KR0171425B1 - 카르바페넴 항생물질의 제조에 유용한 아제티디논 유도체 - Google Patents

카르바페넴 항생물질의 제조에 유용한 아제티디논 유도체 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 1의 화합물
[화학식 1]
[상기 식에서, R1은 수소 또는 히드록시 - 보호기이고; R2은 알킬, 알콕시, 할로겐, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 페녹시이고; R3은 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 퀴놀릴 또는 식 -CYNR5R6(식중, Y는 산소 또는 황이고, R5및 R6은 각각 알킬, 아릴 또는 아랄킬이거나 R5및 R6가 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로고리기를 형성한다)의 치환체를 갖는 페닐기이고; R4은 수소 또는 아미노 - 보호기이고; Z은 황 또는 산소이다]은 카르바페넴 화합물의 제조에서 유용한 중간물질이고, 이러한 카르바페넴 화합물로 전환되는 바람직한 배열을 갖고 있다.

Description

카르바페넴 항생물질의 제조에 유용한 아제티디논 유도체
본 발명은 특정한 카르바페넴 항생물질의 제조에서 중간물질로서 사용될 수도 있는 신규의 아제티디논 유도체계에 관한 것이다.
카르바페넴 화합물은 통상 하기 식 (A)로 표시될 수도 있는 기본 구조를 갖는다:
1-위치에 치환체가 없는 카르바페넴 항생물질은 잠재적으롱 매우 강력한 항균 활성을 갖는 매우 유용한 화합물계이다. 그럴나, 불행하게도, 이들은 화학적으로 불안정하며, 게다가 생체내에서 데히드로펩티다아제 I에 대해 감수성이 있다. 데히드로 펩티다아제 I은 카르바페넴 항생물질의 β-락탐고리를 가수분해하고 포유류 조직, 예를 들면 신장 피질에 존재하는 효소이다. 이 효소는 인간을 포함한 동물내에서 다양한, 또는 유용한 β-락탐 항생물질들의 광범위한 대사 작용에 관련되므로, 이들의 가치를 크게 저하시킨다. 이러한 단점에도 불구하고, 카르바페넴 항생물질은 세균 감염의 치료에 유용함을 알게 되었다. 한편, 1β-치환체를 갖는 카르바페넴 항생물질은 화학적으로 안정하며 데히드로펩티다아제 I 효소에 대해 내성이 있다. 그러나, 이 화합물계의 어떤 것도 자연에서는 발견되지 않으므로, 화학 합성에 의해 화합물을 제조해야만 한다. 많은 생물학적 활성 화합물에 있어서, 화합물의 분자내에서 일부 원자의 입체 배열이 중요하며, 가장 관심을 끄는 화합물은 하기 식 (B)로 표시될 수도 있는 골격을 가진 다중-고리 구조를 갖는 것이다:
상기 식에서, 기호 R은 각각 다양한 치환기중의 어느 하나를 나타내며, 이중 일부는 매우 복잡할 수도 있고, 이 식에서 R로 표기되는 다른 기들은 동일하거나 상이할 수도 있지만, 통상적으로는 서로 상이하다. 상기 식에 나타낸 번호매김 체계는 화합물의 명명을 위해 당 기술 분야에서 통상 사용되는 것이며, 본 명세서에서도 사용된다.
상기 화합물의 제조에 있어서, 다양한 치환기를 갖는 아제티디논 고리계를 바람직하게는 원하는 최종 배열로 합성하는 것이 필요하다. 일반적으로, 많은 시도를 행하여 왔지만 이것은 매우 어려운 작업으로 입증되었다.
예를 들면, U.S. 특허 명세서 제 4,895,939 호 및 제 4,772,683 호에는, 하기 식 (D)의 화합물을 염기이 존재하에 식 CF3COOSi(CH3)2tBu의 t-부틸디메틸실릴 트리플루오로아세테이트와 반응시켜, 하기 식 (E)와 (F) 화합물의 75:25 혼합물을 수득한 다음, 이 혼합물을 루이스산의 존재하에 하기 식 (G)의 화합물과 반응시켜 하기 식 (C)의 목적 화합물을 수득함을 특징으로 하는 식 (C)의 화합물의 제조방법이 기술되어 있다:
[식중, tBu는 t-부틸기를 나타내고, Me은 메틸기를 나타낸다]
1β-메틸카르바페넴 항생물질의 합성에서 주요 중간물질인 하기식 (H)의 화합물의 2R-이성질체는 S-페닐티오프로피오네이트로 부터 제조된 실릴 에놀 에테르를 (3R,4R)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-아세톡시-2-아제티디논 또는 그의 1-트리메틸실릴 유도체와 반응시킴으로써 합성될 수 있음이 보고되어 있다. [T. Shibata 등, Tetrahedron Letters, 26, 4793 (1985) ; C. U. Kim 등, Tetrahedron Letters, 28, 507 (1987) ; A. Martel 등, Can, J. Chem., 66, 1537(1988)].
그러나, 상기 문헌에 기재된 합성에 있어서, 식 (H)의 티오프로피온산 유도체의 2R- 및 2S-이성질체는 각각 1.6:1, 1:19 및 1:9의 비율로 제조된다. 즉, 목적하는 2R-이성질체가 비교적 소량으로 제조되며, 대부분의 경우에, 유용성이 적은 대량의 2S-이성질체 또는 적어도 상당량의 2S-이성질체와의 혼합물로 제조되므로, 이로부터 2R-이성질체를 분리하는 것은 어렵고, 비용이 많이 들며 비효율적이다.
따라서, 원하는 화합물을 더욱 양호한 수율로 수득할 수 있고 주생성물이 목적 이성질체이며 상당량의 원치않는 이성질체와는 혼합되지 않은 상태로 수득할 수 있는 목적 카르바페넴 항생물질 전구체의 제조방법이 요구되어 왔다.
따라서, 본 발명의 목적은 일부 유용한 항생물질을 포함한 각종 카르바페넴 유도체의 제조에 있어서 중간물질로서 사용될 수 있는 신규의 아제티디논 유도체 계를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 장점은 하기 상세한 설명에서 더욱 명백해질것이다.
즉, 본 발명의 화합물은 하기식 1의 화합물이다.
[상기 식에서, R1은 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타내고; R2은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐원자, 비치환된 페닐기, 비치환된 페녹시기, 또는 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 치환된 페닐 또는 페녹시기를 나타내고; R3은 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딜기; 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 퀴놀릴기; 또는 식 -CYNR5R6의 치환체를 갖고 또 다른 치환체는 갖지 않거나, 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체를 갖는 페닐기 [상기 식에서, Y는 산소 또는 황원자를 나타내고; R5및 R6은 탄소수 1~6의 알킬기, 하기 정의된 아릴기, 및 알킬부가 탄소수 1~6이고 아릴부는 하기 정의된 바와 같은 아랄킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R5및 R6가 함께 식 -(CH2)m-(X)p-(CH2)n-의 기를 형성한다.
{식중, m 및 n은 독립적으로 0 및 1~5의 정수로 구성된 군에서 선택되고, 단 (m+n)은 1 보다 크며, 1은 0 또는 1 이고, X는 산소 또는 황원자 또는 식 =NR7의 기(여기에서, R7은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 지방족 카르복실 아실기 또는 아릴부가 하기 정의와 같은 방향족 카르복실 아실기임)를 나타낸다}를 나타내며; R4은 수소원자 또는 아미노-보호기를 나타내고; Z는 황원자 또는 산소원자를 나타내고; 상기 아릴기 및, 상기 아랄킬기 및 상기 방향족 카르복실 아실기의 아릴부는, 적어도 하나의 방향족 고리에 6~10개의 탄소원자를 갖고 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 탄소고리 아릴기이며; 상기 치환체 (a)는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 아미노기, 알킬부가 탄소수 1~4인 알킬아미노기, 각각의 알킬부가 탄소수 1~4인 디알킬아미노기, 및 탄소수 1~3의 알킬렌디옥시기로 구성된 군에서 선택된다.]
본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 이들을 이용한 카르바페넴 유도체의 제조방법을 제공하며, 이는 이하에서 더욱 상세히 설명된다.
상기 화합물의 입체 배열은 중요하며, 따라서 그의 배열이 하기 식 1a에 나타낸 바와 같은 화학식 1의 화합물이 일반적으로 바람직하다.
본 발명의 화합물은 다른 화합물의 제조에서 중간물질로서 유용하고, 그 자체로는 약제로서 사용도지 않기 때문에, 다른 화합물의 제조시에 분자의 기 또는 일부를 공격으로 부터 보호하는 것이 유일하나 기능인 화합물 내의 특정 보호기의 특성은 본 발명에 중요하지 않다. 이들은 R1으로 표시될 수도 있는 히드록시-보호기 및 R4로 표시될 수도 있는 아미노-보호기이다.
R1이 히드록시-보호기를 나타내는 경우, 기의 특성은 본 발명에 중요하지 않으며, 특별한 제한 없이 당기술 분야에서 통상 사용되고 당업자에게 공지되어 있는 범주에 대하여 넓은 범위의 공지된 기에서 선택될 수도 있다. 이러한 기의 예로는 다음을 들 수 있다:
지방족 아실기, 바람직하게는 탄속수 1~25, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~20, 더 더욱 바람직하게는 탄소수 1~6, 가장 바람직하게는 탄소수 1~4의 알카노일기 (예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레일, 이소발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 라우로일, 미리스토일, 트리데카노일, 팔미토일 및 스테아로일기, 이중에서 아세틸기가 가장 바람직함); 바람직하게는 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기, 특히 할로겐화 아세틸기 (예컨대, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 및 트리플루오롤아세틸기); 알콕시부가 탄소수 1~5, 바람직하게는 탄소수 1~3이며, 알카노일부가 탄소수 2~6, 바람직하는 아세틸기인 저급 알콕시알카노일기 (예컨대, 메톡시아세틸기); 및 상기 기의 불포화 동족체, 특히 탄소수 3~6의 알케노일 또는 알키노일기 [예컨대, 아크릴로일, 메타크릴로일, 프로피올로일, 크로토노일, 이소크로토노일 및 (E)-2-메틸-2-부테노일기];
아릴부가 6~14, 더욱 바람직하게는 6~10, 더욱 더 바람직하게는 6 또는 10, 가장 바람직하게는 6개의 고리 탄소원자를 갖고, 비치환되거나 하기 정의되고 예시화된 치환체 (b)의 군에서 선택된 1~5개, 바람직하게는 1~3개의 치환체를 갖는 카르복실 방향족기인 방향족 아실기, 바람직하게는 아릴 카르보닐기, 바람직하게는 비치환된기 (예컨대 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일기); 할로겐화 아릴카르보닐기 (예컨대 2-브로모벤조일 및 4-클로로벤조일기); 각각의 알킬 치환체가 탄소수 1~5, 바람직하게는 탄소수 1~4인 저급 알킬-치환된 아릴카르보닐기 (예컨대 2,4,6-트리메틸벤조일 및 4-톨루오일기); 각각의 알콕시 치환체가 바람직하게는 탄소수 1~5, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~4인 저급 알콕시-치환된 아릴카르보닐기 (예컨대, 4-아니조일기); 니트로-치환된 아릴카르보닐기 (예컨대, 4-니트로벤조일 및 2-니트로벤조일기); 각각의 알콕시카르보닐 치환체가 바람직하게는 탄소수 2~6인 저급 알콕시 카르보닐-치환된 아릴카르보닐기 [예컨대, 2-(메톡시카르보닐) 벤조일기]; 및 아릴 치환체가 상기 정의한 바와 같은 아릴-치환된 아릴카르보닐기, 단 만일 또 다른 아릴기로 치환되는 경우에 아릴기 자체는 아릴기로 치환되지 않는다 (예컨대, 4-페닐벤조일기);
5 또는 6개 고리원자를 갖고, 이중 1 또는 2개는 산소, 황 및 질소원자, 바람직하게는 산소 또는 황원자로 구성된 군에서 선택되는 헤테로원자이며, 비치환되거나 하기 정의되고 예시된 치환체 (b) 및 산소원자로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환될 수도 있는 헤테로시클릭 기; 예를 들면 치환되거나 비치환될 수도 있는 테트라히드로피라닐기, 예컨대 테트라히드로피란-2-일, 3-브로모테트라히드로피란-2-일 및 4-메톡시테트라히드로피란-4-일 기; 치환되거나 비치환될 수도 있는 테트라히드로 티오피라닐기, 예컨대 테트라히드로티오피란-2-일 및 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일 기; 치환되거나 비치환될 수도 있는 테트라히드로푸라닐기, 예컨대 테트라히드로푸란-2-일 기; 및 치환되거나 비치환될 수도 있는 테트라히드로티에닐기, 예컨대 테트라히드로티엔-2-일 기;
치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5, 바람직하게는 탄소수 1~4의 알킬기이고, 이에 상응하여 치환체중 0개, 1개 또는 2개가 상기 정의된 아릴기, 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐기인 삼-치환된 실릴기, 바람직하게는, 트리 (저급 알킬) 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸 디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴 기); 및 알킬기의 1개 또는 2개가 아릴기로 대체된 트리 (저급 알킬) 실릴기 (예컨대, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐-t-부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴기);
알콕시 및 알킬부가 각각 탄소수 1~5, 바람직하게는 탄소수 1~4 인 알콕시알킬기, 특히 알콕시메틸 및 알콕시에틸기, 더욱 특별하게는 알콕시메틸기, 적어도 하나, 바람직하게는 1~5개, 더욱 바람직하게는 1~3개, 가장 바람직하게는 1개의 치환체를 갖는 기, 바람직하게는 저급 알콕시메틸 및 기타 알콕시알킬기 (예컨대, 메톡시메틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 및 t-부톡시메틸기); 저급알콕시-치환된 저급 알콕시메틸기 (예컨대 2-메톡시에톡시메틸기); 할로겐화 저급 알콕시메틸기 [예컨대, 2,2,2-트리클로로 에톡시메틸 및 비스(2-클로로에톡시)메틸기] 및 저급 알콕시-치환된 에틸기 (예컨대, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸 및 1-이소프로폭시에틸기);
기타 치환된 에틸기, 바람직하게는 할로겐화 에틸기 (예컨대, 2,2,2-트리클로로에틸기); 및 아릴부가 상기 정의한 것과 같은 아릴셀레닐-치환된 에틸기 [예컨대, 2-(페닐셀레닐)에틸기];
아랄킬기, 바람직하게는 1~3개의 아릴기 (아릴기는 6~14 개의 고리 탄소원자를 가지며 다른 언급이 없는 한 상기 정의한 바와 같다)로 치환된 탄소수 1~4, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~3, 가장 바람직하게는 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 비치환될 수도 있는 아랄킬기 (예컨대, 벤질, 펜에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸 및 9-안트릴메틸기) 또는 아릴부 상에서 저급알킬기 (저급 이란 탄소수 1~6을 의미함), 저급압콕시기, 니트로기, 할로겐원자, 시아노기 또는 탄소수 1~3의 알킬렌디옥시기, 바람직하게는 메틸렌디옥시기로 치환될 수도 있는 아랄킬기 [예컨대, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 비스 (2-니트로페닐) 메틸 및 피페로닐기];
알콕시카르보닐기, 특히 탄소수 2~7, 더욱 바람직하게는 탄소수 2~5의 비치환될 수도 있는 알콕시카르보닐기 (예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 이소부톡시 카르보닐기) 또는 할로겐원자 또는 삼-치환된 실릴기 (상기 정의됨), 예를 들면 트리 (저급 알킬실릴) 기로 치환될 수도 있는 알콕시카르보닐기 (예컨대, 2,2,2-트리클로로에톡시 카르보닐 및 2- 트리메틸실릴에톡시카르보닐기);
알케닐부가 탄소수 2~6, 바람직하게는 탄소수 2~4 인 알케닐옥시카르보닐기 (예컨대, 비닐옥시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐기); 술포기; 및 아랄킬 부가 상기 정의되고 예시된 것과 같고, 바람직하게는 벤질 또는 펜에틸기, 더욱 바람직하게는 펜에틸기이며, 아릴고리는, 만일 치환된다면, 바람직하게는 1 또는 2개의 저급 알콕시 또는 니트로 치환체를 갖는 아랄킬옥시 카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐기).
상기 제시된 보호기 중에서, t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴 및 트리에틸실릴기와 같은 삼-치환된 실릴기; 벤질옥시카르보닐 및 4-니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐기; 및 아세틸, 클로로아세틸 및 메톡시아세틸기와 같은 지방족 아실기가 바람직하다. 삼-치환된 실릴기, 특히 t-부틸디메틸실릴 및 트리메틸실릴기, 더욱 특별하게는 t-부틸디메틸실릴기가 더욱 바람직하다.
그러나, 본 발명의 화합물로 부터 제조된 상응하는 카르바페넴 화합물은 통산 식 -OR1의 기에 상응하는 위치에 히드록시기를 가지고, 다시 말해서 R1은 바람직하게 수소이며, 따라서 얻어진 화합물을 치료요법에서 사용하기 전에 보호기가 제거된다. 따라서, 보호기의 기능은 단순히 본 발명의 화합물의 제조시 및 본 발명의 화합물을 목적 카르바페넴 화합물로 전환시에 히드록시기를 보호하는 것이다.
R2가 탄소수 1~6의 알킬기를 나타날때, 이것은 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있고, 그것의 예로는 메틸,에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2-메틸부틸, 1-에틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기가 포함된다. 이들 중에서, 탄소수 1~4의 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸기, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸기, 가장 바람직하게는 메틸기가 바람직하다.
R2가 탄소수 1~6의 알콕시기를 나타낼때, 이것은 탄소수 1~6, 바람직하게는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있고, 그의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 1-에틸프로폭시, 4-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 2-메틸펜틸옥시, 1-메틸펜틸옥시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 2-에틸부톡시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기가 있다. 이중에서, 탄소수 1~4의 알콕시가, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시 및 t-부톡시기, 가장 바람직하게는 메톡시기가 바람직하다.
R2가 할로겐원자를 나타낼때, 이것은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소원자, 가장 바람직하게는 염소 원자일 수도 있다.
R2가 페닐 또는 페녹시기를 나타낼때, 이것은 치환되거나 비친환된 기일수도 있다. 치환된 경우, 치환체는 바람직하게는 상기 정의되고 하기 예시화된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택된다. 이러한 치환된 기의 예로는 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디클로로-3-메틸페닐, 4-아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 2-클로로페녹시, 3-클로로페녹시, 4-클로로페녹시, 4-시아노페녹시, 4-니트로페녹시, 2,4-디클로로페녹시, 2,5-디클로로페녹시, 2,4,5-트리클로로페녹시, 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2,4-디클로로-3-메틸페녹시, 4-아미노페녹시, 4-메틸아미노페녹시, 4-디메틸아미노페녹시, 4-히드록시페녹시, 4-메톡시페녹시, 3-메톡시페녹시, 2-메톡시페녹시, 및 피페로닐 (3,4-메틸렌디옥시페닐) 기를 들 수 있다. 그러나, 비치환된 페닐 및 페족시기가 바람직하다.
상기 제시된 기 및 원자중에서, R2는 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 염소원자, 더욱 바람직하게는 메틸기를 나타낸다.
R3가 피리딜기를 나타내는 경우, 이것은 비치환되거나, 상기 정의되고 하기 예시화된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환될 수도 있다. 피리딜기 자체는 2-, 3-, 또는 4- 피리딜기일 수도 있고, 만일 치환된다면, 치환체의 수는 단지 치환가능한 위치의 수 (4) 및 가능한 경우 입체 장애에 의해 제한된다. 일반적으로, 치환체의 수는 바람직하게는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개이다. 비치환되든지 치환되든지간에, 피리딜기는 2-피리딜기가 바람직하다. 기가 하기 예시된 하나 이상의 치환체 (a)로 치환될 수도 있지만 치환된 기의 바람직한 예로는 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜, 5-메틸-2-피리딜, 2-메틸-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 5-메틸-3-피리딜, 2-메틸-4-피리딜, 3-메틸-4-피리딜, 5-메틸-4-피리딜, 3-에틸-2-피리딜, 4-에틸-2-피리딜, 5-에틸-2-피리딜, 2-에틸-3-피리딜, 4-에틸-3-피리딜, 5-에틸-3-피리딜, 2-에틸-4-피리딜, 3-에틸-4-피리딜, 5-에틸-4-피리딜, 3-클로로-2-피리딜, 4-클로로-2-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 2-클로로-3-피리딜, 4-클로로-3-피리딜, 5-클로로-3-피리딜, 2-클로로-4-피리딜, 3-클로로-4-피리딜, 5-클로로-4-피리딜, 3-메톡시-2-피리딜, 4-메톡시-2-피리딜, 5-메톡시-2-피리딜, 2-메톡시-3-피리딜, 4-메톡시-3-피리딜, 5-메톡시-3-피리딜, 2-메톡시-4-피리딜, 3-메톡시-4-피리딜, 5-메톡시-4-피리딜, 3-니트로-2-피리딜, 4-니트로-2-피리딜, 5-니트로-2-피리딜, 2-니트로-3-피리딜, 4-니트로-3-피리딜, 5-니트로-3-피리딜, 2-니트로-4-피리딜, 3-니트로-4-피리딜, 및 5-니트로-4-피리딜기를 들수 있고, 이중에서 3-메틸-2-피리딜, 4-메틸-2-피리딜 및 5-메틸-2-피리딜기가 더욱 바람직하다.
R3가 퀴놀릴기를 나타내는 경우, 이것은 비치환되거나 상기 정의되고 하기 예시된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환될 수도 있다. 퀴놀릴기 자체는 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴기일 수도 있고, 만일 치환된다면, 치환체의 수는 단지 치환가능한 위치의 수 (4) 및 가능하다면 입체 장애에 의해 제한된다. 일반적으로, 치환체의 수는 1 또는 2개, 더욱 바람직하게는 1개이다. 비치환되든 치환되든 간에, 퀴놀릴기는 2-퀴놀리기가 바람직하다. 기가 하기 예시된 하나 이상의 치환체 (a)로 치환될 수도 있지만, 치환된 기의 바람직한 예로는 3-메틸-2-퀴놀릴, 4-메틸-2-퀴놀릴, 5-메틸-2-퀴놀릴, 2-메틸-3-퀴놀릴, 4-메틸-3-퀴놀릴, 5-메틸-3-퀴놀릴, 2-메틸-4-퀴놀릴, 3-메틸-4-퀴놀릴, 5-메틸-4-퀴놀릴, 3-에틸-2-퀴놀릴, 4-에틸-2-퀴놀릴, 5-에틸-2-퀴놀릴, 2-에틸-3-퀴놀릴, 4-에틸-3-퀴놀릴, 5-에틸-3-퀴놀릴, 2-에틸-4-퀴놀릴, 3-에틸-4-퀴놀릴, 5-에틸-4-퀴놀릴, 3-클로로-2-퀴놀릴, 4-클로로-2-퀴놀릴, 5-클로로-2-퀴놀릴, 2-클로로-3-퀴놀릴, 4-클로로-3-퀴놀릴, 5-클로로-3-퀴놀릴, 2-클로로-4-퀴놀릴, 3-클로로-4-퀴놀릴, 5-클로로-4-퀴놀릴, 3-메톡시-2-퀴놀릴, 4-메톡시-2-퀴놀릴, 5-메톡시-2-퀴놀릴, 2-메톡시-3-퀴놀릴, 4-메톡시-3-퀴놀릴, 5-메톡시-3-퀴놀릴, 2-메톡시-4-퀴놀릴, 3-메톡시-4-퀴놀릴, 5-메톡시-4-퀴놀릴, 3-니트로-2-퀴놀릴, 4-니트로-2-퀴놀릴, 5-니트로-2-퀴놀릴, 2-니트로-3-퀴놀릴, 4-니트로-3-퀴놀릴, 5-니트로-3-퀴놀릴, 2-니트로-4-퀴놀릴, 3-니트로-4-퀴놀릴 및 5-니트로-4-퀴놀릴 기를 들 수 있고, 이중에서 3-메틸-2-퀴놀릴, 4-메틸-2-퀴놀릴 및 5-메틸-2-퀴놀릴 기가 더욱 바람직하다.
그러나, 비치환된 피리딜 및 퀴놀릴기가 바람직하며, 피리딜기가 가장 바람직하다.
R3가 페닐기를 나타내는 경우, 이것은 식 -CONR5R6의 카르바모일 또는 헤테로시클릭-카르보닐기, 또는 식 -CSNR5R6의 (티오카르바모일) 또는 헤테로시클릭-(티오카르보닐)기로 치환된다 [식중, R5및 R6은 상기 정의한 것과 같다]. 또한, 페닐기는 상기 정의되고 하기 예시된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 다른 치환체로 임의로 치환될 수도 있다.
R5또는 R6가 알킬기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 1~6이고 직쇄 또는 측쇄기일 수도 있다. 이러한 기의 예는 R2로 치환될 수도 있는 기와 관련하여 상기에 주어져 있다. 이중에서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 펜틸기가 바람직하고, 메틸, 에틸 및 프로필기가 더욱 바람직하며, 에틸기가 가장 바람직하다.
R5또는 R6가 아릴기를 나타내는 경우, 이것은 탄소수 6~10, 바람직하게는 탄소수 6 또는 10 이고, 예를 들면 페닐 또는 나프틸 (1- 또는 2-나프틸) 기 일수도 있다. 기는 비치환될 수도 있고, 상기 정의되고 하기 예시된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있다. 이러한 치환된 아릴기의 예로는 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-클로로-1-나프틸, 1-클로로-2-나프틸, 1-메틸-2-나프틸, 4-시아노페닐, 4-니트로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,4-디클로로-3-메틸페닐, 4-아미노페닐, 4-메틸아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-히드록시페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 2-메톡시페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐 및 피페로닐 기를 들 수 있고, 이중에서 2-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-메틸페닐 및 4-클로로페닐기가 바람직하다. 그러나, 비치환된 페닐 및 나프岡가 더욱 바람직하고, 페닐기가 가장 바람직하다.
R5또는 R6가 아랄킬기를 나타내는 경우, 아릴기는 R5및 R6로 표시될 수도 있는 아릴기와 관련하여 상기 예시된 것들 중 어느 하나일 수도 있고, 알킬부는 R2로 표시될 수도 있는 알킬기와 관련하여 상기 예시된 알킬기중의 어느 하나일 수도 있다. 이러한 기의 바람직한 예로는 벤질, 펜에틸(즉, 2-페닐에틸), 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 2-페닐프로필, 1-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2-(2-나프틸)에틸, 벤즈히드릴(즉, 디페닐메틸) 및 트리틸(즉, 트리페닐메틸) 기 및 페닐 및 나프틸기가 R5및 R6과 관련하여 상기 예시된 치환된 기로 대체된 상기 기의 동족체를 들 수 있다. 이들 중에서, 벤질 및 펜에틸 기가 바람직하고 벤질기가 가장 바람직하다.
R5및 R6가 별도의 기를 나타내는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수도 있지만, 일반적으로는 이들의 서로 동일할 때 가장 편리하다.
대안적으로는, R5및 R6가 함께 식 -(CH2)m-(X)-(CH2)n-의 기 [식중, m 및 n은 독립적으로 0 및 1~5의 정수로 구성된 군에서 선택되고, 단 (m+n)은 1 보다 크며, 1은 0 또는 1이고, X는 산소 또는 황원자 또는 식 =NR7의 기 (식중, R7은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 지방족 카르복실 아실기 또는 아릴부가 상기 정의한 것과 같은 방향족 카르복실 아실기를 나타냄)를 나타낸다]를 나타낼 수도 있다. 상기 기에서, (m+n)은 1 보다 커야 하고, 1이 0일때 바람직하게는 합계 4, 5, 6 또는 7이며, 각각의 경우 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리딜, 아제피닐 또는 아조시닐 기를 형성한다. 1이 1일때, (m+n)은 바람직하게는 합계 3, 4, 5 또는 6이고 (m-n)은 바람직하게는 -1, 0 또는 +1 이며; 더욱 바람직하게는 m 및 n은 각각 2이다. X가 식 =NR7(식중, R7은 탄소수 1~6의 알킬기를 나타냄)의 기를 나타낼 때, 이들은 R2로 표시될 수도 있는 알킬기와 관련하여 상기 예시된 알킬기중의 어느 하나일 수도 있지만, 메틸 및 에틸기가 바람직하다. R7로 표시될 수도 있는 지방족 아실기 및 방향족 아실기의 예로는 R1으로 표시될 수도 있는 히드록시-보호기와 관련하여 상기 예시된 상응하는 기를 들 수 있다. 이들 중에서, 탄소수 1~4의 알카노일기 (특히, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴기) 및 벤조일 및 메틸-치환된 벤조일기 (특히 p-톨루오일기)가 바람직하다.
식 -(CH2)m-(X)p-(CH2)n의 특히 바람직한 기로는 하기 식의 기를 들 수 있다:
상기 식에서, Ac은 아세틸기, Boz은 벤조일기, Et은 에틸기, Me은 메틸기를 나타낸다. 이들 중에서, 더욱 바람직한 기는 하기 식의 기이다:
R4가 아미노-보호기를 나타내는 경우, 기의 특성은 본 발명에 중요하지 않으며, 특별한 제한 없이 당 기술 분야에서 통상 사용되고 당 업자에게 공지된 범주 내에서 선택될 수 있다. 이러한 거의 예로는 다음을 들 수 있다:
치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5, 바람직하게는 1~4의 알킬기고, 치환체의 0, 1 또는 2개가 상기 정의된 것과 같은 아릴기, 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐기인 삼-치환된 실릴기: 바람직하게는 트리(저급 알킬)실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸 디-t-부틸실릴 및 트리이소프로필실릴 기); 및 알킬기의 1 또는 2개가 아릴기로 대체된 트리 (저급알킬) 실릴기(예컨대, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐-t-부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴 및 페닐디이소프로필실릴 기); 지방족 아실기, 바람직하게는 탄소수 1~25, 더욱 바람직하게는 탄소수 1~20, 더욱 더 바람지하게는 탄소수 1~6, 가장 바람직하게는 탄소수 1~4의 알카노일기 (예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 라우로일 미리스토일, 트리데카노일, 팔미토일 및 스테아로일기, 이중에서 아세틸기가 가장 바람직함◎); 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기, 특히 할로겐화 아세틸기(예컨대 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸 및 트리플루오로아세틸기); 알콕시 부가 탄소수 1~5, 바람직하게는 탄소수 1~3이고 알카노일 부가 탄소수 2~6, 바람직하게는 아세틸기인 저급알콕시 알카노일기 (예컨대 메톡시아세틸기); 및 이러한 기의 불포화 동족체, 특히 탄소수 3~6의 알케노일 또는 알키노일기 [예컨대, 아크릴로일 메타크릴로일, 프로피올로일, 크로토노일, 이소크로토노일 및 (E)-2-메틸-2-부테노일 기]; 및 방향족 아실기, 바람직하게는 아릴부가 6~14개,더욱 바람직하게는 6~10, 더욱 더 바람직하게는 6 또는 10, 가장 바람직하게는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴 카르보닐기이며, 비치환되거나 하기 정의되고 예시된 치환체 (b)로 구성된 군에서 선택된 1~5, 바람직하게는 1~3개의 치환체로 치환된 탄소고리 기, 바람직하게는: 비치환된 기 (예컨대 벤조일, α-나프토일 및 β-나프토일기); 할로겐화 아릴카르보닐기 (예컨대, 2-브로모벤조일 및 4-클로로벤조일기); 각각의 알킬 치환체가 탄소수 1~5, 바람직하게는 탄소수 1~4인 저급 알킬-치환된 아릴 카르보닐기 (예컨대, 2,4,6-트리메틸벤조일 및 4-톨루오일기); 각각의 알콕시 치환체가 바람직하게는 탄소수 1~5, 바람직하게는 탄소수 1~4인 저급 알콕시-치환된 아릴카르보닐기 (예컨대, 4-아니조일기); 니트로-치환된 아릴카르보닐기 (예컨대, 4-니트로벤조일 및 2-니트로벤조일기); 각각의 알콕시카르보닐 치환체가 바람직하게는 탄소수 2~6인 저급알콕시카르보닐-치환된 아릴카르보닐기 [예컨대, 2-(메톡시카르보닐)벤조일기]; 및 아릴 치환체가 상기 정의한 바와 같고, 단 또다른 아릴 기로 치환되는 경우, 아릴기 자체는 아릴기로 치환되지 않은 아릴-치환된 아릴카르보닐기 (예컨대, 4-페닐벤조일기).
이들 중에서, 삼-치환된 실릴기가 바람직하고, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴기가 가장 바람직하다.
치환체 (a)에 포함될 수도 있는 기 및 원자의 예는 다음과 같다: R2와 관련하여 상기 예시된 것과 같은 탄소수 1~6의 알킬기; R2와 관련하여 상기 예시된 것과 같은 탄소수 1~6이 알콕시기; R2와 관련하여 상기 예시된 것과 같은 할로겐 원자; 시아노기, 니트로기, 히드록시기 및 아미노기; 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노 및 t-부틸아미노기와 같은 알킬부가 탄소수 1~4인 알킬아미노기; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 메틸에틸아미노 및 메틸부틸아미노 기와 같은 각각의 알킬부가 탄소수 1~4인 디알킬아미노기; 및 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시 및 프로필렌 디옥시기와 같은 탄소수 1~3의 알킬렌디옥시기, 이중에서 메틸렌디옥시기가 가장 바람직하다.
치환체 (b)에 포함될 수도 있는 기 및 원자의 예는 치환체 (a)와 관련하여 상기 예시된 기 및 원자, 및 알콕시카르보닐기, 특히 탄소수 2~7, 더욱 바람직하게는 탄소수 2~5의 기로서 비치환될 수도 있거나 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 및 이소톡시카르보닐기) 할로겐원자 또는 삼-치환된 실릴기, 예를 들어 트리 (저급 알킬실릴) 기로 치환될 수도 있는 기 (예컨대 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐 및 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기); 및 R5및 R6과 관련하여 상기 예시된 것과 같은 아릴기를 들 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서, 바람직한 화합물의 한 부류는 식 1 및 1a의 화합물이며, 식에서: R1은 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타내고; R2은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐 원자, 비치환된 페닐기 또는 비치화된 페녹시기를 나타내고; R3은 비치환되거나 하기 정의된 치환체(a')로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 피리딜기; 또는 비치환되거나 하기 정의된 치환체(a')로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 퀴놀릴기를 나타내며; R4은 수소원자 또는 아미노-보호기를 나타내고; Z는 황원자를 나타내고; 상기 치환체(a')은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된다.
이들 중에서, 본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 부류는 각 부호의 정의가 다음과 같은 식 1 및 1a의 화합물이다:
R1은 수소원자; 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고, 치환체중 0, 1 또는 2개가 상기 정의된 것과 같은 아릴기인 삼-치환된 실릴기; 탄소수 1~6의 지방족 아실기; 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기; 알콕시 부가 탄소수 1~5이고 알카노일 부가 탄소수 2~6인 알콕시 알카노일기; 또는 아릴부가 상의 정의한 바와 같고 알킬부가 탄소수 1~4인 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내고; R2은 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기를 나타내고; R3은 하기 정의된 치환체(a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 피기딜기 ; 또는 하기 정의된 치환체(a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되거나 비치환된 퀴놀릴기를 나타내며; R4은 수소원자 또는, 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고 치환체의 0,1 또는 2개가 상기 정의와 같은 아릴기인 삼-치환된 실릴기를 나타내고; Z은 황원자를 나타내며; 상기 치환체(a)은 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 기로 구성된 군에서 선택된다.
이중에서, 본 발명의 화합물의 가장 바람직한 부류는 각 부호의 정의가 다음과 같은 식 1 및 1a의 화합물이다:
R1은 수소원자, 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고, 치환체의 0, 1 또는 2개가 상기 정의와 같은 아릴기인 삼-치환된 실릴기; 탄소수 1~6의 지방족 아실기; 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기; 알콕시 부가 탄소수 1~5이고 알카노일 부가 탄소수 2~6인 알콕시 알카노일기; 또는 아릴 부가 상기 정의와 같고 알킬 부가 탄소수 1~4인 아랄킬옥시 카르보닐기를 나타내고; R2은 메틸 또는 에틸기를 나타내고; R3은 비치환되거나 적어도 하나의 메틸기로 치환된 피리딜기; 또는 비치환되거나 적어도 하나의 메틸기로 치환된 퀴놀릴기를 나타내며; R4은 수소원자, 또는 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고 치환체의 0, 1 또는 2개가 상기 정의된 아릴기인 삼-치환된 실릴기를 나타내고; Z은 황원자를 나타낸다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 부류는 각 부호의 정의가 다음과 같은 식 1 및 1a의 화합물이다:
R1은 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타내고; R2은 메틸기를 나타내고; R3은 식 -CYNR5R6의 치환체를 갖고 다른 치환체를 갖지 않거나 하기 정의된 치환체(a')로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환된 페닐기를 나타내고 [상기 식중, Y는 산소 또는 황원자를 나타내고; R5및 R6는 독립적으로 탄소수 1~6의 알킬기, 상기 정의된 아릴기 및 알킬부가 탄소수 1~6이고 아릴부는 상기 정의와 같은 아랄킬기로 구성된 군에서 선택되거나, R5및 R6가 함께 식 -(CH2)m-(X)p-(CH2)n- (식중, m 및 n은 독립적으로 0 및 1~5의 정수로 구성된 군에서 선택되고 단(m+n)은 1 보다 크며, 1은 0 또는 1이고, X는 산소 또는 황원자 또는 식 =NR7의 기 (식중, R7은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 지방족 카르복실 아실기 또는 아릴부가 상기 정의와 같은 방향족 카르복실아실기를 나타냄)를 나타낸다)의 기를 형성한다]; R4은 수소원자 또는 아미노-보호기를 나타내며; Z는 황원자를 나타내고; 상기 치환체(a')는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명이 화합물의 또 다른 더욱 바람직한 부류는 각 부호의 정의가 다음과 같은 식 1 및 1a의 화합물이다:
R1은 수소원자; 치환체이 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고 치환체의 0,1 또는 2개가 상기 정의된 아릴기인 삼-치환된 실릴기; 탄소수 1~6의 지방족 아실기; 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기; 알콕시부가 탄소수 1~5이고 알카노일부가 탄소수 1~6인 알콕시알카노일기; 또는 아릴부가 상기 정의와 같고 알킬부가 탄소수 1~4인 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내고; R2은 메틸기를 나타내고; R3은 식 -CONR5R6의 치환체를 갖고 다른 치환체는 갖지 않거나 하기 정의된 치환체(a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 페닐기를 나타내며 [상기 식중, R5및 R6은 독립적으로 탄소수 1~3의 알킬기, 비치환 되거나 하기 정의된 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 페닐기, 및 알킬부가 탄소수 1 또는 2이고 아릴부가 비치환되거나 하기 정의된 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환되는 페닐기인 아랄킬기로 구성되는 군에서 선택되거나, R5및 R6가 함께 식 -(CH2)m-(X)p-(CH2)n-의 기 {식중, m 및 n은 독립적으로 0 및 정수 1~5로 구성된 군에서 선택되고, 단 (m+n)은 1 보다 크며, 1은 0 또는 1 이고, X는 산소 또는 황원자 또는 식 =NR7(식중 R7은 메틸기, 에틸기 탄소수 2~4의 지방족 카르복실 아실기 또는 비치환되거나 하기 정의된 치환체(a)로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체로 치환되는 벤조일 기를 나타냄)의 기를 나타낸다}를 형성한다]; R4은 수소원자 또는 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5이 알킬기이고 치환체의 0, 1 또는 2개가 상기 정의된 아릴기인 삼-치환된 실릴기를 나타내며; Z는 황원자를 나타내고; 상기 치환체(a)는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기로 구성된 군에서 선택된다.].
본 발명의 화합물의 또 다른 가장 바람직한 부류는 각 부호의 정의가 다음과 같은 식 1 및 1a의 화합물이다:
R1은 수소원자; 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5이 알킬기이고 치환체의 0, 1 또는 2개가 상기 정의된 아릴기인 삼-치환된 실릴기; 탄소수 1~6의 지방족 아실기; 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기; 알콕시부가 탄소수 1~5이고 알카노일부가 탄소수 2~6인 알콕시알카노일기; 또는 아릴부가 상기 정의와 같고 알킬부가 탄소수 1~4인 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내고; R2은 메틸기를 나타내고; R3은 식 -CONR5R6의 치환체를 갖고 다른 치환체는 갖지 않거나 메틸 및 메톡시기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 페닐기를 나타내고 [상기 식중, R5및 R6은 독립적으로 탄소수 1~3의 알킬기로 구성된 군에서 선택되거나 R5및 R6가 함께 식
의 기를 형성한다];
R4은 수소원자를 나타내며; Z은 황원자를 나타낸다.
본 발명이 화합물은 필수적으로 수개의 비대칭 탄소원자를 함유하므로, 따라서 예를 들어 상기 화학식 1a에 나타낸 것을 포함한 광학 이성질체를 형성할 수 있다. 또한, 다양한 치환체 기의 특성에 의존하여, 다른 광학 및 기하 이성질체도 존재할 수도 있다. 본 명세서에서는 이러한 이성질체를 모두 하나의 식으로 나타내고 있지만, 본발명은 이러한 이성질체의 모두 뿐만 아니라 이들의 혼합물의 이용도 포함하고 있다. 본 발명의 화합물의 혼합물이 수득되는 경우, 이들은 통상의 분할 기술에 의해 분리될 수도 있다. 대안적으로는, 적절한 경우에 이성질체의 혼합물을 사용할 수도 있다.
그러나, 본 발명의 장점은 목적하는 1β-이성질체를 쉽게 양호한 수율로 수득할 수 있는 것임을 명심해야 한다.
본 발명의 화합물으리 특정예는 하기 화학식 1b~1d으로 표시되며, 여기에서 다양한 치환체 기는 표 1~3의 상응하는 것에 정의되어 있다. 다시 말해서 표 1은 화학식 1b에 관련되고 표 2는 화학식 1c에 관련되며 표 3은 화학식 1d에 관련된다. 표에서는 하기 약자가 사용된다.
상기 명시된 화합물 중에서 바람직한 것을 하기 화합물, 즉 화합물 번호
이다. 본 발명의 가장 바람직한 구체적 화합물은 하기 화합물 번호이다:
본 발명이 화합물은 이런 유형의 화합물의 제조용으로 당분야에 공지된 통상의 각종 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
[상기 식중, R1, R2, R3, R4및 Z는 상기 정의된 바와 동일하고; R8, R9및 R10는 동일하거나 상이하며, 각각은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 페닐기이고; R11는 아실옥시, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐 또는 아릴술피닐기이며, 이들은 모두 이하에서 보다 정확하게 정의 예시된다.].
보다 바람직한 것은, 화학식 3의 화합물이 하기 화학식 3a로 표시된 배열을 가짐으로써 하기 화학식 1a의 화합물의 제조하는 것이다:
R8, R9및 R10로 표시될 수 있는 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸 및 t-부틸기가 포함된다. 식 SiR8R9R10의 바람직한 기의 예로는 t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴 및 t-부틸디페닐실릴기가 포함된다.
R11로 표시될 수 있는 아실옥시기는 지방족 또는 방향족 카르복식 아실옥시기이다. 지방족 아실옥시기의 경우에는 탄소수가 1~6인 것이 바람직하고 2~4인 것이 보다 바람직하며, 알카노일옥시, 할로알카노일옥시 또는 알케노일옥시기, 바람직하게는 알카노일옥시기일 수 있다. 이런 기의 예로는 아세톡시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시기가 포함된다. 방향족 아실옥시기의 경우에는 아릴카르보닐옥시이며, 여기서 아릴 부분은 상기 정의 예시된 바와 같다. 이런 기로 바람직한 것은 벤조일옥시기이다. 알킬술포닐 및 알킬술피닐기의 경우에는 알킬 부분이 1~6, 바람직하게는 1~4개 탄소원자를 가지며 이런 기의 알킬 부분의 예로는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필기가 포함된다. 아릴 술포닐 및 아릴술피닐기의 경우에는 아릴 부분은 상기 정의 예시된 바와 같고 이런 기 아릴 부분의 예로는 페닐 및 p-톨릴기가 포함된다. R11로 바람직한 것은 아세톡시, 벤조일옥시, 페닐술포닐, 페닐술피닐, 톨릴술피닐 또는 메틸술피닐기이다.
이 반응에서, 화학식 2의 실릴 에놀 에테르는 화학식 3의 아제티디논 유도체와 반응된다. 이 반응은 통상 용매 및 루이스산 존재하에 수행되는 것이 바람직하다.
이 반응에 사용가능한 루이스산의 예로는 염화아연, 브롬화아연, 요오드화아연 및 삼불화붕소 에테레이트가 포함된다. 이들 중에서 바람직한 것은 염화아연 또는 요오드와 아연이다.
이 반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것이 바람직하다. 사용되는 용매는 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않으며 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있으면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매이 예로는 할로겐화 탄화수소, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄; 에테르, 예컨대 테르라히드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄; 및 니트릴, 예컨대 아세토니트릴이 포함된다. 이들 중에서 바람직한 것은 염화 메틸렌 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄이다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상적으로는 -10~70℃, 보다 바람직하게는 10~50℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 역시 각종 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매 종류에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 상기한 바람직한 조건하에 반응이 실시된다면 통상 10 분~24 시간이면 충분하다.
이렇게 수득된 화학식 1의 화합물은 반응 혼합물에서 통상읠 방법으로 회수될 수 있다. 예를 들면, 염화메틸렌 또는 에틸 아세테이트 같은 용매를 반응 혼합물에 가하고, 유기층을 물로 분리 세척하고, 박층 크로마토그래피 또는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피 같은 적당한 방법으로 목적 화합물을 최종 분리하거나 결정법 또는 재결정법으로 정제하는 회수방법이 적절하다.
이 반응에설 출발물질로 사용되는 화학식 2의 실릴 에테르는 염기 존재하에 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화하식 5의 활성 실릴 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
[상기 식중, R2, R3, Z, R8, R9및 R10는 상기 정의된 바와 동일하고; W는 이탈기, 예컨대 할로겐원자 (예. 염소원자) 또는 술포닐옥시기 (예. 트리플루오로메탄술포닐옥시기)를 나타낸다].
이 반응은 통상 용매 존재하에 수행되는 것일 바람직하다. 사용되는 용매는 반응 또는 시약에 역효과를 주지 않으며 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있기만 하면 특별히 제한되지 않는다. 적당한 용매의 예로는 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 및 테트라히드로푸란 같은 에테르; 및 헥산 또는 시클로헥산 같은 탄화수소, 특히 지방족 탄화수소가 포함되며, 이들 용매 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.
반응 수율은 하기 용매 1종 이상을 상기 명시된 용매 1종 이상에 첨가함으로써 개선될 수 있다. 이런 첨가 용매의 예로는 헥사메틸 포스포릭 트리아미드 (HMPA), N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아, N-메틸피롤리돈 및 N-메틸피페리돈이 포함된다.
반응에 사용될 수 있는 염기의 예로는 디이소프로필아민, 헥사메틸디실라잔, 디시클로헥실아민 또는 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘의 리튬, 나트륨 또는 칼륨염이 포함된다.
상기 명시된 염기 뿐 아니라 1 종 이상의 부가 염기 첨가에 의해서도 화학식 2의 화합물의 수율이 개선될 수도 있다. 이런 염기의 예로는 트리에틸아민 같은 삼차아민이 포함된다.
이 반응은 광범위한 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 있어서 중요한 것은 아니다. 통상적으로는 -90~20℃, 보다 바람직하게는 -78~-20℃에서 반응을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 소요되는 시간 역시 각종 인자, 특히 반응 온도 및 사용되는 시약 및 용매 종류에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 상기 바람직한 조건하에 반응이 실시될 경우에는 통상 5분~4시간, 보다 바람직하게는 10분~30분 이면 충분하다.
이어서, 화학식 2의 생성 화합물은 반응 혼합물에서 통상의 방법에 의해 회수될 수 있다. 예를 들면, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 또는 트리에틸아민을 반응 혼합물에 가하고, 혼합물을 유기용매로 추출한 후, 컬럼 크로마토그래피 또는 증류법으로 정제함으로써 양호한 수율로 회수할 수 있다.
R3가 페닐기이고, R2가 메틸기이며, Z가 황원자일 경우, 화학식 4의 생성 화합물은 치환 s-페닐 티오프로피오네이트이며 이것은 상기 반응에서 출발 화합물로 사용 가능하다. 이것은 하기 반응도식 A 및 B에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
상기 식에서, R3a, R5및 R6는 상기 정의된 바와 동일하다. R12는 페닐 또는 톨릴기 같은 아릴기 (상기 정의된 바와 같다)를 나타내고, R13는 메틸 또는 에틸기 같은 탄소수 1~6, 바람직하게는 1~4의 저급 알킬기를 나타낸다.
반응 도식 A에서, 치환 S-페닐 티오프로피오네이트, 즉 화학식 4a의 화합물은 화학식 6의 화합물에서 제조될 수 있으며, 이것은 2,2'-디티오벤조산 유도체를 티오닐 클로라이드 같은 할로겐화제와 반응시킴으로써 용이하게 수득될 수 있다.
공정 A1에서는, 이차 아민 R5R6NH을 트리에틸아민 같은 유기 아민 또는 탄산나트륨 같은 무기 염기 존재하게 화학식 6의 화합물과 반응시켜 화학식 7의 화합물을 수득한다. 공정 A2에서는, 이 화학식 7의 화합물을 아연 같은 환원 활성을 갖는 금속 존재하에 프로피온산 무수물과 반응시킨다.
또는, 반응 도식 B에서, 화학식 6a의 화합물은 화학식 8의 티오살리실산 유도체를 출발물질로 사용함으로써 제조된다.
이 반응도식의 공정 B1에서는, 화학식 8의 화합물을 벤조일 클로라이드 같은 방향족 아실 할라이드와 반응시켜 화학식 8의 화합물의 티올기를 보호함으로써 화학식 9의 보호된 화합물을 수득한다.
공정 B2에서는, 화학식 9의 화합물을 2-클로로-1-메틸 피리디늄 요오다이드 같은 탈수 축합제 존재하게 이차 아민 R5R6NH와 반응시켜 화학식 10의 아미드 화합물을 수득한다.
공정 B3에서는, 화학식 10의 화합물을 소듐 메톡시드 같은 염기로 처리하여 방향족 아실 보호기 R12CO를 제거함으롤써 화학식 11의 화합물을 수득한다.
공정 B4에서는, 화학식 11의 화합물의 티올기를 염기 존재하에 프로피오닐 클로라이드 또는 프로피온산 무수물 같은 프로피온산의 활성 유도체와 반응시켜 프로피오닐화함으로써 화학식 6a의 목적 치환 S-페닐 티오프로피오네이트를 수득한다.
또는 화학식 11의 화합물은 공정 B5 및 B6를 거쳐 공지 방법 (예. 참고문헌 [Organic Syntheses Coll. Vol. III. p. 809]에 기재된 것에 의해 화학식 12의 안트라닐살 유도체에서 제조될 수도 있다. 공정 B5에서는, 화학식 12의 화합물을 디아조화한 후 포타슘 S-에틸 디티오카르보네이트와 반응시켜 화학식 123의 화합물을 수득한다. 공정 B6에서는, 이 화학식 13의 화합물을 수산화칼륨 같은 염기로 가수분해하여 화학식 11의 화합물을 수득한다.
반응도식 B는 식중 R2가 치환 페닐기이고, Y가 산소원자이며, Z가 황원자인 화학식 4의 화합물, 즉 화학식 4a의 화합물의 제법을 나타낸다. 식중 Y가 황원자이거나 Z가 산소원자인 상응 화합물은 하기 반응도식 C 및 D에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다:
상기 식에서, R3a, R5, R6는 상기 정의된 바와 같고, Hal는 할로겐 원자를 나타낸다.
반응도식 C에서는, 화학식 6a의 화합물의 2-위치에서 아미도기의 카르보닐기 형성 부분을 라웨손 시약 또는 오황화인 같은 티올화제와 반응시켜 티오카르보닐기로 전환시킨다. 이 반응은 당 분야에 공지된 것이며 통상의 공지된 용매, 반응 온도 및 반응시간을 사용하여 수행할 수 있다.
반응도식 D의 공정 D1에서는, 화학식 6a의 화합물의 2-위치의 카르복시기를 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드, 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드 같은 통상의 할로겐화제를 사용하여 통상의 할로겐화 조건하에 할로겐화, 바람직하게는 염소화하열 화학식 16의 화합물을 수득한다.
이어서, 이 화학식 10의 화합물을 트리에틸아민 같은 유기 삼차 아민 또는 탄산나트륨 같은 무기 염기 존재하에 식 R5R6NH의 이차 아민과 반응시켜 화학식 17의 목적 화합물을 수득한다.
본 발명에 따른 이 화학식 1의 아제티디논 유도체는 하기 반응도식 E 및 E'에 나타낸 바와 같이 적당한 식 R14SH의 메르캅탄 유도체와의 반응에 의해 상응 카르바페넴 화합물로 용이하게 전환되며, 이것을 공지 방법 (예. 일본국 특허출원 공개 제 소화 60-19764 호에 기재된 방법)에 의해 실시되어 화학식 18의 화합물을 생성한 후 공지 방법(예. 일본국 특허 공고 제 소화 62-54427 호에 기재된 방법)으로 고리화되어 화학식 19의 카르바페넴 유도체를 수득할 수 있다.
상기 식에서, Z, R1, R2, R3및 R4는 상기 전의된 바와 동일하고, R14는 카르바페넴 유도체에서 지시된 위치에 상용되는 형태의 각종 유기 기를 나타낸다. 반응 도식 E'에서 알 수 있듯이, 아제티딘 3-위치 및 R2로 표시되는 기가 결합된 탄소원자의 배열이 보존되고, 이것은 이들 유용한 화합물을 생성하는 간편하며 효율적인 방법을 제공한다.
대조적으로, 상기 언급된 미합중국 특허 제 4,895,939 호 및 제 4,772,683 호에 기재된 식 (C)의 화합물은 반응 도식 E의 첫번째 공정에서 식 R14SH의 메르캅탄과 용이하게 반응하지 않으므로 화학식 17의 화합물을 용이하게 형성할 수 없기 때문에 이 반응에는 적합하지 않다. 한편, 문헌 [T. Shibata et al., Tetrahedron Letters, 26, 4793 (1985)], [C.U. Kim et al., Tetrahedron Letters, 28,507 (1987)] 및 [A. Martel et al., Can. J. Chem., 66, 1537 (1988)]에 기재된 반응에서는 목적 2R-이성질체가 불필요한 다량의 2S-이성질체와의 혼합물로서 비교적 저수율로 생성되어 분리가 곤란하며 비경제적이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제법을 나타내는 하기 실시예로 더 설명되나 이들 예로 한정되는 것은 아니다. 제조예 1~12, 19~38 및 41~43은 이들 실시예에 사용되는 출발물질의 제법을 나타내며, 제조예 13~18, 39 및 40은 본 발명의 화합물을 사용하여 기타 화합물, 최종적으로는 목적 카르바페넴 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다.
[실시예 1]
(3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-(2-피리딜티와카르보닐)에틸]아제티딘-2-온
[화학식 16]
1(a) Z(0)-2-(1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐티오)피리딘
헥산중의 부틸리튬 1.2 당량을 함유하는 용액 22.5ml을 실온에서 테트라히드로푸란 50ml 중의 헥사메틸디실라잔 7.5ml의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분간 교반하여, 1,2 당량의 리튬 헥사메틸디실라잔을 제조한다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 6.25ml(1.2 당량), 트리에틸아민 8.37ml (2 당량) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드 9.60g (2 당량)을 순서대로 첨가한 다음, 테트라히드로푸란 10ml 중의 2-프로피오닐티오피리딘 (제조예 1에서와 같이 제조됨) 5g의 용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 10분간 교반한 후, 이것을 에틸아세테이트로 희석한다.
유기층을 분리하고 물로 2회 세척한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물을 분별 증류하여 비점이 130℃/ 0.1mmHg (13.3Pa)인 표제 화합물 8.4g(수율 88%)을 수득한다.
헥사메틸포스포릭 트리아미드를 하기 나타낸 첨가제로 대체하는 것 이외에는 이 절차를 반복한다. 모든 경우에, 리튬 헥사메틸디실라잔의 양은 1.2 당량이고, 각각 2당량의 트리에틸아민 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드가 사용된다. 반응온도는 -78℃이다. 첨가제로서 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논을 사용하고, 반응을 10분간 수행하여, 표제 화합물을 88%의 수율로 수득한다. 첨가제로서 N,N-디메틸포름아미드를 사용하고 반응을 10분간 수행하여 표제 화합물을 80%의 수율로 수득한다. 첨가제로서 N,N-디메틸아세트아미드를 사용하고 반응을 1시간동안 수행하여 표제 화합물을 46%의 수율롤 수득한다.
의 용액에 첨가하고, 혼합물을 12℃의 배스온도에서 15 시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 염화 메틸렌과 혼합하고, 유기층을 물로 3회 세척한다. 다음, 이것을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 실리카겔을 통한 플래시 크롤마토그래피 [용리제로서 시클로헥산과 에틸아세테이트의 1:1 부피의 혼합물을 사용] 에 의해 정제하여, Rf 치가 0.2이고 융점이 109℃인 표제 화합물 170mg (수율 72%)을 수득한다.
이것은 상기 단계 (b)에서 제조된 것과 동일한 화합물의 대안적인 제조방법을 제공한다.
200mg (5.7 밀리몰)이 Z(0)-(3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-페닐술피닐아제티딘-2-온 (제조예 3에서와 유사한 절차에 의해 제조됨)을 염화 메틸렌 18ml 중의 2-(1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐티오)피리딘 [상기 단계 (a)에서와 같이 제조됨] 160mg (5.7 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 15℃에서 4시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 염화 메틸렌과 혼합하고, 유기층을 분리한 다음, 물과 염화 나트륨 포화 수용액으로 순서대로 세척한다. 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류제거한다. 용리액으로서 시클로헥산과 에틸아세테이트의 1:1 부피비 혼합물을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, 표제 화합물과 아제티디논 고리의 4-위치에 있는 에틸기의 메틸기 형성 부위가 β-배열 대신 α-배열인 그의 이성질체의 18:1 혼합물 60mg (수율 28.7%)을 수득한다.
[실시예 2]
(3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-(2-퀴놀린티오카르보닐)에틸]아제티딘-2-온
2(a) Z(0)-2-(1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐티오)퀴놀린
헥산 중에 부틸리튬 1.2 당량을 함유하는 용액 0.9ml을 실온에서 무수 테트라히드로푸란 10ml 중의 헥사메틸디실라잔 0.3ml의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 30분간 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 이 혼합물에 헥사메틸포스포릭 트리아미드 0.25ml (1.2 당량), 트리에틸아민 0.33ml (2 당량) 및 t-부틸디메틸실릴클로라이드 360mg (2 당량)을 순서대로 첨가한 다음, 2-프로피오닐티오퀴놀린 (제조예 2에서와 같이 제조됨) 300mg을 첨가한다. 다음, 반응 혼합물을 10분간 교반한 후, 이것을 에틸아세테이트와 혼합하고 유기층을 분리하고 물로 세척한다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 용리액으로서 10:1 부피비의 시클로헥산 및 에틸아세테이트 혼합물을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그랠피에 의해 잔류물을 정제하여, Rf 치가 0.8인 표제 화합물 320mg (수율 80%)을 수득한다.
무수 염화 메틸렌 15ml 중에 용해된 Z(0)-(3S, 4R)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-아세톡시아제티딘-2-온 126mg 및 2-(1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐티오) 퀴놀린 [상기 단계 (a)에서와 같이 제조] 320mg (2 당량)의 용액에 무수 염화 아연 120mg (2 당량)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 28~30℃의 배스온도에서 3시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 염화 메틸렌과 혼합한다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증류제거한다. 용리액으로 1:1 부피비의 시클로헥산 및 에틸아세테이트 혼합물로 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여, Rf 치가 0.2인 표제 화합물 62mg (수율 32%)을 수득한다.
[실시예 3]
(3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-{(1R)-1-[3-메틸-2-피리딜티오카르보닐]에틸}-아제티딘-2-온
3(a) Z(0)-2-(1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐티오)-3-메틸피리딘
테트라히드로푸란 40ml 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드 4.61ml (26.5 밀리몰)의 혼합물 중에 용해된 헥사메틸디실라잔 5.59ml (26.5 밀리몰)의 용액에 헥산 중의 부틸리튬 1.6M 용액 15.17ml (24.3 밀리몰)을 -78℃에서 적가한 다음, 얻어진 혼합물에 t-부틸디메틸실릴클로라이드 6.65g(44.1 밀리몰) 및 트리에틸아민 9.25ml(66.3 밀리몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 추가로 10분간 교반한후, 무수 테트라히드로푸란 10ml 중의 2-프로피오닐티오-3-메틸 피리딘 4.00g(22.1 밀리몰)의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 이어서 혼합물을 -78℃에서 10분간 교반하고, 반응 혼합물의 온도를 실온까지 올린다. 탄산수소나트륨의 포화 수용액을 혼합물과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 매회 60ml의 펜탄으로 3회 추출한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 증류제거한다. 얻어진 잔류물을 알루미나를 통한 컬럼 크로마토그래피 [용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 5:1 부피비 혼합물을 사용함]에 의해 정제하여, 표제 화합물 3.38g (수율 52%)을 무색 오일로 수득한다.
염화 메틸렌 5ml 중의 Z(0)-(3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-아세톡시아제티딘-2-온 200mg (0.70 밀리몰)의 용액에 염화 아연 190mg (1.39 밀리몰)을 첨가한 다음, 여기에 염화 메티렌 2ml 중의 2-(1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐티오)-3-메틸피리딘 [상기 단계 (a)에서와 같이 제조됨] 411mg의 용액을 빙냉하에 질소대기하에서 첨가한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반한 후, 염화메틸렌 50ml을 첨가한다. 유기층을 빙수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하게 증류제거한다. 얻어진 잔류물을 실리카겔을 통한 중간 압력 컬럼크로마토그패리 [용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 1:2 부피비 혼합물을 사용함]에 의해 정제하여, 표제 화합물 246mg (수율 87%)을 무색 결정을 수득한다. 분석용 시편을 디이소프로필에테르로 부터 재결정 하고, 120~122℃에서 용융됨을 알 수 있다.
[실시예 4]
(3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-{(1R)-1-[4-메틸-2-피리딜티오카르보닐]에틸}-아제티딘-2-온
2-프로피오닐티오-4-메틸피리딘 1.51g (8.33 밀리몰)을 사용하는 것 이외에는 실시예 3(a)에 기술된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물 1.25g (수율 51%)을 무색 오일로 수득한다.
Z(0)-(3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-{아세톡시아제티딘-2-온 500mg (1.74 밀리몰), 2-(1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐티오)-4-메틸피리딘 [상기 단계 (a)에서와 같이 제조됨] 1.03mg (3.49 밀리몰) 및 염화 아연 474mg (3.48 밀리몰)을 사용하는 것 이외에는 실시예 3(b)에서와 유사한 방법으로, 표제 화합물 502mg (수율 71%)을 무색 결정을 수득한다. 분석용 시편을 디이소프로필 에테르로 부터 재결정하면, 이것의 융점은 123~125℃이다.
[실시예 5]
(3S, 4S)-3-[((1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-{(1R)-1-[5-메틸-2-피리딜티오카르보닐]에틸}-아제티딘-2-온
1.80g (9.93 밀리몰)의 2-프로피오닐티오-5-메틸피리딘을 사용하는 것 이외에는 실시예 3(a)에서와 유사한 방법에 따라 표제 화합물 1.50g (수율 51%)을 무색 오일로 수득한다.
Z(0)-(3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-아세톡시아제티딘-2-온 500mg (1.74 밀리몰), 2-(1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-프로페닐티오)-5-메틸피리딘 [상기 단계 (a)에서와 같이 제조됨] 1.03mg (3.49 밀리몰) 및 염화아연 474mg (3.48 밀리몰)을 사용하는 것 이외에는 실시예 3(b)에서와 유사한 방법에 따라 표제 화합물 583mg (수율 82%)을 무색 결정을 수득한다. 분석용 시편을 디이소프로필 에테르로 부터 재결정하면, 이것의 융점은 86~88℃이다.
[실시예 6]
S-2-디에틸카르바모일페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[1(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐} 티오프로피오네이트 및 그의 2(S)-이성질체 (화합물 번호 2-2)
염화 메틸렌 12ml 중의 용해된 1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-디에틸카르바모일 페닐티오-1-프로펜 (제조예 19에서와 같이 제조됨) 911mg (2.40 밀리몰) 및 (3R, 4R)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-아세톡시-2-아제티디논 347mg (1.21 밀리몰)의 용액에 무수 염화 아연 330mg (2.42 밀리몰)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물로 세척하고 무수 황상 마그네슘으로 건조시킨다. 이어서 용매를 감압하에 증류제거한다. 얻어진 잔류물을 로바 컬럼을 통한 크로마토그래피 [용리액으로서 헥산 및 에틸아세테이트의 1:1 부피비 혼합물 사용]에 의해 정제하여, 융점이 125~126.5℃ (헥산 및 에틸아세테이트의 혼합물로 부터 재결정후)인 표제 화합물이 2S-이성질체 61mg (수율 10%) 및 융점이 130.5~132℃ (디이소프로필 에테르르 부터 재결정후)인 표제 화합물의 2R-이성질체 487mg (수율 82%)을 수득한다.
[실시예 7~17]
실시예 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 하기 화합물들을 합성한다.
[실시예 7]
S-2-디메틸카르바모일페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 79%이고, 2R-이성질치; 2S-이성질체; 2S-이성질체의 수율비는 4.9:1이다.
2R-이성질체는 침상 결정의 형태이며, 융점은 99~101℃ (에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 부터 재결정후)이다.
[실시예 8]
S-2-디프로필카르바모일페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 74%이고, 2R-이성질체 대 2S-이성질체의 수율비는 3.5:1이다.
2R-이성질체는 침상결정의 형태이고, 그것의 융점은 112~113℃ (에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 부터 재결정후)이다.
[실시예 9]
S-2-디이소부틸카르바모일페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 70%이고, 2R-이성질체 대 2S-이성질체의 수율비는 4.6:1이다.
2R-이성질체는 침상 결정의 형태이고, 그것의 융점은 144~146℃ (에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 부터 재결정후)이다.
[실시예 10]
S-2-(N-메틸-N-페닐카르바모일)페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 64%이고, 2R-이성질체 대 2S-이성질체의 수율비는 2.6:1이다.
2R-이성질체는 침상 결정의 형태이고, 그것의 융점은 158~159.5℃ (에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 부터 재결정후).
[실시예 11]
S-2-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 85%이고, 2R-이성질체 대 2S-이성질체의 수율비는 7.1:1이다.
2R-이성질체는 거품상 물질의 형태이다.
[실시예 12]
S-2-(1-피페리딜카르보닐)페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 75%이고, 2R-이성질체 대 2S-이성질체의 수율비는 4.8:1이다.
2R-이성질체는 유리질 물질의 형태이다.
[실시예 13]
S-2-모르폴리노카르보닐페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 83%이고, 2R-이성질체 대 2S-이성질체의 수율비는 7.9:1이다.
2R-이성질체는 유리질 물질의 형태이다.
[실시예 14]
S-2-(1-아제피닐카르보닐)페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 87%이고, 2R-이성질체 대 2S-이성질체의 수율비는 9.5:1이다.
2R-이성질체는 유리질 물질의 형태이다.
[실시예 15]
S-2-디에틸카르바모일-6-메틸페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 88%이고, 2R-이성질체 대 2S-이성질체의 수율비는 12.3:1이다.
2R-이성질체는 침상 결정의 형태이고, 그것의 융점은 150~150.5℃ (디이소프로필에테르로 부터 재결정후)이다.
[실시예 16]
S-2-[디에틸(티오카르바모일)]-6-메틸페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 81%이고, 2R-이성질체 대 2S-이성질체의 수율비는 4.8:1이다.
2R-이성질체는 침상 결정의 형태이고, 그것의 융점은 163~165℃ 이다 (에틸아세테이트 및 헥산의 혼합물로 부터 재결정후).
[실시예 17]
S-2-디에틸카르바모일페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}프로피오네이트
2R-이성질체의 수율은 61%이고, 2R-이성질체 대 2S-이성질체의 수율비는 6.8:1이다.
2R-이성질체는 유리질 물질의 형태이다.
[제조예 1]
[2-프로피오닐티오피리딘]
무수 염화 메틸렌 200ml 중의 2-피리딘티올 20g 및 트리에틸아민 25.1ml (1.2 당량)의 용액에 프로피오닐 클로라이드 15.6ml (1.2 당량)을 실온에서 천천히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1시간동안 교반한다. 이어서, 용매를 감압하에 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트와 혼합한다. 이렇게 수득된 유기 용액을 묽은 탄산수소나트륨 수용액과 이어서 물로 2회 세척한다. 유기층을 분리한 다음 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨후 용매를 감압하에 증류제거한다. 잔류물을 진공하에 분별증류하여 비점이 93℃/0.05mmHg (6.7Pa)인 표제 화합물 27g (수율 90%)을 수득한다.
[제조예 2]
[2-프로피오닐티오퀴놀린]
무수 메틸렌 클로라이드 20ml 중 트리에틸아민 0.83ml (1.2 당량) 및 2-퀴놀린티올 1g 용액에 프로피오닐 클로라이드 480mg (1.2 당량)을 빙냉하에 가하여 생성돈 혼합물을 30분간 교반한다. 교반 종료시 용매를 감압하에 증류 제거하고 생성된 잔류물을 에틸아세테이트와 혼합한다. 이 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세척한 후, 물로 세척한다. 유기층을 분리하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 시클로헥산 및 에틸아세테이트 1:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카겔을 통해 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 Rf 값이 0.4인 표제 화합물 600mg을 수득한다.
[제조예 3]
[(3S, 4R)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-페닐술피닐아제티딘-2-온]
[화학식 36]
에탄올 20ml 중 (3S, 4R)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-아세톡시아제티딘-2-온 2g 용액에 소듐 티오페놀레이트 0.7g을 빙냉하에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다. 교반 종료시 에틸 아세테이트 50ml를 반응 혼합물과 혼합하고 유기층을 분리하여 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 그런뒤, 무수 황산 마그네슘상에서 그것을 건조시키고, 감압하에 용매를 증류제거하여 무색 결정의 표제 화합물 (융점 : 110~112.5℃) 2g을 수득한다.
Rf=0.5 (실리카겔을 통한 얇은 막 크로마토그래피; 전개 용매: 시클로헥산 및 에틸아세테이트의 3:1 부피 혼합물)
메틸렌 클로라이드 30ml 중 (3S, 4R)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-페닐티오-2-아제티디논 [상기 단계 (i)에 기재된 바와 같이 제조됨] 2g 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 1.5g을 빙냉하에 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한다. 교반 종료시 메틸렌 클롤이드 30ml을 반응 혼합물과 혼합하고 유기층을 분리하여 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 그런뒤, 무수 황산 마그네슘상에서 그것을 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 시클로헥산 및 에틸아세테이트 1:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여 술폭시드기의 배위가 다른 두개의 부분 입체 이성질체로 구성된 표제 화합물 (융점 : 65~70℃) 1.9g을 무색 결정으로 수득한다.
[제조예 4]
[2-히드록시-3-메틸피리딘]
물 65ml 및 진한 황산 4ml의 혼합물중 2-아미노-3-피콜린 3.60g (33.3 밀리몰) 용액에 물 5ml 중 질산 나트륨 2.30g (33.3 밀리몰) 용액을 실온에서 적가하여 생성된 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 교반 종료시, 탄산 나트륨을 가하여 반응 혼합물의 pH를 7로 조절하고 감압하에 물을 증류제거한다. 그런뒤, 혼합물을 따뜻한 에탄올 80ml로 각각 3회 추출한다. 그런뒤 감압하에 증류하여 에탄올로 부터 추출물을 유리시키고 생성된 잔류물을 에틸아세테이트로 부터 재결정하여 표제 화합물 (융점 : 137~139℃) 3.38g (수율 93%)을 무색 결정으로 수득한다.
[제조예 5]
[2-히드록시-4-메틸피리딘]
2-아미노-4-피콜린 3.60g (33.3 밀리몰)을 사용함을 제외하고 제조예 4에 기재된 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물 (융점 : 121~123℃) 2.32g (수율 64%)을 무색 결정으로 수득한다.
[제조예 6]
[2-히드록시-5-메틸피리딘]
2-아미노-5-피콜린 3.60g (33.3 밀리몰)을 사용함을 제외하고 제조예 4에 기재된 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물 (융점 : 175~177℃) 2.56g (수율 71%)을 무색 결정을 수득한다.
[제조예 7]
[2-메르캅토-3-메틸피리딘]
2-히드록시-3-메틸피리딘 (제조예 4에 기재된 바와 같이 제조됨)) 2.00g (18.3 밀리몰) 및 오황하 인 2.17g (9.76 밀리몰)의 혼합물을 160℃로 4시간 동안 가열한다. 가열 종료시, 물 200ml로 반응 혼합물을 희석시키고, 탄산 칼륨을 가하여 혼합물의 pH 값을 6으로 조절한다. 혼합 물을 클로로포름 각각 100ml로 2회 추출한다. 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척 및 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 벤젠으로 부터 재결정하여 표제 화합물 (융점 163~165℃) 2.15g (수율 94%)을 황색 결정으로 수득한다.
[제조예 8]
[2-메르캅토-4-메틸피리딘]
2-히드록시-4-메틸피리딘 (제조예 5에 기재된 바와 같이 제조됨) 2.26g (20.7 밀리몰)을 사용함을 제외하고 제조예 7에 기재된 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물 (융점 : 174 ~176℃) 2.01g (수율 78%)을 황색 결정으로 수득한다.
[제조예 9]
[2-메르캅토-5-메틸피리딘]
2-히드록시-5-메틸피리딘 (제조예 6에 기재된 바와 같이 제조됨) 2.48g (22.7 밀리몰)을 사용함을 제외하고 제조예 7에 기재된 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물 (융점 : 178~181℃) 2.43g (수율 86%)을 황색 결정으로 수득한다.
[제조예 10]
[2-프로피오닐티오-4-메틸피리딘]
메틸렌 클로라이드 15ml 중 트리에틸아민 1.94ml (13.9 밀리몰) 및 2-메르캅토-3-메틸피리딘 (제조예 7에 기재된 바와 같이 제조됨) 1.46g (11.7 밀리몰) 용액에 프로피오닐 클로라이드 1.21ml(13.9 밀리몰)을 질소대기하에 빙냉하면서 적가하여 생성된 혼합물을 1시간동안 교반한다. 교반 종료시, 메틸렌 클로라이드 50ml을 반응 혼합물과 혼합하고, 그 혼합물의 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 무수 황산 마그네슘 상에서 그것을 건조시키고 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 헥산 및 에틸아세테이트 5:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카겔을 통해 중압 컬럼크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 표제 화합물 1.89g (수율 89%)을 담황색 오일로 수득한다.
[제조예 11]
[2-프로피오닐티오-4-메틸피리딘]
2-메르캅토-4-메틸피리딘 (제조예 8에 기재된 바와같이 제조됨) 1.20g (9.59 밀리몰)을 사용함을 제외하고 제조예 10에 기재된 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물 1.62g (수율 93%)을 담황색 오일로 수득한다.
[제조예 12]
[2-프로피오닐티오-5-메틸피리딘]
2-메르캅토-5-메틸피리딘 (제조예 9에 기재된 바와같이 제조됨) 1.40g (11.2 밀리몰)을 사용함을 제외하고 제조예 10에 기재된 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물 1.97g (수율 97%)을 담황색 오일로 수득한다.
[제조예 13]
[(3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸옥시에틸]-4-{2(S)-[4-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일]티오카르보닐에틸}아제티딘-2-온]
메틸렌 클로라이드 40ml 중 (2S, 4S)-2-{4-[2-(p-니트로벤질옥시카르보닐옥시)에틸]-1-피페라지닐카르보닐}-4-메르캅토-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘 2.79g (4.52 밀리몰) 및 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[1(R)-(2-피리딜티오카르보닐)에틸] 아제티딘-2-온 (실시예 1에 기재된 바와같이 제조됨) 1.76g (4.47 밀리몰) 용액에 트리에틸아민 0.75ml (5.38 밀리몰)을 질소 대기하에 빙냉하면서 가하여 생성된 혼합물을 실온에서 7시간동안 교반한다. 교반 종료시, 메틸렌 클로라이드 100ml을 반응 혼합물과 혼합한 후, 유기 혼합물을 각각 차가운 1N 수산화 나트륨 수용액 50ml로 2회 세척한 후, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 그런뒤, 그것을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 증류시켜 용매를 제거한다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 40ml로부터 재결정하여 표제 화합물 (융점 141~143℃) 3.03g (수율 75%)을 무색 결정으로 수득한다.
[제조예 14]
[(3S, 4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-{2(S)-[4-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일]티오카르보닐에틸}아제티딘-2-온]
메탄올 80ml 중 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부탈디메틸옥시에틸]-4-{2(S)-[4-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일]티오카르보닐에틸}아제티딘-2-온 (제조예 13에 기재된 바와같이 제조됨) 8.1g 용액에 3N 염산 24ml을 빙냉하에 적가한후, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 30분간 교반하고 냉장고에 하룻밤 정치시킨다. 종료시, 탄산수소나트륨을 빙냉하에 가하여 반응 혼합물의 pH값을 5 내지 6으로 조절한다. 그런뒤, 혼합물을 감압하에 증발 농축시키고 농축물을 소량의 물과 혼합하여 에틸아세테이트로 추출한다. 수성층을 분리, 염화 나트륨으로 포화 및 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 합하여 용매를 감압하에 증류제거한다.
에틸아세테이트 및 메탄올 20:1 내지 10:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용한 실리카겔 (Merck Art No. 9385) 150g을 통해 플래쉬 크로마토그래피롤 생성된 잔류물을 정제하여 표제 화합물 5.9g을 무색 거품으로 수득한다.
[제조예 15]
[(3S, 4S)-3-[(1R)-1-(트리메틸실릴옥시)에틸]-4-{2(S)-[4-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일]티오카르보닐에틸}아제티딘-2-온]
메틸렌 클로라이드 40ml 중 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-{2(S)-[4-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일]티오카르보닐에틸}아제티딘-2-온 (제조예 14에 기재된 바와같이 제조됨) 4.0g 용액에 트리에틸아민 3.6g 및 클로로트리메틸실란 2.76g을 질소류하에 빙냉하면서 차례로 적가하여 생성된 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다.
그런뒤, 반응 혼합물을 재차 냉각시키고 메탄올 25ml 및 실리카겔 (Merck Atr No. 7734) 3.3g을 혼합물에 가한 후, 실온에서 3시간동안 교반한다. 그런뒤, 혼합물을 감압하에 증발시켜 농축하고 농축물을 물로 세척하여 에틸 아세테이트로 추출한다. 그런뒤, 추출물을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 감압하에 증류제거한다. 에틸 아세테이트 및 메탄올 40:1 내지 20:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 (Merck Art No. 9385) 40g을 통한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 생성된 잔류물을 정제하여 표제 화합물 3.63g을 무색 거품으로 수득한다.
[제조예 16]
[(3S, 4S)-3-[(1R)-1-(트리메틸실릴옥시)에틸]-4-{2(S)-[4-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일]티오카르보닐에틸}-1-(4-니트로벤질옥시옥살릴)아제티딘-2-온]
메틸렌 클로라이드 30ml 중 (3S, 4S)-3-[(1R)-1-(트리메틸실릴옥시)에틸]-4-{2(S)-[4-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일]티오카르보닐에틸}아제티딘-2-온 (제조예 15에 기재된 바와같이 제조됨) 3.94g 용액에 질소기류하에 빙냉하면서 트리에틸아민 1.39g을 적가한다. 메틸렌 클로라이드 30ml 중 p-니트로벤질옥시옥살릴클로라이드 3.35g 용액을 15분 동안 5℃ 이하의 온도에서 혼합물에 가하고 생성된 혼합물을 동일 온도에서 10분 동안 교반한다. 그런 뒤, 이소프로판올 1.04ml을 적가하고 혼합물을 10 분간 더 교반한다. 교반 종료시, 용매를 감압하에 증류제거시키고 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml로 희석시킨다. 냉수 및 염화 나트륨 포화 수용액의 순서로 혼합물을 세척하고 유기층을 분리하열 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거하여 표제 화합물 6.89g을 오일로서 수득한다.
[제조예 17]
[4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-{2(S)-[4-(2-4'-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-1-(4-니트로벨질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일티오}-6-[(R)-1-(트리메틸실릴옥시)에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트]
(3S, 4S)-3-[(1R)-1-(트리메틸실릴옥시)에틸]-4-{2(S)-[4-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1-(p-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일]티오카르보닐에틸}-1-(4-니트로벤질옥시옥살릴)아제티딘-2-온 (제조예 16에 기재된 바와같이 제조됨) 6.89g 및 새롭게 증류된 트리에틸포스파이트 11.2ml의 균질 혼합물을 질소 대기하에 교반하면서 60℃로 4시간동안 가열한다. 종료시, 감압하에 30℃ 이하의 온도에서 여분의 트리에틸 포스파이트를 증류 제거한다. 잔류물을 헥산 50ml로 각각 3회 세척한 후 디이소프로필에테르 50ml로 각각 3회 더 세척한다. 그런뒤, 마지막으로 용매를 데칸트법으로 제거시키고 혼합물을 감압하에 증발 건조시켜 일라이드 (ylide) 6.68g을 갈색 오일로 수득한다.
이 일라이드 5.18g을 새롭게 증류된 메시틸렌 350ml 중에 용해시키고 용액을 170~175℃로 유지되는 오일욕에서 질소 대가하에 교반하면서 7시간동안 가열한다. 종료시, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 빙수 및 염화나트륨 포화 수용액 순서로 세척한다. 생성된 혼합물을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 활성 목탄으로 처리한 후, 감압하에 45℃ 이하의 온도에서 용매를 증류제거한다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하고 감압하에 증발 건조시켜 표제 화합물 4.18g을 갈색 거품으로 수득한다.
[제조예 18]
[4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-{2(S)-[4-(2-4'-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일티오}-6-[(R)-1-히드록시에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트]
아세톤 39ml 중 4-니트로벤질 (1R, 5S, 6S)-2-{2(S)-[4-(2-4'-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-1-(4-니트로벨질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일티오}-6-[(R)-1-(트리메틸실릴옥시)에틸]-1-메틸-1-카르바펜-2-엠-3-카르복실레이트 (제조예 17에 기재된 바와 같이 제조됨) 4.18g 용액에 물 11.6ml 중 플루오르화 칼륨 0.704g 용액 및 아세트산 1.61ml을 빙냉하면서 차례로 가하여 생성된 혼합물을 45분간 교반한다. 교반 종료시, 감압하에 증류시켜 용매로 부터 반응 혼합물을 유리시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 혼합물을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액 순서로 세척한다. 혼합물을 건조시키고 용매를 감압하에 증류 제거시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 세척하여 표제 화합물 2.87g을 분말로 수득한다.
생성된 화합물을 종래 방법으로 히드록시 보호기 및 카르복시 보호기를 탈보호시킴으로써 항 세균 활성이 탁월한 공지의 카르바페넴 유도체를 전환시킬 수 있다.
[제조예 19]
[Z(0)-1-t-부틸메틸실릴옥시-1-(2-디에틸카르바모일페닐티오)-1-프로펜 및 그의 E(0)-이성질체]
테트라히드로푸란 6ml 중 S-2-디에틸카르바모일페닐 티오프로피오네이트 (제조예 30에 기재된 바와같이 제조됨) 729mg (2.75 밀리몰), t-부틸디메틸실릴클로라이드 832mg (5.52 밀리몰) 및 헥사메틸포스포릭트리아미드 621mg (3.47 밀리몰) 용액을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 중 리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드 1.0M 용액 3.0ml(3.0 밀리몰)을 혼합물에 7분에 걸쳐 적가한다. 그런뒤, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 10분간 교반한후, 탄산수소나트륨 포화 수용액 2ml을 가하여 반응을 종결시킨다. 반응 혼합물을 헥산과 혼합하고 물로 세척하여 테트라히드로푸란 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 제거시킨다. 용매를 감압하에 증류제거하고 메틸렌 클로라이드 및 헥산 1:1 부피 혼합물을 용리액으로 사용한 알루미나 20g을 통해 컬럼크로마토그래피로 생성된 잔류물을 정제하여 표제 화합물 922mg (수율 88%)을 무색 오일로 수득한다. NMR 스펙트럼 (270MHz)을 분석하여 수득물이 Z(0)-및 E(0)-이성질체가 4:1로 혼합된 혼합물임을 알아 내었다.
[제조예 20~29]
제조예 19에서 기술된 방법과 유사하게 행하여, 다음 화합물들도 제조된다.
[제조예 20]
[Z(0)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-디메틸카르바모일페닐티오)-1-프로펜 및 이의 E(0)-이성질체]
Z(0)-이성질체의 수율은 85%이며, Z(0)-이성질체 대 E(0)-이성질체의 수율비는 4:1이다.
[제조예 21]
[Z(0)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-디프로필카르바모일페닐티오)-1-프로펜 및 이의 E(0)-이성질체]
Z(0)-이성질체의 수율은 88%이며, Z(0)-이성질체 : E(0)-이성질체의 수율비는 2:1이다.
[제조예 22]
[Z(0)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-디이소부틸카르바모일페닐티오)-1-프로펜 및 이의 E(0)-이성질체]
Z(0)-이성질체의 수율은 58%이며, Z(0)-이성질체 : E(0)-이성질체의 수율비는 7:1이다.
[제조예 23]
[Z(0)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-N-메틸-N-페닐카르바모일페닐티오)-1-프로펜 및 이의 E(0)-이성질체]
Z(0)-이성질체의 수율은 87%이며, Z(0)-이성질체 : E(0)-이성질체의 수율비는 9:1이다.
[제조예 24]
[Z(0)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-[2-(1-피롤리디닐)-카르보닐페닐티오]-1-프로펜 및 이의 E(0)-이성질체]
Z(0)-이성질체의 수율은 94%이며, Z(0)-이성질체 : E(0)-이성질체의 수율비는 5:1이다.
[제조예 25]
[Z(0)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-[2-(1-피페리딜)-카르보닐페닐티오]-1-프로펜 및 이의 E(0)-이성질체]
Z(0)-이성질체의 수율은 94%이며, Z(0)-이성질체 : E(0)-이성질체의 수율비는 3:1이다.
[제조예 26]
[Z(0)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-모르폴리노카르보닐페닐티오]-1-프로펜 및 이의 E(0)-이성질체]
Z(0)-이성질체의 수율은 99%이며, Z(0)-이성질체 : E(0)-이성질체의 수율비는 5:1이다.
[제조예 27]
[Z(0)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-[2-(1-아제피닐)-카르보닐페닐티오]-1-프로펜 및 이의 E(0)-이성질체]
Z(0)-이성질체의 수율은 86%이며, Z(0)-이성질체 : E(0)-이성질체의 수율비는 3:1이다.
[제조예 28]
[Z(0)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-디에틸카르바모일-6-메틸페닐티오)-1-프로펜 및 이의 E(0)-이성질체]
Z(0)-이성질체의 수율은 76%이며, Z(0)-이성질체 : E(0)-이성질체의 수율비는 11:1이다.
[제조예 29]
[Z(0)-1-t-부틸디메틸실릴옥시-1-(2-디에틸(티오카르바모일)-6-메틸페닐티오)-1-프로펜 및 이의 E(0)-이성질체]
Z(0)-이성질체의 수율은 100%이며, Z(0)-이성질체 : E(0)-이성질체의 수율비는 20:1이다.
[제조예 30]
[S-2-디에틸카르바모일페닐 티오프로피오네이트]
방법 A :
50ml의 메틸렌 클로라이드중의 디에틸아민 34.84g (0.476 몰) 및 트리에틸아민 70.0ml (0.502 몰)의 용액을 1시간 동안 300ml의 메틸렌 클로라이드 중의 2, 2'-디티오벤조일 클로라이드 71.62g (0.209 몰)의 빙냉 현탁액에 적가한다. 이어서 얻어진 혼합물을 추가로 30분 동안 동일 온도에서 교반한다. 교반 종결시에, 감압하에 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 얻어진 유기 용액을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 차례데로 세척한다. 용매를 다시 증류 제거하여 아미드 화합물을 얻는다. 이러한 아미드 화합물 약 4g을 14.36g (0.220 몰)의 아연 분말 및 80.0ml (0.624 몰)의 프로피온산 무수물과 혼합시키고, 이 혼합물을 100℃에서 5분 동안 가열한다. 이러한 반응 과정에서, 반응 혼합물 중의 아연은 활성화된다. 나머지의 아미드 화합물을 100ml의 벤젠에 용해시키고, 이어서 얻어진 용액을 20분에 걸쳐 동일 온도에서 반응 혼합물에 적가한다. 그런 다음 얻어진 혼합물을 90분 동안 환류하에 가열하고, 이어서 냉각한다. 분리된 결정을 여과에 의하여 수거하고 에틸 아세테이트로 세척한다.
여액과 세척물을 합하고, 얻어진 혼합물을 물로 세척한다; 이어서 용매를 감압하에 증류에 의하여 제거한다. 이어서, 잔류물을 감압하에 분별 증류하여 융점이 167~170℃/0.95~1.1mmHg (12.7~14.7Pa)이고 2단계에 걸쳐 총 96%의 수율을 나타내는 표제 화합물 106.97g을 얻는다.
방법 B :
[30B (i) N, N-디에틸-2-벤조일티오벤즈아미드]
2.85g (20.3 밀리몰)의 벤조일 클로라이드를, 빙냉하에, 60ml의 메틸렌 클로라이드중의 3.13g (20.3 밀리몰)의 티오살리실산 및 2.46g (24.4 밀리몰)의 트리에틸아민의 용액에 적가한다. 이어서, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 교반 종결시에, 반응 혼합물을 0.2 N 수성 염산으로 두번 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 한번 세척하며, 용매를 감압하에 증류제거하여, 정량적 수율로서 조악한 결정체로서 벤조일티오벤조산 5.24g을 얻는다. 이러한 생성물 전체를 100ml의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 얻어진 용액에, 빙냉하면서, 5.45g (21.3 밀리몰)의 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 1.78g (24.4 밀리몰)의 디에틸아민 및 4.51g (44.7 밀리몰)의 트리에틸아민을 차례로 가한다. 이어서 얻어진 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 감압증류하여 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 희석 수성 염산으로 분리하고, 유기층을 물로 세척한다. 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 용리제로서 4:1 내지 3:1 부피 범위의 헥산 및 아세톤의 혼합물로 경사 용리법을 사용하여, 120g의 실리카겔을 통하여 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 76%의 수율로 표제 화합물 4.86g을 오일로서 수득한다.
[30B (ii) S-2-디에틸카르바모일펜닐 티오프로피오네이트]
0.84g (15.5 밀리몰)의 소듐 메톡시드를, 빙냉하면서, 60ml의 메탄올 중의 4.86g (15.5 밀리몰)의 N, N-디에틸-2-벤조일티오벤즈아미드 [상기 단계 (i)에서 제조된 것]에 가하고, 얻어진 혼합물을 20분 동안 교반한다. 교반 종결후에, 반응 혼합물을 약 15 방울의 진한 수성 염산을 가하여 중화시킨다. 이어서 에탄올을 가하고, 용매를 감압하에 증류제거한다. 습기를 제거하기 위하여, 잔류물을 20ml의 에탄올 및 30ml의 벤젠과 혼합하고 용매를 감압증류 하여 제거한다. N, N-디에틸-2-메르캅토벤즈아미드를 함유하는 얻어진 잔류물을 60ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시키고, 4.30g (46.5 밀리몰)의 프로피오닐 클로라이드 및 6.26g (62.0 밀리몰)의 트리에틸아민을 빙냉하에 가한다. 이어서 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응을 물의 첨가로 종결시킨다. 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 유기층을 묽은 수성 염산으로 우선 세척한 다음 물로 세척한다. 용매를 감압증류하고, 얻어진 잔류물을 100g의 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 3.26g (수율 79%)을 얻는다.
이러한 방법으로 얻어진 생성물은 방법 A에 제조된 것과 동일하다.
[제조예 31 내지 38]
제조예 30 (방법 A 또는 B)에 기술된 절차에 따라, 다음 화합물을 제조한다. 이러한 제조예에서는, 적외선 카르보닐기 흡수만이 보고되었다.
[제조예 31]
[S-2-디메틸카르바모일페닐 티오프로피오네이트]
표제 화합물을 2단계 동안 78%의 총수율로 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체), νmaxcm-1:
1709, 1639.
[제조예 32]
[S-2-디프로필카르바모일페닐 티오프로피오네이트]
표제 화합물을 2단계 동안 93%의 총수율로 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체), νmaxcm-1:
1705, 1632.
[제조예 33]
[S-2-디이소부틸카르바모일페닐 티오프로피오네이트]
표제 화합물을 2단계 동안 99%의 총수율로 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체), νmaxcm-1:
1712, 1635.
[제조예 34]
[S-2-(N-메틸-N-페닐카르바모일)페닐 티오프로피오네이트]
표제 화합물을 2단계 동안 96%의 총수율로 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체), νmaxcm-1:
1705, 1645.
[제조예 35]
[S-2-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐 티오프로피오네이트]
표제 화합물을 2단계 동안 74%의 총수율로 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체), νmaxcm-1:
1702, 1630.
[제조예 36]
[S-2-(1-피페리딜카르보닐)페닐 티오프로피오네이트]
표제 화합물을 2단계 동안 98%의 총수율로 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체), νmaxcm-1:
1702, 1630.
[제조예 37]
[S-2-모르폴리노카르보닐페닐 티오프로피오네이트]
표제 화합물을 2단계 동안 89%의 총수율로 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체), νmaxcm-1:
1702, 1635.
[제조예 38]
[S-2-(1-아제피닐카르보닐)페닐 티오프로피오네이트]
표제 화합물을 2단계 동안 93%의 총수율로 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼 (액체), νmaxcm-1:
1702, 1630.
[실시예 39]
(3S, 4S)-3-[(1R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-{2(S)-[4-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)-피페라진-1-일카르보닐]-1(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-4(S)-일]-티오카르보닐에틸}아제티딘-2-온
2ml의 메틸렌 클로라이드중의 99mg (0.20 밀리몰)의 S-2-디에틸카르바모일페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[1(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트 (실시예 6에 기술된 바와 같이 제조), 135mg (0.22 밀리몰)의 (2S, 4S)-2-{4-[2-(4-니트로벤질옥시카르보닐)옥시에틸]-1-피페라지닐카르보닐}-4-메르캅토-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘 및 30mg (0.30 밀리몰)의 트리에틸아민의 용액을 17시간 동안 실온에서 교반한다. 교반 종결시에, 용매를 감압 증류에 의하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 얻어진 용액을 2 N 수산화나트륨 수용액, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세척한다. 이어서 용매를 감압증류에 의하여 제거하고, 용리제로서 아세톤과 헥산의 3:2 부피 혼합물을 사용하여, 25g의 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 정량적 수율로서 182mg의 표제 화합물을 거품형태로 수득한다.
[제조예 40]
(3S, 4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-{2(S)-[4-(2-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)피페라진-1-일카르보닐]-1(p-니트로벤질옥시카르보닐)-피롤리딘-4(S)-일]-티오카르보닐에틸}아제티딘-2-온
24ml의 3 N 수성 염산을, 빙냉 및 교반하에, 80ml의 메탄올중의 (3S, 4S)-3-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-4-{1(R)-{2(ㄴ)-[4-(2-4'-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸)피페라딘-1-일카르보닐]-1-(4-니트로벤질옥시카르보닐)피롤리딘-4(S)-일티오카르보닐}에틸}-아제티딘-2-온 (제조예 39에서 제조된 것) 8.1g의 용액에 적가하고, 혼합물을 30분 동안 동일온도에서 교반한 다음 냉장고에서 밤새 방치한다. 방치후에, 반응 혼합물을 빙냉하고 이의 pH를 탄산수소 나트륨의 첨가로 5~6의 값으로 조절한다. 이어서 혼합물을 감압 증발하여 농축한다. 이어서 얻어진 잔류물을 소량의 물과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성층을 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 배합하고 감압증류에 의하여 용매를 제거한다. 용리제로서 20:1 내지 10:1 부피 범위의 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물을 사용한 경사 용리법을 사용하여, 150g의 실릴카겔을 통한 컬럼크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, 무색거품으로서 표제 화합물 5.9g을 얻는다.
[제조예 41]
[S-2-디에틸아미노카르보닐-6-메틸페닐티오프로피오네이트]
제조예 30 (방법 A)에 기술된 것과 유사하게 진행하여 38%의 수율로 표제 화합물을 얻는다.
적외선 흡수 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1703, 1635
[제조예 42]
[S-2-디에틸아미노티오카르보닐페닐 티오프로피오네이트]
216mg (0.534 밀리몰)의 라웨숀(Lawesson) 시약을 5ml의 톨루엔중의 276mg (1.04 밀리몰)의 S-2-디에틸카르바모일페닐 티오프로피오네이트 (제조예 30에서 제조된 것)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 20분동안 교반한다. 이어서 이것을 냉각하고, 용리제로서 3:0 내지 3:1 부피 범위의 메틸렌 클로라이드 및 헥산의 혼합물을 사용한 경사용리법을 사용하여 25g의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 얻어진 혼합물을 정제하여, 융점이 67.5~68.5℃인 표제화합물 286mg을 수득한다.
[제조예 43]
[2-디에틸카르바모일페닐 프로피오네이트]
2.0ml (23 밀리몰)의 옥살릴 클로라이드 및 0.050ml의 N, N-디메틸포름아미드를 빙냉하에, 24ml의 메틸렌 클로라이드 중의 2-프로피오닐옥시벤조산 2.40g (12.4 밀리몰)의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 교반 후에, 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 감압하에 증류를 제거하고, 20ml의 메틸렌 클로라이드를 잔류물을 첨가한다. 이어서 얻어진 용액에, 빙냉하에 1.36g (13.5 밀리몰)의 트리에틸아민 및 986mg (13.5 밀리몰)의 디에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 유기층을 물로 세척한다. 용매를 감압증류하여 제거하고, 용리제로서 10:1 내지 7:1 부피 범위의 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 경사용리법을 사용하여, 25g의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하고, 오일로서 3.0g (수율 97%)의 2-디에틸아미노카르보닐페닐 프로피오네이트를 수득한다.
원하는 화합물을 더욱 양호한 수율로 수득할 수 있고 주생물이 목적 이성질체이며 상당량의 원치않는 이성질체와는 혼합되지 않은 상태로 수득할 수 있는 목적 카르바페넴 항생물질 전구체의 제조방법이 요구되어 왔다.
따라서, 본 발명은 일부 유용한 항생물질을 포함한 각종 카르바페넴 유도체의 제조에 있어서 중간물질로서 사용될 수 있는 신규의 아제티디논 유도체 계를 제공한다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 1의 화합물:
    [상기 식에서, R1은 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타내고; R2은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐원자, 비치환된 페닐기, 비치환된 페녹시기, 또는 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환된 페닐 또는 페녹시기를 나타내고; R3은 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딜기; 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 퀴놀릴기; 또는 식 -CYNR5R6의 치환체를 갖고 또 다른 치환체는 갖지 않거나, 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 치환체를 갖는 페닐기 [상기 식에서, Y는 산소 또는 황원자를 나타내고; R5및 R6은 탄소수 1~6의 알킬기, 하기 정의된 아릴기, 및 알킬부가 탄소수 1~6이고 아릴부는 하기 정의된 바와 같은 아랄킬기로 구성된 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R5및 R6가 함께 식 -(CH2)m-(X)p-(CH2)n-의 기의 {식중, m 및 n은 독립적으로 0 및 1~5의 정수로 구성된 군에서 선택되고, 단 (m+n)은 1 보다 크며, 1은 0 또는 1 이고, X는 산소 또는 황 원자 또는 식 =NR7의 기(여기에서, R7은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 지방족 카르복실 아실기 또는 아릴부가 하기 정의와 같은 방향족 카르복실 아실기를 나타냄)를 나타낸다}를 형성한다]를 나타내며; R4은 수소원자 또는 아미노-보호기를 나타내고; Z는 황원자 또는 산소원자를 나타내고; 상기 아릴기 및, 상기 아랄킬기 및 상기 방향족 카르복실 아실기의 아릴부는, 하나이상의 방향족 고리에 6~10개의 탄소원자를 갖고 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환되는 탄소고리 아릴기이며; 상기 치환체 (a)는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 아미노기, 알킬부가 탄소수 1~4인 알킬아미노기, 각각의 알킬부가 탄소수 1~4인 디알킬아미노기, 및 탄소수 1~3의 알킬렌디옥시기로 구성된 군에서 선택된다.]
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1a에 나타낸 배열을 갖는 화합물:
    [상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 Z은 제1항에 정의된 것과 같다.]
  3. 제1항에 있어서, R1이 수소원자; 탄소수 1~25의 지방족 아실기; 탄소수 2~6가 할로겐화 알카노일기; 알콕시부가 탄소수 1~5이고 알카노일부가 탄소수 2~6인 알콕시알카노일기; 탄소수 3~6의 알케노일 또는 알키노일기; 아릴부가 6~14개의 고리탄소원자를 갖고 탄소고리 방향족기이며, 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (b)로 구성된 군에서 선택되는 1~5개의 치환체로 치환된 방향족 아실기; 5 또는 6개 고리원자를 갖고, 이중 1 또는 2개는 산소, 황 및 질소원자로 구성된 군에서 선택되는 헤테로-원자이며, 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (b) 및 산소원자로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환된 헤테로 고리기; 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고, 이에 상응하여 치환체의 0, 1 또는 2개가 아릴기이며, 아릴부는 6~14개의 고리 탄소원자를 갖고 탄소고리 방향족 기이며, 비치환 되거나 하기 정의된 치환체 (b)로 구성된 군에서 선택되는 1~5개의 치환체로 치환된 삼-치환된 실릴기; 알콕시 및 알킬부가 각각 탄소수 1~5인 알콕시 알킬기; 각각의 알콕시부가 탄소수 1~5인 저급 알콕시-치환된 저급 알콕시메틸기; 알콕시부가 탄소수 1~5인 할로겐화 저급 알콕시메틸기; 할로겐화 에틸기; 아릴부가 6~14개의 고리탄소원자를 갖고 고리 탄소 방향족 기이며, 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (b)로 구성된 군에서 선택되는 1~5개의 치환체로 치환된 아릴세레릴-치환된 에된기; 알킬부가 탄소수 1~4이고 1~3개의 아릴기로 치환되며, 아릴부가 6~14개의 고리 탄소원자를 갖고 탄소 고리 방향족 기이며, 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (b)로 구성된 군에서 선택되는 1~5개의 치환체로 치환된 아랄킬기; 비치환되거나 할로겐원자 또는 하기 정의된 삼-치환된 실릴기로 치환되는 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기; 알케닐부가 탄소수 2~6인 알케닐옥시카르보닐기; 술포기; 또는 알킬부가 탄소수 1~4이고, 1~3개의 아릴기로 치환되며, 아릴부는 6~14개 고리탄소원자를 갖고 탄소고리 방향족이기이며, 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (b)로 구성된 군에서 선택된 1~5개의 치환체를 갖는 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내고; 상기 치환체 (b)는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 아미노기, 알킬부가 탄소수 1~4인 알킬아미노기, 각가가의 알킬부가 탄소수 1~4인 디알킬아미노기, 탄소수 1~3의 알킬렌디옥시기, 비치환되거나 할로겐원자 또는 삼-치환된 실릴기로 치환되는 탄소수 2~7의 알콕시카르보닐기, 및 6~14개의 고리탄소 원자를 갖고 비치환되거나 아릴기 이외에 치환체 (b)로 구성된 군에서 선택되는 1~5개의 치환체를 탄소고리 알릴기로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  4. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐 원자, 비치환된 페닐기 또는 비치환된 페녹시기를 나타내는 화합물.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서, R3가 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (a')로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환된 피리딜기; 또는 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (a')로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환된 퀴놀리기를 나타내며, 상기 치환체 (a')는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 황원자를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 또는 2항에 있어서, R1은 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타내고; R2은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐원자, 비치환된 페닐기 또는 비치환된 페녹시기를 나타내고; R3은 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (a')로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환된 피리딜기; 또는 비치환되거나 하기 정의된 치환체(a')로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환된 퀴놀릴기를 나타내며; R4은 수소원자 또는 아미노-보호기를 나타내고; Z은 황원자를 나타내고; 상기 치환체 (a')은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기 및 할로겐원자로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  8. 제1항 또는 2항에 있어서, R1이 수소원자; 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고, 치환체 중 0, 1 또는 2개가 제1항에 정의된 것과 같은 아릴기인 삼-치환 실릴기; 탄소수 1~6의 지방족 아실기; 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기; 알콕시 부가 탄소수 1~5이고 알카노일 부가 탄소수 2~6인 알콕시알카노일기; 또는 아릴 부가 상기 정의한 바와 같고 알킬부가 탄소수 1~4 인 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기인 화합물.
  10. 제1항 또는 2항에 있어서, R3가 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딜기; 또는 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 퀴놀릴기를 나타내며; 상기 치환체 (a)은 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시 기로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  11. 제1항 또는 2항에 있어서, R4가 수소원자 또는, 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고 치환체의 0, 1 또는 2개가 제1항에 정의된 것과 같은 아릴기인 삼-치환된 실릴기를 나타내는 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 수소원자, 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고, 치환체의 0, 1 또는 2개가 제1항에 정의된 것과 같은 아릴기인 삼-치환된 실릴기; 탄소수 1~6의 지방족 아실기; 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기; 알콕시 부가 탄소수 1~5이고 알카노일 부가 탄소수 2~6인 알콕시알카노일기; 또는 아릴 부가 제1항에 정의된 것과 같고 알킬 부가 탄소수 1~4인 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내고; R2가 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시기를 나타내고; R3는 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딜기; 또는 하기 정의된 치환체(a)로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환되거나 비치환된 퀴놀리기를 나타내며; R4는 수소원자, 또는 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고 치환체의 0, 1 또는 2개가 제1항에 정의된 것과 같은 아릴기인 삼-치환된 실릴기를 나타내며; Z은 황 원자를 나타내고; 상기 치환체 (a)는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  13. 제1항 또는 2항에 있어서, R1이 수소원자; 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고, 치환체의 0, 1 또는 2개가 제1항에 정의된 것과 같은 아릴기인 삼-치환된 실릴기; 탄소수 1~6이 지방족 아실기; 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기; 알콕시 부가 탄소수 1~5이고 알카노일 부가 탄소수 2~6인 알콕시알카노일기; 또는 아릴 부가 제1항에 정의된 것과 같고 알킬부가 탄소수 1~4인 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내는 화합물.
  14. 제1항 또는 2항에 있어서, R2가 메틸 또는 에틸기를 나타내는 화합물.
  15. 제1항 또는 2항에 있어서, R3가 비치환되거나 적어도 하나의 메틸기로 치환된 피리딜기; 또는 비치환되거나 하나이상의 메틸기로 치환된 퀴놀릴기를 나타내는 화합물.
  16. 제1항 또는 2항에 있어서, R4은 수소원자, 또는 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고 치환체의 0, 1 또는 2개가 제1항에 정의된 아릴기인 삼-치환된 실릴기를 나타내는 화합물.
  17. 제1항 또는 2항에 있어서, Z이 황원자를 나타내는 화합물.
  18. 제1항 또는 2항에 있어서, R1이 수소원자, 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고, 치환체의 0, 1 또는 2개가 제1항에 정의된 것과같은 아릴기인 삼-치환된 실릴기; 탄소수 1~6의지방족 아실기; 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기; 알콕시 부가 탄소수 1~5이고 알카노일 부가 탄소수 2~6인 알콕시 알카노일기; 또는 아릴 부가 제1항에 정의된 것과 같고 알킬 부가 탄소수 1~4인 알랄킬옥시카르보닐기를 나타내고; R2가 메틸 또는 에틸기를 나타내고; R3은 비치환되거나 하나이상의 메틸기로 치환된 피리딜기; 또는 비치환되거나 하나이상의 메틸기로 치환된 퀴놀리기를 나타내고; R4는 수소원자, 또는 치환제의 3개 모두 또는 2개 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고 치환체의 0, 1 또는 2개가 제1항에 정의된 것과 같은 아릴기인 삼-치환된 실릴기를 나타내며; Z은 황 원자를 나타내는 화합물.
  19. 제1항 또는 2항에 있어서, R1은 수소원자 또는 히드록시-보호기를 나타내고; R2은 메틸기를 나타내고; R3은 식 -CYNR5R6이 치환체를 갖고 다른 치환체를 갖지 않거나 하기 정의된 치환체 (a')로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환된 페닐기를 나타내고 [상기 식중, Y는 산소 또는 황 원자를 나타내고; R5및 R6은 독립적으로 탄소수 1~6의 알클기, 상기 정의된 아릴기 및 알킬부가 탄소수 1~6이고 아릴부는 상기 정의와 같은 아랄킬기로 구성된 군에서 선택되거나, R5및 R6가 함께 식 -(CH2)m-(X)p-(CH2)n {식중, m 및 n은 독립적으로 0 및 1~5의 정수로 구성된 군에서 선택되고, 단 (m+n)은 1 보다 크며, 1은 0 또는 1 이고, X는 산소 또는 황원자 또는 식 =NR7의 기(여기에서, R7은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 지방족 카르복실 아실기 또는 아릴부가 하기 정의와 같은 방향족 카르복실 아실기를 나타냄)를 나타낸다}의 기를 형성한다]; R4은 수소원자 또는 아미노-보호기를 나타내며; Z는 황 원자를 나타내고; 상기 아릴기, 및 상기 아랄킬기와 상기 방향족 카르복실 아실기의 아릴부는 하나이상의 방향족 고리에 6~10개의 탄소원자를 갖고 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (a')로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환되는 탄소고리 아릴기이며; 상기 치환체 (a')는 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  20. 제1항 또는 2항에 있어서, R1은 수소원자; 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고 치환체의 0, 1 또는 2개가 상기 정의된 아릴기인 삼-치환된 실릴기; 탄소수 1~6의 지방족 아실기; 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기; 알콕시부가 탄소수 1~5이고 알카노일부가 타소수 2~6인 알콕시알카노일기; 또는 아릴 부가 하기 정의와 같고 알킬부가 탄소수 1~4인 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내고; R2은 메틸기를 나타내고; R3은 식 -CONR5R6의 치환체를 갖고 다른 치환체는 갖지 않거나 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체를 갖는 페닐기를 나타내며 [상기 식중, R5및 R6은 독립적으로 탄소수 1~3의 알킬기, 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 치환체로 치환되는 페닐기, 및 알킬부가 탄소수 1 또는 2이고 아릴 부가 비치환되거나 하기 정의된 치환체(a)로 구성된 군에서 선택된 하나이상의 치환체로 치환되는 페닐기인 아랄킬기로 구성되는 군에서 선택되거나, R5및 R6가 함께 식 -(CH2)m-(X)p-(CH2)n-의 기 {식중, m 및 n은 독립적으로 0 및 정수 1~5로 구성된 군에서 선택되고, 단 (m+n)은 1 보다 크며, 1은 0 또는 1 이고, X는 산소 또는 황 원자 또는 식 =NR7의 기(여기에서, R7은 메틸기, 에틸기, 탄소수 2~4의 지방족 카르복실 아실기 또는 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (a)로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환되는 벤조일 기를 나타냄)의 기를 나타낸다}를 형성한다]; R4은 수소원자 또는 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고 치환체의 0, 1 또는 2개가 상기 정의된 아릴기인 삼-치환된 실릴기를 나타내며; Z은 황원자를 나타내고; 상기 아릴기, 및 상기 아랄킬기와 상기 방향족 카르복실 아실기의 아릴부는 하나이상의 방향족 고리에 6~10개의 탄소원자를 갖고 비치환되거나 하기 정의된 치환체 (a')로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 치환체로 치환되는 탄소고리 아릴기이며; 상기 치환체 (a)는 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시기로 구성된 군에서 선택되는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R1은 수소원자; 치환체의 3개 모두 또는 2개 또는 1개가 탄소수 1~5의 알킬기이고 치환체의 0개, 1개 또는 2개는 제23항에 정의된 아릴기인 삼-치환된 실릴기; 탄소수 1~6의 지방족 아실기; 탄소수 2~6의 할로겐화 알카노일기; 알콕시부가 탄소수 1~5이고 알카노일부가 탄소수 2~6인 알콕시알카노일기; 또는 아릴부가 제23항에 정의된 것과 같고 알킬부가 탄소수 1~4인 아랄킬옥시카르보닐기를 나타내고; R2은 메틸기를 나타내고; R3은 식 -CONR5R6의 치환체를 갖고 다른 치환체는 갖지 않거나 메틸 및 메톡시 기로 구성된 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환체를 갖는 페닐기를 나타내고 [상기 식중, R5및 R6은 독립적으로 탄소수 1~3의 알킬기로 구성된 군에서 선택되거나 R5및 R6가 함께 식
    이 기를 형성한다]; R4가 수소원자를 나타내며; Z이 황원자를 나타내는 화합물.
  22. 제1항에 있어서, (3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-(2-피리딜티오카르보닐)에틸]아제티딘-2-온.
  23. 제1항에 있어서, (3S, 4S)-3-[(1R)-1-t-부틸디메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-(2-퀴놀린티오카르보닐)에틸]아제티딘-2-온.
  24. 제1항에 있어서, (3S, 4S)-3-[(1R)-1-트리메틸실릴옥시에틸]-4-[(1R)-(2-피리딜티오카르보닐)에틸]아제티딘-2-온.
  25. 제1항에 있어서, (3S, 4S)-3-[(1R)-1-p-니트로벤질옥시카르보닐옥시에틸]-4-[(1R)-(2-피리딜티오카르보닐)에틸]아제티딘-2-온.
  26. 제1항에 있어서, (3S, 4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-[(1R)-(2-피리딜티오카르보닐)에틸]아제티딘-2-온.
  27. 제1항에 있어서, (3S, 4S)-3-[(1R)-1-히드록시에틸]-4-[(1R)-(2-퀴놀린티오카르보닐)에틸]아제티딘-2-온.
  28. 제1항에 있어서, S-2-디에틸카르바모일페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트.
  29. 제1항에 있어서, S-2-디프로필카르바모일페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트.
  30. 제1항에 있어서, 2-디에틸카르바모일페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}프로피오네이트.
  31. 제1항에 있어서, S-2-[디에틸(티오카르바모일)]페닐 2(R){(3S, 4S)-3-[(1R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트.
  32. 제1항에 있어서, S-2-[디에틸카르바모일페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[1(R)-히드록시에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트.
  33. 제1항에 있어서, S-2-(1-피롤리디닐카르보닐)페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[1(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트.
  34. 제1항에 있어서, S-2-(1-피페리딜카르보닐)페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[1(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트.
  35. 제1항에 있어서, S-2-(1-아제피닐카르보닐)페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[1(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트.
  36. 제1항에 있어서, S-2-모르폴리노카르보닐페닐 2(R)-{(3S, 4S)-3-[1(R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-옥소-4-아제티디닐}티오프로피오네이트.
  37. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제1항에 기재된 화합물의 제조방법:
    [상기 식에서, R1, R2, R3, R4및 Z은 제1항에 정의된 바와 같고, R8, R9및R10은 동일하거나 상이하며 각각은 탄소수 1~4의 알킬기 또는 페닐기를 나타내고, R11은 아실옥시, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알킬술피닐 또는 아릴술피닐기를 나타낸다].
  38. 제37항에 있어서, 하기 화학식 3a의 배열을 갖는 하기 화학식 3의 화합물을 사용하여 하기 화학식 1a의 화합물을 제조하는 방법:
    [상기 식에서 R1, R2, R3, R4및 Z은 제1항에 정의된 바와 같다]
  39. 제37항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 이 제3항 내지 36항중 어느 한항 청구된 화합물인 방법.
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