KR100300365B1 - 카르바페넴및페넴화합물의제조방법및이제조방법에관련된신규의화합물 - Google Patents

카르바페넴및페넴화합물의제조방법및이제조방법에관련된신규의화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR100300365B1
KR100300365B1 KR1019930018124A KR930018124A KR100300365B1 KR 100300365 B1 KR100300365 B1 KR 100300365B1 KR 1019930018124 A KR1019930018124 A KR 1019930018124A KR 930018124 A KR930018124 A KR 930018124A KR 100300365 B1 KR100300365 B1 KR 100300365B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
carbon atoms
groups
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
KR1019930018124A
Other languages
English (en)
Other versions
KR940007031A (ko
Inventor
요시다아끼라
오다고조
Original Assignee
가와무라 요시부미
상꾜 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 가와무라 요시부미, 상꾜 가부시키가이샤 filed Critical 가와무라 요시부미
Publication of KR940007031A publication Critical patent/KR940007031A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100300365B1 publication Critical patent/KR100300365B1/ko

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/02Preparation
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20Sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Production Of Liquid Hydrocarbon Mixture For Refining Petroleum (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Apparatus For Radiation Diagnosis (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

일반식 -ST 의 기를 갖는 페넴 및 카르바페넴 화합물을 -ST 의 기의 위치에 치환된 티오, 술피닐, 또는 술포닐기를 갖는 상응하는 화합물로 부터 주기율표의 Ⅱ 또는 Ⅲ 족 금속의 염 존재하에 화합물 TSH (식중, T 는 다양한 유기기이다) 와 반응시킴으로써 제조한다.

Description

[발명의 명칭]
카르바페넴 및 페넴 화합물의 제조방법 및 이 제조방법에 관련된 신규의 화합물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 항생제로서 유용한 일련의 카르바페넴 및 페넴 화합물의 신규의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제조방법에 사용되는 일련의 신규의 중간체를 제공한다.
페넴 및 세펨 항생제는 수년 동안 공지되어 왔으며 전염성 질병의 저해 및 예방에 상당한 유용성이 있는 것으로 증명되었다. 더욱 구체적으로, 페넴 및 카르바페넴 항생제가 개발되어 왔으며 역시 큰 유용성이 있음을 알아내었다. 페넴 및 카르바페넴 화합물은 일반적으로 하기 일반식 (A) 로 나타낼 수 있는 기본 구조를 가지고 있다 :
(상기 식에서, Z 는 황원자 또는 >CH2의 기를 나타내며, 이는 임의적으로 알킬 또는 알콕시기에 의해 치환될 수 있다)
Z 가 황원자를 나타내는 화합물이 페넴 화합물인 한편, Z 가 식 >CH2의 기 또는 치환된 식 >CH2의 기를 나타내는 화합물이 카르바페넴 화합물이다. IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) 의 추천에 따라, 본 명세서 중에 언급된 화합물은 친 화합물로서 페넴 및 카르바페넴을 사용하여 반 - 체계적으로 명명한다. 혼란을 피하기 위해, 상기한 일반식 (A) 도 본 명세서 중의 화합물을 기술하는데 사용하는 주변부의 넘버링 시스템으로 관련된 번호를 나타내었다.
페넴 또는 카르바페넴 화합물의 2 - 위치에 티올기가 결합된 여러가지 화합물이 공지되어 있으며 항생제로서 유용한 것으로 여겨지고 있다. 이러한 많은 화합물 들이 합성법으로 제조된다. 특히, 이 분야에서 현재 상당한 관심을 끌고 있는 1β- 메틸카르바페넴 유도체는, 이들을 분비하는 미생물이 아직 발견되지 않았으므로 합성법으로 제조되어야 한다. 선행 방법들의 많은 단점을 극복한 이러한 화합물의 우수한 합성 방법은 일본국 특허 공개 출원 제 Hei 1-25780 호에 기재되어 있으며 이는 카르바페넴 2 - 위치의 황원자를 5 - 옥사이드 (즉, 술피닐 또는 술포닐기) 로 산화시킨 후, 하기의 반응 도식 1 에 나타낸 바와 같이 생성된 술피닐 또는 술포닐기를 목적하는 메르캅토기로 치환시키는 것이다 :
[도식 1]
그러나, 이 반응을 유기 염기를 사용하는 통상적인 방법으로 수행하는 경우에, 많은 경우에 있어 치환 반응에 의해 형성된 술펜산이 여러가지 종류의 부산물의 생성을 유도하여 반응 수율을 낮게 한다. 예를 들면, 상기한 반응 도식 1 에 나타낸 첨가 - 제거 반응의 수율은 일본국 특허 공개 출원 제 Hei 1-25780 호에는 22 % 라고 되어 있다.
본 발명자들은 놀랍게도, 반응이 유기 염기 대신에 원소 주기율표의 Ⅱ 또는 Ⅲ 족 금속의 금속염 존재하에 수행된다면 수율이 많이 향상될 수 있으며, 선행기술에서의 수율이 많아야 20 % 정도로 수득될 수 있던 반면에, 40 ~ 80 % 이상 (때때로 90 % 이상) 의 수율을 수득할 수 있음을 알아내었다.
따라서, 본 발명의 목적은 2 - 치환 티오 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 더욱 구체적인 본 발명의 목적은 상기 화합물을 고수율로 수득하게 하는 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 및 잇점은 하기의 기술로 부터 명백해질 것이다.
일반적으로, 본 발명은 하기 일반식 (Ⅱ) 의 화합물을 하기 일반식 (Ⅲ) 의 화합물과 반응시키고, 원한다면 보호기를 제거하는 것으로 구성되어 있으며, 주기율표 제 Ⅱ 또는 Ⅲ 족의 금속의 염 존재하에 하기 일반식 (Ⅱ) 의 화합물과 하기 일반식 (Ⅲ) 의 화합물의 반응을 행하는 개선점을 갖는 하기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 약제학적 허용가능염 및 에스테르의 제조방법을 제공한다 :
[상기 식에서,
(i) R1은 수소원자 또는 카르복시 - 보호기를 나타내고 ;
(ii) R2및 R3는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 하기 일반식 :
(식 중, R5는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6은 수소원자는 히드록시 - 보호기를 나타낸다) 의 기로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, 또는 R2및 R3가 함께 일반식 =C(CH3)CH20R6(식중, R6은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기를 나타내고 ;
(iii) R4
ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 E' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기,
ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 E' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 2 ~ 6 의 알케닐기,
ㆍ하기에 정의한 바와 같은 아릴기,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬기가 하기에 정의된 하나 이상의 아릴기로 치환된 아르알킬기,
ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 시클로 알킬기,
ㆍ방향족 고리가 5 ~ 7 고리 원자를 가지며, 이 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 방향족 헤테로 시클릭기,
ㆍ상기에 정의한 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기가 상기에 정의된 아릴기에 융합된 융합 헤테로시클릭기, 또는
ㆍ상기에 정의한 방향족 헤테로시클릭기 및 융합 헤테로시클릭기로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내며,
(v) X 는 황 원자 또는 일반식 >CHR7(식중, R7은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기를 나타낸다) 의 기를 나타내며 ;
(vi) T 는
ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 A' 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기,
ㆍ하기에 정의한 바와 같은 아릴기,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬기가 하기에 정의한 바와 같은 하나 이상의 아릴기로 치환된 아르알킬기,
ㆍ3 ~ 10 고리 원자이며, 이들 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황 - 헤테로원자로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로 - 원자이며, 비치환되거나 또는 모두 하기에 정의한 바와 같은 탄소원자상의 '치환체 B', 질소 - 헤테로원자상의 '치환체 B1,, 및 황 - 헤테로원자상의 술피닐 또는 술포닐기를 형성하는 산소원자로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로시클릭기,
ㆍ상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클릭기가 하기에 정의한 바와 같은 아릴기와 융합된 융합 헤테로시클릭기, 또는
ㆍ상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클릭기 및 융합 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내고 ;
(vi) k 는 1 또는 2 이며 ;
이때,
- 상기 '아릴기'는 비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 고리 탄소수 6 ~ 14 인 방향족 카르보시클릭기이고 ;
- 상기 '치환체 A' 는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 아미노기, 보호된 아미노기, 일반식 -C(=NR10)NR11R12(식중, R1O, R11및 R12는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 R11및 R12가 함께 일반식 -(CH2)n- (식중, n 은 2 ~ 6의 정수이다) 의 기를 나타내거나 R10및 R11이 함께 일반식 -(CH2)p- (식중, p 는 2 또는 3 이다) 의 기를 나타낸다) 의 기, 및 일반식 -NR13C(=NR14)R15(식중, R13및 R14는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택되고, R15는 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타내거나, 또는 R13, R14및 R15의 2 개가 함께 일반식 -(CH2)p- (식중, p 는 2 또는 3 이다) 의 기를 나타낸다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
- 상기 '치환체 B' 는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 탄소수 2 ~ 7 의 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 고리 탄소원자와 함께 카르보닐기를 형성하는 산소원자, 고리탄소수 3 ~ 7 인 시클로알킬기, 알콕시 및 알킬부분의 탄소수가 모두 1 ~ 6 인 알콕시알킬기, 알콕시 및 알킬부분의 탄소수가 모두 1 ~ 6 인 알콕시카르보닐알킬기, 알킬부분의 탄소수가 1 ~ 6 인 시아노알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 할로알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 알카노일옥시기, 아지도기, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬술포닐기, 일반식 -NR8R9및 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 R8및 R9가 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)5- (식중, q 및 s 는 독립적으로 o 및 1 ~ 5 의 정수로 구성된 군으로 부터 선택되며 r 은 0 또는 1 이며, 단 (q+s) 는 2 이상의 정수이다) 의 기를 나타낸다) 의 기, 및 일반식 (B-Ⅰ), (B-Ⅱ), (B-Ⅲ), (B-Ⅳ), (B-Ⅴ), (B-Ⅵ), (B-Ⅶ), (B-Ⅷ) 및 (B-Ⅸ) :
상기 식에서,
ㆍa 는 1, 2 또는 3 이고,
ㆍb 는 0, 1 또는 2 이며,
ㆍc 는 0 또는 1 이고,
ㆍd 는 0, 1 또는 2 이며,
ㆍe 는 0, 1 또는 2 이고,
ㆍf 는 0, 1 또는 2 이며,
ㆍg 는 0, 1 또는 2 이고,
ㆍh 는 0, 1 또는 2 이며,
ㆍR20은 수소원자, 아미노 - 보호기, 일반식 -COR26(식중, R26은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 '치환체 A' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 치환 알킬기를 나타낸다) 의 기, 일반식 -C(=NR16)R17(식중, R16및 R17은 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 아미노기, 보호된 아미노기 및 아미노 - 보호기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기, 탄소수 1 ~ 6 의 비치환 알킬기, 또는 하기에 정의된 '치환체 D' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 치환된 알킬기를 나타내고,
ㆍR21및 R22는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 히드록시기 및 보호된 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택되며,
ㆍR27은 수소원자 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내고,
ㆍR28및 R29는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 아미노 - 보호기, 아미노기, 보호된 아미노기 및 일반식 -C(=NR16)R17(식중, R16및 R17은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되고,
ㆍR30은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 또는 히드록시기 및 보호된 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 치환된 알킬기를 나타내며,
ㆍR31은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 아미노 - 보호기를 나타내고,
ㆍR32는 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 일반식 -NR28R29(식중, R28및 R29는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기를 나타내며,
ㆍE 는 이미다졸릴기 또는 트리아졸릴기를 나타내고,
ㆍW 는 5 ~ 8 고리원자를 가지며, 이중 1 ~ 4 개가 질소원자이고, 비치환되거나 탄소수 1 ~ 6 의 하나 이상의 알킬기로 치환된 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며,
ㆍQ, Q1, Q2및 Q3는 독립적으로 식 >CH 및 >N 의 기로 구성된 군으로 부터 선택된다} 의 기로 구성되는 군으로 부터 선택되고 ;
- 상기 '치환체 B1' 는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 아미노 - 보호기, 일반식 -C(=NR16)R17(식중, R16및 R17은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 및 일반식 -CONR18R19(식중, R18및 R19는 독립적으로 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 카르복실 아실기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
- 상기 '치환체 C'는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기, 할로겐원자, 탄소수 2 ~ 7 의 알콕시카르보닐기, 일반식 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 상기에 정의한 바와 같다)의 기, 시아노기, 히드록시기 및 니트로기로 구성된 군으로 부터 선택되고 ;
- 상기 '치환체 D' 는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 시아노기, 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 - 6 의 알킬술포닐기, 일반식 -NHCOR23, -NR24R25, -CONR24R25또는 -OCONR24R25(식중, R23, R24및 R25는 독립적으로 수소원자 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기로 구성된 군으로부터 선택되며 ;
- 상기 '치환체 E' 는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 아미노기 및 보호된 아미노기로 구성된 군으로 부터 선택된다.
상기한 반응에서 출발물질로서 사용된 특정한 일반식 (Ⅱ) 의 화합물은 신규의 화합물이며 본 발명의 일부를 형성한다. 신규의 화합물은 하기 일반식 (Ⅳ) 의 화합물 및 그의 약제학적 허용가능염 및 에스테르이다 :
[상기 식에서,
ㆍR1은 상기에 정의한 바와 같으며 ;
ㆍR41은 수소원자 또는 히드록시 - 보호기를 나타내고 ;
ㆍR42는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기, 할로겐원자, 상기에 정의한 바와 같은 아릴기, 또는 아릴 부분이 상기에 정의한 바와 같은 아릴옥시기를 나타내며 ;
ㆍR43은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기 또는 일반식 -NR8R9(식중, R8및 R9는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기를 나타내고 ;
ㆍR45및 R46은 독립적으로 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 상기에 정의한 아릴기로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 R45및 R46이 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)s- (식중, q 및 s 는 독립적으로 0 및 1 ~ 5 의 정수로 구성된 군으로 부터 선택되며 r 은 0 또는 1 이다) 의 기를 나타내며 ;
ㆍY 는 산소원자 또는 황원자를 나타내고 ;
ㆍj 는 0, 1 또는 2 이다.].
일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅳ) 의 화합물에서, R1이 카르복시 - 보호기를 나타내는 경우, 이는 β- 락탐 항생제 합성에서 일반적으로 사용되는 임의의 기일 수 있으며, 단순히 중간체인 일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅳ) 의 화합물의 경우에는, 특별한 제한은 없다 ; 치료에 사용될 수 있는 목적하는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 경우에는, 보호기가 존재한다면 보호기를 선택하는데 주의를 필요로 한다. 더욱 바람직하게는, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물인 경우에, R1은 하기에 자세히 기술하는 바와 같이 수소원자를 나타내거나 에스테르기이다. 이러한 보호기의 예는 하기와 같다 :
ㆍ탄소수 1 ~ 6, 바람직하게는 1 ~ 4 의 저급알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2 - 메틸부틸, 1 - 에틸프로필, 4 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1 - 메틸펜틸, 3,3 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3 - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸, 2 - 에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기. 이 중에서, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 t - 부틸기가 바람직하다 ;
ㆍ탄소수 1 ~ 4, 바람직하게는 1 ~ 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 개, 가장 바람직하게는 1개의 알킬기가 상기에 정의한 바와 같은 1 이상 (더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3개) 의 아릴기로 치환된 아르알킬기, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4 - 니트로벤질, 2 - 니트로벤질, 1 - 나프틸메틸, α - 메틸벤질, α, α - 디메틸벤질, 1 - 페닐에틸, 페네틸 (즉, 2 - 페닐에틸), 3 - 페닐프로필 및 4 - 페닐부틸기. 이 중에서, 벤질, 디페닐메틸, 4 - 니트로벤질 및 2 - 니트로벤질기가 바람직하다 ;
ㆍ임의로 하나 이상의 할로겐원자로 치환되는 탄소수 2 ~ 6, 바람직하게는 3 또는 4 의 알케닐기. 예를 들면, 비닐, 알릴, 2 - 클로로알릴 또는 2 - 메틸알릴기 ;
ㆍ탄소수 1 ~ 6, 바람직하게는 1 ~ 4 의 할로알킬기. 예를 들면 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 2,2,2 - 트리클로로에틸, 2,2,2 - 트리플루오로에틸, 2 - 브로모에틸, 2 - 클로로에틸, 2 - 플루오로에틸, 2,2 - 디브로모에틸, 3 - 클로로프로필, 3,3,3 - 트리클로로프로필, 퍼플루오로에틸, 4 - 플루오로부틸, 5 - 브로모펜틸, 6 - 클로로헥실 및 6,6,6 - 트리플루오로헥실기, 바람직하게는 2,2,2 - 트리클로로에틸 또는 2,2,2 - 트리브로모에틸기 ; 및
ㆍ3 개 모두 또는 2 또는 1 개의 치환체가 탄소수 1 ~ 5, 바람직하게는 1 ~ 4 의 알킬기이고, 1 또는 2 개의 치환체가 상기에 정의한 바와 같은 아릴기, 바람직하게는 페닐 또는 치환된 페닐기인 삼치환 실릴에틸기, 바람직하게는 1 - 또는 2 - [트리 (저급 알킬) 실릴] 에틸기, 예를 들면 2 - (트리메틸실릴) 에틸, 2 - (트리에틸실릴) 에틸, 2 - (이소프로필디메틸실릴) 에틸, 2 - (t - 부틸디메틸실릴) 에틸, 2 - (메틸디이소프로필실릴) 에틸, 2 - (메틸 디 - t - 부틸실릴) 에틸 및 2 - (트리이소프로필실릴) 에틸기 ; 및 1 또는 2 개의 알킬기가 아릴기로 치환된 1 - 또는 2 - [트리 (저급 알킬) 실릴] 에틸기, 예를 들면 2 - (디페닐메틸실릴) 에틸, 2 - (디페닐부틸실릴) 에틸, 2 - (디페닐 - t - 부틸실릴) 에틸, 2 - (디페닐이소프로필실릴) 에틸 및 2 - (페닐디이소프로필실릴) 에틸기, 특히 2 - (트리메틸실릴) 에틸기 ;
ㆍ아실부분이 탄소수 1 ~ 6, 바람직하게는 1 ~ 5 인 알카노일기이고 알킬부분이 탄소수 1 ~ 6, 바람직하게는 1 또는 2 인 아실옥시알킬기, 예를 들면 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1 - 포르밀옥시에틸, 1 - 아세톡시에틸, 1 - 프로피오닐옥시에틸, 1 - 부티릴옥시에틸, 1 - 발레릴옥시에틸, 1 - 이소발레릴옥시에틸, 1 - 피발로일옥시에틸, 1 - 헥사노일옥시에틸, 1 - 포르밀옥시프로필, 1 - 아세톡시프로필, 1 - 피발로일옥시프로필, 1 - 아세톡시부틸, 1 - 아세톡시펜틸 및 1 - 아세톡시헥실기, 바람직하게는 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 및 1 - 아세톡시에틸기 ;
ㆍ알콕시 및 알킬 부분의 탄소수가 각각 1 ~ 6, 바람직하게는 1 ~ 4 인 알콕시카르보닐옥시알킬기, 예를 들면 에톡시카르보닐옥시 메틸, 1 - (에톡시카르보닐옥시) 에틸, 1 - (이소프로폭시카르보닐옥시) 에틸 및 t - 부톡시카르보닐옥시메틸기 ;
ㆍ시클로알킬 부분이 탄소수 3 ~ 7, 바람직하게는 5 또는 6 의 고리이며 비치환되거나 상기에 정의되고 하기에 예시한 바와 같은 '치환체 C' 로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있으며, 바람직하게는 1 ~ 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 의 알킬기로 치환될 수 있으며, 알킬부분의 탄소수가 1 ~ 6, 바람직하게는 1 ~ 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 인 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기. 예를 들면 1 - (시클로헥실옥시카르보닐옥시) 에틸 및 (1 - 메틸시클로헥실) 옥시카르보닐옥시메틸기 ;
ㆍ알킬부분의 탄소수가 1 ~ 4, 바람직하게는 1 또는 2 이고 아릴 부분이 상기한 바와 같으나 페닐기가 바람직한 (5 - 알킬 또는 5 - 아릴 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기. 예를 들면 (5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸 및 (5 - 페닐 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 ; 및
ㆍ3 - 프탈리딜기.
상기한 아실옥시알킬기, 알콕시카르보닐옥시알킬기, 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기, (5 - 알킬 또는 5 - 아릴 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 및 3 - 프탈리딜기는 생체 내에서 가수분해할 수 있으므로, 특히 이들이 치료적 용도의 최종 생성물에서 유지되는 경우에 바람직하다.
R2, R3또는 R4가 알킬기를 나타내는 경우, 이들은 탄소수 1 ~ 6, 바람직하게는 1 ~ 4 의 직쇄 또는 측쇄기일 수 있으며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2 - 메틸부틸, 1 - 에틸프로필, 4 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1 - 메틸펜틸, 3,3 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3 - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸, 2 - 에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기. 이 중에서, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸 및 t - 부틸기가 바람직하며, 가장 바람직한 것은 메틸 및 에틸기이다.
R2또는 R3가 일반식기를 나타내고 R6이 히드록시 보호기를 나타내는 경우, 히드록시 보호기는 β - 락탐 항생제에서 사용되는 본 분야 공지의 보호기로 부터 선택할 수 있다. 이러한 기의 예는 문헌 [T.W. Green, "Protective Group in Organic Synthesis", John Wiley & Sons ; 및 J. F. W. Mc0mie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press] 에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서 중에 참고로 포함되어 있다. 더욱 구체적으로, 바람직한 보호기는 하기와 같다 :
ㆍ실릴기는 3 이하, 바람직하게는 3 개 이며, 치환체는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 비치환되거나 상기에 정의되고 하기에 예시한 바와 같은 '치환체 C' 로 부터 선택된 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기로 부터 선택된 치환된 실릴기, 예를 들면 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t - 부틸디메틸실릴 또는 t - 부틸디페닐실릴기 ;
ㆍ알킬기가 탄소수 1 ~ 4, 바람직하게는 탄소수 1 ~ 3, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 또는 2, 가장 바람직하게는 탄소수 1 이고, 하나 이상 (더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3) 의 상술한 바와 같은 아릴기로 치환된 아르알킬기, 예컨대, 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4 - 메톡시벤질, 4 - 니트로벤질, 2 - 니트로벤질, 1 - 나프틸메틸, α - 메틸벤질, α, α - 디메틸벤질, 1 - 페닐에틸, 펜에틸, 3 - 페닐프로필 및 4 - 페닐부틸기, 이 중에서 바람직한 것으로는 벤질, 4 - 메톡시벤질, 4 - 니트로벤질 및 2 - 니트로벤질기 ;
ㆍ옥시카르보닐기, 예를 들면 :
‥ 아르알킬기가 상기에서 정의하고 예시한 바와 같을 수 있는 아르알킬옥시카르보닐기, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐, 4 - 니트로벤질옥시카르보닐, 2 - 니트로벤질옥시카르보닐 및 벤즈히드릴옥시카르보닐기 ;
‥ 알케닐기가 탄소수 2 ~ 6, 바람직하게는 2 또는 3 이고 비치환되거나 하나 이상 (바람직하게는 1 ~ 3, 더욱 바람직하게는 1) 의 할로겐원자에 의하여 치환될 수 있는 알케닐옥시카르보닐기, 예컨대 알릴옥시카르보닐, 2 - 클로로알릴옥시카르보닐 및 2 - 메틸알릴옥시카르보닐기 ;
‥ 전체 탄소수가 2 ~ 7 이고, 알킬기가 탄소수 1 ~ 6 이며, 상기에서 예시한 알킬기 중의 어느 하나이며 비치환되거나 하나 이상 (바람직하게는 1 ~ 3, 더욱 바람직하게는 1 또는 3) 의 할로겐원자에 의하여 치환될 수 있는 알콕시카르보닐기, 예컨대 2,2,2 - 트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2 - 트리브로모에톡시카르보닐 및 t - 부톡시카르보닐기 ; 및
‥ 알콕시카르보닐기가 상기에서 정의하여 예시한 바와 같고 치환된 실릴잔기가 또한 상기에서 정의하여 예시한 바와 같은 치환된 실릴알콕시카르보닐기, 예컨대 2 - (트리메틸실릴) 에톡시카르보닐기 ;
ㆍ에테르기, 예를 들면 :
‥ 산소 - 함유 헤테로시클릭기, 예컨대 테트라히드로피라닐기와 같은 치환된 및 비치환된 테트라히드로피라닐과 테트라히드로푸라닐기 ;
‥ 알콕시 및 알킬기가 각각 탄소수 1 ~ 6, 바람직하게는 1 ~ 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 인 알콕시알킬기, 예컨대 메톡시메틸 및 1 - 에톡시에틸기 ;
‥ 알콕시알킬기와 치환된 실릴기가 각각 상기에서 정의하고 예시한 바와 같은 치환된 실릴알콕시알킬기, 예컨대 2 - (트리메틸실릴) 에톡시메틸기 ; 및
ㆍ탄소수 1 ~ 6 (할로알카노일기의 경우에는 2 ~ 6) 을 갖는 알카노일 및 할로알카노일기, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일 및 클로로아세틸기.
R7가 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄기가 될 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2 - 메틸부틸, 1 - 에틸프로필, 4 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1 - 메틸펜틸, 3,3 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3 - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸, 2 - 에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기 등이 예시된다. 상기 중에서, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬을 선택하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸 및 t - 부틸기가 바람직하고, 메틸 및 에틸기가 가장 바람직하다.
R7가 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기를 나타내는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄기가 될 수 있으며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec - 부톡시, t - 부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2 - 메틸부톡시, 1 - 에틸부톡시, 4 - 메틸펜틸옥시, 3 - 메틸펜틸옥시, 2 - 메틸펜틸옥시, 1 - 메틸펜틸옥시, 3,3 - 디메틸부톡시, 2,2 - 디메틸부톡시, 1,1 - 디메틸부톡시, 1,2 - 디메틸부톡시, 1,3 - 디메틸부톡시, 2,3 - 디메틸부톡시, 2 - 에틸부톡시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기 등이 예시된다. 상기 중에서, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시를 선택하며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 sec - 부톡시가 바람직하고, 메톡시기가 가장 바람직하다.
T 가 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내는 경우, 이는 직쇄 또는 측쇄기가 될 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2 - 메틸부틸, 1 - 에틸프로필, 4 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1 - 메틸펜틸, 3,3 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3 - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸, 2 - 에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기 등이 예시된다. 상기 중에서, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬을 선택하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸 및 t - 부틸기가 바람직하고, 메틸 및 에틸기가 가장 바람직하다.
T 가 치환된 알킬기를 나타내는 경우, 알킬기는 상기에서 정의하고 예시한 비치환기 중의 어느 하나일 수 있으며, 치환체들은 다음과 같은 '치환체 A' 로 부터 선택된다 :
ㆍ히드록시기,
ㆍR6과 관련하여 상기에서 정의하고 예시한 보호 히드록시기,
ㆍ아미노기,
ㆍ보호기가 β - 락탐 화학분야에서 공지된 특정의 '아미노 - 보호기' 로 부터 선택될 수 있는 보호 아미노기, 여기서 보호기는 하기와 같은 2 개 이상의 기, 바람직하게는 1 개의 기일 수 있다 :
‥ R6으로 나타낼 수 있는 히드록시 - 보호기와 관련하여 상기에서 정의한 바와 같은 알카노일 및 할로알카노일을 포함하는 아실기, 바람직하게는 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸 및 프로피오닐기, 및 아릴카르보닐기 (여기서, 알릴잔기는 상기에서 정의하고 하기에서 예시한 것일 수 있다), 바람직하게는 벤조일기, 및
‥ R6으로 나타낼 수 있는 히드록시 - 보호기와 관련하여 상기에서 정의한 바와 같을 수 있는 옥시카르보닐기, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐, 4 - 니트로벤질옥시카르보닐, 2 - 니트로벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 2,2,2 - 트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2 - 트리브로모에톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐 및 2 - (트리메틸실릴) 에톡시카르보닐기 ;
‥ 일반식 -C(=NR1O)NR11R12및 -NR13C(=NR14)R15의 기, 여기서, R10, R11, R12, R13및 R14는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기 (예를 들면, 상기에서 정의하고 예시된 것) 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (T 로 나타낼 수 있는 알킬기와 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 것으로서, 바람직하게는 메틸 또는 에틸기) 로 구성된 군으로 부터 선택되고, 또는 R11및 R12는 함께 일반식 -(CH2)n- (여기서, n 은 2 ~ 6 의 정수이다) 의 기를 나타내거나, R10및 R11은 함께 일반식 -(CH2)p- (여기서, p 는 2 또는 3 이다) 의 기를 나타내고, R15는 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (예컨대, T 로 나타낼 수 있는 알킬기와 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 것으로서, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필기), 아미노기 또는 보호아미노기 (상기에서 정의하고 예시한 것) 를 나타내거나, R13, R14및 R15중 어느 두개는 함께 일반식 -(CH2)p- (여기서, p 는 2 또는 3 이다) 의 기를 나타낸다.
T 가 아릴기를 나타낼 경우, 이는 하나 이상의 방향족 고리상에 고리탄소원자수 6 ~ 14, 바람직하게는 6 ~ 10, 더욱 바람직하게는 6 또는 10, 가장 바람직하게는 6 을 갖는 카르보사이클 방향족기이다. 이러한 기는 비치환되거나 치환될 수 있으며, 치환될 경우, 치환체들은 상기에서 정의하고 하기에 예시된 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된다. 치환체의 경우에, 아릴기상의 치환체의 수를 한정하지 않지만, 치환가능한 위치의 수에 의하거나 가능하다면 입체적 장애에 의하여 부여될 수 있으며, 일반적으로 1 내지 5 개의 치환체가 바람직하고, 1 내지 4 개가 더욱 바람직하고 1, 2 또는 3 개가 가장 바람직하다. 또한, 기가 치환될 경우에, 이는 다른 아릴기로 치환된 기에 의하여 추가로 치환되지 않는 것이 바람직하다. 방향족기의 특정예로는 페닐, α - 또는 β - 나프틸, 인데닐, 페난트레닐 및 안트라세닐기를 포함하며, 이 중에서 6 ~ 10 개의 고리탄소수를 갖는 방향족 탄화수소기, 특히 페닐, α- 나프틸 및 β- 나프틸기가 바람직하고, 페닐기가 가장 바람직하다.
아릴기가 치환될 경우에, 치환체들은 다음과 같은 '치환체 C' 로 구성된 군으로부터 선택된다 :
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 이는 직쇄 또는 측쇄기가 될 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2 - 메틸부틸, 1 - 에틸프로필, 4 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1 - 메틸펜틸, 3,3 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3 - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸, 2 - 에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기 등이 예시된다. 상기 중에서, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬을 선택하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸 및 t - 부틸기가 바람직하고, 메틸 및 에틸기가 가장 바람직하다 ;
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기, 이는 직쇄 또는 측쇄기가 될 수 있으며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec - 부톡시, t - 부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2 - 메틸부톡시, 1 - 에틸부톡시, 4 - 메틸펜틸옥시, 3 - 메틸펜틸옥시, 2 - 메틸펜틸옥시, 1 - 메틸펜틸옥시, 3,3 - 디메틸부톡시, 2,2 - 디메틸부톡시, 1,1 - 디메틸부톡시, 1,2 - 디메틸부톡시, 1,3 - 디메틸부톡시, 2,3 - 디메틸부톡시, 2 - 에틸부톡시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기 등이 예시된다. 상기 중에서, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시를 선택하며, 메톡시에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 sec - 부톡시가 바람직하고, 메톡시기가 가장 바람직하다 ;
ㆍ할로겐원자, 예컨대 플루오로, 염소, 브롬 및 요오드원자, 특히 플루오로, 염소 및 브롬원자 ;
ㆍ탄소수 2 ~ 7 의 알콕시카르보닐기, 여기서 알콕시잔기는 탄소수 1 ~ 6 을 가지며 상기에서 정의하고 예시한 알콕시기중의 어떤 것일 수 있으며 ; 이러한 알콕시카르보닐기의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec - 부톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, 2 - 메틸부톡시카르보닐, 1 - 에틸프로폭시카르보닐, 4 - 메틸펜틸옥시카르보닐, 3 - 메틸펜틸옥시카르보닐, 2 - 메틸펜틸옥시카르보닐, 1 - 메틸펜틸옥시카르보닐, 3,3 - 디메틸부톡시카르보닐, 2,2 - 디메틸부톡시카르보닐, 1,1 - 디메틸부톡시카르보닐, 1,2 - 디메틸부톡시카르보닐, 1,3 - 디메틸부톡시카르보닐, 2,3 - 디메틸부톡시카르보닐, 2 - 에틸부톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 및 이소헥실옥시카르보닐기가 있으며 ; 이들 중에서, 탄소수 1 내지 4 의 알콕시카르보닐기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기가 바람직하고, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐기가 더욱 바람직하다 ;
ㆍ일반식 -CONR8R9의 기, 여기서, R8및 R9는 같거나 다르며, 각각 수소원자, 아미노 보호기 (예컨대, '치환체 A' 에 포함될 수 있는 기와 관련하여 상기에서 정의하고 예시한 것), 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (예컨대, '치환체 C' 와 관련하여 상기에서 예시한 것) 또는 페닐기, 또는 R8및 R9는 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)s- (여기서, q 및 s 는 독립적으로 0, 및 1 내지 5 의 정수로 구성된 것으로 부터 선택되고, r 은 0 또는 1 인데, 다만 (q + s) 는 2 이상의 정수이다) 의 기를 나타낸다 ; 및
ㆍ시아노기, 히드록시기 및 니트로기.
T 가 아르알킬기일 경우에, 이는 상기한 바와 같고 예로는 상기에서 예시한 탄소수 1 ~ 6, 바람직하게는 1 ~ 4 의 알킬기중의 어느 하나이며 상기에서 예시한 하나 이상의 아릴기로 치환된다. 알킬기상에 아릴치환체의 수에 대해서는 한정하지 않지만, 치환가능한 위치의 수이거나 가능하다면 입체적 장애에 의하여 부여될 수 있으며, 일반적으로 1 ~ 3 개의 아릴기가 바람직하고 2 또는 1 개가 더욱 바람직하며 1 개가 가장 바람직하다. 아르알킬기의 아릴기 - 형성 잔기는 그 자체로 비치환되거나 상기에서 정의하고 하기에서 예시한 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환될 수 있다. 또한, 아릴기상의 치환체의 수는 한정하지 않지만, 치환가능한 위치의 수에 의하거나 가능하다면 입체적 장애에 의하여 부여될 수 있으며, 일반적으로 1 내지 5 개의 치환체가 바람직하고, 1 내지 3 개의 치환체가 더욱 바람직하며, 1 개가 가장 바람직하다. 이러한 기의 특정예로는 벤질, α - 나프틸메틸, β - 나프틸메틸, 2 - 메틸벤질, 3 - 메틸벤질, 4 - 메틸벤질, 2,4,6 - 트리메틸벤질, 3,4,5 - 트리메틸벤질, 2 - 메톡시벤질, 3 - 메톡시벤질, 4 - 메톡시벤질, 3,4 - 디메톡시벤질, 2 - 니트로벤질, 4 - 니트로벤질, 2 - 클로로벤질, 3 - 클로로벤질, 4 - 클로로벤질, 4 - 브로모벤질, 4 - 시아노벤질, α - 또는 β - 나프틸메틸, 벤즈히드릴 (예컨대, 디페닐메틸), 트리틸 (예컨대, 트리페닐메틸), 펜에틸, 1 - 페닐에틸, 1 - ( α 또는 β - 나프틸) 에틸, 2 - ( α 또는 β - 나프틸) 에틸, 1 - 페닐프로필, 2 - 페닐프로필, 3 - 페닐프로필, 1 - ( α 또는 β - 나프틸) 프로필, 2 - ( α 또는 β - 나프틸) 프로필, 3 - ( α 또는 β - 나프틸) 프로필, 1 - 페닐부틸, 2 - 페닐부틸, 3 - 페닐부틸, 4 - 페닐부틸, 1 - ( α 또는 β - 나프틸) 부틸, 2 - ( α 또는 β - 나프틸) 부틸, 3 - ( α 또는 β - 나프틸) 부틸, 4 - ( α 또는 β - 나프틸) 부틸, 1 - 페닐펜틸, 2 - 페닐펜틸, 3 - 페닐펜틸, 4 - 페닐펜틸, 5 - 페닐펜틸, 1 - ( α 또는 β - 나프틸) 펜틸, 2 - ( α 또는 β - 나프틸) 펜틸, 3 - ( α 또는 β - 나프틸) 펜틸, 4 - ( α 또는 β - 나프틸) 펜틸, 5 - ( α 또는 β - 나프틸) 펜틸, 1 - 페닐헥실, 2 - 페닐헥실, 3 - 페닐헥실, 4 - 페닐헥실, 5 - 페닐헥실, 6 - 페닐헥실, 1 - ( α 또는 β - 나프틸) 헥실, 2 - ( α 또는 β - 나프틸) 헥실, 3 - ( α 또는 β - 나프틸) 헥실, 4 - ( α 또는 β - 나프틸) 헥실, 5 - ( α 또는 β- 나프틸) 헥실, 및 6 - ( α 또는 β- 나프틸) 헥실기가 있다. 이들 중에서, 벤질, 펜에틸, 3 - 페닐프로필 및 4 - 페닐펜틸기가 바람직하고, 비치환된 아르알킬기가 더욱 바람직하고, 비치환된 벤질 및 펜에틸기가 가장 바람직하다.
T 가 헤테로시클릭기를 나타낼 경우, 이는 하나 이상의 헤테로시클릭고리상에 고리원자 3 내지 10, 더욱 바람직하게는 5 내지 7 을 가지며, 이러한 원자 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개가 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자이며, 이러한 기는 비치환되거나, 하기에서 정의되고 예시되는 탄소원자상의 '치환체 B', 질소 헤테로원자상의 '치환체 B1' 및 황 헤테로원자상에 술피닐 또는 술포닐기를 형성하는 산소로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나, 이는 상기에서 정의한 헤테로시클릭기가 상기에서 정의한 아릴기, 바람직하게는 페닐기에 융합되는 융합 헤테로시클릭기를 나타낼 수 있다. 이러한 헤테로시클릭기는 방향족이거나 비방향족이지만, 비방향족이 바람직하다. 이러한 기는 모노시클릭기일 수 있거나, 융합이거나 스피로 (spiro) 부착에 의하여 서로간에 부착된 2 개 이상의 고리로 구성될 수 있다. 고리내에 4 개의 헤테로원자를 갖는 이들 기의 경우에, 이들중 3 또는 4 개가 질소원자이고, 1 또는 0 개가 산소 또는 황원자인 것이 바람직하다. 고리내에 3 개의 헤테로원자를 갖는 이들 기의 경우에, 이들중 1, 2 또는 3 개가 질소원자이고 이에 상응하에 2, 1 또는 0 개가 산소 및/또는 황원자인 것이 바람직하다. 고리내에 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 이들 기의 경우에, 헤테로원자는 자유롭게 질소, 산소 및 황원자로 부터 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 기는 하나 이상의 질소원자를 함유하는 것이다. 이러한 기는 치환되거나 비치환될 수 있으며, 치환될 경우에, 치환체들은 상기에서 정의하고 하기에서 예시한 '치환체 B', '치환체 B1' 및 산소원자로 구성된 군으로 부터 선택된다.
이러한 기들은 또한 포화되거나, 불포화되거나 부분적으로 포화되며 완전히 불포화될 경우, 성질적으로 방향족일 수 있다. 이러한 비방향족기의 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 옥소피롤리디닐, 피페리딜, 옥소피페리딜, 모르폴리닐 (특히 모르폴리노), 티오모르폴리닐, 테트라히드로피리미디닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 이미다졸리디닐, 옥타히드로아조시닐 및 피라졸리디닐기가 있다. 이들 중에서, 5 또는 6 개의 고리원자를 가지며 하나 이상의 질소원자, 임의로는 산소 또는 황 원자 (들) 을 함유하는 포화 헤테로시클릭기가 바람직하다.
이들 헤테로시클릭기는 하나 이상의 다른 시클릭기, 예컨대 상기에서 정의하고 예시한 아릴기 및 시클로알킬기와 축합될 수 있다. 이러한 기의 예로는 1,2,3,4 - 테트라히드로이소퀴놀릴, 피라졸로트리아졸릴 데카히드로이소퀴놀릴, 1,2,3,4 - 테트라히드로퀴놀릴, 데카히드로퀴놀릴, 이소인돌리닐 및 인돌리닐기가 있다.
T 가 치환된 알킬기일 경우에, 이는 탄소수 1 ~ 6 를 가지며, 상기에서 정의하고 예시한 헤테로시클릭기와 융합 헤테로시클릭기로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환된다.
이러한 헤테로시클릭기와 T 로 나타낸 알킬기상에 치환체들을 갖는 헤테로시클릭기는 비치환될 수 있거나 다음의 기 및 원자 하나 이상에 의하여 치환될 수 있다. 존재할 수 있는 치환체의 수에 대해서는 한정하지 않지만, 치환가능한 원자수 및 가능하다면 입체적 장애에 의하여 부여될 수 있다. 일반적으로 1 내지 5 개의 치환체가 바람직하고, 1 내지 3 개가 더욱 바람직하다.
탄소원자와 황원자의 경우에, 이들은 1 개의 탄소원자나 1 또는 2 개의 황 또는 산소원자에 의하여 치환되어 카르보닐기, 술피닐기 또는 술포닐기를 형성할 수 있다.
탄소원자의 경우에, 이들은 다음과 같은 하나 이상의 '치환체 B' 에 의하여 치환될 수 있다 :
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 2 - 메틸부틸, 1 - 에틸프로필, 4 - 메틸펜틸, 3 - 메틸펜틸, 2 - 메틸펜틸, 1 - 메틸펜틸, 3,3 - 디메틸부틸, 2,2 - 디메틸부틸, 1,1 - 디메틸부틸, 1,2 - 디메틸부틸, 1,3 - 디메틸부틸, 2,3 - 디메틸부틸, 2 - 에틸부틸, 헥실 및 이소헥실기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec - 부틸, t - 부틸기, 펜틸 및 이소펜틸기 ;
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기, 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec - 부톡시, t - 부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2 - 메틸부톡시, 1 - 에틸부톡시, 4 - 메틸펜틸옥시, 3 - 메틸펜틸옥시, 2 - 메틸펜틸옥시, 1 - 메틸펜틸옥시, 3,3 - 디메틸부톡시, 2,2 - 디메틸부톡시, 1,1 - 디메틸부톡시, 1,2 - 디메틸부톡시, 1,3 - 디메틸부톡시, 2,3 - 디메틸부톡시, 2 - 에틸부톡시, 헥실옥시 및 이소헥실옥시기, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec - 부톡시 및 t - 부톡시기 ;
ㆍ히드록시기, 시아노기, 니트로기 ;
ㆍ할로겐원자, 예컨대 플루오로, 염소, 브롬 및 요오드 원자 ;
ㆍ탄소수 2 ~ 7 의 알콕시카르보닐기, 예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec - 부톡시카르보닐, t - 부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 이소펜틸옥시카르보닐, 네오펜틸옥시카르보닐, 2 - 메틸부톡시카르보닐, 1 - 에틸프로폭시카르보닐, 4 - 메틸펜틸옥시카르보닐, 3 - 메틸펜틸옥시카르보닐, 2 - 메틸펜틸옥시카르보닐, 3,3 - 디메틸부톡시카르보닐, 2,2 - 디메틸부톡시카르보닐, 1,1 - 디메틸부톡시카르보닐, 1,2 - 디메틸부톡시카르보닐, 1,3 - 디메틸부톡시카르보닐, 2,3 - 디메틸부톡시카르보닐, 2 - 에틸부톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 및 이소헥실옥시카르보닐기, 바람직하게는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 , 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec - 부톡시카르보닐 및 t - 부톡시카르보닐기 ;
ㆍ카르복시기 ;
ㆍ고리 탄소수 3 ~ 7, 바람직하게는 5 또는 6 의 시클로알킬기, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기 ;
ㆍ알콕시 및 알킬기가 모두 탄소수 1 ~ 6 을 가지며, 각각 '치환체 B' 에 포함된 기들과 연관하여 상기에서 정의하고 예시한 것일 수 있는 알콕시알킬기, 예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 2 - 메톡시에틸, 3 - 메톡시프로필, 2 - 메톡시프로필 또는 4 - 에톡시부틸 ;
ㆍ알콕시 및 알킬기가 모두 탄소수 1 ~ 6 을 가지며, 각각 '치환체 B' 에 포함된 기들과 연관하여 상기에서 정의하고 예시한 것일 수 있는 알콕시카르보닐알킬기, 예를 들면, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, 이소프로폭시카르보닐메틸, 부톡시카르보닐메틸, 2 - 메톡시카르보닐에틸, 3 - 메톡시카르보닐프로필, 2 - 메톡시카르보닐프로필 및 4 - 에톡시카르보닐부틸기 ;
ㆍ알킬기가 탄소수 1 ~ 6 인 시아노알킬기, 예를 들면, 시아노메틸, 2 - 시아노에틸, 3 - 시아노프로필, 2 - 시아노프로필 및 4 - 시아노부틸기 ;
ㆍ알킬기가 상기에서 예시한 알킬중의 어느 하나이고 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 탄소수 1 ~ 6 의 할로알킬기 ; 여기서 할로겐 치환체의 수에 대해서는 한정하지 않으며, 이러한 기는 모노할로알킬로 부터 퍼할로알킬기까지 어느 것일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐원자이며, 이러한 기의 예로는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 2 - 플루오로에틸, 2,2,2 - 트리플루오로에틸, 2 - 클로로에틸, 2 - 브로모부틸 및 3 - 플루오로부틸기가 있다 ;
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알카노일옥시기, 예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시 및 헥사노일옥시기, 바람직하게는 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시 또는 이소부티릴옥시 ;
ㆍ아지도기 ;
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬티오기, 예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec - 부틸티오, t - 부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 네오펜틸티오, 2 - 메틸부틸티오, 1 - 에틸프로필티오, 4 - 메틸펜틸티오, 3 - 메틸펜틸티오, 2 - 메틸펜틸티오, 1 - 메틸펜틸티오, 3,3 - 디메틸부틸티오, 2,2 - 디메틸부틸티오, 1,1 - 디메틸부틸티오, 1,2 - 디메틸부틸티오, 1,3 - 디메틸부틸티오, 2,3 - 디메틸부틸티오, 2 - 에틸부틸티오, 헥실 및 이소헥실티오기, 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오 및 이소부틸티오기 ;
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬술피닐기, 예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec - 부틸술피닐, t - 부틸술피닐, 펜틸술피닐, 이소펜틸술피닐, 네오펜틸술피닐, 2 - 메틸부틸술피닐, 1 - 에틸프로필술피닐, 4 - 메틸펜틸술피닐, 3 - 메틸펜틸술피닐, 2 - 메틸펜틸술피닐, 1 - 메틸펜틸술피닐, 3,3 - 디메틸부틸술피닐, 2,2 - 디메틸부틸술피닐, 1,1 - 디메틸부틸술피닐, 1,2 - 디메틸부틸술피닐, 1,3 - 디메틸부틸술피닐, 2,3 - 디메틸부틸술피닐, 2 - 에틸부틸술피닐, 헥실술피닐 및 이소헥실술피닐기, 바람직하게는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐 및 이소부틸술피닐기 ;
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬술포닐기, 예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec - 부틸술포닐, t - 부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, 2 - 메틸부틸술포닐, 1 - 에틸프로필술포닐, 4 - 메틸펜틸술포닐, 3 - 메틸펜틸술포닐, 2 - 메틸펜틸술포닐, 1 - 메틸펜틸술포닐, 3,3 - 디메틸부틸술포닐, 2,2 - 디메틸부틸술포닐, 1,1 - 디메틸부틸술포닐, 1,2 - 디메틸부틸술포닐, 1,3 - 디메틸부틸술포닐, 2,3 - 디메틸부틸술포닐, 2 - 에틸부틸술포닐, 헥실술포닐 및 이소헥실술포닐기, 바람직하게는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐 및 이소부틸술포닐기 ;
ㆍ일반식 -NR8N9의 기 및 일반식 -CONR8R9의 기, 여기서 R8및 R9는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, R8및 R9는 함께 일반식 -(CH2)q-Or-(CH2)s- (여기서, q 및 s 는 독립적으로 0, 1 내지 5 의 정수로 구성된 군으로 부터 선택되고 r 은 0 또는 1 인데, 단 (q + s) 는 2 이상의 정수이다) 의 기를 나타내고, 상기 모든 기는 상기에서 정의되고 예시되었다 ; 및
ㆍ상술한 바와 같은 일반식 (B-Ⅰ), (B-Ⅱ), (B-Ⅲ), (B-Ⅳ), (B-Ⅴ), (B-Ⅵ), (B-Ⅶ), (B-Ⅷ) 및 (B-Ⅸ)의 기.
이때, 일반식 (B-Ⅰ) 내지 (B-Ⅸ) 에서 ;
ㆍR20
‥ 수소원자,
‥ 아미노 - 보호기 (T 와 관련하여 상기에서 예시됨),
‥ 일반식 -COR26의 기 [여기서, R26은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시된 것으로서, 바람직하게는 메틸기), 또는 탄소수 1 ~ 6 을 가지며 '치환체 A' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기를 나타낸다.],
‥ 일반식 -C(=NR16)R17의 기 [여기서, R16및 R17은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시된 것으로서, 바람직하게는 메틸기), 아미노기, 보호아미노기 (T 와 관련하여 상기에서 예시된 것) 및 아미노 - 보호기 (T 와 관련하여 상기에서 예시된 것) 로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된다] ;
‥ 탄소수 1 ~ 6 의 비치환 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시된 것), 탄소수 1 ~ 6 을 가지며 하기에서 정의하고 예시한 '치환체 D' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의하여 치환된 치환 알킬기.
ㆍR21및 R22는 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시된 것으로서, 바람직하게는 메틸기), 히드록시기 및 보호 히드록시기 (R6과 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 것) 로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된다 ;
ㆍR28및 R29는 수소원자, 탄소수 1 ~ 2 의 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시된 것으로, 바람직하게는 메틸기), 아미노 - 보호기 (T 와 관련하여 상기에서 예시된 것), 아미노기, 보호아미노기 (T 와 관련하여 상기에서 예시된 것) 및 일반식 -C(=NR16)R17(여기서, R16및 R17은 상기에서 정의한 것과 같다) 의 기로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된다.
ㆍR30은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시된 것으로서, 바람직하게는 메틸기) 또는 탄소수 1 ~ 6 을 가지며 히드록시기 (예컨대, 1 - 히드록시에틸기) 및 보호히드록시기 (R6과 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 것) 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 치환 알킬기를 나타낸다.
ㆍR31은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시된 것으로서, 바람직하게는 메틸기) 또는 아미노 - 보호기 (T 와 관련하여 상기에서 예시된 것) 를 나타낸다.
ㆍR32는 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시된 것으로서, 바람직하게는 메틸기) 또는 일반식 -NR28R29(여기서, R28및 R29는 상기에서 정의한 바와 같다) 의 기를 나타낸다.
ㆍE 는 이미다졸릴기 또는 트리아졸릴기를 나타낸다.
ㆍW 는 5 내지 8, 바람직하게는 5 또는 6 개의 고리원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며, 여기서 1 내지 4 개는 질소원자이고, 이러한 방향족 헤테로시클릭기는 비치환되거나 탄소수 1 ~ 6 의 하나 이상의 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시된 것으로서, 바람직하게는 메틸기) 로 치환될 수 있다 ; 이러한 방향족 헤테로시클릭의 특정예로는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴기를 포함한다.
여기서, 바람직한 것으로는 헤테로시클릭기내에 질소원자를 갖는 경우로써, 이는 또한 치환될 수 있으며, 이러한 치환체들은 '치환체 B1' 으로 구성된 군으로부터 선택되며, 이는 다음과 같다 :
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로서, R1과 관련하여 상기에서 예시한 것이며, 바람직하게는 메틸기 ;
ㆍ일반식 -C(=NR16)R17의 기 (여기서, R16및 R17은 상기에서 정의하고 예시한 것이다) ;
ㆍ아미노 -보호기 (T 와 관련하여 상기에서 예시된 것) ; 및
ㆍ일반식 -CONR18R19의 기, 여기서 R18및 R19는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시한 바와 같은 것으로서, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기) 및 카르복실아실기 (R6으로 나타낼 수 있는 옥시카르보닐기와 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 것으로서, 바람직하게는 옥시카르보닐기) 로 구성된 군으로 부터 독립적으로 선택된다.
상기 '치환체 D' 는 히드록시기, 보호히드록시기 (R6과 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 것), 카르복시기, 보호 카르복시기 (R1과 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 것), 시아노기, 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기 (R7과 관련하여 상기에서 정의되고 예시된 것으로서, 바람직하게는 메톡시기), 탄소수 1 ~ 6 의 알킬술포닐기 ('치환체 B' 와 관련하여 상기에서 예시된 것), 및 일반식 -NHCOR23, -NR24R25, -CON24N25또는 -OCONR24R25의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며, 여기서 R23, R24및 R25는 수소원자 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 (R1과 관련하여 상기에서 예시된 것으로서, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기) 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
R4가 알킬기를 나타낼 경우, 이는 상기 정의하고 예시한 바와 같을 수 있다. 이 기는 비치환될 수 있거나, 히드록시기, 보호된 히드록시기 (R6과 관련하여 상기 정의하고 예시한 것), 아미노기 및 보호된 아미노기 (T 와 관련하여 상기 정의하고 상기 예시한 것) 를 포함하는 '치환체 E' 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
R4가 알케닐기를 나타낼 경우, 이는 탄소수 2 ~ 6, 바람직하게는 3 또는 4 이며, 비치환되거나 상기 정의하고 예시한 바와 같은 '치환체 E' 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 예는 비닐, 알릴, 메탈릴, 1 - 프로페닐, 이소프로페닐, 1 - 부테닐, 2 - 부테닐, 3 - 부테닐, 1 - 펜테틸, 2 - 펜테닐, 3 - 펜테닐 및 4 - 펜테닐기를 포함하고, 이중에서 비닐, 알릴, 1 - 프로페닐, 및 1 - 부테닐기가 바람직하며, 비닐 알릴 및 1 - 부테닐기가 가장 바람직하다.
R4가 아릴 또는 아르알킬기를 나타낼 경우, 이는 치환되거나 비치환될 수 있는 T 와 관련하여 상기 예시하고 정의된 임의의 아릴 또는 아르알킬기일 수 있다.
R4가 시클로알킬기를 나타낼 경우, 이는 탄소수 3 내지 7 을 가지며 비치환되거나 상기 정의하고 예시한 바와 같은 '치환체 C' 로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 치환체로 치환된다. 바람직한 시클로알킬기는 탄소수 4 ~ 6 을 가지며, 그러한 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기를 포함하며, 이중에서, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 바람직 하다.
R4가 방향족 헤테로시클릭기를 나타낼 경우, 이는 방향족 헤테로시클릭 고리에 5 ~ 7, 바람직하게는 5 또는 6 개 고리원자를 가지며, 상기 정의하고 예시한 바와 같은 아릴기, 바람직하게는 페닐기에 임의적으로 융합될 수 있다. 이는 질소, 산소 및 황헤테로원자로 구성된 군으로 부터 선택된 1 개 이상의, 바람직하게는 1 ~ 4 개, 보다 바람직하게는 1 ~ 3 개, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는다. 고리에 4 개의 헤테로원자를 갖는 이들 기들의 경우에, 이들중 3 또는 2 개는 질소원자이고 1 또는 0 개는 산소 또는 황원자인 것이 바람직하다. 고리에 3 개의 헤테로원자를 갖는 기들의 경우에, 1, 2 또는 3 개는 질소원자이고, 대응하여 2, 1 또는 0 개는 산소 및/또는 황원자인 것이 바람직하다. 고리에 1 또는 2 개의 헤테로원자를 갖는 기들의 경우에, 헤테로원자는 질소, 산소 및 황원자로 부터 자유롭게 선택된다. 그러나, 바람직하게는 기는 1 개 이상의 질소원자를 함유한다. 상기 방향족 헤테로시클릭기의 예는 2 - 피리딜, 3 - 피리딜, 2 - 피리미디닐, 2 - 이미다졸일, 3 - 티아졸일, 2 - 티에닐 및 2 - 푸릴기를 포함한다. 이들 기는 비치환되거나, 상기 정의하고 예시한 바와 같은 치환기 C 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 개 이상의 치환체를 가질 수 있다.
R4가 탄소수 1 내지 6 이며 방향족 헤테로시클릭기 및 융합 헤테로시클릭기로 구성된 군으로 부터 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환된 알킬기를 나타낼 경우, 헤테로시클릭기는 상기 정의하고 예시한 바와 같으며 ; 알킬기는 상기 R2등에 관련하여 정의하고 예시한 탄소수 1 ~ 6, 바람직하게는 1 ~ 4, 보다 바람직하게는 1, 2 또는 3 의 알킬기일 수 있으며, 메틸기 및 에틸기가 가장 바람직하다.
일반식 (Ⅳ) 의 화합물에서, R1은 일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 의 화합물과 동일할 수 있다. 이들 화합물에서, 특히 바람직한 기는 하기와 같다 :
ㆍ알킬기, 특히 메틸, 에틸 및 t - 부틸기,
ㆍ아르알킬기, 특히 벤질, 벤즈히드릴, 4 - 니트로벤질 및 2 - 니트로벤질기,
ㆍ알케닐기, 특히 알릴, 2 - 클로로알릴 및 2 - 메틸알릴기,
ㆍ할로알킬기, 특히 2,2,2 - 트리클로로에틸 및 2,2,2 - 트리브로모에틸기, 및
ㆍ2 - 트리메틸실릴에틸기.
또한, R41은 수소원자 또는 히드록시보호기일 수 있으며, 히드록시 보호기는 R6과 관련하여 상기 정의하고 예시한 바와 같은 임의의 기일 수 있다. 특히 바람직한 R41의 기는 하기와 같다 :
ㆍ상기 예시한 바와 같은 삼치환 실릴기, 특히 t - 부틸디메틸실릴, t - 부틸디페닐실릴, 트리메틸실릴 및 트리에틸실릴 및 트리에틸실릴기 ;
ㆍ상기 정의하고 예시한 바와 같은 아르알킬옥시카르보닐기, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐 및 4 - 니트로벤질옥시카르보닐기 ; 및
ㆍ비치환된 및 치환된, 특히 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된 치환체로 치환된 아세틸기, 특히 아세틸, 클로로아세틸 및 메톡시아세틸기.
R42, R43, R45및 R46은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타낼 수 있으며 이는 R2및 R3와 관련하여 상기 정의하고 예시한 바와 같을 수 있다. 특히 바람직한 상기 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸 및 헥실기이고, 이중에서 메틸, 에틸 및 프로필기가 가장 바람직하다.
R42및 R43은 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기를 나타낼 수 있으며 이는 R7과 관련하여 상기 정의하고 예시한 바와 같은 것일 수 있다. 특히 바람직한 상기 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기이며, 이중에서 메톡시, 에톡시 및 프로폭시기가 가장 바람직하다.
R42및 R43은 할로겐원자를 나타낼 수 있으며, 예를 들면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 이중에서 불소, 염소 및 브롬원자가 바람직하고, 불소 및 염소가 보다 바람직하다.
R42, R45및 R46은 R4와 관련하여 상기 정의하고 예시한 바와 같은 것일 수 있는 아릴기를 나타낸다. 특히 바람직한 기는 페닐기이다. R42가 아릴옥시기를 나타낼 때, 이는 R4와 관련하여 상기 정의하고 예시한 바와 같은 임의의 아릴기의 아릴옥시 등가물일 수 있다. 특히 바람직한 기는 페녹시기이다.
일반식 (Ⅰ) 의 바람직한 화합물은 하기와 같은 화합물이다 :
(1) R1이 :
ㆍ수소원자,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬기,
ㆍ상기한 바와 같은 1 개 이상의 아릴기에 의해 치환된 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기인, 아르알킬기,
ㆍ비치환되거나 1 개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 2 ~ 6 의 알케닐기,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 할로알킬기,
ㆍ3 개 모두 또는 2 또는 1 개의 치환체가 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기이며, 0, 1 또는 2 개 치환체가 상기한 바와 같은 아릴기인, 삼치환 실릴에틸기,
ㆍ아실 부분이 탄소수 1 ~ 6 의 알카노일이며, 알킬부분이 탄소수 1 ~ 6 인 아실옥시알킬기,
ㆍ알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 ~ 6 인 알콕시카르보닐옥시알킬기,
ㆍ시클로알킬부분이 고리탄소원자수 3 ~ 7 개이며, 비치환되거나 상기 정의한 바와 같은 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환될 수 있으며 알킬 부분은 탄소수가 1 ~ 6 인 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기,
ㆍ알킬부분이 탄소수 1 ~ 4 이며 아릴부분은 상기한 바와 같은 (5 - 알킬 또는 5 - 아릴 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 ; 또는
ㆍ3 - 프탈리딜기를 나타내고 ;
(2) R2및 R3는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 일반식:
(식중에서, R5는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
R6은 :
ㆍ수소원자,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 3 개의 치환체를 가지는 치환된 실릴기,
ㆍ상기한 바와 같은 1 개 이상의 아릴기로 치환된 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기인 아르알킬기,
ㆍ아르알킬부분이 상기한 바와 같은 아르알킬옥시카르보닐기,
ㆍ알케닐 부분이 탄소수 2 ~ 6 이고 비치환되거나 1 개 이상의 할로겐원자에 의해 치환된 알케닐옥시카르보닐기,
ㆍ탄소수 2 ~ 7 의 알콕시카르보닐기,
ㆍ알콕시카르보닐 부분 및 치환된 실릴부분이 상기한 바와 같은 치환된 실릴알콕시카르보닐기,
ㆍ산소 함유 헤테로시클릭기,
ㆍ알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 ~ 6 인 알콕시알킬기,
ㆍ알콕시알킬 부분 및 치환된 실릴 부분이 상기한 바와 같은 치환된 실릴알콕시알킬기, 또는
ㆍ6 이하의 탄소수의 알카노일 또는 할로알카노일기를 나타낸다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되거나 R2및 R3는 함께 R6이 상기한 바와 같은 일반식 =C(CH3)CH20R6의 기를 나타내고 ;
(3) X 는 황원자 또는 일반식 >CHR7(식중, R7은 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 또는 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기를 나타낸다) 의 기를 나타내며 ;
(4) T 는
ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 Aa' 로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기,
ㆍ하기에 정의한 바와 같은 아릴기,
ㆍ하기에 정의한 바와 같은 하나 이상의 아릴기로 치환된 탄소수 1 ~ 3 의 알킬기인 아르알킬기,
ㆍ4 ~ 7 고리 원자이며, 이들 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황 - 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 - 원자이며, 비치환되거나 또는 모두 하기에 정의한 바와 같은 탄소원자상의 '치환체 Ba', 질소 - 헤테로원자상의 '치환체 Ba1,, 및 황 - 헤테로원자상의 술피닐 또는 술포닐기를 형성하는 산소원자로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로시클릭기,
ㆍ상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 3 의 알킬기를 나타내고 ;
- 상기 '아릴기'는 비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 Ca' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 고리 탄소수 6 ~ 10 인 방향족카르보시클릭기이고 ;
- 상기 '치환체 Aa' 는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 아미노기, 보호된 아미노기, 일반식 -C(=NR1O)NR11R12(식중, R1O, R11및 R12는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기 및 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 R11및 R12가 함께 일반식 -(CH2)n- (식중, n 은 2 ~ 6 의 정수이다) 의 기를 나타내거나 R1O및 R11이 함께 일반식 -(CH2)p- (식중, p 는 2 또는 3 이다) 의 기를 나타낸다) 의 기, 및 일반식 -NR13C(=NR14)R15(식중, R13및 R14는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택되고, R15는 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타내거나, 또는 R13, R14및 R15의 임의의 2 개가 함께 일반식 -(CH2)p- (식중, p 는 2 또는 3 이다) 의 기를 나타낸다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
- 상기 '치환체 Ba' 는
ㆍ탄소수 1 ~ 4 의 알킬기,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기,
ㆍ히드록시기,
ㆍ할로겐원자,
ㆍ시아노기,
ㆍ니트로기,
ㆍ탄소수 2 ~ 5 의 알콕시카르보닐기,
ㆍ카르복시기,
ㆍ고리 탄소원자와 함께 카르보닐기를 형성하는 산소원자,
ㆍ알콕시 및 알킬부분의 탄소수가 모두 1 ~ 6 인 알콕시알킬기,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 할로알킬기,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알카노일옥시기,
ㆍ일반식 -NR8R9및 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 R8및 R9가 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)s- (식중, q 및 s 는 독립적으로 0 및 1 ~ 5 의 정수로 구성된 군으로 부터 선택되며 r 은 0 또는 1 이며, 단 (q+s)는 2 이상의 정수이다) 의 기를 나타낸다) 의 기, 및
ㆍ상기 일반식 (B-Ⅰ), (B-Ⅱ), (B-Ⅲ), (B-Ⅳ), (B-Ⅴ), (B-Ⅵ), (B-Ⅶ), (B-Ⅷ) 및 (B-Ⅸ) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
- 상기 '치환체 Ba1,은 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 아미노 - 보호기, 일반식 -C(=NR16)R17(식중, R16및 R17은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 및 일반식 -CONR18R19(식중, R18및 R19는 독립적으로 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 탄소수 2 ~ 5 의 알카노일기 및 벤조일기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며,
- 상기 '치환체 Ca' 는 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 할로겐원자, 탄소수 2 ~ 5 의 알콕시카르보닐기, 일반식 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 시아노기, 히드록시기 및 니트로기로 구성된 군으로 부터 선택된다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 의 보다 바람직한 화합물은 하기와 같은 화합물이다 :
(5) R1이 :
ㆍ수소원자,
ㆍ탄소수 1 ~ 4 의 알킬기,
ㆍ1 개 이상의 페닐기에 의해 치환된 탄소수 1 또는 2 의 알킬기인, 아르알킬기,
ㆍ탄소수 1 ~ 4 의 할로알킬기,
ㆍ3 개 모두 또는 2 개의 또는 치환체가 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기이며, 0 또는 1 개 치환체가 상기한 페닐기인, 삼치환 실릴에틸기,
ㆍ아실 부분이 탄소수 2 ~ 5 의 알카노일이며, 알킬부분이 탄소수 1 또는 2 인 아실옥시알킬기,
ㆍ알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 ~ 4 인 알콕시카르보닐옥시알킬기,
ㆍ(5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 ; 또는
ㆍ3 - 프탈리딜기를 나타내고 ;
(6) R2및 R3는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 일반식:
(식중에서, R5는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
R6은 :
수소원자,
탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 3 개의 치환체를 가지는 치환된 실릴기,
상기한 바와 같은 1 개 이상의 아릴기로 치환된 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기인 아르알킬기,
탄소수 2 ~ 7 의 알콕시카르보닐기,
테트라히드로피라닐기,
알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 ~ 4 인 알콕시알킬기,
탄소수 2 ~ 5 의 알카노일 또는 할로알카노일기를 나타낸다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되거나 R2및 R3는 함께 R6이 상기한 바와 같은 일반식 =C(CH3)CH20R6의 기를 나타내고 ;
(7) X 는 황원자 또는 일반식 >CHR7(식중, R7은 수소원자, 탄소수 1 또는 2 의 알킬기 또는 탄소수 1 또는 2 의 알콕시기를 나타낸다) 의 기를 나타내며 ;
(8) T 는
ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 Ab' 로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 탄소수 1 또는 2 의 알킬기,
ㆍ비치환되거나 하기에 정의한 바와 같은 치환기 Cb로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 페닐기,
ㆍ탄소수 1 ~ 3 의 알킬기가 비치환되거나 하기에 정의한 바와 같은 치환기 Cb로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 1 개 이상의 페닐기로 치환된 아르알킬기,
ㆍ5 또는 6 고리 원자이며, 이들 원자 중 1 ~ 3 개가 질소, 산소 및 황 - 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 - 원자이며, 비치환되거나 또는 모두 하기에 정의한 바와 같은 탄소원자상의 '치환체 Bb,, 질소 - 헤테로원자상의 '치환체 Bb1,, 및 황 - 헤테로원자상의 술피닐 또는 술피닐기를 형성하는 산소원자로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고 ;
- 상기 '치환체 Ab' 는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 아미노기, 보호된 아미노기로 구성된 군으로 부터 선택되고 ;
- 상기 '치환체 Bb' 는
ㆍ탄소수 1 또는 2 의 알킬기,
ㆍ탄소수 1 또는 2 의 알콕시기,
ㆍ히드록시기,
ㆍ할로겐원자,
ㆍ시아노기,
ㆍ니트로기,
ㆍ탄소수 2 ~ 5 의 알콕시카르보닐기,
ㆍ카르복시기,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 할로알킬기,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알카노일옥시기,
ㆍ일반식 -NR8R9및 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기, 탄소수 1 또는 2 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 R8및 R9가 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)s- (식중, q 및 s 는 독립적으로 0 및 1 ~ 5 의 정수로 구성된 군으로 부터 선택되며 r 은 0 또는 1 이고, 단 (q+s) 는 2 이상의 정수이다) 의 기를 나타낸다) 의 기, 및
ㆍ상기 일반식 (B-Ⅰ), (B-Ⅱ), (B-Ⅲ), (B-Ⅳ), (B-Ⅴ), (B-Ⅵ), (B-Ⅶ), (B-Ⅷ) 및 (B-Ⅸ) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
- 상기 '치환체 Bb1,은 탄소수 1 또는 2 의 알킬기, 아미노 - 보호기, 일반식 -C(=NR16)R17(식중, R16및 R17은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 및 일반식 -CONR18R19(식중, R18및 R19는 독립적으로 탄소수 1 또는 2 의 알킬기 및 탄소수 2 ~ 5 의 알카노일기 및 벤조일기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며,
- 상기 '치환체 Cb,는 탄소수 1 또는 2 의 알킬기, 탄소수 1 또는 2 의 알콕시기, 할로겐원자, 일반식 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 시아노기, 히드록시기 및 니트로기로 구성된 군으로 부터 선택된다.
바람직한 본 발명의 일반식 (Ⅳ) 의 화합물은 하기와 같은 것들이다 :
(9) R1이 :
ㆍ수소원자,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬기,
ㆍ상기한 바와 같은 1 개 이상의 아릴기에 의해 치환된 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기인, 아르알킬기,
ㆍ비치환되거나 1 개 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 탄소수 2 ~ 6 의 알케닐기,
ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 할로알킬기,
ㆍ3 개 모두 또는 2 또는 1 개의 치환체가 탄소수 1 ~ 5 의 알킬기이며, 0, 1 또는 2 개 치환체가 상기한 바와 같은 아릴기인, 삼치환 실릴에틸기,
ㆍ아실 부분이 탄소수 1 ~ 6 의 알카노일이며, 알킬부분이 탄소수 1 ~ 6 인 아실옥시알킬기,
ㆍ알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 ~ 6 인 알콕시카르보닐옥시알킬기,
ㆍ시클로알킬부분이 고리탄소원자수 3 ~ 7 이며, 비치환되거나 상기 정의한 바와 같은 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환될 수 있으며 알킬 부분은 탄소수가 1 ~ 6 인 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기,
ㆍ알킬부분이 탄소수 1 ~ 4 이며 아릴부분은 상기한 바와 같은 (5 - 알킬 또는 5 - 아릴 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 ; 또는
ㆍ프탈리딜기를 나타내고 ;
(10) R41은 :
ㆍ수소원자,
ㆍ실릴기가 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 페닐기로 부터 선택된 3 개의 치환체를 갖는 치환된 실릴기,
ㆍ탄소수 1 ~ 4 의 알킬기가 상기한 바와 같은 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 아르알킬기,
ㆍ아르알킬부분이 상기한 바와 같은 아르알킬옥시카르보닐기,
ㆍ알케닐부분이 탄소수 2 ~ 6 이고 비치환되거나 1 개 이상의 할로겐원자에 의해 치환된 알케닐옥시카르보닐기,
ㆍ탄소수 2 ~ 7 의 알콕시카르보닐기
ㆍ알콕시카르보닐 부분 및 치환된 실릴 부분이 상기한 바와 같은 치환된 실릴알콕시카르보닐기,
ㆍ산소함유 헤테로시클릭기,
ㆍ알콕시 부분 및 알킬 부분이 각각 탄소수 1 ~ 6 인 알콕시알킬기
ㆍ알콕시알킬부분 및 치환 실릴부분이 상기한 바와 같은 치환 실릴알콕시알킬기
ㆍ탄소수 6 이하의 알카노일 또는 할로알카노일기를 나타내며 ;
(11) R42는 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 할로겐원자, 하기한 바와 같은 아릴기 또는 아릴부분이 하기한 바와 같은 아릴옥시기를 나타내고 ;
(12) R43은 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기 또는 일반식 -NR8R9(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자, 아미노보호기, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 페닐기이거나, R8및 R9는 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)s- (식중, q 및 s 는 독립적으로 0 및 1 ~ 5 의 정수로 부터 선택되고 r 은 0 또는 1 이고, 단 (q + s) 는 2 이상의 정수이다) 의 기를 나타낸다) 의 기를 나타내고 ;
(13) R45및 R46은 독립적으로 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 하기한 바와 같은 아릴기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, R45및 R46은 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)s- (식중, q 및 s 는 0 및 1 내지 5 의 정수로 구성된 군으로부터 선택되고 r 은 0 또는 1 이다) 의 기를 나타낸다.
보다 바람직한 본 발명의 일반식 (Ⅳ) 의 화합물은 하기와 같은 것들이다 :
(14) R1이 :
ㆍ수소원자,
ㆍ탄소수 1 ~ 4 의 알킬기,
ㆍ1 개 이상의 페닐기에 의해 치환된 탄소수 1 또는 2 의 알킬기인, 아르알킬기,
ㆍ탄소수 1 ~ 4 의 할로알킬기,
ㆍ3 개 모두 또는 2 개의 치환체가 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기이며, 0 또는 1 개 치환체가 페닐기인, 삼치환 실릴에틸기,
ㆍ아실 부분이 탄소수 2 ~ 5 의 알카노일기이며, 알킬부분이 탄소수 1 또는 2 인 아실옥시알킬기,
ㆍ알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 ~ 4 인 알콕시카르보닐옥시알킬기,
ㆍ(5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 ; 또는
ㆍ3 - 프탈리딜기를 나타내고 ;
상기 '아릴기'는 고리 탄소수 6 ~ 10 이고 비치환되거나 상기 정의한 '치환체 Ca,로 구성되는 군으로부터 선택된 1 개 이상의 치환체로 치환된 방향족 카르보시클릭기이고 ;
(15) R41은 :
ㆍ수소원자,
ㆍ실릴기가 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 페닐기로 부터 선택된 3 개의 치환체를 갖는 치환된 실릴기,
ㆍ탄소수 1 또는 2 의 알킬기가 상기한 바와 같은 하나 이상의 아릴기에 의해 치환된 아르알킬기,
ㆍ아르알킬부분이 상기한 바와 같은 아르알킬옥시카르보닐기,
ㆍ탄소수 2 ~ 5 의 알콕시카르보닐기,
ㆍ테트라히드로피라닐기,
ㆍ알콕시 부분 및 알킬 부분이 각각 탄소수 1 ~ 4 인 알콕시알킬기
ㆍ탄소수 2 ~ 5 의 알카노일 또는 할로알카노일기를 나타내며 ;
(16) R42는 탄소수 1 또는 2 의 알킬기, 탄소수 1 또는 2 의 알콕시기, 할로겐원자, 페닐기 또는 페녹시기를 나타내고 ;
(17) R43은 수소원자, 탄소수 1 또는 2 의 알킬기, 탄소수 1 또는 2 의 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기 또는 일반식 -NR8R9(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자, 아미노보호기, 탄소수 1 또는 2 의 알킬기 및 페닐기이거나, R8및 R9는 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)s- (식중, q 및 s 는 독립적으로 0 및 1 ~ 5 의 정수로 구성된 군으로 부터 선택되고 r 은 0 또는 1 이고, 단 (q + s) 는 2 이상의 정수이다) 의 기를 나타낸다) 의 기를 나타내고 ;
(18) R45및 R46은 독립적으로 탄소수 1 또는 2 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, R45및 R46은 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)s- (식중, q 및 s 는 0 및 1 ~ 5 의 정수로 구성된 군으로 부터 선택되고 r 은 0 또는 1 이다) 의 기를 나타낸다.
일반식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ) 의 화합물의 특정예를 하기 표 1 및 2 에 나타내고 본 발명의 일반식 화합물의 특정예를 일반식 (I-3) 및 (I-4) 에 나타내며, 여기에서 치환체는 각각의 표 3 및 4 에 나타내는데, 즉 표 3 은 일반식 (I-3) 에 관한 것이고 표 4 는 일반식 (I-4) 에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 일반식 (I-3a) 및 (I-4a) 에 나타낸 구조를 갖는 것들이다. R4로 표시되는 특정기를 하기 일반식 (1-1) 내지 (1-30) 에 나타낸다.
표에서 하기의 약어가 사용된다.
AC 아세틸
All 알릴
Azp 퍼히드로아제피닐
Bu 부틸
iBu 이소부틸
Bz 벤질
Et 에틸
Imid 이미다졸릴
Ithiz 이소티아졸릴
Me 메틸
Ph 페닐
Piz 피페라지닐
PNB 4 - 니트로벤질
PNZ 4 - 니트로벤질옥시카르보닐
Pr 프로필
ipr 이소프로필
Pyr 피리딜
Pyrd 피롤리디닐
Pyrz 피라졸리디닐
TBS t - 부틸디메틸실릴
Tht 1 - 옥소테트라히드로티엔-3-일
TMS 트리메틸실릴
G 수소, TMS, TBS 또는 PNZ
상기한 화합물중에서 바람직한 화합물은 화합물 번호 3-1, 3-2, 3-3, 3-4, 3-5, 3-6, 3-7, 3-8, 3-9, 3-28, 3-29, 3-30, 3-31, 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-46, 3-47, 3-48, 3-49, 3-50, 3-51, 3-52, 3-53, 3-54, 3-64, 3-65, 3-66, 3-67, 3-68, 3-69, 3-79, 3-80, 3-81, 3-82, 3-83, 3-84, 4-3, 4-4, 4-5, 4-7, 4-10, 4-11, 4-12, 4-14, 4-17, 4-18, 4-19, 4-21, 4-24, 4-26, 4-28, 4-31, 4-33, 4-35, 4-38, 4-40, 4-42, 4-45, 4-47, 4-49, 4-52, 4-54, 4-56, 4-59, 4-61 및 4-63 이다. 보다, 바람직한 화합물은 화합물 번호 ; 3-4, 3-5, 3-6, 3-31, 3-32, 3-33, 3-49, 3-50, 3-51, 4-5, 4-12, 4-19, 4-26, 4-33, 4-40, 4-47, 4-54 및 4-61 이다. 가장 바람직한 화합물은 하기 화합물 번호이다.
3-31. 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ;
3-32. 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ;
3-33. 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술포닐) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ;
3-49. 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ;
3-50. 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ;
3-51. 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술포닐) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ;
4-26. 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ;
4-33. 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) - 페닐술피닐] - 1 - 카르복실레이트 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ;
4-40. 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐술포닐] - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ;
4-47. 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ;
4-54. 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐술피닐] - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 ; 및
4-61. 4 - 니트로벤질 2 - [2- (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐술포닐] - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) -1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트.
본 발명에 따르면, 일반식 (Ⅳ) 의 신규 화합물을 포함하는 일반식 (Ⅱ) 의 화합물은, 금속염의 존재하에서 일반식 (Ⅲ) 의 화합물, TSH (여기서, T 는 상기에 정의한 바와 같다) 와 반응시킴으로써 일반식 (Ⅰ) 의 목적 화합물로 전환될 수 있다. 금속염은 주기율표의 Ⅱ 또는 Ⅲ 족 에서 유래한 금속의 염이다.
Ⅱ 족에 속하는 금속염의 경우에, 금속은 T 또는 B 아족에서 유래하여도 무방하다. 아족 A 의 금속류는 베릴륨, 마그네슘, 칼슘, 스트론튬, 바륨 및 라듐을 포함한다. Ⅱ 족의 아족 B 의 금속류는 아연, 카드뮴 및 수은을 포함하지만, 이들을 본 발명의 방법에 사용하는 것은 바람직하지 못하다. 따라서, 아족 A 의 금속류가 바람직하고, 마그네슘 또는 칼슘염이 특히 바람직하며, 마그네슘의 염이 가장 바람직하다. 이들 중에서 특히 하기가 선택된다 :
- 금속 할라이드, 예컨대 염화 마그네슘, 브롬화 마그네슘, 요오드화 마그네슘 또는 브롬화 칼슘 ;
- 금속과 에테르의 착물, 예컨대 브롬화 마그네슘 - 디에틸 에테르 착물 ;
- 금속 할라이드 또는 에테르 착물과 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 1 - 에틸피페리딘, 1,5 - 디아자비시클로 [5,4,0] - 5 - 운데센, 1,4 - 디아자비시클로 [2,2,2] 옥탄 또는 1,5 - 디아자비시클로 [4,3,0] - 5 -노넨의 혼합물 [이 혼합물은, 예컨대 Ⅱ 족에 속하는 금속 할라이드 또는 그의 에테르 착물을 용매에 현탁시킨 다음, 유기 염기를 가함으로써 제조할 수 있다 (금속대 유기 염기의 몰비는 10 : 1 ~ 1 : 1 이 바람직하다)] ;
- 하기식 (Ⅴ) 를 갖는 Ⅱ 족에 속하는 금속에 속하는 금속의 아미드 :
R33R34N.M-X (Ⅴ)
[식 중,
R33및 R34독립적으로 바람직하기는 탄소수 1 ~ 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 ~ 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸 및 이소프로필기 ; 바람직하게는 탄소수 3 ~ 7, 보다 바람직하게는 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기, 예컨대 시클로헥실 및 시클로펜틸기 ; 페닐기 ; 또는 바람직하게는 각각의 알킬 부분은 탄소수 1 ~ 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 ~ 4 인 트리알킬실릴기, 예컨대 트리메틸실릴기를 나타내고 ; 또는 R33및 R34모두 일반식 -(CH2)d(여기서, d 는 4 또는 5 를 나타낸다) 의 기 또는-(CH2)20(CH2)2- 의 기를 나타내고 ;
M 은 Ⅱ 족에 속하는 금속을 나타내며 ; 그리고
X 는 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다] ;
- 하기식 (Ⅵ) 를 갖는 Ⅱ 족에 속하는 금속의 알코올레이트 ;
R35-0-M-X (Ⅵ)
[식 중,
R35는 바람직하게는 탄소수 1 ~ 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 ~ 4 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필, 및 t - 부틸기 ; 바람직하게는 탄소수 3 ~ 7, 보다 바람직하게는 탄소수 5 또는 6 의 시클로알킬기, 예컨대 시클로헥실 및 시클로펜틸기 ; 또는 페닐기를 나타내고 ;
M 은 Ⅱ 족에 속하는 금속을 나타내며 ; 그리고
X는 할로겐 원자, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다] ;
[상기 일반식 (Ⅵ) 의 화합물은 반응에 사용하는 용매에 대응하는 일반식 R35OH 의 화합물을 용해시킨 다음, 그리그냐드 시약, 예컨대 브롬화 메틸 마그네슘 또는 브롬화 페닐마그네슘과 반응시켜 제조될 수 있다] 또는 ;
알칼리 금속 아미드 [예컨대, 리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 소듐 비스 (트리메틸실릴) 아미드] 또는 알칼리 금속 알코올레이트 (예컨대, 포타슘 t - 부톡시 또는 리튬 에톡시드) 를 본 발명에 사용하는 용매에 현탁된 금속 할라이드 또는 Ⅱ 족에 속하는 금속할라인드의
에테르 착물에 가함으로써 제조한 혼합물.
주기율표의 Ⅲ 족의 경우에, 아족 A 는 스칸듐, 이트륨 및 란타니드를 포함하지만, 본 발명의 방법에 유효한지는 확실하지 않다. ⅢB 족은 붕소, 알루미늄, 갈륨, 인듐 및 탈륨을 포함하고, 이 아족에서 유래한 금속의 염이 바람직하고, 알루미늄 또는 붕소의 염은 보다 바람직하며, 알루미늄이 가장 바람직하다. 반응에 사용할 수 있는, Ⅲ 족에 속하는 금속염의 예는 하기식 (Ⅶ) 의 화합물을 포함한다.
R33R34N-Al(R36)3(Ⅶ)
[식 중,
R33및 R34는 상기한 바와 같고, R36은 바람직하게는 탄소수 1 ~ 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 예컨대 메틸 또는 에틸기를 나타낸다].
모든 Ⅱ 및 Ⅲ 족 금속중에서, 마그네슘, 알루미늄, 베릴륨, 칼슘 및 붕소가 바람직하다.
모든 이들 염중에서, 가장 바람직한 것은 브롬화 마그네슘 - 디에틸에테르 착물 ; 브롬화 마그네슘 - 디에틸에테르 착물과 디이소프로필에틸아민, 1 - 에틸피페리딘 또는 1,5 - 디아자비시클로 [5,4,0] - 5 - 운데센의 혼합물 ; 브로모마그네슘 시클로헥실이소프로필아민, 브로모마그네슘 디이소프로필아미드, 브로모마그네슘 디에틸아미드 또는 브로모마그네슘 헥사메틸디실라지드 ; 브로모마그네슘 t - 부톡시드 ; 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스트리메틸실릴아미드와 브롬화 마그네슘 - 디에틸 에테르 착물의 혼합물 ; 또는 디에틸 알루미늄 디이소프로필아미드이다.
사용시약 및 금속의 상대적인 양에 관하여 특별한 제한은 없다. 그러나, 통상 일반식 (Ⅱ) 의 화합물 및 일반식 (Ⅲ) 의 메르캅탄을 1 : 1 ~ 1 : 3 의 몰비로 사용하는 것이 바람직하다. Ⅱ 또는 Ⅲ 의 금속염은 일반식 (Ⅱ) 의 화합물 1 몰당 1 ~ 20 몰의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
이 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행되고, 반응에 역효과가 없으며 시약을 어느 정도 용해할 수 있는한 용매의 종류는 중요하지 않다. 적합한 용매의 예는, 탄화 수소류, 특히 방향족 및 지방족 탄화 수소류, 예컨대 시클로헥산, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 ; 할로겐화 탄화 수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화 수소류, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 1,2 - 디클로로에탄 또는 사염화 탄소 ; 에테르류, 디에틸에테르, 1,2 - 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 아미드류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, N - 메틸 - 2 - 피롤리돈 또는 헥사메틸인산 트리아미드 ; 및 술폭시드류, 예컨대 디메틸술폭시드를 포함한다. 이들중에서, 탄화 수소류, 할로겐화 탄화 수소류, 에테르류 또는 아미드류가 바람직하고, 에테르류가 특히 바람직하다.
이 반응은 광범위의 온도에 걸쳐서 일어나며, 정확한 온도의 선택이 본 발명에서 중요한 것은 아니다. 통상, -70℃ - 60℃ 의 범위, 보다 바람직하게는 0℃ ~ 37℃ 의 범위에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한 다수의 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 종류에 따라 광범위하게 변화된다. 그러나, 대부분의 경우, 술피닐 유도체가 사용되는 경우는 10 분 ~ 48 시간이면 통상 충분하고, 술포닐 유도체가 사용되는 경우는 10 분 ~ 수일이면 통상 충분할 것이다.
본 반응의 출발 물질로 사용될 수 있는 일반식 (Ⅸ) 의 술피닐 유도체 또는 일반식 (Ⅹ) 의 술포닐 유도체는 하기 반응 도식 2 에 나타난 바와 같이 적합한 산화제, 예컨대 m - 클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 또는 t - 부틸퍼옥시드와 같은 퍼옥시드를 사용하여 공지 방법에 따라 일반식 (XI) 의 화합물을 산화시킴으로써 합성할 수 있다 :
[도식 2]
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기에 정의한 바와 같다.
t - 부틸 퍼옥시드가 사용되는 경우, 촉매로서는, 바니딜 아세틸아세토네이트 [VO(acac)2] 가 바람직하다. 또한, 본 발명에서 생성되는 퍼옥시드로 부터 유래되는 어떤 산성 물질을 제거하기 위해서, 산화 반응은 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트 또는 그의 수용액의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.
일반식 (Ⅹ) 의 술포닐 유도체는 상기한 방법에 따라 일반식 (Ⅸ) 의 술피닐유도체를 추가로 산화시키거나 일반식 (XI) 의 화합물을 직접 산화하여 합성할 수 있다.
산화 반응은 반응 도식 3 의 단계 3d 와 관련하여 보다 상세하게 기술된다.
출발 물질로서 사용하는 일반식 (XI) 의 화합물은 X 가 CH2를 나타내는 경우 천연 물질 (예컨대, S.M. Schmitt 등 ; J. Org. chem. 1980 45, 1142 에 의해 기재된 바와 같음) 로 부터 합성 하거나 ; X 가 CH2또는 CH(CH2) 를 나타내는 경우 보고된 방법 [예컨대, Oida 등 : Tetrahedron Letters 25, 2793 (1984) : B. G. Christensen 등 : Heterocycles 21, 29 (1984) 에 기재된 바와 같음] 에 따라 합성할 수 있다.
X 가 일반식 (XI) 의 화합물중 황 원자를 나타내는 경우, 화합물은 하기의 보고된 방법 [S. Oida 등 : Chem. Pharm. Bull. 29, 3158 (1982) : A. Yoshida 등 : Chem. Pharm. Bull. 31, 768 (1983)] 에 따라 합성할 수 있다.
본 발명에 사용되는 일반식 TSH (Ⅲ) 의 화합물의 바람직한 예는 일반식 (Ⅲa) ~ (Ⅲf) 의 화합물이다 :
본 발명의 방법에 의해 수득할 수 있는 일반식 (Ⅰ) 의 화합물은 R1으로 나타내는 카르복시 - 보호기를 제거하고, 몇몇 경우는 통상의 방법으로서, 6 - 위치에서 R2및 R3로 나타내는 히드록시 - 보호기 및 T 의 보호기를 제거함으로써 매우 우수한 항균 활성을 갖는 대응 카르바페넴 또는 페넴 유도체로 전환할 수 있다. 본 발명의 일반식 (Ⅳ) 의 화합물은, 예컨대 하기 반응 도식 3 에 의해 설명된 바와 같이 제조될 수 있다 :
[도식 3]
상기 식에서, R1, R41, R42, R43, R45, R46및 Y 는 상기 정의한 바와 같다.
R48은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기를 나타낸다. R48이 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내는 경우, 이는 예컨대 R2와 관련하여 상기에 예시된 기중 어떤것, 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 또는 이소부틸기이어도 무방하다.
R48이 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기를 나타내는 경우, 이는, 예컨대 R7과 관련하여 상기에 예시한 기중 어떤것, 구체적으로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 또는 t - 부톡시기이어도 무방하다.
R49는 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기 또는 아릴옥시기 (여기서, 아릴 부분은 통상 정의되고 상기에 예시된 바와 같아도 무방하다) 이다. R49가 알콕시기를 나타내는 경우, 이는 R48에 정의하고 예시한 것과 동일할 수 있다.
R49가 아릴옥시기를 나타내면, 예컨대 페녹시, 4 - 메틸페녹시 또는 4 - 메톡시페녹시기이어도 무방하다.
j' 는 1 또는 2 이다.
R41이 t - 부틸디메틸실릴기를 나타내고, R42는 메틸기를 나타내며, 일반식 -C(=Y)NR45R46은 2 - 위치의 일반식 -CONEt 의 기를 나타내며, R43은 수소원자를 나타내는, 반응 도식 3 에서 출발 물질로 사용될 수 있는 일반식 (XII) 의 화합물 (일본국 특허 출원 제 평 4 - 174099 에 개시됨) 은 Z(0) - 1 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - (디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 프로펜을 (3R, 4R) - 3 - [1(R) - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 에틸] - 4 - 아세톡시아제티디논과 반응시켜 제조할 수 있으며, 77 % 의 수율로 수득할 수 있다. 이는 컬럼크로마토그래피의 수행은 없이 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 따라서, 이 화합물은 1β - 메틸카르바페넴 유도체의 공업적 제조에 유용한 중간체이다.
반응 도식 3 은 일반식 (XII) 의 화합물을 일반식 (XIII) 의 산 염화물과 반응시켜 일반식 (XIV) 의 N - 옥살릴 유도체를 제조한 다음, 이 생성물을 아인산 트리에스테르 또는 아인산 디에스테르로 처리하여 일반식 (Ⅳa) 의 화합물의 제조를 포함한다. 이 반응은 Tetrahedron Letters, 25, 2793 (1984) 또는 일본국 특허 출원 제 평 4 - 180779 에 기재된 널리 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다.
[단계 3a]
일반식 (XIV) 의 화합물은 염기의 존재하에서 일반식 (XII) 의 화합물을 일반식 (XIII) 의 산 염화물과 반응시켜 제조할 수 있다. 일반식 (Ⅶ) 의 당량당 일반식 (XIII) 의 산 염화물의 2 ~ 5 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
반응에 악영향이 없는 한 사용 염기의 종류에 관하여 특별한 제한은 없다. 적합한 염기의 예는 환형 또는 선형 3 차 아민류, 예컨대, 디이소프로필에틸아민, 디이소프로필메틸아민, 트리에틸아민, 1 - 에틸피페리딘, 1 - 메틸모르폴리, 1 - 에틸 - 피롤리딘, 1,4 - 디아자비시클로 [2,2,2] 옥탄, 1,5 - 디아자비시클로 [5,4,0] 운덱 - 5 - 엔 또는 1,5 - 디아자비시클로 [4,3,0] - 논 - 5 - 엔을 포함한다.
이 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다. 반응 또는 관련 시약에 역효과가 없고 적어도 어느 정도는 시약을 용해할 수 있다면 사용 용매의 종류에 관하여 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 디클로로에탄 ; 에테르류, 예컨대 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란 ; 탄화수소류, 특히 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔 ; 및 니트릴류, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴을 포함한다.
이 반응은 광범위의 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상, -78℃ ~ 50℃ 의 온도, 바람직하게는 -30℃ ~ 30℃ 의 온도에서 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한, 다수의 요인, 특히 반응 시간 및 시약의 종류 및 사용된 용매에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 상기에 개요된 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면, 5 분 ~ 3 시간이 통상 충분할 것이다.
반응의 완료후, 목적 화합물은 필요하다면 어떤 과정의 산 할라이드를 알코올로 분해시킨 다음, 통상의 방법으로 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 이와 같은 기술의 예는 물을 반응 혼합물에 가하고 ; 일반식(XIV) 의 목적 화합물을 수 - 불혼화성 유기 용매, 예컨대 상기 반응 용매 또는 에틸 아세테이트로 추출하고 ; 추출물에서 용매를 증류 제거하는 것을 포함한다. 필요하다면, 수득한 화합물은 통상의 수단, 예컨대 컬럼 크로마토그래피로서 정제할 수 있다.
[단계 3b]
일반식 (XVI) 의 포스포란은 용매의 존재하 또는 부재하에서 일반식 (XIV) 의 화합물을 일반식 (XV) 의 3 가 아인산 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응시약의 상대적인 비율에 관하여 특별한 제한은 없다. 그러나, 통상, 일반식 (XIV)의 화합물의 1 당량당 일반식 (XV) 의 3 가 아인산 화합물의 2 ~ 6 당량을 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은 용매의 부재 또는 존재하에서 수행될 수 있다. 반응 또는 관련 시약에 역효과가 없고, 적어도 어느 정도는 시약을 용해할 수 있는한, 사용 용매의 종류에 관하여 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 탄화수소류, 특히 방향족 탄화수소류, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 ; 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화 수소류, 예컨대 클로로포름, 염화 메틸렌 또는 1,2 - 디클로로에탄 ; 에테르류, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디옥산 ; 니트릴류, 예컨대 아세토니트릴 ; 에스테르류, 예컨대 에틸 아세테이트 ; 및 아미드류, 예컨대 디메틸포름아미드를 포함한다.
이 반응은 광범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며 정확한 반응 온도가 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상, -1O℃ ~ 100℃, 보다 바람직하게는 0℃ ~ 100℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한, 다수의 요인, 특히 반응 온도, 시약의 종류 및 사용 용매에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 상기에 개요된 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면 10 분 ~ 30 시간이, 통상 충분할 것이다.
반응이 완결된 다음, 일반식 (XVI) 의 목적 포스포란을 감압하에서 일반식 (XV) 의 과량의 아인산 화합물 및 그의 산소 - 첨가 생성물을 증류제거 하거나, 비 - 극성 용매, 예컨대 헥산을 반응 혼합물에 가하여 생성물을 침전시킴으로써 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다.
수득한 일반식 (XVI) 의 조생성물은 어떤 정제없이 이어지는 단계에 사용할 수 있다. 그러나 필요하다면, 그 생성물은 통상의 방법, 예컨대 컬럼 크로마토그래피로 정제할 수 있다.
[단계 3c]
일반식 (Ⅳa) 의 화합물은 일반식 (XVI) 의 포스포란을 가열함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게 수행된다. 반응 또는 관련 시약에 역효과가 없고, 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있는한 사용 용매의 종류에 관하여 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 치환된 방향족 탄화 수소류, 예컨대 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌 또는 클로로벤젠을 포함한다.
이 반응은 광범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 본 발명에 중요한 것은 아니다. 통상, 100℃ ~ 200℃, 보다 바람직하게는 120℃ ~ 170℃ 에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다. 반응에 소요되는 시간은 또한, 다수의 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 종류 및 사용 용매에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나 상기에 개요된 바람직한 조건하에서 반응이 수행된다면 1 ~ 30 시간이, 통상 충분할 것이다.
반응이 완료된 후, 일반식 (Ⅳa) 의 생성물은 용매를 증류제거하고 잔류물을 재결정화 또는 크로마토그래피하여 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다.
[단계 3d]
일반식 (Ib) 의 화합물을 제조하는 임의 단계는 일반식 (Ⅳa) 의 화합물의 산화 과정을 포함한다.
일반식 (Ⅳb) 의 s - 산화 화합물은 일반식 (Ⅳa) 의 화합물을 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 사용될 수 있는 산화제의 예는 퍼옥시드, 예컨대 3 - 클로로퍼옥시벤조산, 퍼아세트산, 과산화수소 또는 t - 부틸 히드로퍼옥시드, 바람직하게는 3 - 클로로퍼옥시벤조산 또는 t - 부틸 퍼옥시드를 포함한다. 반응에서, t -부틸 퍼옥시드가 산화제로 사용되는 경우, 이 반응은 촉매, 예컨대 바나딜 아세틸아세토네이트 또는 몰리브데닐 아세틸아세토네이트, 바람직하게는 바나딜 아세틸아세토네이트의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다. 반응의 과정에서 산화제에서 발생하는 어떤 산성 물질을 제거하기 위해서, 산화 반응은 염기, 예컨대 알칼리 금속 카르보네이트 또는 그의 수용액의 존재하에서 수행할 수 있다.
이 반응은 용매의 존재하에서 정상적이고 바람직하게는 수행된다. 반응 또는 관련 시약에 역효과가 없고 적어도 어느 정도 시약을 용해할 수 있는 한, 사용 용매에 관하여 특별한 제약은 없다. 적합한 용매의 예는 알코올류, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 및 할로겐화 탄화수소류, 특히 할로겐화 지방족 탄화수소류, 예컨대 메틸렌클로라이드, 클로로포름 또는 1,2 - 디클로로에탄을 포함하며, 이들중에서, 할로겐화 탄화 수소류가 바람직하다.
반응은 광범위의 온도에 걸쳐 일어날 수 있으며, 정확한 반응 온도는 발명에 중요한 것은 아니다. 통상, -1O℃ ~ 50℃ 의 온도, 보다 바람직하게는 O℃ ~ 25℃ 의 온도에서 반응을 수행하는 것이 편리함을 알게 되었다.
반응에 소요되는 시간은 또한 다수의 요인, 특히 반응 온도 및 시약의 종류 및 사용 용매에 따라 광범위하게 변화될 수 있다. 그러나, 상기에 개요된 바람직한 반응 조건하에서 반응을 수행한다면, 30 분 ~ 6 시간이 통상 충분할 것이다.
반응의 완료후, 일반식 (Ⅳb) 의 화합물은 하기의 방법에 의해 반응 혼합물로 부터 회수할 수 있다. 소듐 술피드의 10 % 수용액을 가함으로써 과량의 산화제를 분해한 다음, 반응 혼합물을 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 물로 세척하여 건조시킨 다음, 용매를 증류제거한다.
얻어진 잔류물은 통상의 방법, 예컨대 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제하여 일반식 (Ⅳb) 의 화합물이 수득될 수 있다.
산화제의 양을 변화시킴으로써 일반식 (Ⅳb) (j' 는 1) 의 술피닐 화합물 또는 일반식 (Ⅳb) (j 는 2) 의 술포닐 화합물을 제조할 수 있다. 과량의 산화제는 j' 가 2 인 화합물의 제조에 적합하다.
선택적으로, j' 가 2 인 화합물은 상기한 바와 동일한 조건을 사용하여 j' 가 1 인 대응 화합물을 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
원한다면, 이들 반응이 완료된 다음, 일반식 (Ⅳa) 또는 일반식 (Ⅳb) 의 화합물의 어떤 것에서 R41로 나타내는 히드록시 - 보호기는 보호될 수 있다. 이는 T. W. Green and P. G. M Wuts, " Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Edition " edited by John Wiley and Sons, Inc., 1991, pp. 10 에 기재된 공지된 방법에 의해 달성할 수 있다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 보다 상세하게 기술된다. 실시예의 일반식에서, 특정기에 대해 하기의 약자가 사용된다.
Et : 에틸기
Me : 메틸기
PNB : 4 - 니트로벤질기
PNZ : 4 - 니트로벤질옥시카르보닐기
TMS : 트리메틸실릴기
TBS : t - 부틸디메틸실릴기
[실시예 1]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(3S, 5S) - 5 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 3 - 피롤리디닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 트리메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
68 mg (0.19 mmol) 의 (2S, 4S) - 2 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 4 - 메르캅토피롤리딘을 함유하는 2 ml 의 테트라히드로푸란 용액을 빙욕내에서 냉각한 다음 브로모마그네슘 N - 이소프로필 - N - 시클로헥실아미드의 1 M 테트라히드로푸란 용액 0.19 ml 를 2 분간 적가한다. 혼합물을 이 온도에서 10 분간더 교반한 후에, 100 mg 의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 트리메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 21 에 기재된 바와 같이 제조) 를 함유하는 1 ml 의 테트라히드로푸란 용액을 첨가한다. 혼합물을 이 온도에서 15 분간 더 교반한 후에 빙수를 첨가한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 염화 암모늄의 수용액으로 세척한 다음 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 생성 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하면서 10 g 의 실리카겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피하여 기포상 고체로서 94 mg (수율 78 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1773, 1711, 1655, 1522, 1345, 1142, 845.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δppm :
0.13 (4.5H, s);
0.14 (4.5H, s);
1.25 ~ 1.29 (6H, m);
1.89 ~ 2.00 (1H, m);
2.67 ~ 2.80 (1H, m);
2.94 (1.5H, s);
2.98 (1.5H, s);
3.00 (1.5H, s);
3.11 (1.5H, s);
3.22 ~ 3.27 (1H, m);
3.30 ~ 3.40 (1H, m);
3.46 ~ 3.57 (1H, m);
3.60 ~ 3.76 (1H, m);
4.02 ~ 4.30 (3H, m);
4.72 (0.5H, t, J=8Hz);
4.76 (0.5H, t, J=8Hz);
5.07 (0.5H, d, J=14Hz);
5.22 (1H, s);
5.25 (1H, d, J=14Hz);
5.30 (0.5H, d, J=14Hz);
5.46 (1H, d, J=14Hz);
7.44 (1H, d, J=9Hz);
7.52 (1H, d, J=9Hz);
7.65 (2H, d, J=9Hz);
8.20 (1H, d, J=9Hz);
8.21 (3H, d, J=9Hz);
질량 스펙트럼 (m/z) : 754 [M+(035H43N5011SSi)-CH3].
[실시예 2]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(2S, 4S) - 2 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 4 - 피롤리디닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
(a) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조) 를 사용하여 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 기포상 고체로서 86 % 의 수율로 수득한다.
(b) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [2 - (2H - 1, 3, 4, 5, 6, 7 - 헥사히드로 - 1 - 아제피닐) 카르보닐페닐술피닐] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 24 에 기재된 바와같이 제조) 를 사용하여 실시예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 기포상 고체로서 83 % 의 수율로 수득한다.
(c) 25 ㎕ (0.144 몰) 의 디이소프로필에틸아민을 50 mg (0.071 mmol) 의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르보닐페닐술포닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸 - 실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 25 에 기재된 바와 같이 제조), 30 mg (0.086 mmol) 의 (2S, 4S) - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 4 - 메르캅토피롤리딘 및 76 mg (0.294 mmol) 의 마그네슘 브로마이드 - 디에틸 에테르 착체를 함유하는 2 ml 의 테트라히드로푸란 현탁액에 첨가한다. 생성 현탁액을 94 시간 교반한다. 마지막에, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 생성 잔류물을 용출제로서 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피 혼합물을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 기포상 고체로서 40 mg (수율 69 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
(d) 76 mg 의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술포닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 25 에 기재된 바와 같이 제조) 및 46 mg 의 (2S, 4S) - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 4 - 메르캅토피롤리딘을 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 78 % 의 수율로 수득한다.
(e) 101 mg 의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸술피닐) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (제조예 5 에 기재된 바와같이 제조) 및 61 mg 의 (2S, 4S) - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 4 -메르캅토피롤리딘을 사용하여, 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 83 % 의 수율로 수득한다.
(f) 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 100 mg의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - 에틸술피닐 - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (제조예 6 에 기재된 바와 같이 제조) 를 79 mg 의 (2S, 4S) - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 4 - 메르캅토피롤리딘과 반응시키고, 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 함유하는 분획을 87 % 의 수율로 수득한다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리될 수 없었던 불순물을 함유하는 이 분획은 액체 크로마토그래피에 의해 면적 비율을 측정시 83.5 % 의 순도를 나타낸다.
(g) 1.6 M 의 부틸리튬을 함유하는 75 ㎕ 의 헥산 용액을 18 ㎕ (0.13 mmol) 의 디이소프로필아민을 함유하는 1 ml 의 빙냉 톨루엔 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반한다. 마지막에 0.97 M 의 디에틸알루미늄 클로라이드를 함유하는 125 ㎕ (0.12 mmol) 의 헥산 용액을 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 20 분간 더 교반한다. 이렇게 수득된 디에틸알루미늄 디이소프로필아미드의 용액을 43 mg (0.12 mmol) 의 (2S, 4S) - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 4 - 메르캅토피롤리딘을 함유하는 2 ml 의 빙냉 테트라히드로 푸란용액에 첨가하고, 이 온도에서 15 분간 교반한다. 마지막에, 68 mg (0.10 mmol) 의 4 - 니트로벤질 (1S, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조) 를 함유하는 1 ml 의 테트라히드로 푸란 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 105 분간 교반한다. 염화 암모늄의 포화 수용액 및 그다음에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 형성된 침전물을 제거한다. 유기층을 분리하고, 물로 세척한 다음 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 용출제로서 벤젠 및 에틸 아세테이트의 1 : 3부피 혼합물을 사용하는 10 g 의 실리카 겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 함유하는 60 mg 의 분획을 74 % 의 수율로 수득한다. 이 분획은 액체 크로마토그래피에 따라서 면적 비율로 측정시 56 % 의 순도를 나타낸다.
상기 (a) 내지 (g) 에서 수득된 표제 화합물의 특성을 하기에 나타낸다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1775, 1713, 1657, 1522, 1345, 1142, 837.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δppm :
0.07 ~ 0.09 (6H, m);
0.85 (4.5H, s);
0.87 (4.5H, s);
1.23 ~ 1.29 (6H, m);
1.88 ~ 2.00 (1H, m);
2.67 ~ 2.81 (1H, m);
2.94 (1.5H, s);
2.98 (1.5H, s);
2.99 (1.5H, s);
3.11 (1.5H, s);
3.23 ~ 3.41 (2H, m);
3.46 ~ 3.57 (1H, m);
3.61 ~ 3.78 (1H, m);
4.03 ~ 4.32 (3H, m);
4.73 (0.5H, t, J=8Hz);
4.77 (0.5H, t, J=8Hz);
5.07 (0.5H, d, J=13Hz);
5.22 (1H, s);
5.25 (1H, d, J=13Hz);
5.30 (0.5H, d, J=13Hz);
5.45 (1H, d, J=13Hz);
7.45 (1H, d, J=9Hz);
7.52 (1H, d, J=9Hz);
7.65 (2H, d, J=9Hz);
8.20 (1H, d, J=9Hz);
8.21 (3H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 754 [M+(038H49N5011SSi)-C4H9].
[실시예 3]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - {(2S, 4S) - 2 - [4 - {2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐옥시) 에틸} 피페라진 - 1 - 일 - 카르보닐] - 1 - [(4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘 - 4 - 일티오]} - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
(a) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조) 및 (2S, 4S) - 4 - 메르캅토 - 2 - {4 - [2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐옥시) 에틸] 피페라진 - 1 - 일카르보닐} - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘을 출발물질로서 실시예 1 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 86 % 의 수율로 수득한다. 이 생성물을 톨루엔으로 부터 재결정화하여 134 ~ 136℃ 에서 용융되는 결정형태를 수득한다.
(b) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술포닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 25 에 기재된 바와 같이 제조) 및 (2S, 4S) - 4 - 메르캅토 - 2 - {4 - [2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐옥시) 에틸] 피페라진 - 1 - 일카르보닐} - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 피롤리딘을 실시예 2(c) 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 2(c) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 60 % 의 수율로 수득한다.
IR 스펙트림 (KBr), νmaxcm-1:
1773, 1750, 1709, 1653, 1522, 1345, 1260, 1146, 837.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δppm :
0.06 ~ 0.09 (6H, m);
0.85 (4.5H, s);
0.86 (4.5H, s);
1.22 ~ 1.29 (6H, m);
1.84~ 1.99 (1H, m);
2.38 ~ 2.81 (7H, m);
3.23 ~ 3.77 (8H, m);
4.04 ~ 4.32 (5H, m);
4.73 (1H, dt, J=14 & 8Hz);
5.07 (0.5H, d, J=14Hz);
5.22 (1H, s);
5.26 (2H, s);
5.25 (1H, d, J=14Hz);
5.30 (0.5H, d, J=14Hz);
5.45 (1H, d, J=14Hz);
7.44 (1H, d, J=9Hz);
7.52 (1H, d, J=9Hz);
7.56 (2H, d, J=9Hz);
7.65 (2H, d, J=9Hz);
8.17 ~ 8.26 (6H, m).
[실시예 4]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - {1(S) - [N - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아세트이미도일] 피롤리딘 - 3 - 일티오} - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
(a) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸 - 디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조) 및 (S) - 3 - 메르캅토 - 1 - {N - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아세트이미도일] 피롤리딘을 출발물질로서 실시예 1 에서 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 79 % 의 수율로 수득한다. 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터의 재결정화에 의해 171 ~ 172.5℃ 에서 용융되는 결정 형태로 수득한다.
(b) 101 mg (0.148 mmol) 의 4 - 니트로벤질 - (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조), 106 mg (0.328 mmol) 의 (S) - 3 - 메르캅토 - 1 - [N - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아세트이미도일] 피롤리딘, 및 155 mg (0.600 mmol) 의 마그네슘 브로마이드 - 디에틸 에테르 착물을 함유하는 4 ml 의 테트라히드로푸란 현탁액을 6 시간 교반한다. 마지막에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척한 다음 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 용매를 감압 증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 5 g 의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 소량의 불순물을 함유하는 표제 화합물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 1 : 1 부피 혼합물로 용출하여 수득한다. 이 불순한 화합물을 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드의 1 : 3 부피 혼합물로 용출하는 5 g 의 실리카겔을 통한 추가의 크로마토그래피에 의해 정제하여 74 mg (수율 64 %) 의 표제 화합물을 수득한다.
(c) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술포닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 25 에 기재된 바와 같이 제조) 및 (S) - 3 - 메르캅토 - 1 - [N - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아세트이미도일] 피롤리딘을 출발물질로서, 실시예 2(c) 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 2(c) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 39 % 의 수율로 수득한다.
IR 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1769, 1694, 1675, 1567, 1520, 1345, 1242, 839.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.08 (3H, s);
0.09 (3H, s);
0.87 (9H, s);
1.22 ~ 1.31 (6H, m);
1.96 ~ 2.16 (1H, m);
2.29 (0.75H, s);
2.32 (2.25H, s);
2.35 ~ 2.51 (1H, m);
3.23 ~ 3.35 (2H, m);
3.44 ~ 4.05 (5H, m);
4.24 ~ 4.32 (2H, m);
5.22 (2H, s);
5.24 (1H, d, J=14Hz);
5.45 (1H, d, J=14Hz);
7.56 (2H, d, J=9Hz);
7.65 (2H, d, J=9Hz);
8.19 (2H, d, J=9Hz);
8.21 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 781 (M+, C37H47N5010SSi).
[실시예 5]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
(a) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조) 및 2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸메르캅탄을 출발물질로서 실시예 1 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와 동일한 방법에 따라서, 표제 화합물을 기포상 고체로서 92 % 의 수율로 수득한다.
(b) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와같이 제조) 및 2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸메르캅탄을 출발물질로서, 실시예 4(b) 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 4(b) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 83 % 의 수율로 수득한다.
(c) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - 페닐술피닐 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (제조예 2 에 기재된 바와 같이 제조) 의 저극성 S - 옥사이드 이성질체 및 2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸메르캅탄을 출발물질로서 실시예 4(b) 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 4(b) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 81 % 의 수율로 수득한다.
(d) 보다 높은 극성의 상응하는 S - 옥사이드를 사용하여 상기 (c) 에 기재된 바와 동일한 방법에 따라서, 표제 화합물을 89 % 의 수율로 수득한다.
(e) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술포닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 25 에 기재된 바와 같이 제조) 및 2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸메르캅탄을 출발물질로서 실시예 2(c) 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 2(c) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 87 % 의 수율로 수득한다.
(f) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - 페닐술포닐 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (제조예 3 에 기재된 바와 같이 제조) 및 2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸메르캅탄을 출발물질로서, 실시예 2(c) 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 2(c) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 86 % 의 수율로 수득한다.
(g) 1.5 M 의 리튬디이소프로필아미드 - 테트라히드로푸란 착물을 함유하는 0.14 ml (0.21 mmol) 의 시클로헥산 용액을 91 mg (0.352 mmol) 의 마그네슘 브로마이드 - 디에틸 에테르 착물을 함유하는 2 ml 의 빙냉 테트라히드로푸란 현탁액에 첨가하고, 생성 혼합물을 이온도에서 10 분간 교반한다. 마지막에, 55 mg (0.207 mmol) 의 2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸메르캅탄을 함유하는 2 ml의 테트라히드로 푸란 용액을 혼합물에 첨가하고, 이를 빙욕내에서 10 분간 더 교반한다. 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - 페닐술피닐 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (제조예 2 에 기재된 바와 같이 제조) 의 저극성의 5 - 옥사이드 이성질체 102 mg (0.174 mmol) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15 분간 더 교반한다. 마지막에, 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가한 다음 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성 유기 추출물을 먼저 물로 세척한 다음 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척한 후에 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 19 부피 혼합물을 사용하는 15 g 의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 104 mg (수율 84 %) 의 표제 화합물을 기포상 고체로서 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1771, 1723, 1607, 1522, 1347, 1140.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.70 (3H, s);
0.08 (3H, s);
0.86 (9H, s);
1.22 ~ 1.28 (6H, m);
2.93 (1H, dt, J=13 & 7Hz);
3.11 (1H, dt, J=13 & 7Hz);
3.26 (1H, dd, J=3 & 5Hz);
3.30 ~ 3.60 (3H, m);
4.22 ~ 4.31 (2H, m);
5.20 (2H, s);
5.25 (1H, d, J=14Hz);
5.35 (1H, 날카롭지않은 t, J=6Hz);
5.47 (1H, d, J=14Hz);
7.50 (2H, d, J=9Hz);
7.66 (2H, d, J=9Hz);
8.20 (2H, d, J=9Hz);
8.21 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 714 (M+, C33H42N4010SSi).
[실시예 6]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - (4 - 니트로벤질티오) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
(a) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸 - 디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조) 및 4 - 니트로벤질메르캅탄을 출발물로서 실시예 1 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 81 % 수율로 수득한다. 이 생성물의 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르의 혼합물로 부터의 재결정화로 표제 화합물을 150.5 내지 151℃ 에서 용융되는 결정 형태로 수득한다.
(b) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조) 및 4 -니트로벤질메르캅탄을 출발물질로서 실시예 4(b) 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 4(b) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 88 % 의 수율로 수득한다.
IR 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1773, 1711, 1605, 1522, 1345, 1140
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.06 (3H, s);
0.08 (3H, s);
0.85 (9H, s);
1.24 (3H, d, J=5Hz);
1.26 (3H, d, J=6Hz);
3.25 (1H, dd, J=2 & 5Hz);
3.30 (1H, dq, J=10 & 6Hz);
4.11 ~ 4.23 (3H, m);
4.25 (1H, quint, J=5Hz);
5.25 (1H, d, J=14Hz);
5.46 (1H, d, J=14Hz);
7.52 (2H, d, J=8Hz);
7.65 (2H, d, J=8Hz);
8.20 (2H, d, J=8Hz);
8.21 (2H, d, J=8Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 627 (M+, C30H37N308SSi).
[실시예 7]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실란옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - 페닐티오 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조) 및 티오페놀을 출발물질로서 실시예 4(b) 에서 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 4(b) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 72 % 의 수율로 결정으로서 수득한다. 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물로부터의 이 생성물의 재결정화로 149 내지 150℃ 에서 용융되는 표제 화합물의 결정을 수득한다.
IR 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1768, 1694, 1607, 1335, 1136, 839.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.06 (6H, s);
0.84 (9H, s);
0.95 (3H, d, J=7Hz);
1.17 (3H, d, J=6Hz);
3.06 (1H, dq, J=10 & 7Hz);
3.19 (1H, dd, J=2 & 5Hz);
4.19 (1H, dd, J=2 & 10Hz);
4.25 (1H, dq, J=5 & 6Hz);
5.33 (1H, d, J=14Hz);
5.50 (1H, d, J=14Hz);
7.37 ~ 7.43 (3H, m);
7.51 ~ 7.57 (2H, m);
7.69 (2H, d, J=8Hz);
8.22 (2H, d, J=8Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 568 (M+, C29H36N206SSi).
[실시예 8]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조) 및 2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐메르캅탄을 출발물질로서 실시예 1 에 사용된 출발물질의 상대적 비율과 유사한 비율로 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 95 % 의 수율로 수득한다. 이 화합물은 실시예 19 에 기재된 화합물과 동일한 것으로 발견되었으며 동일한 물리화학적 특성을 갖는다.
[실시예 9]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - 에틸티오 - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 22 에 기재된 바와 같이 제조) 및 에틸메르캅탄을 출발 물질로서, 실시예 1 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 결정으로서 83 % 의 수율로 수득한다. 디이소프로필 에테르로부터의 이 생성물의 재결정화로 121 ~ 121.5℃ 에서 용융되는 결정형태의 표제 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1757, 1700, 1522, 1499, 1339, 1215, 1144, 839.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.07 (3H, s);
0.08 (3H, s);
0.86 (9H, s);
1.25 (3H, d, J=7Hz);
1.26 (3H, d, J=6Hz);
1.34 (3H, t, J=7Hz);
2.86 (1H, dq, J=12 & 7Hz);
2.90 (1H, dq, J=12 & 7Hz);
3.23 (1H, dd, J=3 & 6Hz);
3.35 (1H, dq, J=9 & 7Hz);
4.20 (1H, dd, J=3 & 9Hz);
4.26 (1H, q, J=6Hz);
5.25 (1H, d, J=14Hz);
5.46 (1H, d, J=14Hz);
7.66 (2H, d, J=9Hz);
8.21 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 520 (M+, C25H36N206SSi).
[실시예 10]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(3S, 5S) - 5 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 3 - 피롤리디닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
10(a) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
467 mg (0.843 mmol) 의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 20 에 기재된 바와 같이 제조) 및 201 mg (0.932 mmol) 의 m - 클로로퍼벤조산 (순도 80 %) 을 사용하여 실시예 21 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 464 mg 의 표제 화합물을 조생성물로서 수득한다. 이 생성물을 더이상 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
10(b) 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(3S, 5S) - 5 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 3 - 피롤리디닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
347 mg (0.982 mmol) 의 (2S, 4S) - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 4 - 메르캅토피롤리딘을 함유하는 3 ml 의 테트라히드로푸란 용액을 빙욕내에서 냉각한 다음 1 M 의 브로모마그네슘 이소프로필시클로헥실아미드를 함유하는 0.97 ml (0.97 mmol) 의 테트라히드로푸란 용액을 빙냉용액에 4 분간 적가한 후에 혼합물을 10 분간 교반한다. 상기 단계 (a) 에 기재된 바와 같이 제조된 464 mg 의 조 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트를 함유하는 2 ml 의 테트라히드로푸란 용액을 이 용액에 적가하고, 생성 용액을 30 분간 더 교반한다. 마지막에, 염화 암모늄의 포화 수용액을 첨가한 후에 물을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기층을 수거하고, 합하고 물로 세척한다음 염화나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 용매를 감압증류에 의해 제거하고 생성 오일상 잔류물을 50 g 의 실리카겔을 통하여 컬럼 크로마토그래피한다. 메탄올 및 에틸 아세테이트의 1 : 9 부피 혼합물로 용출하여 기포상 고체로서 365 mg 의 표제 화합물을 수득한다 (실시예 20 의 화합물에 대하여 62 % 의 수율)
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
3500 ~ 3300, 1771, 1707, 1649, 1522, 1345, 1140, 855.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
1.25 (1.5H, d, J=7Hz);
1.28 (1.5H, d, J=7Hz);
1.34 (3H, d, J=6Hz);
1.86 ~ 1.99 (1H, m);
2.40 ~ 3.20 (1H, br);
2.67 ~ 2.81 (1H, m);
2.94 (1.5H, s);
2.99 (3H, s);
3.11 (1.5H, s);
3.23 ~ 3.29 (1H, m);
3.34 ~ 3.76 (3H, m);
4.04 ~ 4.29 (3H, m);
4.73 (0.5H, t, J=8Hz);
4.78 (0.5H, t, J=8Hz);
5.07 (0.5H, d, J=14Hz);
5.21 (1H, s);
5.22 (0.5H, d, J=14Hz);
5.23 (1H, d, J=14Hz);
5.48 (1H, d, J=14Hz);
7.43 (1H, d, J=8Hz);
7.51 (1H, d, J=8Hz);
7.64 (2H, d, J=8Hz);
8.20 (1H, d, J=9Hz);
8.17 ~ 8.22 (3H, m).
[실시예 11]
4 - 니트로벤질 (5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - [(3S, 5S) - 5 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 3 - 피롤리디닐티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
(2S, 4S) - 2 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 4 - 메르캅토피롤디딘 및 조 4 - 니트로벤질 (5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - 페닐술피닐 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (제조예 4 에 기재된 바와 같이 제조, 단 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제전에 사용) 를 출발물질로서, 실시예 1 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 기포상 고체로서 89 % 의 수율로 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1779, 1709, 1657, 1522, 1345, 1136, 837.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.08 ~ 0.09 (6H, m);
0.87 (4.5H, s);
0.88 (4.5H, s);
1.23 ~ 1.27 (3H, m);
1.90 ~ 2.03 (1H, m);
2.65 ~ 2.79 (1H, m);
2.93 (1.5H, s);
2.97 (1.5H, s);
2.99 (1.5H, s);
3.10 (1.5H, s);
3.03 ~ 3.30 (3H, m);
3.49 ~ 3.71 (2H, m);
4.07 ~ 4.30 (3H, m);
4.72 (1H, dt, J=14 & 8Hz);
5.07 (0.5H, d, J=14Hz);
5.23 (1H, s);
5.25 (1H, d, J=14Hz);
5.30 (0.5H, d, J=14Hz);
5.44 (1H, d, J=14Hz);
7.44 (1H, d, J=9Hz);
7.52 (1H, d, J=9Hz);
7.64 (2H, d, J=9Hz);
8.19 ~ 8.24 (4H, m).
[실시예 12]
4 - 니트로벤질 (5R, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - [(3S, 5S) - 5 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 3 - 피롤리디닐티오] 페넴 - 3 - 카르복실레이트
(2S, 4S) - 2 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 4 - 메르캅토피롤리딘 및 4 - 니트로벤질 (5R, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - 에틸술피닐페넴 - 3 - 카르복실레이트 (제조예 7 에 기재된 바와 같이 제조) 를 출발물질로서 실시예 1 에서 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 기포상 고체로서 81 % 의 수율로 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1788, 1711, 1657, 1522, 1345, 1117, 839.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.04 (3H, s);
0.07 (3H, s);
0.83 (9H, s);
1.25 (3H, d, J=6Hz);
1.91 ~ 2.05 (1H, m);
2.67 ~ 2.85 (1H, m);
2.93 (1.5H, s);
2.97 (1.5H, s);
2.99 (1.5H, s);
3.09 (1.5H, s);
3.46 ~ 3.60 (1H, m);
3.69 ~ 3.80 (2H, m);
4.22 ~ 4.40 (2H, m);
4.68 ~ 4.79 (1H, m);
5.07 (0.5H, d, J=14Hz);
5.21 (1H, d, J=14Hz);
5.23 (1H, s);
5.31 (0.5H, d, J=14Hz);
5.41 (1H, d, J=14Hz);
5.69 (1H, s);
7.44 (1H, d, J=9Hz);
7.52 (1H, d, J=9Hz);
7.61 (2H, d, J=9Hz);
8.19 ~ 8.24 (4H, m).
[실시예 13]
4 - 니트로벤질 (5R, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - [2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸티오] 페넴 - 3 - 카르복실레이트
(a) 4 - 니트로벤질 (5R, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - 에틸술피닐페넴 - 3 - 카르복실레이트 (제조예 7 에 기재된 바와같이 제조) 및 2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸메르캅탄을 출발 물질로서, 실시예 1 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서 표제 화합물을 기포상 고체로서 76 % 의 수율로 수득한다.
(b) 4 - 니트로벤질 (5R, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - 에틸술피닐페넴 - 3 - 카르복실레이트 (제조예 7 에 기재된 바와 같이 제조) 및 2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸메르캅탄을 출발물질로서 실시예 4(b) 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 4(b) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 86 % 의 수율로 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1788, 1725, 1607, 1522, 1347, 1119.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.04 (3H, s);
0.07 (3H, s);
0.83 (9H, s);
1.24 (3H, d, J=6Hz);
3.04 ~ 3.24 (2H, m);
3.53 (2H, q, J=6Hz);
3.73 (1H, dd, J=1 & 4Hz);
4.26 (1H, dq, J=4 & 6Hz);
5.18 ~ 5.27 (1H, m);
5.20 (2H, s);
5.21 (1H, d, J=14Hz);
5.42 (1H, d, J=14Hz);
5.67 (1H, d, J=1Hz);
7.50 (2H, d, J=9Hz);
7.62 (2H, d, J=9Hz);
8.20 (2H, d, J=9Hz);
8.22 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 661 (M+(C31H38N4010S2Si)-t-Bu).
[실시예 14]
4 - 니트로벤질 (5S, 6S) - 6 - [1(R) - 트리메틸실릴옥시에틸] - 2 - {(S) - 1 - [N - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아세트이미도일] 피롤리딘 - 3 - 일티오} - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
(i) 4 - 니트로벤질 (5S, 6S) - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 2 - [2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸티오] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트를 S. M. Schmitt 등 [J. Org. Chem. (1980), 45, 1142] 에 기재된 방법에 따라서 티에나마이신으로부터 2 단계로 제조한다. 140 mg (0.239 mmol) 의 이 화합물을 2 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0.233 ml (1.65 mmol) 의 트리에틸아민 및 0.147 ml (1.19 mmol) 의 트리메틸실릴클로라이드를 용액에 첨가한다 ; 생성 혼합물을 9 시간 교반한다. 출발물질이 사라지지 않기 때문에, 0.167 ml (1.20 mmol) 의 트리에틸아민 및 0.148 ml, (1.20 mmol) 의 트리메틸 실릴 클로라이드를 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 더 교반한다. 마지막에, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 빙수로 세척한 다음 염화 나트륨의 포화 수용액으로 세척한다. 용매를 감압증류에 의해 제거하고 생성 잔류물을 10 g 의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드의 15 : 85 부피 혼합물로 용출하여 130 mg (83 %) 의 트리메틸실릴 화합물을 결정형태로서 수득한다. 에틸 아세테이트 및 헥산 혼합물로부터 이들을 재결정화하여 165 내지 168℃에서 용융되는 트리메틸실릴 화합물의 결정을 수득한다.
IR 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1773, 1738, 1694, 1607, 1518, 1341, 1140.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.14 (9H, s);
1.28 (3H, d, J=6Hz);
2.91 ~ 3.18 (3H, m);
3.16 (1H, dd, J=2 & 6Hz);
3.27 ~ 3.49 (3H, m);
4.11 ~ 4.26 (2H, m);
5.20 (2H, s);
5.25 (1H, d, J=14Hz);
5.15 ~ 5.30 (1H, m);
5.48 (1H, d, J=14Hz);
7.50 (2H, d, J=9Hz);
7.66 (2H, d, J=9Hz);
8.21 (2H, d, J=9Hz);
8.23 (2H, d, J=9Hz).
(ii) 상기 단계 (i) 에서 수득된 130 mg 의 트리메틸실릴을 사용하여, 실시예 21 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 137 mg 의 조 S - 옥사이드를 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1786, 1721, 1607, 1522, 1349, 1252, 1053.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.13 (9H, s);
1.25 (1.5H, d, J=6Hz);
1.26 (1.5H, d, J=6Hz);
3.03 ~ 3.38 (4.5H, m);
3.52 ~ 3.85 (2.5H, m);
4.20 ~ 4,45 (2H, m);
5.20 (1H, s);
5.22 (1H, s);
5.26 (0.5H, d, J=14Hz);
5.30 (0.5H, d, J=14Hz);
5.43 (0.5H, d, J=14Hz);
5.47 (0.5H, d, J=14Hz);
5.62 ~ 5.70 (1H, m);
7.51 (2H, d, J=9Hz);
7.62 (1H, d, J=9Hz);
7.65 (1H, d, J=9Hz);
8.22 (2H, d, J=9Hz);
8.23 (2H, d, J=9Hz).
(iii) 상기 단계 (ii) 에 기재된 바와 같이 수득된 137 mg 의 조 S - 옥사이드 및 84 mg 의 (S) - 3 - 메르캅토 - 1 - [N - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아세트이미도일] 피롤리딘을 사용하여 실시예 1 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 126 mg (트리메틸 유도체로 계산하여 87 % 의 수율) 의 표제 화합물을 결정으로서 수득한다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터의 이들의 재결정화로 95내지 96℃ 에서 용융되는 표제 화합물의 결정을 수득한다. 이 화합물의 물리화학적 특성은 A. Yoshida 등이 보고한 화합물 [Tetrahedron Letters 25, 2793 (1984)] 의 물리화학적 특성과 동일하다.
IR 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1783, 1770, 1676, 1557, 1520, 1349, 1239, 845.
NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ ppm :
0.14 (2.25H, s);
0.15 (6.75H, s);
1.29 (3H, d, J=6Hz);
1.96 ~ 2.17 (1H, m);
2.29 (0.75H, s);
2.32 (2.25H, s);
2.30 ~ 2.51 (1H, m);
3.06 ~ 3.31 (3H, m);
3.45 ~ 4.07 (5H, m);
4.15 ~ 4,27 (2H, m);
5.23 (2H, s);
5.24 (1H, d, J=14Hz);
5.48 (1H, d, J=14Hz);
7.56 (2H, d, J=9Hz);
7.65 (2H, d, J=9Hz);
8.20 (2H, d, J=9Hz);
8.22 (2H, d, J=9Hz).
[실시예 15]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - {(3S, 5S) - 5 - [3(S) - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노피롤리딘 - 1 - 일카르보닐] - 1 - 메틸피롤리딘 - 3 - 일티오} - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 [실시예 10(a) 에 기재된 바와 같이 제조] 및 (2S, 4S) - 4 -메르캅토 - 2 - [3(S) - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노피롤리딘 - 1 - 일 - 카르보닐] - 1 - 메틸피롤리딘을 출발물질로서 실시예 10(b) 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 실시예 10(b) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 60 % 의 수율로 분말로서 수득한다.
이 화합물의 물리화학적 특성은 유럽 특허 공고 제 518558A 호의 실시예 45(a) 의 중간체 45(a) 와 일치환다.
[실시예 16]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(RS) - 5 - 옥소 - 3 - 피롤리디닐티오] - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 [실시예 10(a) 에 기재된 바와같이 제조] 및 4 - 메르캅토 - 2 - 옥소 - 피롤리딘을 출발물질로서 실시예 10(b) 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 10(b) 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 59 % 의 수율로 분말로서 수득한다.
이 화합물의 물리화학적 특성은 일본국 특허 공고 제 Hei 2 - 49783 호의 실시예 11 에 기재된 중간체와 일치한다.
[실시예 17]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 트리메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
492 mg (1.09 mmol) 의 S - 2 - 디에틸카르바모일페닐 2(R) - [(2S, 3S) - 3 - [1(R) - 트리메틸실릴옥시) 에틸] - 4 - 옥소 - 2 - 아제티디닐] 티오프로피오네이트 (제조예 1 에 기재된 바와 같이 제조) 및 0.46 ml (3.30 mmol) 의 트리에틸아민을 함유하는 8 ml 의 메틸렌 클로라이드 용액을 염 - 빙욕내에서 냉각한 다음 797 mg (3.27 mmol) 의 p - 니트로벤질옥시옥살릴 클로라이드를 용액에 첨가한다. 생성 혼합물을 15 분간 이 온도에서 반응시킨다. 마지막에, 0.25 ml (3.27 mmol) 의 이소프로판올을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분간 이온도에서 교반하여 임의의 과량의 산 염화물을 분해한다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2 회 세척한 다음 염화 나트륨의 포화 수용액으로 2 회 세척한다. 용매를 감압 증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 톨루엔에 현탁하고, 불용성 물질을 여과한다. 톨루엔을 감압증류에 의해 제거하고, 784 mg (4.40 mmol)의 디프로필 에틸 포스포나이트를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 140 분간 교반한다. 마지막에, 과량의 시약을 감압 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 65 ml 의 크실렌에 용해시키고, 3 시간 가열환류한다. 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 생성 잔류물을 50 g 의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 소량의 불순물을 함유하는 표제 화합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1 : 2 부피 혼합물로의 용출에 의해 수득한다. 동일한 조건하에서의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 535 mg (78 %) 의 표제 화합물을 수득한다. 이 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 202 ~ 203℃ 에서 용융되는 무색 결정 형태의 표제 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1761, 1695, 1630, 1342, 1207.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.10 (9H, s);
1.01 (3H, t, J=7Hz);
0.95 ~ 1.20 (6H, m);
1.20 (3H, d, J=6Hz);
3.06 (2H, q, J=7Hz);
3.05 ~ 3.28 (3H, m);
3.45 ~ 3.80 (1H, br s);
4.18 ~ 4.25 (2H, m);
5.27 (1H, d, J=14Hz);
5.47 (1H, d, J=14Hz);
7.32 ~ 7.65 (4H, m);
7.68 (2H, d, J=9Hz);
8.21 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 625 (M+, C31H39N307SSi).
[실시예 18]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
S - 2 - 디에틸카르바모일페닐 2(R) - [(2S, 3S) - 3 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 4 - 옥소 - 2 - 아제티디닐] 티오프로피오네이트 (본 명세서의 제조예 9 및 일본국 특허 출원 제 Hei 4 - 174099 호의 실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조) 를 출발물질로서 실시예 17 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여, 실시예 17 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 80 % 의 수율로 수득한다. 디이소프로필 에테르로부터 이 생성물을 재결정화하여 166 - 166.5℃ 에서 용융되는 결정 형태로 표제 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼 (Nujo1 - 상표명), νmaxcm-1:
1762, 1693, 1633, 1340, 1210.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.06 (6H, s);
0.84 (9H, s);
1.01 (3H, t, J=7Hz);
0.93 ~ 1.20 (6H, m);
1.16 (3H, d, J=6Hz);
3.00 ~ 3,30 (3H, m);
3.07 (2H, q, J=7Hz);
3.40 ~ 3.90 (1H, m);
4.21 ~ 4.33 (2H, m);
5.28 (1H, d, J=14Hz);
5.44 (1H, d, J=14Hz);
7.27 ~ 7.65 (4H, m);
7.67 (2H, d, J=9Hz);
8.21 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 667 (M+, C34H45N307SSi).
[실시예 19]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
S - 2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐 2(R) - {(2S, 3S) - 3 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 4 - 옥소 - 2 - 아제티닐} 티오프로피오네이트 (일본국 특허 출원 제 Hei 4 - 174099 호의 실시예 9 에 기재된 바와같이 제조) 를 출발물질로서, 실시예 17 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 17 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 70 % 의 수율로 수득한다. 이 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 210 ~ 211℃에서 용융되는 결정형태의 표제 화합물을 수득한다.
IR 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1757, 1700, 1632, 1341, 1212, 1138.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.06 (6H, s);
0.85 (9H, s);
0.95 ~ 1.08 (3H, m);
1.16 (3H, d, J=6Hz);
1.40 ~ 1.85 (8H, m);
3.04 - 3.34 (5H, m);
3.45 ~ 3,65 (1H, br s);
4.20 ~ 4.36 (2H, m);
5.29 (1H, d, J=14Hz);
5.46 (1H, d, J=14Hz);
7.30 ~ 7.65 (4H, m);
7.68 (2H, d, J=9Hz);
8.22 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 693 (M+, C36H47N307SSi).
[실시예 20]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
41 mg (0.195 mmol) 의 시트르산 수화물을 메탄올 및 메탄올 클로라이드의 2 : 1 부피 혼합물중의 1.072 g (1.71 mmol) 의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 트리메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 17 에 기재된 바와 같이 제조) 의 30 ml 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반한다. 마지막에, 반응용액을 감압증류에 의해 응축한다. 생성 잔류물을 25 g 의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 에틸 아세테이트로 용출하여 970 mg (정량적 수율) 의 표제 화합물을 무색 기포상 고체로서 수득한다.
IR 스펙트럼 (neat), νmaxcm-1:
3600 - 3200 (br), 1771, 1707, 1612, 1345, 1207.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
1.00 (3H, t, J=7Hz);
0.94 ~ 1.15 (6H, m);
1.30 (3H, d, J=6Hz);
3.05 (2H, q, J=7Hz);
3.10 ~ 3.28 (3H, m);
3.45 ~ 3.80 (1H, br s);
4.20 (1H, quintet, J=7Hz);
4.25 (1H, dd, J=2 & 9Hz);
5.27 (1H, d, J=14Hz);
5.48 (1H, d, J=14Hz);
7.31 ~ 7.65 (4H, m);
7.67 (2H, d, J=9Hz);
8.22 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 553 (M+, C28H31N307S).
[실시예 21]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 트리메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
122 mg (1.45 mmol) 의 탄산수소 나트륨을 304 mg (0.486 mmol) 의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 트리메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 17 에 기재된 바와같이 제조) 를 함유하는 6 ml 의 메틸렌 클로라이드 용액에 첨가한다. 혼합물을 빙욕내에 위치시킨채로 교반하면서 105 mg (0.487 mmol) 의 m - 클로로퍼벤조산 (80 % 순도) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 교반한 후에, 이를 메틸렌 클로라이드로 희석하고 탄산 수소 나트륨의 빙냉 희석 수용액으로 세척한다. 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 생성 잔류물을 25 g의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 2 : 1 부피 혼합물로 용출하여 260 mg (수율 83 %) 의 표제 화합물을 기포상 고체로서 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1788, 1734, 1630, 1522, 1061.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.08 (5.4H, s);
0.10 (3.6H, s);
1.04 ~ 1.27 (12H, m);
2.98 ~ 3.53 (5.6H, m);
3.67 (0.4H, dq, J=11 & 7Hz);
4.16 ~ 4.23 (1H, m);
4.26 (0.6H, dd, J=10 & 3Hz);
4.34 (0.4H, dd, J=10 & 3Hz);
5.35 (0.4H, d, J=14Hz);
5.38 (0.6H, d, J=14Hz);
5.46 (0.4H, d, J=14Hz);
5.50 (0.6H, d, J=14Hz);
7.27 ~ 7.36 (1H, m);
7.50 ~ 7.73 (4H, m);
7.84 ~ 7.90 (0.4H, m);
8.15 ~ 8.26 (2.6H, m).
질량 스펙트럼 (m/z) : 641 (M+, C31H39N308SSi).
[실시예 22]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 18 에 기재된 바와 같이 제조) 를 출발물질로서 실시예 21 에서 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 21 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 기포상 고체로서 87 % 의 수율로 수득한다.
IR 스펙트럼 (Nujo1), νmaxcm-1:
1788, 1735, 1630, 1523, 1058.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.03 ~ 0.06 (6H, m);
0.83 (4.5H, s);
0.84 (4.5H, s);
1.05 ~ 1.27 (12H, m);
2.98 ~ 3.56 (5.5H, m);
3.59 (0.5H, dq, J=10 & 7Hz);
4.20 ~ 4.38 (1H, m);
4.30 (0.5H, dd, J=11 & 3Hz);
4.39 (0.5H, dd, J=11 & 3Hz);
5.34 (0.5H, d, J=14Hz);
5.38 (0.5H, d, J=14Hz);
5.45 (0.5H, d, J=14Hz);
5.49 (0.5H, d, J=14Hz);
7.29 ~ 7.36 (1H, m);
7.50 ~ 7.71 (4H, m);
7.85 ~ 7.89 (0.5H, m);
8.15 ~ 8.25 (2.5H, m).
질량 스펙트럼 (m/z) : 683 (M+, C34H45N308SSi).
[실시예 23]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
554 mg (1.00 mmol) 의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 20 에 기재된 바와 같이 제조) 를 함유하는 10 ml 의 메틸렌 클로라이드 용액을 빙욕에서 냉각한 다음 1.5 ml (1.5 mmol) 의 1 M 탄산수소 나트륨 수용액을, 그 다음에 215 mg (1.00 mmol) 의 m - 클로로퍼벤조산 (80 % 순도) 를 첨가하고, 반응 용액을 동일한 온도에서 90 분간 교반한다. 마지막에, 아황산 나트륨의 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하여 반응을 완결한다. 반응용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 빙냉하고, 탄산수소 나트륨의 수용액으로 세척하고 감압하에서 증발에 의해 응축한다. 생성 잔류물을 50 g 의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 에틸 아세테이트로 용출하여, 145 mg (수율 25 %) 의 저극성의 표제 화합물의 이성질체 (이 이성질체는 S - 옥사이드의 형태로 인한 것이다) 를 수득한 후에, 96 mg (수율 17 %) 의 고극성의 이성질체를 기포상 고체로서 수득한다.
[저극성 S - 옥사이드]
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
3500 - 3300, 1786, 1732, 1624, 1522, 1200, 1061.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
1.02 ~ 1.11 (6H, m);
1.24 (6H, t, J=7Hz);
3.01 (1H, dq, J=10 & 7Hz);
3.12 (2H, q, J=7Hz);
3.18 ~ 3.30 (1H, m);
3.32 (1H, dd, J=3 & 6Hz);
3.39 ~ 3.52 (1H, m);
4.19 (1H, quint, 6Hz);
4.28 (1H, dd, J=3 & 10Hz);
5.38 (1H, d, J=14Hz);
5.52 (1H, d, J=14Hz);
7.33 (1H, dd, J=1 & 8Hz);
7.58 (1H, dt, J=1 & 8Hz);
7.66 (1H, dt, J=1 & 8Hz);
7.70 (2H, d, J=9Hz);
8.16 (1H, dd, J=1 & 8Hz);
8.24 (2H, d, J=9Hz).
[고극성 S - 옥사이드]
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
3500-3300, 1786, 1734, 1624, 1522, 1198, 1061.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.83 (3H, d, J=7Hz);
1.09 (3H, t, J=7Hz);
1.18 (3H, t, J=7Hz);
1.28 (3H, d, J=6Hz);
3.18 (2H, q, J=7Hz);
3.20 ~ 3.35 (1H, m);
3.40 ~ 3.53 (1H, m);
3.47 (1H, dd, J=3 & 6Hz);
3.70 (1H, dq, J=10 & 7Hz);
4.25 (1H, quint, 6Hz);
4.38 (1H, dd, J=3 & 10Hz);
5.34 (1H, d, J=13Hz);
5.48 (1H, d, J=13Hz);
7.28 ~ 7.32 (1H, m);
7.48 ~ 7.56 (2H, m);
7.65 (2H, d, J=9Hz);
7.85 ~ 7.91 (1H, m);
8.22 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 551 [M+, (C28H31N508S)-H2O].
[실시예 24]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐술피닐] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸 - 디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 19 에 기재된 바와 같이 제조) 를 출발물질로서, 실시예 21 에서 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 21 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 기포상 고체로서 89 % 의 수율로 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1790, 1734, 1628, 1524, 1347, 1061.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.03, 0.04, 0.05, 0.06 (총 6H, 각각 s);
0.75 (1.5H, d, J=7Hz);
0.83 (4.5H, s);
0.84 (4.5H, s);
1.13 (1.5H, d, J=6Hz);
1.16 (1.5H, d, J=6Hz);
1.28 (1.5H, d, J=7Hz);
1.44 ~ 1.80 (8H, m);
3.00 (0.5H, dq, J=10 & 7Hz);
3.11 ~ 3.37 (3.5H, m);
3.41 ~ 3.50 (1H, m);
3.60 ~ 3.77 (1H, m);
4.19 ~ 4.31 (1.5H, m);
4.38 (0.5H, dd, J=10 & 3Hz);
5.33 (0.5H, d, J=14Hz);
5.40 (0.5H, d, J=14Hz);
5.46 (0.5H, d, J=14Hz);
5.49 (0.5H, d, J=14Hz);
7.27 ~ 7.32 (0.5H, m);
7.36 (0.5H, dd, J=7 & 1Hz);
7.48 ~ 7.60 (1.5H, m);
7.63 ~ 7.73 (2.5H, m);
7.93 ~ 7.96 (0.5H, m);
8.15 (0.5H, dd, J=8 & 1Hz);
8.22 (1H, d, J=9Hz);
8.23 (1H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 709 (M+, C36H47N308SSi).
[실시예 25]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술포닐) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
157 mg (0.235 mmol) 의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 18 에 기재된 바와같이 제조) 를 함유하는 3 ml 의 메틸렌 클로라이드 용액을 빙욕내에서 냉각하고, 78 mg (0.93 mmol) 의 탄산수소나트륨을, 그다음에 78 mg (0.52 mmol) 의 m - 클로로퍼벤조산 (80 % 순도) 을 냉각된 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 20 분간 교반한 다음 실온에서 3.5 시간 교반한다. 마지막에 아황산 나트륨의 수용액을 반응혼합물에 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하여 반응을 완결한다. 반응 용액을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 탄산수소나트륨의 수용액으로 세척하고 감압 증발에 의해 응축한다. 생성 잔류물을 15 g 의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 에틸아세테이트 및 헥산의 4 : 6 부피 혼합물로 용출하여 148 mg (수율 90 %) 의 표제 화합물을 기포상 고체로서 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름) νmaxcm-1:
1794, 1748, 1636, 1524, 1320, 1266, 1161.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.03 (3H, s);
0.05 (3H, s);
0.83 (9H, s);
1.06 (3H, t, J=7Hz);
1.16 (3H, d, J=6Hz);
1.20 ~ 1.43 (6H, m);
3.01 ~ 3.19 (2H, m);
3.24 ~ 3.84 (4H, m);
4.19 ~ 4.28 (1H, m);
4.42 ~ 4.52 (1H, m);
5.39 (2H, s);
7.25 ~ 7.34 (1H, m);
7.48 ~ 7.65 (2H, m);
7.62 (2H, d, J=9Hz);
8.11 (1H, d, J=8Hz);
8.21 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 700 [M+, (C34H45N309SSi)+1].
[제조예 1]
S - 2 - 디에틸카르바모일페닐 2(R) - [(2S, 3S) - 3 - [1(R) - (트리메틸실릴옥시) 에틸] - 4 - 옥소 - 2 - 아제티디닐] 티오프로피오네이트
1.002 g (2.03 mmol) 의 S - 2 - 디에틸카르바모일페닐 2(R) - [(2S, 3S) - 3 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 4 - 옥소 - 2 - 아제티디닐] 티오프로피오네이트 (본 명세서의 제조예 9 및 일본 특허출원 제 Hei 4 - 174099 호의 실시예 1 에 기재된 바와같이 제조) 를 함유하는 20 ml 의 테트라히드로푸란 용액에 5 ml 의 2 N 염산 수용액을 첨가하고 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 가열한다. 마지막에, 반응 용액을 냉각하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 탄산수소 나트륨의 포화 수용액, 물 및 염화 나트륨의 포화 수용액 순서로 세척한 후에 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 생성된 데실화된 화합물을 10 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0 60 ml (4.30 mmol) 의 트리에틸아민 및 0.53 ml 의 트리메틸실릴 클로라이드를 생성 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 80 분간 교반한 다음 40℃ 에서 100 분간 교반한다. 마지막에, 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 2 회 및 염화 나트륨의 포화 수용액으로 1 회 세척한다. 용매를 감압하에서 증류제거한다. 생성 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 3 : 2 내지 4 : 1 범위의 부피비 혼합물을 용출제로서 사용하는 구배 용출법에 의한 50 g의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 742 mg (수율 81 %) 의 표제화합물을 기포상 고체로서 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
3250, 1760, 1700, 1625.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.12 (9H, s);
1.03 (3H, t, J=7Hz);
1.23 (3H, d, J=6Hz);
1.25 (3H, t, J=7Hz);
1.22 ~ 1.31 (3H, m);
2.95 ~ 3.12 (4H, m);
3.25 ~ 3.85 (2H, m);
3.90 (1H, dd, J=2 & 4Hz);
4.14 (1H, quintet, J=6Hz);
6.07 ~ 6.18 (1H, br s);
7.32 ~ 7.35 (1H, m);
7.41 ~ 7.51 (3H, m).
질량 스펙트럼 (m/z) : 450 (M+, C22H34N204SSi).
[제조예 2]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - 페닐술피닐 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - 페닐티오 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 7 에 기재된 바와 같이 제조) 를 출발물질로서, 실시예 21 에 사용되는 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 21 에 기재된 바와 유사한 방법을 실행한 다음, 디에틸 에테르 및 메틸렌 클로라이드의 5 : 95 내지 20 : 80 부피비 혼합물을 용출제로서 사용하는 구배 용출법에 의한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 저극성 S - 옥사이드를 62 % 의 수율로 결정으로서 수득하고, 고극성 S - 옥사이드를 30 % 의 기포상 고체로서 수득한다.
에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 저극성 S - 옥사이드를 재결정화하여 150 ~ 151℃ 에서 용융되는 이성질체의 결정을 수득한다.
[저극성 이성질체]
IR 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1796, 1715, 1528, 1335, 1044, 839.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.06 (3H, s);
0.07 (3H, s);
0.73 (3H, d, J=7Hz);
0.85 (9H, s);
1.18 (3H, d, J=6Hz);
3.27 (1H, dd, J=3 & 5Hz);
3.90 (1H, dq, J=11 & 7Hz);
4.23 (1H, dq, J=5 & 6Hz);
4.41 (1H, dd, J=3 & 11Hz);
5.36 (1H, d, J=14Hz);
5.56 (1H, d, J=14Hz);
7.46 ~ 7.53 (3H, m);
7.66 (2H, d, J=9Hz);
7.72 ~ 7.78 (2H, m);
8.24 (2H, d, J=9Hz).
[고극성 이성질체]
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1788, 1730, 1524, 1319, 1273, 1047, 837.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.04 (3H, s);
0.05 (3H, s);
0.83 (9H, s);
1.15 (3H, d, J=6Hz);
1.39 (3H, d, J=7Hz);
3.16 (1H, dq, J=10 & 7Hz);
3.39 (1H, dd, J=3 & 4Hz);
4.16 (1H, dd, J=3 & 10Hz);
4.26 (1H, dq, J=4 & 6Hz);
5.40 (1H, d, J=14Hz);
5.49 (1H, d, J=14Hz);
7.51 ~ 7.58 (3H, m);
7.68 (2H, d, J=9Hz);
7.68 ~ 7.73 (2H, m);
8.23 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) (두종류의 이성질체) : 584 (M+, C29H36N207SSi).
[제조예 3]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - 페닐술포닐 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - 페닐술피닐 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (제조예 2 에 기재된 바와 같이 제조) 를 출발물질로서 실시예 21 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 21 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 기포상 고체로서 87 % 의 수율로 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1796, 1750, 1524, 1316, 1264, 1161, 1079, 837.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.03 (3H, s);
0.05 (3H, s);
0.84 (9H, s);
1.16 (3H, d, J=6Hz);
1.19 (3H, d, J=7Hz);
3.40 (1H, dq, J=11 & 7Hz);
3.46 ~ 3.52 (1H, m);
4.23 (1H, dq, J=4 & 6Hz);
4.44 (1H, dd, J=4 & 11Hz);
5.45 (2H, s);
7.51 ~ 7.58 (2H, m);
7.60 ~ 7.68 (3H, m);
8.00 (2H, d, J=9Hz);
8.23 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 543 [M+, (C29H36N208SSi)-t-Bu].
[제조예 4]
4 - 니트로벤질 (5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - 페닐술피닐 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 3 - 페닐티오 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 [Tetrahedron Letters 25, 2793 (1984)] 를 출발물질로서, 실시예 21 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 21 에 기재된 바와 유사한 방법을 실행한다. 생성물을 분리하고 에틸 아세테이트 및 헥산의 4 : 6 부피 혼합물로 용출하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 저극성 S - 옥사이드를 결정으로서 43 % 의 수율로, 고극성 S - 옥사이드를 기포상 고체로서 48 % 의 수율로 수득한다. 디이소프로필 에테르로 부터의 저극성 S - 옥사이드의 재결정화로 이를 111.5 ~ 114℃ 에서 용융되는 결정형태로 수득한다.
[저극성 이성질체]
IR 스펙트럼 (KBr), νmaxcm-1:
1786, 1723, 1607, 1526, 1323, 1206, 1044, 837.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.05 (3H, s);
0.06 (3H, s);
0.85 (9H, s);
1.17 (3H, d, J=6Hz);
2.55 (1H, dd, J=9 & 18Hz);
3.08 (1H, dd, J=3 & 5Hz);
3.51 (1H, dd, J=11 & 18Hz);
4.18 (1H, dq, J=5 & 6Hz);
4.37 (1H, dd, J=3, 9 & 11Hz);
5.37 (1H, d, J=14Hz);
5.54 (1H, d, J=14Hz);
7.48 ~ 7.54 (3H, m);
7.65 (2H, d, J=9Hz);
7.70 ~ 7.77 (2H, m);
8.24 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 570 (M+, C28H34N207SSi).
[고극성 이성질체]
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1790, 1723, 1607, 1524, 1322, 1269, 1044, 837.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.05 (3H, s);
0.06 (3H, s);
0.84 (9H, s);
1.18 (3H, d, J=6Hz);
2.80 (1H, dd, J=11 & 19Hz);
3.29 (1H, dd, J=8 & 19Hz);
3.34 (1H, t, J=3Hz);
4.17 ~ 4.30 (2H, m);
5.40 (1H, d, J=14Hz);
5.49 (1H, d, J=14Hz);
7.49 ~ 7.55 (3H, m);
7.68 (2H, d, J=9Hz);
7.70 ~ 7.76 (2H, m);
8.23 (2H, d, J=9Hz).
[제조예 5]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸술피닐] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - [2 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) 아미노에틸티오] - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 5 에 기재된 바와 같이 제조) 를 출발물질로서, 실시예 21 에사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 21 에기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 기포상 고체로서 92 % 의수율로 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1786, 1721, 1607, 1522, 1347, 1254, 1048.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.07 (3H, s);
0.09 (3H, s);
0.86 (9H, s);
1.23 (1.5H, d, J=6Hz);
1.24 (1.5H, d, J=6Hz);
1.39 (1.5H, d, J=7Hz);
1.40 (1.5H, d, J=7Hz);
3.12 ~ 3.45 (3H, m);
3.60 ~ 3.92 (3H, m);
4.29 (1H, q, J=6Hz);
4.34 (0.5H, dd, J=3 & 10Hz);
4.46 (0.5H, dd, J=3 & 10Hz);
5.14 ~ 5.46 (2H, m);
5.23 (2H, s);
5.68~ 5.77 (1H, m);
7.51 (1H, d, J=9Hz);
7.52 (1H, d, J=9Hz);
7.61 (1H, d, J=9Hz);
7.66 (1H, d, J=9Hz);
8.20 ~ 8.24 (4H, m).
질량 스펙트럼 (m/z) : 705 [M+, (C33H42N4011SSi)-CH3].
[제조예 6]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 1 - 메틸 - 2 - 에틸술피닐 - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - 에틸티오 - 1 - 메틸 - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 9 에 기재된 바와 같이 제조) 를 출발물질로서, 실시예 21 에 사용된 출발물질과 유사한 상대적 비율로 사용하여 실시예 21 에 기재된 바와 유사한 방법에 따라서, 표제 화합물을 기포상 고체로서 92 % 의 수율로 수득한다.
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1784, 1715, 1524, 1333, 1055, 837.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.08 (3.6H, s);
0.09 (2.4H, s);
0.86 (9H, s);
1.24 (3H, d, J=6Hz);
1.39 (3H, d, J=7Hz);
1.41 (1.8H, t, J=7Hz);
1.44 (1.2H, t, J=7Hz);
2.93 ~ 3.10 (2H, m);
3.38 (0.6H, dd, J=3 & 5Hz);
3.41 (0.4H, dd, J=3 & 5Hz);
3.61 (0.6H, dq, J=10 & 7Hz);
3.85 (0.4H, dq, J=10 & 7Hz);
4.23 ~ 4.34 (1.6H, m);
4.42 (0.4H, dd, J=3 & 10Hz);
5.27 (0.4H, d, J=14Hz);
5.32 (0.6H, d, J=14Hz);
5.41 (0.6H, d, J=14Hz);
5.44 (0.4H, d, J=14Hz);
7.63 (1.2H, d, J=9Hz);
7.66 (0.8H, d, J=9Hz);
8.23 (2H, d, J=9Hz).
질량 스펙트럼 (m/z) : 479 (M+, (C25H36N207SSi)-t-Bu].
[제조예 7]
4 - 니트로벤질 (5R, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - 에틸술피닐페넴 - 3 - 카르복실레이트
1.039 g (1.98 mmol) 의 4 - 니트로벤질 (5R, 6S) - 6 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 2 - 에틸티오페넴 - 3 - 카르복실레이트를 함유하는 20 ml 의 메틸렌 클로라이드 용액을 빙욕내에서 냉각하고 469 mg 의 m - 클로로퍼벤조산 (순도 90 %) 을 냉각된 용액에 5 분에 걸쳐 조심스럽게 첨가한다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30 분간 교반한 다음 88 mg 의 m - 클로로퍼벤조산 (순도 80 %) (총부피는 557 mg 으로 됨, 2.58 mmol) 을 더첨가하고, 혼합물을 15 분간 더 교반한다. 마지막에, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 탄산 수소 나트륨의 희석 수용액으로 세척한다. 유기층을 감압 증발에 의해 응축시키고, 생성 잔류물을 50 g의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 4 : 6 부피 혼합물로 용출하여 하기 생성물을 순서대로 수득한다 :
202 mg (수율 19 %) 의 기포상 고체로서의 저극성 s - 옥사이드 ;
336 mg (수율 31 %) 의 저극성 : 고극성 = 1 : 3 의 S - 옥사이드의 혼합물 ; 및
72 mg (수율 7 %) 의 기포상 고체로서의 고극성 S - 옥사이드.
실시예 12 및 13 에서, 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리된 세개의 모든 분획을 다시합하여 출발물질로서 사용한다.
[저극성의 이성질체]
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1796, 1701, 1524, 1323, 1063.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.05 (3H, s);
0.08 (3H, s);
0.84 (9H, s);
1.26 (3H, d, J=6Hz);
1.44 (3H, t, J=7Hz);
3.10 (2H, q, J=7Hz);
3.92 (1H, dd, J=1 & 3Hz);
4.28 (1H, dq, J=3 & 6Hz);
5.26 (1H, d, J=14Hz);
5.38 (1H, d, J=14Hz);
5.73 (1H, d, J=1Hz);
7.62 (2H, d, J=9Hz);
8.23 (2H, d, J=9Hz).
[고극성의 이성질체]
IR 스펙트럼 (액체필름), νmaxcm-1:
1794, 1702, 1524, 1321, 1063.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.04 (3H, s);
0.07 (3H, s);
0.82 (9H, s);
1.26 (3H, d, J=6Hz);
1.44 (3H, t, J=7Hz);
3.13 (2H, dq, J=4 & 8Hz);
3.90 (1H, dd, J=2 & 4Hz);
4.27 (1H, dq, J=4 & 6Hz);
5.22 (1H, d, J=14Hz);
5.41 (1H, d, J=14Hz);
5.85 (1H, d, J=2Hz);
7.59 (2H, d, J=9Hz);
8.23 (2H, d, J=9Hz).
[제조예 8]
4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(3S, 5S) - 5 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 3 - 피롤리디닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 히드록시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트
8 mg (0.039 mmol) 의 시트르산 수화물을 메탄올중의 55 mg 의 4 - 니트로벤질 (1R, 5S, 6S) - 2 - [(3S, 5S) - 5 - 디메틸카르바모일 - 1 - (4 - 니트로벤질옥시카르보닐) - 3 - 피롤리디닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - [1(R) - 트리메틸실릴옥시에틸] - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트 (실시예 1 에 기재된 바와 같이 제조) 의 용액 2 ml 에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 35 분간 교반한다. 마지막에, 용매를 감압 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 용출제로서 메탄올 및 에틸 아세테이트의 1 : 9 부피 혼합물을 사용하는 5 g 의 실리카겔을 통한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 420 mg (수율 84 %) 의 표제 화합물을 유리상 고체로서 수득한다.
이 화합물의 물리화학적 특성은 실시예 10 에 기재된 바와 같이 제조된 화합물과 일치한다.
[제조예 9]
S - 2 - 디에틸카르바모일페닐 2(R) - {(2S, 3S) - 3 - [1(R) - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 에틸] - 4 - 옥소 - 2 - 아제티디닐} 티오프로피오네이트
9(a) 1 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - (2 - 디에틸카르바모일) 페닐티오 - 1 - 프로펜
1.7 ml (12.2 mmol) 의 트리에틸아민을 12 ml 의 디메틸포름아미드 및 12 ml 의 테트라히드로푸란의 혼합물중의 일본국 특허 공개 출원 제 Hei 4 - 174099 호의 참고예 12 에 기재된 바와 같이 제조된 3.20 g (12.1 mmol) 의 S - (2 - 디에틸카르바모일) 페닐 티오프로피오네이트 및 3.64 g (24.1 mmol) 의 t - 부틸디메틸실릴 클로라이드의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 3 분간 교반한다. 마지막에, 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 리튬 비스 (트리메틸실릴) 아미드의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액 12.1 ml 를 20 분간 적가한다. 생성물을 동일한 온도에서 30 분간 교반한 후에, 탄산수소 나트륨의 10 ml 의 포화 수용액을 첨가한다. 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고, 추출물을 물로 2 회, 수산화나트륨의 2 N 수용액으로 1회, 물로 3 회 및 염화나트륨의 포화 수용액으로 1 회 세척한다. 추출물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 생성 잔류물을 다시 헥산에 용해시키고, 용액을 9.0 g 의 산화 알루미늄과 크로마토그래피를 위해 혼합한 다음 15 분간 교반한다. 산화 알루미늄을 혼합물로 부터 여과에 의해 제거하고, 산화 알루미늄을 헥산으로 세척한다. 여액 및 세척물을 합하고, 용매를 감압 증류에 의해 제거하여, 4.24 g 의 Z(0) - 1 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - (2 - 디에틸카르바모일) 페닐티오 - 1 - 프로펜을 수득한다. NMR 스펙트럼 (270 MHz) 에 의한 분석은 생성물내 E(0) 이성질체에 대한 Z(0) 이성질체의 비가 20 이상임을 나타낸다.
9(b) S - 2 - 디에틸카르바모일페닐 2(R) - {(2S, 3S) - 3 - [1(R) - (t - 부틸디메틸실릴옥시) 에틸] - 4 - 옥소 - 2 - 아제티디닐} 티오프로피오네이트
1.49 g (10.9 mmol) 의 무수 염화아연을 55 ml 의 메틸렌 클로라이드 중의 4.24 g 의 Z(0) - 1 - t - 부틸디메틸실릴옥시 - 1 - (2 - 디에틸카르바모일) 페닐티오 - 1 - 프로펜 [상기 단계 (a) 에 기재된 바와 같이 제조] 및 1.57 g (5.47 mmol) 의 (3R, 4S) - 3 - [1(R) - t - 부틸디메틸실릴옥시에틸] - 4 - 아세톡시 - 2 - 아제티디논의 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 환류하에서 40 분간 가열한다. 마지막에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압증류에 의해 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 물로 3 회 그리고 염화 나트륨의 포화 수용액으로 1 회 세척한다. 혼합물을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후에, 용매를 감압증류에 의해 제거하고, 잔류물을 약 10 ml 의 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 2.08 g (수율 77 %) 의 표제 화합물을 130.5 ~ 132℃ 에서 용융되는 결정으로서 수득한다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3, 270MHz) δ ppm :
0.08 (6H, s);
0.87 (9H, s);
1.03 (4H, t, J=7Hz);
1.21 (3H, d, J=6Hz);
1.25 (3H, t, J=7Hz);
1.29 (3H, d, J=7Hz);
2.96 ~ 3.15 (4H, m);
3.20 ~ 3.85 (2H, br);
3.96 (1H, dd, J=2, 4Hz);
4.19 (1H, quint, J=6Hz);
5.90 ~ 6.10 (1H, br s);
7.30 ~ 7.35 (1H, m);
7.41 ~ 7.51 (3H, m).
질량 스펙트럼 (m/z) : 492 (M+, (C25H40N204SSi).

Claims (34)

  1. 하기 일반식 (Ⅱ) 의 화합물을 하기 일반식 (Ⅲ) 의 화합물과 반응시키는 과정을 포함하며, 상기 반응은 마그네슘 또는 알루미늄의 금속염 존재 하에서 행함을 특징으로 하는 하기 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 약제학적 허용가능염 및 에스테르의 제조방법 :
    [상기 식에서,
    (i) R1은 수소원자 또는 하기에서 정의된 '카르복시 - 보호기' 를 나타내고 ;
    (ii) R2및 R3는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 일반식 :
    (식 중, R5는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6은 수소원자, 또는 하기에서 정의되는 '히드록시 - 보호기' 를 나타낸다)
    의 기로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, 또는 R2및 R3가 함께 일반식 =C(CH3)CH20R6(식중, R6은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기를 나타내고 ;
    (iii) R4
    ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 E' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기,
    ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 E' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 2 ~ 6 의 알케닐기,
    ㆍ하기에 정의한 바와 같은 아릴기,
    ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬기가 하기에 정의된 하나 이상의 아릴기로 치환된 아르알킬기,
    ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 3 ~ 7의 시클로 알킬기,
    ㆍ방향족 고리가 5 ~ 7 고리 원자를 가지며, 이 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황 헤테로원자로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로원자이고, 비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 방향족 헤테로 시클릭기 ;
    ㆍ상기에 정의한 바와 같은 방향족 헤테로시클릭기가 하기에 정의된 아릴기에 융합된 융합 헤테로시클릭기, 또는
    ㆍ상기에 정의한 방향족 헤테로시클릭기 및 융합 헤테로시클릭기로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내며 ;
    (iv) X 는 황 원자 또는 일반식 >CHR7(식중, R7은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기를 나타낸다) 의 기를 나타내며 ;
    (v) T 는
    ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 A' 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기,
    ㆍ하기에 정의한 바와 같은 아릴기,
    ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알킬기가 하기에 정의한 바와 같은 하나 이상의 아릴기로 치환된 아르알킬기,
    ㆍ3 ~ 10 고리 원자이며, 이들 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황 - 헤테로원자로 구성된 군으로 부터 선택된 헤테로 - 원자이며, 비치환되거나 또는 모두 하기에 정의한 바와 같은 탄소원자상의 '치환체 B', 질소 - 헤테로원자상의 '치환체 B1', 및 황 - 헤테로원자상의 술피닐 또는 술포닐기를 형성하는 산소원자로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로시클릭기,
    ㆍ상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클릭기가 하기에 정의한 바와 같은 아릴기와 융합된 융합 헤테로시클릭기, 또는
    ㆍ상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클릭기 및 융합 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내고 ;
    (vi) k 는 1 또는 2 이며 ;
    이때,
    - 상기 '아릴기' 는 비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 C' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 고리 탄소수 6 ~ 14 인 방향족 카르보시클릭기이고 ;
    - 상기 '치환체 A' 는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 아미노기, 보호된 아미노기, 일반식 -C(=NR10)NR11R12(식 중, R1O, R11및 R12는 독립적으로 수소원자, 하기에서 정의되는 '아미노 - 보호기', 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 R11및 R12가 함께 일반식 -(CH2)n- (식중, n 은 2 ~ 6 의 정수이다) 의 기를 나타내거나, R10및 R11이 함께 일반식 -(CH2)p- (식중, p 는 2 또는 3 이다) 의 기를 나타낸다) 의 기, 및 일반식 -NR13C(=NR14)R15(식중, R13및 R14는 독립적으로 수소원자, 하기에서 정의되는 '아미노 - 보호기' 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택되고, R15는 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타내거나, 또는 R13, R14및 R15의 2 개가 함께 일반식 -(CH2)p- (식중, p 는 2 또는 3 이다) 의 기를 나타낸다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
    - 상기 '치환체 B' 는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기, 히드록시기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 탄소수 2 ~ 7 의 알콕시카르보닐기, 카르복시기, 고리 탄소원자와 함께 카르보닐기를 형성하는 산소원자, 고리탄소수 3 ~ 7 인 시클로알킬기, 알콕시 및 알킬부분의 탄소수가 모두 1 ~ 6 인 알콕시알킬기, 알콕시 및 알킬부분의 탄소수가 모두 1 ~ 6 인 알콕시카르보닐알킬기, 알킬부분의 탄소수가 1 ~ 6 인 시아노알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 할로알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 알카노일옥시기, 아지도기, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬티오기, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬술피닐기, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬술포닐기, 일반식 -NR8R9및 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자, 하기에서 정의되는 '아미노 - 보호기', 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 R8및 R9가 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)s- (식중, q 및 s 는 독립적으로 0 및 1 ~ 5 의 정수로 구성된 군으로 부터 선택되며 r 은 0 또는 1 이며, 단 (q+s) 는 2 이상의 정수이다) 의 기를 나타낸다) 의 기, 및 일반식 (B-Ⅰ), (B-Ⅱ), (B-Ⅲ), (B-Ⅳ), (B-Ⅴ), (B-Ⅵ), (B-Ⅶ), (B-Ⅷ) 및 (B-Ⅸ) :
    [상기 식에서,
    ㆍa 는 1, 2 또는 3 이고,
    ㆍb 는 0, 1 또는 2 이며,
    ㆍc 는 0 또는 1 이고,
    ㆍd 는 0, 1 또는 2 이며,
    ㆍe 는 0, 1 또는 2 이고,
    ㆍf 는 0, 1 또는 2 이며,
    ㆍg 는 0, 1 또는 2 이고,
    ㆍh 는 0, 1 또는 2 이며,
    ㆍR20은 수소원자, 하기에서 정의되는 '아미노 - 보호기', 일반식 -COR26(식중, R26은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 '치환체 A' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 치환 알킬기를 나타낸다) 의 기, 일반식 -C(=NR16)R17(식중, R16및 R17은 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 아미노기, 보호된 아미노기 및 하기에서 정의되는 '아미노 - 보호기'로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기, 탄소수 1 ~ 6 의 비치환 알킬기, 또는 하기에 정의된 '치환체 D' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 치환된 알킬기를 나타내고,
    ㆍR21및 R22는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 히드록기 및 보호된 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택되며,
    ㆍR27은 수소원자 또는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기를 나타내고,
    ㆍR28및 R29는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 하기에서 정의되는 '아미노 - 보호기', 아미노기, 보호된 아미노기 및 일반식 -C(=NR16)R17(식중, R16및 R17은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되고,
    ㆍR30은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 또는 히드록시기 및 보호된 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 6 의 치환된 알킬기를 나타내며,
    ㆍR31은 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 하기에서 정의되는 '아미노 - 보호기'를 나타내고,
    ㆍR32는 수소원자, 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 또는 일반식 -NR28R29(식중, R28및 R29는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기를 나타내며,
    ㆍE 는 이미다졸릴기 또는 트리아졸릴기를 나타내고,
    ㆍW 는 5 ~ 8 고리원자를 가지며, 이중 1 ~ 4 개가 질소원자이고, 비치환되거나 탄소수 1 ~ 6 의 하나 이상의 알킬기로 치환된 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며,
    ㆍQ, Q1, Q2및 Q3는 독립적으로 식 >CH 및 >N 의 기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되고 ;
    - 상기 '치환체 B1' 는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 하기에서 정의되는 '아미노 - 보호기', 일반식 -C(=NR16)R17(식중, R16및 R17은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 및 일반식 -CONR18R19(식중, R18및 R19는 독립적으로 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기 및 카르복실 아실기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
    - 상기 '치환체 C' 는 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기, 할로겐원자, 탄소수 2 ~ 7 의 알콕시카르보닐기, 일반식 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 시아노기, 히드록시기 및 니트로기로 구성된 군으로 부터 선택되고 ;
    - 상기 '치환체 D' 는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 카르복시기, 보호된 카르복시기, 시아노기, 탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기, 탄소수 1 - 6 의 알킬술포닐기, 일반식 -NHCOR23, -NR24R25, -CONR24R25또는 -OCONR24R25(식중, R23, R24및 R25는 독립적으로 수소원자 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기로 구성된 군으로부터 선택되며 ;
    - 상기 '치환체 E' 는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 아미노기 및 보호된 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되며;
    - 상기 '카르복시- 보호기' 는 하기에서 선택되며:
    ㆍ탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기;
    ㆍ탄소수 1 내지 6 의 저급 알킬기가 하나 이상의 아릴기로 치환된 아르알킬기;
    ㆍ탄소수 2 내지 6 의 알케닐기;
    ㆍ탄소수 1 내지 6 의 할로알킬기;
    ㆍ3 개 모두 또는 2 개 또는 1 개의 치환체가 탄소수 1 내지 5 의 알킬기이고, 1 또는 2 개의 치환체가 아릴기인 삼치환 실릴에틸기;
    ㆍ아실 부분이 탄소수 1 내지 6 의 알카노일기이고, 알킬 부분이 탄소수가 1 내지 6 인 아실옥시알킬기;
    ㆍ알콕시 및 알킬 부분의 탄소수가 각각 1 내지 6 인 알콕시카르보닐옥시알킬기;
    ㆍ시클로알킬 부분의 고리 탄소수가 3 내지 7 인 시클로알콕시카르보닐옥시알킬기;
    ㆍ알킬 부분의 탄소수가 1 내지 4 이고, 아릴 부분이 페닐기인 (5-알킬 또는 5-아릴-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸기; 및
    ㆍ3 - 프탈리딜기;
    - 상기 '히드록시- 보호기' 는 하기에서 선택되며;
    ㆍ탄소수 1 내지 6 의 알킬기 및 페닐기로부터 선택되는 3 개 이하의 치환체로 치환된 실릴기;
    ㆍ알킬기가 탄소수 1 내지 4 이며, 하나 이상 아릴기로 치환된 아르알킬기;
    ㆍ아르알킬 부분의 알킬기는 탄소수 1 내지 4 이며, 상기 알킬기가 하나 이상의 아릴기로 치환된 아르알킬옥시카르보닐기;
    ㆍ알케닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 인 알케닐옥시카르보닐기;
    ㆍ탄소수가 2 내지 7 인 알콕시카르보닐기;
    ㆍ알콕시카르보닐기 부분의 탄소수가 2 내지 7 인 치환된 실릴알콕시카르보닐기;
    ㆍ산소 - 함유 헤테로시클릭기;
    ㆍ알콕시 및 알킬 부분의 탄소수가 각각 1 내지 6 인 알콕시알킬기;
    ㆍ알콕시 및 알킬 부분의 탄소수가 각각 1 내지 6 인 치환된 실릴알콕시알킬기; 및,
    ㆍ탄소수가 1 내지 6 인 알카노일 또는 할로알카노일기
    - 상기 '아미노- 보호기' 는 하기에서 선택된다:
    ㆍ탄소수가 1 내지 6 인 알카노일 또는 할로알카노일기를 함유하는 아실기;
    ㆍ아르알킬 부분의 알킬기는 탄소수 1 내지 4 이며, 상기 알킬기가 하나 이상의 아릴기로 치환된 아르알킬옥시카르보닐기;
    ㆍ알케닐 부분의 탄소수가 2 내지 6 인 알케닐옥시카르보닐기;
    ㆍ탄소수가 2 내지 7 인 알콕시카르보닐기; 및
    ㆍ알콕시카르보닐기 부분의 탄소수가 2 내지 7 인 치환된 실릴알콕시카르보닐기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 금속이 알루미늄인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 금속이 마그네슘인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 금속염이 브롬화 마그네슘 - 디에틸 에테르 착물 ; 브롬화 마그네슘 - 디에틸 에테르 착물과 디이소프로필에틸아민, 1 - 에틸피페리딘 또는 1,5 - 디아자비시클로 [5,4,0] - 5 - 운데센과의 혼합물 ; 브로모마그네슘 시클로헥실 - 이소프로필아미드, 브로모마그네슘 디이소프로필아미드, 브로모마그네슘 디에틸아미드 또는 브로모마그네슘 헥사메틸디실라지드 ; 브로모마그네슘 t - 부톡시트 ; 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스트리메틸 실릴아미드와 브롬화 마그네슘 - 디에틸 에테르 착물과의 혼합물 ; 또는 디에틸 알루미늄 디이소프로필아미드인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식 (Ⅱ) 의 화합물과 일반식 (Ⅲ) 의 메르캅탄이 1 : 1 내지 1 : 3 의 몰비로 사용되는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 금속염이 일반식 (Ⅱ) 의 화합물의 몰당 1 내지 20 몰의 양으로 사용되는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 일반식 (Ⅱ) 의 화합물 및 일반식 (Ⅲ) 의 메르캅탄이 1 : 1 내지 1 : 3 의 몰비로 사용되고, 금속염이 일반식 (Ⅱ) 의 화합물의 몰당 1 내지 20 몰의 양으로 존재하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 금속염이 브롬화 마그네슘 - 디에틸 에테르 착물 ; 브롬화 마그네슘 - 디에틸 에테르 착물과 디이소프로필에틸아민, 1 - 에틸피페리딘 또는 1,5 - 디아자비시클로 [5,4,0] - 5 - 운데센과의 혼합물 ; 브로모마그네슘 시클로헥실 - 이소프로필아미드, 브로모마그네슘 디이소프로필아미드, 브로모마그네슘 디에틸아미드 또는 브로모마그네슘 헥사메틸디실라지드 ; 브로모마그네슘 t - 부톡시트 ; 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스트리메틸실릴아미드와 브롬화 마그네슘 - 디에틸 에테르 착물과의 혼합물 ; 또는 디에틸알루미늄 디이소프로필아미드인 방법.
  9. 제1항에 있어서, R1은 탄소수 1 ~ 4 의 저급 알킬기가 하나 이상의 아릴기로 치환된 아르알킬기인 방법.
  10. 제1항에 있어서, R2및 R3는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 일반식:
    (식 중, R5는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ; R6은 수소원자, 또는 제1항에서 정의되는 '히드록시 - 보호기' 를 나타낸다)
    의 기로 구성된 군으로부터 선택된 기이거나, 또는, R2및 R3가 함께 일반식 =C(CH3)CH20R6(식중, R6은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기를 나타내는 방법.
  11. 제1항에 있어서, X 는 황원자 또는 일반식 >CHR7(식중, R7은 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 또는 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기를 나타낸다) 의 기를 나타내는 방법.
  12. 제1항에 있어서, T 는 :
    ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 Aa' 로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기,
    ㆍ하기에 정의한 바와 같은 아릴기,
    ㆍ탄소수 1 ~ 3 의 알킬기가 하기에 정의한 바와 같은 하나 이상의 아릴기로 치환된 아르알킬기,
    ㆍ4 ~ 7 고리 원자이며, 이들 원자 중 하나 이상이 질소, 산소 및 황 - 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 - 원자이며, 비치환되거나 또는 모두 하기에 정의한 바와 같은 탄소원자상의 '치환체 Ba', 질소 - 헤테로원자상의 치환체 Ba1', 및 황 - 헤테로원자상의 술피닐 또는 술포닐기를 형성하는 산소원자로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로시클릭기,
    ㆍ상기에 정의한 바와 같은 헤테로시클릭기로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 탄소수 1 ~ 3 의 알킬기를 나타내고 ; 이때,
    - 상기 '아릴기' 는 비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 Ca' 로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 고리 탄소수 6 ~ 10 인 방향족 카르보시클릭기이고 ;
    - 상기 '치환체 Aa' 는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 아미노기, 보호된 아미노기, 일반식 -C(=NR1O)NR11R12(식중, R1O, R11및 R12는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기(제1항의 정의와 같다) 및 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 R11및 R12가 함께 일반식 -(CH2)n- (식중, n은 2 ~ 6 의 정수이다) 의 기를 나타내거나 R10및 R11이 함께 일반식 -(CH2)p- (식중, p 는 2 또는 3 이다) 의 기를 나타낸다) 의 기, 및 일반식 -NR13C(=NR14)R15(식중, R13및 R14는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기 (제1항의 정의와 같다) 및 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택되고, R15는 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 아미노기 또는 보호된 아미노기를 나타내거나, 또는 R13, R14및 R15의 임의의 2 개가 함께 일반식 -(CH2)p- (식중, p 는 2 또는 3 이다) 의 기를 나타낸다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
    상기 '치환체 Ba' 는
    ㆍ탄소수 1 ~ 4 의 알킬기,
    ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알콕시기,
    ㆍ히드록시기,
    ㆍ할로겐원자,
    ㆍ시아노기,
    ㆍ니트로기,
    ㆍ탄소수 2 ~ 5 의 알콕시카르보닐기,
    ㆍ카르복시기,
    ㆍ고리 탄소원자와 함께 카르보닐기를 형성하는 산소원자,
    ㆍ알콕시 및 알킬부분의 탄소수가 모두 1 ~ 6 인 알콕시알킬기,
    ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 할로알킬기,
    ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알카노일옥시기,
    ㆍ일반식 -NR8R9및 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기(제1항의 정의와 같다), 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 R8및 R9가 함께 일반식 -(CH2)q-Or-(CH2)s- (식중, q 및 s 는 독립적으로 0 및 1 ~ 5 의 정수로 구성된 군으로 부터 선택되며 r 은 0 또는 1 이며, 단 (q+s) 는 2 이상의 정수이다) 의 기를 나타낸다) 의 기, 및
    ㆍ일반식 (B-Ⅰ), (B-Ⅱ), (B-Ⅲ), (B-Ⅳ), (B-Ⅴ), (B-Ⅵ), (B-Ⅶ), (B-Ⅷ) 및 (B-Ⅸ) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
    - 상기 '치환체 Ba1' 은 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 아미노 - 보호기(제1항의 정의와 같다), 일반식 -C(=NR16)R17(식중, R16및 R17은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 및 일반식 -CONR18R19(식중, R18및 R19는 독립적으로 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 탄소수 2 ~ 5 의 알카노일기 및 벤조일기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며,
    - 상기 '치환체 Ca' 는 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기, 탄소수 1 ~ 4 의 알콕시기, 할로겐원자, 탄소수 2 ~ 5 의 알콕시카르보닐기, 일반식 -CONR8R9(식중, R8및 R9는 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 시아노기, 히드록시기 및 니트로기로 구성된 군으로 부터 선택되는 방법.
  13. 제1항에 있어서, R1이 :
    ㆍ수소원자,
    ㆍ탄소수 1 ~ 4 의 알킬기,
    ㆍ1 개 이상의 페닐기에 의해 치환된 탄소수 1 또는 2 의 알킬기인 아르알킬기,
    ㆍ탄소수 1 ~ 4 의 할로알킬기,
    ㆍ3 개 모두 또는 2 개의 치환체가 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기이며, 0 또는 1 개 치환체가 페닐기인 삼치환 실릴에틸기,
    ㆍ아실 부분이 탄소수 2 ~ 5 의 알카노일이며, 알킬부분이 탄소수 1 또는 2 의 아실옥시알킬기,
    ㆍ알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 ~ 4 인 알콕시카르보닐옥시알킬기,
    ㆍ(5 - 메틸 - 2 - 옥소 - 1,3 - 디옥솔렌 - 4 - 일) 메틸기 ; 또는,
    ㆍ3 - 프탈리딜기를 나타내는 방법.
  14. 제12항에 있어서, R2및 R3는 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 일반식 :
    [식 중,
    - R5는 수소원자 또는 메틸기를 나타내고 ;
    - R6은 :
    ㆍ수소원자,
    ㆍ탄소수 1 ~ 4 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로부터 선택된 3 개의 치환체를 가지는 치환 실릴기,
    ㆍ상기 제12항에 정의된 바와 같은 1 개 이상의 아릴기로 치환된 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기인 아르알킬기,
    ㆍ탄소수 2 ~ 7 의 알콕시카르보닐기,
    ㆍ테트라히드로피라닐기,
    ㆍ알콕시 및 알킬부분이 각각 탄소수 1 ~ 4 인 알콕시알킬기,
    ㆍ2 ~ 5 탄소수의 알카노일 또는 할로알카노일기를 나타낸다.]
    의 기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, R2및 R3는 함께 일반식 =C(CH3)CH20R6의 기를 나타내는 방법.
  15. 제12항에 있어서, X 는 황원자 또는 일반식 >CHR7(식중, R7은 수소원자, 탄소수 1 또는 2 의 알킬기 또는 탄소수 1 또는 2 의 알콕시기를 나타낸다) 의 기를 나타내는 방법.
  16. 제12항에 있어서, T 는 :
    ㆍ비치환되거나 하기에 정의된 '치환체 Ab' 로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 탄소수 1 또는 2 의 알킬기,
    ㆍ비치환되거나 하기에 정의한 바와 같은 '치환기 Cb' 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 페닐기,
    ㆍ탄소수 1 ~ 3 의 알킬기가 비치환되거나 하기에 정의한 바와 같은 '치환기 Cb' 로 구성된 군으로 부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체로 치환된 1 개 이상의 페닐기로 치환된 아르알킬기,
    ㆍ5 또는 6 고리 원자이며, 이들 원자 중 1 ~ 3 개가 질소, 산소 및 황 - 헤테로원자로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로 - 원자이며, 비치환되거나 또는 모두 하기에 정의한 바와 같은 탄소원자상의 '치환체 Bb', 질소 - 헤테로원자상의 '치환체 Bb1' , 및 황 - 헤테로원자상의 술피닐 또는 술포닐기를 형성하는 산소원자로 구성된 군으로 부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 헤테로시클릭기를 나타내고 ;
    - 상기 '치환체 Ab' 는 히드록시기, 보호된 히드록시기, 아미노기, 보호된 아미노기로 구성된 군으로 부터 선택되고 ;
    - 상기 '치환체 Bb' 는
    ㆍ탄소수 1 또는 2 의 알킬기,
    ㆍ탄소수 1 또는 2 의 알콕시기,
    ㆍ히드록시기,
    ㆍ할로겐원자,
    ㆍ시아노기,
    ㆍ니트로기,
    ㆍ탄소수 2 ~ 5 의 알콕시카르보닐기,
    ㆍ카르복시기,
    ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 할로알킬기,
    ㆍ탄소수 1 ~ 6 의 알카노일옥시기,
    ㆍ일반식 -NR8R9및 -C0NR8R9(식중, R8및 R9는 독립적으로 수소원자, 아미노 - 보호기(제1항의 정의와 같다), 탄소수 1 또는 2 의 알킬기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택되거나, 또는 R8및 R9가 함께 일반식 -(CH2)q-0r-(CH2)s- (식중, q 및 s 는 독립적으로 0 및 1 ~ 5 의 정수로 구성된 군으로 부터 선택되며 r 은 0 또는 1 이고, 단 (q+s) 는 2 이상의 정수이다) 의 기를 나타낸다) 의 기, 및
    ㆍ일반식 (B-Ⅰ), (B-Ⅱ), (B-Ⅲ), (B-Ⅳ), (B-Ⅴ), (B-Ⅵ), (B-Ⅶ), (B-Ⅷ) 및 (B-Ⅸ) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
    - 상기 '치환체 Bb1' 은 탄소수 1 또는 2 의 알킬기, 아미노 - 보호기(제1항의 정의와 같다), 일반식 -C(=NR16)R17(식중, R16및 R17은 상기에 정의한 바와 같다) 의 기, 및 일반식 -CONR18R19(식중, R18및 R19는 독립적으로 탄소수 1 또는 2 의 알킬기 및 탄소수 2 ~ 5 의 알카노일기 및 벤조일기로 구성된 군으로 부터 선택된다) 의 기로 구성된 군으로 부터 선택되며 ;
    - 상기 '치환체 Cb' 는 탄소수 1 또는 2 의 알킬기, 탄소수 1 또는 2 의 알콕시기, 할로겐원자, 일반식 -CONR8R9의 기, 시아노기, 히드록시기 및 니트로기로 구성된 군으로 부터 선택되는 방법.
  17. 하기 일반식 (Ⅳ) 의 화합물 및 그의 약제학적 허용 가능염 및 에스테르 :
    [상기 식에서,
    R1은 4-니트로벤질기를 나타내고;
    R41은 수소원자, 트리메틸실릴기 또는 t-부틸디메틸실릴기를 나타내며;
    R42는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타내고;
    R43은 수소원자를 나타내며;
    R45또는 R46는 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 나타내고;
    Y 는 산소원자 또는 황원자를 나타내며 ;
    j 는 0, 1 또는 2 이다.].
  18. 제17항에 있어서, R42는 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기를 나타내는 화합물.
  19. 제17항에 있어서, R45및 R46은 탄소수 1 ~ 4 의 알킬기를 나타내는 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R42는 탄소수 1 ~ 2 의 알킬기를 나타내는 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R45및 R46은 탄소수 1 ~ 2 의 알킬기를 나타내는 화합물.
  22. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  23. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  24. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술포닐) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  25. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐티오) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  26. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술피닐) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  27. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - (2 - 디에틸카르바모일페닐술포닐) - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  28. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  29. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐술피닐] - 1 - 카르복실레이트 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  30. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐술포닐] - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 트리메틸실릴옥시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  31. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐티오] - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  32. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐술피닐] - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  33. 제17항에 있어서, 4 - 니트로벤질 2 - [2 - (1 - 퍼히드로아제피닐카르보닐) 페닐술포닐] - 1 - 메틸 - 6 - (1 - 히드록시에틸) - 1 - 카르바펜 - 2 - 엠 - 3 - 카르복실레이트인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 일반식 (Ⅱ) 의 화합물을 일반식 (Ⅲ) 의 화합물과 반응시키는 과정에서, 보호기를 제거하는 것을 포함하는 방법.
KR1019930018124A 1992-09-09 1993-09-09 카르바페넴및페넴화합물의제조방법및이제조방법에관련된신규의화합물 KR100300365B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP92-240825 1992-09-09
JP24082592 1992-09-09
JP32511492 1992-12-04
JP92-325114 1992-12-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR940007031A KR940007031A (ko) 1994-04-26
KR100300365B1 true KR100300365B1 (ko) 2001-11-22

Family

ID=26534948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019930018124A KR100300365B1 (ko) 1992-09-09 1993-09-09 카르바페넴및페넴화합물의제조방법및이제조방법에관련된신규의화합물

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0587436B1 (ko)
KR (1) KR100300365B1 (ko)
CN (1) CN1048494C (ko)
AT (1) ATE192747T1 (ko)
AU (1) AU661793B2 (ko)
CA (1) CA2105746A1 (ko)
CZ (1) CZ287608B6 (ko)
DE (1) DE69328600T2 (ko)
DK (1) DK0587436T3 (ko)
ES (1) ES2147743T3 (ko)
FI (1) FI104822B (ko)
GR (1) GR3033555T3 (ko)
HK (1) HK1011975A1 (ko)
HU (1) HUT65301A (ko)
IL (1) IL106959A (ko)
MX (1) MX9305548A (ko)
NO (1) NO304981B1 (ko)
NZ (1) NZ248629A (ko)
PT (1) PT587436E (ko)
RU (1) RU2070555C1 (ko)
TW (1) TW368503B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5496816A (en) * 1994-03-14 1996-03-05 Merck & Co., Inc. Carbapenem antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
IN191798B (ko) 2000-11-03 2004-01-03 Ranbaxy Lab Ltd

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2862198D1 (en) * 1977-08-06 1983-04-14 Beecham Group Plc Synthetic beta-lactam compounds, a process for their preparation and compositions containing them
EP0046363B1 (en) * 1980-08-16 1984-11-14 Beecham Group Plc Process for the preparation of 2-thio penem derivatives and intermediates therefor
EP0060612A1 (en) * 1981-02-04 1982-09-22 Beecham Group Plc Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
EP0061231A1 (en) * 1981-02-04 1982-09-29 Beecham Group Plc Process for the preparation of azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ene derivatives
US4640915A (en) * 1982-03-29 1987-02-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives
JPS5946288A (ja) * 1982-09-10 1984-03-15 Sanraku Inc β−ラクタム誘導体の製造方法
EP0120613A1 (en) * 1983-03-02 1984-10-03 Beecham Group Plc Penem derivatives and precursors
US4614738A (en) * 1983-03-25 1986-09-30 Schering Corporation 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems
US4614737A (en) * 1983-10-14 1986-09-30 Pfizer Inc. 2-dioxacycloalkylthiopenem derivatives
US4820817A (en) * 1984-09-10 1989-04-11 Merck & Co., Inc. Process for preparing 3-substituted-6-substituted-7-oxo-1-azabicycl(3.2.0)-hept-2-ene-2-carboxylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
GR3033555T3 (en) 2000-09-29
IL106959A (en) 2000-06-01
NO933195D0 (no) 1993-09-08
DE69328600T2 (de) 2001-02-08
CA2105746A1 (en) 1994-03-10
RU2070555C1 (ru) 1996-12-20
IL106959A0 (en) 1993-12-28
DE69328600D1 (de) 2000-06-15
HUT65301A (en) 1994-05-02
AU4624393A (en) 1994-03-17
PT587436E (pt) 2000-10-31
KR940007031A (ko) 1994-04-26
HK1011975A1 (en) 1999-07-23
FI104822B (fi) 2000-04-14
NO304981B1 (no) 1999-03-15
NO933195L (no) 1994-03-10
ATE192747T1 (de) 2000-05-15
ES2147743T3 (es) 2000-10-01
NZ248629A (en) 1995-04-27
CZ187493A3 (en) 1994-04-13
FI933926A0 (fi) 1993-09-08
CN1094728A (zh) 1994-11-09
EP0587436B1 (en) 2000-05-10
TW368503B (en) 1999-09-01
MX9305548A (es) 1994-04-29
FI933926A (fi) 1994-03-10
HU9302547D0 (en) 1993-11-29
AU661793B2 (en) 1995-08-03
EP0587436A1 (en) 1994-03-16
CZ287608B6 (en) 2001-01-17
CN1048494C (zh) 2000-01-19
DK0587436T3 (da) 2000-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910002098B1 (ko) 페넴 화합물의 제조방법
EP0559533B1 (en) Process for preparing beta-lactam derivative and synthetic intermediate thereof
KR100300365B1 (ko) 카르바페넴및페넴화합물의제조방법및이제조방법에관련된신규의화합물
US5541317A (en) Azetidinone compounds useful in the preparation of carbapenem antibiotics and process for preparing carbapenem and penem compounds
DK153553B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(fluoralkylthio)-substituerede penem-forbindelser
EP0478874A2 (en) Novel 2-substituted alkyl-3-carboxy carbapenems as antibiotics and a method of producing them
EP0679652B1 (en) Process for preparing carbapenem compounds
EP0567949B1 (en) Method for removing silyl protecting groups for hydroxy group
EP0115308A2 (en) 2-Unsaturated alkylthio-pen-2-em-3-carboxylic acids and process for preparing substituted 2-thioxopenams and 2-substituted thiopenems
JP2970928B2 (ja) 二環式γ―ラクタム誘導体
EP0611115B1 (en) Preparation of beta-lactam compounds, and intermediates therefor
JP2643753B2 (ja) 2−オキシカルバペネム誘導体の製法
EP0061205B1 (en) 2-penem compounds; a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2007104221A1 (en) A process for the preparation of meropenem
JP2722318B2 (ja) β−ラクタム化合物
JPWO2004035539A1 (ja) カルバペネム類の製造方法およびその製造に用いられる中間体
JP3761097B2 (ja) 2−ビニル置換カルバペネム誘導体の製造方法
HTANI et al. Synthesis of several new carbapenem antibiotics
CA1197841A (en) 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia- 1-aza[3,2,0]-hept-2-ene derivatives
EP0582291A1 (en) Process for preparing carbapenem derivatives
US20100292463A1 (en) Process for production of b-lactam compound
AU3490899A (en) Titanium catalyzed preparation of carbapenem intermediates
WO2003089432A1 (fr) Procede de production de derives de carbapenem
JPH06157531A (ja) 1β−置換カルバペネム抗生物質合成中間体
JPH06293765A (ja) 1β−置換カルバペネム抗生物質合成中間体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee