KR850000576B1 - 페니실린 유도체의 제조방법 - Google Patents

페니실린 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR850000576B1
KR850000576B1 KR7903680A KR790003680A KR850000576B1 KR 850000576 B1 KR850000576 B1 KR 850000576B1 KR 7903680 A KR7903680 A KR 7903680A KR 790003680 A KR790003680 A KR 790003680A KR 850000576 B1 KR850000576 B1 KR 850000576B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
ester
formula
penicillin
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR7903680A
Other languages
English (en)
Other versions
KR830001291A (ko
Inventor
나이또 다까유기
우꾸무라 준
호시 히데아기
Original Assignee
고이찌 이와다르
브리스톨 마이어즈 리써어치 인스티튜드 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 고이찌 이와다르, 브리스톨 마이어즈 리써어치 인스티튜드 리미티드 filed Critical 고이찌 이와다르
Priority to KR7903680A priority Critical patent/KR850000576B1/ko
Publication of KR830001291A publication Critical patent/KR830001291A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR850000576B1 publication Critical patent/KR850000576B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

페니실린 유도체의 제조방법
본 발명은 반합성 페니실린류의 항균제 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 반-합성 페니실린은 그람(Gram)-양성 및 그람-음성 박테리아에 의한 박테리아성 감염증 치료용의 항균제로서 유용하다.
D-α-아미노-α-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도페니실란산은 예를들어 영국특허 1,450,764호에 기술된 것처럼 항균제로서 공지되어 있다.
R이 수소 또는 하이드록시인 하기식의 페니실린은 예를들어 미국특허 4,087,424호의 실시예 11, 13 및 22-24와 컬럼 45에서도 기술되어 있으며 미국특허 4,112,090호에도 서술되어 있다.
Figure kpo00001
본 발명은 6-측쇄에 D-구조를 지니는 하기식의 산이나 약학적으로 알맞는 염 또는 그의 쉽게 가수분해될 수 있는 에스테르의 제조방법과도 연관이 있다.
Figure kpo00002
또한 산 또는 그의 약학적 허용가능한 염 또는 생리학적으로 가수분해되는 에스테르의 항균적양과 (1-(L)-(-)-Υ-아미노-α-하이드록시 부티릴)카나미신 A) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산부가염 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및 희석제와의 조성물과로 연관이 있다.
상기한 약학적으로 허용가능한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 비독성 금속염, 암모늄염 및 치환된 암모늄염, 트리알킬아민(예, 트리에틸아민), 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-펜에틸아민, 1-에펜아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디하이드로아비에틸아민, N,N'-비스(디하이드로아비에틸에틸렌디아민, N-(저급)알킬-피페리딘(예 N-에틸피페리딘)과 같은 비독성 아민 및 페니실린이나 세팔로스포린의 약학적으로 알맞는 염을 형성하는 아민의 염등을 포함한다.
상기한 "생리학적으로 가수분해되는 에스테르"는 생체내에서 유리산형태로 가수분해되는 공지된 약학적으로 허용가능한 에스테르(페니실린 또는 세팔로스포린)을 의미한다. 이러한 형태의 에스테르는 미국특허 3,859,274호, 3,860,570호, 3,860,579호, 3,864,331호, 3,873,521호, 3,919,196호와 영국특허 1,215,812, 1,267,936, 1,425,571, 1,450,584호와 독일공개특허 1,951,012와 2,230,620호 등에 기술되어 있다. 생리학적으로 가수분해되는 에스테르는 예를들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시에틸, α-아세톡시벤질, α-피발로일옥시에틸, 프탈리딜(3-프탈리딜), 인다닐(5-인다닐), 메톡시메틸, 벤조일옥시메틸, α-에틸부티릴옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 발레릴옥시메틸 및 이소부티릴옥시메틸등이 있다. 이중 양호한 에스테르는 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 메톡시메틸, 프탈리딜과 5-인다닐에스테르이고 가장 양호한 것은 아세톡시메틸, 메톡시메틸과 피발로일옥시메틸이다.
하기식(I)의 페니실린은 하기식(Ⅱ)의 화합물 또는 염 또는 쉽게 분리되는 에스테르와 하기식(Ⅲ)의 아실화제 혹은 이것의 반응성 아실화 유도체와 반응시켜서 제조한다.
Figure kpo00003
* 우선성(Dextro) (Ⅲ)
만일 반응생성물이 쉽게 분리될 수 있는 에스테르 보호기를 포함할 경우 상기 보호기를 공지된 방법에 의하여 제거하거나 첫째, 유리산 형태의 생성물을 약학적으로 허용가능한 염이나 생리학적으로 가수분해되는 에스테르 혹은 둘째, 염 형태의 생성물을 유리산이나 약학적 허용가능한 염이나 생리학적으로 가수분해되는 에스테르로 전환시킨다. 상기 아실화반응은 당분야에 공지된 방법 예를들어 펩타이드, 페니실린과 세팔로스포린의 합성과 같은 방법으로 실시할 수 있다.
상기식(Ⅱ)의 출발물질 페니실린은 공지된 화합물이다. 아실화제 출발물질(Ⅲ)의 제법을 하기에 기술하였다.
페니실린(Ⅱ)의 α-아미노기의 아실화에 있어서, 식(Ⅲ)의 카르복실산이 사용될 경우에 효소나 축합제를 사용하는 것이 바람직하다. 알맞는 축합제로는 N,N'-디메틸클로로포름이미늄염화물, N,N'-카르보닐이미다졸, 혹은 N,N'-카르보닐디트리아졸, 카르보디이미드제, 특히 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드 혹은 N-시클로헥실-N'-(2-모르폴리노에틸)카르보디이미드, 알킬릴아민제, 이소옥사솔륨염제, 케텐이민제, 헥사클로로시클로트리포스파트리아진이나 헥사브로모시클로트리포스파트리아진, 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 디에틸포스포스포릴시아나이드(DEPC), 디페닐포스파이트나-N-에톡시-카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로 퀴놀린(EEDQ)등이다.
상기 반응에서 카르복실산(Ⅲ)대신에 식(Ⅲ)의 반응성 아실화유도체, 즉 일차아미노기의 아실화제와 같은 산의 기능적 등가물을 사용할 수도 있다. 카르복실산의 아실화 유도체는 예를들면 산할라이드(예 산염화물, 산브롬화물, 혼합무수물을 포함하는 산무수물(예, 알콕시포름산 무수물), 산아지드, 활성에스테르(예, p-니트로페닐) 및 활성티오에스테르 등이다. 그외의 산의 반응성 유도체는 대응하는 아졸리드 즉 아미드 질소가 최소한 2개의 질소 원자를 함유하는 5원소의 유사방향족인 산의 아미드 즉, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸 및 그들의 치환된 유도체이다. 아졸리드의 일반적 제조방법은 미국특허 3,910,900호에 기술되어 있다.
유리산과 화합물(Ⅱ)가 결합하도록 효소가 사용될 수 있다. 이러한 공정의 범위에 포함되는 것은 각종 미생물에 의한 효소와 유리산의 에스테르 즉, 메틸에스트등이 있다(미화학회지, 94(11) 4035-4037(1972), 항생물질(일본) 24(5) 321-323(1971)과 미국특허 3,682,777호 참조)
카르복실산(Ⅲ)혹은 이것의 반응성 아실화유도체의 아실화반응은 식(Ⅱ)의 페니실란산이나 염(예, 알칼리금속이나 아민염)이나 쉽게 분리될 수 있는 에스테르상에서 행해질 수 있다.
"쉽게 분리될 수 있는 에스테르산"란 화학적 또는 효소 가수분해, 완만한 조건하의 화학적 환원제로 처리적외선의 조사 또는 촉매 수소화반응의 방법에 의해 아실화반응된뒤 제거될 수 있는 공지된 에스테르보호기에 의해 보호될 수 있는 3-카르복실기가 있는 페니실란산의 유도체를 뜻하는데 이때 분자의 나머지 부분을 극심하게 파손시 키지는 않는다. "쉽게 분리될 수 있는 에스테르"의 예는 수산기, t-부톡시카르보닐, 벤즈히드릴, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜아실, 아세토닐, p-브로모펜아실 혹은 메틸, 에틸 t-부틸과 같은 (저급)알킬 및 상기의 생리학적으로 가수분해되는 에스테르를 지니는 용매에 의한 가용매 분해하여 제거될 수 있는 실릴알콜이나 스타닐알콜로부터 유도된 에스테르와 트리알킬실릴(예, 트리메틸실릴)등이 있다. 이들 에스테르의 제조와 제거방법은 문헌에 기록되어 있으며 당분야에 공지되어 있다.
아실화반응은 수용성 또는 비수용성인 반응-불활성용매 시스템에서 실시되는데 적당한 반응-불활성용매는 물, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 염화메틸렌, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 메틸이소부틸케톤 및 상기 유기용매와 물과의 혼합물이다. 용매의 선택 특히 수용성 또는 비수용성 용매의 선택은 사용되는 특정 출발물질에 따른다.
그러므로 예컨데 3-카르복실부가 실릴이나 스타닐에스테르와 같은 하이드록시 용매에 의해 분리되는 에스테르기에 의해 보호된 형태인 페니실린 출발물질(Ⅱ)가 사용될 경우에 반양성자성 유기용매가 가장 바람직하게 사용된다. 또한 식(Ⅱ)의 페니실린이 염형태로 사용될 경우, 물이나 수용성 유기용매가 양호하다. 특정시약의 사용에 대한 가장 우수한 용매는 통상의 실험에 의하여 측정될 수 있다.
아실화반응의 시간과 온도는 일정하지 않다. -30°에서 +50℃의 온도와 한시간이하에서 하루이상까지의 시간이 일반적으로 사용되고 있다. 반응물의 초기접촉은 부산물 생성의 감소를 위하여 0℃정도에서 실시되는 것이 바람직하지만, 종종 혼합후 수분내에 반응혼합물을 실온으로 가온하고 본 온도를 반응이 완결될 때 유지하는 것이 바람직하다.
식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 반응물은, 과량으로 사용할 수 있지만 보통은 등 몰량으로 사용한다.
카르복실보호기가 아실화반응의 생성물에 존재할 경우, 3-카르복실산 페니실린이나 그염이 산출되도록 이것을 제거할 수 있다.
아실화반응 생성물은 공지된 방법에 의해 유리산 혹은 그 염 또는 생리학적으로 가수분해되는 에스테르(적당한 에스테르기가 아실화 반응에 사용되었을 경우에)로 분리할 수 있다. 유리산은 적당한 유기나 무기염기로 처리하여 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다. 카르복실산염을 산이나 적당한 이온교환수지로 처리하므로 유리산으로 전환시킬 수 있다. 유리산 혹은 그염 형태의 생성물은 공지된 방법에 의하여 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 5-인다닐이나 메톡시메틸에스테르 같은 생리학적으로 가수분해 되는 대응되는 에스테르로 전환될 수 있다.
식(I)의 페니실린을 제조하는 또다른 방법은 6-아미노 페니실란산 혹은 그염 또는 쉽게 분리될 수 있는 에스테르를 α-탄소원자 위치에서 D구조를 지니는 하기식(Ⅳ)의 아실화제 또는 그의 반응성아실화 유도체와 반응시키는 것으로 구성되는데
Figure kpo00004
상기한 반응생성물이 쉽게 분리될 수 있는 에스테르 보호기를 포함할 경우 상기 보호기를 공지된 방법에 의하여 제거하거나 공지된 방법에 의하여 (a) 유리산 형태의 생성물을 약학적으로 허용가능한 염이나 생리적으로 가수분해되는 에스테르, 혹은 (b)염 형태의 생성물을 유리산이나 약학적으로 허용가능한 염 또는 생리적으로 가수분해되는 에스테르로 전환시키기도 한다.
"쉽게 분리될 수 있는 에스테르", "반응성 아실화유도체", "제약학적으로 허용가능한 염 " 및 "생리학적으로 가수분해되는 에스테르"는 이미 정의한 대로이다.
상기한대로, 본 발명의 페니실린 유도체는 그 자체가 항균제로서 유용하며 또한 아미노글리코사이드 항생제, 아미카신(또는 약학적으로 허용가능한 산부가염)과 혼합하여 사용할 경우는 특히 유용하다는 것이 미국특허 3,781,268호 등에 기술되어 있다. 따라서 본 발명은 1) 상기식(I)의 페니실린 유도체 혹은 약학적으로 허용가능한 염 또는 생리적으로 가수분해되는 에스테르, 2) 아미노글리코사이드 항생제, 아미카신(1-(L-(-)-γ-아미노-α-하이드록시부티릴)카나마이신 A), 혹은 약학적으로 허용가능한 산부가염 또는 약학적으로 허용가능한 담체 혹은 희석제와의 혼합물로 구성된 약학적 조성물과도 연관이 있다.
아미카신 등에 언급된 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 미국특허 제3,781,268호에 기술되어 있다. 적당한 아미카신의 염은 초산, 염산, 황산, 말레인산, 인산, 질산, 브롬산, 아스코르브산, 말린산, 구연산과 같은 약학적으로 허용가능한 산으로 형성된 모노-, 디-, 트리-, 테트라염을 포함한다. 가장 우수한 아미카신염은 아미카신 디설페이트(아미카신 설페이트)이다.
식(I)의 페니실린(또는 약학적으로 허용가능한 염 혹은 생리적으로 가수분해되는 에스테르)과 아미카신 또는 약학적으로 허용가능한 산부가염) 모두로 구성된 약학적 조성물은 하나나 그외의 두가지 항생제성분으로 구성된 조성물보다 많은 장점을 갖고 있다.
그러므로, 페니실린에 내성이 있는 미생물에 대해 아미카신이 효과가 있으므로(역도성립됨) 항균스펙트럼의 확장이 성취될 수 있다.
아미노글리코사이드 항생성과 관련된 신장독성, 이(耳)독성의 문제점은 아미노글리코사이드를 소량으로 투여하고도 동일한 치료효과를 얻을 수 있는 항균 혼합 상승제를 투여하여 감소시킬 수 있다. 상승제혼합물로 인한 아미카신 투여량의 감소는 슈도모나스감염환자를 현재 아미카신 요법이 요하는 시간(현재 15일 한계가 적정치이다)보다 장기간동안 효과적인 항생제 치료를 가능하게 하였다.
본 발명의 치료적 페니실린-아미노글리코사이드 조성물은 사람을 포함한 포으류에 주사투여할 수 있다. 조성물은 약학적으로허용가능한 고체나 액체담체 혹은 희석제와 선택적으로 혼합할 수 있다. 기타 적당한 투여 단위는 약학업계에 공지된 방법으로 형성될 수 있다.
본 발명에 따른 혼합물중 활성성분의 상대적적 용량은 처리되어진 특정미생물 및 특정환자를 치료하는데 있어서 함께 사용되는 항생제 성분에 대한 의사의 선택에 따라 매우 광범위하다.
상기 언급한 슈도모나스에루기노사의 경우에 항균상승을 위한 각성분의 양호한 중량비는 1 : 2(아미카신 : 페니실린)과 1 : 100사이 이다. 사람에 있어서의 권장량은 비경구적 제제시 200mg의 황산아미카신과 400mg의 식(I)의 페니실린으로 구성된다. 아미카신과 페니실린을 함유한 무수-충진물은 멸균수에 용해시키고 항생제 혼합물의 1회 투여량으로서 주사투여하였다. 이러한 권장된 1회의 투여량을 1일 2회 투여한다.
물론 특수한 경우의 투여량은 의사가 연령, 체중 및 상태등을 고려한후에 선택하며 본 발명의 자료와 그외의 공지된 페니실린-아미노글루코사이드 실시예를 근거로 당분야의 전문가가 결정할 수 있다.
[실시예 1]
Figure kpo00005
*우선성
D-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복스아미도)-α-3,4-디하이드록시페닐아세트산(2a) 5.4g의 (0.03몰 D(-)-3,4-디하이드록시페닐글리신과 용해된 60ml 수산화나트륨의 냉각교반된 용액에 70ml의 무수테트라하이드로푸란(THF)과 7.36g(0.036몰)의 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐카르보닐클로라이드 용액을 0-5℃에서 적가하였다. 혼합물을 5-10℃에서 30분간 교반하는데 이때 수산화나트륨을 가하여 pH를 8-9로 유지시켰다. 반응혼합물을 70ml로 농축시키고 진한 염산으로 산성화시키고 400ml의 초산에틸-n-부탄올(10 : 1)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨후 잔사(약 6g)를 클로로포름과 클로로포름-메탄올의 순서로 실리카겔상에서 (와코-겔 C-100,150g)용출시켜 크로마토그라피하였다. 원하는 부분을 수집하고 증발건조하여 870mg(8%)의 표제화합물(2a)을 수득하였다.
Figure kpo00006
=-84°(C=1, 에탄올) 융점 : 200-205℃(분해)
Figure kpo00007
1710,1670,1520,1400,1370,1290,1190cm-1.
Figure kpo00008
(pH7) 221nm(ε, 11500), 277nm(ε,4700)
C15H17N3O7·H2O의 분석
산 출 치 : C 48.78, H 5.18, N 11.28
실 측 치 : 48.68, 4.58, 10.87
BB-P661 ; 나트륨 6-(D-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복스아미도)-α-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도)페니실라네이트(3a)
10ml의 무수 THF와 35mg(1mmol의 (2a) 및 224mg(2.2mmol)의 N-메틸모르폴린의 냉각교반된 현탁액에 5ml의 무수 THF와 130mg(1.2mmol)의 에틸클로로포르메이트용액을 -5℃에서 적가하고 혼합물을 -5°, -10℃에서 1시간동안 교반하였다. 상기 혼합물에 -10℃에서 10ml의 50% THF와 432mg(2mmol)의 6-APA(6-아미노페니실린산) 및 303mg(3mmol)의 트리에틸아민의 용액을 일부씩 첨가하고 혼합물을 -5℃에서 15분간, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응혼합물을 5ml로 농축하고 농축물을 6N-HCl로 산성화하고 100ml의 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 MgSO4로 건조한뒤 30ml로 농축하였다. 농축물에 에틸아세테이트와 1ml의 IM SEH(나트륨 2-에틸헥사노에이트)용액을 가하고 생성된 침전물을 여과 집수하고 에틸아세테이트와 에테르차례로 세척하고 P2O5상의 진공에서 건조하여 202mg(35%)의 BB-P661을 수득하였다.
융 점 : 170-180℃(분해)
Figure kpo00009
1770,1710,1680,1610,1510,1400,1380,1260,1190cm-1
Figure kpo00010
(pH7)220nm, sh(ε,14000), 265nm, sh(ε,4600)
비교화합물
Figure kpo00011
*좌선성(L)
L-α-(에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복스아미도)-α-3,4-디하이드록시아세트산(2b)
40ml의 수산화나트륨과 2.66g(0.02몰)의 L(+)-3,4-디하이드록시페닐글리신의 냉각교반된 용액에 0-5℃에서 50ml의 무수 THF와 4.5g(0.22몰)의 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐 카르보닐클로라이드 용액을 적가하였다. 혼합물을 0-5℃에서 30분간 교반하고 이때 수산화나트륨을 가하여 pH를 8-9로 유지하였다. 반응혼합물을 40ml로 농축하고 진한 염산으로 산성화하고 300ml의 에틸아세테이트-n-부탄올(10 : 1)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조하고 증발건조하였다. 유상잔사(약 4g)를 실리카겔(C-200,70g)상에서 클로로포름 및 클로로포름-메탄올차례로 용출하여 크로마토그라피하였다. 원하는 분률을 수집하고 증발건조하여 1.52g(21.5%)의 표제화합물(2b)을 수득하였다.
융 점 : 200-205℃(분해),
Figure kpo00012
=+79°(C=1, 에탄올)
Figure kpo00013
1710,1670,1610,1520,1400,1370,1290,1190
Figure kpo00014
(pH7) 221nm(ε, 10000), 277nm(ε,4000)
분석 : C15H17N3O73/2H2O
산 출 치 : C 47.62, H 5.33, N 11.11
실 측 치 : 47.65, 5.16, 9.21
BB-P660, 나트륨 6-(L-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복스아미도)-α-3,4-디하이드록시페닐아세트아미도 페니실라네이트(3b)
10ml의 무수 THF와 130mg(1.2mmol)의 에틸클로로포르메이트 용액을 10ml의 무수 THF와 351mg(1mmol)의 (2b)와 224mg(2.2mmol)의 N-메틸모르폴린의 냉각 및 교반된 현탁액에 적가하고 혼합물을 -5°~-10℃에서 한시간동안 교반하였다. 혼합 무수물용액에 10ml의 50% THF 수용액과 432mg(2mmol)의 6-APA 및 303mg(3mmol)의 트리에틸아민의 용액을 -10℃에서 일부분 가하였다. 반응 혼합물을 10ml로 농축하고 농축물을 에테르로 세척하고 묽은 염산으로 산성화하고 100ml의 초산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조한 뒤 30ml로 농축시켰다. 농축물에 에틸아세테이트와 0.9ml(0.9mmol)의 SEH용액을 가하여 생성된 침전을 여과수집하고 에틸아세테이트와 에테르로 세척하고 진공의 P2O5상에서 건조하여 230mg(50%)의 BB-P660을 수득하였다.
융 점 : 170-180℃(분해)
Figure kpo00015
1770,1720,1680,1610,1510,1400,1375,1260,1190cm-1
Figure kpo00016
(pH7) 220nm(ε, 13000, 265nm(ε,3800)
Figure kpo00017
DL-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복스아미도)-α-3,4-디하이드록시페닐아세트산(2c)
15ml의 수산화나트륨용액과 2.7g(0.015몰)의 DL-α-아미노-α-3,4-디하이드록시페닐초산의 냉각 교반된 용액에 5ml의 무수 THF와 3.1g(0.014몰)의 4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-카르보닐클로라이드용액을 5-10℃에서 적가하였다. 그후 혼합물을 10-20℃에서 14시간동안 교반하는데 이때 15ml의 염화나트륨을 조금씩 첨가하여 pH8-9로 유지시킨다. 혼합물을 20ml로 농축한뒤 진한염산으로 산성화하고 400ml의 에틸아세테이트-n-부탄올(10 : 1)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조하고 증발건조시켰다. 잔사를 에테르로 분쇄하여 1.8g의 조생성물을 수득하고 실리카겔(C-200,70g)상에서 클로로포름과 클로로포름-메탄올(20 : 1)로 연속 용출하여 크로마토그라피하였다. 바람직한 용출액을 수집하고 증발건조하였다. 잔사를 에테르로 분쇄하여 1.21g(23%)의 순수생성물(2c)를 수득하였다.
융 점 : 140℃(분해)
Figure kpo00018
1710,1680,1520,1400,1370,1290,1190cm-1
Figure kpo00019
(pH7) 225nm(ε, 11800), 277nm(ε,4600)
Figure kpo00020
1.07(3H,t,7.5Hz,CH2CH3), 3.35(2H,q, 2.5Hz, CH2CH3), 3.3-3.7(2H, m, N-CH2), 2.7-4.1(2H,m,N-CH2), 5.03(1H,d,7Hz, CH-CO), 6.62(2H,s, 페닐-H), 6.67(1H,s,페닐-H), 8.5-9.1(2H,br,OH), 9.5(1H,d,7Hz,NH).
분 석 : C15H17N3O71/2H2O
산 출 치 : C 50.00, H 5.03, N 11.96
실 험 치 : 50.40, 4.87, 11.62
BB-P652 : 나트륨 6-(DL-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노-카르복스아미도)-α-3,4-디하이드록시페닐아세트아미도)페니실라네이트(3c)
10ml의 무수 THF와 176mg(0.5mmol)의 (2c) 및 112mg(1.1mmol)의 N-메틸모르폴린의 냉각교반된 현탁액에 5ml의 무수 THF와 65mg(0.6mmol)의 에틸클로로포르메이트의 용액을 -10℃에서 가하고 혼합물을 -5℃~-10℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응혼합물은 맑은 용액이 된다. 용액에 10ml의 50% THF 수용액과 216mg(1mmol)의 6-APA 및 150mg(1.5mmol)의 트리에틸아민의 용액 일부를 가하였다, 혼합물을 -10℃에서 15분간 실온에서 30분간 교반하였다. 건조된 여액을 5ml로 농축한후에 수용액을 묽은 염산으로 산성화하고 100ml의 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 그후 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 50ml로 농축하였다. 농축물에 에틸아세테이트와 0.5ml(0.5mmol)의 SEH용액을 가하였다.
생성된 침전을 여과수집하고 에틸아세테이트와 에테르로 세척하고 진공의 P2O5-상에서 건조하여 180mg(63%)의 BB-P652를 수득하였다.
융 점 : 170-180℃(분해)
Figure kpo00021
1770,1710,1680,1610,1510,1400,1370,1260,1190cm-1
Figure kpo00022
(pH7) 220nm(ε, 12000, 270nm(ε,2600)
생물학적 활성
S. 오리우스(6스트레인), 세팔로틴-반응성의 그람-음성(Gn-I,13 스트레인), 세팔로린 내성의 그람-음성(Gn-Ⅱ,6 스트레인)과 Ps. 에루기노사(64 스트레인)에 대한 BB-P625, BB-P660과 BB-P661의 최소억제농도(MIC)를 뮬러-힌톤한천판상의 Steer의 장치를 사용한 일련의 2겹-한천배지희석법으로 측정하였다. 결과를 피페라실린과 카르베니실린에 대한것과 함께 표 1과 2에 도시하였다. 표 1은 전형적으로 사용되는 실험유치체에서 스트레인에 대한 MIC값을 나타내며 표 2는 실험유기체의 각군의 MIC 값의 기하 평균으로부터 산출된 페니실린대 카르베니실린의 평균 %상대적 활성도를 보여준다.
그람양성 박테리아에 대하여, BB-P652, BB-P660과 BB-P661은 서로 비등한 활성을 나타내며 피페라실린보다는 떨어진다. 디하이드록시 페니실린의 그람-음성활성은 6-아실측쇄에서의 α-탄소의 구조에 따른다. D-이성체(BB-P661)는 3이성체중 가장 강력하며 L-이성체(BB-P660)는 활성이 상당히 떨어진다. BB-P661은 세파로린 반응성의 그람-음성 유기체에 대해 피페라실린보다 약 8배 강력하여 슈도모나스와 세파로틴 내성의 스트레인에 대하여는 활성이 약간 떨어진다.
[표 1]
한천희석법에 의한 항 슈도모나스 페니실린의 활성
(뮬러-힌톤 한천)
Figure kpo00023
[표 2]
BB-P652, BB-P660와 BB-P661의 평균 % 상대적활성
평균 % 상대적활성(카르베니실린=100%)
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[표 3]
Figure kpo00026
(1) 피페라실린(토야마의 T-1220) (2) 루트 : SC
[표 4]
뮬러-힌톤 배지에서 32개의 엔테로박테리아키에 대한 BB-P 661과 피페라실린의 항균성 및 살균성
Figure kpo00027
2×105세포/㎖의 평균초기세포수로부터 99.9% 활성손실에 근거하여 결정한 MIC=최소억제농도(mcg/㎖), MBC=최소살균농도(mcg/㎖)
40mg/kg 체중으로 근육내 주사한뒤 BB-P 661과 피페라실린의 쥐에 있어서 혈중농도
Figure kpo00028
상기 값은 최소한 2번 실험후의 평균치이다.
10mg/kg으로 복강내투여후의 BB-P 661과 피페라실린의 쥐의 요소 내의 회수
Figure kpo00029
상기 값은 2번 실험의 평균치임.
실험유기체 : S. 루티 ATCC9341
쥐에 있어 그람-양성 및 그람-음성의 실험적감염에 대한 BB-P 661과 피페라실린의 치료효능
Figure kpo00030
처리방법 : P. 에루기노사 A 9843a, A20543, A 20599와 P. 미라빌리스 A 9900, A 21369로 감염시킨 쥐를 감염후 0과 2시간에 복강내 투여치료되고, S. 파이오젠 A 9604, S. 뉴모니아 A 9585. K. 뉴모니아 A 9867, A 15130 및 E. 콜리 A 9660, A 15119로 감염시킨 쥐는 감염후 1과 3.5시간에 복강내 투여치료 하였다.
[실시예 2]
BB-P661, 6-(D-α-(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지노카르복스아미도)-α-(3,4-디하이드록시페닐)-아세트아미도)페니실라네이트를 상기 실시예 1에 기술된 무수물 혼합방법으로 제조하였다.
최근의 HPLC 분석결과 생성물이 최소한 5개의 성분을 포함함이 밝혀졌다. 원하는 생성물은 HPLC에 의하여 용이하게 분리된다.
HPLC에 의한 BB-P 661의 정제 실시예 1에 기술된 무수물 혼합방법으로 제조된 BB-P 661의 조시료물질(19.8g)은 분석적 HPLC 크로마토그램에서 5개의 정점 A, B, C, D와 E를 나타내는데 HPLC(워터즈 시스템 500, 카트리지 μC18용매 : CH3CN/H2O=10/90)에 의해 5부분으로 분할하였다. 결과는 다음표와 같다.
Figure kpo00031
이들중 부분 2와 부분 4가 항슈도모나스 활성을 나타낸다. 부분 2를 동결건조하면 융점 205°-210℃이며 점차적으로 분해되는 1.9g의 원하는 생성물(BB-P661)이 수득된다.
Figure kpo00032
1.17(3H,t,7.5Hz,NCH2CH3), 1.43(6H,S,2-CH3), 3.25-3.75(4H,m,NCH2CH3와 N-CH2-), 3.75-4.10(2H,m,N-CH2-), 4.16(1H,S,3-H), 5.25-5.50(3H,m,5-H,6-H와 CHCO), 6.80-7.00(3H,m,페닐-H).
[실시예3]
N-하이드록시석신이미드(NOS)를 사용한 활성에스테르 방법을 사용하여 무수물 방법에 의해 수득된 것보다 우수한 수율의 BB-P661을 수득하였다.
활성에스테르 방법에 의한 제조방법
Figure kpo00033
600㎖의 무수테트라하이드로푸란과 42.1g(0.12몰)의 D-α-(4-에틸-2,30-디옥소-1-피페라지노카르복스아미도)-α-(3,4-디하이드록시페닐)아세트산(1), 16.56g(0.144몰)의 N-하이드록시석신이미드 및 29.7g(0.144몰)의 디시클로헥실카르보디이미드(DCC)의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 침전된 요소를 여과 제거하였다. 여액의 일부분을 400㎖의 물과 38.9g(0.18몰)의 6-아미노페니실란산과 33㎖(0.2343몰)의 트리에틸아민의 냉각 교반된 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 대부분의 THF를 제거하기 위하여 400㎖로 농축시켰다. 농축물을 활성탄으로 처리하고 여액을 40% 인산으로 산성화하여 PH 3으로 한뒤 생성된 침전을 분리하고 물로 연화하였다. 생성된 고체를 여과 수집하고 물로 세척하고 진공의 P2O5상에서 건조하여 29.0g의 조생성물(2)를 수득하였다. 모액을 에틸아세테이트로 추출하였다(2×500㎖). 합쳐진 추출물을 물 및 포화 NaCℓ 수용액으로 차례로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조한 후 증발건조하였다. 잔사를 에테르로 연마하여 추가량(4.8g)의 (2)를 수득하였다. 조생성물의 일부(1.3g)를 클로로포름과 클로로포름-메탄올(10 : 1)을 연속적으로 용출시킨 실리카겔(와코-겔 C-200, 30G)상에서 크로마토그라피 하였다. 원가는 분류물을 수집하고 증발건조하여 420mg의 (2)를 수득하였는데 HPLC 분석에 의하여 단일 정검을 나타내었다.
본 발명은 공업분야에도 응용 가능하다.

Claims (1)

  1. 6-측쇄에 D-구조를 갖는 하기식(Ⅲ)의 화합물 또는 그 염 또는 그의 분리가 용이한 에스테르를 하기식(Ⅳ)의 아실화제 또는 그의 반응성 아실화 유도체와 반응시키거나 6-아미노페니실란산 또는 그염 또는 그의 분리가 용이한 에스테르를 6-탄소원자에 D-구조를 갖는 하기식(Ⅴ)의 아실화제 또는 그의 반응성 아실화 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 6-위치에 D-구조를 갖는 하기식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 쉽게 가수분해되는 에스테르의 제조방법.
    Figure kpo00003
KR7903680A 1979-10-23 1979-10-23 페니실린 유도체의 제조방법 KR850000576B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7903680A KR850000576B1 (ko) 1979-10-23 1979-10-23 페니실린 유도체의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR7903680A KR850000576B1 (ko) 1979-10-23 1979-10-23 페니실린 유도체의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR830001291A KR830001291A (ko) 1983-04-30
KR850000576B1 true KR850000576B1 (ko) 1985-04-29

Family

ID=19213318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR7903680A KR850000576B1 (ko) 1979-10-23 1979-10-23 페니실린 유도체의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR850000576B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR830001291A (ko) 1983-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2046802B1 (en) 2-substituted methyl penam derivatives
US3939270A (en) Pharmaceutical preparations containing α-aminopenicillins
Albrecht et al. Dual-action cephalosporins incorporating a 3'-tertiary-amine-linked quinolone
JPH11255772A (ja) ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途
DD210053A5 (de) Verfahren zur herstellung von 7 beta-((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino-acetamido) -3-cephem-4-carbonsaeure-verbindungen und ihren salzen
US4231928A (en) Antibacterial agents
US4708956A (en) 3-position halogenated cephalosporin analogs and pharmaceutical compositions
CA1148949A (en) 1-oxadethiacephalosporin derivatives and the production thereof
EP0128536B1 (en) Fluoromethylthiooxacephalosporin derivatives
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
KR850000576B1 (ko) 페니실린 유도체의 제조방법
EP0269087A2 (en) Cephalosporin derivatives, processes for the preparation of the same, intermediates for use in the synthesis of the same, pharmaceutical compositions comprisingthe same, and the use of the same for the manufacture of a medicament having valuable therapeutic and preventative properties
EP0266896B1 (en) 7-( (meta-substituted) phenylglycine) 1-carba-1-dethiacephalosporins
US3814755A (en) 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
NZ225875A (en) Cephalosporin derivatives having a radical substituted by 4-ethyl(2,3-dioxopiperazin-1-yl)carbonylamino-acetamido group in the 7-position: preparatory processes and pharmaceutical compositions
US4206116A (en) Novel penicillins
RU2201933C2 (ru) Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами
US3720664A (en) Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins
JPS62126189A (ja) 新規セフアロスポリン誘導体およびそれを含む抗菌剤
US4629726A (en) Penem carboxylic acids
GB2271564A (en) 3-thiosubstituted carbacephalosporins
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
JPH0246037B2 (ja) Sefuemujudotai
US4182868A (en) 7-Methoxycephalosporin derivatives
US4081441A (en) Antibacterial agents

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right