DE2406817A1

DE2406817A1 - Penicillin- und cephalosporinester, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2406817A1
Application number: DE19742406817
Authority: DE
Inventors: Federico Arcamone; Maurizio Foglio; Giovanni Franceschi
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1973-02-14
Filing date: 1974-02-13
Publication date: 1974-08-22
Also published as: GB1421526A; NL7401782A; BE810969A; AT329179B; FR2216995B1; CH592670A5; ATA105874A; JPS49116093A; FR2216995A1; ES423178A1; JPS5418277B2

Description

PATENTANWÄLTE

Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIED-KOWARZIK Dipl.-lng. G. DAN N EN BERG · Dr. P. WEIN HOLD · Dr. D. GUDEL

281134 β FRANKFURT AM MAIN

TELEFON (0611)

287014 . GR. ESCHENHEIMER STRASSE 39

SOCIETA MRMACEtJ-TIOI ITALIA S, p. A . 1/2 largo G-uido Donegani

Id^PJIi Mailand Italien

Penicillin-· und Cephalosporinester, V zu deron Herstellung und diese enthaltende pharmaaeutisehe Zusammensetzungen.

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-Z-

Die vorliegende Erfindung bezieht sieh auf Penicillin- und Cephalosporinester; insbesondere auf neue Acylamidraethylester der ö-Aminopenicillansäure- (6-APS), T-Aminocephalosporansäure-(7-ACS) und T-Aminodesaeetoxycephalosporansäure- ('7-ADCS) . derivate der Formeln:

S R₁

I Γ COO-CH-E-CO-?.,.

R -CO-KH-I 4

COO-Oi-K-CO-H. R R₁ ,

(I¹ )

worin R und R.. gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 Ms 4 Kohlenstoffatomen bedeuten; R₂ Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als etwa 10 Kohlenstoffatomen, eine freie oder substituierte Phenyl- und Baphthylgruppe und eine einkernige heterocyclische Gruppe aus der Gruppe: Pyrrolyl, Thienyl, Puryl, Pyridyl;
R, Wasserstoff oder Methoxyl;
R. eine der Gruppen:

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CH₃

°2^H5

O-CH-

\=J s

COOR

und deren Derivate der Atninf unkt ion;

"O

worin X Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Chlor oder Fluor ist;

CH-

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XJ / \

CC H COOH

N=== CH'

und Rr Wasserstoff oder eine der folgenden Gruppen:

-OCOCH , -/

bedeuten.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Salze der oben genannten Ester mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren und auf ein Verfahren zu deren Herstellung.

Es wurde gefunden, daß die Ester der Formeln I und I¹ bei oraler Verabreichung schnell absorbiert und im Körper verteilt werden, wodurch ein hoher Spiegel im Blut erreicht wird. Außerdem werden diese Ester unter dem Einfluß der in den Gewebsfltissigkeiten anwesenden Enzyme oder der durch pathogene Mikroorganismen erzeugten Enzyme leicht hydrolysiert und ergeben dadurch in situ die entsprechenden freien Penicilline und Cephalosporine, wobei die Carboxylgruppe in der 3- oder 4-Stellung in nicht veresterter Form vorliegt.

Es ist bekannt, daß einige freie Penicilline und Cephalosporine nicht auf oralem Wege verabreicht werden können, da sie durch den Magensaft schnell zersetzt werden wurden.

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Die erfindungsgemäßpu Verbindungen bieten dagegen für eine große Anzahl von Tenicillinen und Cephalosporinen, die bereits aus der Liti^atur bekannt sind und die bisher nur auf parenterale¹^ Weg verabreicht werden konnten, die Möglichkeit der oralen Verabreichung, beispielsweise im Falle von: Penicillin C, Methicillin, Cephalotin und Cephaloridin.

Andererseits ist bekannt, daß manche andere freie Penicilline und Cephalosporine, die oral verabreicht werden können, nicht nur einen schlechten oder bitteren Geschmack haben, sondern auch eine sehr niedrige Absorption aufweisen und daher für therapeutische Zwecke, insbesondere in der Pädiatrie, ungeeignet sind. Die erfindungDgemäßen Produkte dagegen sind geschraacksfrei.

Es wurde außerdem gefunden; daß einige Ester der Formeln I und I¹ bei intramuskulärer Verabreichung anfänglich eine hohe Konzentration im Plasma hervorrufen, die gewöhnlich mehrere Stunden anhält.

In der Tabelle I sind die Ergebnisse einer Reihe von Vergleichsversuchen sowohl in vitro als auch in vivo zwischen mehreren erfindungsgemäßen Acylamidmethylestern und den entsprechenden freien Penicillinen oder Cephalosporinen,bei denen die Carboxylgruppe in der 3- oder 4-Stellung nicht verestert ist, aufgeführt. ·

Die Mindestinhibitionskonzentrationen (M.I.K. in jig/inl) bei Staphylokokken("Staphylococcus aureus")werden als Ergebnisse der in-vitro-Versuche angegeben.

-Die in-vivo-Versuche wurden an Gruppen von je 6 Albinomäusen der Züchtung "Swiss COBS" durchgeführt.

Die untersuchten Verbindungen wurden in Dosen von 50 - 100 mg/ kg Körpergewicht in einer wässrigen Suspension auf oralem Weg

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verabreicht. Die Plasmakonzentrationen wurden mikro'biologisch bestimmt und sind in jug/ml des entsprechenden "freien", d.h. nicht veresterten,Antibiotikums ausgedrückt.

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Tabelle

	I	Ter "bindung	Penicillin G	Labor kennziffer	M.I₀K. ^g/ml)	Yerabr,- Dosis (mg/kg)	Plasmakonzentrationen	1 Std. (pg/ml)	2 Std. (pg/ml)
		Penicillin G·, Benzaraidmethylester	-	0,015	-.	0,5 Std. teg/ral)	—	—
		Penicillin G, Pivalaraidmethylester	356/185	<0,015	50	mm	0,7	0,6
		Penicillin T	/207	0,015	50	1,7	0,4	0,1
	Penicillin Y, Benzamidmethylester	-	0,015	50	1,3 ·	.0,9	0,45
	Dicloxacillin	/196	0,015	50	1,8	1,7	0,2
O co	Dicloxacillin, Benzaraidmethylester		0,06	100	2,6	12,0	3,0
co OJ	Dicloxacillin, Piralamidmethylester	/189	0,06	100	18,0 .	7,0	7,5
-Ρ- ^^	Elucloxacillin	/187	0,06	100	' 13,5	9,0	5,0
_»	Flucloxacillin, Benzamidmethylester	-	0,06	100	17,0	6,0	41,5
i O	Methicillin	/194	0,12	100	15,0	1,5	<M,5 ,
σ	Methicillin, Benzamidmethylester	-	1,25	100	4,8	1,0	0,40.
	Methicillin, Pivalamidmethylester	/193	>0,5	100	4,1	3,0	< 0,60
	Benzamidmethylester der 7-Phenoxy- acetaraid~3-methyl-5-cephem-4--carTDon- säure	/229	,1,25	100	6,0	0,5	*0,3
	Cephalotin	/188	2,5	100	2,5
	Cephalotin, Benzamidmethylester	-	0,06	•100		< 3	< 3
Carbenicillin	/288	0,06	100	<3	28,5	18,35
Carbenicillin, Dibenzamidmethylester	-	-	100	62,0	<9	«9
/221	-	100(a)	<9	13,3	3,5
11,9

(a) subkutane Verabreichung

Aus den Angaben in der Tabelle ist leicht zu ersehen, daß die Konzentrationen des Antibiotikums im Plasma höher als bei oraler Verabreichung der äquivalenten Dosis des freien Penicillins oder Cephalosporins oder in derselben Größenordnung sind. In Tabelle II sind die Penicillinkonzentrationen in pg/ral im Plasma nach intramuskulärer Verabreichung der Verbindung 356/185,d.h.Benzemidomethylester der 6-Phenylacetamidpenicillansäure* bei Hunden aufgeführt. Es wurden Gruppen von je 3 Beagles mit einem Gewicht von etwa 10 kg verwendet. Die untersuchte Verbindung wurde intramuskulär in Form einer wässrigen Lösung in einer Dosis von 20 mg/kg Körpergewicht genau wie das Penicillin G verabreicht. Der Versuch wurde als "Überkreuz-Test" im Vergleich zn Penicillin G-Benzathin bei Verwendung der gleichen Dosis durchgeführt.

* kurz "Penicillin-G-Benzamidmethylester" genannt.

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Tabelle II

Kenn- ,ziffer der Hunde	¹ Untersuchte Verbindung	0	1	6	Plasmalconsentrationen in /ag/ml	Zeit in ϊ	Stunden	96	. 100	120	f	-- D O 0
15-18	356/185	0,03	1,25	0,31		48	72	0,03	-	0,03	J 0,055 c C
1848	356/185	0,03	1,12	0,37	24	0,215	0,07	0,052	-	0,046 I
Mil	356/185	0,03	1,05	0,36	0,3	• 0,24	0,11	0,127	-	0,095
1518	Penicillin-G- Benzathin	0,03	0,292	0,33	0,37	0,225	0,15	—	0,035	0,04
1848	Penicillin-G- Benzathin	0,03	0,162	0,132	0,3	0,21	0,074		0,03	0,041
					0,2	0,106	0,09
1777	Penielllin-G- Benzathin	0,03	0,385	0,29	0,08			—	0,047
				0,154	0,135
			0,145

Die in Tabelle II aufgeführten Angaben zeigen, daß mit der Verbindung 356/185 eine Stunde nach der intramuskulären Verabreichung ein sehr hoher Spiegel im Blut erzielt wird, der weit über demjenigen von Penieillin-G~Benzathin liegt. Im weiteren Verlauf liegen die Konzentrationen im Plasma bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung in der gleichen Größenordnung wie die durch"Verabreichung einer äquivalenten Menge an Penicillin G-Benzathin erhaltenen Konzentrationen, und sie sind 120 Stunden lang in feststellbarer Höhe vorhanden.

Aufgrund der hohen Anfangskonzentrationen in Plasma und der long anhaltenden Wirksamkeit eignet sich die Verbindung 356/185 vorzüglich für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch Penicillin-G-empfindliche Bakterien verursacht werden.

Die erfindungsgetaäßen neuen Ester der Formeln I und I* sind sehr gut verträglich und können vorzvgovreise oral verabreicht werden, und zwar sowohl in Form der Verbindung als auch in Form von Salzen mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren.

Die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können neben den Wirkstoffen auch noch Träger und Koadjuvanten, die normalerweise für Präparate zur oralen und parenteralen Verabreichung verwendet werden, umfassen.

Das Verfahren zur Herstellung von Acylamidmethylestern aus 6-APS-, 7-ACS- und 7-ADCS-Derivaten der Formeln I und I', das im folgenden näher beschrieben wird, umfaßt im wesentlichen die Umsetzung einer Verbindung der Formel:

X_CH-N-C0-R_o (II) I I ² B R

mit einer Verbindung der Formel:

-CO-NH /

^υ III 409834/1100

worin Έι die

I 2 oder C

SOOT ^ // \ . -

. ^C CH -3,-

COOY

bedeutet

und Wtoei im dem obigen Formeln die Reste R, R.., R2, R^, R- umd I₁₅ die am Anfang der Beschreibung genannte Bedeutung halbem, 1' Wasserstoff oder ein Kation, wie ein Alkalimetall oder eim tertiäres 1min, und X ein Halogenatoia, vorzugsweise Chlor ©der BroM, eine Hydroxyl-, eine Acyloxygruppe oder eine JÖLfeyl— ©der Arylsulfongruppe bedeuten.

Gemäß eimer feWraEasingfcen. Ausfährungsform des erfindungsgemäßen Yerfakreaii© -weTäesi die Yerbindungen der Formeln II und III in einem geeigmetm pplarcai apx'otisehen Lösungsmittel, wie DimethylfömiDaimid, Acefccaa, Moxan, Tetrahydrofuran und analogen Lösungsmii;ifcelm_suarag®ffle-fc25i;, in. welcheai wenigstens einer der beiden ReaktiomasteiliaetaHier löslich ist, wenn die Umsetzung bei niedrigen TeurpeEatsEBrem mäsehen etwa -5 und +20⁰C erfolgt. Am Ende der K©m$msati©m -wird die Reaktionsmischung im allgemeinen in Eiswasser geg©ssem,Timi. der pH-Wert wird auf einen Wert zwischen etwa 6 raniuä T eimgestellifc. Das erwünschte Produkt wird im allgemeinem TOllstäitHg oder teilweise ausgefällt und kann daher durch Eilifcrlerem oder Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel, ml© Ittoylacetat oder Methylenchlorid, Chloroform und analoge ISmamgramittel, a"bgetrennt werden.

Durch AMaratpfem des !©sangsmitteis zur Q?rockene erhält man ein Produkt, das drardh Kristallisation oder Chromatografie gereinigt; werden

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Der Reaktionsteilnehmer II kann nach "bekannten und in der Literatur "beschriebenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäß H. Böhme et al., Berichte 9_2, 1959, Seite 1599.

!Nachfolgend wird die Herstellung von Benzamidmethylol , (Verbindung II, worin R = R₁ = H; X= OH; R₂ = C₅H₅ ist) als Beispiel beschrieben.

In einen Glaskolben mit rundem Boden, der mit einem Rührer ausgestattet ist, werden 7 g Benzamid (0,058 Mol) und eine Lösung von 200 mg Kaliumcarbonat in 7 ml V/asser und anschließend 4,5 g einer 40#igen wässrigen Eormaldehydlösung (0,058 Mol) gegeben.

Das Ganze wird langsam bis zur völligen Lösung der Substanzen erwärmt (35 - 40⁰C), dann läßt man es bei Zimmertemperatur stehen. Nach einiger Zeit kristallisiert das Produkt aus; man läßt die Mischung über Nacht stehen, damit die Kristallisation vollständig stattfindet, dann wird das Produkt abfiltriert. Man erhält 6,8 g des Produkts; Schmelzpunkt 100 - 102⁰C.

Benzamidmethylol kann als solches mit der Verbindung der SOnnel III, worin Y=H ist, in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid kondensiert oder zuerst in Benzatnidchlormethan umgewandelt und anschließend mit der Verbindung der Formel III, worin Y = ein Kation ist, kondensiert werden.

Benzamidchlormethan wird vorzugsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt: Zu einer Suspension von 15,1 g Benzamidmethylol (0,1 Mol) in 50 ml wasserfreiem Äther werden bei einer Temperatur von O⁰C nach und nach 20,8 g (0,1 Mol) PCl₅ gegeben. Die Zugabe dauert 30 Minuten. Dann läßt man die Temperatur innerhalb von 60 Minuten auf Zimmertemperatur ansteigen. Die erhaltenen Peststoffe werden abfiltriert und mit kaltem Äthyläther gewaschen. Das Produkt (12,5 g) wird unter Vakuum getrocknet, und man läßt es im Vakuum stehen. Schmelzpunkt 92 - 94⁰C

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In ähnlicher Weise wird eine Reihe von Reaktionsteilnehraern der oben genannten Formel II hergestellt.

Man kann ebenso zufriedenstellende Ergebnisse erhalten, wenn die Kondensation zwischen den Verbindungen der Formel II (worin X = OH ist) und III mittels eines geeigneten gemischten Anhydrids nach dem Fachmann gut bekannten Verfahren durchgeführt wird.

Die erfindungsgemäßen Acylamidmethylester der Formeln I und I^f können auch vorteilhaft herstellt werden, indem man ein geeignetes Acylierungsraittel der Formel R.-COX (IV) mit einem 6-APS-, 6-ACS- oder 7-ADGS-acylamidmethylester der Formel:

(V)

umsetzt,

worin Z¹ die Gruppen:

COO-CH-N-CO-R

oder

I ²

\/A

C 0Ξ

Ii

R R.

bedeutet und wobei in den obigen Formeln die Reste R, R.,, Rp, R^, Ri und R₁- die am Anfang der Beschreibung angegebene Bedeutung haben.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne diese zu beschränken.

. 409834/1100

Beispiel 1

Benzamidmethylester der 6~Phenylacetamid-peniei11ansäure

oocK iaco-^ ^

Zu einer Lösung von 1,78 g (5 Millimol) Penieillin-G-Natriumsalz in 20 ml Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von 0 - 5⁰C 0,85 g (5 Millimol) Benzamidchlormethan gegeben. Man läßt die Mischung bei dieser Temperatur 60 Minuten·lang stehen; dann wird das Dimethylformamid abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat und Wasser gelöst, das Ganze wird auogesalzen, geschüttelt, und schließlich wird die organische Schicht abgetrennt .

= 202 "¹

Diese Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Man erhält 1,8 g an Produkt, das die folgenden Eigenschaften besitzt: Schmelzpunkt: 135 - 137⁰C £"o£_J^° (c = 1 in Aceton). IR (KBr): 1780 (C=O/J-Lactam) und 1745 cm (C=O Ester). MKR (CCl./DMSO-dg : 5/1): S = 4,28 (sC 1H, C(3)H), 5,3 - 5,6 (m, 4H; COO-CH₂-NH, C(6)H und C(5)H), 7,05 - 7,06 und 7,80 - 8,15 Teile pro Million (m, 10 H, H aromatisch).

Beispiel 2 Carbenicillin-di-benzamidmethylester (356/221)

-CE-CONK-COOCH₀KH

²I o

COOCK EHCO.

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Zu einer Lösung von 1,69 g (4 Millimol) Carbenicillindinatriumsalz in 20 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 1,36 g (8 Millimol) Benzamidchlormethan bei einer Temperatur von -5 "bis O⁰C gegeben. Nach 45 Minuten wurde der pH-Wert mit Triäthylamin auf 5-6 eingestellt, dann werden Wasser und Eis zugegeben, und das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewäsehen und getrocknet. Man erhält 1,4 g des Produkts, Schmelzpunkt: 108 - 110⁰O.

Beispiel 3

BenzsmidTnothylester der 7~(2-ö?hienylaoetainid)-cephalosporansäure (356/228).

GH COI-TH.

0 V\ CK OGOGH

COOCH₂IiHCO-. .

Zu einer Lösung .von 4,2 g (10 Millimol) Hatriumcephalotin in 50 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei einer Temperatur von O⁰C 1,7 g (10 Millimol) Benzamidchlormethan gegeben. Man läßt das Ganze 60 Minuten stehen, dann gießt man es in Wasser und stellt den pH-Wert mit einer wässrigen Lösung von Fatriumbicarbonat auf 6-7 ein. Man erliält einen weißen Feststoff, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 3,0 g des Produkts, Schmelzpunkt: 155 - 156⁰C.

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Beispiel 4

Pivalamidmethylester der 6—(2' _t6'-Dimetho:r:y"benzaroifl)-penicillan· säure (356/229).

CCH

COOCK KHCOC(CH )

Zu einer lösung von 2,42 g (6 Milliraol) Natriuramethicillin in 20 ml Dimethylformamid v/erden bei einer Temperatur von O⁰C unter Rühren 0,67 g (4,5 Millimol) Pivalamidchlormethan gegeben. Man läßt das Ganze 40 Minuten stehen, danach wird der pH-Wert mit Triäthylamin auf 5-6 eingestellt, die Mischung wird in Wasser und Eis gegossen und dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Ithanoläthyiäther umkristallisiert. Man erhält 1,3 g des Produkts, Schmelzpunkt: 132 - 134°C.

IR (KBr): 1785 (C=O ß-Lactam) und 1745 cm"¹(C=O Ester). MKR (CDCl₃): S= 1.20 (s, 9H, C(CH₃)₃), 1,52 und 1,65 (zwei s, 6 H, C(2)(CH₃)₂), 3,84 (s, 6 H, OCH₃), 4,42 (s, 1 H, C(3)H), 5,37 (d, 2 H, CH₂), 5,65 (d, 1 H, c'(5)H), 5,99 (q, 1 H, C (6)H), 6,60 (d, 2 H, zwei aromatische H) und 6,85 - 7,50 Teile pro Million (m, 3 H, zwei NH und ein aromatisches H).

Beispiel 5 Benzamidmethylester der 6-Phenoxyacetamid-penicillansäure

-OCH₀COHH-

'COOCK NHCO-.

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1>58 g (4,5 Millimol) Penicillin V werden in 20 ml Dimethylformamid mit 0,7 ml (5 Millimol) Triäthylamin gelöst. Nach Minuten werden bei O⁰C 0,765 g Benzamidchlormethan zugegeben, und man läßt das Ganze 1 Stunde lang stehen. Danach wird es mit 50 ml Wasser abgekühlt und mit Äthylacetat extrahiert; die organische Schicht wird abgetrennt und unter Vakuum zur Trockene eingedampft.

Man erhält 1,2 g des erwünschten Produkts; Schmelzpunkt: 85 87⁰C

Beispiel 6

Pivalamidmethylester der 6-Phenoxyaoetamid-penicillansäure (336/249)

-OCK CONH

COOCiI IiKCOG(CH )

Zu einer Suspension von 3,89 g (10 Millimol) Penicillin-V-kaliumsalz in 20 ml Dimethylformamid wurden bei einer Temperatur von O⁰C unter Rühren 1,2 g (8 Millimol) Pivalamidmethylchlorid gegeben. Nach 45 Minuten wurde der pH-Wert mit Triäthylamin auf 5 - 6 eingestellt, und das Ganze wird in 500 ml Wasser und Eis gegossen. Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhält 1,8 g des Produkts; Schmelzpunkt: 132 - 134⁰C.

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Beispiel 7 Benzamidmethylester von 3-(2' , e'-

iBOxazolyl-penicillin.

CONH —

CCOCH 3SfHCO

1,53 g (3 Millimol) Dicloxacillin-natriunisalz werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst,und dann werden 0,510 g Benzamidchlormethan "bei O⁰O zugegeben.

Die Mischung wird 1 Stunde lang gerührt und auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und die Ausfällung abfiltriert.

Das nasse Produkt wird unter Vakuum gut getrocknet,und man erhält 2 g des Produkts; Schmelzpunkt: 105 - 107⁰G.

Beispiel 8

Benzamidmethylester von 3(2'-Chlor-e'-fluor)-5-methy 1-4-isoxazolyl-penicillin.

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Zu einer Lösung von 0,900 g (2 Millimol) Flucloxacillinnatriuinsalz in 10 ml Dimethylformamid -werden bei einer Temperatur von 10⁰C 0,425 g (2,5 Millimol) Benzamidchlormethan gegeben, und es wird 90 Minuten lang gerührt. Dann werden 100 ml Wasser und Eis zugegeben, die Mischung wird mit. Äthylacetat extrahiert, die organische Schicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft,

Der Rückstand wird in etwas Aceton gelöst,und das Produkt wird durch Zugabe von Wasser ausgefällt.

Es wird abfiltriert und gut getrocknet, und man erhält 0,600 g des Produkts; Schmelzpunkt: 94 - 96⁰C.

Beispiel 9

Piyalsmidraethylester der 6-Phenylacetamid-penicillansäure

>COOCH 2SCCC(Ga.. )_

Zu einer lösung von 0,89 g Penicillin-G-Natriumsalz in 10 ml Dimethylformamid werden bei O⁰C.unter Rühren 0,420 ml Triäthylamin und danach O,.375 g Pivalamidmethylchlorid gegeben. Man rührt 60 Minuten lang und läßt die Temperatur innerhalb von 30 Minuten auf Zimmertemperatur ansteigen. Dann wird die Lösung abgekühlt, es werden 50 ml Wasser und Eis zugegeben,und die organische Schicht wird mit Äthylacetat extrahiert. Anschließend wird sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Sie wird mit Äther aufgenommen, und man erhält 0,450 g des erwünschten Produkts; Schmelzpunkt: 145 - 147⁰C.

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Beispiel 10

Pivalamidmethylester von 3~(2 ', 6 '-Dichlorphenyl )-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillin.

<X)CE SHCOC(CH )·

Zu einer Lösung von 1,02 g (2 Millimol) Dicloxacillin-natriumsalz in 10 ml Diinethylforinamid wurden bei 5°C 300 mg Pivalamidchlorraethan gegeben, und man ließ die Temperatur innerhalb von 60 Minuten auf Zimmertemperatur ansteigen. Dann wurde die Mischung wieder auf 5⁰C abgekühlt, es wurden 50 ml V/asser und Eis zugegeben und das Ganze 10 Minuten lang gerührt. Die Ausfällung wurde abfiltriert und unter Vakuum gut getrocknet. Man erhält 0,640 g eines Produkts mit den folgenden Eigenschaften Schmelzpunkt: 92 - 95°C; IR (KBr): 1780 (C = Oß-Lacfcara) und 1740 cm"¹ (0 = 0 Ester). MKR (CDCl₃): S = 1,16 (s,-9H, C(CH₃)^); 4,31 (s, 1H, C(3)E), 5,32 (d, J = 7Hz, 2H, COO-CH₂-HH), 5,45 (d, J = 4Hz, 1H, C(5)H) und 5,80 Teile pro Million (d, J = 4 Hz, 1H, C(6)H).

Beispiel 11

Benzamidmethylester der 6-(2',6'-Dirnethoxybenzamid)-penicillan~ säure.

^COOCi 23C0-C

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Zu einer Lösung von 1,0g Methicillin-natriumsalz (2,5 Millimol) in 10 ml Dimethylformamid wurden während 10 Minuten bei einer Temperatur von O⁰C 0,425 g (2,5 Millimol) Benzamidchlortnethan gegeben.

Man läßt die Mischung 90 Minuten lang stehen, und dann - immer noch bei O⁰G - wird das Produkt mit Wasser und Eis ausgefällt. Die Ausfällung wird abfiltriert und die Peststoffe in Äthylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen; das Ganze wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Man erhält 0,95 g des Produkts; Schmelzpunkt: 100 - 102⁰C.

Beispiel 12

Benzamidmethylester der 7-"Pheno3cyacetarnid--5-methyl-5-cephem--4·- carbonsäure.

Zu einer Lösung von 0,700 g (2 Millimol) 7-Phenoxyacetamid-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Aceton werden bei O⁰C 0,28 ml Triäthylamin (2 Millimol) und 10 Minuten später 0,350 g (2 Millimol) Benzamidchlormethan gegeben. Man läßt die Mischung 1 Stunde lang stehen, dann wird sie auf 5⁰C abgekühlt; es werden 50 ml Wasser, Eis und 1n wässrige Lösung von ITa triumbi carbon at zugegeben, und das Ganze wird mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird dann mit der oben genannten Bicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert; das Produkt wird durch Konzentrierung

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ausgefällt. Man erhält 0,400 g des Produkts mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt 185 - 187°C; IR (KBr): 1775 (C =r 0 ß-Ißctam) und 1710 cm""¹ (C = 0 Ester). MER (CDCl₃/

DMSb-d₆i 5/1) : S= 2,11 (s, 3H, = C (J)-CH₃), 5,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H, C(6)H), 5,60 (d, J = 7 Hz, 2H, COO-CH₂-NH), 5,72 (q, J β 4,8, 1H, C(7)H) und 6,8 - 8,1 Teile pro Million (m, 10 H, H aromatisch).

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Claims

Patentansprüche ;

worin R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen;

Rp Wasserstoff, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe oder Cycloalkylgruppe mit nicht mehr als etwa 10 Kohlenstoffatomen, eine freie oder substituierte Phenyl-bsw. Naphthylgruppe oder einen einkernigen heterocyclischen Rest aus der Gruppe: Pyrrolyl, Thienyl, Puryl, Pyridyl;

R, Wasserstoff oder Methoxyl; R. eine der G-ruppen:

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•ff

O-CH-

OCH.

. OCH.

COOR

CH-ί

und deren Derivate der Aminf unktion;

" worin X Wasserstoff, Hydroxyl, Amino, Chlor oder Fluor ist;

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COKI

und Rj- Wasserstoff oder eine der folgenden Gruppen:

-.-OCOCH ,

bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Acylamidmethylestern der ö-Aminopenicillansäure- (6-APS), 7-Aminooephalosporansäure-(7-ACS) und 7-Aminodesaoetox3'■cephalosporansäure- (7-ADCS) —derivate der !Formeln I und I' gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel:

(II)

.1 .

. 409834/Ί100

mit einer Verbindung der Formel:

(in)

umgesetzt wird,

worin Z die Gruppen:

CH

>fi

oder

'COOY

COOY

bedeutet

und wobei in den obigen Formeln die Reste R, R^, R₂? R-*» R. und R₁- die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben, Y Wasserstoff oder ein Kation, vorzugsweise ein Alkalimetall oder ein tertiäres Amin, und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine Hydroxyl-, eine Acyloxygruppe oder eine Alkyl- oder Arylsulfongruppe bedeuten;

und daß die erhaltenen Acylamidmethylester als solche abgetrennt und gereinigt oder mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren in Salze umgewgndelt werden.

Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,daß man die Eondensierungsreaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III in einem geeigneten polaren aprotischen Lösungsmittel ,vorzugsweise Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, in welchem wenigstens einer der beiden Reaktionsteilnehmer im allgemeinen löslich ist, wenn eine niedrige

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Arbeitstemperatur von etwa -5 "bis +2O⁰C verwendet wird, durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensierung in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid stattfindet, wenn X ein Hydroxyl und Y Viasserstoff bedeuten.

5. Verfahren zur Herstellung-von Acylamidmethylestern von 6-Aminopenicillansäure- (6-APS), 7-Aminocephalosporansäure-(7-ACS),und 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure- (7-ADCS) -derivaten der Formeln I und I^f gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Acylierungsmittel der Formel:

R^ - COX (IY)

mit einem Acylamidinethylester der 6-APS, 7-ACS oder 7-ADCS der Formel:

Ϊ \

umgesetzt wird,

worin Z' die Gruppen:

CK₂-R₅

oder I .

''. COO-CH-li-CO-Ho

-•.-II .

bedeutet

und wobei die Reste R, R₁, R₂, R^, R₄ und R₅ in den obigen Formeln die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben;

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und daß die erhaltenen Acylatnidinethylester als solche abgetrennt und gereinigt oder mit pharraakologisch verwendbaren Säuren in Salze umgewandelt werden.

6. Benzamidmethylester der 6-Phenylacetamid-penicillansaure.

7. Carbenicillin-di-benzaraidmethylester.

8. Benzaraidmethylester der 7— (2-Thienylacetamid)-cephalosporansäure.

9. Pivalamidmethylester der 6-(2', 6'-Dimethoxy "benzamid )-penicillaneäure.

10* Benzamidmethylester der e-Phenoxyacetaraid-penicillansäure.

11. Pivalamidmethylester der e-Phenoxyacetamid-penicillansäure.

12. Benzamidmethylester der 3-(2',ß'-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillansäure.

13. Benzamidmethylester der 3-(2'-ChIOr-G'-fluor)-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillansäure.

14. Pivalamidmethylester der ö-Phenylacetamid-penicillansäure.

15. Pivalamidmethylester der 3-(2^l-6^l-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-penicillansäure.

16. Benzamidmethylester der 6-(2',6^l-Dimethoxybenzamid)-penicillansäure.

17. Benzamidmethylester der 7-Phenoxyacetamid-3-methyl-3-cephem^-carbonsäur e.

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- ²⁹ - 240B817

18. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen und parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere Verbindungen) gemäß jlbispruch 6 bis 17 entweder allein oder in Mischung mit den üblichen Trägern umfaßt;

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