HU193429B - Process for production of peneme derivatives of 2-/alkyl-tio/-6-/hydroxi-alkyl/ - Google Patents

Process for production of peneme derivatives of 2-/alkyl-tio/-6-/hydroxi-alkyl/ Download PDF

Info

Publication number
HU193429B
HU193429B HU841200A HU120084A HU193429B HU 193429 B HU193429 B HU 193429B HU 841200 A HU841200 A HU 841200A HU 120084 A HU120084 A HU 120084A HU 193429 B HU193429 B HU 193429B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
HU841200A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT34033A (en
Inventor
Viyyoor M Girijavallabhan
Ashit K Ganguly
Patrick A Pinto
Richard W Versace
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of HUT34033A publication Critical patent/HUT34033A/hu
Publication of HU193429B publication Critical patent/HU193429B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás az I általános képietű új 2-(alkil-tio)-6- (hidroxi-alkil)-peném-származékok — a képletben G jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport;
Q jelentése (a) általános képletü vagy (b) képietű csoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy oxocsoport;
m értéke 2, 3 vagy 4, és n értéke 1 vagy 2 — és 2—4 szénatomos alkenilésztereik racém vagy optikailag aktív formában való előállítására.
Peném-származékokat ismertetnek a 2210, 3960 és 13662 számú európai szabadalmi leírások.
Előnyös I általános képietű vegyületek azok, amelyek képletében n jelentése 2. G jelentése előnyösen 1-hidroxi-etilcsoport.
Előnyös I általános képietű vegyület az, amelynek képletében Q jelentése (b) képietű csoport.
Az „oxocsoport kifejezés kettős kötéssel kapcsolódó oxigénatomot jelent, amely karbonilcsoportot alkot azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik.
A jelen találmány szerinti vegyületeknek számos aszimmetriás szénatomjuk van. Olyan esetben, ha G jelentése hidroxi-metilcsoporttól eltérő hidroxi-rövidszénláncú alkilcsoport, az a szénatom is aszimmetriás, amelyhez a hidroxilcsoport kapcsolódik. Ha G jelentése 1-hidroxi-etilcsoport, akkor a találmány szerinti vegyületek az említett királis atomokon előnyösen 5R,6S,8R vagy 5R,6R,8S sztereokémiájúak. Az előnyös abszolút sztereokémia ezen helyzetekre a jelen találmány szerinti ilyen vegyületek esetében 5R,6S,8R.
A jelen találmány az I általános képietű vegyületek sztereospecifikus formában vagy ilyen sztereoizomerek keverékeiként való előállítására vonatkozik.
A jelen találmány szerinti vegyületek standardizált mikrobiológiai meghatározási módszerekkel végzett vizsgálatok alapján Gram-pozitív-organizmusok, például Staphylococcuss epidermis és Bacillus subtilis és Gram-negatív organizmusok, például E.coli és Salmonella ellen 0,03-tól 1,0 mikrogramm/ml-ig terjedő mennyiségben hatásosak. Hatást mutatnak továbbá olyan organizmusokkal szemben is, amelyek béta-laktamázokat, például penicillinázt és cefalosporinázt termelnek, ami Staphylococcus aureus 76010501 ezen enzimeivel szembeni stabilitásra utal 0,031 mikrogramm/ml-es vizsgálati koncentrációnál. Amikor E. coli 71120101 TEM-1 (béta-laktamázt termelő organizmus) ellen vizsgáljuk, a vegyület 0,500 mikrogramm/ml-nél fejt ki hatást.
A jelen találmány szerinti vegyületek és metabolitjaik kevéssé vagy egyáltalán nem kellemetlen szagúak.
Antibakteriális szerekként a jelen találmány szerinti vegyületeket szokás szerint for2 mázzuk szájon át való, parenterális, helyi és transzdermális alkalmazás céljára. így a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak a jelen találmány szerinti vegyületeket valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval készített keverékben tartalmazó gyógyszerkészítmények. Az előbbi készítményekben a jelen találmány szerinti vegyületek egyedüli antibakteriális hatású szerekként vagy egyéb antibakteriális hatású szerekkel és/vagy enzim inhibitorokkal kombinálva használhatók.
Szájon át való beadás céljára a jelen találmány szerinti vegyületeket rendszerint tabletták, kapszulák, elixírek vagy hasonlók alakjában formázzuk. Parenterális beadás céljára oldatokká vagy szuszpenziókká formázhatok.
A jelen találmány szerinti valamely vegyület azon adagja, amelyet beadásra szánnak, a kezelőorvosnak számos faktort, például a kezelendő egyén korát és súlyát, a beadás módját, a megelőzendő vagy csökkentendő bakteriális fertőzés típusát és súlyosságát és a beadandó speciális vegyület hatásosságát figyelembe vevő megítélésétől függ. Rendszerint a beadandó dózis naponta a körülbelül 1—250 mg/kg-ig és előnyösen körülbelül az 5—20 mg/kg-ig terjedő tartományban van, megosztott dózisokban.
Az adagot rendszerint szokásos mennyiségű, például 125, 250 vagy 500 mg hatóanyagot valamilyen alkalmas, fiziológiásán elfogadható hordozóval vagy hígítóval kombinálva tartalmazó dózisegységekben adják be.
A jelen találmány szerint az előbbiekben meghatározott I általános képietű vegyületeket vagy észtereiket az alábbiak szerint állítjuk elő úgy, hogy:
a IXa és IXb általános képietű vegyületek egyensúlyi elegyét — amelyek képletében
G jelentése az előbb megadottakkal azonos — az (e) általános képietű csoport — amely képletben
Q és n jelentése az előbb megadottakkal azonos — ismert, szokásos módszerekkel történő bevitelével valamilyen I általános képietű vegyületté alakítjuk át, és az eljárásban szükség esetén vagy kívánt esetben bármely funkciós csoportot védünk, az eljárást valamely kívánt sztereoizomer elkülönítése előtt vagy után bármely védőcsoport el'ávolítása követi, majd a kapott I általános képietű peném-származékot szabad savként, vagy észterként elkülönítjük.
Egy IXa, IXb általános képietű vegyűletekből álló tautomerelegy I általános képietű vegyületté való átalakítását előnyösen a 83111615,7 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben leírt egyik‘vagy másik átalakítási eljáráshoz hasonló eljárás alkalmazásával hajtjuk végre, azaz:
i) egy X általános képietű vegyülettel — amely képletben
-2193429
Q és n jelentése az előbb megadottakkal azonos;
és Z jelentése a reakció körülményei között kilépő valamilyen csoport (leaving group), például aktivált hidroxilcsoport, halogénatom, metánszulfonil-, trifenil-foszíóniumoxi- vagy trifluor-metánszulfonil-csoport — való reagáltatással. Előnyös halogénatomok a klóratom, brómatom és jódatom.
Ilyen reakciót előnyösen valamilyen szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, inért atmoszférában, rendesen —5°C és 30°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakciót általában valamilyen savmegkötőszer, például valamilyen szervetlen karbonát jelenlétében végezzük, és a reakció általában 1—3 órán belül megy végbe teljesen.
ii) egy X’ általános képletü 1,2-epoxi-vegyülettel — amely képletben Q jelentése az előbb megadottakkal azonos;
és n’ jelentése O-tól 2-ig terjedő egész szám — való reagáltatással.
Ilyen reakció a tautomerelegy és a X’ általános képletü vegyület szobahőmérsékleten vagy szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten, rendszerint valamilyen alkalmas inért oldószerben, például dimetil-formamidban való reagáltatásával hajtható végre.
A találmány szerinti eljárásban általában a IXa, IXb általános képletü vegyületek karboxilcsoportját védeni kell az illető eljárás során. Az említett vegyületek azetidinon gyűrűjének 3-helyzetéhez kapcsolódó hidroxi-alkilcsoport hidroxilcsoportja szintén védve lehet.
A jelen találmány szerinti eljárásban használható hidroxil-védőcsoportok olyan csoportok, amelyeket a β-laktám szakterületen ilyen célra használnak, és amelyek könnyen eltávolíthatók elemi cinket alkalmazó eljárásokkal vagy egyéb más szokásos eljárásokkal. Előnyös hidroxil-védőcsoportok a (triklór-etoxi)-karbonil-, dimetil-tributil-szilil-, (trimetil-szililoxi)-karbonil- és trimetil-szilil-csoportok; a trimetil-szililcsoport különösen előnyös védőcsoport, és enyhe vizes savas kezeléssel, például vizes ecetsavval eltávolítható.
Alkalmas karboxil-védőcsoportok a peném-szakterületen szokásosan használt ilyen csoportok, amelyek szokásos körülmények között a peném-molekülán jelenlévő más funkciós csoportokkal való reakció nélkül eltávolíthatók, például állil-, p-nitrobenzil- és triklór-etil-csoportok. Az előnyös karboxil-védőcsoport az allilcsoport.
A védőcsoportnak valamely védett karboxilcsoportró! való eltávolítása a védőcsoport fajtájának megfelelően megválasztott szokásos eljárásokkal hajtható végre. Az előnyös védőcsoport, az allilcsoport eltávolítása esetében ez általában katalitikus körülmények között valamilyen bázis jelenlétében hajtható végre, előnyösen a mi 0013663 sz. nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésünkben leírt eljárások alkalmazásával, így egy allilcsoport előnyösen valamilyen alkalmas aprotikus oldószer, például tetrahidrofurán, dietil-éter vagy diklór-metán alkalmazásával, valamilyen alkálifém-alkil-karboxiláttal, előnyösen kálium- vagy nátrium-2-etil-hexanoáttal távolítható el (így közvetlenül az alkálifém-penémsót, előnyösen a nátrium- vagy kálium-penémsót kapjuk) vagy valamilyen karbonsavval, előnyösen 2-etil-hexánsavval (így a peném szabad sav származékát kapjuk) és valamilyen pallá15 diumvegyület és trifenil-foszfin elegyével, mint katalizátorral.
Ha a termék valamilyen ikerion (zwitterion), az allilcsoport eltávolításához csak a katalizátor kel! és valamilyen enyhe nukleofil ágens (például víz vagy alkohol).
A vegyületek előállíthatók racém keverékekként, például egy 5R,6S,8R vegyület enantiomerével (tükörképével), azaz egy 5S,6R,8S vegyülettel egyenlő mennyiségben keletke25 zik, ha a kiindulási vegyület racém keverék. A két enantiomer kívánt esetben szokásos módszerekkel szétválasztható, például optikailag aktív sóformák, így az optikailag aktív aminovegyületekkel, például (—)-bru3Q cinnal vagy ( + )- és (—)-efedrinnel képzett sók frakcionált kristályosításával.
Más módszer szerint a vegyületek optikailag aktív formában is előállíthatok, ha a reakcióeljárásokban optikailag aktív kiindulási anyagot használunk.
Az előbb leírt eljárásokhoz szükséges kiindulási anyagok vagy ismertek a szakterületen, vagy standard módszerekkel előállíthatok.
Az X általános képletü vegyületek a XIV általános képletü vegyületekből — amelyek képletében n és Q jelentése az előbb megadottakkal azonos;
4R és L jelentése valamilyen hidroxil-védőcsoport — állíthatók elő. A védett hidroxilcsoport védőcsoportja eltávolítható, és lecserélhető vagy a megfelelő Z csoporttá alakítható, például me50 zi l-klorid dal reagáltatva mezilezhető, vagy valamilyen hidrogén-halogeniddel végzett reakcióval halogeniddé alakítható át.
A IXa, IXb általános képletü vegyületek tautomer elegye a 83111615.7 sz. nyil55 vánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben közölt módszerekkel állítható elő.
Az alábbiakban egy olyan alkalmas eljárás leírását adjuk meg, amelyben egyszerűség kedvéért 5R,6S,8R sztereokémiájú és g0 6-(l-hidroxi-etil)-szubsztituenst tartalmazó vegyületek keletkeznek. A szakterületen járatos embernek azonban nyilvánvaló lesz, hogy más sztereokonfigurációjú és a 6-helyzetben más (hídroxi-alki 1)-szubsztituenseket, valamint az allilcsoporttól eltérő más karboxil-védőcsoportokat tartalmazó vegyületek is
-3193429 előállíthatok ugyanennek a módszernek a használatával.
Ez az eljárás előnyös formában a következőkből áll:
a) Egy XX általános képletű azetidinon — amely képletben
R5 jelentése valamilyen kén-védőcsoport, például trifenil-metilcsoport — reagáltatása egy XXI általános képletű — amely képletben
W jelentése valamilyen kilépő csoport, például jódatom vagy brómatom — α-szubsztituált alkil-acetáttal egy XXII általános képletű vegyületté.
Ez a reakció 15—30°C-on végezhető valamilyen savmegkötőszer jelenlétében. A reakciót előnyösen acetonitrilben hajtjuk végre savmegkötőszerként cézium-karbonátot vagy valamilyen tetraalkil-ammónium-hidroxidot használva.
b) A XXII általános képletű vegyület reagáltatása sztöchiometrikus feleslegű cinkkel valamilyen alkalmas szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal készített sósavoldatban 15—25°C-on a XXIII általános képletű vegyületté.
c) Az 5-helyzetben lévő hidroxilcsoport védése trimetil-szililcsoporttal a XXIII általános képletű vegyület bisz(trimetil-szilil)-acetamiddal való reagáltatásával; a reakciót alkalmasan valamilyen oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre 0—30°C-on.
d) A keletkezett védett vegyület reagáltatása valamilyen XXIV általános képletű tiokarbonil-vegyülettel — amely képletben
Y jelentése valamilyen kilépő csoport (leaving group), például halogénatom, naftiloxi- vagy imidazolil-csoport — általában ugyanabban az oldószerben, mint az előző reakciólépésben, 10°C-tól 45°C-ig terjedő hőmérséklettartományban a XXV általános képletű vegyületté — amely képletben
Pr jelentése trimetil-szililcsoport; és Y jelentése az előbb megadottakkal azonos.
e) A XXV általános képletű vegyület reagáltatása ekvimoláris mennyiségű erős bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal IXa, IXb általános képletű tautomer vegyületek elegyévé. A reakciót általában valamilyen vízmentes inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban végezzük, a XXV általános képletű vegyületnek az oldószerrel készített oldatához adagolva a bázist. A reakcióhőmérséklet —50°C-tól —100°C-ig terjedő tartományba esik, és a reakció általában 5 perctől 24 óráig terjedő idő alatt megy végbe teljesen.
A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik.
1. példa (5R,6S,8R)-6-( 1-Hidroxi-etil )-2-(2-piperazinil-etil-tio)-peném-3-karbonsav g (2-hidroxi-etil)-piperazint, 1 egyenértek klórhangyasav-allilésztert és 1,5 egyenérték kálium-karbonátot 100 ml vízben 1 óra hosszat 0°C-on keverünk. Ezután a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert eltávolítva 6,1 g 1 - (2-hidroxi-etil)-piperazin-karbonsav-allilésztert kapunk. 1 g kapott terméket 10 ml diklór-metánban oldunk, és —20°C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 0,78 ml (1 egyenérték) trifluor-metil-szulfonsav-anhidridet. A reakció 1 óra alatt lejátszódik. (5R,6S,8R) - 6- (1-hidroxi-etil) -2-merkapto- aeném-3-karbonsav-allilészter és 2-tioxo-‘automerje 600 mg-nyi elegyét 25 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 700 mg rátrium-hidrogén-karbonátnak 1000 ml vízzel készült oldatát adjuk. Ezután lassan hozzáadjuk az előbbi piperazin-származék oldatát, és a reakciót vékonyrétegkromatografáiással követjük. Az oldószert elpárologtatjuk, és a reakcióelegyet víz és diklór-metán között megosztjuk, majd kovasavgélen diklórmetán és etilacetát eíegyével gradiens elúció\al kromatografálva 570 mg (5R,6S,8R)-6- (1 -hidroxi-etil) -2- [2- (4-alliloxi-karbonil-piperazi nil) -etil-tio] -peném-3-karbonsav-allilésztert kapunk.
570 mg kapott terméket 10 ml acetonitril és 10 ml diklór-metán elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz 0,80 ml 2-etil-hexánsavat és 0,30 ml piridint adunk. Ezután hozzáadjuk 100 mg palládium-trifenil-foszfin és 500 mg trifenil-foszfin 2 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakció 2 óra alatt lejátszódik. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A vizes oldatot nagyteljesítményű folyadékkromatografálássa! Whatman 0.053 M9 oszlopon tisztítjuk 3% acetonitrilt tartalmazó vízzel. 140 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
2. példa (5R,6S,8R)-6-(l-Hidroxi-etil )-2-( 2-pirrolidil-etil-tio)-peném-3-karbonsav
0,172 g (0,0015 mól) (2-hidroxi-etil)-pirrolidinnek 3 ml diklór-metánnal készült oldatához 10°C-on jeges fürdőn 0,25 ml trifluor-metil-szulfonsav-anhidridet adunk. Ehhez az elegyhez (5R,6S,8R)-6-(1 -hidroxi-etil)-2-merkapto-peném-3-karbonsav-allilészter és 2-tioxo tautomerje 0,287 g-nyi elegyét, 5 ml tetrahidrofuránt, 3 ml vizet és 40 mg nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 1,1 óra hosszat keverjük. Vékonyrétegkromatográfiásan, etilacetát és tetrahidrofurán elegyével eluálva követjük a reakciót. A reakeióelegyhez 25 ml vizet adunk, majd két ízben 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott nyers
-4193429 terméket kovasavgél oszlopon tisztítjuk. 380 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
A találmány szerint előállított I általáM R nos képletű vegyületek fizikai állandóit a következő táblázatban foglaljuk össze (la általános képlet).
NMR-spektrum allil 2-oxo-pirrolidil-metíl (CDC13 oldat):
1.33(d, 3H, J = 7Hz),
1.9-2.7 (m, 4H),
3.4-3.7 (m, 311, 1H kicserélődés D20-dal),
3.73 (dd, 111, J = 7 and 1.5Hz), 4.16 (q, 1H, J = 7Hz) ,
4.7 (m, 2H),
4.75 (AB, 211, J = 1.5Hz), 5.2-5.6 (m, 2H),
5.64 (d, 111, J = 1.5Hz), allil 2-oxo-perhidro-azepinil-metil
H 2-pirrolidil-etil
5.8-6.3 (m, 1H).
ŐÍCDCI^ oldat):
1.32 (d, 3H, J = 7Hz),
1.8 (br. s, 6H),
2.4- 2.6 (m, 2H),
3.03 (széles s, 111, kicserélődés D20-dal),
3.4- 3.6 (m, 2H),
3.77 (dd, 111, J = 7 és 1.5Hz), 4.15 (m, 111),
4.65-4.75 (m, 2tl) ,
4.86 (AB, 211, J = 12.5Hz), 5.2-5.6 (m, 2H),
5.58 (d, 1H, J = 1.5Hz), 5.8-6.3 (m, 1H).
(D2C)
S 5.6 (1H, s),
4.15 (111, m),
H 2-piperazinil-etil
3.8 (1H, d).
3.3 (811, széles),
2.0 (4H, széles),
1 .2 (3H, d).
D20 90Hz
1.3 (3H, d, 6Hz),
2.6- -3.4 (12H,. m),
3.9 (1H, dd, 6Hz,
4.2; j (1H , m),
5.7 ( iii, dd, J =
Az la általános képletű vegyületek legkisebb gátlási koncentrációját (pg/m) Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokra a következő táblázatban ismertetjük.
Gram
R pozitív negatív
2-oxo-pirrolidinil- 1. 1 4.76
-metil
2.-oxo-perhidro-aze-
pinil-metil 1 .55 46.1
2-pirrolidil-etil 0.43 7.0
2-piperazinil-etil 0.086 1.6
A következő példákban a hatóanyag valamely előbb megadott I általános képletű vegyület.
3. példa:
Injektálható oldat: Alkotórész mg/ml mg/m
Hatóanyag 100 500
Metilparabén 1,8 1,8
Propilparabén 0,2 0,2
Nátrium-hidrogén-
-szulfit 3,2 3,2
Dinátrium-edetát 0,1 0,1
Nátrium-szulfát 2,6 2,6
-5193429
Injekciós minőségű vízzel kiegészítve 1,0 ml-re 1,0 ml-re. Elkészítés módja:
1. Az injekciós minőségű víz egy részében (a végtéríogat 85%-ában) 65—70°C-on feloldjuk a parabéneket.
2. Lehűtjük 25—35°C-ra. Hozzáadjuk és feloldjuk a nátrium-hidrogén-szulfítot, dinátrium-edetátot és nátrium-szulfátot.
3. Hozzáadjuk és feloldjuk a hatóanyagot.
4. Az oldatot az injekciós minőségű vízzel feltöltjük végtérfogatra.
5. Az oldatot 0,22 μ pórusméretű membránon átszűrjük és megfelelő tárolóedényekbe töltjük,
6. Az edényeket végül autoklávozással sterilezzük.
4. példa:
Injektálható por (fiolánként) g/fiola g/fiola
Hatóanyag 0,5 1,0
Az injekció elkészítése céljából injekciós minőségű steril vizet vagy bakteriosztatikus vizet adunk hozzá.

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az I általános képletű 2- (alkil-tio) -6- (h i droxi-al kil) -peném-származékok — a képletben
    G jelentése 1—4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport;
    Q jelentése (a) általános képletű vagy (b) képletű csoport;
    R' jelentése hidrogénatom vagy oxocsoport, m értéke 2, 3 vagy 4 és
    5 n értéke 1 vagy 2 — és 2—4 szénatomos alkenilésztereik racém vegy optikailag aktív formában való előállítására, azzal jellemezve, hogy IXa és IXb általános képletű vegyületek egyenlő súlyt elegyét — G a fenti jelentésű — X vagy X általános képletű vegyülettel — Q(a) általános képletű csoport vagy előnyösen allil-oxi-karbonil-csoporttal védett (b) képletű csoport, Z1 kilépőcsoport, n' = 1 — reagál15 tatjuk, majd valamelyik sztereoizomer elválasztása előtt vagy után a jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk,és a kapott I általános képletű vegyületet szabad savként vagy 2—4 szénatomos alkenílésztereként elkülö20 nitjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek sztereokoníigurációja 5R,6S,8R és G 1-hidroxi-etilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    25 megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
  3. 3. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet — G, Q és n a fenti jelentésű — tartalmazó gyógyszerkészítménynek
    30 előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU841200A 1983-03-25 1984-03-26 Process for production of peneme derivatives of 2-/alkyl-tio/-6-/hydroxi-alkyl/ HU193429B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/478,620 US4614738A (en) 1983-03-25 1983-03-25 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT34033A HUT34033A (en) 1985-01-28
HU193429B true HU193429B (en) 1987-10-28

Family

ID=23900669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU841200A HU193429B (en) 1983-03-25 1984-03-26 Process for production of peneme derivatives of 2-/alkyl-tio/-6-/hydroxi-alkyl/

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4614738A (hu)
EP (1) EP0123650B1 (hu)
JP (1) JPS59181280A (hu)
AT (1) ATE30426T1 (hu)
AU (1) AU571206B2 (hu)
DE (1) DE3466991D1 (hu)
DK (1) DK167384A (hu)
GR (1) GR81856B (hu)
HU (1) HU193429B (hu)
IL (1) IL71339A0 (hu)
NZ (1) NZ207632A (hu)
PH (1) PH20231A (hu)
PT (1) PT78315B (hu)
ZA (1) ZA842225B (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411906A (en) * 1981-11-25 1983-10-25 Schering Corporation (5R,6S,8R)-6-(1-Hydroxyethyl)-2-(2-fluoroethylthio)-penem-3-carboxylates
ZA841781B (en) * 1983-03-14 1985-07-31 Schering Corp Penim compounds,methods for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK141784A (da) * 1983-03-14 1984-09-15 Schering Corp Penemforbindelser, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
YU44241B (en) * 1983-10-14 1990-04-30 Pfizer Process for making derivatives of 2-azacyclothiopenem
US4772597A (en) * 1983-10-14 1988-09-20 Pfizer Inc. 2-azacycloalkylthiopenem derivatives
GB8509181D0 (en) * 1985-04-10 1985-05-15 Erba Farmitalia Penem derivatives
US4739047A (en) * 1985-10-17 1988-04-19 Pfizer Inc. Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics
US4895940A (en) * 1988-10-19 1990-01-23 Pfizer Inc. Process for the preparation of penems
US4992543A (en) * 1988-10-19 1991-02-12 Pfizer Inc. Penem derivatives
US5191075A (en) * 1988-10-19 1993-03-02 Pfizer Inc Process for the preparation of penems
CA2105746A1 (en) * 1992-09-09 1994-03-10 Akira Yoshida Process for preparing carbapenem and penem compounds and new compounds involved in that process

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4301074A (en) * 1977-11-17 1981-11-17 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-substituted-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4168314A (en) * 1977-11-17 1979-09-18 Merck & Co., Inc. 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid
US4423055A (en) * 1979-08-01 1983-12-27 Schering Corporation 6-Substituted-hydrocarbon-2-(substituted-thio)penem-3-carboxylic acids
JPS57176988A (en) * 1981-04-09 1982-10-30 Sankyo Co Ltd Penam-3-carboxylic acid derivative and its preparation
EP0180252B1 (en) * 1981-07-15 1989-04-26 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Process of preparing azetidinone compounds
US4435412A (en) * 1982-11-29 1984-03-06 Schering Corporation 5R,6S,8R-2-(1-Methyl-2-imidazolylmethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)penem-3-carboxylic acid
DK141784A (da) * 1983-03-14 1984-09-15 Schering Corp Penemforbindelser, fremgangsmaader til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
IL72056A (en) * 1983-06-10 1988-01-31 Pfizer Process and intermediates for the preparation of penem derivatives
US4595539A (en) * 1983-06-10 1986-06-17 Pfizer Inc. Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates
US4559333A (en) * 1984-03-01 1985-12-17 Schering Corporation Hydrazone substituted penems

Also Published As

Publication number Publication date
AU2610684A (en) 1984-09-27
HUT34033A (en) 1985-01-28
JPS59181280A (ja) 1984-10-15
GR81856B (hu) 1984-12-12
DK167384A (da) 1984-09-26
NZ207632A (en) 1986-10-08
US4614738A (en) 1986-09-30
DE3466991D1 (en) 1987-12-03
AU571206B2 (en) 1988-04-14
EP0123650A1 (en) 1984-10-31
ATE30426T1 (de) 1987-11-15
PH20231A (en) 1986-11-10
PT78315A (en) 1984-04-01
EP0123650B1 (en) 1987-10-28
IL71339A0 (en) 1984-06-29
DK167384D0 (da) 1984-03-26
ZA842225B (en) 1984-11-28
PT78315B (en) 1986-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4282236A (en) β-Lactam antibacterial agents, their use in pharmaceutical compositions, and intermediates
US4234596A (en) 3-(2-Aminoethylthio)-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid
IE60588B1 (en) Carbapenem compound in crystalline form, and its production and use
EP0199446B1 (en) Penem compounds, production and use thereof
US4503064A (en) Oxime substituted penems
HU193429B (en) Process for production of peneme derivatives of 2-/alkyl-tio/-6-/hydroxi-alkyl/
KR100589030B1 (ko) 카르바페넴 유도체, 그 사용 방법 및 그 중간체 화합물
US4093626A (en) β-Lactam antibiotics
US4806637A (en) 6-(Hydroxyethyl)-2-(heterocyclylthio)-penem-3-carboxylates
AU609488B2 (en) (5r, 6s, 1r)-6-(1-hydroxyethyl)-2-(methoxymethyl)penem-3- carboxylic acid derivatives
FR2499081A1 (fr) Derives de 7-oxo-1-azabicyclo (3-2-0) hept-2-ene, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US5116832A (en) Penem derivatives production and use thereof
US4559333A (en) Hydrazone substituted penems
JPS6118760A (ja) 抗細菌性７‐オキソ‐４‐チア‐１‐アザ　ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ‐２‐エン誘導体
EP0001516A1 (en) Beta-Lactam compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and intermediates of use in their preparation
HU194247B (en) Process for producing /2-heteroaryl-alkylthio/-6-/hydroxy-alkyl/-penem derivatives
US4587241A (en) Heterocyclic substituted penems
US4743598A (en) Antibacterial 2-(azacycloalkyl) penems
US4540579A (en) 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
SE460197B (sv) Nya karbapenemderivat och foerfarande foer framstaellning daerav
JP2832742B2 (ja) カルバペネム誘導体
JPH0529356B2 (hu)
JPS59184185A (ja) 新規なペネム化合物、それらを含む医薬組成物およびそれらの製造方法
JPS60500497A (ja) β−ラクタム抗菌剤
US5492903A (en) Crystalline esters of (+)-(5R, 6S)-6-[(R)-1-hydroxyethyl]-3-(3-pyridyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]he