PT516486E - Derivados de azetidinona uteis para a preparacao de antibioticos carbapenem - Google Patents
Derivados de azetidinona uteis para a preparacao de antibioticos carbapenem Download PDFInfo
- Publication number
- PT516486E PT516486E PT92304997T PT92304997T PT516486E PT 516486 E PT516486 E PT 516486E PT 92304997 T PT92304997 T PT 92304997T PT 92304997 T PT92304997 T PT 92304997T PT 516486 E PT516486 E PT 516486E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- groups
- substituents
- moiety
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical compound C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims abstract 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 51
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 mercapto compound Chemical class 0.000 claims description 179
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 111
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003808 silyl group Chemical class [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000005864 Sulphur Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 28
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical class C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 5
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003850 Dipeptidase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical class CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=CN=C1O MVKDNXIKAWKCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=NC(O)=C1 YBDRFJXGJQULGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound CC1=CC=C(O)N=C1 SOHMZGMHXUQHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilylamino)silyl]methane;lithium Chemical compound [Li].C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C QQIRAVWVGBTHMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N azepin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CC=N1 DXZDEAJXVCLRLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- LJVMBFXOZRSEOS-UHFFFAOYSA-N s-(3-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=NC=CC=C1C LJVMBFXOZRSEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOCHEKROEUUNPJ-UHFFFAOYSA-N s-(4-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC(C)=CC=N1 NOCHEKROEUUNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXAWDDDHFMHVMW-UHFFFAOYSA-N s-(5-methylpyridin-2-yl) propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=C(C)C=N1 RXAWDDDHFMHVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWULPGZJEMGCGN-UHFFFAOYSA-N s-pyridin-2-yl propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=CC=N1 CWULPGZJEMGCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJGRWULUHAQZNS-UHFFFAOYSA-N s-quinolin-2-yl propanethioate Chemical compound C1=CC=CC2=NC(SC(=O)CC)=CC=C21 GJGRWULUHAQZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- PCBYVRGGCKSMCX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[1-(4-methylpyridin-2-yl)sulfanylprop-1-enoxy]silane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=CC)SC1=CC(C)=CC=N1 PCBYVRGGCKSMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JAEIBKXSIXOLOL-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FCAXRYJATFVDQX-IVMMDQJWSA-N (3s,4r)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-phenylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H]([C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)[C@H]1SC1=CC=CC=C1 FCAXRYJATFVDQX-IVMMDQJWSA-N 0.000 description 1
- TWSXRUVIZKIXRS-ZEQRLZLVSA-N (4-nitrophenyl)methyl (2s,4s)-2-[4-[2-[(4-nitrophenyl)methoxycarbonyloxy]ethyl]piperazine-1-carbonyl]-4-sulfanylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COC(=O)OCCN1CCN(C(=O)[C@H]2N(C[C@@H](S)C2)C(=O)OCC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 TWSXRUVIZKIXRS-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- CPYVYQXODGEARP-DPBGWIHLSA-N (4-nitrophenyl)methyl (5S)-4-(1-hydroxyethyl)-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(COC(=O)C2=CC([C@H]3N2C(C3)=O)(C)C(C)O)C=C1 CPYVYQXODGEARP-DPBGWIHLSA-N 0.000 description 1
- STDMSPQVWBOVAM-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(COC(=O)C(Cl)=O)C=C1 STDMSPQVWBOVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N (4-oxoazetidin-2-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1CC(=O)N1 OEYMQQDJCUHKQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKMONJZIUAOVEM-GDVGLLTNSA-N (5S)-4-methyl-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-en-7-one Chemical compound CC1C=CN2[C@H]1CC2=O YKMONJZIUAOVEM-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 1-ethylazetidin-2-one Chemical compound CCN1CCC1=O AKTBZVFDHWKQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 1h-quinoline-2-thione Chemical compound C1=CC=CC2=NC(S)=CC=C21 KXZSVYHFYHTNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=CNC1=S OXDOMAKPLZVHCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGYJCSZMSPBJFS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC1=CC=NC(S)=C1 KGYJCSZMSPBJFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKXPOCKTZADOH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-pyridine-2-thione Chemical compound CC=1C=CC(=S)NC=1 IYKXPOCKTZADOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)N=C1 CMBSSVKZOPZBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNERSYAXHIEBLP-UHFFFAOYSA-N CCCCC(=CCO[SiH](C)C)SC1=NC=C(C=C1)C Chemical compound CCCCC(=CCO[SiH](C)C)SC1=NC=C(C=C1)C QNERSYAXHIEBLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHDKFODLYVMQG-HLUHBDAQSA-N [(2r,3s)-3-[(1r)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] acetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[C@H](C)[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)NC1=O GWHDKFODLYVMQG-HLUHBDAQSA-N 0.000 description 1
- WOMMBEYPWVELIE-UHFFFAOYSA-N [tert-butyl(dimethyl)silyl] 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC(=O)C(F)(F)F WOMMBEYPWVELIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004848 alkoxyethyl group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N beta-methylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1 ITQTTZVARXURQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N propanethioic s-acid Chemical class CCC(S)=O KOODSCBKXPPKHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- XOCHGSFCFAFUCO-UHFFFAOYSA-N s-phenyl propanethioate Chemical compound CCC(=O)SC1=CC=CC=C1 XOCHGSFCFAFUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/02—Preparation
- C07D477/04—Preparation by forming the ring or condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
- Earth Drilling (AREA)
Description
516-¾¾ 516-¾¾
-1 -
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE AZETIDINONA ÚTEIS PARA A PREPARAÇÃO DE ANTIBIÓTICOS CARBAPENEM” A presente invenção relaciona-se com um novo processo para a preparação de compostos carbapenem.
Os compostos carbapenem têm em comum uma estrutura básica que pode ser representada pela fórmula (A):
(A)
Estes antibióticos carbapenem que não têm um substituinte na posição 1 são uma série de compostos potencialmente muito úteis que têm actividade antibacteriana extraordinariamente potente. Infelizmente, contudo, são quimicamente instáveis e, além disso, são sensíveis a desidropeptidase I in vivo. A desidropeptidase I é uma enzima que hidroliza o anel de b-lactama nos antibióticos carbapenem e que existe em tecido de mamíferos, por exemplo no córtex renal. É responsável pela metabolização extensa de muitos outros antibióticos b-lactama em animais, incluindo seres humanos, que de outro modo seriam úteis reduzindo assim grandemente o seu valor. Apesar destas desvantagens, estes antibióticos carbapenem estão a ter utilização acrescida no
tratamento de infecções bacterianas. Por outro lado, os antibióticos carbapenem que têm um substituinte-lb são quimicamente estáveis e são resistentes à enzima desidropeptidase I. Contudo, nenhum desta série de compostos foi encontrado na natureza, e, em conformidade, os compostos têm de ser preparados por síntese química. Como com muitos compostos biologicamente activos, a configuração estereoquímica de alguns dos átomos nas moléculas destes compostos é importante e os compostos mais interessantes têm uma estrutura pluri-anelar cujo esqueleto pode ser representado pela fórmula (B):
(B) em que cada um dos símbolos R representa qualquer de uma variedade de grupos substituintes, alguns dos quais podem ser bastante complexos, e os diferentes grupos representados por R nesta fórmula podem ser iguais ou diferentes, embora normalmente sejam diferentes uns dos outros. O sistema de numeração ilustrado nesta fórmula é o correntemente utilizado na arte para a nomenclatura desses compostos e é tal como aqui utilizado.
Na preparação destes compostos, é necessário sintetizar um sistema anelar de azetidinona com vários grupos substituintes preferencialmente na configuração final desejada. Isto, em geral, tem-se mostrado difícil, embora tenham sido feitas muitas tentativas. Por exemplo, os US-A-4,895,939 e US-A-4,772,683 descrevem a preparação de um composto de fórmula (C): -3-
(em que tBu representa um grupo t-butilo e Me representa um grupo metilo) por reacção de um composto de fórmula (D):
(D) com trifluoroacetato de t-butildimetilsililo, que tem a fórmula CF3COOSi(CH3)2tBu, na presença de uma base para dar uma mistura 75:25 de compostos de fórmula
CH3
N OSiMej/Bu -4-
Faz-se então reagir estaa mistura com um composto de fórmula (G): OSiMej/Bu
OAc (G)
O -N \
H na presença de um ácido de Lewis, para dar o composto desejado de fórmula (C). A JP-60-19764 descreve derivados de azetidinona com a seguinte fórmula:
em que R) e R2 podem representar um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, R3 representa um grupo heterociclilo substituído, R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de amina, R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo e Z representa um átomo de oxigénio, enxofre, azoto ou selénio. Afirma-se que estes compostos são úteis na preparação de certos derivados de azetidinona mas não está descrita nem é sugerida a sua utilização num processo para a preparação de compostos carbapenem. -5-
<wl
Foi descrito que um isómero 2R de um composto de fórmula (H): OSiMe^Bu CHi CH{ /
IPh
O
•N \
H O (H) que é um intermediário chave na síntese de antibióticos lb-metilcarbapenem, pode ser sintetizado por reacção de um enol éter sililado preparado a partir de tiopropionato de S-fenilo com (3R,4R)-3-[(lR)-l-t-butildimetilsililoxi)etil]-4-acetoxi-2-azetidinona ou com o seu derivado 1-trimetilsililo [T. Shibata et al., Tetrahedron Letters, 26, 4793 (1985); C. U. Kim et al., Tetrahedron Letters, 28, 507 (1987); A. Martel et al., Can. J. Chem., 66, 1537 (1988)].
Contudo, nas sínteses descritas nestes relatórios, os isómeros 2R e 2S do derivado do ácido tiopropiónico de fórmula (H) são produzidos numa proporção de 1,6:1, 1:19 e 1:9, respectivamente. Assim o isómero 2R desejado é preparado em quantidades relativamente minoritárias e, na maioria dos casos, é produzido em mistura com uma quantidade muito maior do seu isómero 2S menos útil, ou, pelo menos, com uma quantidade substancial do isómero 2S, do qual a separação é difícil, dispendiosa e ineficaz.
Existe, portanto, a necessidade de um método para a preparação dos precursores dos antibióticos carbapenem desejados que permita que os compostos pretendidos sejam obtidos com melhores rendimentos e com o isómero desejado como o produto maioritário e não em mistura com quantidades substanciais de um isómero indesejado.
Assim, é proporcionado um processo para a preparação de um composto carbapenem de fórmula (XIX'): ORI CH3
em que: R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo; e R2 representa uma variedade de grupos orgânicos do tipo correntemente utilizado, na posição indicada, em derivados carbapenem, processo esse que compreende fazer reagir um composto de fórmula (Ia):
em que: R1 é como definido acima; e «3 R representa um grupo pirid-2-ilo, que pode ser opcionalmente substituído por um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomos de carbono, ou um grupo quinolin-2-ilo; e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de amina; com um composto mercapto de fórmula R SH, em que R é como definido acima, e ciclização do produto. É, portanto, uma vantagem da presente invenção poderem ser utilizados os derivados de azetidinona descritos como intermediários na preparação de uma variedades de derivados carbapenem, incluindo alguns antibióticos úteis.
Outras vantagens tomar-se-ão evidentes à medida que prossegue a descrição.
Uma vez que os compostos de fórmula (Ia) utilizados no processo da presente invenção são úteis como intermediários na preparação de outros compostos e não são eles próprios utilizados como fármacos, não é crítica a natureza de certos grupos no composto cuja única função é proteger um grupo ou uma parte da molécula de ataque durante a preparação de outros compostos. Estes são os grupos protectores de hidroxilo que podem ser representados por R1 e os grupos protectores de amina que podem ser representados por R4.
Quando R1 representa um grupo protector de hidroxilo, a natureza do grupo não é crítica para a presente invenção e pode ser seleccionado de uma vasta gama de grupos conhecidos tendo em consideração os critérios normalmente utilizados na arte e bem conhecidos pelos especialistas na matéria, sem qualquer restrição particular. Exemplos desses grupos incluem: -8- grupos acilo alifáticos, preferencialmente: grupos alcanoílo com desde 1 até 25 átomos de carbono, mais preferencialmente desde 1 até 20 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente desde 1 até 6 átomos de carbono, e mais preferencialmente ainda desde 1 até 4 átomos de carbono (tais como os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, piva-loílo, valerilo, isovalerilo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, lauroílo, miris-toílo, tridecanoílo, palmitoílo e estearoílo, de que o grupo acetilo é o mais preferido); grupos alcanoílo halogenados preferencialmente com desde 2 até 6 átomos de carbono, especialmente grupos acetilo halogenados (tais como os grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo e trifluoroacetilo); grupos alcoxialcanoílo inferiores em que a unidade alcoxi tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 3, átomos de carbono e a unidade alcanoílo tem desde 2 até 6 átomos de carbono e é preferencialmente um grupo acetilo (tal como o grupo metoxiacetilo); e análogos insaturados desses grupos, especialmente grupos alcenoílo e alcinoílo com desde 3 até 6 átomos de carbono [tais como os grupo acriloílo, metacriloílo, propioloílo, crotonoílo, isocrotonoílo e (£)-2-metil-2-butenoílo]; grupos acilo aromáticos, preferencialmente grupos arilcarbonilo, em que a unidade arilo tem desde 6 até 14, preferencialmente desde 6 até 10, ainda mais preferencialmente 6 ou 10, e mais preferencialmente ainda 6, átomos de carbono no anel e é um grupo aromático carbocíclico, que é não substituído ou tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 3 substituintes seleccionados dos substituintes (b), definidos e exemplificados adiante, preferencialmente: grupos não substituídos (tais como os grupos benzoílo, a-naftoílo e b-naftoílo); grupos arilcarbonilo halogenados (tais como os grupos 2-bromobenzoílo e 4-clorobenzoílo); grupos arilcarbonilo substituídos com -9- alquilo inferior, em que o ou cada substituinte alquilo tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono (tais como os grupos 2,4,6-trimetilbenzoílo e 4-toluílo); grupos arilcarbonilo substituídos por alcoxi inferior, em que o ou cada substituinte alcoxi preferencialmente tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono (tais como o grupo 4-anisoílo); grupos arilcarbonilo substituídos por nitro (tais como os grupos 4-nitrobenzoílo e 2-nitrobenzoílo); grupos arilcarbonilo substituídos por alcoxicarbonilo inferior, em que o ou cada substituinte alcoxicarbonilo preferencialmente tem desde 2 até 6 átomos de carbono [tais como o grupo 2-(metoxicarbonil)benzoílo]; e grupos arilcarbonilo substituídos por arilo, em que o substituinte arilo é tal como definido acima, excepto que, se for substituído por um grupo arilo adicional, esse grupo arilo não é ele próprio substituído por qualquer grupo arilo (tal como o grupo 4-fenilbenzoílo); grupos heterocíclicos com 5 ou 6 átomos no anel, de que 1 ou 2 hetero-átomos são seleccionados de átomos de oxigénio, enxofre e azoto, preferencialmente átomos de oxigénio ou enxofre, grupos esses que podem ser não-substituídos ou podem ter pelo menos um substituinte seleccionados dos substituintes (b), definidos e exemplificados adiante, e átomos de oxigénio; exemplos incluem: os grupos tetrahidropiranilo, que podem ser substituídos ou não-substituídos, tais como os grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo e 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo; os grupos tetrahidrotiopiranilo, que podem ser substituídos ou não-substituídos, tais como os grupos tetrahidrotiopiran-2-ilo e 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; os grupos tetrahidrofuranilo, que podem ser substituídos ou não-substituídos, tais como o grupo tetrahidrofuran-2-ilo; e os grupos tetrahidrotienilo, que podem ser substituídos ou não-substituídos, tais como o grupo tetrahidrotien-2-ilo; - 10- «4 grupos sililo tri-substituídos, em que todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo com desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e, correspondentemente, nenhum, um ou dois dos substituintes são grupos arilo, tal como definidos acima, mas preferencialmente grupos fenilo ou fenilo substituído, preferencialmente: grupos tri(alquil inferior)sililo (tais como os grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo e triisopropilsililo); e grupos tri(alquilo inferior)sililo em que um ou dois dos grupos alquilo foram substituídos por grupos arilo (tais como os grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenil-t-butilsililo, difenilisopropilsililo e fenildiisopropilsililo); grupos alcoxialquilo, em que as unidades alcoxi e alquilo têm desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, especialmente os grupos alcoximetilo e alcoxietilo, mais especialmente os grupos alcoximetilo, e esses grupos têm pelo menos um, preferencialmente desde 1 até 5, mais preferencialmente desde 1 até 3, e mais preferencialmente ainda 1, substituintes, preferencialmente: grupos alcoximetilo inferiores e outros grupos alcoxialquilo (tais como os grupos metoximetilo, 1,1-dimetil-l-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo e t-butoximetilo); grupos alcoximetilo inferiores substituídos por alcoxi inferior (tais como o grupo 2-metoxietoximetilo); grupos alcoximetilo inferiores halogenados [tais como os grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo e bis(2-cloroetoxi)-metilo] e grupos etilo substituídos por alcoxi inferior (tais como os grupos 1-etoxietilo, 1-metil-l-metoxietilo e 1-isopropoxietilo); outros grupos etilo substituídos, preferencialmente: grupos etilo halogenados (tais como o grupo 2,2,2-tricloroetilo); e grupos etilo - 11 - C_ substituídos por arilselenilo, em que a unidade arilo é definida como acima [tais como o grupo 2-(fenilselenil)etilo]; grupos aralquilo, preferencialmente grupos alquilo com desde 1 até 4, mais preferencialmente desde 1 até 3 e mais preferencialmente ainda 1 ou 2, átomos de carbono que são substituídos com desde 1 até 3 grupos arilo (em que o grupo arilo tem desde 6 até 14 átomos de carbono no anel, mas de resto é tal como definido acima), que podem ser não-substituídos (tais como os grupos benzilo, fenetilo, 1-feniletilo, 3-fenilpropilo, a-naftilmetilo, b-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo e 9-antrilmetilo) ou podem ser substituídos na unidade arilo com um grupo alquilo inferior (em que "inferior" significa "com desde 1 até 6 átomos de carbono"), um grupo alcoxi inferior, um grupo nitro, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, ou um grupo alcilenodioxi com desde 1 até 3 átomos de carbono, preferencialmente um grupo metilenodioxi [tal como os grupos 4-metilbenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzilo, 4-cianobenzilo, 4-cianobenzildifenilmetilo, bis(2-nitrofenil)-metilo e piperonilo]; grupos alcoxicarbonilo, especialmente os grupos que têm desde 2 até 7, mais preferencialmente 2 até 5, átomos de carbono e que podem ser não-substituídos (tais como os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo) ou podem ser substituídos com um átomo de halogéneo ou um grupo sililo tri-substituído (tal como definido acima), e.g. um grupo tri(alquilsililo inferior) (tal como os grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo e 2-trimetilsililetoxicarbonilo); grupos alceniloxicarbonilo em que a unidade alcenilo tem desde 2 * -12- até 6, preferencialmente desde 2 até 4, átomos de carbono (tais como os grupos viniloxicarbonilo e aliloxicarbonilo); grupos sulfo; e grupos aralquiloxicarbonilo, em que a unidade aralquilo é como definida e exemplificada acima, mas é preferencialmente um grupo benzilo ou fenetilo, mais preferencialmente um grupo fenetilo, e em que o anel arilo, se substituído preferencialmente tem um ou dois substituintes alcoxi inferior ou nitro (tais como os grupos benziloxicarbonilo, 4-metoxiben-ziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo e 4-nitrobenziloxicarbonilo).
Dos grupos protectores listados acima, são preferidos: os grupos sililo tri-substituídos, tais como os grupos t-butildimetilsililo, trimetilsililo e trietilsililo; os grupos benziloxicarbonilo opcionalmente substituídos, tais como o grupo benziloxicarbonilo e 4-nitrobenziloxicarbonilo; e os grupos acilo alifáticos, tais como os grupos acetilo, cloroacetilo e metoxiacetilo. Ainda mais preferidos são os grupos sililo tri-substituídos, especialmente os grupos t-butildimetilsililo e trimetilsililo, mais especialmente o grupo t-butildimetilsililo.
Contudo, os compostos carbapenem correspondentes preparados a partir dos compostos de fórmula (Ia) normalmente têm um grupo hidroxilo na posição correspondente ao grupo de fórmula -OR1, i.e. R1 é preferencialmente hidrogénio, e assim o grupo protector será removido antes de o composto resultante ser utilizado em terapêutica. A sua função é, portanto, simplesmente a de proteger o grupo hidroxilo durante a preparação dos compostos de fórmula (Ia) e durante a conversão desses compostos nos compostos carbapenem desejados. -13- ínu 1/Ι'Ί f Λ
Quando R representa um grupo pirid-2-ilo, este pode ser não-substituído ou pode ser substituído por um grupo alquilo com desde 1 até 6 átomos de carbono. O grupo piridilo ele próprio é um grupo 2-piridilo e, se for substituído, o número de substituintes está limitado apenas pelo número de posições substituíveis (quatro) e possivelmente por impedimentos estereoquími-cos. Em geral o número de substituintes é preferencialmente 1 ou 2, e mais preferencialmente 1. Exemplos preferidos de grupos 2-piridilo substituídos incluem os grupos 3-metil-2-piridilo, 4-metil-2-piridilo, 5-metil-2-piridilo, 3-etil-2-piridilo, 4-etil-2-piridilo e 5-etil-2-piridilo, de que são mais preferidos os grupos 3-metil-2-piridilo, 4-metil-2-piridilo e 5-metil-2-piridilo.
No entanto, são preferidos os grupos piridilo e quinolilo não-substituídos, e é mais preferido o grupo piridilo.
Quando R4 representa um grupo protector de amina, a natureza do grupo não é crítica para a presente invenção, e pode ser seleccionado tendo em consideração os critérios normalmente utilizados na arte e bem conhecidos pelos especialistas na arte, sem qualquer restrição particular. Exemplos desses grupos incluem: grupos sililo tri-substituídos, em que todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo com desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono, e, nenhum, um ou dois dos substituintes são grupos arilo, tal como definidos acima, mas preferencialmente grupos fenilo ou fenilo substituído, preferencialmente: grupos tri(alquil inferior)sililo (tais como os grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildime-tilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo e triisopropi 1 sililo); e grupos tri(alquilo inferior)sililo em que um ou dois dos - 14- grupos alquilo foram substituídos por grupos arilo (tais como os grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenil-t-butilsililo, difenilisopropilsililo e fenildiisopropilsililo); grupos acilo alifáticos, preferencialmente: grupos alcanoílo com desde 1 até 25 átomos de carbono, mais preferencialmente desde 1 até 20 átomos de carbono, ainda mais preferencialmente desde 1 até 6 átomos de carbono, e mais preferencialmente ainda desde 1 até 4 átomos de carbono (tais como os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, valerilo, isovalerilo, hexanoílo, heptanoílo, octanoílo, lauroílo, miristoílo, tridecanoílo, palmitoílo e estearoílo, de que o grupo acetilo é o mais preferido); grupos alcanoílo halogenados com desde 2 até 6 átomos de carbono, especialmente grupos acetilo halogenados (tais como os grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo e trifluoroacetilo); grupos alcoxialcanoílo inferiores em que a unidade alcoxi tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 3, átomos de carbono e a unidade alcanoílo tem desde 2 até 6 átomos de carbono e é preferencialmente um grupo acetilo (tal como o grupo metoxiacetilo); e análogos insaturados desses grupos, especialmente grupos alcenoílo e alcinoílo com desde 3 até 6 átomos de carbono [tais como os grupo acriloílo, metacriloílo, propioloílo, crotonoílo, isocrotonoílo e (£)-2-metil-2-butenoílo]; e grupos acilo aromáticos, preferencialmente grupos arilcarbonilo, em que a unidade arilo tem desde 6 até 14, preferencialmente desde 6 até 10, ainda mais preferencialmente 6 ou 10, e mais preferencialmente ainda 6, átomos de carbono no anel e é um grupo carbocíclico, que é não substituído ou tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 3 substituintes seleccionados dos substituintes (b), definidos e exemplificados adiante, preferencialmente: grupos não substituídos (tais como os grupos benzoílo, a-nafitoílo e b-naftoílo); grupos arilcarbonilo halogenados (tais como os grupos 2-bromobenzoílo e 4- -15-
clorobenzoílo); grupos arilcarbonilo substituídos com alquilo inferior, em que o ou cada substituinte alquilo tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono (tais como os grupos 2,4,6-trimetilbenzoílo e 4-toluílo); grupos arilcarbonilo substituídos por alcoxi inferior, em que o ou cada substituinte alcoxi preferencialmente tem desde 1 até 5, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono (tais como o grupo 4-anisoílo); grupos arilcarbonilo substituídos por nitro (tais como os grupos 4-nitrobenzoílo e 2-nitrobenzoílo); grupos arilcarbonilo substituídos por alcoxicarbonilo inferior, em que o ou cada substituinte alcoxicarbonilo preferencialmente tem desde 2 até 6 átomos de carbono [tais como o grupo 2-(metoxicarbonil)benzoílo]; e grupos arilcarbonilo substituídos por atilo, em que o substituinte arilo é tal como definido acima, excepto que, se for substituído por um grupo arilo adicional, esse grupo arilo não é ele próprio substituído por qualquer grupo arilo (tal como o grupo 4-fenilbenzoílo).
Destes, são preferidos os grupos sililo tri-substituídos e mais preferidos os grupos trimetilsililo e t-butildimetilsililo.
Os substituintes (a) são seleccionados de grupos alquilo com desde 1 até 6 átomos de carbono, grupos alcoxi com desde 1 até 6 átomos de carbono, átomos de halogéneo, grupos ciano, grupos nitro, grupos hidroxilo, grupos amina, grupos alquilamina em que a unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, grupos dialquilamina em que cada unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono e grupos alcilenodioxi com desde 1 até 3 átomos de carbono.
Exemplos dos grupos e átomos que podem ser incluídos em substituintes (a) são: grupos alquilo com desde 1 até 6 átomos de carbono, que podem ser - 16- grupos de cadeia linear ou ramificada com desde 1 até 6, preferencialmente 1 até 5, átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dime-tilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, hexilo e isohexilo. Destes, são preferidos os grupos alquilo com desde 1 até 4 átomos de carbono, preferencialmente os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e isobutilo, mais preferencialmente um grupo metilo ou etilo e mais preferencialmente ainda o grupo metilo; grupos alcoxi com desde 1 até 6 átomos de carbono, que podem ser grupos de cadeia linear ou ramificada com desde 1 até 6, preferencialmente 1 até 5, átomos de carbono, e exemplos incluem os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, 2-metilbutoxi, 1-etilpropoxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 1-metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi, 2-etilbutoxi, hexiloxi e isohexiloxi. Destes, são preferidos os grupos alcoxi com desde 1 até 4 átomos de carbono, preferencialmente os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi e t-butoxi, e mais preferencialmente ainda o grupo metoxi; átomos de halogéneo, tais como os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo, preferencialmente átomos de flúor ou cloro, e mais preferencialmente ainda um átomo de cloro; grupos ciano, grupos nitro, grupos hidroxilo e grupos amina; - 17-
δ-i grupos alquilamino em que a unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, tais como os grupos metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino e t-butilamino; grupos dialquilamino em que cada unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, tais como os grupos dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, metiletilamino e metilbutilamino; e grupos alcilenodioxi com desde 1 até 3 átomos de carbono, tais como os grupos metilenodioxi, etilenodioxi, trimetilenodioxi e propilenodioxi, de que o mais preferido é o grupo metilenodioxi.
Os substituintes (b) são seleccionados de grupos alquilo com desde 1 até 6 átomos de carbono, grupos alcoxi com desde 1 até 6 átomos de carbono, átomos de halogéneo, grupos ciano, grupos nitro, grupos hidroxilo, grupos amina, grupos alquilamino em que a unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino em que cada unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, grupos alcilenodioxi com desde 1 até 3 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo com desde 2 até 7 átomos de carbono e que são não-substituídos ou substituídos com um átomo de halogéneo ou um grupo sililo tri-substituído, e grupos arilo carbocíclicos com desde 6 até 14 átomos de carbono no anel e que são não-substituídos ou têm desde 1 até 5 substituintes (b), que não um grupo arilo.
Exemplos de grupos e átomos que podem ser incluídos em substituintes (b) são os grupos e átomos exemplificados em relação aos substituintes (a), e: grupos alcoxicarbonilo, especialmente os grupos que têm desde 2 até 7, mais preferencialmente 2 até 5, átomos de carbono e que podem ser não-substituídos (tais como os grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo) ou podem ser substituídos com um átomo de halogéneo ou um grupo sililo tri-substituído, e.g. um grupo tri(alquilsililo inferior) (tal como os grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo e 2-trimetilsililetoxicarbonilo); e grupos arilo, que têm desde 6 até 10, preferencialmente 6 ou 10, átomos de carbono, e podem ser, por exemplo, um grupo fenilo ou naftilo (1- ou 2-naftilo). O grupo pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais substituintes seleccionados dos substituintes (a), definidos e exemplificados acima. Exemplos desses grupos arilo substituídos incluem os grupos 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-cloro-l-naftilo, 1-cloro-2-naftilo, l-metil-2-naftilo, 4-cianofenilo, 4-nitrofenilo, 2,4-dicloro-fenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,4-dicloro-3-metilfenilo, 4-aminofenilo, 4-metilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo e piperonilo, de que são preferidos os grupos 2-metilfenilo, 4-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-metilfenilo e 4-clorofenilo. Contudo, são mais preferidos os grupos fenilo e naftilo não-substituídos e o grupo fenilo é o mais preferido.
Uma classe mais preferida de compostos de fórmula (Ia), é aquela em que: R1 representa: um átomo de hidrogénio; um grupo sililo tri-substituído, em que todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo com desde 1 até 5 átomos de carbono, e nenhum, β-1 - 19- um ou dois dos substituintes são grupos arilo, tal como definidos acima; um grupo acilo alifático com desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo alcanoílo halogenado com desde 2 até 6 átomos de carbono; um grupo alcoxialcanoílo em que a unidade alcoxi tem desde 1 até 5 átomos e a unidade alcanoílo tem desde 2 até 6 átomos de carbono; ou um grupo aralquiloxicarbonilo, em que a unidade arilo é tal como definida acima, e a unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; R3 é tal como definido acima; R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo sililo tri-substituído, em que todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo com desde 1 até 5 átomos de carbono, e nenhum, um ou dois dos substituintes são grupos arilo, tal como definidos acima.
Destas, a classe mais preferida de compostos de fórmula (Ia), é aquela em que: R1 representa um átomo de hidrogénio; um grupo sililo tri-substituído, em que todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo com desde 1 até 5 átomos de carbono, e nenhum, um ou dois dos substituintes são grupos arilo, tal como definidos acima; um grupo acilo alifático com desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo alcanoílo halogenado com desde 2 até 6 átomos de carbono; um grupo alcoxialcanoílo em que a unidade alcoxi tem desde 1 até 5 átomos e a unidade alcanoílo tem desde 2 até 6 átomos de carbono; ou um grupo aralquiloxicarbonilo, em que a unidade arilo é tal como definida acima, e a unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; R3 representa: um grupo pirid-2-ilo que é não-substituído por é substituído por pelo menos um grupo metilo; ou um grupo quinolin-2-ilo que é não-substituído; -20- R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo sililo tri-substituído, em que todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo com desde 1 até 5 átomos de carbono, e nenhum, um ou dois dos substituintes são grupos arilo, tal como definidos acima.
Os compostos de fórmula (Ia) necessariamente contêm vários átomos de carbono assimétricos e portanto existem como isómeros ópticos. Além disso, dependendo da natureza dos vários grupos substituintes, podem ser possíveis outros isómeros ópticos e geométricos. Embora todos esses isómeros estejam aqui ilustrados por uma única fórmula, a presente invenção abrange a utilização de todos esses isómeros bem como das suas misturas. Quando é obtida uma mistura dos compostos da presente invenção, estes podem ser separados por técnicas de resolução convencionais. Altemativamente, em casos apropriados, pode ser utilizada uma mistura de isómeros. Contudo, deve ter-se em conta que uma vantagem da presente invenção é que poder obter-se prontamente o isómero lb desejado e com bom rendimento.
Exemplos específicos de compostos de fórmula (Ia) utilizados na presente invenção estão ilustrados na fórmula (1-1) seguinte em que os vários grupos substituintes são tal como definidos na correspondente Tabela 1. Nas Tabelas, são utilizadas as seguintes abreviaturas:
Ac acetilo Boz benzoílo tBu t-butilo Bz benzilo Me metilo Pm propionilo Pyr piridilo Quin quinolilo -21 - -21 -
SR (1-1)
Cpd. No. R1 R3 R4 1-1 tBuMe2Si- 2-Pyr H 1-2 tBuMe2Si- 3-Me-2 -Pyr H 1-3 tBuMe2Si- 4-Me-2-Pyr H 1-4 tBuMe2Si- 5-Me-2-Pyr H 1-5 tBuMe2Si- 2-Quin H 1-10 Me3Si- 2-Pyr H 1-11 Me3Si- 3-Me-2-Pyr H 1-12 BzO.CO- 2-Pyr H 1-13 £-N02Bz0.C0- 2-Pyr H 1-14 Ac 2-Pyr H 1-15 cich2co- 2-Pyr H 1-16 BzO.CO- 3-Me-2-Pyr H 1-17 £-N02Bz0.C0- 3-Me-2-Pyr H 1-18 BzO.CO- 2-Quin H 1-20 tBuMe2Si- 2-Pyr tBuMe2Si- 1-21 tBuMe2Si- 2-Pyr Ac 1-22 tBuMe2Si- 2-Pyr Boz 1-23 tBuMe2Si- 2-Pyr Pm 1-24 tBuMe2Si- 3-Me-2-Pyr tBuMe2Si- 1-25 tBuMe2Si- 3-Me-2-Pyr Ac 1-26 tBuMe2Si- 3-Me-2 -Pyr Boz 1-27 tBuMe2Si- 3-Me-2-Pyr Prn 1-28 H 2-Pyr H TABELA 1 (cont.)
Cpd. No. R1 R3 R4 1-29 H 3-Me-2-Pyr H 1-30 H 4-Me-2-Pyr H 1-31 H 5-Me-2-Pyr H 1-32 H 2-Quin H 1-37 H 2-Pyr tBuMe2Si- 1-38 H 2-Pyr Ac 1-39 H 2-Pyr Boz 1-40 H 2-Pyr Pm 1-41 H 3-Me-2-Pyr tBuMe2Si- 1-42 H 3-Me-2-Pyr Ac 1-43 H 3-Me-2-Pyr Boz 1-44 H 3-Me-2-Pyr Prn
Dos compostos listados acima, são preferidos os seguintes, isto é os Compostos N° 1-1,1-5, 1-10, 1-13, 1-14, 1-16, 1-20, 1-22, 1-24, 1-26, 1-28, 1-32, 1-37, 1-39, 1-41 e 1-43, e os seguintes são os mais preferidos, isto é os Compostos N° 1-1, 1-5, 1-10, 1-13, 1-20, 1-22, 1-24, 1-26, 1-28, 1-32, 1-37, 1-39, 1-41 e 1-43. Os compostos de fórmula (Ia) específicos mais preferidos para utilização no processo da presente invenção são os Compostos N°: 1-1. (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-Butildimetilsililoxietil]-4-[(lR)-(2-piridiltiocarbonil)etil]azetidin-2-ona; 1-5. (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-Butildimetilsililoxietil]-4-[(lR)-(2-quinolinotiocarbonil)etil]azetidin-2-ona; 1-10. (3S,4S)-3-[(lR)-1 -Trimetilsililoxietil]-4-[( lR)-(2-piridiltiocarbonil)etil]azetidin-2-ona; 1-13. (3S,4S)-3-[( 1R)-1 -p-Nitrobenziloxicarboniloxietil]-4-[( 1 R)-(2-piridiltiocarbonil)etil]azetidin-2-ona; 1-28. (3 S,4S)-3 - [(1R)-1 -Hidroxietil] -4- [(1 R)-(2-piridil-tiocarbonil)etil]azetidin-2-ona; e 1 -32. (3 S,4S)-3- [(1R)-1 -Hidroxietil]-4-[(1 R)-(2-quinolino-tiocarbonil)etil]azetidin-2-ona.
Os compostos de fórmula (Ia) para utilização no processo da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos, cujas técnicas gerais são conhecidas na arte para a preparação de compostos deste tipo. Por exemplo, podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (II):
(Π) (em que R3 é como definido acima, e R8, R9 e R10 são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquilo com desde 1 até 4 átomos de carbono ou um grupo fenilo) com um composto de fórmula (Illa): -24- * *
(ffla) (em que R1 e R4 são como definidos acima, e R11 representa um grupo aciloxi, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, alquilsulfmilo ou arilsulfinilo, de que todos eles são definidos mais precisamente e exemplificados adiante); para produzir um composto de fórmula (Ia):
(Ia) β
Exemplos dos grupos alquilo que podem ser representados por R , R9 e R10 incluem os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo e t-butilo. Exemplos de grupos preferidos de fórmula SiR8R9R10 incluem os grupos t-butildimetilsililo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo e t-butildifenilsililo.
Os grupos aciloxi que podem ser representados por R11 são grupos aciloxi carbocíclicos que podem ser alifáticos ou aromáticos. No caso de grupos -25 - aciloxi alifáticos, estes preferencialmente têm desde 1 até 6, mais preferencialmente desde 2 até 4, átomos de carbono e podem ser grupos alcanoíloxi, halogenoalcanoíloxi ou alcenoíloxi, sendo preferidos os grupos alcanoíloxi. Exemplos desses grupos incluem os grupos acetoxi, propioniloxi e butiriloxi. No caso de grupos aciloxi aromáticos, estes são grupos arilcarboniloxi e a unidade arilo pode ser tal como definida e exemplificada acima. Um desses grupos preferido é o grupo benzoíloxi. No caso dos grupos alquilsulfonilo e alquilsulfinilo, as unidades alquilo têm desde 1 até 6, preferencialmente desde 1 até 4, átomos de carbono e exemplos de unidades alquilo desses grupos incluem os grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo. No caso dos grupos arilsulfonilo e arilsulfinilo, a unidade arilo pode ser tal como definida e exemplificada acima, e exemplos de unidades arilo desses grupos incluem os grupos fenilo e />-tolilo. Preferencialmente R11 representa um grupo acetoxi, bezoíloxi, fenilsulfonilo, fenilsulfinilo, tolilsulfinilo ou metilsulfinilo.
Nesta reacção, faz-se reagir um enol éter sililado de fórmula (II) com um derivado de azetidinona de fórmula (Illa). Esta reacção normalmente e preferencialmente tem lugar na presença de um solvente e na presença de um ácido de Lewis.
Exemplos de ácidos de Lewis que podem ser utilizados na reacção incluem: cloreto de zinco, brometo de zinco, iodeto de zinco e eterato de trifluoreto de boro. Destes são preferidos o cloreto de zinco ou o iodeto de zinco. A reacção normalmente e preferencialmente é realizada na presença de um solvente. Não há limitações particulares quanto à natureza do solvente a ser utilizado, desde que não afecte de forma adversa a reacção ou os reagentes envolvidos e possa dissolver os reagentes, pelo menos nalguma medida. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, -26- especialmente hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como cloreto de metileno, clorofórmio e 1,2-dicloroetano; éteres tais como tetrahidrofurano e 1,2-dimetoxietano; e nitrilos, tais como acetonitrilo. Destes, prefere-se a utilização de cloreto de metileno, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano. A reacção pode decorrer numa gama larga de temperaturas, e a temperatura de reacção exacta não é crítica para a presente invenção. Em geral, verifica-se ser conveniente realizar a reacção a uma temperatura desde -10°C até 70°C e mais preferencialmente desde 10°C até 50°C. O tempo necessário para a reacção também pode variar muito, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e do solvente utilizados. Contudo, desde que a reacção seja realizada nas condições preferidas referidas acima, geralmente será suficiente um período desde 10 minutos até 24 horas. O composto de fórmula (Ia) assim obtido pode ser recuperado da mistura reaccional por qualquer método convencional. Por exemplo, um processo de recuperação adequado compreende a adição de um solvente, tal como cloreto de metileno ou acetato de etilo, à mistura reaccional, separação e lavagem da camada orgânica com água e finalmente a separação do composto desejado por meios adequados, tais como cromatografia em camada fina ou cromatografia "flash" sobre sílica gel, ou a sua purificação por meio de cristalização ou recristalização. O enol éter sililado de fórmula (II), utilizado como um material de partida nesta reacção, pode ser preparado por reacção de um composto de fórmula (IV): CH3CH2.CO.SR3 (IV) -1 -1 -27- C_( (em que R é como definido acima) com um composto sililado activo de fórmula (V): r8r9r10síW (V) (em que R8, R9 e R10 são como definidos acima, e W representa um grupo de saída, por exemplo um átomo de halogéneo, tal como um átomo de cloro, ou um grupo sulfoniloxi, tal como um grupo trifluorometanossulfoniloxi) na presença de uma base. A reacção normalmente e preferencialmente é realizada na presença de um solvente. Não há limitações particulares quanto à natureza do solvente a ser utilizado, desde que não afecte de forma adversa a reacção ou os reagentes envolvidos e possa dissolver os reagentes, pelo menos nalguma medida. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres tais como éter dietílico, 1,2-dimetoxietano e tetrahidrofurano; e hidrocarbonetos, especialmente hidrocarbonetos alifáticos, tais como hexano ou ciclohexano; também podem ser utilizadas misturas de dois ou mais de quaisquer destes solventes. O rendimento da reacção pode ser melhorado por adição de um ou mais dos seguintes solventes a um ou mais dos solventes listados acima. Exemplos desses solventes adicionais incluem: triamida do ácido hexametil-fosfórico (HMPA), N.N-dimetilformamida. N.N-dimetilacetamida. N.N1-dimetilpropilenoureia, N-metilpirrolidona e N-metilpiperidona.
Exemplos de bases que podem ser utilizadas na reacção incluem sais de lítio, sódio ou potássio de diisopropilamina, hexametildissilazano, diciclo-hexilamina ou 2,2,6,6-tetrametilpiperidina.
Nalguns casos, a adição de uma ou mais bases adicionais bem como -28- as bases listadas acima melhorará o rendimento do composto de fórmula (II). Exemplos dessas bases incluem aminas terciárias, tais como trietilamina. A reacção pode decorrer numa gama larga de temperaturas, e a temperatura de reacção exacta não é crítica para a presente invenção. Em geral, verifica-se ser conveniente realizar a reacção a uma temperatura desde -90°C até 20°C e mais preferencialmente desde -70°C até -20°C. O tempo necessário para a reacção também pode variar muito, dependendo de muitos factores, nomeadamente da temperatura da reacção e da natureza dos reagentes e do solvente utilizados. Contudo, desde que a reacção seja realizada nas condições preferidas referidas acima, geralmente será suficiente um período desde 5 minutos até 4 horas e mais preferencialmente desde 10 minutos até 30 minutos. O composto resultante de fórmula (II) pode ser recuperado da mistura reaccional por métodos convencionais. Por exemplo, pode ser recuperado com bom rendimento por adição à mistura reaccional de água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ou trietilamina, extracção da mistura com um solvente orgânico e depois a sua purificação por meio de cromatografia em coluna ou destilação.
Os derivados de azetidinona de fórmula (Ia) podem ser prontamente convertidos nos correspondentes compostos carbapenem de acordo com o processo da presente invenção, por reacção com um derivado mercaptan apropriado de fórmula R2SH, que pode ser realizada por meios convencionais (e.g. tal como descrito no Pedido de Patente Japonesa Kokai N° Sho 60-19764) para produzir um composto de fórmula (XVIU'), que pode ser então cilizado por meios convencionais (e.g. tal como descrito na Publicação da Patente Japonesa N° Sho 62-54427), para dar um derivado carbapenem de fórmula (XIX'), tal como ilustrado no seguinte Esquema Reaccional E':
Esquema Reaccional E*;
Nestas fórmulas, R1, R3 e R4 são como definidos acima e R2 representa uma variedade de grupos orgânicos de um tipo utilizado correntemente, na posição indicada, em derivados carbapenem. Como pode ser observado no Esquema Reaccional E', a configuração na posição 3 da azetidinona e no átomo de carbono ao qual está ligado o grupo representado por CH3 é conservada, e assim isto proporciona uma maneira conveniente e eficiente de produzir estes compostos valiosos.
Em contraste, o composto de fórmula (C), descrito na US-A-4,895,939 e US-A-4,772,683 acima referidas, não parece ser adequado para esta reacção porque não reage facilmente com um mercaptan de fórmula R2SH no primeiro passo do Esquema Reaccional E, e não pode, portanto, formar prontamente o composto de fórmula (XVH'). Por outro lado, nas reacções descritas por T. Shibata et al. [Tetrahedron Letters, 26, 4793 (1985)], C. U. Kim -30-
et al. \Tetrahedron Letters, 28, 507 (1987)] e A. Martel et al. [Can. J. Chem., 66, 1537 (1988)] o isómero 2R desejado é produzido com um rendimento relativamente baixo em mistura com uma grande quantidade do isómero 2S indesejado, e por isso é difícil e dispendioso de isolar. A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos Exemplos seguintes, que ilustram a preparação dos compostos de fórmula (Ia) para utilização no processo da presente invenção. As Preparações 1 a 12 subsequentes ilustram a preparação de materiais de partida para utilização nestes Exemplos, e as Preparações 13 a 18 ilustram a utilização dos compostos da presente invenção para a preparação de outros compostos, conduzindo finalmente aos compostos carbapenem desejados. EXEMPLO 1 OS^SyS-rflRVl-t-ButildimetilsililoxietilM-rnRVCZ-piridiltiocarbonil')etil1azetidin-2-ona (Composto N° 1-1)
1 (aj Ζ(0]-2-Π -t-Butildimetilsililoxi-1 -propeniltio)-piridina
-31 -
Adicionou-se 22,5 mL de uma solução contendo 1,2 equivalentes de butil lítio em hexano à temperatura ambiente a uma solução de 7,5 mL de hexametildissilazano em 50 mL de tetrahidrofurano, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos, para preparar 1,2 equivalentes de hexametildissilazano de lítio. A mistura reaccional foi então arrefecida a -78°C, e adicionou-se, por esta ordem, 6,25 mL (1,2 equivalentes) de triamida hexametilfosfórica, 8,37 mL (2 equivalentes) de trietilamina e 9,60 g (2 equivalentes) de cloreto de t-butildimetilsililo, seguidos por uma solução de 5 g de 2-propioniltiopiridina (preparada tal como descrito na Preparação 1) em 10 mL de tetrahidrofurano. A mistura reaccional foi então agitada durante 10 minutos, após o que foi diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação a pressão reduzida, e o resíduo foi submetido a destilação fraccionada, para dar 8,4 g (rendimento de 88%) do composto em epígrafe, com ponto de ebulição de 130°C/0,1 mmHg (13,3 Pa).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de (CDCI3, 270 MHz), d
Ppm: 0,09 (6H, singuleto); 0,88 (9H, singuleto); 1,73 (3H, dupleto, J=6,6 Hz); 5,45 (1H, quarteto, J=6,6 Hz); 6,97-7,02 (1H, multipleto); 7,32 (1H, dupleto, J=8,6 Hz); 7,51-7,57 (1H, multipleto); 8,42 (1H, dupleto, J=4 Hz).
Este processo foi repetido, excepto que se substituiu a triamida hexametilfosfórica pelos aditivos ilustrados a seguir. Em todos os casos, a -32- CL--^Je-i quantidade de hexametildissilazano de lítio era de 1,2 equivalentes, e foram utilizados 2 equivalentes cada de trietilamina e cloreto de t-butildimetilsililo. A temperatura da reacção era de -78°C. Utilizando l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinona como o aditivo, e realizando a reacção durante 10 minutos, obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento de 88%. Utilizando N.N-dimetilformamida como o aditivo, e realizando a reacção durante 10 minutos, obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento de 80%. Utilizando N.N-dimetilacetamida como o aditivo, e realizando a reacção durante 1 hora, obteve-se o composto em epígrafe com um rendimento de 46%. 1 (b) (3S.4SV3-IY 1 RV 1 -t-ButildimetilsililoxietilM-IY 1 R>(2-piridiltiocarbonilV etillazetidin-2-ona
Adicionou-se 163 mg (2 equivalentes ) de cloreto de zinco anidro (fundido de fresco) a uma solução de 171 mg de Z(0)-(3S,4R)-3-[(lR)-l-t-butildimetilsililoxietil]-4-acetoxiazetidin-2-ona e 337 mg (2 equivalentes) de 2-(l-t-butildimetilsililoxi-l-propeniltio)piridina [preparada tal como descrito no passo (a) acima] em 15 mL de cloreto de metileno, e a mistura foi agitada a uma temperatura de banho de 12°C durante 15 horas. Após este período, a mistura reaccional foi misturada com cloreto de metileno, e a camada orgânica foi lavada três vezes com água. Foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" através de sílica gel, utilizando uma mistura 1:1 em volume de ciclohexano e acetato de etilo como o eluente, para dar 170 mg (rendimento de 72%) do composto em epígrafe com um valor de Rf de 0,2 e fundindo a 109°C.
Espectro de Absorção no Infravermelho (KBr), umax cm'1: 1757, 1718, 1696, 1564, 3181, 3099.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de *H (CDC13, 270 MHz), d PPm: «-Α -33- 0,07 (6Η, singuleto); 0,87 (9H, singuleto); 1,19 (3H, dupleto, J=5,9 Hz); 1,35 (3H, dupleto, J=7,2 Hz); 3,0-3,05 (2H, multipleto); 3,99 (1H, dupleto de dupletos, J=l,98 & 5,28 Hz); 4,19-4,23 (1H, multipleto); 5,90 (1H, singuleto); 7,3-7,32 (1H, multipleto); 7,60 (1H, dupleto, J=7,9 Hz); 7,73-7,93 (1H, multipleto); 8,63 (1H, dupleto, J=3,9 Hz). l(c) (3S.4SV3-1T 1RV1 -t-Butildimetilsililoxietill-4-IY1RW2-piridiltiocarboniD-etillazetidin-2-ona
Este é um método alternativo para a preparação do mesmo composto que foi preparado no passo (b) acima.
Adicionou-se 200 mg (5,7 mmol) de Z(0)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butildimetilsililoxietil]-4-fenilsulfinilazetidin-2-ona (preparada por uma procedimento semelhante ao descrito na Preparação 3) a uma solução de 160 mg (5,7 mmol) de 2-(l-t-butildimetilsililoxi-l-propeniltio)piridina [preparada tal como descrito no passo (a) acima] em 18 mL de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada a 15°C durante 4 horas. Após este período, a mistura reaccional foi misturada com cloreto de metileno, e a camada orgânica foi separada e depois lavada com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem. A solução foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, O resíduo resultante foi purificado por cromatografía em coluna utilizando uma mistura 1:1 em -34- volume de ciclohexano e acetato de etilo como o eluente, para dar 60 mg (rendimento de 28,7%) de uma mistura 18:1 do composto em epígrafe e do seu isómero, em que o grupo metilo que faz parte do grupo etilo na posição 4 do anel de azetidinona está na configuração a, em vez da configuração b. EXEMPLO 2 (3S.4SV3-K 1 RI-1 -t-ButildimetilsililoxietilM-IY 1 R)-(2-quinolinotiocarbonil)etillazetidin-2-ona (Composto N° 1-5)
2(a) Z(OV2-n-t-Butildimetilsililoxi-l-propeniltio)-quinolina OSi(fBu)Me2 ^ N ^ ^
Adicionou-se 0,9 mL de uma solução contendo 1,2 equivalentes de butil lítio em hexano à temperatura ambiente a uma solução de 0,3 mL de hexametildissilazano em 10 mL de tetrahidrofurano anidro, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. A mistura reaccional foi então arrefecida a -78°C, e adicionou-se à mistura, por esta ordem, 0,25 mL (1,2 equivalentes) de triamida hexametilfosfórica, 0,33 mL (2 equivalentes) de trietilamina e 360 mg (2 equivalentes) de cloreto de t-butildimetilsililo, seguidos por 300 mg de 2-propioniltioquinolina (preparada tal como descrito na Preparação 2). A mistura % -35- <ul reaccional foi então agitada durante 10 minutos, após o que foi misturada com acetato de etilo e a camada orgânica foi separada e lavada com água. O solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash", utilizando uma mistura 10:1 em volume de ciclohexano e acetato de etilo como o eluente, para dar 320 mg (rendimento de 80%) do composto em epígrafe com um valor de Rf de 0,8.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de !H (CDCI3, 270 MHz), d PPm: 0,10 (6H, singuleto); 0,89 (9H, singuleto); 1.73 (3H, dupleto, J=6,9 Hz); 5,53 (1H, quarteto, J=6,9 Hz); 7,43-7,50 (2H, multipleto); 7,66-7,73 (1H, multipleto); 7.74 (1H, dupleto, J=8 Hz); 7,96 (1H, dupleto, J=8,6 Hz); 8,00 (1H, dupleto, J=8,6 Hz). 2(bl (3S.4S')-3-r(,lRVl-t-Butildimetilsililoxietill-4-rnRV(2-auinolinotiocarbo-nil)etillazetidin-2-ona
Adicionou-se 120 mg (2 equivalentes) de cloreto de zinco anidro a uma solução de 126 mg de Z(0)-(3S,4R)-3-[(lR)-l-t-butildimetilsililoxietil]-4-acetoxiazetidin-2-ona e 320 mg (2 equivalentes) de 2-(l-t-butildimetilsililoxi-l-propeniltio)quinolina [preparada tal como descrito no passo (a) acima] em 15 mL de cloreto de metileno anidro, e a mistura resultante foi agitada a uma temperatura de banho de 28-30°C durante 3 horas. Após este período, a mistura reaccional foi misturada com cloreto de metileno. A camada orgânica foi então separada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo foi purificado -36- por cromatografía "flash" utilizando uma mistura 1:1 em volume de ciclohexano e acetato de etilo como o eluente, para dar 62 mg (rendimento de 32%) do composto em epígrafe com um valor de Rf de 0,2.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de !H (CDC13, 270 MHz), d PPm: 0,01 (6H, singuleto); 0,88 (9H, singuleto); 1.22 (3H, dupleto, J=6 Hz); 1,40 (3H, dupleto, J=7,2 Hz); 3.07- 3,11 (2H, multipleto); 4,04 (1H, dupleto de dupletos, J=2 & 5,28 Hz); 4,22-4,26 (1H, multipleto); 5,91 (1H, singuleto); 7,63-7,68 (2H, multipleto); 7.7- 7,8 (1H, multipleto); 7,87 (1H, dupleto, J=8,5 Hz); 8,11 (1H, dupleto, J=8,5 Hz); 8.22 (1H, dupleto, J=8,5 Hz). EXEMPLO 3 (3S.4SV 3-IY1RV1 -t-Butildimetilsililoxietill-4- ((1RV1 -r3-metil-2-piridiltiocarbonilletill-azetidin-2-ona (Composto N° 1-2)
-37- 3(a) Z(0)-2-( 1 -t-Butildimetilsililoxi-1 -prot>eniltio)-3-metil-piridina ΟζΧΓ
Adicionou-se 15,17 mL (24,3 mmol) de uma solução 1,6 M de butil lítio em hexano gota a gota a -78°C a uma solução de 5,59 mL (26,5 mmol) de hexametildissilazano numa mistura de 40 mL de tetrahidrofurano e 4,61 mL (26,5 mmol) de triamida hexametilfosfórica, e depois adicionou-se 6,65 g (44,1 mmol) de cloreto de t-butildimetilsililo e 9,25 mL (66,3 mmol) de trietilamina à mistura resultante. A mistura reaccional foi então agitada durante mais 10 minutos, após o que se adicionou gota a gota à mistura reaccional uma solução de 4,00 g (22,1 mmol) de 2-propioniltio-3-metilpiridina em 10 mL de tetrahidrofurano anidro. A mistura foi então agitada a -78°C durante 10 minutos, e depois deixou-se que a temperatura da mistura reaccional subisse até à temperatura ambiente. Misturou-se então com a mistura uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e a mistura resultante foi extraída três vezes, cada vez com 60 mL de pentano. O extracto foi seco sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna através de alumina, utilizando uma mistura 5:1 em volume de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar 3,38 g (rendimento de 52%) do composto em epígrafe como um óleo incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de 'H (CDC13), d ppm: 0,04 (6H, singuleto); 0,85 (9H, singuleto); 1,74 (3H, dupleto, 3=7 Hz); 2,25 (3H, singuleto); -38- 5.33 (3Η, quarteto, J=7 Hz); 6,95 (1H, dupleto de dupletos, J=7 & 5 Hz); 7.33 (1H, dupleto de dupletos, J=7 & 1Hz); 8,37 (1H, dupleto de dupletos, J=5 & 1 Hz). 3(bl (3S.4SV3-IY 1R)-1 -t-Butildimetilsililoxietin-4- (Π R)-1 -r3-metil-2-piridiltio-carbonill etil 1 azetidin-2-ona
Adicionou-se 190 mg (1,39 mmol) de cloreto de zinco a uma solução de 200 mg (0,70 mmol) de Z(0)-(3 S,4R)-3-[( 1R)-1 -t- butildimetilsililoxietil]-4-acetoxiazetidin-2-ona em 5 mL de cloreto de metileno, e depois adicionou-se uma solução de 411 mg de 2-(l-t-butildimetilsililoxi-l-propeniltio)-3-metilpiridina [preparada tal como descrito no passo (a) acima] em 2 mL de cloreto de metileno, com arrefecimento com gelo e sob atmosfera de azoto. A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, após o que se adicionou 50 mL de cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com água gelada e seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi então removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de média pressão através de sílica gel, utilizando uma mistura 1:2 em volume de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar 246 mg (rendimento de 87%) do composto em epígrafe como cristais incolores. Uma amostra para análise foi recristalizada de éter diisopropílico e verificou-se que fundia a 120-122°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de 'H (CDCI3), d ppm: 0,07 (6H, singuleto); 0,87 (9H, singuleto); 1,20 (3H, dupleto, J-6 Hz); 1.35 (3H, dupleto, J=7 Hz); 2.36 (3H, singuleto); 3,02-3,13 (2H, multipleto); -39- Çl-***—ο-4-f 4,00 (1H, dupleto de dupletos, J=4 & 2 Hz); 4,20 (1H, multipleto); 5,89 (1H, singuleto largo); 7,28 (1H, dupleto de dupletos, J=8 & 5 Hz); 7,64 (1H, dupleto de dupletos, J=8 & 1 Hz); 8,50 (1H, dupleto de dupletos, J=5 & 1 Hz). EXEMPLO 4 <'3S.4S)-3-rnRVl-t-Butildimetilsililoxietin-4-inRVl-r4-metil-2-piridiltiocarbonilletill-azetidin-2-ona (Composto N° 1-3)
4( a) Z( OV2-( 1 -t-Butildimetilsililoxi-1 -propeniltioV4-metil-piridina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 3 (a), mas utilizando 1,51 g (8,33 mmol) de 2-propioniltio-4-metilpiridina, obteve-se 1,25 g (rendimento de 51%) do composto em epígrafe como um óleo incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de *H (CDCI3), d ppm: 0,09 (6H, singuleto); -40- d- 0,89 (9H, singuleto); 1,74 (3H, dupleto, J=7 Hz); 2,30 (3H, singuleto); 5,43 (1H, quarteto, J=7 Hz); 6,82 (1H, dupleto, J=5 Hz); 7,14 (1H, singuleto); 8,27 (1H, dupleto, J=5 Hz). 41b) (3S.4SV3-r(lRVl-t-Butildimetilsililoxietill-4- U1RV1 - [ 4-metil-2-pirídiltio-carbonill etil I azetidin-2-ona
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 3(b), mas utilizando 500 mg (1,74 mmol) de Z(0)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butildimetilsililoxietil]-4-acetoxiazetidin-2-ona, 1,03 g (3,49 mmol) de 2-( 1 -t-butildimetilsililoxi-l-propeniltio)-4-metilpiridina [preparada tal como descrito no passo (a) acima] e 474 mg (3,48 mmol) de cloreto de zinco, obteve-se 502 mg (rendimento de 71%) do composto em epígrafe como cristais incolores. Uma amostra para análise foi recristalizada de éter diisopropílico e fundiu a 123-125°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de *H (CDCI3), d ppm: 0,07 (6H, singuleto); 0,87 (9H, singuleto); 1,19 (3H, dupleto, J=6 Hz); 1,35 (3H, dupleto, J=7 Hz); 2,40 (3H, singuleto); 2,95-3,10 (2H, multipleto); 3,98 (1H, dupleto de dupletos, J=5 & 2 Hz); 4,21 (1H, multipleto); 5,92 (1H, largo); -41 - 7,13 (1H, dupleto de dupletos, J=5 & 1 Hz); 7,42 (1H, dupleto, J=1 Hz); 8,48 (1H, dupleto, J=5 Hz). EXEMPLO 5 (3 S.4SV3 - Γ( 1 RI-1 -t-Butildimetilsililoxietill -4-1 (1 R> 1 - Γ 5-metil-2-piridiltiocarbonilletiH-azetidin-2-ona (Composto N° 1-41
5(a)Z( 0)-2-( 1 -t-Butildimetilsililoxi-1 -propeniltio)-5-metil-piridina
‘N S
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 3(a), mas utilizando 1,80 g (9,93 mmol) de 2-propioniltio-5-metilpiridina, obteve-se 1,50 g (rendimento de 51%) do composto em epígrafe como um óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de 'H (CDCI3), d ppm: 0,09 (6H, singuleto); 0,88 (9H, singuleto); 1,72 (3H, dupleto, J=7 Hz); 2,27 (3H, singuleto); -42- 5,42 (1Η, quarteto, J=7 Hz); 7,22 (1H, dupleto, J=8 Hz); 7.36 (1H, dupleto de dupletos, J=8 & 2 Hz); 8,26 (1H, dupleto, J=2 Hz). 5(bl (3 S.4SV3- IY1 RI-1 -t-Butildimetilsil iloxietill -4-1Π R)-1 - Γ 5-metil-2-piridiltio-carbonilletill azetidin-2-ona
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 3(b), mas utilizando 500 mg (1,74 mmol) de Z(0)-(3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butildimetilsililoxietil]-4-acetoxiazetidin-2-ona, 1,03 g (3,49 mmol) de 2-(l-t-butildimetilsililoxi-l-propeniltio)-5-metilpiridina [preparada tal como descrito no passo (a) acima] e 474 mg (3,48 mmol) de cloreto de zinco, obteve-se 583 mg (rendimento de 82%) do composto em epígrafe como cristais incolores. Uma amostra para análise foi recristalizada de éter diisopropílico e fundiu a 86-88°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de ’H (CDC13), d ppm: 0,07 (6H, singuleto); 0,87 (9H, singuleto); 1,19 (3H, dupleto, J=6 Hz); 1,34 (3H, dupleto, J=7 Hz); 2.37 (3H, singuleto); 2,95-3,08 (2H, multipleto); 3,98 (1H, dupleto de dupletos, J=5 & 2 Hz); 4,21 (1H, multipleto); 5,90 (1H, singuleto largo); 7.46 (1H, dupleto, J=8 Hz); 7,56 (1H, dupleto de dupletos, J=8 & 2 Hz); 8.47 (1H, dupleto, J=2 Hz). -43- PREPARACÃO 1 2-Propioniltiopiridina
Adicionou-se 15,6 mL (1,2 equivalentes) de cloreto de propionilo lentamente à temperatura ambiente a uma solução de 20 g de 2-piridinotiol e 25,1 mL (1,2 equivalentes) de trietilamina em 200 mL de cloreto de metileno anidro, e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. No final deste período, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, e o resíduo resultante foi misturado com acetato de etilo. A solução orgânica assim obtida foi lavada duas vezes com solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio e depois com água. A camada orgânica foi separada e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro, após o que o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo foi submetido a destilação fraccionada sob vácuo, para dar 27 g (rendimento de 90%) do composto em epígrafe, com ponto de ebulição de 93°C/0,05 mmHg (6,7 Pa).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de ’H (CDCI3, 270 MHz), d PPm: 1,24 (3H, dupleto, J=7,5 Hz); 2,74 (2H, quarteto, J=7,5 Hz); 7,30-7,63 (1H, multipleto); 7,62 (1H, dupleto, J=7,9 Hz); 7,70-7,76 (1H, multipleto); 8,61-8,63 (1H, multipleto). PREPARAÇÃO 2 2-Propioniltioquinolina
Adicionou-se 480 mg (1,2 equivalentes) de cloreto de propionilo -44-
lentamente, com arrefecimento com gelo, a uma solução de 1 g de 2-quinolinotiol e 0,83 mL (1,2 equivalentes) de trietilamina em 20 mL de cloreto de metileno anidro, e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. No final deste período, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, e o resíduo resultante foi misturado com acetato de etilo. Esta mistura foi lavada duas vezes com solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio e depois foi lavada com água. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia "flash" através de sílica gel, utilizando uma mistura 1:1 em volume de ciclohexano e acetato de etilo como o eluente, para dar 600 mg do composto em epígrafe com um valor de Rf de 0,4.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de !H (CDCI3, 270 MHz), d ppm: 1,27 (3H, tripleto, J=7,2 Hz); 2,79 (2H, quarteto, J=7,2 Hz); 7,53-7,61 (1H, multipleto); 7,67-7,76 (2H, multipleto); 7,49 (1H, dupleto, J=7,9 Hz) 8,09 (1H, dupleto, J=8,5 Hz); 8,19 (1H, dupleto, J=8,5 Hz). PREPARACAQ 3 (3S.4RV3-IY 1RV1 -t-Butildimetilsililoxietill-4-fenilsulfinil-azetidin-2-ona
3(Γ) (3 S.4RV3-Γ( 1 Rl-1 -t-Butildimetilsililoxietill-4-feniltio-2-azetidinona
Adicionou-se 0,7 g de tiofenolato de sódio, com arrefecimento com gelo, a uma solução de 2 g de (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-butildimetilsililoxietil]-4-acetoxiazetidin-2-ona em 20 mL de etanol, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. No final deste período, a mistura reaccional foi misturada com 50 mL de acetato de etilo, e a camada orgânica foi separada e lavada com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e com água, por esta ordem. Foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, para dar 2 g do composto em epígrafe como cristais incolores, fundindo a 1 ΙΟΙ 12,5°C.
Rf=0,5 (cromatografia em camada fina em sílica gel; solvente de desenvolvimento: uma mistura 3:1 em volume de ciclohexano e acetato de etilo). Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de 'H (CDCI3, 270 MHz), d
Ppm: 0,06 (6H, singuleto); 0,87 (9H, singuleto); 1,20 (3H, dupleto, J=6,6 Hz); 3,02-3,04 (1H, multipleto); 4,18-4,26 (1H, multipleto); 5,07 (1H, dupleto, J=2,6 Hz); 6,05 (1H, singuleto); 7,33-7,48 (5H, multipleto). 3 (111(3 S .4RV3 - Γ( 1RV1 -t-Butildimetilsililoxietill-4-fenil-sulfinilazetidin-2-ona
Adicionou-se 1,5 g de ácido 3-cloroperoxibenzóico, com -46- arrefecimento com gelo, a uma solução de 2 g de (3S,4R)-3-[(lR)-l-t-butildimetilsililoxietil]-4-feniltio-2-azetidionona [preparada tal como descrito no passo (i) acima] em 30 mL de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. No final deste período, a mistura reaccional foi misturada com 30 mL de cloreto de metileno, e a camada orgânica foi separada e lavada com água, com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e de novo com água, por esta ordem. Foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash", utilizando uma mistura 1:1 em volume de ciclohexano e acetato de etilo como o eluente, para dar 1,9 g do composto em epígrafe consistindo em dois diastereómeros, diferindo na configuração do grupo sulfóxido, como cristais incolores, fundindo a 65-70°C.
Rf=0,4 (solvente de desenvolvimento: uma mistura 1:1 em volume de ciclohexano e acetato de etilo).
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de *Η (CDC13, 270 MHz), d ppm: 0,02-0,04 (6H, multipleto); 0,82-0,84 (9H, multipleto); 1,43 (3H, singuleto); 3,35-3,36 (0,4H, multipleto); 3,51 (0,6H, singuleto); 4,16-4,25 (1H, multipleto); 4,53 (1H, singuleto); 6,57 (0,4H, singuleto); 6,69 (0,6H, singuleto); 7,51-7,72 (5H, multipleto). -47- PREPARAÇÃO 4 2-Hidroxi-3-metilpiridina
Adicionou-se gota a gota uma solução de 2,30 g (33,3 mmol) de nitrito de sódio em 5 mL de água à temperatura ambiente a uma solução de 3,60 g (33,3 mmol) de 2-amino-3-picolina numa mistura de 65 mL de água e 4 mL de ácido sulfúrico concentrado, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. No final deste período, o pH da mistura reaccional foi ajustado para o valor de 7 pela adição de carbonato de sódio, e a água foi removida por destilação a pressão reduzida. A mistura foi então extraída três vezes, de cada vez com 80 mL de etanol momo. O extracto foi então liberto do etanol por destilação a pressão reduzida, e o resíduo resultante foi recristalizado de acetato de etilo, para dar 3,38 g (rendimento de 93%) do composto em epígrafe como cristais incolores, fundindo a 137-139°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de *H (CDC13), d ppm: 2,18 (3H, singuleto); 6,22 (1H, dupleto de dupletos, J=7 & 7 Hz); 7,3-7,4 (2H, multipleto); 13,14 (1H, singuleto). PREPARAÇÃO 5 2-Hidroxi-4-metilpiridina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 4, mas utilizando 3,60 g (33,3 mmol) de 2-amino-3-picolina, obteve-se 2,32 g (rendimento de 64%) do composto em epígrafe como cristais incolores, fundindo a 121-123°C. -48-
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de 'H (CDC13), d ppm: 2,28 (3H, singuleto); 6,14 (1H, dupleto, J=6 Hz); 6,39 (1H, singuleto); 7,27 (1H, dupleto, J=6 Hz); 13,24 (1H, singuleto). PREPARAÇÃO 6 2-Hidroxi-5-metilpiridina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 4, mas utilizando 3,60 g (33,3 mmol) de 2-amino-5-picolina, obteve-se 2,56 g (rendimento de 71%) do composto em epígrafe como cristais incolores, fundindo a 175-177°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de !H (CDC13), d ppm: 2,10 (3H, singuleto); 6,53 (1H, dupleto, J=9 Hz); 7,16 (1H, singuleto largo); 7,33 (1H, dupleto de dupletos, J=9 & 3 Hz); 13,35 (1H, singuleto). PREPARAÇÃO 7 2-Mercapto-3-metilpiridina
Aqueceu-se uma mistura de 2,00 g (18,3 mmol) de 2-hidroxi-3-metilpiridina (preparada tal como descrito na Preparação 4) e 2,17 g (9,76 mmol) de pentassulfureto de fósforo a 160°C durante 4 horas. No final deste período, a -49- mistura reaccional foi diluída com 200 mL de água, e o pH da mistura foi ajustado para um valor de 6 pela adição de carbonato de potássio. A mistura foi então extraída duas vezes, de cada vez com 100 mL de clorofórmio. O extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de benzeno para dar 2,15 g (rendimento de 94%) do composto em epígrafe como cristais amarelos, fundindo a 163-165°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de 'H (CDC13), d ppm: 2.44 (3H, singuleto); 6,74 (1H, dupleto de dupletos, J=7 & 7 Hz); 7.45 (1H, dupleto largo, J=7 Hz); 7,53 (1H, dupleto largo, J=7 Hz); 13,82 (1H, singuleto).
Espectro de Massa m/e: 125 (M+) PREPARAÇÃO 8 2-Mercapto-4-metilpiridina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7, mas utilizando 2,26 g (20,7 mmol) de 2-hidroxi-4-metilpiridina (preparada tal como descrito na Preparação 5), obteve-se 2,01 g (rendimento de 78%) do composto em epígrafe como cristais amarelos, fundindo a 174-176°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de 'H (CDC13), d ppm: 2,27 (3H, singuleto); 6,63 (1H, dupleto, J=6 Hz); 7,42 (1H, singuleto); 7,51 (1H, dupleto, J=6 Hz); 13,69 (1H, singuleto). -50- PREPARACÀO 9 2-Mercapto-5-metilpiridina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 7, mas utilizando 2,48 g (22,7 mmol) de 2-hidroxi-5-metilpiridina (preparada tal como descrito na Preparação 6), obteve-se 2,43 g (rendimento de 86%) do composto em epígrafe como cristais amarelos, fundindo a 178-181°C.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de *Η (CDC13), d ppm: 2,20 (3H, singuleto); 7,26 (1H, dupleto de dupletos, J=9 & 2 Hz); 7,43 (1H, singuleto largo); 7,49 (1H, dupleto, J=9 Hz); 13,89 (1H, singuleto). PREPARAÇÃO 10 2-Propioniltio-3-metilpiridina
Adicionou-se gota a gota 1,21 mL (13,9 mmol) de cloreto de propionilo, com arrefecimento com gelo e sob atmosfera de azoto, a uma solução de 1,46 g (11,7 mmol) de 2-mercato-3-metilpiridina (preparada tal como descrito na Preparação 7) e 1,94 mL (13,9 mmol) de trietilamina em 15 mL de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada durante 1 h. No final deste período, a mistura reaccional foi misturada com 50 mL de cloreto de metileno, e a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em -51 - coluna de média pressão em sílica gel, utilizando-se uma mistura 5:1 em volume de hexano e acetato de etilo como o eluente, para dar 1,89 g (rendimento de 89%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo claro.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de *H (CDC13), d ppm: 1.24 (3H, tripleto, J=7 Hz); 2.37 (3H, singuleto); 2,73 (2H, quarteto, J=7 Hz); 7.25 (1H, dupleto de dupletos, J=8 & 5 Hz); 7,61 (1H, dupleto, J=8 Hz); 8,48 (1H, dupleto, J=5 Hz).
Espectro de Massa m/e: 182 (M++H) PREPARAÇÃO 11 2-Propioniltio-4-metilpiridina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 10, mas utilizando 1,20 g (9,59 mmol) de 2-mercato-4-metilpiridina (preparada tal como descrito na Preparação 8), obteve-se 1,62 g (rendimento de 93%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo claro.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de ’H (CDC13), d ppm: 1,24 (3H, tripleto, J=7 Hz); 2.38 (3H, singuleto); 2,72 (2H, quarteto, J=7 Hz); 7,10 (1H, dupleto, J=5 Hz); 7,44 (1H, singuleto); 8,47 (1H, dupleto, J=5 Hz). -52- PREPARACÃO 12 2-Propioniltio-5-metilpiridina
Seguindo um procedimento semelhante ao descrito na Preparação 10, mas utilizando 1,40 g (11,2 mmol) de 2-mercato-5-metilpiridina (preparada tal como descrito na Preparação 9), obteve-se 1,97 g (rendimento de 97%) do composto em epígrafe como um óleo amarelo claro.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de !H (CDCI3), d ppm: 1,23 (3H, tripleto, J=7 Hz); 2,35 (3H, singuleto); 2,71 (2H, quarteto, J=7 Hz); 7,47 (1H, dupleto, J=8 Hz); 7,54 (1H, dupleto de dupletos, J=8 & 2Hz): 8,45 (1H, dupleto, J=2 Hz).
Espectro de Massa m/e: 181 (M*) PREPARAÇÃO 13 (3 S .4SV 3 - Γ( 1R)-1 -t-Butildimetiloxietill -4- (2( SV Γ4-(2-ρ-nitrobenziloxicarboniloxietillpiperazin-1 -ilcarbonill-1 -(p-nitrobenziloxicarbonillpirrolidin-4(SVilltiocarboniletili-azetidin-2-ona
O
α»1 -53-
Adicionou-se 0,75 mL (5,38 mmol) de trietilamina, com arrefecimento com gelo e sob atmosfera de azoto, a uma solução de 1,76 g (4,47 mmol) de (3 S,4S)-3-[(1R)-1 -t-butildimetilsililoxietil]-4- [(1 R)-(2-piridiltiocarbonil)etil] -azetidin-2-ona (preparada tal como descrito no Exemplo 1) e 2,79 g (4,52 mmol) de (2S,4S)-2- {4-[2-(p-nitrobenziloxicarboniloxi)-etil]-l -piperazinilcarbonil} -4- mercapto-l-(p-nitrobenziloxi-carbonil)-pirrolidina em 40 mL de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura durante 7 horas. Após este período, a mistura reaccional foi misturada com 100 mL de cloreto de metileno, e a mistura orgânica foi então lavada duas vezes, de cada vez com 50 mL de uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio arrefecida, depois do que foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Foi então seca sobre sulfato de magnésio anidro, e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado de 40 ml de acetato de etilo, para dar 3,03 g (rendimento de 75%) do composto em epígrafe como cristais incolores, fundindo a 141-143°C. PREPARAÇÃO 14 (3 S.4Sl-3-rr 1RV l -Hidroxietill-4- {2( S)-í4-(2-p- nitrobenziloxicarboniloxietillpiperazin-1 -ilcarbonill-1 -(p-nitrobenziloxicarbonil)pinOlidin-4(S)-illtiocarboniletin-azetidin-2-ona
*·Λ -54-
Adicionou-se gota a gota 24 mL de ácido clorídrico aquoso 3 N, com arrefecimento com gelo, a uma solução de 8,1 g de (3S,4S)-3-[(lR)-l-t-butildimetiloxietil]-4- {2(S)-[4-(2-p-nitro-benziloxicarboniloxietil)piperazin-1 -ilcarbonil]-1 -(p-nitro-benziloxicarbonil)pirrolidin-4(S)-il]tiocarboniletil}-azetidin-2-ona (preparada tal como descrito na Preparação 13) em 80 mL de metanol, após o que a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 30 minutos e depois foi deixada em repouso no frigorífico de um dia para o outro. Após este período, o pH da mistura reaccional foi ajustado para um valor de 5 a 6 pela adição de hidrogenocarbonato de sódio, com arrefecimento com gelo. A mistura foi então concentrada por evaporação a pressão reduzida, e o concentrado foi misturado com uma pequena quantidade de água e extraída com acetato de etilo. A camada aquosa foi separada, saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etilo. Os extractos foram combinados e o solvente foi então removido por destilação a pressão reduzida. A mistura resultante foi purificada por cromatografia "flash" através de 150 g sílica gel (Merck Art N° 9385) utilizando um método de eluição com gradiente com misturas de acetato de etilo e metanol variando desde 20:1 até 10:1 em volume como o eluente, para dar 5,9 g do composto em epígrafe como uma espuma incolor.
Espectro de Absorção no Infravemelho (CHC13), umax cm'1: 1752, 1710, 1650, 1607, 1522, 1443, 1405, 1347, 1263.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de ]H (CDC13, 270 MHz), d
Ppm: 1.27 (3H, dupleto, J=6,83 Hz); 1.28 (3H, dupleto, J=6,35 Hz); 1,82-1,99 (1H, multipleto); 2,10-2,18 (1H, multipleto); 2,40-2,95 (7H, multipleto); 3,03 (1H, dupleto de dupletos, J=l,95 & 6,35 Hz); -55- 3,37-3,80 (5H, multipleto); 3,78 (1H, dupleto de dupletos, J=1,95 & 6,84 Hz); 3,95-4,48 (6H, multipleto); 4,68 & 4,73 (conjuntamente 1H, dois tripletos, J=8,06 & 7,33 Hz); 5,06 & 5,32 (conjuntamente 1H, dois dupletos, J=13,43 & 13,43 Hz); 5,21 (1H, singuleto); 5,26 (2H, singuleto); 5,99 (1H, singuleto largo); 7,45 & 7,50 (conjuntamente 2H, dois dupletos, J=8,30 & 8,79 Hz); 7,56 (2H, dupleto, J=8,79 Hz); 8,18-8,26 (4H, multipleto). PREPARAÇÃO 15 í3S.4SV3-rnRM-(Trimetilsililoxi)etiH-4-(2(SVr4-(2-p-nitrobenziloxicarboniloxietiDpiperazin-1 -ilcarbonill-1 -(p-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4(S)-illtiocarboniletin-azetidin-2-ona
O
Adicionou-se gota a gota 3,6 g de trietilamina e depois 2,76 g de clorotrimetilsilano, com arrefecimento com gelo e sob um caudal de azoto, a uma solução de 4,0 g de (3S,4S)-3-[(lR)-l-hidroxietil]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobenziloxi- -56- Λί h^rb CL—. carboniloxietil)-piperazin-1 -ilcarbonil]-1 -(p-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-4(S)-il]tiocarboniletil}azetidin-2-ona (preparada tal como descrito na Preparação 14) em 40 mL de cloreto de metileno, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura reaccional foi então novamente arrefecida, e adicionou-se 25 mL de metanol e 3,3 g de sílica gel (Merck Art N° 7734) à mistura, após o que foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi então concentrada por evaporação a pressão reduzida, e o concentrado foi misturado com água e extraído com acetato de etilo. O extracto foi então lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de magnésio anidro, após o que o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia "flash" em 40 g sílica gel (Merck Art N° 9385), utilizando um método de eluição com gradiente com misturas de acetato de etilo e metanol variando desde 40:1 até 20:1 em volume como o eluente, para dar 3,63 g do composto em epígrafe como uma espuma incolor.
Espectro de Absorção no Infravemelho (KBr), umax cm'1: 1756,1713, 1656, 1529, 1443,1405,1347, 1251.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de ]H (CDCI3, 270 MHz), d PPm: 0,11 (9H, singuleto); 1,18 (3H, dupleto, J=6,34 Hz); 1,23 (3H, dupleto, J=6,84 Hz); 1,84-1,92 (1H, multipleto); 2,30-2,80 (8H, multipleto); 2,82-2,92 (1H, multipleto); 3,01 & 3,03 (conjuntamente 1H, dois dupletos, J=l,71 & 5,13 Hz); 3,35-3,65 (4H, multipleto); 3,77 & 3,79 (conjuntamente 1H, dois dupletos, J=l,71 & 5,86 Hz); 3,93-4,03 (1H, multipleto); -57- CL. «4 4,09-4,17 (2H, multipleto); 4,22-4,37 (2H, multipleto); 4,64-4,77 (1H, multipleto); 5,06 & 5,32 (conjuntamente 1H, dois dupletos, J=13,67 & 13,67 Hz); 5,22 (1H, dupleto, J=l,95 Hz); 5,26 (2H, singuleto); 5,86 (1H, singuleto largo); 7,44 & 7,50 (conjuntamente 2H, dois dupletos, J=8,79 & 8,79 Hz); 7,55 (2H, dupleto, J=8,79 Hz); 8,15-8,27 (4H, multipleto). PREPARAÇÃO 16 (3 S.4SV3 - Γ( 1RV1 -ÍTrimetilsililoxiletill-4- (2(S V Γ 4-(2-p-nitrobenziloxi-carboniloxietillpioerazin-1 -ilcarbonill-1 -(p-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4('SVilltiocarboniletil}-l-(4-nitrobenziloxi-oxalil')azetidin-2-ona
Adicionou-se gota a gota 1,39 g de trietilamina, com arrefecimento com gelo e sob um caudal de azoto, a uma solução de 3,94 g de (3S,4S)-3-[(lR)-1 -(trimetilsililoxi)etil]-4- {2(S)-[4-(2-g-nitrobenziloxicarboniloxietil)-piperazin-1 - -58- rfr ilcarbonil]-1 -(p-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4(S)-il]tiocarboniletil} -azetidin-2-ona (preparada tal como descrito na Preparação 15) em 30 mL de cloreto de metileno. Adicionou-se então à mistura uma solução de 3,35 g de cloreto de p-nitrobenziloxioxalilo em 30 mL de cloreto de metileno a uma temperatura abaixo de 5°C ao longo de um período de 15 minutos, e a mistura resultante foi agitada à mesma temperatura durante 10 minutos. Em seguida, adicionou-se gota a gota 1,04 mL de isopropanol, e a mistura foi agitada durante mais 10 minutos. Após este período, o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com 50 mL de acetato de etilo. A mistura foi lavada com água fria e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e a camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi então removido por destilação a pressão reduzida, para dar 6,89 g do composto em epígrafe como um óleo.
Espectro de Absorção no Infravemelho (KBr), umax cm'1: 1809, 1754, 1708, 1524, 1348, 1253.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de Ή (CDCI3, 270 MHz), d PPm: 0,03 (9H, singuleto); 1,20 (3H, dupleto, J=6,35 Hz); 1,28 (3H, dupleto, J=6,83 Hz); 1,81-1,92 (1H, multipleto); 2,25-2,39 (1H, multipleto); 2,40-2,75 (6H, multipleto); 3,35-3,60 (6H, multipleto); 3,63-3,75 (1H, multipleto); 3,85-4,02 (1H, multipleto); 4,05-4,18 (1H, multipleto); 4,20-4,40 (4H, multipleto); 4,63 & 4,71 (conjuntamente 1H, dois tripletos, J=7,81 & 7,81 Hz); -59- 5,05 & 5,31 (conjuntamente 1H, dois dupletos, J=13,18 & 13,18 Hz); 5,22 (1H, dupleto, J=2,44 Hz); 5,25 (2H, singuleto); 5,35 & 5,43 (conjuntamente 2H, dois dupletos, J=12,90 & 12,90 Hz); 7,44 & 7,50 (conjuntamente 2H, dois dupletos, J=8,79 & 8,79 Hz); 7,54 (2H, dupleto, J=8,06 Hz); 7,57 (2H, dupleto, J=8,06 Hz): 8,15-8,28 (6H, multipleto). PREPARAÇÃO 17 (lR,5S,6S)-2-l2(S)-r4-(2-4l-Nitro-benziloxicarboniloxietil)-l-piperazinilcarbonill- l-(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4f Sl-iltiol -6-f(R)-1 -(trímeti 1 sil i loxiletill -1 -metil-1 -carbapen-2-em-3-carboxil ato de 4-nitrobenzilo
O
Uma mistura homogénea de 6,89 g de (3S,4S)-3-[(IR)-1 -(trimetil-sililoxi)etil]-4-{2(S)-[4-(2-p-nitrobenziloxicarbonil-oxietil)piperazin-l-ilcarbo-nil]-1 -(p-nitrobenziloxicarbonil)-pirrolidin-4(S)-il]tiocarboniletil} -1 -(4-nitroben-ziloxioxalil)-azetidin-2-ona (preparada tal como descrito na Preparação 16) e 11,2 mL de fosfito de trietilo destilado de fresco foi aquecida a 60°C durante 4 horas, com agitação sob atmosfera de azoto. Após este período, qualquer excesso
de fosfito de trietilo foi removido por destilação a uma temperatura abaixo de 30°C e a pressão reduzida. O resíduo foi lavado três vezes, de cada vez com 50 mL de hexano, e depois novamente três vezes, de cada vez com 50 mL de éter diisopropílico. O solvente foi então finalmente removido por decantação, e a mistura foi seca por evaporação a pressão reduzida, para dar 6,68 g de um ileto como um óleo castanho.
Dissolveu-se 5,18 g deste ileto em 350 mL de mesitileno destilado de fresco, e a solução foi aquecida num banho de óleo mantido a 170-175°C durante 7 horas com agitação e sob atmosfera de azoto. Após este período, a mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e lavada com água gelada e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem. A mistura resultante foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e tratada com carvão activado; o solvente foi então removido por destilação a pressão reduzida e a uma temperatura abaixo dos 45 °C. O resíduo foi lavado com éter diisopropílico e seco por evaporação a pressão reduzida, para dar 4,18 g do composto em epígrafe como uma espuma castanha.
Espectro de Absorção no Infravemelho (KBr), u^cm"1: 1771, 1751, 1712, 1657,1607,1522,1442,1404, 1377,1347, 1321.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de *H (CDCI3, 270 MHz), d PPm: 0,12 (9H, singuleto); 1.26 (3H, dupleto, J=6,35 Hz); 1.27 (3H, dupleto, J=6,35 Hz); 1,81-2,00 (1H, multipleto); 2,32-2,78 (6H, multipleto); 3,20-3,27 (1H, multipleto); 3,27-3,75 (8H, multipleto); 4,00-4,37 (5H, multipleto); -61 -
4,63-4,78 (1Η, multipleto); 5,07 & 5,30 (conjuntamente 1H, dois dupletos, J=13,67 & 13,67 Hz); 5,22 (1H, singuleto); 5,26 (2H, singuleto); 5,25 Sc 5,47 (conjuntamente 2H, dois dupletos, J=14,15 Sc 14,15 Hz); 7,44 & 7,51 (conjuntamente 2H, dois dupletos, J=8,79 & 8,79 Hz); 7,55 (2H, dupleto, J=8,79 Hz); 7,65 (2H, dupleto, J=8,79 Hz): 8,18-8,25 (6H, multipleto). PREPARAÇÃO 18 (1R.5S.6SV2- (2(S')-r4-(2-4l-nitro-benziloxicarboniloxietil)-l-piperazinilcarbonill-1 -í4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4( SViltio) -6-IYR)-1 -hidroxietill-1 -metil-1 -carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitrobenzilo
Adicionou-se uma solução de 0,704 g de fluoreto de potássio em 11,6 mL de água e depois 1,61 mL de ácido acético, com arrefecimento com gelo, a uma solução de 4,18 g de (lR,5S,6S)-2-{2(S)-[4-(2-4'-nitrobenziloxicarbonilo-xietil)-1 -piperazinilcarbonil]-1 -(4-nitrobenziloxicarbonil)pirrolidin-4(S)-iltio} -6-[(R)-1 -(trimetilsililoxi)etil]-1 -metil-1 -carbapen-2-em-3-carboxilato de 4-nitro-benzilo (preparada tal como descrito na Preparação 17) em 39 mL de acetona, e a mistura resultante foi agitada durante 45 minutos. Após este período, a mistura reaccional foi liberta do solvente por destilação a pressão reduzida. O resíduo resultante foi misturado com acetato de etilo, e a mistura foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem. A mistura foi seca, e o solvente foi removido por destilação a pressão reduzida. O resíduo foi lavado três vezes com éter dietílico, para dar 2,87 g do composto em epígrafe como um pó. -62-
Espectro de Absorção no Infravemelho (KBr), umax cm'1: 1769, 1751, 1710, 1653, 1607, 1521, 1443, 1347.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear de ’H (CDCI3, 270 MHz), d PPm: 1.27 & 1,28 (conjuntamente 3H, dois dupletos, J=7,33 & 7,33 Hz); 1,37 (3H, dupleto, J=6,35 Hz); 1,78-1,98 (1H, multipleto); 2.31- 2,80 (7H, multipleto); 3.27 (1H, dupleto de dupletos, J=6,83 & 2,44 Hz); 3.31- 3,76 (8H, multipleto); 4,01-4,33 (5H, multipleto); 4,68 & 4,74 (conjuntamente 1H, dois tripletos, J=7,81 & 7,81 Hz); 5,04-5,52 (6H, multipleto); 7,44 & 7,51 (conjuntamente 2H, dois dupletos, J=8,79 & 8,79 Hz); 7,55 & 7,65 (conjuntamente 4H, dois dupletos, J=8,79 & 8,79 Hz); 8,17-8,25 (6H, multipleto). O composto resultante pode ser convertido num derivado carbapenem conhecido com excelente actividade antibacteriana por desprotecção dos grupos protectores de hidroxilo e carboxilo por meios convencionais.
Lisboa, 21 de Dezembro de 2000 ^ C-
ALBERTO CANELAS
Agente Oficial da Propriedade Industrial. RUA VICTOR CORDON, 14-1200 LISBOA
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de um composto carbapenm de fórmula (XIX'):em que: R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de hidroxilo; R2 representa uma variedade de grupos orgânicos do tipo correntemente utilizado, na posição indicada, em derivados carbapenem, processo esse que compreende fazer reagir um composto de fórmula (Ia):em que: -2- C~~J R1 é como definido acima; R representa um grupo pirid-2-ilo, que pode ser opcionalmente substituído por um grupo alquilo tendo desde 1 até 6 átomo de carbono, ou um grupo quinolin-2-ilo; e R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector de amina; com um composto mercapto de fórmula R SH, em que R é como definido acima, e ciclização do produto.
- 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa: um átomo de hidrogénio; um grupo acilo alifático com desde 1 até 25 átomos de carbono: um grupo alcanoílo halogenado com desde 2 até 6 átomos de carbono; um grupo alcoxialcanoílo em que a unidade alcoxi tem desde 1 até 5 átomos de carbono e a unidade alcanoílo tem desde 2 até 6 átomos de carbono; um grupo alcenoílo ou alcinoílo com desde 3 até 6 átomos de carbono; um grupo acilo aromático, em que a unidade arilo tem desde 6 até 14 átomos de carbono no anel e é um grupo aromático carbocíclico, que é não substituído ou tem desde 1 até 5 substituintes (b), definidos adiante, um grupo heterocíclico com 5 ou 6 átomos no anel, de que 1 ou 2 são hetero-átomos de oxigénio e/ou enxofre e/ou azoto, grupos esses que podem ser não-substituídos ou podem ser substituídos por pelo menos um substituinte (b), definido adiante, e/ou por um átomo de oxigénio; um grupo sililo tri-substituído, em que todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo com desde 1 até 5 átomos de carbono, e, correspondentemente, nenhum, um ou dois dos substituintes são grupos arilo, em -3- que a unidade arilo tem desde 6 até 14 átomos de carbono no anel e é um grupo aromático carbocíclico, que é não substituído ou tem desde 1 até 5 substituintes (b), definidos adiante; um grupo alcoxialquilo, em que as unidades alcoxi e alquilo têm desde 1 até 5 átomos de carbono; um grupo alcoximetilo inferior substituído por alcoxi inferior, em que cada unidade alcoxi tem desde 1 até 5 átomos de carbono; um grupo alcoximetilo inferior halogenado, em que a unidade alcoxi tem desde 1 até 5 átomos de carbono; um grupo etilo halogenado; um grupo etilo substituído por arilselenilo, em que a unidade arilo tem desde 6 até 14 átomos de carbono no anel e é um grupo aromático carbocíclico, que é não substituído ou tem desde 1 até 5 substituintes (b), definidos adiante; um grupo aralquilo, em que a unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono e é substituído com desde 1 até 3 grupos arilo, em que a unidade arilo tem desde 6 até 14 átomos de carbono no anel e é um grupo aromático carbocíclico, que é não substituído ou tem desde 1 até 5 substituintes (b), definidos adiante; um grupo alcoxicarbonilo com desde 2 até 7 átomos de carbono e que é não-substituído ou é substituído com um átomo de halogéneo ou um grupo sililo tri-substituído, tal como definido acima; um grupo alceniloxicarbonilo em que a unidade alcenilo tem desde 2 até 6 átomos de carbono; um grupo sulfo; ou um grupo aralquiloxicarbonilo, em que a unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono e que é substituído com desde 1 até 3 grupos arilo, em que a unidade arilo tem desde 6 até 14 átomos de carbono no anel e é um grupo aromático carbocíclico, que é não substituído ou tem desde 1 até 5 substituintes (b), definidos adiante; -4- os referidos substituintes (b) são seleccionados de grupos alquilo com desde 1 até 6 átomos de carbono, grupos alcoxi com desde 1 até 6 átomos de carbono, átomos de halogéneo, grupos ciano, grupos nitro, grupos hidroxilo, grupos amina, grupos alquilamino em que a unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, grupos dialquilamino em que cada unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono, grupos alcilenodioxi com desde 1 até 3 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo com desde 2 até 7 átomos de carbono e que são não-substituídos ou substituídos com um átomo de halogéneo ou um grupo sililo tri-substituído, e grupos arilo carbocíclicos com desde 6 até 14 átomos de carbono no anel e que são não-substituídos ou têm desde 1 até 5 substituintes (b), que não um grupo arilo.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa: um átomo de hidrogénio; um grupo sililo tri-substituído, em que todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo com desde 1 até 5 átomos de carbono, e nenhum, um ou dois dos substituintes são grupos arilo, que têm desde 6 até 14 átomos de carbono no anel e são não substituídos ou têm desde 1 até 5 substituintes (b), de acordo com a reivindicação 2; um grupo acilo alifático com desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo alcanoílo halogenado com desde 2 até 6 átomos de carbono; um grupo alcoxialcanoílo em que a unidade alcoxi tem desde 1 até 5 átomos e a unidade alcanoílo tem desde 2 até 6 átomos de carbono; ou um grupo aralquiloxicarbonilo, em que a unidade arilo tem desde 6 até 14 átomos no anel e é não substituída ou tem desde 1 até 5 substituintes (b), de acordo com a reivindicação 2, e a unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono. -5-
- 4. Processo de acordo com qualquer das reivindicação 1 a 3, em que R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo sililo tri-substituído, em que todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo com desde 1 até 5 átomos de carbono, e nenhum, um ou dois dos substituintes são grupos arilo com desde 6 até 14 átomos de carbono no anel que são não substituídos ou são substituídos por desde 1 até 5 substituintes (b), de acordo com a reivindicação 2.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que: R1 representa: um átomo de hidrogénio; um grupo sililo tri-substituído, em que todos os três ou dois ou um dos substituintes são grupos alquilo com desde 1 até 5 átomos de carbono, e nenhum, um ou dois dos substituintes são grupos arilo, com desde 6 até 14 átomos de carbono no anel que são não substituídos ou são substituídos por desde 1 até 5 substituintes (b), de acordo com a reivindicação 2; um grupo acilo alifático com desde 1 até 6 átomos de carbono; um grupo alcanoílo halogenado com desde 2 até 6 átomos de carbono; um grupo alcoxialcanoílo em que a unidade alcoxi tem desde 1 até 5 átomos e a unidade alcanoílo tem desde 2 até 6 átomos de carbono; ou um grupo aralquiloxicarbonilo, em que a unidade arilo tem desde 6 até 14 átomos de carbono no anel e é não substituído ou tem desde 1 até 5 substituintes (b), de acordo com a reivindicação 2, e a unidade alquilo tem desde 1 até 4 átomos de carbono; R4 representa um átomo de hidrogénio.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 1 em que o -6- composto de fórmula (Ia) é seleccionado de: (35.45) -3-[(lR)-l-t-butildimetilsililoxietil]-4-[(lR)-(2-piridiltiocarbonil)etil]azetidin-2-ona; (35.45) -3-[(lR)-l-t-Butildimetilsililoxietil]-4-[(lR)-(2-quinolinotiocarbonil)etil]azetidin-2-ona; (35.45) -3-[( IR)-1 -Trimetilsililoxietil]-4-[(l R)-(2-piridiltiocarbonil)etil]azetidin-2-ona; (3 S,4S)-3-[( 1R)-1 -p-Nitrobenziloxicarboniloxietil]-4-[(l R)-(2-piridiltiocarbonil)etil]azetidin-2-ona; (35.45) -3-[(lR)-l-Hidroxietil]-4-[(lR)-(2-piridil-tiocarbonil)etil]azetidin-2-ona; e (3 S,4S)-3 - [(1R)-1 -Hidroxietil]-4- [(1 R)-(2-quinolino-tiocarbonil)etil]azetidin-2-ona. Lisboa, 21 de Dezembro de 2000 —lL J ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial. RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12957691 | 1991-05-31 | ||
| JP17222091 | 1991-07-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT516486E true PT516486E (pt) | 2001-03-30 |
Family
ID=26464925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT92304997T PT516486E (pt) | 1991-05-31 | 1992-06-01 | Derivados de azetidinona uteis para a preparacao de antibioticos carbapenem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0845459A1 (pt) |
| KR (2) | KR0171425B1 (pt) |
| CN (1) | CN1038930C (pt) |
| AT (1) | ATE198194T1 (pt) |
| AU (1) | AU646740B2 (pt) |
| CA (1) | CA2070002A1 (pt) |
| CZ (1) | CZ284627B6 (pt) |
| DE (1) | DE69231602T2 (pt) |
| DK (1) | DK0516486T3 (pt) |
| ES (1) | ES2152927T3 (pt) |
| FI (2) | FI103726B (pt) |
| GR (1) | GR3035222T3 (pt) |
| HK (1) | HK1011978A1 (pt) |
| HU (1) | HU218677B (pt) |
| IE (1) | IE921761A1 (pt) |
| IL (1) | IL102050A (pt) |
| IS (1) | IS3870A (pt) |
| NO (1) | NO304231B1 (pt) |
| NZ (1) | NZ242961A (pt) |
| PT (1) | PT516486E (pt) |
| RU (1) | RU2047602C1 (pt) |
| TW (1) | TW203604B (pt) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2590429B2 (ja) * | 1994-03-08 | 1997-03-12 | 工業技術院長 | β‐ラクタム誘導体及びその製造方法 |
| CN106083582A (zh) * | 2016-08-11 | 2016-11-09 | 北京神雾环境能源科技集团股份有限公司 | 一种乙炔羰基化制丙烯酸甲酯的系统和方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6019764A (ja) | 1983-07-13 | 1985-01-31 | Sankyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| EP0186057A1 (en) * | 1984-12-13 | 1986-07-02 | Merck & Co. Inc. | Carbapenems having a 2-position substituent joined through an alkyleneheteroatom bridge |
| JPS6254427A (ja) | 1985-07-31 | 1987-03-10 | Nec Corp | 半導体装置の製造方法 |
| US4772683A (en) * | 1986-02-24 | 1988-09-20 | Bristol-Myers Company | High percentage beta-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| US4895939A (en) | 1986-02-24 | 1990-01-23 | Bristol-Myers Company | High percentage β-yield synthesis of carbapenem intermediates |
| US5011832A (en) * | 1990-06-26 | 1991-04-30 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl-carbapenem antibacterial agents |
-
1992
- 1992-05-27 IS IS3870A patent/IS3870A/is unknown
- 1992-05-27 FI FI922449A patent/FI103726B/fi active
- 1992-05-27 AU AU17175/92A patent/AU646740B2/en not_active Ceased
- 1992-05-28 CZ CS921626A patent/CZ284627B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 TW TW081104211A patent/TW203604B/zh active
- 1992-05-29 HU HU9201802A patent/HU218677B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 IL IL10205092A patent/IL102050A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 RU SU925052042A patent/RU2047602C1/ru active
- 1992-05-29 NZ NZ242961A patent/NZ242961A/xx unknown
- 1992-05-29 NO NO922127A patent/NO304231B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 CA CA002070002A patent/CA2070002A1/en not_active Abandoned
- 1992-05-30 KR KR1019920009403A patent/KR0171425B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-05-30 CN CN92105626A patent/CN1038930C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-01 ES ES92304997T patent/ES2152927T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-01 PT PT92304997T patent/PT516486E/pt unknown
- 1992-06-01 AT AT92304997T patent/ATE198194T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-01 DK DK92304997T patent/DK0516486T3/da active
- 1992-06-01 EP EP98103209A patent/EP0845459A1/en not_active Ceased
- 1992-06-01 DE DE69231602T patent/DE69231602T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-01 EP EP92304997A patent/EP0516486B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE176192A patent/IE921761A1/en unknown
-
1998
- 1998-06-16 FI FI981397A patent/FI105810B/fi active
- 1998-07-18 KR KR1019980029005A patent/KR0171557B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-12-10 HK HK98113085A patent/HK1011978A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-11 GR GR20010400038T patent/GR3035222T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR910010049B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| EP0070204A2 (en) | Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof | |
| US7091363B2 (en) | Compounds for the preparation of carbapenem-type antibacterial agents | |
| EP0294934B1 (en) | Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids | |
| CZ254193A3 (en) | Antibiotic compounds | |
| AU2002215212B2 (en) | 1-methylcarbapenem derivatives | |
| PT516486E (pt) | Derivados de azetidinona uteis para a preparacao de antibioticos carbapenem | |
| KR920010076B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 | |
| PT97301B (pt) | Processo para a preparacao de novos alquil-3-carboxi-carbapenems 2-substituidos uteis como antibioticos | |
| ES2294035T3 (es) | Nuevos compuestos de beta-lactama y su procedimiento de produccion. | |
| JPS6254427B2 (pt) | ||
| KR900000675B1 (ko) | 4,4-디알킬-2-아제티디논의 제조 방법 | |
| US5614624A (en) | Carbapenem | |
| AU651505B2 (en) | Aminoalkylpyrrolidinylthiocarbapenem derivatives | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| JP2002212183A (ja) | カルバペネム系抗菌剤の製造方法 | |
| US5359059A (en) | Process for preparing carbapenem derivatives | |
| US4895940A (en) | Process for the preparation of penems | |
| KR0128513B1 (ko) | 신규한 항균성 페넴 유도체와 그의 제조방법 | |
| KR900001171B1 (ko) | (3s)-3-아미노-2-옥소-4,4-디메틸-1-아제티디닐술페이트 화합물 및 그의 염기성 염류, 및 그의 제조 방법 | |
| KR900000738B1 (ko) | [3s(z)]-2-[[[1-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-[[2,2-디메틸-4-옥소-1-(술포옥시)-3-아제티디닐]아미노]-2-옥소에틸리덴]아미노]옥시]아세트산 화합물 및 약물학적으로 허용되는 그의 염류, 및 그의 제조 방법 | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| JP2503247B2 (ja) | アゼチジノン誘導体 | |
| HU204055B (en) | Process for producing diastereomer 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acid derivatives |