原子；
R2表示甲基；
R3表示带有式-CONR5R6取代基的苯基，其不再带有其他取代基或带有至少一个选自甲基和甲氧基的取代基，其中的R5和R6分别选自具有1至3个碳原子的烷基，或者R5和R6一起形成下式基团：-(CH2)4-；-(CH2)5-；-(CH2)6-或-(CH2)2-O-(CH2)2-；
R4表示氢原子；以及
Z表示硫原子。
本发明化合物必然含有几个不对称的碳原子，因此，能形成旋光异构体，包括，例如，上文中如式(Ia)所示的化合物。另外，根据多种取代基基团的性质，可能含有其他的旋光和几何异构体。尽管所有这些异构体在本文中是以单一结构式表示的，但本发明中包含了所有这些异构体以及其混合物的使用。当本发明化合物是以混合物形式得到时，它们可以通过常规的技术手段分离。或者，在适当情况下，使用异构体的混合物。但是，应该记住能够容易地并以良好收率得到所需的1β-异构体是本发明的一个优点。
在下列式(I-1)至式(I-3)中给出了本发明化合物的具体实例，其中各种取代基基团如在相应的表1至3中所定义，即表1对应于式(I-1)，表2对应于式(I-2)，表3对应于式(I-3)。在各表中，使用了下列缩写词：
Ac     乙酰基
Boz    苯甲酰基
Bu     丁基
iBu    异丁基
tBu    叔丁基
Bz     苄基
Et     乙基
Me     甲基
Ph     苯基
Pn     戊基
Pr     丙基
iPr    异丙基
Prn     丙酰基
Pyr     吡啶基
Quin    喹啉基
Figure C9210562600411
              表1化合物     R1             R2   R3          R41-1    tBuMe2Si-      Me    2-Pyr         H1-2    tBuMe2Si-      Me    3-Me-2-Pyr    H1-3    tBuMe2Si-      Me    4-Me-2-Pyr    H1-4    tBuMe2Si-      Me    5-Me-2-Pyr    H1-5    tBuMe2Si-      Me    2-Quin        H1-6    tBuMe2Si-      Et    2-Pyr         H1-7    tBuMe2Si-      Me    3-MeO-2-Pyr   H1-8    tBuMe2Si-      Cl    2-Pyr         H1-9    tBuMe2Si-      OMe   2-Pyr         H1-10   Me3Si-         Me    2-Pyr         H1-11   Me3Si-         Me    3-Me-2-Pyr    H1-12   BzO.CO-         Me    2-Pyr         H1-13   p-NO2BzO.CO-   Me    2-Pyr         H1-14   Ac              Me    2-Pyr         H1-15   C1CH2CO-       Me    2-Pyr         H1-16   BzO.CO-         Me    3-Me-2-Pyr    H1-17   p-NO2BzO.CO-   Me    3-Me-2-Pyr    H1-18   BzO.CO-         Me    2-Ouin        H1-19   Me3Si-         Et    2-Pyr         H1-20   tBuMe2Si-      Me    2-Pyr         tBuMe2Si-1-21   tBuMe2Si-      Me    2-Pyr         Ac1-22   tBuMe2Si-      Me    2-Pyr         Boz1-23   tBuMe2Si-      Me    2-PYr         Prn1-24   tBuMe2Si-      Me    3-Me-2-Pyr    tBuMe2Si-1-25   tBuMe2Si-      Me    3-Me-2-Pyr    Ac1-26   tBuMe2Si-      Me    3-Me-2-Pyr    Boz1-27   tBuMe2Si-      Me    3-Me-2-Pyr    Prn1-28   H               Me    2-Pyr         H
           表1(续)化合物    R1  R2   R3            R41-29  H    Me    3-Me-2-Pyr      H1-30  H    Me    4-Me-2-Pyr      H1-31  H    Me    5-Me-2-Pyr      H1-32  H    Me    2-Quin          H1-33  H    Et    2-Pyr           H1-34  H    Me    3-MeO-2-Pyr     H1-35  H    Cl    2-Pyr           H1-36  H    OMe   2-Pyr           H1-37  H    Me    2-Pyr           tBuMe2Si-1-38  H    Me    2-Pyr           Ac1-39  H    Me    2-Pyr           Boz1-40  H    Me    2-Pyr           Prn1-41  H    Me    3-Me-2-Pyr      tBuMe2Si-1-42  H    Me    3-Me-2-Pyr      Ac1-43  H    Me    3-Me-2-Pyr      Boz1-44  H    Me    3-Me-2-Pyr      Prn
                 表2化合物     R1              R3a R5  R6          Y    Z2-1    tBuMe2Si-       H    Me    Me           O    S2-2    tBuMe2Si-       H    Et    Et           O    S2-3    tBuMe2Si-       H    Pr    Pr           O    S2-4    tBuMe2Si-       H    iPr   iPr          O    S2-5    tBuMe2Si-       H    Me    Et           O    S2-6    tBuMe2Si-       H    iBu   iBu          O    S2-7    tBuMe2Si-       H    Bu    Bu           O    S2-8    tBuMe2Si-       H    Et    Pr           O    S2-9    tBuMe2Si-       H    Pn    Pn           O    S2-10   Me3Si-          H    Et    Et           O    S2-11   Me3Si-          H    Me    Me           O    S2-12   Me3Si-          H    Pr    Pr           O    S2-13   Me3Si-          H    Me    Et           O    S2-14   Me3Si-          H    Et    Pr           O    S2-15   Me3Si-          H    iBu   iBu          O    S2-16   tBuMe2Si-       H    Me    Ph           O    S2-17   tBuMe2Si-       H    Et    Ph           O    S2-18   tBuMe2Si-       H    Pr    Ph           O    S2-19   tBuMe2Si-       H    Bu    Ph           O    S2-20   tBuMe2Si-       H    Et    2-MePh       O    S2-21   tBuMe2Si-       H    Et    4-MeOPh      O    S2-22   tBuMe2Si-       H    Et    3-ClPh       O    S2-23   tBuMe2Si-       H    Bu    4-FPh        O    S2-24   tBuMe2Si-       H    Me    4-MePh       O    S2-25   tBuMe2Si-       H    Me    4-ClPh       O    S2-26   p-NO2BzO.CO-    H    Me    Et           O    S2-27   p-NO2BzO.CO-    H    Et    Et           O    S2-28   p-NO2BzO.CO-    H    Et    Pr           O    S
                   表2(续)化合物     R1              R3a       R5  R6      Y    Z2-29   p-NO2BzO.CO-    H          Me    Me       O    S2-30   p-NO2BzO.CO-    H          Pr    Pr       O    S2-31   p-NO2BzO.CO-    H          Et    Bu       O    S2-32   tBuMe2Si-       H          Et    Bz       O    S2-33   tBuMe2Si-       H          Et    2-PhEt   O    S2-34   tBuMe2Si-       H          Me    Bz       O    S2-35   tBuMe2Si-       H          Me    2-PhEt   O    S2-36   tBuMe2Si-       H          Et    Bz       O    S2-37   tBuMe2Si-       3-Cl       Et    Et       O    S2-38   tBuMe2Si-       3-Me       Et    Et       O    S2-39   tBuMe2Si-       3-OMe      Et    Et       O    S2-40   tBuMe2Si-       6-Me       Et    Et       O    S2-41   tBuMe2Si-       6-Cl       Et    Et       O    S2-42   tBuMe2Si-       6-OMe      Et    Et       O    S2-43   tBuMe2Si-       3-Cl       Me    Me       O    S2-44   tBuMe2Si-       3-Me       Me    Me       O    S2-45   tBuMe2Si-       3-OMe      Me    Me       O    S2-46   tBuMe2Si-       6-Cl       Me    Me       O    S2-47   tBuMe2Si-       6-OMe      Me    Me       O    S2-48   tBuMe2Si-       6-Me       Me    Me       O    S2-49   tBuMe2Si-       3-Cl       Me    Et       O    S2-50   tBuMe2Si-       3-Me       Me    Et       O    S2-51   tBuMe2Si-       3-OMe      Me    Et       O    S2-52   tBuMe2Si-       3-Cl       Et    Pr       O    S2-53   tBuMe2Si-       3-Me       Et    Pr       O    S2-54   tBuMe2Si-       3-OMe      Et    Pr       O    S2-55   tBuMe2Si-       6-Me       Et    Et       O    O2-56   tBuMe2Si-       H          Et    Et       O    O
                表2(续)化合物      R1          R3a         R5  R6   Y    Z2-57    tBuMe2Si-   H            Me    Me    O    O2-58    tBuMe2Si-   H            Pr    Pr    O    O2-59    tBuMe2Si-   3-Me         Et    Et    O    O2-60    tBuMe2Si-   H            Et    Et    S    S2-61    tBuMe2Si-   H            Me    Me    S    S2-62    tBuMe2Si-   H            Pr    Pr    S    S2-63    tBuMe2Si-   6-Me         Et    Et    S    S2-64    tBuMe2Si-   6-Me         Pr    Pr    S    S2-65    tBuMe2Si-   6-Me         Me    Me    S    S2-66    H            H            Me    Me    O    S2-67    H            H            Et    Et    O    S2-68    H            H            Pr    Pr    O    S2-69    H            H            iPr   iPr   O    S2-70    H            H            Me    Et    O    S2-71    H            H            iBu   iBu   O    S2-72    H            H            Bu    Bu    O    S2-73    H            H            Et    Pr    O    S2-74    H            H            Pn    Pn    O    S2-75    H            3-Me         Et    Et    O    S2-76    H            6-Me         Et    Et    O    S2-77    H            3-OMe        Me    Me    O    S2-78    H            6-OMe        Me    Me    O    S2-79    H            3-Cl         Et    Pr    O    S2-80    H            H            Et    Et    O    O2-81    H            H            Me    Me    O    O2-82    H            H            Pr    Pr    O    O2-83    H            3-Me         Et    Et    O    O2-84    H            H            Et    Et    S    S
            表2(续)化合物    R1    R3a    R5  R6   Y    Z2-85  H      H       Me    Me    S    S2-86  H      H       Pr    Pr    S    S2-87  H      6-Me    Et    Et    S    S2-88  H      6-Me    Pr    Pr    S    S2-89  H      6-Me    Me    Me    S    S
                        表3化合物     R1           R3a      A                               Y   Z3-1    tBuMe2Si-    H         -(CH2)2-                     O   S3-2    tBuMe2Si-    H         -(CH2)3-                     O   S3-3    tBuMe2Si-    H         -(CH2)4-                     O   S3-4    tBuMe2Si-    H         -(CH2)5-                     O   S3-5    tBuMe2Si-    H         -(CH2)6-                     O   S3-6    tBuMe2Si-    H         -(CH2)7-                     O   S3-7    tBuMe2Si-    H         -(CH2)8-                     O   S3-8    tBuMe2Si-    H         -(CH2)2O(CH2)2-           O   S3-9    tBuMe2Si-    H         -(CH2)2O(CH2)3-           O   S3-10   tBuMe2Si-    H         -(CH2)3O(CH2)3-           O   S3-11   tBuMe2Si-    H         -(CH2)4O(CH2)4-           O   S3-12   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2S(CH2)2-           O   S3-13   tBuMe2Si-    H         -(CH2)3S(CH2)3-           O   S3-14   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2S(CH2)3-           O   S3-15   tBuMe2Si-    H         -(CH2)3S(CH2)3-           O   S3-16   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2NMe(CH2)2-         O   S3-17   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2NBoz(CH2)2-        O   S3-18   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2NAc(CH2)2-         O   S3-19   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2NAc(CH2)3-         O   S3-20   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2NEt(CH2)3-         O   S3-21   tBuMe2Si-    3-Me      -(CH2)2O(CH2)2-           O   S3-22   tBuMe2Si-    3-OMe     -(CH2)2O(CH2)2-           O   S3-23   tBuMe2Si-    3-Cl      -(CH2)2O(CH2)2-           O   S3-24   tBuMe2Si-    3-OEt     -(CH2)2O(CH2)2-           O   S3-25   tBuMe2Si-    6-Me      -(CH2)2O(CH2)2-           O   S3-26   tBuMe2Si-    6-OMe     -(CH2)2O(CH2)2-           O   S3-27   tBuMe2Si-    6-Cl      -(CH2)2O(CH2)2-           O   S3-28   tBuMe2Si-    3-Me      -(CH2)2-                     O   S3-29   tBuMe2Si-    3-OMe     -(CH2)2-                     O   S
                 表3(续)化合物    R1            R3a     A                    Y   Z3-30  tBuMe2Si-    3-Cl     -(CH2)2-           O   S3-31  tBuMe2Si-    6-OMe    -(CH2)6-           O   S3-32  tBuMe2Si-    6-Me     -(CH2)6-           O   S3-33  tBuMe2Si-    6-Cl     -(CH2)6-           O   S3-34  tBuMe2Si-    3-Me     -(CH2)3-           O   S3-35  tBuMe2Si-    3-OMe    -(CH2)3-           O   S3-36  tBuMe2Si-    3-Cl     -(CH2)3-           O   S3-37  tBuMe2Si-    3-Me     -(CH2)3-           O   S3-38  tBuMe2Si-    6-OMe    -(CH2)3-           O   S3-39  tBuMe2Si-    6-Cl     -(CH2)3-           O   S3-40  tBuMe2Si-    3-Me     -(CH2)4-           O   S3-41  tBuMe2Si-    3-OMe    -(CH2)4-           O   S3-42  tBuMe2Si-    3-Cl     -(CH2)4-           O   S3-43  tBuMe2Si-    6-Me     -(CH2)4-           C   S3-44  tBuMe2Si-    6-OMe    -(CH2)4-           O   S3-45  tBuMe2Si-    6-Cl     -(CH2)4-           O   S3-46  tBuMe2Si-    3-Me     -(CH2)5-           O   S3-47  tBuMe2Si-    3-OMe    -(CH2)5-           O   S3-48  tBuMe2Si-    3-Cl     -(CH2)5-           O   S3-49  tBuMe2Si-    6-Me     -(CH2)5-           O   S3-50  tBuMe2Si-    6-OMe    -(CH2)5-           O   S3-51  tBuMe2Si-    6-Cl     -(CH2)5-           O   S3-52  tBuMe2Si-    3Me      -(CH2)6-           O   S3-53  tBuMe2Si-    3-OMe    -(CH2)6-           O   S3-54  tBuMe2Si-    3-Cl     -(CH2)6-           O   S3-55  tBuMe2Si-    3-Me     -(CH2)2S(CH2)2- O   S3-56  tBuMe2Si-    3-OMe    -(CH2)2S(CH2)2- O   S3-57  tBuMe2Si-    3-Cl     -(CH2)2S(CH2)2- O   S
                     表3(续)化合物     R1            R3a      A                        Y   Z3-58   tBuMe2Si-    3-Cl      -(CH2)2NAc(CH2)2-    O   S3-59   tBuMe2Si-    3-OMe     -(CH2)2NAc(CH2)2-    O   S3-60   tBuMe2Si-    3-Me      -(CH2)2NAc(CH2)2-    O   S3-61   tBuMe2Si-    H         -(CH2)5-                O   O3-62   tBuMe2Si-    H         -(CH2)4-                O   O3-63   tBuMe2Si-    H         -(CH2)5-                S   S3-64   tBuMe2Si-    H         -(CH2)4-                S   S3-65   tBuMe2Si-    3-Me      -(CH2)5-                S   S3-66   tBuMe2Si-    6-Me      -(CH2)6-                S   S3-67   tBuMe2Si-    H         -(CH2)6-                O   O3-68   tBuMe2Si-    6-Me      -(CH2)6-                O   O3-69   tBuMe2Si-    H         -(CH2)4-                O   S3-70   tBuMe2Si-    H         -(CH2)5-                O   S3-71   tBuMe2Si-    H         -(CH2)6-                O   S3-72   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2O(CH2)2-      O   S3-73   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2S(CH2)2-      O   S3-74   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2NBoz(CH2)2-   O   S3-75   tBuMe2Si-    H         -(CH2)2NAc(CH2)2-    O   S3-76   tBuMe2Si-    3-Me      -(CH2)2O(CH2)2-      O   S3-77   tBuMe2Si-    3-OMe     -(CH2)2O(CH2)2-      O   S3-78   H             3-Me      -(CH2)4-                O   S3-79   H             3-OMe     -(CH2)4-                O   S3-80   H             3-Cl      -(CH2)4-                O   S3-81   H             6-Me      -(CH2)4-                O   S3-82   H             6-OMe     -(CH2)4-                O   S3-83   H             6-Cl      -(CH2)4-                O   S3-84   H             3-Me      -(CH2)5-                O   S3-85   H             3-OMe     -(CH2)5-                O   S
                表3(续)化合物      R1    R3a     A                       Y   Z3-86    H      3-Cl     -(CH2)5-              O   S3-87    H      6-Me     -(CH2)5-              O   S3-88    H      6-OMe    -(CH2)5-              O   S3-89    H      6-Cl     -(CH2)5-              O   S3-90    H      3-Me     -(CH2)2S(CH2)2-    O   S3-91    H      3-Me     -(CH2)2NAc(CH2)2-  O   S3-92    H      H        -(CH2)5-              O   O3-93    H      H        -(CH2)4-              O   O3-94    H      H        -(CH2)5-              S   S3-95    H      H        -(CH2)4-              S   S3-96    H      3-Me     -(CH2)5-              S   S3-97    H      6-Me     -(CH2)6-              S   S3-98    H      H        -(CH2)6-              O   O3-99    H      6-Me     -(CH2)6-              O   O
上文所列化合物中，下面的是优选的，即化合物号为：
1-1，1-5，1-10，
1-13，1-14，1-16，1-20，1-22，1-24，1-26，1-28，1-32，
1-37，1-39，1-41，1-43，2-1，2-2，2-3，2-6，2-16，2-26，
2-27，2-28，2-29，2-30，2-31，2-37，2-38，2-39，2-40，
2-41，2-42，2-55，2-56，2-59，2-60，2-63，2-66，2-68，
2-69，2-70，2-71，2-75，3-3，3-4，3-5，3-8，3-21，3-25，
3-46，3-47，3-48，3-49，3-50，3-51，3-61，3-63，3-65，
3-69，3-70，3-71，3-72，3-76，3-84，3-85，3-86，3-87，
3-88，3-89，3-92，3-94和3-96，
下列是较优选的，化合物号为：1-1、1-5、
1-10，1-13，1-20，1-22，1-24，1-26，1-28，1-32，1-37，
1-39，1-41，1-43，2-1，2-2，2-3，2-6，2-16，2-26，2-27，
2-28，2-29，2-30，2-31，2-40，2-56，2-60，2-63，2-66，
2-68，2-69，2-70，2-71，3-3，3-4，3-5，3-8，3-21，3-25，
3-61，3-63，3-65，3-69，3-70，3-71和3-72.本发明最优选的具体化合物是化合物号为：
1-1(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮；
1-5.(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮；
1-10(3S，4S)-3-〔(1R)-1-三甲基甲硅烷氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮；
1-13(3S，4S)-3-〔(1R)-1-对-硝基苄氧羰基氧基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮；
1-28(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羟基乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮；
1-32(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羟基乙基〕-4-〔(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮；
2-2 2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯；
2-3、2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-二丙基氨基甲酰基苯基酯；
2-56、2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}丙酸2-二乙基氨基甲酰基苯基酯；
2-60、2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-〔二乙基(硫代氨基甲酰基)〕苯基酯；
2-67 2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-羟基乙基〕-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯；
3-3 2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-(1-吡咯烷基羰基)苯基酯；
3-4 2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-(1-哌啶基羰基)苯基酯；
3-5 2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-(1-吖庚因基羰基)苯基酯；
3-8 2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-吗啉代羰基苯基酯。
本发明化合物可通过种种方法来制备，其一般技术在现有技术同类化合物的制备中是已知的，例如，它们可通过式(II)化合物：
Figure C9210562600541
(其中R2，R3和Z如上文定义，R8，R9和R10可相同或不同，各自表示具有1至4个碳原子的烷基或苯基)与式(III)化合物进行反应来制备。(其中R1和R4如上文定义，R11表示酰氧基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基亚磺酰基或芳基亚磺酰基，所有这些基团将在下文更明确地定义并举例)。
较优选地是；式(III)化合物具有式(IIIa)中所示的构型：
Figure C9210562600552
用来制备式(Ia)的化合物。
Figure C9210562600561
可由R8、R9和R10表示的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。式SiR8R9R10的优选基团的例子包括叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
可由R11表示的酰氧基是羧酸酰氧基，可以是脂肪族的或芳香族的。在脂肪族酰氧基的情况下，它们最好具有1至6个，较优选2至4个碳原子，可以是烷酰氧基，卤代烷酰氧基或链烯酰氧基，烷酰氧基是优选的。这些基团的例子包括乙酰氧基，丙酰氧基和丁酰氧基。在芳香族酰氧基的情况下，它们是芳基羰氧基，芳基部分可以如上文中所定义并举例。优选的该基团是苯甲酰氧基。在烷基磺酰基和烷基亚磺酰基的情况下，烷基部分具有1至6个，优选1至4个碳原子，这类基团烷基部分的例子包括甲基、乙基、丙基和异丙基。在芳基磺酰基和芳基亚磺酰基的情况下，芳基部分可如上文中所定义并举例，这类基团芳基部分的例子包括苯基和对一甲苯基。优选的R11表示乙酰氧基，苯甲酰氧基，苯基磺酰基，苯基亚磺酰基，甲苯基亚磺酰基或甲基亚磺酰基。
在该反应中，式(II)的甲硅烷基烯醇醚与式(III)的氮杂环丁酮衍生物进行反应，该反应通常且最好是在有溶剂和路易斯酸的存在下发生。
可用于反应中的路易斯酸的例子包括：氯化锌，溴化锌，碘化锌和醚合三氟化硼，其中，我们优先选用氯化锌或碘化锌。
该反应通常且最好是在有溶剂的存在下实现。对于所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利的影响，并且它能溶解试剂，至少达某种程度。合适的溶剂的例子包括：卤代烃，尤其是卤代脂肪烃，例如二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷；醚类，例如四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷；以及腈类，例如乙腈。其中，我们优先选用二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷。
该反应可在宽范围的温度下发生，精确的反应温度对本发明来说并不重要。一般，我们发现在-10℃至70℃，较优选10℃至50℃的温度下进行反应是合适的。该反应的所需时间也可有很大的变化，依赖于许多因素，主要的是反应温度和所用试剂和溶剂的性质。然而，倘若反应是在上文概述的优选条件下进行的，通常10分至24小时的时间将足够。
如此得到的式(I)化合物可通过任何常规方法从反应混合物中回收。例如，一种合适的回收步骤包括加入一溶剂，例如二氯甲烷或乙酸乙酯到反应混合物中，分离并用水洗涤有机层，最后用合适的手段分离所需的化合物，例如硅胶薄层色谱法或闪蒸色谱法，或者可用结晶或重结晶的手段将其纯化。
在该反应中被用作起始物的式(II)甲硅烷基烯醇醚可通过式(IV)化合物：
R2CH2.CO.ZR3    (IV)(其中R2，R3和Z如上文定义)与式(V)的活性甲硅烷基化合物：
R8R9R10SiW    (V)(其中R8、R9和R10如上文定义，W表示离去基团，例如卤素原子，如氯原子，或磺酰氧基，如三氟甲基磺酰氧基)在有碱的存在下进行反应来制备。
该反应通常且最好是在有溶剂的存在下进行。对所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利的影响，并且它能溶解试剂，至少达某一程度。合适的溶剂的例子包括：醚类；如乙醚、1，2-二甲氧基乙烷和四氢呋喃；以及烃类，尤其是脂肪烃类，如己烷或环己烷；也可以使用这些溶剂的两种或多种的混合物。
通过向上文所列的一种或多种溶剂中加入一种或多种的下列溶剂可改善本反应的收率。这些补加的溶剂的例子包括：六甲基磷酰胺(HMPA)，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N，N′-二甲基-1，2-亚丙基脲、N-甲基吡咯烷酮和N-甲基哌啶酮。
可用于该反应的碱的例子包括：二异丙基胺，六甲基二硅氮烷，二环己基胺或2，2，6，6-四甲基哌啶的锂、钠或钾盐。
在某些情况下，添加一种或多种附加的碱和上文所列的碱将会改善式(II)化合物的收率。这类碱的例子包括叔胺，如三乙胺。
该反应可在宽范围的温度下发生，精确的反应温度对本发明来说并不重要。一般，我们发现在-90℃至20℃，较优选-78℃至-20℃的温度下进行反应是合适的。该反应所需的时间也可有很大的变化，依赖于许多因素，主要是反应温度和所用试剂及溶剂的性质。然而，倘若反应是在上文概述的优选条件下进行的，通常5分钟至4小时的时间将足够，较优选的是10分钟至30分钟。
然后，生成的式(II)化合物可通过常规手段从反应混合物中回收。例如，通过向反应混合物中加入水，碳酸氢钠饱和水溶液或三乙胺，并用有机溶剂萃取混合物可以良好的收率回收式(II)化合物，然后用柱色谱法或蒸馏等手段将其纯化。
当R3表示苯基，R2表示甲基，Z表示硫原子时，生成的式(IV)化合物是取代的硫代丙酸S-苯基酯，它可用作上述反应的起始化合物。它可以按照下列反应图A和B中所示的方法制备：反应图A步骤A2
Figure C9210562600602
步骤B
在上述结构式中，R3a、R5和R6如上文定义，R12表示芳基(如上文定义)，例如苯基或甲苯基，R13表示具有1至6个碳原子，优选1至4个碳原子的低碳烷基，例如甲基或乙基。在反应图A中，取代的硫代丙酸S-苯基酯，即式(IVa)化合物，可由式(VI)化合物制备，依次，式(VI)化合物可通过2，2′-二硫代苯甲酸衍生物与卤化剂，如亚硫酰氯进行反应而容易地得到。
步骤A1中，一仲胺，R5R6NH，与式(VI)化合物在有有机胺，如三乙胺，或无机碱，如碳酸钠的存在下进行反应，生成式(VII)化合物。步骤A2中，该式(VII)化合物与丙酸酐在有具有还原活性的金属，如锌的存在下进行反应。
另一方法，在反应图B中，用式(VIII)的硫代水杨酸衍生物作为起始物制备式(IVa)化合物。
在该反应图的步骤B1中，式(VIII)化合物的硫醇基通过式(VIII)化合物与芳香族酰卤化物，如苯甲酰氯进行反应得到保护，生成被保护的式(IX)化合物。
步骤B2中，式(IX)化合物与仲胺，R5R6NH，在有脱水缩合剂，如碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓的存在下进行反应，生成式(X)的酰胺化合物。
步骤B3中，通过用碱，如甲醇钠处理式(X)化合物，除去芳香族酰基保护基，得到式(XI)化合物。
步骤B4中，通过式(XI)化合物与丙酸的活性衍生物，如丙酰氯或丙酸酐，在有碱的存在下进行反应，将式(XI)化合物的硫醇基丙酰基化，得到所需的式(IVa)的取代的硫代丙酸S-苯基酯。
另一方法，式(XI)化合物也可以用常规手段(例如在Organic Syntheses  Coll.Vol.III，P809中描述的方法，该文献在此引用作为参考文献)通过步骤B5和B6，由式(XII)的邻氨基苯甲酸衍生物制备。在步骤B5中，式(XII)化合物被重氮化，然后再与二硫代碳酸钾S-乙基酯反应，得到式(XIII)化合物。步骤B6中，该式(XII)化合物被碱，如氢氧化钾水解，生成式(XI)化合物。
反应图B说明了其中R3表示取代的苯基，Y表示氧原子，Z表示硫原子的式(IV)化合物，即式(IVa)化合物的制备。相应的其中Y表示硫原子或Z表示氧原子的化合物可按照下列反应图C和D中说明的方法制备。反应图C：
Figure C9210562600641
反应图D：
Figure C9210562600643
在上述结构式中，R3a，R5和R6如上文定义，Hal表示卤素原子。
在反应图C中，式(IVa)化合物2-位上形成酰胺基团的羰基通过与硫化剂，如Lawesson′s试剂或五硫化磷进行反应，被转化成硫代羰基。该反应在现有技术中是已知的，并且可以使用常规的、已知的溶剂、反应温度和反应时间进行反应。
在反应图D的步骤D1中，式(IVa)化合物2-位上的羧基被卤代，最好被氯代，使用常规的卤化剂，如草酰氯、草酰溴、亚硫酰氯或亚硫酰溴，并使用常规的卤化条件，得到式(XVI)化合物。然后，该式(XVII)化合物再与式R5R6NH的仲胺，在有有机叔胺，如三乙胺，或无机碱，如碳酸钠的存在下进行反应，生成所需的式(XVII)化合物。
根据本发明，式(I)的氮杂环丁酮衍生物可通过与适当的式R14SH硫醇衍生物进行反应被转化成相应的碳代青霉烯化合物。该反应可采用常规的手段(如日本专利申请Kokai No.Sho60-19764中所描述的方法)进行，生成式(XVIII)化合物，然后该物再通过常规手段(如日本专利公布号Sho62-54427中所描述的方法)被环化，生成式(XIX)的碳代青霉烯衍生物，如下列反应图E和E′所示：反应图E：反应图E：
在上述结构式中，Z、R1、R2、R3和R4如上文定义，R14表示碳代青霉烯衍生物中指定位置上通用类型的种种有机基团。如反应图E′所示，氮杂环丁烷3-位的构型和与R2表示的基团相连接的碳原子的构型被保留下来，因此它提供了一种生产这些有价值化合物的合适的且有效的方法。
对照之下，上文提到的式(C)化合物(在4895939号和4772683号美国专利说明书中描述)对该反应是不合适的，因为它在反应图E的第一步骤中不易与式R14SH的硫醇进行反应，因此也就不能容易地形成式(XVII)化合物。另一方面，在由T.Shibata等描述的反应〔Tetrahedron Letters，26，4793(1985)〕和C.U.Kim等描述的反应〔Tetrahedron Letters，28，507(1987)〕以及A.Martel等描述的反应〔Can.J.Chem.，66，1537(1988)〕中，所需的2R-异构体是以相当低的收率生产的，并且是以与大量不需要的2S-异构体的混合物形式，因此分离是困难并昂贵的。
本发明通过下列非限制性实施例被进一步说明，这些实施例说明了本发明化合物的制备。随后的制备例1至12，19至38和41至43说明了这些实施例中所用的起始物的制备，制备例13至18，39和40说明了使用本发明化合物制备其它的化合物，最终导致所需的碳代青霉烯化合物。
实施例1
(3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮(化合物1-1)
Figure C9210562600681
1(a)Z(O)-2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-吡啶
Figure C9210562600682
在室温下将22.5ml含1.2当量叔丁基锂的己烷溶液加到7.5ml六甲基二硅氮烷在50ml四氢呋喃的溶液中。将所得混合物搅拌30分钟，得到1.2当量六甲基二硅氮烷锂。然后将反应混合物冷至-78℃，并依次加入6.25ml(1.2当量)六甲基磷酰三胺，8.37ml(2当量)三乙胺和9.60g(2当量)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物，随后加入5g 2-丙酰基硫吡啶(按制备例1所述加以制备)在10ml四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物搅拌10分钟，随后将其用乙酸乙酯稀释。将有机层分离，用水洗涤两次，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残余物进行分馏，得到8.4g标题化合物(产率88％)，沸点130℃/0.1mmHg(13.3Pa)。
1H核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：0.09(6H，单峰)；0.88(9H，单峰)；1.73(3H，双重峰，J＝6.6Hz)；5.45(1H，四重峰，J＝6.6Hz)；6.97-7.02(1H，多重峰)；7.32(1H，双重峰，J＝8.6Hz)；7.51-7.57(1H，多重峰)；8.42(1H，双重峰，J＝4Hz).
重复该方法，只是用下面所示的添加物代替六甲基磷酰三胺。在所有情况中，六甲基二硅氮烷锂的量是1.2当量，并分别使用2当量三乙胺和叔丁基二甲基甲硅烷氯化物。反应温度为-78℃。当用1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮作添如物时，反应进行10分钟，得到产率为88％的标题化合物。当用N，N-二甲基甲酰胺作添加物时，反应进行10分钟，以80％的产率得到标题化合物。当用N，N-二甲基乙酰胺作添加物时，反应进行1小时，以46％产率得到标题化合物。
1(b)(3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基)-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮
将163mg(2当量)无水氯化锌(新熔融的)加到171mg Z(O)-(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮杂环丁-2-酮和337mg(2当量)2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)吡啶(如上面步骤(a)所述来制备)在15ml二氯甲烷的溶液中，将混合物在12℃的浴温下搅拌15小时。完成搅拌后，将反应混合物与二氯甲烷混合，并将有机层用水洗三次。然后将其用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残余物在硅胶上进行闪式层析纯化，用体积比为1∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到170mg(产率72％)的标题化合物，Rf值为0.2，熔点109℃。
红外吸收光谱(KBr)，νmax cm-1：
1757、1718、1696、1564、3181、3099。
1H核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.07(6H，单峰)；
0.87(9H，单峰)；
1.19(3H，双重峰，J＝5.9Hz)；
1.35(3H，双重峰，J＝7.2Hz)；
3.0-3.05(2H，多重峰)；
3.99(1H，双双峰，J ＝1.98 & 5.28Hz)；
4.19-4.23(1H，多重峰)；
5.90(1H，单峰)；
7.3-7.32(1H，多重峰)；
7.60(1H，双重峰，J＝7.9Hz)；
7.73-7.93(1H，多重峰)；
8.63-(1H，双重峰，J＝3.9Hz)。
1(C)(3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮
这里提供了制备与上面步骤(b)所制备的相同化合物的另一种方法。
将200mg(5.7mmole)Z(O)-(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-苯基亚硫酰基氮杂环丁-2-酮(按制备例3所述的相似方法制备)加到160mg(5.7mmole)2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)吡啶(如上述步骤(a)所制备)在18ml二氯甲烷的溶液中，将所得混合物在15℃搅拌4小时。搅拌完成后，将反应混合物与二氯甲烷混合，分出有机层并依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将溶液用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物通过柱层析纯化，用体积比为1∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得到60mg(产率28.7％)标题化合物及其异构体的18∶1混合物，其中在氮杂环丁酮环的4位上乙基部分中的甲基是α-构型，而不是β-构型。
实施例2
(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮(化合物1-5)
2(a)Z(O)-2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)喹啉
在室温下将0.9ml含1.2当量丁基锂的己烷溶液加到0.3ml六甲基二硅氮烷在10ml无水四氢呋喃的溶液中，将所得混合物搅拌30分钟。然后将反应混合物冷至-78℃，并依次向混合物中加入0.25ml(1.2当量)六甲基磷酰三胺，0.33ml(2当量)三乙胺和360mg(2当量)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物，随后加入300mg 2-丙酰基硫喹啉(按制备例2所述来制备)。然后将反应混合物搅拌10分钟，随后将其与乙酸乙酯混合，分出有机层并水洗。减压下蒸馏除去溶剂，将所得残余物通过闪式柱层析纯化，用体积比为10∶1的环己烷和乙酸乙酯的混合物做洗脱液，得到320mg标题化合物(产率80％)，Rf值为0.8。
1H核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.10(6H，单峰)；
0.89(9H，单峰)；
1.73(3H，双重峰，J＝6.9Hz)；
5.53(1H，四重峰，J＝6.9Hz)；
7.43-7.50(2H，多重峰)；
7.66-7.73(1H，多重峰)；
7.74(1H，双重峰，J＝8Hz)；
7.96(1H，双重峰，J＝8.6Hz)；
8.00(1H，双重峰，J＝8.6Hz)。
2(b)(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮
将120mg(2当量)无水氯化锌加到126mg Z(O)-(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮杂环丁-2-酮和320mg(2当量)2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)喹啉〔按上述步骤(a)加以制备〕在15ml无水二氯甲烷的溶液中，将所得混合物在28-30℃的浴温下搅拌3小时。搅拌完成后，将反应混合物与二氯甲烷混合。然后分出有机层，用水洗并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物通过闪式层析纯化，用体积比为1∶1的环己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱液，得到62mg标题化合物(产率32％)，Rf值为0.2。
1H核磁共振谱(CDCl3，270MRz)，δppm：
0.01(6H，单峰)；
0.88(9H，单峰)；
1.22(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.40(3H，双重峰，J＝7.2Hz)；
3.07-3.11(2H，多重峰)；
4.04(1H，双双峰J＝2 & 5.28Hz)；
4.22-4.26(1H，多重峰)；
5.91(1H，单峰)；
7.63-7.68(2H，多重峰)；
7.7-7.8(1H，多重峰)；
7.87(1H，双重峰，J＝8.5Hz)；
8.11(1H，双重峰，J＝8.5Hz)；
8.22(1H，双重峰，J＝8.58Hz)。
实施例3
(3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-{(1R)-1-〔3-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基}氮杂环丁-2-酮(化合物1-2)
3(a)Z(O)-2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-3-甲基吡啶
在-78℃将15.17ml(24.3mmole)1.6M的丁基锂己烷溶液滴加到5.59ml(26.5mmole)六甲基二硅氮烷在40ml四氢呋喃和4.61ml(26.5mmole)六甲基磷酰三胺混合物的溶液中，然后向所得混合物中加6.65g(44.1mmole)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物和9.25ml(66.3mmole)三乙胺。将反应混合物进一步搅拌10分钟，之后向反应混合物中滴加4.00g(22.1mmole)2-丙酰基硫-3-甲基吡啶在10ml无水四氢呋喃的溶液。然后将混合物在-78℃搅拌10分钟，并将反应混合物的温度升至室温。将饱和碳酸氢钠水溶液与混合物混合，并将所得混合物萃取三次，每次用60ml戊烷。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物通过铝柱层析纯化，用体积比为5∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到3.38g无色油状标题化合物(产率52％)。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.04(6H，单峰)；
0.85(9H，单峰)；
1.74(3H，双重峰，J＝7Hz)；
2.25(3H，单峰)；
5.33(3H，四重峰t，J＝7Hz)；
6.95(1H，双双峰  J＝7 & 5Hz)；
7.33(1H，双双峰 J＝7 & 1Hz)；
8.37(1H，双双峰  J＝5 & 1Hz).3(b)(3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-{(1R)-1-〔3-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基}氮杂环丁-2-酮
将190mg(1.39mmole)氯化锌加到200mg(0.70mmole)Z(O)-(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮杂环丁-2-酮在5ml二氯甲烷中的溶液中，然后向其中加入411mg2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-3-甲基吡啶〔按上面步骤(a)所述制备〕在2ml二氯甲烷中的溶液，同时进行冰冷却并给予氮气氛。然后将所得混合物在室温下搅拌8小时，之后加入50ml二氯甲烷。将有机层用冰-水洗涤并用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物通过硅胶中压柱层析纯化，用体积比为1∶2的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到246mg标题化合物的无色晶体(产率87％)。用于分析的样品用异丙醚重结晶，其熔点为120-122℃。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.07(6H，单峰)；
0.87(9H，单峰)；
1.20(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.35(3H，双重峰，J＝7Hz)；
2.36(3H，单峰)；
3.02-3.13(2H，多重峰)；
4.00(1H，双双峰 J＝4 & 2Hz)；
4.20(1H，多重峰)；
5.89(1H，宽单峰)；
7.28(1H，双双峰 J＝8 & 5Hz)；
7.64(1H，双双峰 J＝8 & 1Hz)
8.50(1H，双双峰 J＝5 & 1Hz).
实施例4
(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-{(1R)-1-〔4-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基}氮杂环丁-2-酮(化合物1-3)
Figure C9210562600761
4(a)Z(O)-2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-4-甲基吡啶
按照实施例3(a)所述相似的方法，用1.51g(8.33mmole)2-丙酰基硫-4-甲基吡啶，得到1.25g无色油状标题化合物(产率51％)。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.09(6H，单峰)；
0.89(9H，单峰)；
1.74(3H，双重峰，J＝7Hz)；
2.30(3H，单峰)；
5.43(1H，四重峰，J＝7Hz)；
6.82(1H，双重峰，J＝5Hz)；
7.14(1H，单峰)；
8.27(1H，双重峰，J＝5Hz).
4(b)(3S，4S)-3〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-{(1R)-1-〔4-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基}氮杂环丁-2-酮
按照实施例3(b)所述相似的方法，用500mg(1.74mmole)Z(O)-(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮杂环丁-2-酮，1.03g(3.49mmole)2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-4-甲基吡啶〔按上面步骤(a)所述制备〕和474mg(3.48mmole)氯化锌，得到502mg标题化合物的无色晶体(产率71％)。用于分析的样品用异丙醚重结晶，其熔点为123-125℃。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.07(6H，单峰)；
0.87(9H，单峰)；
1.19(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.35(3H，双重峰，J＝7Hz)；
2.40(3H，单峰)；
2.95-3.10(2H，多重峰)；
3.98(1H，双双峰 J＝5 & 2Hz)；
4.21(1H，多重峰)；
5.92(1H，宽峰1)；
7.13(1H，双双峰 J＝5 & 1Hz)；
7.42(1H，双重蜂，J＝1Hz)；
8.48(1H，双重峰，J＝5Hz).
实施例5
(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-{(1R)-1-〔5-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基}氮杂环丁-2-酮(化合物1-4)
Figure C9210562600781
5(a)Z(O)-2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-5-甲基吡啶
Figure C9210562600791
按照实施例3(a)所述相似的方法，用1.80g(9.93mmole)2-丙酰基硫-5-甲基吡啶，得到1.50g无色油状标题化合物(产率51％)。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.09(6H，单峰)；
0.88(9H，单峰)；
1.72(3H，双重峰，J＝7Hz)；
2.27(3H，单峰)；
5.42(1H，四重峰，J＝7Hz)；
7.22(1H，双重峰，J＝8Hz)；
7.36(1H，双双峰 J＝8 & 2Hz)；
8.26(1H，双重峰，J＝2Hz).
5(b)(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-{(1R)-1-〔5-甲基-2-吡啶基硫代羰基〕乙基}氮杂环丁-2-酮
按照实施例3(b)所述相似的方法，用500mg(1.74mmole)Z(O)-(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮杂环丁-2-酮，1.03g(3.49mmole)2-(1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基硫)-5-甲基吡啶〔按上面步骤(a)所述制备〕和474mg(3.48mmole)氯化锌，得到583mg标题化合物的无色晶体(产率82％)。用于分析的样品用异丙醚重结晶，其熔点为86-88℃。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.07(6H，单峰)；
0.87(9H，单峰)；
1.19(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.34(3H，双重峰，J＝7Hz)；
2.37(3H，单峰)；
2.95-3.08(2H，多重峰)；
3.98(1H，双双峰 J＝5 & 2Hz)；
4.21(1H，多重峰)；
5.90(1H，宽单峰)；
7.46(1H，双重峰，J＝8Hz)；
7.56(1H，双双峰 J＝8 & 2Hz)；
8.47(1H，双重峰，J＝2Hz).
实施例6
2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}-硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯及其2(S)-异构体(化合物2-2)
Figure C9210562600811
将330mg(2.42mmole)无水氯化锌加到911mg(2.40mmole)1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二乙基氨基甲酰基)苯基硫代-1-丙烯(按制备例19所述制备)和347mg(1.21mmole)(3R，4R)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-乙酸基-2-氮杂环丁酮在12ml二氯甲烷的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌2小时。搅拌完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释并将混合物用水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物通过Lobar柱层析纯化，用体积比为1∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到61mg标题化合物的2S-异构体(产率10％)，熔点125-126.5℃(用己烷和乙酸乙酯重结晶后)，以及487mg标题化合物的2R-异构体(产率82％)，熔点130.5-132℃(用异丙醚重结晶后)。
红外吸收光谱(KBr)，νmax cm-1
(2S-异构体)：
3182、1765、1711、1629、953、774；
(2R-异构体)：
3086、1762、1700、1637、965、829。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：(2S-异构体)：
0.06(3H，单峰)；
0.07(3H，单峰)；
0.87(9H，单峰)；
1.05(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.26(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.26(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.28(3H，双重峰，J＝7Hz)；
2.71-2.83(2H，多重峰)；
3.00-3.21(2H，九重样峰，J＝7Hz)；
3.35-3.80(2H，宽峰1)；
3.63(1H，双重峰，J＝9Hz)；
4.14(1H，五重峰，J＝6Hz)；
7.00-7.30(1H，宽单峰)；
7.30-7.35(1H，多重峰)；
7.42-7.53(3H，多重峰)；(2R-异构体)：
0.08(6H，单峰)；
0.87(9H，单峰)；
1.03(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.21(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.25(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.29(3H，双重峰，J＝7Hz)；
2.96-3.15(4H，多重峰)；
3.20-3.85(2H，宽峰)；
3.96(1H，双双峰 J＝2 & 4Hz)；
4.19(1H，五重峰，J＝6Hz)；
5.90-6.10(1H，宽单峰)：
7.30-7.35(1H，多重峰)；
7.41-7.51(3H，多重峰).
质谱(m/z)：(2R-和2S-异构体)492(M+，
                    C25H40N2O4SSi)。
元素分析：
                   C25H40N2O4SSi计算值：
                   C，60.94％；H，8.18％；
                   N，5.69％；S，6.51％。
实测值，2S-异构体：C，60.72％；H，8.01％；
                   N，5.70％；S，6.57％。
实测值，2R-异构体：C，60.85％；H，8.10％；
                   N，5.62％；S，6.50％。
实施例7到17
按照实施例6所述相似的方法，也可以合成下列化合物。
实施例7
2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-二甲基氨基甲酰基苯基酯(化合物2-1)
Figure C9210562600841
2R-异构体的产率为79％，2R-异构体与2S-异构体产量的比率为4.9∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm
0.08(6H，单峰)；
0.88(9H，单峰)；
1.21(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.29(3H，双重峰，J＝7Hz)；
2.79(3H，单峰)；
2.96-3.08(2H，多重峰)；
3.10(3H，单峰)；
3.94(1H，双双峰 J＝2 & 5Hz)；
4.19(1H，双双峰 J＝5 & 6Hz)；
6.10-6.20(1H，宽单峰)；
7.31-7.36(1H，多重峰)；
7.40-7.70(3H，多重峰).
2R-异构体为针状晶体，熔点99-101℃(经乙酸乙酯和己烷混合物重结晶后)。
实施例8
2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-二丙基氨基甲酰基苯基酯
Figure C9210562600851
2R-异构体的产率为74％，2R-异构体与2S-异构体的产量比为3.5∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.08(6H，单峰)；
0.72(3H，三重峰，J＝7Hz)；
0.88(9H，单峰)；
1.00(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.22(3H，双峰，J＝6Hz)；
1.20-1.40(3H，宽峰)；
1.46(2H，六重峰，J＝7Hz)；
1.70(2H，六重峰，J＝7Hz)；
2.91-3.06(2H，多重峰)；
3.10-3.80(2H，宽峰)；
3.96(2H，双双峰 J＝2 & 4Hz)；
4.19(1H，双四重峰J＝5 & 6Hz)；
5.90-6.20(1H，宽单峰)；
7.92-7.35(1H，多重峰)；
7.40-7.52(3H，多重峰).
2R-异构体为针状晶体，熔点112-113℃(经乙酸乙酯和己烷混合物重结晶后)。
实施例9
2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-二异丁基氨基甲酰基苯基酯(化合物2-6)
2R-异构体的产率为70％，2R-异构体与2S-异构体的产量比为4.6∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.08(6H，单峰)；
0.74(6H，双重峰，J＝7Hz)；
0.87(9H，单峰)；
1.02(6H，双重峰，J ＝7Hz)；
1.21(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.20-1.40(3H，宽峰)；
1.81(1H，七重峰，J＝7Hz)；
2.12(1H，七重峰，J＝7Hz)；
2.80-3.06(4H，多重峰)；
3.20-3.57(2H，宽峰)；
3.92-4.05(1H，宽单峰)；
4.13-4.28(1H，宽峰)；
5.95-6.15(1H，宽峰)；
7.29-7.35(1H，多重峰)；
7.42-7.50(3H，多重峰).
2R-异构体是针状晶体，熔点144-146℃(用乙酸乙酯和己烷重结晶后)。
实施例10
2R-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)苯基酯(化合物2-16)
Figure C9210562600871
2R-异构体的产率为64％，2R-异构体与2S-异构体的产量比是2.6∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.08 & 0.09(共6H，各为单峰
0.88(9H，单峰)；
1.23(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.34(3H，双重峰，J＝7Hz)；
3.01-3.12(2H，多重峰)；
3.49(3H，单峰)；
4.00-4.08(1H，宽单峰
4.20(1H，双四重峰J＝6 & 6Hz)；
6.05-6.20(1H，宽单峰
6.95-7.63(9H，多重峰
2R-异构体是针状晶体，熔点158-159.5℃(经乙酸乙酯和己烷混合物重结晶后)。
实施例11
2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-(1-吡咯烷基羰基)苯基酯(化合物3-3)
2R-异构体的产率为85％，2R-异构体与2S-异构体的产量比为7.1∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.08(6H，单峰)；
0.88(9H，单峰)；
1.21(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.29(3H，双重峰，J＝7Hz)；
1.75-2.00(4H，多重峰)；
2.95-3.06(2H，多重峰)；
3.18(2H，三重峰，J＝7Hz)；
3.60(2H，三重峰，J＝7Hz)；
3.96(1H，双双峰J＝2 & 4Hz)；
4.20(1H，双四重峰J＝5 & 6Hz)；
6.10 6.25(1H，宽单峰
7.37 7.53(4H，多重峰
2R-异构体是泡沫状物质。
实施例12
2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-(1-哌啶基羰基)苯基酯(化合物3-4)
Figure C9210562600891
2R-异构体的产率为75％，2R-异构体与2S-异构体的产量比为4.8∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.07 & 0.08(共6H，两个单峰)；
0.87 & 0.88(共9H，两个单峰)；
1.16-1.25(3H，多重峰)；
1.28 & 1.33(共3H，两个双重峰，J＝7 &
                              7Hz)；
1.37-1.52(2H，宽峰
1.54-1.77(4H，宽峰
2.95-3.26(4H，多重峰
3.47-3.60(1H，宽峰
3.80-3.95(1H，宽峰
3.97(1H，双双峰 J＝2 & 4Hz)；
4.12-4.26(1H，宽峰
6.00-6.16(1H，宽峰
7.26-7.52(4H，多重峰
2R-异构体是玻璃状物质。
实施例13
2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-吗啉代羰基苯基酯(化合物3-8)
Figure C9210562600901
2R-异构体的产率为83％，2R-异构体与2S-异构体的产量比为7.9∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.08(6H，单峰)；
0.88(9H，单峰)；
1.21(3H，双重峰，J＝7Hz)；
1.22-1.38(3H，多重峰)；
2.97-3.08(2H，多重峰)；
3.12-3.32(2H，多重峰)；
3.50-3.60(2H，多重峰)；
3.70-3.84(4H，宽峰)；
3.93-4.01(1H，宽单峰)
4.19(1H，双四重峰J＝5 & 5Hz)；
5.90-6.10(1H，宽峰)；
7.20-7.38(1H，多重峰)；
7.42-7.55(3H，多重峰).
2R-异构体是玻璃状物质。
实施例14
2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-(1-吖庚因基羰基)苯基酯(化合物3-5)
Figure C9210562600911
2R-异构体的产率为87％，2R-异构体与2S-异构体的产量比为9.5∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.08(6H，单峰)；
0.88(9H，单峰)；
1.22(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.20-1.40(3H，宽峰)；
1.50-1.96(8H，宽峰)；
2.97-3.10(2H，多重峰)；
3.06-3.32(2H，宽峰)；
3.40-3.90(2H，宽峰)；
3.96(1H，双双峰 J＝2 & 4Hz)；
4.20(1H，双四重峰J＝6 & 6Hz)；
6.05-6.25(1H，宽峰)；
7.30-7.37(1H，多重峰)；
7.42-7.52(3H，多重峰).
2R-异构体是玻璃状物质。
实施例1
2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基-6-甲基苯基酯(化合物2-40)
Figure C9210562600921
2R-异构体的产率为88％，2R-异构体与2S-异构体的产量比为12.3∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.06(3H，单峰)；
0.86(9/2H，单峰)；
0.89(9/2H，单峰)；
1.02(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.19-1.29(7.5H，多重峰)；
1.35(1.5H，双重峰，J＝7Hz)；
2.35(3H，单峰)；
2.92-3.16(4H，多重峰)；
3.28-3.41(1H，多重峰)；
3.74(1H，双四重峰 J＝14 & 7Hz)；
3.95-4.00(1H，多重峰)；
4.17(1H，五重峰，J＝6Hz)；
6.00-6.30(1H，宽单峰)；
7.14(1H，双双峰 J＝3 & 6Hz)；
7.34-7.41(2H，多重峰).
2R-异构体是针状晶体，熔点150-150.5℃(经异丙醚重结晶后)。
实施例16
2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-〔二乙基(硫代氨基甲酰基)〕-6-甲基苯基酯(化合物2-63)
Figure C9210562600941
2R-异构体的产率为81％，2R-异构体与2S-异构体的产量比为4.8∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.09(6H，单峰)；
0.89(9H，单峰)；
1.09(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.22(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.26(3H，双重峰，J＝7Hz)；
1.38(3H，三重峰，J＝7Hz)；
2.96-3.06(2H，多重峰)；
3.20(1H，双四重峰 J＝14 & 7Hz)；
3.36(1H，双四重峰 J＝14 & 7Hz)；
3.76(1H，双四重峰 J＝14 & 7Hz)；
3.97(1H，双双峰 J＝2 & 5Hz)；
4.20(1H，双四重峰 J＝5 & 6Hz)；
4.46(1H，双四重峰 J＝14 & 7Hz)；
7.22-7.26(1H，多重峰)；
7.33-7.46(3H，多重峰).
2R-异构体是针状晶体，熔点163-165℃(经乙酸乙酯和己烷混合物重结晶后)。
实施例17
2-(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯(化合物2-56)
2R-异构体的产率是61％，2R-异构体与2S-异构体的产量比为6.8∶1。
核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
0.09(6H，单峰)；
0.88(9H，单峰)；
1.10(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.22(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.25(3H，双重峰，J＝6Hz)；
1.32(3Hz，双重峰，J＝7Hz)；
2.95(1H，双四重峰J＝4 & 7Hz)；
3.00(1H，双重峰，J＝6Hz)；
3.22(2H，四重峰，J＝7Hz)；
3.42-3.63(1H，多重峰)；
4.08-4.16(1H，多重峰)；
4.18(1H，五重峰，J＝6 Hz)；
6.45(1H，宽单峰)；
7.17(1H，双重峰，J＝8Hz)；
7.26-7.28(2H，多重峰)；
7.38-7.43(1H，多重峰).
2R-异构体是玻璃状物质。
制备例1
2-丙酰基硫代吡啶
在室温下将15.6ml(1.2当量)丙酰氯缓慢地加到20g 2-吡啶硫醇和25.1ml(1.2当量)三乙胺在200ml无水二氯甲烷的溶液中，并将所得混合物搅拌1小时。搅拌完成后，减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物用乙酸乙酯混合。将这样得到的有机溶液依次用稀碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。分出有机层并用无水硫酸镁干燥，之后减压蒸馏除去溶剂。将残余物进行真空分馏，得到27g标题化合物(产率90％)，沸点93℃/0.05mmHg(6.7Pa)。
1H核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.24(3H，双重峰，J＝7.5Hz)；
2.74(2H，四重峰，J＝7.5Hz)；
7.30-7.63(1H，多重峰)；
7.62(1H，双重峰，J＝7.9Hz)；
7.70-7.76(1H，多重峰)；
8.61-8.63(1H，多重峰).
制备例2
2-丙酰基硫代喹啉
在冰冷却下，将480mg(1.2当量)丙酰氯加到1g 2-喹啉硫醇和0.83ml(1.2当量)三乙胺在20ml无水二氯甲烷的溶液中，并将所得混合物搅拌30分钟。搅拌完成后，减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物与乙酰乙酯混合。将该混合物用稀硫酸氢钠水溶液洗二次，然后用水洗涤。分出有机层并用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残余物通过硅胶闪式层析纯化，用体积比为1∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到600mg标题化合物，Rf值为0.4。
1H核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，三重峰，J＝7.2Hz)；
2.79(2H，四重峰，J＝7.2Hz)；
7.53-7.61(1H，多重峰)；
7.67-7.76(2H，多重峰)；
7.49(1H，双重峰，J＝7.9Hz)；
8.09(1H，双重峰，J＝8.5Hz)；
8.19(1H，双重峰，J＝8.5Hz).
制备例3
(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-苯基亚硫酰基氮杂环丁-2-酮
Figure C9210562600971
3(i)(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-苯基硫-2-氮杂环丁酮
在冰冷却下，将0.7g苯硫酚钠加到2g(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-乙酸基氮杂环丁-2-酮在20ml乙醇的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌3小时。搅拌完成后，将反应混合物与50ml乙酸乙酯混合，分出有机层并依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。然后将其用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到2g标题化合物的无色晶体，熔点110-112.5℃。
Rf＝0.5(通过硅胶薄层层析；展开溶剂：体积比为3∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物)。
1H核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.06(6H，单峰)；
0.87(9H，单峰)；
1.20(3H，双重峰，J＝6.6Hz)；
3.02-3.04(1H，多重峰)；
4.18-4.26(1H，多重峰)；
5.07(1H，双重峰，J＝2.6Hz)；
6.05(1H，单重峰)；
7.33 7.48(5H，多重峰).
3(ii)(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-苯基亚硫酰基氮杂环丁-2-酮
在冰冷却下，将1.5g 3-氯过氧苯甲酸加到2g(3S，4R)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-苯基硫-2-氮杂环丁酮〔按上面步骤(i)所述制备〕在30ml二氯甲烷的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌6小时。搅拌完成后，将反应混合物与30ml二氯甲烷混合，分出有机层并依顺序用水，饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。然后将其用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物通过闪式层析纯化，用体积比为1∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱液，得到1.9克含两个非对映异构体(其不同点在于亚砜基的构型)的标题化合物的无色晶体，熔点65-70℃)。
Rf＝0.4(展开溶剂：体积比为1∶1的环己烷和乙酸乙酯混合物)。
1H核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.02-0.04(6H，多重峰)；
0.82-0.84(9H，多重峰)；
1.43(3H，单峰)；
3.35-3.36(0.4H，多重峰)；
3.51(0.6H，单峰)；
4.16-4.25(1H，多重峰)；
4.53(1H，单峰)；
6.57(0.4H，单峰)；
6.69(0.6H，单峰)；
7.51-7.72(5H，多重峰)
制备例4
2-羟基-3-甲基吡啶
在室温下将2.30g(33.3mmole)硝酸钠在5ml水中的溶液滴加到3.60(33.3mole)2-氨基-3-甲基吡啶在65ml水和4ml浓硫酸混合物的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌2小时。搅拌完成后，向反应混合物中加入碳酸钠使其pH值调至7，并减压蒸馏除去水。然后将混合物萃取3次，每次用80ml温乙醇。然后通过减压蒸馏使萃取液脱去乙醇，并将所得残余物用乙酸乙酯重结晶，得到3.38g标题化合物的无色晶体(产率93％)，熔点137-139℃。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
2.18(3H，单峰)；
6.22(1H，双双峰，J＝7 & 7Hz)；
7.3-7.4(2H，多重峰)；
13.14(1H，单峰)。
制备例5
2-羟基-4-甲基吡啶
按照制备例4所述相似的方法，用3.60g(33.3mmole)2-氨基-4-甲基吡啶，得到2.32g标题化合物的无色晶体(产率64％)，熔点121-123℃。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
2.28(3H，单蜂)；
6.14(1H，双重峰，J＝6Hz)；
6.39(1H，单峰)；
7.27(1H，双重峰，J＝6Hz)；
13.24(1H，单峰)。
制备例6
2-羟基-5-甲基吡啶
按照制备例4所述相似方法，用3.60g(33.3mmole)2-氨基-5-甲基吡啶，得到2.56g标题化合物的无色晶体(产率71％)，熔点175-177℃。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
2.10(3H，单峰)；
6.53(1H，双重峰，J＝9Hz)；
7.16(1H，宽单峰)；
7.33(1H，双双峰，J＝9 & 3Hz)；
13.35(1H，单峰)。
制备例7
2-巯基-3-甲基吡啶
将2.00g(18.3mmole)2-羟基-3-甲基吡啶(按制备例4所述制备)和2.17g(9.76mmole)五硫化磷的混合物在160℃加热4小时。加热完成后，将反应混合物用200ml水稀释，并通过加入硫酸钾将混合物的pH调至6。将混合物萃取2次，每次用100ml氯仿。将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。然后减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物用苯重结晶得到2.15g标题化合物的黄色晶体(产率94％)，熔点163-165℃。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
2.44(3H，单峰)；
6.74(1H，双双峰，J＝7 & 7Hz)；
7.45(1H，宽双峰，J＝7Hz)；
7.53(1H，宽双峰，J＝7Hz)；
13.82(1H，单峰)。
质谱m/e：125(M+)。
制备例8
2-巯基-4-甲基吡啶
按照与制备例7所述相似的方法，用2.26g(20.7mmole)2-羟基-4-甲基吡啶(按制备例5所述制备)，得到2.01g标题化合物的黄色晶体(产率78％)，熔点174-176℃。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
2.27(3H，单峰)；
6.63(1H，双重峰，J＝6Hz)；
7.42(1H，单峰)；
7.51(1H，双重峰，J＝6Hz)；
13.69(1H，单峰)。
制备例9
2-巯基-5-甲基吡啶
按照与制备例7所述相似的方法，用2.48g(22.7mmole)2-羟基-5-甲基吡啶(按制备例6所述制备)，得到2.43g标题化合物的黄色晶体(产率86％)，熔点178-181℃。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
2.20(3H，单峰)；
7.26(1H，双双峰，J＝9 & 2Hz)；
7.43(1H，宽单峰)；
7.49(1H，双重峰，J＝9Hz)；
13.89(1H，单峰)。
制备例10
2-丙酰基硫-3-甲基吡啶
在冰冷却及氮气氛下，将1.21ml(13.9mmole)丙酰氯滴加到1.46g(11.7mmole)2-巯基-3-甲基吡啶(按制备例7所述制备)和1.94ml(13.9mmole)三乙胺在15ml二氯甲烷的溶液中，将所得混合物搅拌1小时。搅拌完成后，将反应混合物与50ml二氯甲烷混合并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将其用无水硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将残余物通过硅胶中压柱层析纯化，用体积比为5∶1的己烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂，得到1.89g标题化合物的浅黄色油(产率89％)。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)；
2.37(3H，单峰)；
2.73(2H，四重峰，J＝7Hz)；
7.25(1H，双双峰，J＝8 & 5Hz)；
7.61(1H，双重峰，J＝8Hz)；
8.48(1H，双重峰，J＝5Hz)。
质谱m/e：182(M++H)。
制备例11
2-丙酰基硫-4-甲基吡啶
按照与制备例10所述相似的方法，用1.20g(9.59mmole)2-巯基-4-甲基吡啶(按制备例8所述制备)，得到1.62g标题化合物的浅黄色油(产率93％)。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
1.24(3H，三重峰，J＝7Hz)；
2.38(3H，单峰)；
2.72(2H，四重峰，J＝7Hz)；
7.10(1H，双重峰，J＝5Hz)；
7.44(1H，单峰)；
8.47(1H，双重峰，J＝5Hz)。
制备例12
2-丙酰基硫-5-甲基吡啶
按照与制备例10所述相似的方法，用1.40g(11.2mmole)2-巯基-5-甲基吡啶(按制备例9所述制备)，得到1.97g标题化合物的浅黄色油(产率97％)。
1H核磁共振谱(CDCl3)，δppm：
1.23(3H，三重峰，J＝7Hz)；
2.35(3H，单峰)；
2.71(2H，四重峰，J＝7Hz)；
7.47(1H，双重峰，J＝8Hz)；
7.54(1H，双双峰，J＝8 & 2Hz)；
8.45(1H，双重峰，J＝2Hz)。
质谱m/e：181(M+)。
制备例13
(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基氧乙基〕-4-{2(S)-4〔2-对硝基苄氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕硫代羰乙基}氮杂环丁-2-酮
在冰冷却及氮气氛下，将0.75ml(5.38mmole)三乙胺加到1.76g(4.47mm1ole)(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧乙基〕-4-〔1(R)-2-吡啶基硫代羰基)乙基〕氮杂环丁-2-酮(按实施例1所述制备)和2.79g(4.52mmole)(2S，4S)-2-{4-〔2-(对硝基苄氧羰氧基)乙基-1-哌嗪基羰基}-4-巯基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷在40ml二氯甲烷的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌7小时。搅拌完成时，将反应混合物与100ml二氯甲烷混合，并将有机混合物洗涤两次，每次用50ml冷的1N氢氧化钠水溶液，之后将其用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后将期无水硫酸镁干燥并减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物用40ml乙酸乙酯重结晶，得到3.03g标题化合物的无色晶体(产率75％)，熔点：141-143℃。
制备例14
(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羟乙基〕-4-{2(S)-〔4-(2-对硝基苄氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(对-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕-硫代羰乙基}氮杂环丁-2-酮
在冰冷却下将24ml 3N盐酸水溶液滴加到8.1g(3S，4S)-3-〔(1R)-1-叔丁基二甲基氧乙基〕-4-{2(S)-〔4-(2-对硝基苄氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕硫代羰乙基}氮杂环丁-2-酮(按制备例13所述制备)在80ml甲醇的溶液中，加完后将所得混合物在相同温度下搅拌30分钟然后将其在冰箱中放置过夜。放置完成后，在冰冷却下加入碳酸氢钠将反应混合物的pH值调至5到6。然后将混合物减压蒸发浓缩，并将浓缩物与小量水混合并用乙酸乙酯萃取。分出水溶液层，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液并在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残余物通过150g硅胶闪式层析(Merck Art No.9385)纯化，用体积比从20∶1到10∶1的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱液进行梯度洗脱，得到5.9g标题化合物的无色泡沫。
红外吸收光谱(CDCl3)，νmax cm-1：1752、1710、1650、1607、1522、1443、1405、1347、1263。核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：1.27(3H，双重峰，J＝6.83Hz)；1.28(3H，双重峰，J＝6.35Hz)；1.82-1.99(1H，多重峰)；2.10-2.18(1H，多重峰)；2.40-2.95(7H，多重峰)；3.03(1H，双双峰，J＝1.95和6.35Hz)；3.37-3.80(5H，多重峰)；3.78(1H，双双峰，J＝1.95和6.84Hz)；3.95-4.48(6H，多重峰)；4.68和4.73(共1H，两个三重峰，J＝8.06和
                         7.33Hz)；5.06和5.32(共1H，两个双重峰，J＝13.43和
                         13.43Hz)；5.21(1H，单峰)；5.26(2H，单峰)；5.99(1H，宽的单峰)；7.45和7.50(共2H，两个双重峰，J＝8.30和
                         8.79Hz)；7.56(2H，双重峰，J＝8.79Hz)；8.18-8.26(4H，多重峰)。
制备例15
(3S，4S)-3-〔(1R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-{2(S)-〔4-(2-对硝基苄氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-对硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕硫代羰乙基}氮杂环丁-2-酮
Figure C9210562601081
在冰冷却及氮气流下先后将3.6g三乙胺和2.76g氯三甲基硅烷滴加到4.0g(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羟乙基〕-4-{2(S)-〔4-(2-对硝基苄氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕-硫代羰乙基}氮杂环丁-2-酮(按制备例14所述制备)在40ml二氯甲烷的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌20分钟。然后将反应混合物冷却，并向其中加入25ml甲醇和3.3g硅胶(Merck Art No.7734)，之后将其在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下蒸发浓缩，将浓缩物与水混合并用乙酸乙酯萃取。然后将萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，之后减压蒸馏除去溶剂。将所得残余物通过40g硅胶闪式层析(MerckArt No.9385)纯化，用体积比从40∶1到20∶1的乙酸乙酯和甲醇的混合物作洗脱液进行梯度洗脱，得到3.63g标题化合物的无色泡沫。
红外吸收光谱(KBr)，νmax cm-1：
1756、1713、1656、1529、1443、
1405、1347、1251。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.11(9H，单峰)；
1.18(3H，双重峰，J＝6.34Hz)；
1.23(3H，双重峰，J＝6.84Hz)；
1.84-1.92(1H，多重峰)；
2.30-2.80(8H，多重峰)；
2.82-2.92(1H，多重峰)；
3.01和3.03(共1H，两个双重峰，J＝1.71和
                             5.13Hz)；
3.35-3.65(4H，多重蜂)；
3.77和3.79(共1H，两个双重峰，J＝1.71和
                             5.86Hz)；
3.93-4.03(1H，多重峰)；
4.09-4.17(2H，多重峰)；
4.22-4.37(2H，多重峰)；
4.64-4.77(1H，多重峰)；
5.06和5.32(共1H，两个双重峰，J＝13.67和
                             13.67Hz)；
5.22(1H，双重峰  J＝1.95Hz)；
5.26(2H，单峰)；
5.86(1H，宽的单峰)；
7.44和7.50(共2H，两个双重峰，J＝8.79和
                             8.79Hz)；
7.55(2H，双重峰，J＝8.79Hz)；
8.15-8.27(4H，多重峰)。
制备例16
(3S，4S)-3-〔(1R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-{2(S)-〔4-(2-对硝基苄氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕硫代羰乙基}-1-(4-硝基苄氧草酰基)氮杂环丁-2-酮
Figure C9210562601101
在冰冷却及氮气流下，将1.39g三乙胺滴加到3.94g(3S，4S)-3-〔(1R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-{2(S)-〔4-(2-对硝基苄氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕硫代羰乙基}氮杂环丁-2-酮(按制备例15所述制备)在30ml二氯甲烷的溶液中。然后在低于5℃的温度下在15分钟内向混合物中加入3.35g对硝基苄氧草酰氯在30ml二氯甲烷中的溶液，并将所得混合物在相同温度下搅拌10分钟。之后，滴加1.04ml异丙醇，将混合物继续搅拌10分钟。搅拌完成后，减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物用50ml乙酸乙酯稀释。将混合物依次用冷水和饱和氯化钠水溶液洗涤，分出有机层并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到6.89g油状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmax cm-1：
1809、1754、1708、1524、1348、1253。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.03(9H，单峰)；
1.20(3H，双重峰，J＝6.35Hz)；
1.28(3H，双重峰，J＝6.83Hz)；
1.81-1.92(1H，多重峰)；
2.25-2.39(1H，多重峰)；
2.40-2.75(6H，多重峰)；
3.35-3.60(6H，多重峰)；
3.63-3.75(1H，多重峰)；
3.85-4.02(1H，多重峰)；
4.05-4.18(1H，多重峰)；
4.20-4.40(4H，多重峰)；
4.63和4.71(共1H，两个三重峰，J＝7.81和
                              7.81Hz)；
5.05和5.31(共1H，两个双重峰，J＝13.18和
                             13.18Hz)；
5.22(1H，双重峰，J＝2.44Hz)；
5.25(2H，单峰)；
5.35和5.43(共2H，两个双重峰，J＝12.90和
                             12.90Hz)；
7.44和7.50(共2H，两个双重峰，J＝8.79和
                             8.79Hz)；
7.54(2H，双重峰，J＝8.06Hz)；
7.57(2H，双重峰，J＝8.06Hz)；
8.15-8.28(6H，多重峰)。
制备例17
(1R，5S，6S)-2-{2(S)-〔4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪羰基〕-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基硫}-6〔(R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在搅拌及氮气氛下将6.89g(3S，4S)-3-〔(1R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-{2(S)-〔4-( 2-对硝基苄氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕-硫代羰乙基}-1-(4-硝基苄氧草酰基)氮杂环丁-2-酮(按制备例16所述制备)和11.2ml新蒸亚磷酸三乙基酯的均匀混合物在60℃加热4小时。加热完成后，在低于30℃的温度及减压下蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯。将残余物洗涤三次，每次用50ml己烷，然后再洗三次，每次用50ml二异丙醚。最后滗析除去溶剂，并将混合物减压蒸发干燥，得到6.68g褐色油状内鎓盐。
将5.18g内鎓盐溶解在350ml新蒸1，3，5-三甲基苯中，将溶液在搅拌及氮气氛下在保持在170-175℃的油浴上加热7小时。加热完成后，将反应混合物冷至室温并依次用冰水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将所得混合物用无水硫酸镁干燥并用活性碳处理；在低于45℃的温度及减压下蒸馏除去溶剂。将残余物用二异丙醚洗涤并通过减压蒸发干燥，得到4.18g褐色泡沫状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmax cm-1：
1771、1751、1712、1657、1607、1522、1442、1404、1377、1347、1321。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.12(9H，单峰)；
1.26(3H，双重峰，J＝6.35Hz)；
1.27(3H，双重峰，J＝6.35Hz)；
1.81-2.00(1H，多重峰)；
2.32-2.78(6H，多重峰)；
3.20-3.27(1H，多重峰)；
3.27-3.75(8H，多重峰)；
4.00-4.37(5H，多重峰)；
4.63-4.78(1H，多重峰)；
5.07和5.30(共1H，两个双重峰，J＝13.67和
                             13.67Hz)；
5.22(1H，单峰)；
5.26(2H，单峰)；
5.25和5.47(共2H，两个双重峰，J＝14.15和
                             14.15Hz)；
7.44和7.51(共2H，两个双重峰，J＝8.79和
                             8.79Hz)；
7.55(2H，双重峰，J＝8.79Hz)；
7.65(2H，双重峰，J＝8.79Hz)；
8.18-8.25(6H，多重峰)。
制备例18
(1R，5S，6S)-2-{2(S)-〔4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪羰基〕-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基-硫}-6-〔(R)-1-羟乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯
在冰冷却下依次将0.704g氟化钾在11.6ml水中的溶液和1.61ml乙酸加到4.18g(1R，5S，6S)-2-{2(S)-〔4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)-1-哌嗪羰基〕-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基硫}-6-〔(R)-1-(三甲基甲硅烷氧基)乙基〕-1-甲基-1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸4-硝基苄酯(按制备例17所述制备)在39ml丙酮的溶液中，将所得混合物搅拌45分钟。搅拌完成后，减压蒸馏将溶剂从反应混合物中除去。将所得残余物与乙酸乙酯混合，并将混合物依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将混合物干燥，并减压蒸馏除去溶剂。将残余物用乙醚洗涤三次，得到2.87g粉末状标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmax cm-1：
1769、1751、1710、1653、1607、
1521、1443、1347。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：1.27和1.28(共3H，两个双重峰，J＝7.33和
                         7.33Hz)；
1.37(3H，双重峰，J＝6.35Hz)；
1.78-1.98(1H，多重峰)；
2.31-2.80(7H，多重峰)；
3.27(1H，双双峰，J＝6.83和2.44Hz)；
3.31-3.76(8H，多重峰)；
4.01-4.33(5H，多重峰)；
4.68和4.74(共1H，两个三重峰，J＝7.81和
                             7.81Hz)；
5.04-5.52(6H，多重峰)；
7.44和7.51(共2H，两个双重峰，J＝8.79和
                             8.79Hz)；
7.55和7.65(共4H，两个双重峰，J＝8.79和
                             8.79Hz)；
8.17-8.25(6H，多重峰)。
通过用常规方法将羟基和羧基保护基脱保护可以将所得化合物转化为具有优异抗菌活性的已知碳代青霉素衍生物。
制备例19
Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二乙基氨基甲酰基苯基硫)-1-丙烯及其E(O)-异构体
将729mg(2.75mmole)S-2-二乙基氨基甲酰基苯基硫代丙酸酯(按制备例30所述制备)，832mg(5.52mmole)叔丁基二甲基甲硅烷氯化物和621mg(3.47mmole)六甲基磷酰三胺在6ml四氢呋喃中的溶液冷至-78℃，在7分钟内将3.0ml(3.0mmole)双(三甲基甲硅烷)氨化锂在四氢呋喃中的1.0M溶液滴加到混合物中。将所得混合物在相同温度下搅拌10分钟，之后通过加入2ml饱和碳酸氢钠水溶液中止该反应。然后将反应混合物与己烷混合并用水洗涤以除去四氢呋喃和六甲基磷酰三胺。然后减压蒸馏除去溶剂，并将所得残余物通过20g铝柱层析纯化，用体积比为1∶1的二氯甲烷和己烷混合物作洗脱液，得到922mg无色油状标题化合物(产率88％)。通过核磁共振谱(270MHz)分析，产品为Z(O)-和E(O)-异构体的4∶1混合物。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：0.10(1.2H，单峰)；0.11(4.8H，单峰)；0.80(7.2H，单峰)；0.89(1.8H，单峰)；1.07(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.27(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.70(0.8H，双重峰，J＝7Hz)；1.78(0.2H，双重峰，J＝7Hz)；3.16(l.6H，四重峰，J＝7Hz)；3.18(0.4H，四重峰，J＝7Hz)；3.46-3.65(2H，宽峰)；5.35(1H，四重峰，J＝7Hz)；7.11-7.20(2H，多重峰)；7.22-7.32(1H，多重峰)；7.37-7.45(1H，多重峰).
制备例20到29
按照与制备例19所述相似的方法，也可以制备下列化合物。
制备例20
Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二甲基氨基甲酰基苯基硫)-1-丙烯及其E(O)-异构体
Z(O)-异构体的产率为85％，Z(O)-异构体与E(O)-异构体的产量比为4∶1。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：0.10(1.2H，单峰)；0.11(4.8H，单峰)；0.79(1.8H，单峰)；0.89(7.2H，单峰)；1.70(2.4H，双重峰，J＝7Hz)；1.78(0.6H，双重峰，J＝7Hz)；2.88(3H，单峰)；3.12(3H，单峰)；5.33(0.2H，四重峰，J＝7Hz)；5.35(0.8H，四重峰，J＝7Hz)；7.15-7.20(2H，多重峰)；7.24-7.33(1H，多重峰)；7.40-7.47(1H，多重峰).
制备例21
Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二丙基氨基甲酰基苯基硫)-1-丙烯及其E(O)-异构体
Z(O)-异构体的产率为88％，Z(O)-异构体与E(O)-异构体的产量比为2∶1。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.10(2H，单峰)；
0.11(4H，单峰)；
0.73(3H，三重峰，J＝7Hz)；
0.81(3H，单峰)；
0.89(6H，单峰)；1.00(3H，三重峰，J＝7Hz)；1.43-1.60(2H，多重峰)；1.62-1.80(2H，多重峰)；1.70(2H，双重峰，J＝7Hz)；1.77(1H，双重峰，J＝7Hz)；3.05(1.3H，三重峰，J＝7Hz)；3.08(0.7H，三重峰，J＝7Hz)；3.46-3.60(2H，宽的单峰)；5.35(0.67H，四重峰，J＝7Hz)；5.37(0.33H，四重峰，J＝7Hz)；7.10-7.19(2H，多重峰)；7.22-7.31(1H，多重峰)；7.36-7.44(1H，多重峰).
制备例22
Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二异丁基氨基甲酰基苯基硫)-1-丙烯及其E(O)-异构体
Z(O)-异构体的产率为58％，Z(O)-异构体与E(O)-异构体的产量比为7∶1。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.11(6H，单峰)；
0.75(5.3H，双重峰，J＝7Hz)；
0.77(0.7H，双重峰，J＝7Hz)；
0.82(1.1H，单峰)；
0.90(7.9H，单峰)；
1.03(6H，双重峰，J＝7Hz)；1.71(2.6H，双重峰，J＝7Hz)；1.76(0.4H，双重峰，J＝7Hz)；1.80-1.95(1H，多重峰)；2.07-2.25(1H，多重峰)；2.99(1.75H，双重峰，J＝8Hz)；3.02(0.25H，双重峰，J＝8Hz)；3.10-3.70(2H，宽的单峰)；5.36(0.88H，四重峰，J＝7Hz)；5.42(0.12H，四重峰，J＝7Hz)；7.09-7.22(2H，多重峰)；7.23-7.30(1H，多重峰)；7.34-7.42(1H，多重峰).
制备例23
Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苯基硫)-1-丙烯及其E(O)-异构体
Z(O)-异构体的产率为87％，Z(O)-异构体与E(O)-异构体的产量比为9∶1。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)δppm：
0.10(0.6R，单峰)；
0.15(5.4H，类峰)；
0.84(0.9H，单蜂)；
0.92(8.1H，单峰)；
1.69(2.7H，双重峰，J＝7Hz)；
1.79(0.3H，双重峰，J＝7Hz)；
3.35-3.55(3H，宽的单峰)；
5.24(0.9H，四重峰，J＝7Hz)；
5.39(0.1H，四重峰)，J＝7Hz)；
6.35-7.27(8H，宽峰)；
7.31-7.38(1H，宽峰)。
制备例24Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-〔2-(1-吡咯烷基)羰基苯基硫〕-1-丙烯及其E(O)-异构体
Z(O)-异构体的产率为94％，Z(O)-异构体与E(O)-异构体的产量比为5∶1。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：0.10(6H，单峰)；0.79(1.5H，单峰)；0.88(7.5H，单峰)；1.69(2.5H，双重峰，J＝7Hz)；1.79(0.5H，双重峰，J＝7Hz)；1.80-2.02(4H，多重峰)；3.25(2H，三重峰，J＝7Hz)；3.65(2H，三重峰，J＝7Hz)；5.33(0.17H，四重峰，J＝7Hz)；5.36(0.83H，四重峰，J＝7Hz)；7.12-7.33(3H，多重峰)；7.39-7.47(1H，多重峰)。
制备例25
Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-〔2-(1-哌啶基)羰基苯基硫〕-1-丙烯及其E(O)-异构体
Z(O)-异构体的产率为94％，Z(O)-异构体与E(O)-异构体的产量比为3∶1。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：0.10(1.5H，单峰)；0.11(4.5H，单峰)；0.80(2.3H，单峰)；0.89(6.7H，单峰)；1.40-1.73(6H，宽峰)；1.69(2.25H，双重峰，J＝7Hz)；1.77(0.75H，双重峰，J＝7Hz；3.15-3.28(2H，宽峰)；3.55-3.95(2H，宽峰)；5.34.(0.25H，四重峰，J＝7Hz)；5.35(0.75H，四重峰，J＝7Hz)；7.10-7.19(2H，多重峰)；7.22-7.32(1H，多重峰)；7.38-7.46(1H，多重峰).
制备例26
Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-吗啉代羰基苯基硫〕-1-丙烯及其E(O)-异构体
Z(O)-异构体的产率为99％，Z(O)-异构体与E(O)-异构体的产量比为5∶1。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：0.10(1H，单峰)；0.11(5H，单峰)；0.79(1.5H，单峰)；0.89(7.5H，单峰)；1.70(2.5H，双重峰，J＝7Hz)；1.78(0.5H，双重峰，J＝7Hz)；3.18-3.40(2H，宽峰)；3.52-3.85(2H，宽单峰)；3.65-3.90(4H，宽单峰)；5.34(0.17H，四重峰，J＝7Hz)；5.35(0.83H，四重峰，J＝7Hz)；7.13-7.21(2H，多重峰)；7.25-7.36(1H，多重峰)；7.40-7.47(1H，多重峰).
制备例27
Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-〔2-(1-吖庚因基)羰基苯基硫〕-1-丙烯及其E(O)-异构体
Z(O)-异构体的产率为86％，Z(O)-异构体与E(O)-异构体的产量比为3∶1。
核磁共振谱(CDCl3，27OMHz)，δppm：
0.10(1.5H，单峰)；
0.12(4.5H，单峰)；
0.79(2.3H，单峰)；
0.90(6.7H，单峰)；0.90(6.7H，单峰)；1.53-1.72(6H，宽峰)；1.69(2.25H，双重峰，J＝7Hz)；1.78(0.75H，双重峰，J＝7Hz)；1.75-1.90(2H，宽峰)；3.19-3.35(2H，宽峰)；3.55-3.80(2H，宽峰)；5.33(0.25H，四重峰，J＝7Hz)；5.34(0.75H，四重峰，J＝7Hz)；7.10-7.19(2H，多重峰)；7.21-7.33(1H，多重峰)；7.38-7.46(1H，多重峰).
制备例28
Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-(2-二乙基氨基甲酰基-6-甲基苯基硫)-1-丙烯及其E(O)-异构体
Z(O)-异构体的产率为76％，Z(O)-异构体与E(O)-异构体的产量比为11∶1。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.21(3H，单峰)；
0.23(3H，单峰)；
0.96(9H，单峰)；
1.03(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.27(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.49(3H，双重峰，J＝7Hz)；
2.51(3H，单峰)；
3.08(1H，双四重峰，J＝14和7Hz)；
3.11(1H，双四重峰，J＝14和7Hz)；
3.43(1H，双四重峰，J＝14和7Hz)；
3.70(1H，双四重峰，J＝14和7Hz)；
4.12(1H，四重峰，J＝7Hz)；
7.08-7.13(1H，多重峰)；
7.25-7.32(2H，多重峰)。
制备例29
Z(O)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-〔2-二乙基(硫代氨基甲酰基)-6-甲基苯基硫)-1-丙烯及其E(O)-异构体
Z(O)-异构体的产率为100％，Z(O)-异构体与E(O)-异构体的产量比为20∶1。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
0.12(3H，单峰)；
0.14(3H，单峰)；
0.80(9/21H，单峰)；
0.90(180/21H，单峰)；
1.11(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.40(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.70(60/21H，双重峰，J＝7Hz)；
1.78(3/21H，双重峰，J＝7Hz)；
3.29(1H，双四重峰，J＝7和14Hz)；
3.44(1H，双四重峰，J＝7和14Hz)；
3.67(1H，双四重峰，J＝7和14Hz)；
4.57(1H，双四重峰，J＝7和14Hz)；
5.37(1H，四重峰，J＝7Hz)；
7.10-7.25(3H，多重峰)；
7.31-7.40(1H，多重峰)。
制备例30
硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯
方法A：
在1小时内将34.84g(0.476mole)二乙胺和70.0ml(0.502mole)三乙胺在50ml二氯甲烷中的溶液滴加到冰冷却下的71.62g(0.209mole)2，2′-二硫代苯甲酰氯在300ml二氯甲烷的悬浮液中，将所得混合物在相同温度下继续搅拌30分钟。搅拌完成后，减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物用乙酸乙酯稀释。将所得有机溶液依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。再次蒸馏掉溶剂得到酰胺化合物。将大约4g该酰胺化合物与14.36g(0.220mmol)锌粉和80.0ml(0.624mole)丙酸酐混合，并将混合物在100℃下加热5分钟。在该反应过程中，反应混合物中的锌粉被活化。将酰胺化合物的残余物溶解在100ml苯中，将所得溶液在相同温度及20分钟内滴加到反应混合物中。然后将所得混合物加热迥流90分钟，之后将其冷却。过滤收集分离出的晶体并用乙酸乙酯洗涤。将滤液和洗液合并，并将所得混合物用水洗涤；然后减压蒸馏除去溶剂。将残余物进行减压分馏，得到106.97g标题化合物，沸点167-170℃/0.95-1.1mmHg(12.7-14.7Pa)，上面两步的总产率为96％。
红外吸收光谱(液态)，νmax cm-1：
1710、1635、1292、932。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.02(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.20(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.23(3H，三重峰，J＝7Hz)；
2.66(2H，四重峰，J＝7Hz)；
2.90-3.20(2H，宽峰)；
3.10-4.00(2H，宽峰)；
7.29-7.36(1H，多重峰)；
7.40-7.52(1H，多重峰).质谱( m/z)：266(M++1)，(M+，C14H19NO2S)。
方法B：
30B(i)N，N-二乙基-2-苯甲酰基硫代苯甲酰胺
在冰冷却下，将2.85g(20.3mmole)苯甲酰氯滴加到3.13g(20.3mmole)硫代水杨酸和2.46g(24.4mmole)三乙胺在60ml二氯甲烷的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌1小时。搅拌完成后，将反应混合物用0.2N盐酸水溶液洗两次，用饱和氯化钠水溶液洗一次，减压蒸馏除去溶剂，以定量产率得到5.24g苯甲酰基硫代苯甲酸粗晶体。将所有产品溶解在100ml二氯甲烷中，并在冰冷却下向所得溶液中依次加入5.45g(21.3mmole)2-氯-1-甲基吡啶鎓碘，1.78g(24.4mmole)二乙胺和4.51g(44.7mmole)三乙胺。然后将所得混合物在室温下搅拌20小时，之后减压蒸馏除去溶剂。将残余物分配在乙酸乙酯和稀盐酸水溶液中，将有机层用水洗涤。减压蒸馏除去溶剂，并将残余物通过120g硅胶柱层析纯化，用体积比为4∶1到3∶1的己烷和丙酮混合物作洗脱液进行梯度洗脱，得到4.86g油状标题化合物，产率76％。
核磁共振谱(CDCl3，60MHz)，δppm：
0.99(3H，三重峰，J＝7Hz)；
1.02(3H，三重峰，J＝7Hz)；
3.09(2H，四重峰，J＝7Hz)；
3.0-3.9(2H，宽峰)；
7.2-7.7(7.5H，多重峰)；
7.9-8.2(1.5H，多重峰)。
30B(ii)硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯
在冰冷却下，将0.84g(15.5mmole)甲醇钠加到4.86g(15.5mmole)N，N-二乙基-2-苯甲酰基硫代苯甲酰胺(按上面步骤(i)所述制备〕在60ml甲醇的溶液中，将所得混合物搅拌20分钟。搅拌完成后，通过加入约15滴浓盐酸水溶液使反应混合物中和。然后加入乙醇并减压蒸馏除去溶剂。为了去除水份，将残余物与20ml乙醇和30ml苯混合并减压蒸馏除去溶剂。将含有N，N-二乙基-2-巯基苯甲酰胺的所得残余物悬浮在60ml二氯甲烷中，并在冰冷却的同时加入4.30g(46.5mmole)丙酰氯和6.26g(62.0mmole)三乙胺。将反应混合物搅拌2.5小时，之后加水中止反应。将反应混合物用二氯甲烷稀释并先用稀盐酸再用水洗有机层。减压蒸馏除去溶剂，将所得残余物通过100g硅胶柱层析纯化，得到3.26g标题化合物(产率79％)。由该法所得产品与方法A制备的相同。
制备例31到38
按照制备例30(方法A或B)所述方法，制备下列化合物。在这些制备例中，仅报告羰基的红外吸收。
制备例31
硫代丙酸S-2-二甲基氨基甲酰基苯基酯
标题化合物以两步78％的总产率得到。
红外吸收光谱(液态)，νmax cm-1：
1709，1639。
制备例32
硫代丙酸S-2-二丙基氨基甲酰基苯基酯标题化合物以两步93％的总产率得到。
红外吸收光谱(液态)，νmax cm-1：
1705，1632。
制备例33
硫代丙酸S-2-二异丁基氨基甲酰基苯基酯
标题化合物以两步99％的总产率得到。
红外吸收光谱(液态)，νmax cm-1：
1712，1635。制备例34硫代丙酸S-2-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基)苯基酯标题化合物以两步96％的总产率得到。红外吸收光谱(液态)，νmax cm-1：1705，1645。制备例35硫代丙酸S-2-(1-吡咯烷羰基)苯基酯标题化合物以两步74％的总产率得到。红外吸收光谱(液态)，νmax cm-1：1702，1630。制备例36硫代丙酸S-2-(1-哌啶羰基)苯基酯标题化合物以两步98％的总产率得到。红外吸收光谱(液态)，νmax cm-11702，1630。制备例37硫代丙酸S-2-吗啉代羰基苯基酯标题化合物以两步89％的总产率得到。红外吸收光谱(液态)，νmax cm-1：1702，1635。
制备例38
硫代丙酸S-2-(1-吖庚因羰基)苯基酯
标题化合物以两步93％的总产率得到。
红外吸收光谱(液态)，νmax cm-1：
1705，1630。
制备例39
(3S，4S)-3-〔(1R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-{2(S)-〔4-(2-对硝基苄氧羰基氧乙基)-哌嗪-1-基羰基〕-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕-硫代羰乙基}氮杂环丁-2-酮
将99mg(0.20mmole)2(R)-{(3S，4S)-3-〔1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-2-氧-4-氮杂环丁烷基}硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯(按实施例6所述制备)，135mg(0.22mmole)(2S，4S)-2-{4-〔2-(4-硝基苄氧羰基)氧乙基〕-1-哌嗪羰基}-4-巯基-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷和30mg(0.30mmole)三乙胺在2ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌17小时。搅拌完成后，减压蒸馏除去溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯中。将所得溶液依次用2N氢氧化钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。然后减压蒸馏除去溶剂，并将残余物通过25g硅胶柱层析纯化，用体积比为3∶2的丙酮和己烷混合物作洗脱液，以定量产率得到182mg泡沫状标题化合物。
制备例40
(3S，4S)-3-〔(1R)-1-羟乙基〕-4-{2(S)-〔4-(2-对硝基苄氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(对硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基〕-硫代羰乙基}氮杂环丁-2-酮
在冰冷却及搅拌下，将24ml 3N盐酸水溶液滴加到8.1g(3S，4S)-3-〔(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-{1(R)-{2(S)-4-(2-4′-硝基苄氧羰基氧乙基)哌嗪-1-基羰基〕-1-(4-硝基苄氧羰基)吡咯烷-4(S)-基硫代羰基}乙基}氮杂环丁-2-酮(按制备例39所述制备)在80ml甲醇的溶液中，将混合物在相同温度下搅拌30分钟，然后在冰箱中放置过夜。放置完成后，将反应混合物用冰冷却并加入碳酸氢钠使其pH调节到5到6。将混合物减压蒸发浓缩，将所得残余物与少量水混合并用乙酸乙酯萃取。将水溶液层用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，然后减压蒸馏除去溶剂。将残余物通过150g硅胶柱层析纯化，用体积比为20∶1到10∶1的乙酸乙酯和甲醇混合物作洗脱液进行梯度洗脱，得到5.9g无色泡沫状标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，νmax cm-1：
1752，1710，1650，1607，1522，1443，1405，1347，1263。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.27(3H，双重峰，J＝6.83Hz)；
1.28(3H，双重峰，J＝6.35Hz)；1.82-1.99(1H，多重峰)；2.10-2.18(1H，多重峰)；2.40-2.95(7H，多重峰)；3.03(1H，双双峰，J＝1.95 & 6.35Hz)；3.37-3.80(5H，多重峰)；3.78(1H，双双峰，J＝1.95 & 6.84Hz)；3.95-4.48(6H，多重峰)；4.68和4.73(共1H，两个三重峰，J＝8.06和
                         7.33Hz)；5.06和5.32(共1H，两个双重峰，J＝13.43
                       和13.43Hz)；5.21(1H，单峰)；5.26(2H，单峰)；5.99(1H，宽峰)；7.45和7.50(共2H，两个双重峰，J＝8.30和
                         8.79Hz)；7.56(2H，双重峰，J＝8.79Hz)；8.18-8.26(4H，多重峰)。
制备例41
硫代丙酸S-2-二乙基氨基羰基-6-甲苯基酯
按照与制备例30(方法A)所述相似的方法，以38％的产率得到标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)，νmax cm-1：
1703，1635。
制备例42
硫代丙酸S-2-二乙基氨基硫代羰基苯基酯
将216mg(0.534mmole)Lawesson试剂加到276mg(1.04mmole)硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯(按制备例30所述制备)在5ml甲苯的溶液中，将所得混合物在100℃搅拌20分钟。将其冷却，并将所得混合物通过25g硅胶柱层析纯化，用体积比从3∶0到3∶1的二氯甲烷和己烷混合物作洗脱液进行梯度洗脱，得到286mg标题化合物，熔点67.5-68.5℃。
红外吸收光谱(液体石蜡)，νmax cm-1：
1712，1505，1308，1242，928。
核磁共振谱(CDCl3，270MHz)，δppm：
1.08(3H，三重峰，J＝7Hz)，
1.20(3H，三重峰，J＝7Hz)，
1.37(3H，三重峰，J＝7Hz)，
2.66(2H，四重峰，J＝7Hz)，
3.19(1H，双四重峰，J＝14和7Hz)，
3.38(1H，双四重峰，J＝14和7Hz)，
3.70(1H，双四重峰，J＝14和7Hz)，
4.53(1H，双四重峰，J＝14和7Hz)，
7.25(1H，双四重峰，J＝7和3Hz)，
7.31-7.47(3H，多重峰)。
质谱(m/z)：281CM+，C14H19NOS2)。
制备例43
丙酸2-二乙基氨基甲酰基苯基酯
在冰冷却下，将2.0ml(23mmole)草酰氯和0.050ml N，N-二甲基甲酰胺加到2.40g(12.4mmole)2-丙酰氧基苯甲酸在24ml二氯甲烷的溶液中，将所得混合物搅拌1小时，搅拌完成后，减压蒸馏除去溶剂和过量草酰氯，并向残余物中加20ml二氯甲烷。然后在冰冷却下向所得溶液中加1.36g(13.5mmole)三乙胺和986mg(13.5mmole)二乙胺，并将混合物搅拌1小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释，并水洗有机层。减压蒸馏除去溶剂，将残余物通过25g硅胶柱层析纯化，用体积比从10∶1到7∶1的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脱剂进行梯度洗脱，得到3.0g油状丙酸2-二乙基氨基羰基苯基酯(产率97％)。
红外吸收光谱(液体膜)，νmax cm-1：
1765，1638，1430，1293，1142。
核磁共振谱(CDCl3，60MHz)，δppm：
1.06(3H，三重峰，J＝7Hz)，
1.20(6H，三重峰，J＝7Hz)，
2.52(2H，四重峰，J＝7Hz)，
3.15(2H，四重峰，J＝7Hz)，
3.49(2H，四重峰，J＝7Hz)，
7.0-7.6(4H，多重峰)。
质谱(M/Z)：249(M+，C14H19NO3)。

Claims (19)

1.一种制备式(Ia)化合物的方法，式中：
R1表示氢原子或羟基保护基；
R2表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，未取代的苯基，未取代的苯氧基，或被取代的至少带有一个选自其定义如下文所述的取代基(a)的取代基的苯基或苯氧基；
R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下文所述的取代基(a)的取代基取代；喹啉基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下文所述的取代基(a)的取代基取代；带有式-CYNR5R6取代基的苯基，其不再带有其他取代基或带有至少一个选自其定义如下文所述的取代基(a)有取代基，其中的Y表示氧或硫原子；R5和R6分别选自具有1至6个碳原子的烷基，其定义如下文所述的芳基，以及芳烷基，其中的烷基部分具有1至6个碳原子，芳基部分如下文定义，或者R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-的基团，其中m和n分别选自0和整数1至5，只要(m+n)大于1，p是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基团，其中的R7表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的脂肪族羧酸酰基或芳香族的羧酸酰基，其中的芳基部分分如下文定义；
R4表示氢原子或氨基保护基；以及
Z表示硫原子或氧原子；
所说的芳基基团和所说的芳烷基及芳香族羧酸酰基基团的芳基部分是碳环芳基基团，其在至少一个芳香环上带有6至10个碳原子，并且是未被取代或的被至少一个选自其定义如下文所述的取代基(a)的取代基取代；
所说的取代基(a)选自具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基，硝基，羟基，氨基、烷基氨基，其中的烷基部分具有1至4个碳原子，二烷基氨基，其中的每个烷基部分具有1至4个碳原子，和具有1至3个碳原子的亚烷基二氧基，
该方法包括式(II)化合物
Figure C9210562600031
式中R2，R3和Z的定义如上文所述，R8，R9，R10相同或不同，各自表示具有1至4个碳原子的烷基或苯基，
与式(IIIa)的化合物进行反应：
Figure C9210562600032
式中：R1和R4的定义如上文所述，R11表示酰氧基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基亚磺酰基或芳基亚磺酰基。
2.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中R1表示：
氢原子；
具有1至25个碳原子的脂肪族酰基；
具有2至6个碳原子的卤代烷酰基；
烷氧基烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子；
具有3至6个碳原子的链烯酰基或链炔酰基；
芳香族酰基，其中芳基部分具有6至14个环碳原子，且是碳环芳香基团，该基团未被取代或带有1至5个选自其定义如下文所述的取代基(b)的取代基；
具有5至6个环原子的杂环基团，其中的1至2个杂原子选自氧、硫和氮原子，该基团未被取代或被至少一个选自其定义如下文所述的取代基(b)的取代基和氧原子取代；
三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，相对应的，没有一个，有一个或两个取代基是芳基，其中的芳基部分具有6至14个环碳原子，且是碳环芳香基团，该基团未被取代或带有1至5个选自其定义如下文所述的取代基(b)的取代基；
烷氧基烷基，其中的烷氧基部分和烷基部分各自具有1至5个碳原子；
被低级烷氧基取代的低级烷氧基甲基，其中的每个烷氧基部分具有1至5个碳原子；
卤代的低级烷氧基甲基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子；卤代乙基；
芳基氧硒基取代的乙基，其中的芳基部分具有6至14个环碳原子，且是碳环芳香基团，该基团未被取代或带有1至5个选自其定义如下文所述的取代基(b)的取代基；
芳烷基，其中的烷基部分具有1至4个碳原子，且其被1至3个芳基取代，其中的芳基部分具有6至14个环碳原子，且是碳环芳香基团，该基团未被取代或带有1至5个选自其定义如下文所述的取代基(b)取代基；
具有2至7个碳原子的烷氧基羰基，其未被取代或被卤素原子或被其定义如下文所述的三取代的甲硅烷基取代；
链烯氧基羰基，其中的链烯基部分具有2至6个碳原子；
磺基；或
芳烷氧基羰基，其中的烷基部分具有1至4个碳原子，且被1至3个芳基取代，其中的芳基部分具有6至14个环碳原子且是碳环芳香基团，该基团未被取代或带有1至5个选自其定义如下文所述的取代基(b)的取代基；
所说的取代基(a)选自具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基，硝基，羟基，氨基、烷基氨基，其中的烷基部分具有1至4个碳原子，二烷基氨基，其中的每个烷基部分具有1至4个碳原子，具有1至3个碳原子的亚烷基二氧基，具有2至7个碳原子的烷氧羰基，且其未被取代或被卤素原子或三取代的甲硅烷基取代，以及碳环芳基，其具有6至14个环碳原子，且未被取代或带有1至5个选自取代(b)而除了芳基的取代基；
3.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中R2表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，未被取代的苯基或未被取代的苯氧基。
4.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下所述的取代基(a′)的取代基取代；或喹啉基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下所述的取代基(a′)的取代基取代；
所说的取代基(a’)选自具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基和卤素原子。
5.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中Z表示硫原子。
6.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子或羟基保护基；
R2表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素原子，未被取代的苯基或未被取代的苯氧基；
R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下所述的
取代基(a’)的取代基取代；或喹啉基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下所述的取代基(a’)的取代基取代；
R4表示氢原子或氨基保护基；以及
Z表示硫原子；
所说的取代基(a’)选自具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基和卤素原子。
7.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中R2表示
氢原子；
三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是如权利要求1中所定义的芳基，
具有1至6个碳原子的脂肪族酰基；
具有2至6个碳原子的卤代烷酰基；
烷氧烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子；
芳烷氧基羰基，其中的芳基部分的定义如上所述，烷基部分具有1至4个碳原子。
8.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中R2表示甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。
9.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中R3表示：
吡啶基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下所述的取代基(a”)的取代基取代；或喹啉基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下所述取代基(a”)的取代基取代；
所说的取代基(a”)选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
10.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中R4表示氢原子或三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是如在权利要求1中所定义的芳基。
11.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子；三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是如权利要求1中所定义的芳基，具有1至6个碳原子的脂肪族酰基；具有2至6个碳原子的卤代烷酰基；烷氧基烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子；或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分的定义如权利要求1中所述，烷基部分具有1至4个碳原子。
R2表示甲基，乙基，甲氧基或乙氧基；
R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下文所述的取代基(a”)的取代基取代；或喹啉基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下文所述的取代基(a”)的取代基取代；
R4表示氢原子或三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是其定义如权利要求1中所定义的芳基，以及
Z表示硫原子；
所说的取代基(a”)选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
12.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中R2表示甲基或乙基。
13.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中R3表示：
吡啶基，其未被取代或被至少一个甲基取代；或喹啉基，其未被取代或被至少一个甲基取代；
14.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中R4表示氢原子或三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是其定义如在权利要求1中所述的芳基。
15.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子；三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是如权利要求1中定义的芳基，具有1至6个碳原子的脂肪族酰基；具有2至6个碳原子的卤代烷酰基；烷氧基烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子；或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分如权利要求1中的定义，烷基部分具有1至4个碳原子。
R2表示甲基或乙基；
R3表示吡啶基，其未被取代或被至少一个甲基取代；或喹啉基，其未被取代或被至少一个甲基取代；
R4表示氢原子或三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是如权利要求1中所定义的芳基，以及
Z表示硫原子；
16.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子或羟基保护基；
R2表示甲基；
R3表示带有式-CYNR5R6取代基的苯基，其不再带有其他取代基或带有至少一个选自其定义如下文所述的取代基(a)有取代基，其中的Y表示氧或硫原子；R5和R6分别选自具有1至6个碳原子的烷基，其定义如下文所述的芳基，以及芳烷基，其中的烷基部分具有1至6个碳原子，芳基部分如下文定义，或者R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-的基团，其中m和n分别选自0和整数1至5，只要(m+n)大于1，p是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基团，其中的R7表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的脂肪族羧酸酰基或芳香族的羧酸酰基，其中的芳基部分的定义如下文所述；
R4表示氢原子或氨基保护基；以及
Z表示硫原子；
所说的芳基基团和所说的芳烷基及芳香族羧酸酰基基团的芳基部分是碳环芳基基团，其在至少一个芳香环上带有6至10个碳原子，并且是未被取代的或被至少一个选自其定义如下所述的取代基(a’)的取代基取代；
所说的取代基(a’)选自具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基和卤素原子。
17.根据权利要求1的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子；三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是其定义如下所述的芳基，具有1至6个碳原子的脂肪族酰基；具有2至6个碳原子的卤代烷酰基；烷氧基烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子；或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分的定义如下所述，烷基部分具有1至4个碳原子。
R2表示甲基；
R3表示带有式-CONR5R6取代基的苯基，其不再带有其他取代基或带有至少一个选自其定义如下所述的取代基(a”)的取代基，其中的R5和R6分别选自具有1至3个碳原子的烷基，苯基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下所述的取代基(a’)的取代基取代，以及芳烷基，其中的烷基部分具有1至2个碳原子，芳基部分是苯基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下所述的取代基(a”)的取代基取代，或者R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-的基团，其中m和n分别选自0和整数1至5，只要(m+n)大于1，p是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基团，其中的R7表示甲基，乙基，具有2至4个碳原子的脂肪族羧酸酰基或苯甲酰基，其未被取代或被至少一个选自其定义如下所述的取代基(a”)的取代基取代；
R4表示氢原子或三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是如下文定义的芳基，以及
Z表示硫原子；
所说的芳基和所说的芳烷基及芳香族羧酸酰基的芳基部分是碳环芳基基团，其在至少一个芳香环中具有6至10个碳原子，其未被取代或的被至少一个选自其定义如下所述的取代基(a”)的取代基取代；
所说的取代基(a’)选自甲基，乙基，甲氧基和乙氧基。
18.根据权利要求17的方法，其中制备其定义如下的式(Ia)化合物，其中：
R1表示氢原子；三取代的甲硅烷基，其中所有的三个或两个或一个取代基是具有1至5个碳原子的烷基，没有一个，有一个或两个取代基是其定义如权利要求17中所述的芳基，具有1至6个碳原子的脂肪族酰基；具有2至6个碳原子的卤代烷酰基；烷氧基烷酰基，其中的烷氧基部分具有1至5个碳原子，烷酰基部分具有2至6个碳原子；或芳烷氧基羰基，其中的芳基部分的定义如权利要求17中所述，烷基部分具有1至4个碳原子。
R2表示甲基；
R3表示带有式-CONR5R6取代基的苯基，其不再带有其他取代基或带有至少一个选自甲基和甲氧基的取代基，其中的R5和R6分别选自具有1至3个碳原子的烷基，或者R5和R6一起形成下式基团：-(CH2)4-，-(CH2)5-，-(CH2)6-或-(CH2)2-O-(CH2)2-；
R4表示氢原子；以及
Z表示硫原子。
19.根据权利要求1的方法，其中所制备的化合物是下列化合物：
(3S，4S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-[(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基]氮杂环丁-2-酮；
(3S，4S)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基]-4-[(1R)-(2-喹啉基硫代羰基)乙基]氮杂环丁-2-酮；
(3S，4S)-3-[(1R)-1-三甲基甲硅烷氧基乙基]-4-[(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基]氮杂环丁-2-酮；
(3S，4S)-3-[(1R)-1-对硝基苄氧羰基氧基乙基]-4-[(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基]氮杂环丁-2-酮；
(3S，4S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-4-[(1R)-(2-吡啶基硫代羰基)乙基]氮杂环丁-2-酮；
(3S，4S)-3-[(1R)-1-羟基乙基]-4-[(1R)-(2喹啉基硫代羰基)乙基]氮杂环丁-2-酮；
2(R)-{(3S，4S)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}-硫代丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯；
2(R)-{(3S，4S)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}-硫代丙酸S-2-二丙基氨基甲酰基苯基酯；
2(R)-{(3S，4S)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}-丙酸S-2-二乙基氨基甲酰基苯基酯；
2(R)-{(3S，4S)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}-硫代丙酸S-2-[二乙基(硫代氨基甲酰基)]苯基酯；
2(R)-{(3S，4S)-3-[1(R)-羟基乙基]-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}-硫代丙酸S-2-(二乙基氨基甲酰基)苯基酯；
2(R)-{(3S，4S)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}-硫代丙酸S-2-(1-吡咯烷基羰基)苯基酯；
2(R)-{(3S，4S)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}-硫代丙酸S-2-(1-哌啶基羰基)苯基酯；
2(R)-{(3S，4S)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}-硫代丙酸S-2-(1-吖庚因基羰基)苯基酯；
2(R)-{(3S，4S)-3-[1(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基]-2-氧代-4-氮杂环丁烷基}-硫代丙酸S-2-吗啉代羰基苯基酯；
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CN106083582A (zh) * 2016-08-11 2016-11-09 北京神雾环境能源科技集团股份有限公司 一种乙炔羰基化制丙烯酸甲酯的系统和方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4772683A (en) * 1986-02-24 1988-09-20 Bristol-Myers Company High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates
US4895939A (en) 1986-02-24 1990-01-23 Bristol-Myers Company High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates
US5011832A (en) * 1990-06-26 1991-04-30 Merck & Co., Inc. 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents

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