KR102673344B1 - 체내 이온감응성 조직 수복용 생체재료 제조용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
체내 이온감응성 조직 수복용 생체재료 제조용 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 체내 이온감응성 조직 수복용 생체재료 제조용 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 탈아세틸화도, 알킬카르복시기의 치환도, 및 자유 아민기 수준이 각각 조절된 키토산 유도체가 함유된 용액 또는 상기 키토산 유도체가 함유된 용액을 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하기 위한 조성물, 및 상기 조성물을 이용한 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제공한다.
Description
체내 이온감응성 조직 수복용 생체재료 제조용 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
피부의 노화는 점진적인 현상으로서, 시간이 지남에 따라 발생하고 알코올의 섭취, 담배 및 자외선의 노출과 같은 생활 요인에 의해 영향을 받는다. 이 중에서도 안면 피부의 노화는 위축, 늘어짐, 비대해짐을 특징으로 한다. 위축은 피부 조직 두께의 현격한 감소를 의미하며, 피하조직의 늘어짐은 피부의 과잉 및 안검하수를 초래하고, 볼 및 눈꺼풀의 처짐을 야기한다. 또한, 비대해짐은 안면 및 목 부분의 팽윤에 의한 과도한 체중 증가를 의미한다. 이들의 변화는 전형적으로 탄력의 손실 및 거친 피부 표면 상태와 관련이 있다.
하이드로겔은 다량의 수분을 함유하는 고분자 네트워크 구조를 가진 물질로 단일중합체 또는 공중합체 등에 의해 형성되는 물질을 지칭한다. 하이드로겔은 수용액 상에서 물을 비롯한 친수성 성분들의 흡수를 통해 팽윤되면서 투명하게 되고, 적당한 기계적 물성을 가진다. 이러한 팽윤도와 고분자의 기계적 물성은 주로 고분자 네트워크 구조의 물성과 제형 형성 방법에 의존한다. 이러한 하이드로겔을 제조할 수 있는 소재로는 주로 고분자가 많이 사용되는데, 상기 고분자는 그 소재의 기원에 따라 천연 고분자와 합성 고분자로 나뉜다. 천연 고분자로 만든 하이드로겔은 한천, 키토산, 카라기난, 셀룰로오스 및 잔탄검 등과 같은 천연 소재에서 유래한 고분자를 가지고 만들기 때문에 소비자들에게는 천연 유래라는 의미의 좋은 인상을 줄 수는 있지만, 기계적 물성이 약한 것이 특징이다. 이러한 천연 고분자는 대부분 물리적 겔화 반응에 의해 만들어졌기 때문에 고온 조건에서 하이드로겔의 형태가 붕괴되기 쉽고, 저온 조건에서도 기계적 강도가 약해진다. 더욱이, 상온 조건에서도 손가락으로 누르는 정도의 약한 외력에 의해 하이드로겔의 외관이 깨지거나 쉽게 찢어지는 현상이 발생하기 때문에 사용 및 유통 과정에 있어 상당한 주의가 필요하다. 이에 비해 합성 고분자로 만든 하이드로겔은 가교 결합을 통해 분자들 사이에 화학적 공유결합과 같은 강한 결합력을 가지고 있기 때문에 천연 고분자와 달리 강한 기계적 물성을 가지고 있어 온도와 외력 등 외부 자극에 대해 하이드로겔 형태가 손상되는 경우가 비교적 드물다. 그러나, 합성 고분자 기반의 하이드로겔의 경우, 생체 적합성, 및 효능 유지 측면에서의 개선이 필요한 실정이다.
특히, 주입 가능한 액상 제제로서 기존의 조직 수복용 생체재료는 산성 조건 하에서 용해되는 특성을 지녀 피부 주입시 통증을 유발하고, 중성 조건 하에서 다른 소재 또는 성분과 혼합될 소재의 안정성이 저하되며, 간혹 소재 내 침전물이 생성되는 문제점이 존재한다. 이러한 기술적 배경 하에서, 기존 천연/합성 폴리머를 이용한 제형의 장점을 극대화하면서, 기존의 단점들을 보완하고 자가 조직으로 대체되는 궁극적인 목적이 달성 가능한 차세대 조직 수복용 생체재료의 개발이 요구된다 (한국등록특허 제10-0506543호).
일 양상은 탈아세틸화도, 알킬카르복시기의 치환도, 및 자유 아민기 수준이 각각 조절된, 키토산 유도체가 함유된 용액을 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하기 위한 조성물을 제공하는 것이다.
다른 양상은 탈아세틸화도, 알킬카르복시기의 치환도, 및 자유 아민기 수준이 각각 조절된, 키토산 유도체가 함유된 용액 및 인산 이온이 함유된 수용액을 혼합하는 단계를 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 방법에 의해 제조된 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 상기 체내 이온감응성 하이드로겔 또는 조직 수복용 생체재료를 이용한 시술 방법을 제공하는 것이다.
일 양상은 하기의 조건을 만족하는 키토산 유도체가 함유된 용액을 포함하는, 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하기 위한 조성물을 제공한다:
(a) 70% 이상의 탈아세틸화도를 가질 것;
(b) 키토산 유도체 내 히드록시기 및 아민기 중 50% 이상이 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기로 치환될 것; 및
(c) 키토산 유도체 내 전체 아민기 중 22% 이상이 자유 아민기 (free amine group, -NH2)일 것.
본 명세서에서 용어, "하이드로겔(hydrogel)"은 친수성 고분자가 공유 또는 비공유 결합으로 가교되어 만들어진 3차원 망상구조물을 의미할 수 있다. 구성 물질의 친수성으로 인해 수용액 내 및 수성 환경 하에서 많은 양의 물을 흡수하며 팽윤하지만 가교 구조에 의해 용해되지 않는 성질을 가지고 있다. 따라서 구성성분과 제조방법에 따라 다양한 형태와 성질을 가진 하이드로겔이 만들어질 수 있으며 일반적으로 다량의 수분을 함유하고 있으므로 액체와 고체의 중간 성질을 갖는 것일 수 있다.
일례로서, 상기 "하이드로겔"은 용어 "조직 수복용 생체재료" 또는 "조직 수복용 생체재료 조성물"과 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 하이드로겔은 조직 수복용 생체재료일 수 있으며, 이는 조직 수복에 사용되는 물질일 수 있다. 예를 들어, 주름이 자리한 피부 또는 볼륨이 필요한 부위에 주입되는 연부 조직과 유사한 충전 물질, 수술 부위와 정상 조직 사이에서 유착 방지 물질, 조직 접착 물질, 인공 피부를 위한 창상 피복 물질 등을 지칭하는 것일 수 있다. 상기 하이드로겔은 예를 들어, 미간, 이마, 눈밑애교살, 눈가주름, 팔자주름, 볼, 입가주름, 턱 등의 신체 부위에 적용될 수 있다. 상기 하이드로겔은 인체에 직접적으로 적용되는 물질로서 생체 적합성을 지니고 있어야 한다. 예를 들어, 하이드로겔이 볼륨이 필요한 부위에 충전된 경우, 주입 후 오랜 기간 볼륨감을 형성할 수 있도록 겔 형상에 대한 우수한 유지력/지속력이 필요하다. 하이드로겔이 수술 부위에 유착 방지를 위해 사용되는 경우, 상처 부위에서의 조직 적합성을 가지며, 세포 독성이 적거나 없어야 한다.
본 명세서에서 용어, "조직 수복용"은 손상 또는 노화된 조직의 구조와 기능을 복원시키는 것을 지칭하며, 예를 들어, 미용용 필러 용도, 유착 방지제 용도, 접착제 용도, 창상 피복재 용도, 성형용 보형물 용도 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어, "이온감응성"은 주변 이온 환경에 따라 그 제형이 변화되는 물리적 특성을 의미하는 것으로서, 실온 조건, 예를 들어, 체외 조건, 상온에 노출되는 환경 하에서는 액상 제형, 즉, 졸 형태로 존재하되, 체내 조건에서는 겔 형태로 전환되는 특성을 지칭하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어, "키토산 (chitosan)"은 D-글루코사민과 N-아세틸글루코사민으로 이루어진 선형 다당류를 의미할 수 있다. 상기 키토산은 키틴에 알칼리 등을 사용하여 탈아세틸화시킨 물질을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 키토산은 N-아세틸-D-글루코사민에서 아세틸기가 떨어져 나가 생성된 D-글루코사민의 비율이 70 % 이상인 고분자 물질을 지칭하며, 하기 구조식 1로 표시될 수 있다.
[구조식 1]
본 명세서에서 용어, “키토산 유도체(chitosan derivative)”는 전술한 키토산으로부터 유래되는 물질로서, 특정 작용기의 도입, 산화, 환원, 원자의 치환 등을 포함하는 유기화학적 변형이 도입된 구조체를 지칭할 수 있다. 상기 키토산 유도체는 예를 들어, 카르복시알킬 키토산일 수 있으며, 구체적으로, 하기 구조식 2로 표시되는 복수의 단위체들의 조합으로 이루어질 수 있다.
[구조식 2]
상기 구조식 2에서, 상기 R1 은 수소, 알킬카르복시기, 및 아세틸기 중 어느 하나일 수 있고, 상기 R2 및 R3는 독립적으로 수소 또는 알킬카르복시기일 수 있다. 여기서, 상기 알킬카르복시기는 예를 들어, 메틸카르복시기 또는 에틸카르복시기일 수 있으며, 구체적으로 메틸카르복시기일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 키토산 유도체의 평균 분자량은 50,000 내지 3,000,000 Da일 수 있다. 상기 평균 분자량은 전술한 구조식 1 또는 구조식 2로 표시되는 복수의 단위체 또는 이들의 조합으로부터 비롯된 것으로서, 당업계에 알려진 통상의 범위로 적의 변경 가능하다.
일 구체예에서, 상기 키토산 유도체는 중성 조건 하에서 높은 용해도 및 안정성을 나타냄과 동시에, 체내 조건 하에서 겔화되어 다양한 점탄성을 갖는 매트릭스를 형성할 수 있는 특성을 지니는 것일 수 있다. 이를 위하여, 상기 키토산 유도체는 70% 이상의 탈아세틸화도, 50% 이상의 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기의 치환도, 22% 이상의 자유 아민기 수준을 갖는 것일 수 있다. 또한, 일 실시예에 따른 키토산 유도체가 함유된 용액 또는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 pH는 pH 6.5 내지 pH 7.5일 수 있고, 예를 들어, pH 6.5 내지 pH 7.5, pH 6.8 내지 pH 7.5, pH 7.1 내지 pH 7.5, pH 7.4 내지 pH 7.5, pH 6.5 내지 pH 7.2, pH 6.8 내지 pH 7.2, pH 7.1 내지 pH 7.2, pH 6.5 내지 pH 6.9, pH 6.8 내지 pH 6.9, 또는 pH 6.5 내지 pH 6.6일 수 있다. 전술한 키토산 유도체의 탈아세틸화도, 이상의 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기의 치환도 및 자유 아민기 수준은 당업계 공지의 기술에 따라 조절될 수 있는 파라미터로서, 예를 들어, 특정 수준의 탈아세틸화도를 갖는 키토산 분말과 적량의 monochloroacetic acid를 반응시키는 일련의 공정을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 키토산 유도체는 70% 내지 90%의 탈아세틸화도 갖는 것일 수 있다. 상기 탈아세틸화도는 키토산의 전구 물질인 키틴에서 아세틸기가 제거된 수준을 나타낸 것으로서, 상기 구조식 2에서, 상기 R1이 수소 또는 알킬카르복시기인 단위체의 % 수준을 나타내는 것일 수 있다. 상기 키토산 유도체의 탈아세틸화도는 예를 들어, 70% 내지 90%, 75% 내지 90%, 80% 내지 90%, 85% 내지 90%, 70% 내지 86%, 75% 내지 86%, 80% 내지 86%, 85% 내지 86%, 70% 내지 82%, 75% 내지 82%, 80% 내지 82%, 70% 내지 78%, 75% 내지 78%, 또는 70% 내지 74%일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 키토산 유도체는 50% 내지 90%의 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기 치환도를 갖는 것일 수 있다. 상기 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기 치환도는 키토산 유도체 내 히드록시기 및 아민기 중 -O-알킬카르복시기 또는 -N-알킬카르복시기로 치환된 수준을 나타내는 것으로서, 상기 구조식 2에서, 상기 R2 및 R3가 알킬카르복시기인 치환기의 % 수준을 나타내는 것일 수 있다. 상기 키토산 유도체의 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기 치환도는 예를 들어, 50% 내지 90%, 55% 내지 90%, 60% 내지 90%, 65% 내지 90%, 70% 내지 90%, 75% 내지 90%, 80% 내지 90%, 85% 내지 90%, 50% 내지 80%, 55% 내지 80%, 60% 내지 80%, 65% 내지 80%, 70% 내지 80%, 75% 내지 80%, 50% 내지 70%, 55% 내지 70%, 60% 내지 70%, 65% 내지 70%, 50% 내지 60%, 또는 55% 내지 60%일 수 있다. 이때, 상기 키토산 유도체의 탈아세틸화도 및 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기 치환도가 상기 범위를 벗어나는 경우, 중성 조건 하에서 안정성이 급격하게 저하되어 용액 내에 용해되지 않은 불용성 입자들이 증가하는 문제점이 존재한다.
일 구체예에서, 상기 키토산 유도체는 22% 내지 90%의 자유 아민기 수준을 갖는 것일 수 있다. 상기 자유 아민기 수준은 키토산 유도체 내 아민기 중 자유 아민기 (-NH2) 수준을 나타낸 것으로서, 상기 구조식 2에서, 상기 R1이 수소인 치환기의 % 수준을 나타낸 것일 수 있다. 상기 키토산 유도체의 자유 아민기 수준은 22% 내지 90%, 25% 내지 90%, 30% 내지 90%, 35% 내지 90%, 40% 내지 90%, 45% 내지 90%, 50% 내지 90%, 55% 내지 90%, 60% 내지 90%, 65% 내지 90%, 70% 내지 90%, 75% 내지 90%, 80% 내지 90%, 85% 내지 90%, 22% 내지 80%, 25% 내지 80%, 30% 내지 80%, 35% 내지 80%, 40% 내지 80%, 45% 내지 80%, 50% 내지 80%, 55% 내지 80%, 60% 내지 80%, 65% 내지 80%, 70% 내지 80%, 75% 내지 80%, 22% 내지 70%, 25% 내지 70%, 30% 내지 70%, 35% 내지 70%, 40% 내지 70%, 45% 내지 70%, 50% 내지 70%, 55% 내지 70%, 60% 내지 70%, 65% 내지 70%, 22% 내지 60%, 25% 내지 60%, 30% 내지 60%, 35% 내지 60%, 40% 내지 60%, 45% 내지 60%, 50% 내지 60%, 또는 55% 내지 60%일 수 있다. 이때, 상기 키토산 유도체의 자유 아민기 수준이 상기 범위를 벗어나는 경우, 체내 조건에서 겔화가 일어나지 않거나 형성된 하이드로겔의 강도 수준이 매우 약하다는 문제점이 있다.
일 구체예에서, 상기 키토산 유도체는 70% 내지 90%의 탈아세틸화도, 50% 내지 90%의 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기 치환도, 및 22% 내지 90%의 자유 아민기 수준을 갖는 것일 수 있고, 상기 키토산 유도체는 예를 들어, 70% 내지 90%의 탈아세틸화도, 50% 내지 70%의 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기 치환도, 및 24% 내지 90%의 자유 아민기 수준을 갖는 것일 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 특성은 키토산 유도체의 구조에 따라 조절될 수 있음을 확인하였다. 구체적으로, 키토산 유도체의 탈아세틸화도 및 말단 카르복시기의 수준 (즉, O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기 치환도)은 중성 조건에서 키토산 유도체의 용해도 및 안정성에 영향을 미칠 수 있고, 상기 키토산 유도체의 자유 아민기 수준은 체내 조건 하에서 겔화 및 형성된 매트릭스의 점탄성 수준에 영향을 미칠 수 있다. 이에, 본 실시예에서는 키토산 유도체의 탈아세틸화도, 말단 카르복시기의 수준, 및 자유 아민기 수준을 조절함으로써, 조직 수복용 생체재료로서의 기능성/효과를 달성할 수 있음을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
상기 키토산 유도체는 상기 키토산 유도체 용액의 전체 부피를 기준으로 1 w/v% 내지 5 w/v%의 농도로 함유될 수 있으며, 상기 키토산 유도체의 함유량은 상기 키토산 유도체 용액의 전체 부피를 기준으로 1 w/v% 내지 5 w/v%, 1.5 w/v% 내지 5 w/v%, 2 w/v% 내지 5 w/v%, 2.5 w/v% 내지 5 w/v%, 3 w/v% 내지 5 w/v%, 3.5 w/v% 내지 5 w/v%, 4 w/v% 내지 5 w/v%, 4.5 w/v% 내지 5 w/v%, 1 w/v% 내지 4 w/v%, 1.5 w/v% 내지 4 w/v%, 2 w/v% 내지 4 w/v%, 2.5 w/v% 내지 4 w/v%, 3 w/v% 내지 4 w/v%, 3.5 w/v% 내지 4 w/v%, 1 w/v% 내지 3 w/v%, 1.5 w/v% 내지 3 w/v%, 2 w/v% 내지 3 w/v%, 또는 2.5 w/v% 내지 3 w/v%일 수 있다. 상기 키토산 유도체의 함유량이 상기 범위 미만인 경우, 겔화가 일어나지 않거나 형성된 하이드로겔의 강도 수준이 매우 약하고, 유지력이 부족하다는 문제점이 있고, 상기 키토산 유도체의 함유량이 상기 범위 이상인 경우, 용액 내에 용해되지 않은 불용성 입자들이 증가하는 문제점이 존재한다.
일 구체예에서, 상기 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하기 위한 조성물은 인산 이온이 함유된 수용을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어, “인산 이온”은 키토산 유도체의 아민기와 결합하여 체내 조건에서 하이드로겔을 형성하거나, 형성된 하이드로겔의 강도를 강화시키는데 기여하는 성분으로서, 일례로서, 인산 이온이 함유된 수용액 형태로 제공될 수 있다. 상기 인산 이온이 함유된 수용액은 예를 들어, 인산나트륨 이염기(disodium hydrogen phosphate, Na2HPO4), 인산나트륨 일염기(monosodium hydrogen phosphate monobasic, NaH2PO4), 인산 암모늄 이염기성 (diammonium hydrogen phosphate, (NH4)2HPO4), 인산 이수소 암모늄 (ammonium dihydrogen phosphate, NH4H2PO4), 인산 트리나트륨 (Sodium phosphate tribasic, Na3PO4), 인산칼륨 이염기성 (potassium phosphate dibasic, K2HPO4), 인산칼륨 일염기성 (potassium phosphate monobasic, KH2PO4), 다이메틸포스페이트 (dimethyl phosphate, C2H7PO4), 모노마그네슘 인산염 (monomagnesium phosphate, Mg(H2PO4)2), 마그네슘 인산염 이염기 (magnesium phosphate dibasic, MgHPO4), 리튬 디수소 인산염 (Lithium dihydrogen phosphate, LiH2PO4), 리튬 인산염 (Lithim phosphate, LiPO4), 칼슘수소인산염 수화물 (calcium hydrogen orthophosphate hydrate, CaHPO4· 2H2O), 칼슘수소인산염 (Calcium hydrogen orthophosphate, CaHPO4)을 포함하는 것일 수 있으나, 키토산 유도체의 아민기와 결합할 수 있는 인산기 또는 인산염을 제공할 수 있는 물질이라면, 비제한적으로 확장 적용될 수 있다.
상기 조성물은 조성물 총 중량에 대하여, 7 내지 15 중량%의 인산 이온이 함유된 수용액을 함유하는 것일 수 있으며, 예를 들어, 상기 인산 이온이 함유된 수용액의 함유량은 7 내지 9 중량%, 7 내지 11 중량%, 7 내지 13 중량%, 9 내지 11 중량%, 9 내지 13 중량%, 9 내지 15 중량%, 11 내지 13 중량%, 11 내지 15 중량%, 또는 13 내지 15 중량%일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하기 위한 조성물은 글리세롤이 함유된 액상 제제를 추가로 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 액상 제제는 전술한 키토산 유도체가 함유된 용액 및/또는 인산 이온이 함유된 수용액과 용기 내 분리된 공간에 격리되어 있는 것일 수 있다. 따라서, 사용하기 전 조건에서 키토산 및 인산 이온이 함유된 용액 및 글리세롤이 함유된 액상 제제는 각각 액상 제형으로 유지 및 보관될 수 있으며, 필요에 따라, 장기간 보관을 위하여 동결된 상태로도 보관될 수 있다.
상기 글리세롤이 함유된 액상 제제는 상기 키토산 유도체가 함유된 용액 및 인산 이온이 함유된 수용액과 혼합되어 혼합물 내부의 공유 결합 수준을 조정하여, 조직 수복용 생체재료에 점탄성 특성 부여하는 것일 수 있다.
상기 글리세롤은 상기 액상 제제 또는 조성물의 전체 부피를 기준으로 0.01 v/v% 내지 1 v/v% 농도로 함유될 수 있으며, 상기 글리세롤의 함유량은 상기 액상 제제 또는 조성물의 전체 부피를 기준으로 0.01 v/v% 내지 1 v/v%, 0.05 v/v% 내지 1 v/v%, 0.1 v/v% 내지 1 v/v%, 0.5 v/v% 내지 1 v/v%, 0.01 v/v% 내지 0.5 v/v%, 0.05 v/v% 내지 0.5 v/v%, 0.1 v/v% 내지 0.5 v/v%, 0.01 v/v% 내지 0.1 v/v%, 0.05 v/v% 내지 0.1 v/v%, 또는 0.01 v/v% 내지 0.05 v/v%일 수 있다.
다른 양상은 하기의 조건을 만족하는 키토산 유도체가 함유된 용액 및 인산 이온이 함유된 수용액을 혼합하는 단계를 포함하는, 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하는 방법을 제공한다:
(a) 70% 이상의 탈아세틸화도를 가질 것;
(b) 키토산 유도체 내 히드록시기 및 아민기 중 50% 이상이 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기로 치환될 것; 및
(c) 키토산 유도체 내 전체 아민기 중 22% 이상이 자유 아민기 (free amine group, -NH2)일 것.
또 다른 양상은 상기 방법에 의해 제조된 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제공하는 것이다.
또 다른 양상은 전술한 키토산 유도체가 함유된 용액 및 인산 이온이 함유된 수용액을 혼합하는 단계; 및 상기 혼합된 액상 제형의 조성물을 개체의 피내에 주입하는 단계를 포함하는, 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 시술하는 방법을 제공한다.
상기 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하는 방법, 상기 방법에 의해 제조된 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물, 또는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 시술하는 방법은 전술한 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하기 위한 조성물을 그대로 포함하거나, 이를 이용하기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 기재를 생략한다.
일 양상에 따르면, 상기 방법에 의해 제조된 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물 또는 조직 수복용 생체재료는 산성 조건 하에서 용해시켜 사용되는 기존의 조직 수복용 생체재료와 달리, 중성 조건 하에서 키토산 유도체에 대한 높은 용해도 및 소재의 안정성이 유지되는 바, 체내 투여 과정에서의 통증을 경감시키고 다른 소재 또는 성분과의 혼합이 용이할 수 있다. 또한, 상기 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물 또는 조직 수복용 생체재료는 상온 조건에서 주입 가능한 액상 제제로서의 특성 및 체내 조건 하에서 겔화되어 다양한 조직의 형태 및 특성에 부합되는 점탄성을 갖는 매트릭스를 형성할 수 있는 특성을 모두 지니는 바, 다양한 분야에 폭넓게 활용될 수 있다.
일 양상에 따른 조성물은 탈아세틸화도, 알킬카르복시기의 치환도, 및 자유 아민기 수준이 각각 조절된 키토산 유도체가 함유된 용액을 포함하며, 이를 통해, 기존의 조직 수복용 생체 재료와 달리, 중성 조건 하에서 높은 용해도 및 안정성을 지닐 수 있다.
일 양상에 따른 조성물은 소재로서의 안정성 뿐만 아니라, 체내 조건 하에서 겔화되어 다양한 점탄성을 갖는 매트릭스를 형성할 수 있는 바, 다양한 조직의 형태 및 특성에 부합하는 조직 수복용 생체재료를 제공할 수 있다.
도 1은 일 실시예에 따른 키토산 유도체를 포함하는 용액에서, 키토산 유도체 내 메틸카르복시기의 치환을 FT-IR 분광법을 통해 확인한 결과이다.
도 2는 일 실시예에 따른 탈아세틸화도가 50%인 키토산 유도체를 포함하는 용액에서, 메틸카르복시기의 치환도에 따른 중성 용매에 대한 키토산 유도체의 용해도 변화를 확인한 것으로서, 도 2의 A는 메틸카르복시기의 치환도가 0%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 도 2의 B는 메틸카르복시기의 치환도가 50%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 및 도 2의 C는 메틸카르복시기의 치환도가 70%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과이다.
도 3은 일 실시예에 따른 탈아세틸화도가 70%인 키토산 유도체를 포함하는 용액에서, 메틸카르복시기의 치환도에 따른 중성 용매에 대한 키토산 유도체의 용해도 변화를 확인한 것으로서, 도 3의 A는 메틸카르복시기의 치환도가 0%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 도 3의 B는 메틸카르복시기의 치환도가 50%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 및 도 3의 C는 메틸카르복시기의 치환도가 70%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과이다.
도 4는 일 실시예에 따른 탈아세틸화도가 90%인 키토산 유도체를 포함하는 용액에서, 메틸카르복시기의 치환도에 따른 중성 용매에 대한 키토산 유도체의 용해도 변화를 확인한 것으로서, 도 4의 A는 메틸카르복시기의 치환도가 0%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 도 4의 B는 메틸카르복시기의 치환도가 50%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 및 도 4의 C는 메틸카르복시기의 치환도가 70%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과이다.
도 5는 일 실시예에 따른 90% 탈아세틸화도 및 70% 메틸카르복시기 치환도를 갖는 키토산 유도체를 포함하는 용액에서, 용액의 pH 변화에 따른 키토산 유도체의 용해도 변화를 확인한 것으로서, 도 5의 A는 pH 6.8의 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 도 5의 B는 pH 6.4의 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 및 도 5의 C는 pH 6.1의 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과이다.
도 6은 일 실시예에 따른 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 주입 가능한 액상 제제로서의 특성을 육안으로 확인한 결과이다.
도 7은 일 실시예에 따른 자유 아민기 수준이 21%인 키토산 유도체를 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 체내 겔화 진행 여부를 동물 모델을 이용하여 확인한 결과이다.
도 8은 일 실시예에 따른 22% 이상의 자유 아민기를 갖는 키토산 유도체를 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 체내 겔화 진행 여부를 동물 모델을 이용하여 확인한 것으로서, 도 8의 A는 자유 아민기 수준이 34%인 키토산 유도체를 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 겔화 진행 여부를 확인한 결과, 및 도 8의 B는 자유 아민기 수준이 90%인 키토산 유도체를 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 겔화 진행 여부를 확인한 결과이다.
도 2는 일 실시예에 따른 탈아세틸화도가 50%인 키토산 유도체를 포함하는 용액에서, 메틸카르복시기의 치환도에 따른 중성 용매에 대한 키토산 유도체의 용해도 변화를 확인한 것으로서, 도 2의 A는 메틸카르복시기의 치환도가 0%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 도 2의 B는 메틸카르복시기의 치환도가 50%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 및 도 2의 C는 메틸카르복시기의 치환도가 70%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과이다.
도 3은 일 실시예에 따른 탈아세틸화도가 70%인 키토산 유도체를 포함하는 용액에서, 메틸카르복시기의 치환도에 따른 중성 용매에 대한 키토산 유도체의 용해도 변화를 확인한 것으로서, 도 3의 A는 메틸카르복시기의 치환도가 0%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 도 3의 B는 메틸카르복시기의 치환도가 50%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 및 도 3의 C는 메틸카르복시기의 치환도가 70%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과이다.
도 4는 일 실시예에 따른 탈아세틸화도가 90%인 키토산 유도체를 포함하는 용액에서, 메틸카르복시기의 치환도에 따른 중성 용매에 대한 키토산 유도체의 용해도 변화를 확인한 것으로서, 도 4의 A는 메틸카르복시기의 치환도가 0%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 도 4의 B는 메틸카르복시기의 치환도가 50%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 및 도 4의 C는 메틸카르복시기의 치환도가 70%인 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과이다.
도 5는 일 실시예에 따른 90% 탈아세틸화도 및 70% 메틸카르복시기 치환도를 갖는 키토산 유도체를 포함하는 용액에서, 용액의 pH 변화에 따른 키토산 유도체의 용해도 변화를 확인한 것으로서, 도 5의 A는 pH 6.8의 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 도 5의 B는 pH 6.4의 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과, 및 도 5의 C는 pH 6.1의 키토산 유도체 용액을 육안으로 확인한 결과이다.
도 6은 일 실시예에 따른 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 주입 가능한 액상 제제로서의 특성을 육안으로 확인한 결과이다.
도 7은 일 실시예에 따른 자유 아민기 수준이 21%인 키토산 유도체를 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 체내 겔화 진행 여부를 동물 모델을 이용하여 확인한 결과이다.
도 8은 일 실시예에 따른 22% 이상의 자유 아민기를 갖는 키토산 유도체를 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 체내 겔화 진행 여부를 동물 모델을 이용하여 확인한 것으로서, 도 8의 A는 자유 아민기 수준이 34%인 키토산 유도체를 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 겔화 진행 여부를 확인한 결과, 및 도 8의 B는 자유 아민기 수준이 90%인 키토산 유도체를 포함하는 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 겔화 진행 여부를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 중성 조건 하에서 키토산 유도체 용액의 용해 수준 평가
기존의 키토산을 포함하는 조직 수복용 생체 재료는 산성 용액에 용해되는 특성을 나타내는 바, 체내 투여 과정에서 통증을 유발하며, 중성 조건 하에서 키토산이 석출되거나 다른 소재 또는 성분과 혼합될 경우, 소재의 안정성이 급격하게 저하되는 문제점이 존재하였다. 이에, 본 실시예에서는 중성 조건 하에서 높은 용해도를 갖는 키토산 유도체 용액을 제조하고자 하였다.
1-1. 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물 제조를 위한 키토산 유도체 용액의 제조
본 실시예에서는 하기와 같이 탈아세틸화도 (%) 및 메틸카르복시기 치환도 (%)가 각각 상이한 키토산 유도체가 함유된 용액을 제조하였다. 하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 상기 키토산 유도체의 탈아세틸화도 (50%, 70%, 90%)를 기준으로 3개의 군으로 우선 분류하였고, 상기 분류된 군을 상기 키토산 유도체 내 메틸카르복시기 치환도를 기준으로 각 군당 3개의 실험군으로 재분류하여, 총 9개의 실험군을 설정하였다. 여기서, 상기 탈아세틸화도 (%)는 키토산 유도체의 전구 물질인 키틴에서 아세틸기가 제거된 수준을 나타낸 것이고, 상기 메틸카르복시기 치환도 (%)는 키토산 유도체 내 히드록시기 및 아민기 중 -O-메틸카르복시기 또는 -N-메틸카르복시기로 치환된 수준을 나타낸 것이다. 또한, 상기 키토산 유도체 용액에서 용매는 중성 용매인 PBS (pH 7.4)를 사용하였다.
[표 1]
구체적으로, 각각 50%, 70% 및 90%의 탈아세틸화도를 갖는 키토산 분말을 20% NaOH에 5w/v%로 첨가한 후, 여기에 monochloroacetic acid (1.0%, 1.5%)를 첨가하고 이를 40℃에서 반응시켰다. 이후, 10% acetic acid로 중성화 후 메탄올로 정제하고, 최종적으로 건조시켜 탈아세틸화도 및 카르복시메틸 치환도가 다른 키토산 유도체를 수득하였다. 상기 수득한 키토산 유도체의 카르복시메틸 치환 여부 및 치환 수준은 FT-IR 분광법을 통한 band의 intensity 측정 (도 1 참조), 및 Ninhydrin assay를 이용한 free amine의 함량 측정을 통해 확인하였다.
1-2. 중성 용매 조건에서 키토산 유도체의 용해 수준 평가
본 실시예에서는 실시예 1-1의 키토산 유도체 용액의 용해 수준을 평가함으로써, 키토산 유도체의 탈아세틸화도 및/또는 메틸카르복시기의 치환도가 중성 용매에 대한 키토산 유도체의 용해 수준에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 이를 위하여, 상온 조건에서 각기 다른 탈아세틸화도 및 메틸카르복시기 치환도를 갖는 실시예 1-1의 키토산 유도체 용액의 용해 수준을 육안으로 평가하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 탈아세틸화도가 50%인 키토산 유도체를 포함하는 G1 군은 모두 중성 용매에 대하여 침전물을 생성하거나 키토산 유도체의 낮은 용해 수준으로 인해 혼탁한 상태로 관찰되었다. 반면, 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 탈아세틸화도가 70% 또는 90%인 키토산 유도체를 포함하는 G2 군 또는 G3 군은 중성 용매에 대한 키토산 유도체의 용해도가 증진되어 투명한 상태의 용액으로 관찰되었다. 특히, 이러한 효과는 메틸카르복시기 치환도가 50% 이상인 G2-2 군 및 G3-2 군에서부터 확인되었고, 상기 메틸카르복시기 치환도가 증가될수록 보다 뚜렷하게 관찰되었다.
실시예 2. pH 변화에 따른 키토산 유도체의 용해 수준 평가
본 실시예에서는 pH 변화에 따른 실시예 1의 키토산 유도체 용액의 용해 수준을 변화를 평가함으로써, 산성 조건 하에서 용해되는 특성을 갖는 기존의 조직 수복용 생체 재료와의 차이를 검증하고자 하였다. 이를 위하여, 상기 실시예 1과 동일한 방식으로, 90% 탈아세틸화도 및 70% 메틸카르복시기 치환도를 갖는 키토산 유도체를 2w/v%의 농도로 포함하는 용액을 제조하였다. 다만, 상기 키토산 유도체 용액에서, 용매로서 각각 0.01N HCl 수용액, 0.015N HCl 수용액, 및 0.02N HCl 수용액을 사용하여, 용액의 pH 수준을 각각 6.8, 6.4, 및 6.1로 조정하였다. 이후, 상기 실시예 1-2와 동일한 방식으로, 상온 조건에서 각기 다른 pH를 갖는 키토산 유도체 용액의 용해 수준을 육안으로 평가하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 중성 조건 하에서는 키토산 유도체의 높은 용해 수준에 의해 투명한 상태의 용액으로 관찰되었던 반면, pH 6.5 이하의 약산성 조건 하에서는 침전물을 생성하거나 키토산 유도체의 낮은 용해 수준으로 인해 혼탁한 상태로 관찰되었다.
상기 실험 결과들을 종합하면, 키토산 유도체의 탈아세틸화도 (70% 이상) 및 메틸카르복시기의 치환도 (50% 이상)를 조절함으로써, 기존의 조직 수복용 생체 재료와 달리, 중성 조건 하에서 높은 용해도 및 안정성을 갖는 키토산 유도체 용액 또는 이를 포함하는 생체 재료를 제조할 수 있음을 나타낸다.
실시예 3. 자유 아민기 수준에 따른 체내 이온감응성 수준 평가
조직 수복용 생체 재료로서 사용하기 위해서는, 상온 조건 하에서 주입 가능한 액상 형태로 존재하여야 하며, 체내 투여 후, 즉 in vivo 하에는 겔화가 진행되어 유효한 볼륨감을 형성하여야 한다. 이를 위하여, 본 실시예에서는 키토산 유도체 내 자유 아민기가 체내 이온감응성 거동에 미치는 영향을 확인하고자 하였다.
3-1. 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 제조
본 실시예에서는 하기와 같이 자유 아민기 수준 (%)이 상이한 키토산 유도체가 함유된 용액을 제조하였다.
[표 2]
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 상기 탈아세틸화도 (%) 및 메틸카르복시기 치환도 (%)는 표 1에 나타낸 바와 같고, 상기 자유 아민기 (%)는 키토산 유도체 내 아민기 중 자유 아민기 (-NH2) 수준을 나타낸 것이며, 상기 키토산 유도체 용액에서 용매는 중성 용매인 disodium phosphate 용액을 사용하였다.
이후, 상기 2w/v%의 키토산 유도체 용액 및 2v/v%의 인산나트륨 이염기 (disodium hydrogen phosphate, Na2HPO4)를 혼합하여, 도 6에 나타낸 바와 같이, 상온 조건 하에서 주입 가능한 액상의 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하였다.
3-2. 동물 모델을 이용한 체내 이온감응성 평가
본 실시예에서는 동물 모델을 대상으로 실시예 3-1의 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물의 겔화 여부를 평가함으로써, 키토산 유도체의 자유 아민기 수준이 체내 이온감응성 거동에 미치는 영향을 확인하고자 하였다. 이를 위하여, hairless 마우스의 피내에 실시예 3-1의 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물 0.5ml를 주입하였다. 상기 하이드로겔 조성물을 주입한 날로부터 1일 경과 후, 겔화 진행에 의한 매트릭스 형성 여부를 육안으로 확인하고, 이들의 저장 탄성률 (storage modulus, G', 2.24 rad/s 조건)을 측정하였다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 자유 아민기 수준이 21%인 키토산 유도체를 포함하는 N1 군은 체내에서 매트릭스를 형성하지 못하였다. 반면, 도 8에 나타낸 바와 같이, 자유 아민기 수준이 34%인 키토산 유도체를 포함하는 N2 군은 가교도가 낮은 히알루론산 필러와 유사한 수준, 즉, 31.97±1.58 pa의 저장 탄성율을 갖는 매트릭스를 형성하였으며, 자유 아민기 수준이 90%인 키토산 유도체를 포함하는 N3 군은 154.31±13.21 pa의 저장 탄성율을 갖는 매트릭스를 형성함을 확인하였다.
상기 실험 결과들을 종합하면, 키토산 유도체의 탈아세틸화도 및 메틸카르복시기의 치환도와 함께, 키토산 유도체의 자유 아민기 수준을 조절함으로써, 기존의 조직 수복용 생체 재료의 문제점을 해소할 뿐만 아니라, 상온 조건에서 주입 가능한 액상 제제로서의 특성 및 체내 조건 하에서 겔화되어 다양한 조직의 형태 및 특성에 부합되는 점탄성을 갖는 매트릭스를 형성할 수 있는 특성을 모두 갖는 생체재료를 제조할 수 있음을 나타낸다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (16)
- 하기의 조건을 만족하는 키토산 유도체가 함유된 용액을 포함하며, 상기 키토산 유도체가 함유된 용액은 pH 6.5 내지 pH 7.5의 투명한 상태의 액상 제형인 것인, 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하기 위한 조성물:
(a) 70% 내지 90%의 탈아세틸화도를 가질 것;
(b) 키토산 유도체 내 히드록시기 및 아민기 중 50% 내지 70%가 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기로 치환될 것; 및
(c) 키토산 유도체 내 전체 아민기 중 22% 내지 90%가 자유 아민기 (free amine group, -NH2)일 것. - 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 키토산 유도체는 키토산 유도체 내 히드록시기 및 아민기 중 50% 내지 70%가 O-메틸카르복시기 또는 N-메틸카르복시기로 치환된 것인, 조성물.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 키토산 유도체의 평균 분자량은 50,000 내지 3,000,000 Da인 것인, 조성물.
- 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 키토산 유도체는 전체 용액 부피를 기준으로 2 내지 5 w/v%의 농도로 함유되어 있는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 인산 이온이 함유된 수용액을 추가로 포함하는 것인, 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 상기 인산 이온이 함유된 수용액은 인산나트륨 이염기(disodium hydrogen phosphate, Na2HPO4), 인산나트륨 일염기(monosodium hydrogen phosphate monobasic, NaH2PO4), 인산 암모늄 이염기성 (diammonium hydrogen phosphate, (NH4)2HPO4), 인산 이수소 암모늄 (ammonium dihydrogen phosphate, NH4H2PO4), 인산 트리나트륨 (Sodium phosphate tribasic, Na3PO4), 인산칼륨 이염기성 (potassium phosphate dibasic, K2HPO4), 인산칼륨 일염기성 (potassium phosphate monobasic, KH2PO4), 다이메틸포스페이트 (dimethyl phosphate, C2H7PO4), 모노마그네슘 인산염 (monomagnesium phosphate, Mg(H2PO4)2), 마그네슘 인산염 이염기 (magnesium phosphate dibasic, MgHPO4), 리튬 디수소 인산염 (Lithium dihydrogen phosphate, LiH2PO4), 리튬 인산염 (Lithim phosphate, LiPO4), 칼슘수소인산염 수화물 (calcium hydrogen orthophosphate hydrate, CaHPO4· 2H2O), 칼슘수소인산염 (Calcium hydrogen orthophosphate, CaHPO4)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 이상의 인산염을 포함하는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 글리세롤이 함유된 액상 제제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 중성의 조건 하에서 투명한 액상 제형이며, 체내 조건 (in vivo)에서 겔 제형을 형성하는 것인, 조성물.
- 하기의 조건을 만족하는 키토산 유도체가 함유된 용액 및 인산 이온이 함유된 수용액을 혼합하는 단계를 포함하고, 상기 키토산 유도체가 함유된 용액은 pH 6.5 내지 pH 7.5의 투명한 상태의 액상 제형인 것인, 체내 이온감응성 하이드로겔 조성물을 제조하는 방법:
(a) 70% 내지 90%의 탈아세틸화도를 가질 것;
(b) 키토산 유도체 내 히드록시기 및 아민기 중 50% 내지 70%가 O-알킬카르복시기 또는 N-알킬카르복시기로 치환될 것; 및
(c) 키토산 유도체 내 전체 아민기 중 22% 내지 90%가 자유 아민기 (free amine group, -NH2)일 것. - 청구항 12에 있어서, 상기 키토산 유도체는 키토산 유도체 내 히드록시기 및 아민기 중 50% 내지 70%가 O-메틸카르복시기 또는 N-메틸카르복시기로 치환된 것인, 방법.
- 삭제
- 청구항 12에 있어서, 상기 인산 이온이 함유된 수용액은 인산나트륨 이염기, 인산나트륨 일염기, 인산 암모늄 이염기성, 인산 이수소, 인산 트리나트륨, 인산칼륨 이염기성, 인산칼륨 일염기성, 다이메틸포스페이트, 모노마그네슘 인산염, 마그네슘 인산염 이염기, 리튬 디수소 인산염, 리튬 인산염, 칼슘수소인산염 수화물, 칼슘수소인산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1 이상의 인산염을 포함하는 것인, 방법.
- 청구항 12에 있어서, 상기 혼합하는 단계 이후, 글리세롤이 함유된 액상 제제를 첨가하여 혼합하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
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| KR1020230118550A KR102673344B1 (ko) | 2023-09-06 | 2023-09-06 | 체내 이온감응성 조직 수복용 생체재료 제조용 조성물 및 이의 용도 |
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|---|---|---|---|
| KR1020230118550A KR102673344B1 (ko) | 2023-09-06 | 2023-09-06 | 체내 이온감응성 조직 수복용 생체재료 제조용 조성물 및 이의 용도 |
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| KR102673344B1 true KR102673344B1 (ko) | 2024-06-10 |
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Family Applications (1)
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| KR1020230118550A KR102673344B1 (ko) | 2023-09-06 | 2023-09-06 | 체내 이온감응성 조직 수복용 생체재료 제조용 조성물 및 이의 용도 |
Country Status (1)
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|---|---|
| KR (1) | KR102673344B1 (ko) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS598701A (ja) * | 1982-06-23 | 1984-01-18 | ウエラ・アクチエンゲゼルシヤフト | キトサン誘導体をベ−スとした理容剤、新規キトサン誘導体および該誘導体の製造法 |
| JPH04149203A (ja) * | 1990-10-15 | 1992-05-22 | Kao Corp | キトサン誘導体、その製造方法及びそれよりなる洗剤用ビルダー及び保湿剤 |
| US20150217021A1 (en) * | 2012-04-23 | 2015-08-06 | Genis Ehf | Self-hardening bioactive cement compositions with partially deacetylated chitin as bone graft substitutes |
| KR20200087170A (ko) * | 2017-11-28 | 2020-07-20 | 키오메드 파머 | 음이온 전하를 가진 키토산 |
| KR102392127B1 (ko) * | 2020-12-31 | 2022-04-29 | 주식회사 메디팹 | 온도감응성 조직 수복용 생체재료 제조용 조성물 및 이의 용도 |
-
2023
- 2023-09-06 KR KR1020230118550A patent/KR102673344B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS598701A (ja) * | 1982-06-23 | 1984-01-18 | ウエラ・アクチエンゲゼルシヤフト | キトサン誘導体をベ−スとした理容剤、新規キトサン誘導体および該誘導体の製造法 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Aiping Zhu et al., "The aggregation behavior of O-carboxymethylchitosan in dilute aqueous solution.", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces (2005), Vo* * |
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