JP2018519120A - キトサンおよび負に帯電した高分子電解質を含むヒドロゲルの製造方法ならびに前記ヒドロゲルから得られる細胞性多孔質物質 - Google Patents
キトサンおよび負に帯電した高分子電解質を含むヒドロゲルの製造方法ならびに前記ヒドロゲルから得られる細胞性多孔質物質 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018519120A JP2018519120A JP2017568414A JP2017568414A JP2018519120A JP 2018519120 A JP2018519120 A JP 2018519120A JP 2017568414 A JP2017568414 A JP 2017568414A JP 2017568414 A JP2017568414 A JP 2017568414A JP 2018519120 A JP2018519120 A JP 2018519120A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- powder
- hydrogel
- cyclodextrin
- chitosan
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 157
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 title claims abstract description 124
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title claims description 60
- 239000011148 porous material Substances 0.000 title claims description 9
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 title description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 141
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 51
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 112
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 110
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 50
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 32
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000011256 inorganic filler Substances 0.000 claims description 18
- 229910003475 inorganic filler Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 15
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 12
- -1 anti-fungal Substances 0.000 claims description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 8
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 7
- 230000006854 communication Effects 0.000 claims description 7
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 claims description 7
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 claims description 7
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 6
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 5
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 4
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 claims description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 claims description 3
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 claims description 2
- 239000003462 bioceramic Substances 0.000 claims description 2
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims description 2
- 239000003178 glass ionomer cement Substances 0.000 claims description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical group S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 49
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 31
- 101100220616 Caenorhabditis elegans chk-2 gene Proteins 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 20
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 19
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 17
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 17
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 17
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 16
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 13
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 7
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 7
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 7
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 7
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 7
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 6
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 6
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 6
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 6
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 6
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 6
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 6
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 5
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 5
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- CYIDZMCFTVVTJO-UHFFFAOYSA-N pyromellitic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O CYIDZMCFTVVTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 4
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 4
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 4
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 4
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 244000226021 Anacardium occidentale Species 0.000 description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 3
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 3
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005518 polymer electrolyte Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K sodium trimetaphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P1(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])(=O)O1 UGTZMIPZNRIWHX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 3
- JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanamide Chemical group NC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO JCZPMGDSEAFWDY-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VLDPXPPHXDGHEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-dichlorophosphoryloxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(Cl)=O VLDPXPPHXDGHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940114077 acrylic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006317 cationic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N tricarballylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC(O)=O KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003190 viscoelastic substance Substances 0.000 description 2
- NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O NDVRKEKNSBMTAX-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- UHHHTIKWXBRCLT-VDBOFHIQSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;ethanol;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.CCO.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O.C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O UHHHTIKWXBRCLT-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFUOWJGXIXEAAG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dicarboxyethoxy)butanedioic acid Chemical compound O(C(C(=O)O)CC(=O)O)C(C(=O)O)CC(=O)O.O(C(C(=O)O)CC(=O)O)C(C(=O)O)CC(=O)O MFUOWJGXIXEAAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SASYRHXVHLPMQD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dicarboxyethylsulfanyl)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)SC(C(O)=O)CC(O)=O SASYRHXVHLPMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLHGFJMGWQXPBW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(1h-imidazol-5-ylmethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(CC=2NC=NC=2)=C1O RLHGFJMGWQXPBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150095530 CDS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004856 P—O—P Inorganic materials 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 description 1
- DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@]1(CO)[C@@]1(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DVKFVGVMPLXLKC-PUGXJXRHSA-N 0.000 description 1
- GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N ac1mqpva Chemical compound CC12C(=O)OC(=O)C1(C)C1(C)C2(C)C(=O)OC1=O GTDPSWPPOUPBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002479 acid--base titration Methods 0.000 description 1
- 229940048053 acrylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940118398 atridox Drugs 0.000 description 1
- QFWSIJKSJPEHCF-BTVCFUMJSA-N azane;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical group N.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O QFWSIJKSJPEHCF-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 1
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- WROHVVIPQXODQM-LYSKQWNXSA-N carboxymethyl-β-cyclodextrin sodium salt Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](COCC(O)=O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](COCC(O)=O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](COCC(O)=O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](COCC(O)=O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)O[C@@H]2COCC(O)=O)O)[C@H](COCC(O)=O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3[C@@H](COCC(O)=O)O1 WROHVVIPQXODQM-LYSKQWNXSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000005442 diisocyanate group Chemical group 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 210000002308 embryonic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940013688 formic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097134 periochip Drugs 0.000 description 1
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000010399 physical interaction Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229940070721 polyacrylate Drugs 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical class [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-HNQUOIGGSA-N trans-aconitic acid Chemical compound OC(=O)C\C(C(O)=O)=C/C(O)=O GTZCVFVGUGFEME-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N trans-aconitic acid Natural products OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
- A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L26/008—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M3/00—Medical syringes, e.g. enemata; Irrigators
- A61M3/005—Medical syringes, e.g. enemata; Irrigators comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/0052—Preparation of gels
- B01J13/0056—Preparation of gels containing inorganic material and water
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/0052—Preparation of gels
- B01J13/0069—Post treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/05—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media from solid polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J9/00—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof
- C08J9/0066—Use of inorganic compounding ingredients
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J9/00—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof
- C08J9/28—Working-up of macromolecular substances to porous or cellular articles or materials; After-treatment thereof by elimination of a liquid phase from a macromolecular composition or article, e.g. drying of coagulum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2205/00—Foams characterised by their properties
- C08J2205/02—Foams characterised by their properties the finished foam itself being a gel or a gel being temporarily formed when processing the foamable composition
- C08J2205/022—Hydrogel, i.e. a gel containing an aqueous composition
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
- C08J2405/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
- C08J2405/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
Abstract
本発明は、ヒドロゲルの製造方法であって、
下記のステップを連続して含む、
少なくとも一つのアニオン性ポリマー(A)の粉末と、アミン官能基(−NH2)を含む少なくとも一つのキトサン(B)の粉末とを提供する第1ステップ(i)と、
粉末混合物を形成するために、少なくとも前記第1ステップから得られる前記(A)粉末および前記(B)粉末を乾式混合することからなる第2ステップ(ii)と、
前記第2ステップから得られる前記粉末混合物を、前記キトサン(B)を溶解することなく前記アニオン性ポリマー(A)を溶解させることを可能にすることができるpHを有する水性媒体中に懸濁させる第3ステップ(iii)と、
前記ヒドロゲルを形成するために、前記第3ステップから得られる前記懸濁液に酸を添加する第4ステップ(iv)、または、
前記第3ステップ(iii)および第4ステップ(iv)は、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)、および/または、少なくとも1つの前記化合物(C)のリン酸塩を含む酸性化水性媒体を、前記第2ステップ(ii)から得られる前記(A)粉末および前記(B)粉末を少なくとも含む前記混合物と混合することを含む第5の混合ステップ(v)で置換される、ことを特徴とする方法に関する。
下記のステップを連続して含む、
少なくとも一つのアニオン性ポリマー(A)の粉末と、アミン官能基(−NH2)を含む少なくとも一つのキトサン(B)の粉末とを提供する第1ステップ(i)と、
粉末混合物を形成するために、少なくとも前記第1ステップから得られる前記(A)粉末および前記(B)粉末を乾式混合することからなる第2ステップ(ii)と、
前記第2ステップから得られる前記粉末混合物を、前記キトサン(B)を溶解することなく前記アニオン性ポリマー(A)を溶解させることを可能にすることができるpHを有する水性媒体中に懸濁させる第3ステップ(iii)と、
前記ヒドロゲルを形成するために、前記第3ステップから得られる前記懸濁液に酸を添加する第4ステップ(iv)、または、
前記第3ステップ(iii)および第4ステップ(iv)は、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)、および/または、少なくとも1つの前記化合物(C)のリン酸塩を含む酸性化水性媒体を、前記第2ステップ(ii)から得られる前記(A)粉末および前記(B)粉末を少なくとも含む前記混合物と混合することを含む第5の混合ステップ(v)で置換される、ことを特徴とする方法に関する。
Description
本発明は、ヒドロゲル、特に移植可能なヒドロゲルの製造方法の技術分野、ならびに前記ヒドロゲルを介して得られる細胞性物質の製造方法の技術分野、特に物理的ヒドロゲルの製造方法の技術分野に関する。
本発明はまた、ヒドロゲル、前記ヒドロゲルから得られる細胞性物質(特にスポンジ)、およびそのようなヒドロゲルまたは細胞性物質を含む医療機器の技術分野にも関する。
ヒドロゲル、すなわち、通常、水を主に含む高分子ゲルは、大量の水によって膨張したポリマーのマトリックスである。前記高分子は相互結合して、前記ゲルに粘弾性を有する材料の特性を提供するスカフォールドを構成するネットワークを形成する。
ポリマー鎖間の結合は二つの形態、すなわち、永久的形態または可逆的形態を有し得る。結合が永久的である場合、共有結合が存在するのが観察され、これらは化学的ヒドロゲルとして知られている。前記鎖間の前記結合が可逆的である場合、前記高分子は水素性、イオン性もしくは疎水性、または、双極子−双極子型の非共有結合を介して相互作用し、これらは物理的ヒドロゲルとして知られている。
ヒドロゲルは生体材料として、すなわち、医療機器として、特に埋め込み型機器として使用することができる。そのようなヒドロゲルは、天然の多糖類(例えば、デンプン、セルロース、カラギーナン、アルギネートなど)、タンパク質(ゼラチン)に基づくか、または合成ポリマー、例えばポリアクリルアミド、ポリアクリレート(「カーボマー」)に基づくポリマーネットワークを含んでもよく、共有結合によって(不可逆的もしくは永久的化学的ゲル)または水素結合、疎水結合、双極子結合(双極子−双極子)、あるいは静電結合(可逆的物理的ゲル)によって安定化された、絡み合った三次元高分子ネットワークを形成する。
天然に入手可能な多糖類のファミリーに属するキトサン(CHT)は、現在までに知られている唯一の天然起源のカチオン性ポリマー(正に帯電した高分子電解質、PE+として表される)である。それは、キチンの脱アセチル化によって産生されるか、または、真菌から直接抽出される。キトサンは、ランダムに分布したβ−1,4連結D−グルコサミンおよびN−アセチル−D−グルコサミンから構成されるコポリマーである。キトサンは、その高分子鎖上のグルコサミン繰り返しユニットのパーセンテージを表す脱アセチル化度によって特徴づけられる。
キチンは、節足動物(甲殻類)の外骨格または頭足動物の内骨格の構成要素である。キトサンは、その高いアミン官能基含有量(脱アセチル化度(通常、60%から90%の範囲内)に応じて、1グラムあたり5ミリモル(mmol)程度)によって特徴づけられる。CHTは、その生体適合特性、生体吸収性(bioresorbability)、血液適合性、治癒力特性、および、細菌株の発生に対するその作用のために、生物医学的用途で大いに用いられている。
キトサンは、粉末形態または様々な粒子サイズを有するフレークとして利用可能なポリマーである。キトサンは、粉末形態である唯一の天然のアミンポリマーであり、純水中には溶けないが、少なくとも1%(vol/vol)の濃酢酸によって水が酸性化されると直ちに可溶性になる。第1アミン官能基(−NH2)を含む他のポリアミン、例えばポリビニルアミン、ポリアリルアミン、およびポリエチレンイミンが存在するが、それらは濃縮された水溶液または(非常に吸湿性であるため)ガムの形態の固体の状態でのみ利用可能であり、流動性を有するかまたは自由流動を示す粉末を構成しない。
ヒドロゲルを得るためのイオン経路によるCHTの架橋は、加熱や触媒なしで自発的に起こるので、実施するのが容易な穏やかな方法である。したがって、アニオン性架橋剤を硫酸塩、クエン酸塩、リン酸塩もしくはポリリン酸塩、ポリオキシアニオン、またはカルシウム塩とともに使用する。前記方法は、水と同時に前記CHT「物品」中に拡散する前記架橋剤を含有する水溶液中に前記CHT「物品」(フィルム、モノリスなど)を浸漬することからなり、これによって膨潤してゲルを形成する。別の方法は、希酢酸溶液(例えば少なくとも0.5%の酢酸を含むことが多い)中に溶解させておいたキトサンの酢酸水溶液に前記架橋剤を添加すること、または反対に、前記CHT溶液を、例えばシリンジを用いて前記架橋剤溶液中に滴下することを含む(J.Berger他、European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57 (2004) 19-34(非特許文献1))。
同様に前記多糖ファミリーに属するシクロデキストリンは、多くの活性成分、特に親油性成分と可逆的包接複合体を形成できるかご状分子である。シクロデキストリンはデンプンの酵素分解から誘導される環状多糖類である。シクロデキストリンは、ヒドロキシ官能基を多く含む周辺部を有する大員環を形成する6から8個のα−(1,4)結合グルコピラノースユニットの連鎖によって構成され、このためにそれらは水中に可溶性になり、その一方で、内部は無極性で疎水性の空洞を形成し、包接複合体を形成することによって親油性活性成分と錯化形成する特性(complexing properties)有するシクロデキストリンに提供する。シクロデキストリンを、架橋剤として使用したエピクロロヒドリン、ジエポキシド、ジイソシアン酸、ピロメリト酸二無水物、トリメタリン酸ナトリウム、または、EDTAで架橋することによって得られるシクロデキストリンに基づく化学的ゲル(不可逆的)が知られている。これらの架橋または「超分岐」したシクロデキストリンポリマーは、治療薬を含む、不溶性巨視的ゲルまたは有機分子の捕捉およびベクター化(vectoring)特性を有する可溶性ナノゲルのいずれかを形成する(Progress in Polymer Science, Volume 38, Issue 2, February 2013, Pages 344-368(非特許文献2)、Advanced Drug Delivery Review 65 (2013) 1188-1203(非特許文献3)、Belstein Journal of Organic Chemistry, 2014, 10, 2586-2593(非特許文献4))。
シクロデキストリンとキトサンとを結合させる以前の研究が公開されている。しかしながら、それらの研究は、シクロデキストリンポリマーとキトサンとの混合物から巨視的物理的ゲルを得ることからなるものではなかった。一例として、Auzely(C. R. Chimie 14(2011)167-177(非特許文献5))は、まず、シクロデキストリン(CD)をキトサン(=CHT−CD)上に共有結合によりグラフトし、次にアダマンタン(ada)をキトサン上にグラフトした(=CHT−ada)。一旦混合して溶液にすると、シクロデキストリンとアダマンタンとの間の包接複合体の自発的形成によって起こる、それら二種のポリマーによって形成されるネットワークを形成することにより、それら二つのポリマーは超分子巨視的ゲルを形成し、CHT−adaおよびCHT−CDの相互貫入ネットワーク間の超分子型相互作用によって安定化されたヒドロゲルを形成する。加えて、CD/adaの化学量論(またはモル比)が1未満である場合、前記CD−ada複合体の非常に高い安定性は、治療薬などの第3分子をシクロデキストリンの空洞中の包接混合物(inclusion mixture)中に侵入させないが、これは前記空洞がすべてアダマンタン基と不可逆的に複合体形成するためである。
医療機器として市販されているほとんどのゲルはすぐに使える状態である、すなわち、すでに水和され、それらは無機充填剤、例えばリン酸カルシウムまたはベータリン酸三カルシウム、または活性な治療用分子を含む。ヒドロキシアパタイトを含むHPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)に基づく注入可能なゲルであるIn‘oss(商標)は骨移植に関して記載され、または、各々歯周病学での応用のための活性成分を含む、ゼラチンおよびPLAポリマー(ポリ乳酸)に基づくPeriochip(登録商標)もしくはAtridox(登録商標)も挙げることができる。ヒアルロン酸もしくはコラーゲンに基づくしわ充填用のゲルも存在し、またCMC(カルボキシメチルセルロース)に基づく織物パネル(textile panel)上のゲルコーティングであって、場合によって活性成分を充填してもよく、創傷の水和を維持するため、もしくは活性成分を遊離させるために作用するドレッシング材を製造するために使用されるものもある。Biom’Upは、ベータリン酸三カルシウム粉末充填剤を含むコラーゲンに基づくスポンジの形態の骨充填材料(Matribone(登録商標))を販売している。
陰性高分子電解質と陽性高分子電解質との間の相互作用から生じるイオン複合体によって形成される物理的ヒドロゲルも存在する。“International Journal of Biological Macromolecules”、表題“Recent development of chitosan-based polyelectrolyte complexes with natural polysaccharides for drug delivery” 、著者はYangchao LuoおよびQin Wang, 64 (2014) 353-367(非特許文献6)による開示は、そのようなイオン複合体を形成するために過去10年にわたってキトサンを用いて実施された様々な研究を列挙している。キトサンと混合されたポリアニオンは、ヒアルロン酸(HA)、ペクチン、カラギーナン、キサンタンガム、ジェランガム、カシューガム、アラビアガム、カルボキシメチルセルロース、グルコマンナン、およびコンダゴグ(kondagogu)ガムである。
そのような高分子電解質複合体から形成されたヒドロゲルはまた、双極子−双極子結合、ファンデアワールスおよび水素結合などのより低エネルギーでの物理的相互作用によりそれらのヒドロゲル形態を獲得する。化学的架橋によって得られるヒドロゲルと比較して、イオン複合体によって形成されたヒドロゲルは、有毒でなく、生存生物に耐容性良好であり、そして生体適合性であるという利点を有する。具体的には、化学的架橋剤は、それらが有する反応性官能基に由来するある特定量の毒性を誘導する可能性がある。したがって、前記ゲル中の架橋剤を完全に除去するために、水または溶媒で洗浄することによって医療全般用の移植可能なゲルを精製するためのステップが、化学的に架橋したヒドロゲルには必要である。しかしながら、そのようなステップはそれらのヒドロゲルの前記構造を分解させる可能性がある。さらに、そのような化学的に架橋したヒドロゲルが活性成分を含む場合、形成された前記ヒドロゲルを精製するステップは、前記微量の架橋剤を抽出する働きをする前記媒体中への拡散により活性成分の損失を引き起こす可能性がある。
物理的ゲル(可逆的)は、温度を上昇させることによって、イオン強度を増加させることによって、または溶媒の極性もしくpHを変えることによって破壊される可能性があり、その一方で、化学的ゲルは共有結合によって明確に安定化される。
表題“Chitosan/cyclodextrin nanoparticles as macromolecular drug delivery system",のA.H. KraulandおよびM.J. Alonsoによる, International Journal of Pharmaceutics 340 (2007) 134-142(非特許文献7)の刊行物は、封入された分子をゆっくりと遊離できるキトサンおよびカルボキシメチル化β−シクロデキストリンモノマーに基づくナノゲルとして提示されるナノ粒子の合成を記載している。したがって、巨視的状態のゲルよりもむしろナノゲルが得られた。ナノゲルは、20ナノメートル(nm)から数百nmまでの範囲内にあることが多いサイズを有する、強力に水和された球状形態の「物品」として定義することができる。
刊行物"Chemically cross-linked and grafted cyclodextrin hydrogels: from nanostructures to drug-eluting medical devices"、A. Concheiro, C. Alvarez-Lorenzoによる、Advanced Drug Reviews 65 (2013) 1188-1203(非特許文献8)は、シクロデキストリンを有するモノマーの重合によって得られるか、またはジエポキシド、ジイソシアネート、ピロメリト酸二無水物、トリメタリン酸ナトリウム、もしくはEDTAなどの架橋剤によって架橋された(多くの場合、ポリ(アクリル)タイプの)あらかじめ形成された高分子上に化学的にグラフトされたシクロデキストリンに基づくヒドロゲルの製造を記載している。
刊行物“Chitosan derivatives bearing cyclodextrin cavities as novel adsorbent matrices”、M. PrabaharanおよびJ.F. ManoによるCarbohydrate Polymers 63 (2006) 153-156(非特許文献9)において、その上にシクロデキストリンがアミド結合を介してグラフトされたキトサンの高分子の合成を記載している。
前記物理的ヒドロゲル中に組み入れられた前記活性剤は高分子量の分子(タンパク質、ペプチド、DNAなど)であり、高分子電解質複合体の前記高分子ネットワークを通してゆっくりと拡散するので、制御された様式で送達される。これらの活性剤の前記送達はまた、前記ヒドロゲルの前記マトリックスの浸食速度または生体再吸収(bio-resorption)速度にも直接関連する。
対照的に、低分子量の分子は、前記ゲルの前記ポリマーネットワークを通して迅速に拡散する。実際、前記生活性分子が、前記ゲル構造を形成する一つまたは複数の前記ポリマーとの特定の相互作用を示さない場合、それらの低い立体障害は、これらの非常にオープンな高分子ネットワークの格子を通してそれらが自由に拡散できることを意味し(ヒドロゲルは主に水から構成される)、したがって、これらの小分子の前記遊離速度論は前記拡散速度によっても前記ヒドロゲルの浸食速度によっても抑制されず、非常に迅速である。
公知の物理的ヒドロゲルおよびそれらの対応する細胞性物質は、水中に浸漬されている場合、特に前記水が塩を含んでいる場合は、短期間で崩壊(2、3時間後)するか、またはより適切に言えば自発的に崩壊し、このことは、すべての生理液に当てはまる。この最後の特徴は、体内に移植されることを意図するヒドロゲルに関して、それらが充填機能および/または強化機能を果たすことを確実にするためだけでなく、一つ以上の活性成分の制御された、かつ、標的化された遊離を可能にするためにそれらが所定の期間、自身の構造を保持するために重要である。
最後に、現在のところ、移植部位(例えば、骨欠損)上に無機充填剤を隔離または含有できるヒドロゲルはなく、これは、前記ヒドロゲル構造の分解が速すぎ、そのため、前記無機充填剤が前記ヒドロゲルの前記マトリックスから短期間に遊離されるためである。前記無機充填剤は、骨の主な無機成分と類似した構成を有する様々な形態(粉末、モノライト(monolyte)、顆粒など)のリン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイトまたはリン酸カルシウムを含む、骨移植に用いられる材料から選択される。具体的には、十分な量の無機充填剤をヒドロゲル中に組み入れ、移植部位上に十分長い期間維持することが、歯科手術、顎顔面手術または整形外科の分野における多くの用途で必要である。しかしながら、大量の無機充填剤を架橋したヒドロゲル中に組み入れることは、ヒドロゲルを物理的に不安定化させ、その崩壊を促進する。
米国特許出願第2010/0221303A1号(特許文献1)および国際公開第2012/028620号(特許文献2)も公知であり、それらは多糖ポリマー由来の細胞性物質の形成に関する。
J.Berger他、European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 57 (2004) 19-34
Progress in Polymer Science, Volume 38, Issue 2, February 2013, Pages 344-368
Advanced Drug Delivery Review 65 (2013) 1188-1203
Belstein Journal of Organic Chemistry, 2014, 10, 2586-2593
C. R. Chimie 14(2011)167-177
Yangchao LuoおよびQin Wang、International Journal of Biological Macromolecules、"Recent development of chitosan-based polyelectrolyte complexes with natural polysaccharides for drug delivery" 64 (2014) 353-367
A.H. KraulandおよびM.J. Alonso、"Chitosan/cyclodextrin nanoparticles as macromolecular drug delivery system"、International Journal of Pharmaceutics 340 (2007) 134-142
A. Concheiro, C. Alvarez-Lorenzo、"Chemically cross-linked and grafted cyclodextrin hydrogels: from nanostructures to drug-eluting medical devices"、Advanced Drug Reviews 65 (2013) 1188-1203
M. PrabaharanおよびJ.F. Mano、"Chitosan derivatives bearing cyclodextrin cavities as novel adsorbent matrices"、Carbohydrate Polymers 63 (2006) 153-156
本発明は、したがって、低分子量(1モルあたり約250グラム(g/mol)以下)を有する治療用分子を複合体化させ、次いで、それらの持続遊離を確実にするために、少なくとも一つの陰性高分子電解質および少なくとも一つの陽性高分子電解質の複合体から得られるヒドロゲル、特に物理的に架橋したヒドロゲルを提案しようとするものである。
本発明はまた、高分子量、特に約250g/molを超える一つ以上の成分をカプセル化し、その遊離を制御するために使用できるヒドロゲルを提案しようとするものである。
本発明はまた、コンパクトで成形可能で均質かつチキソトロピックなヒドロゲル(したがって注入できる)を提案しようとするものである。
さらに、本発明は、安定であり、水中または生理的媒体に浸漬した場合に自発的に崩壊せず、それでも大量の無機充填剤を含む、ヒドロゲルおよび前記ヒドロゲルから得られる細胞性物質を提案しようとするものである。
本発明は、生体液(血液)として、優れた粘稠性、良好な可鍛性および優れた吸収性を保持する一方で、大量の無機充填剤を含むことができる、特にその機器の質量の90%までの無機充填剤を含むことができる、ヒドロゲルおよび前記ヒドロゲルから得られる細胞性物質であって、細胞分化の生物学的過程を引き起こすことができ、骨芽細胞の発生をもたらすものを提案しようとするものである。
発明の目的と概要
本発明は、第1の態様において、有利には、ヒドロゲルの製造方法であって、
下記のステップを連続して含む、
少なくとも一つのアニオン性ポリマー(A)の粉末とアミン官能基(−NH2)を含む少なくとも一つのキトサン(B)の粉末とを提供する第1ステップ(i)と、
粉末混合物を形成するために、少なくとも前記第1ステップから得られる(A)粉末および(B)粉末を乾式混合することからなる第2ステップ(ii)、
前記第2ステップから得られる粉末混合物を、前記キトサンを溶解することなく前記アニオン性ポリマー(A)を溶解させることを可能にできるpHを有する水性媒体中に、特に撹拌しながら、好ましくは4以上のpHで、さらに好ましくは4.5以上のpHで、特に5以上のpHで懸濁させる第3ステップ(iii)であって、好ましくは、前記水性媒体は水(例えば、蒸留水もしくは超純水)または、少なくとも一つの生細胞、例えばヒトもしくは動物細胞、特に幹細胞の水性懸濁液であり、それに対するpHは約7(±0.5)であり、培養培地または生理液のpHに対応する、前記第3ステップ(iii)、
前記ヒドロゲルを形成するために、前記第3ステップから得られる懸濁液に酸を添加する第4ステップ(iv)、または、
前記第3ステップ(iii)および第4ステップ(iv)は、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)、および/または、少なくとも1つの前記化合物(C)のリン酸塩を含む酸性化水性媒体を、前記第2ステップ(ii)から得られる(A)粉末および前記(B)粉末を少なくとも含む前記混合物と混合することを含む混合のための第5ステップ(v)と置換する、ヒドロゲルの製造方法を提供することで、上記問題を緩和する。
本発明は、第1の態様において、有利には、ヒドロゲルの製造方法であって、
下記のステップを連続して含む、
少なくとも一つのアニオン性ポリマー(A)の粉末とアミン官能基(−NH2)を含む少なくとも一つのキトサン(B)の粉末とを提供する第1ステップ(i)と、
粉末混合物を形成するために、少なくとも前記第1ステップから得られる(A)粉末および(B)粉末を乾式混合することからなる第2ステップ(ii)、
前記第2ステップから得られる粉末混合物を、前記キトサンを溶解することなく前記アニオン性ポリマー(A)を溶解させることを可能にできるpHを有する水性媒体中に、特に撹拌しながら、好ましくは4以上のpHで、さらに好ましくは4.5以上のpHで、特に5以上のpHで懸濁させる第3ステップ(iii)であって、好ましくは、前記水性媒体は水(例えば、蒸留水もしくは超純水)または、少なくとも一つの生細胞、例えばヒトもしくは動物細胞、特に幹細胞の水性懸濁液であり、それに対するpHは約7(±0.5)であり、培養培地または生理液のpHに対応する、前記第3ステップ(iii)、
前記ヒドロゲルを形成するために、前記第3ステップから得られる懸濁液に酸を添加する第4ステップ(iv)、または、
前記第3ステップ(iii)および第4ステップ(iv)は、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)、および/または、少なくとも1つの前記化合物(C)のリン酸塩を含む酸性化水性媒体を、前記第2ステップ(ii)から得られる(A)粉末および前記(B)粉末を少なくとも含む前記混合物と混合することを含む混合のための第5ステップ(v)と置換する、ヒドロゲルの製造方法を提供することで、上記問題を緩和する。
前記発明者らは、ゲル化プロセスは前記二つのポリマー(A)および(B)の化学的性質に密接に関連し、そしてそれらが用いられる特定の方法に密接に関連することを見出した。
キトサン粉末(グルコサミンモノマーユニットおよびN−アセチルグルコサミンユニットによって構成される)は、4以上、好ましくは4.5以上、特に5以上のpHを有する水性媒体中に不溶性である。対照的に、キトサンは、水性媒体が塩酸、酢酸または乳酸などの希酸を含む場合、水性媒体中で溶解する。十分に酸性である水溶液中では、キトサンのアミン官能基−NH2はプロトン化されてアンモニウム官能基−NH3 +になり、この性質のために、キトサンは、本発明の関連でポリカチオン(高分子電解質:PE+)とみなされる。
刊行物"Chitin and chitosan: Properties and applications", Ms. Rinaudo, Prog. Polym. Sci. 31 (2006) 603-632は、キトサンの溶解を記載し、これは特にそのアセチル化度、そのモル質量、およびキトサンを溶解させる水性媒体のpHに依存する。
5以下かつ4以上のpHで、キトサン(B)のアミン官能基は部分的にプロトン化されるが、キトサン(B)を溶解するために十分な量ではないことに留意すべきである。Rinaudoは、キトサンは、典型的には0.5(すなわち50%)を上回るグルコサミンユニットのイオン化度で概ね溶解することを報告している。
イオン化グルコサミンユニットの割合(キトサンのイオン化度に対応する)は、酸−塩基定量分析または標準的コロイド滴定によって評価することができ、どちらも当業者に周知である。
水性媒体中に(A)粉末および(B)粉末を含む粉末混合物を懸濁させると、前記ポリアニオン(A)が酸官能基(例えばカルボン酸−COOH)を含む場合、この媒体の前記pHが低下し、その後、前記pHは上昇し、安定化する。しかしながら、粉末混合物の添加前の水性媒体のpHが4以上、好ましくは4.5以上、さらに好ましくは5以上である場合、粉末混合物の添加後のpHの低下は、キトサンを溶解させるために十分ではない。第4ステップでの酸の添加のみで、前記キトサンを溶解させることを可能にするために十分なpHの低下を引き起こす。
本発明の前記アニオン性ポリマー、または、ポリアニオンは、4以上、特に4.5以上、特に5以上のpHで可溶性であり、官能基、特に酸性硫酸塩(acid sulfate)官能基(−O−S(=O)2−OHまたは−SO4H)および/もしくはそれらの塩、または、スルホン酸官能基(−S(=O)2−OHまたは−SO3H)および/もしくはそれらの塩、ならびに/または、リン酸官能基(−O−P(=O)2−OHまたは−PO4H)および/もしくはそれらの塩、ならびに/またはカルボン酸官能基(−COOH)および/もしくはそれらの塩を有し、これらは、特にプロトンH+を遊離することによって水性媒体中でアニオン性官能基を形成することができ、すなわち、カルボキシレート官能基(−COO−)および/またはスルフェート官能基−SO4 −および/またはスルホネート官能基−SO3 −および/またはホスホネート官能基−PO4 −の形成のための、スルホン酸、酸性硫酸塩、リン酸、または、カルボン酸である。
前記定義の酸官能基およびアミン官能基を有する高分子はイオン化可能であり、高分子電解質と呼ばれる。強力な高分子電解質は、各高分子電解質のpKaに依存する、これらの官能基が水溶液中でイオン化しなければならない前記傾向に応じて弱い高分子電解質から区別される。平衡定数Kaは(AH)→←(A−)+(H+)(反対方向の矢印は平衡反応を示す)タイプのものであり、したがって、Ka=([A−]×[H+])/[H+]であり、したがって、pKaは−log(K)として定義され、これは、媒体のpHに応じて酸のイオン化を評価するために使用することができる。このように、"Polymer Handbook", 2 volume set, 4th Editionは、それらが有するイオン化可能な官能基のpKaに応じて、高分子電解質を強力な高分子電解質と弱い高分子電解質とに分類する。酸性硫酸塩基、スルホン酸基およびリン酸基は強力な高分子電解質であり、すなわち低pH(2未満)でイオン化し、一方、カルボン酸基を有する高分子電解質は、弱い高分子電解質(多くの場合4よりも高いpHでイオン化するので)として分類されるポリアニオンである。第1、第2および第3アミンを有する前記高分子電解質は、(約)5より低いpHでイオン化するので、弱い高分子電解質として分類されるポリカチオンである。
高分子電解質の複合体は、前記酸性および塩基性イオン性官能基間の静電相互作用によって形成される。したがって、高分子電解質の複合体形成のために最も好ましいpH条件は、溶液のpHが、ポリアニオンのpKaよりも高く、ポリカチオンの官能基のpKaよりも低いものである。
したがって、本発明の文脈で、「アニオン性ポリマー」または「ポリアニオン」という語は、アニオン性官能基を含む粉末の形態であるか、水性媒体中に、特に4以上のpH、より好ましくは4.5以上のpH、特に5以上のpHでいったん溶解したらアニオン性官能基を形成できる任意のポリマーを意味する。
前記第2ステップにおいて、キトサン(B)(PE+)の粉末およびアニオン性ポリマー(A)(PE−)の粉末を緊密に混合する。したがって、前記PE+粒子は、静電相互作用によってPE−粒子と結合する。これらの静電相互作用は、キトサンおよびアニオン性ポリマーが反対の符号のゼータ電位を有するという事実によって説明される。
好ましくは、キトサンのゼータ電位は、+20ミリボルト(mV)から+50mV程度であり、後述する本発明の好ましいシクロデキストリンポリマー(A1)のゼータ電位は、−30mV程度である。
有利には、前記第3ステップ(iii)の間、溶解していない前記キトサンは、静電相互作用によってその表面上に吸着されたままである高親水性PE−の存在により、水性媒体中に懸濁されたままであり、それによって均質な懸濁液を維持できる親水性層を形成する。
「均質な懸濁液」という語は、撹拌を減速または中断した場合に、急速に沈殿しない懸濁液を意味すると理解されるべきである。
「粉末」という語は、周囲温度で小さな粒子に縮小された任意の固体物質を意味すると理解されるべきである。
「周囲温度」という語は、10℃から35℃の範囲内の温度、特に15℃から25℃の範囲内の温度を意味すると理解されるべきである。
本発明の文脈で示されるpH値は、周囲温度で、pHメータを用いて測定された。
「ポリマー」という語は、特に本発明の文脈で使用する場合、本発明のアニオン性ポリマーおよびカチオン性ポリマー(キトサン(B))、オリゴマーまたはホモポリマーもしくはコポリマー(すなわち、少なくとも二つの異なる繰り返しユニットを含む)であり得るポリマーを意味すると理解されるべきである。
「キトサンを可溶化せず」という語は、キトサンのアミン官能基がないこと、または前記キトサン粉末を溶解させるために前記水性媒体中でプロトン化される前記キトサンのアミン官能基の数が不十分であることを意味すると理解されるべきである。好ましくは、前記キトサン(B)を、少なくとも0.5のアルファイオン化度について溶解させる、すなわち前記キトサン(B)の前記総アミノグルコースユニット数に対する前記キトサン(B)のアミノグルコースユニット数の少なくとも50%がイオン化されてグルコースアンモニウムユニットになる。
溶解を引き起こすために得られるべきプロトン化度は、前記キトサンのモル質量および脱アセチル化度(DDA)にも依存し、すなわち、前記DDAが低い場合、高い場合よりも多くのアミン官能基がプロトン化されなければならない。
好ましくは、本発明の前記キトサン(B)の前記脱アセチル化度は、60%以上、さらに好ましくは75%以上、特に95%以下、さらに好ましくは90%以下、特に85%以下である。
本発明の方法の前記第4ステップ(iv)またはステップ(v)の間に添加される酸は、ポリアニオンとは異なる。
酸を添加すると、懸濁液のpHは、特に5以下、さらに詳細には4.5以下、特に4s以下のpHまで減少し、これによって、添加される前記酸がそれぞれ酢酸および塩酸である場合、カウンターイオンとしてアセテート基(CH3COO−)または塩化物(Cl−)を用いて、そのアミン(−NH2)をプロトン化してアンモニウム官能基(−NH3 +)にすることによって前記キトサンを溶解させる。キトサン高分子は、形成されたアンモニウム基(同じ符号の静電荷は反発する)間の分子内静電反発力の影響のもとで展開し、「ねじれた」構造となり、これはその後、水性媒体の全体積を占める。同時に、前記キトサンの前記アンモニウム基(−NH3 +)と前記アニオン性ポリマーの前記アニオン性官能基(COO−)との間にイオン結合が形成される。
次に、一旦、アミン官能基がプロトン化されると、ヒドロゲルのpHは、好ましくは4以上のpH、さらに好ましくは4.5以上のpH、特に5以上のpHに上昇してヒドロゲルを安定化させる。
アニオン性ポリマーは次にキトサンのネットワーク中に分散される。これらのイオン相互作用は、ゲルの物理的架橋を引き起こし、そして水性分散液は凝固する。
有利には、本発明の前記ヒドロゲルは、自立性形状を有する粘弾性材料の特徴を有する巨視的ゲルである。
好ましくは、前記第4ステップ(iv)後の前記酸性化水性媒体のpHに関する特徴は、ステップ(v)の水性媒体(本文で定義される化合物(C)を含む)にも当てはまる。
好ましくは、本発明で使用される「ヒドロゲル」という語は、自立形状を有する粘弾性固体材料を意味すると理解されるべきであり、すなわち、容器から取り出した後に、その中で形成された容器の寸法および形状を保持する(それが置かれた条件に応じて数時間または数日間)。
好ましくは、本発明による前記第1ステップおよび/または前記第2ステップおよび/または前記第3ステップおよび/または前記第4ステップおよび/または前記第5ステップ(v)は周囲温度で実施する。
この実施形態は、数時間周囲温度、すなわち約37℃で、特に少なくとも48時間(h)、流動することなく特定の領域にとどまることができる、非常に硬く安定なヒドロゲルを得ることができることを意味するので、前記第3ステップで懸濁させた後に酸を添加することは重要であることが観察された。
さらに、本発明の前記ヒドロゲルは、特に周囲温度すなわち約37℃で数時間、少なくとも24時間、好ましくは少なくとも48時間、水性媒体中でその形状および完全性を保持する。
先行技術において、キトサンに基づく物理的ヒドロゲルは、キトサンの酸性水溶液をポリアニオンの水溶液と混合することによるか、または、前記ポリアニオン、例えばカルボキシメチルセルロースを、キトサンの前記酸性水溶液(約2から3オーダーのpH)上に散布することによって製造する。どちらの経路においても、得られたヒドロゲルは本発明のヒドロゲルほど堅くなく、また安定ではない。
本発明の前記ヒドロゲル中のキトサンは、ゲルの前記構造を確保し、そして必要とされるレオロジー特性を付与するように作用する。
好ましくは、ヒドロゲル中の水(g)の総重量の、ヒドロゲルの総重量に対する前記比は、50%以上、さらに好ましくは60%以上、さらに好ましくは70%以上、特に80%以上、なお一層好ましくは85%以上、特に90%以上である。
有利には、本発明のヒドロゲルは以下のものをはじめとする一つ以上の特性を有し得る。即ち、生体適合性であること、シリンジを用いて注入可能であること、成形によって得られた特定の形状を少なくとも数時間保持することができること、および/または、流動しないので適用された領域上の所定の場所にとどまること、ならびに、一つ以上の活性物質を遊離できること。
本発明のヒドロゲルは、有利にはチキソトロピックであり、注入できることを意味する。したがって、ヒドロゲルは、ずり減粘挙動(rheofluidifying properties)を有する、すなわち、ポリマーは機械的せん断応力にさらされると流動化し、応力のない静止時にそのゲル状態に戻る。ヒドロゲルをシリンジのシリンダー中に入れると、ピストンを介して適用されたせん断応力の影響下で流動化して、シリンジの出口オリフィスを通ってニードル中へ、そして、続いて、おそらくはカテーテル中へと通過し、最終的にそれが適用された領域上で応力がなくなると、その堅いヒドロゲル形態に戻ることができる。
例えば、シリンジの出口オリフィスと流体連通した標準的ニードルは0.1ミリメートル(mm)から0.5mmの間の直径を有する。
本発明のヒドロゲルは、多くの医学的用途で、特に矯正的手術(corrective surery)、美容的手術、泌尿器学、歯科手術、眼科、整形外科、または顎顔面外科手術において、組織接着を防止するため、および/または様々な種類の軟組織の生成を促進するため、および/またはそれらが適用された領域上へ一つ以上の活性物質を遊離するために、充填材として使用することができる。
本発明のヒドロゲルが少なくとも一つの機能的薬剤(functional agent)および/または生細胞を含む場合、それらは、例えば、治癒、疾患(がん)の治療、疼痛の軽減(麻酔薬)、炎症の軽減、または感染の予防もしくは抑制のために寄与する。
前記第3ステップ(iii)の間に、前記水性媒体は、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)および/または前記化合物(C)の少なくとも一つのリン酸塩も含み得る。
「少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む化合物(C)」という語は、本発明で使用する場合、実験式C6H12O6を有するか、または前記実験式から誘導される少なくとも一つのユニットを含む任意の化合物(C)を意味する。それは、例えばヘキソース、またはグリコシド結合を介して第2のヘキソースに結合した第1のヘキソースであり得、第2のヘキソースは第1のヘキソース(またはヘキソース由来の少なくとも一つのユニット)と同一であっても異なっていてもよい。
好ましくは、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む前記化合物は、グルコース(LもしくはD形態)、マルトース(LもしくはD形態)、サッカロース、マンノース(LもしくはD形態)、フルクトース(LもしくはD形態)、ラクトース(LもしくはD形態)、またはそれらの混合物を含む前記リストから選択され、さらに好ましくは、前記化合物はグルコース(LまたはD形態)である。
本発明の文脈では、「リン酸塩化合物(C)」という語は、その炭素のうちの少なくとも一つでリン酸塩基(例えば、ホスホリル基(PO3 2−))を担持する、実験式C6H12O6を有するか、または前記実験式から誘導される少なくとも一つのユニットを含む任意の化合物を意味する。それは、例えばヘキソースリン酸塩であってもよく、または第1のヘキソース(リン酸塩)と同一であっても異なっていてもよい第2のヘキソース(リン酸塩)にグリコシド結合を介して結合した第1のヘキソース(リン酸塩)であってもよい(ヘキソース(リン酸塩)由来のユニットである)。
特に、前記化合物(C)のリン酸塩は、ヘキソース−n−リン酸塩またはヘキソース−n−リン酸塩の誘導体(nはヘキソースユニットまたはリン酸塩基を担持するヘキソースユニットの誘導体の1から6までの付番された炭素原子のうちの一つである)。
好ましくは、化合物(C)のリン酸塩は、グルコース−n−リン酸塩(LもしくはD形態)、特にグルコース−6−リン酸塩またはグルコース−1−リン酸塩、マルトース−n−リン酸塩、サッカロースリン酸塩、マンノース−n−リン酸塩;フルクトース−n−リン酸塩、ラクトース−n−リン酸塩またはそれらの混合物から選択され、さらに好ましくは、前記化合物はグルコース−n−リン酸塩(LもしくはD形態)である。
好ましくは、前記化合物(C)または前記化合物(C)の前記リン酸塩は、最大で10のヘキソースユニットまたはヘキソース由来のユニット、特に最大で5のヘキソースユニットまたはヘキソース由来のユニット、特に1または2のヘキソースユニットまたはヘキソース由来のユニットを含む。
驚くべきことに、前記酸性化水性媒体が少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)および/または前記化合物(C)のリン酸塩を含む場合、前記懸濁ステップ(iii)を経る必要なしに、ステップ(ii)から得られる少なくとも一つの(A)粉末および(B)粉末を含む前記混合物を、酸性化水性媒体と混合することが可能であることが見いだされた。
この条件によって、培養培地、例えばDMEM中に注入したわずか1時間後であっても、堅くかつ安定なヒドロゲルが形成される。
前記水性媒体中のヘキソースに基づく前記成分(C)の前記存在は、したがって前記ヒドロゲルにおいて最終的に、前記水性媒体の前記pHを、特に6付近のpHまで上昇させることができ、したがってインビトロで測定される細胞適合性をかなり改善することができることも観察された。
本発明者らはまた、驚くべきことに、前記酸性化水性媒体中のヘキソースまたはヘキソースのリン酸塩に基づく化合物を使用して、キトサンに基づくゲルおよびポリアニオンの前記形成を改善できることも見出した。グルコースリン酸塩の使用は、キトサンに基づく溶液の前記安定性を改善するが、キトサンに基づくイオン性ヒドロゲルの前記形成を改善しないゲル化剤として知られている(European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 88 (2014) 361-373を参照)。
一実施形態において、前記第3ステップから得られる粉末混合物の前記懸濁液を型にキャストするかまたは注入し、次いで酸を添加し、対応して成形して、前記ヒドロゲルを形成する。
一実施形態において、(A)粉末および(B)を混合する前記第2ステップは、粉末を混合する機器、特に遊星攪拌機を使用して、特に粉砕することなく(すなわち、前記粉末を構成する前記固体粒子の前記サイズを有意に減少させることなく)実施する。
変法において、前記水性媒体は、ステップ(iii)であろうとステップ(v)であろうと、前記水性媒体の前記総体積に対して、少なくとも0.1重量%、好ましくは少なくとも0.5重量%、さらに好ましくは少なくとも1重量%、特に少なくとも2重量%、さらに詳細には少なくとも3重量%、なお一層詳細には少なくとも4重量%、特に少なくとも5重量%の、少なくとも一つのヘキソースユニットまたはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)、および/または前記化合物(C)の少なくとも一つのリン酸塩を含む。
変法では、前記第1ステップにおける粉末(A)および/もしくは(B)粉末ならびに/または前記第2ステップにおける少なくとも(A)粉末および(B)粉末を含む前記粉末混合物を、そのサイズが500マイクロメートル(μm)以下、好ましくは300μm以下、さらに好ましくは200μm以下、特に150μm以下、さらに詳細には125μm以下であるメッシュを有する篩で篩別する。
好ましくは、(A)粉末および/もしくは前記(B)粉末の前記粒子または(A)粉末および(B)粉末の前記混合物の前記サイズ分布を、300mmレンズを使用するMastersizer S(Malvern Instruments,Orsay,France)を使用して測定する。前記サンプルを、4barの圧縮空気を用いて乾燥状態で分散させる。
好ましくは、(A)粉末および/もしくは前記(B)粉末ならびに/または(A)粉末および(B)粉末の混合物は、場合によって少なくとも一つの無機充填剤などの(A)粉末および(B)粉末とは異なる少なくとも一つの粉末と組み合わせて、以下の参照番号を有する篩別機器で篩別する。Plastic Sieve, Nylon DIN 41p5, No: 948414 W: 0.125 μm, sold by Bioblock Scientificにより販売。
均質な、すなわち塊の存在がなく、前記予想される粘弾性を有するゲルを形成できることを意味するので、ポリカチオンまたはポリアニオンの前記粒子における所定のサイズに適合することは重要である。
(A)粉末および(B)粉末はまた、例えばFritschによって販売されているものなどの振動篩を用いて篩別することもできる。
好ましくは、前記第1ステップにおいて、(A)粉末および/または前記(B)粉末を、好ましくはFritschによって販売され、200μmの篩を備えるPulverisette14(登録商標)機械を使用して篩に通す前に、別々に粉砕する。
変法では、少なくとも(A)粉末および(B)粉末を乾式同時粉砕することによって、前記第2ステップの前記混合物を製造する。
好ましくは、(A)粉末および(B)粉末を乳鉢中で手作業によって乾式同時粉砕する。
(A)粉末および(B)粉末はまた、特にFritschによって販売されているPulverisette遊星マイクロミルなどのビーズミルで同時粉砕することもできる。
粉砕によって固体粒子の前記サイズを減少させることができ、より小さなフラグメントを形成することができる。「同時粉砕」という語は、少なくとも二つの異なる(A)粉末および(B)粉末の同時粉砕に言及する。前記変法では、前記同時粉砕および/または粉砕とそれに続く混合によって、前記粉末の前記固体粒子の前記サイズを有利に低減することができ、(A)粉末および(B)粉末間の緊密な混合も提供することができ、したがって、前記アニオン性ポリマーおよび前記キトサンの間のより良好な接触表面積を提供することもできる。この条件は、前記第3ステップにおいてこれらの粉末を含む前記水性分散液の前記均一性を促進する。したがって、特に前記ヒドロゲルの前記凝固に関して、前記アニオン性ポリマーと前記キトサンとの間の前記反応性と同様に、前記ヒドロゲルの前記形成における前記再現性も増加する。
変法では、前記アニオン性ポリマーは、酸性硫酸塩官能基(−O−S(=O)2−OHまたは−SO4H)および/または前記酸性硫酸塩官能基の塩、および/またはスルホン酸官能基(−S(=O)2−OHまたは−SO3H)および/または前記スルホン酸官能基の塩、および/またはリン酸官能基(−O−P(=O)2−OHまたは−PO4H)および/または前記リン酸官能基の塩、および/またはカルボン酸官能基(−COOH)および/または前記カルボン酸官能基の塩、好ましくはリン酸官能基および/または前記リン酸官能基の塩、および/またはカルボン酸基(−COOH)および/または前記カルボン酸官能基の塩、さらに好ましくはカルボン酸基(−COOH)および/または前記カルボン酸官能基の塩、特にカルボン酸基(−COOH)を含む。
スルホン酸塩(スルホネート塩−SO3X)、酸性硫酸塩(スルフェート塩−SO4X)、リン酸塩(ホスホン酸塩−PO4X)およびカルボン酸塩(カルボキシレート塩−COOX)は一価であり、前記塩は、したがって、少なくとも一つの−OX基(前記酸中に存在する前記OH基を置換する)を含み、ここで、Xは、好ましくはナトリウム、カリウム、リチウム、銀から選択され、さらに好ましくはカリウムまたはナトリウムである。
変法では、前記アニオン性ポリマーは、シクロデキストリンポリマー、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、ヘパリン酸塩、特にヘパリン酸ナトリウム、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸塩、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、ジェランガム(カルボン酸塩)、グルコマンナン、コンダゴグ(kondagogu)ガム、アラビアガム、カシューガムを含む前記リストから選択され、さらに好ましくはシクロデキストリンポリマー、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、ヘパリン、ペクチン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アクリル酸およびアクリル酸塩、さらに好ましくはシクロデキストリンポリマー、アクリル酸、ペクチンおよびアルギン酸ナトリウムを含む前記リストから選択される。
ヘパリン、ヘパリンの塩、カラギーナンは酸性硫酸塩官能基または塩基性硫酸塩官能基の塩を含む。
ヒアルロン酸、ペクチン、アクリル酸またはその塩の前記ポリマー、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、キサンタンガム、ジェランガム、グルコマンナン、コンダゴグガム、アラビアガム、カシューガムおよびシクロデキストリンポリマー(その合成様式に依存する)は、カルボン酸官能基(−COOH)または前記カルボン酸官能基の塩(塩は、アニオン性ポリマーについて言及する前記段落中の本文で定義する)を含む。
変法では、前記アニオン性ポリマー(A)は、少なくとも一つのシクロデキストリンおよび/または少なくとも一つのシクロデキストリン誘導体および/または少なくとも一つのシクロデキストリンの包接複合体および/または少なくとも一つのシクロデキストリン誘導体の包接複合体を含む混合物と、
少なくとも一つの(ポリ)カルボン酸および/またはその対応する(ポリ)カルボン酸無水物(リストA1)、または
少なくとも一つのピロリン酸塩(リストA2)、または
少なくともエピクロロヒドリンとの重合反応によって得られるシクロデキストリンポリマーであり、得られた前記ポリマーは、カルボン酸官能基(−COOH)(リストA3)をグラフトするなどの方法でカルボキシル化する、特にカルボキシメチル化するステップを受ける。
少なくとも一つの(ポリ)カルボン酸および/またはその対応する(ポリ)カルボン酸無水物(リストA1)、または
少なくとも一つのピロリン酸塩(リストA2)、または
少なくともエピクロロヒドリンとの重合反応によって得られるシクロデキストリンポリマーであり、得られた前記ポリマーは、カルボン酸官能基(−COOH)(リストA3)をグラフトするなどの方法でカルボキシル化する、特にカルボキシメチル化するステップを受ける。
有利には、前記シクロデキストリンポリマーの前記親水性ネットワークは前記生態適合性を増加させ、前記生理的媒体中に自発的に溶解することができず、移動できる前記ヒドロゲルの凝集性を保証する。前記親水性ネットワークはまた、前記ゲストと前記シクロデキストリンの前記空洞との間の前記包接複合体に安定性を提供する。前記シクロデキストリンはまた、前記ホスト−ゲスト親和性によって調節されるその吸着特性(リザーバ特性と呼ばれる)を改善し、多少の遅延を伴って遊離させることによって、前記ゲルの前記安定性に貢献する。
前記ヒドロゲルは、可溶性シクロデキストリンポリマーまたは不溶性シクロデキストリンポリマーまたはそれらの混合物、好ましくは可溶性シクロデキストリンポリマー、さらに詳細には、前記ファミリー(A1)に属するものを含んでもよい。
前記アニオン性シクロデキストリンポリマーは、イオン相互作用による前記キトサンの架橋を保証し、同時に、包接複合体の形成によって低分子量(約250g/mol未満)の治療分子の複合体形成を保証し、次いでそれらがゆっくりと遊離されるのを保証する。
本発明のシクロデキストリンポリマーは、特に、前記リスト(A1)からの架橋または超分岐したものは、可溶性または不溶性形態であってよい。前記可溶性ポリマーは、ナノメートル寸法を有する(すなわち約100nm以下の寸法を有する)ゲル(シクロデキストリンポリマーに基づく球状ナノゲルの写真を示す、刊行物Green Chemistry,2015,17,2444-2454を参照)で構成され、それは水中で透明な溶液を形成する。前記不溶性ポリマーは、マイクロメートル粒子(すなわち1μmより大きな寸法を有する)、ミリメートルおよびそれ以上に相当し、それは水中で二相系を形成し、溶液はしたがって白濁し、透明ではない。
好ましくは、前記シクロデキストリンポリマーは前記リスト(A1)に属するものである。このポリマーのファミリー(A1)は、これらのポリマーが非常に親水性であるために、水性媒体中に懸濁させやすいという利点を有する。この条件は、したがって、均質かつ堅いヒドロゲルの形成を促進する。
有利には、前記シクロデキストリンポリマー、特に前記リスト(A1)に属するものは、キトサンでは不可能な分子、特に小さなサイズを含む分子の保持および制御遊離のその機能を保存する。大きな分子をその三次元高分子ネットワーク内で保持することができ、次いで程度の差はあれ遅延して遊離させることができるので、キトサンは相補的である。
前記定義の前記リスト(A1)のもの以外のシクロデキストリンポリマーも存在するが、それらの非常に高いカルボキシレート官能基レベル(少なくとも3ミリモル(mmol)のCOOH基/グラム、特に少なくとも約3から5mmolのCOOH基/グラム)は他の重合経路またはシクロデキストリンのポリマーの化学修飾を用いて得ることができないので、それらは非常に特異的である。前記定義のリスト(A1)のポリマーの前記ファミリーを用いて、自立形状を有するヒドロゲル、すなわち、堅いテクスチャーを有し、成形、切断することができ、均質かつ耐久性があるものを得ることができる)。
好ましくは、前記シクロデキストリンポリマー、特に前記リスト(A1)に属するものは、前記塩基性混合物の前記総重量(g)に対するシクロデキストリンおよび/またはシクロデキストリン誘導体および/またはシクロデキストリン(誘導体)包接複合体の前記重量(g)の前記比は40%以上、好ましくは65%以上である塩基性混合物から得られる。
「シクロデキストリン」という語は、任意の天然のシクロデキストリン、特にα−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンを意味する。
「シクロデキストリン誘導体」という語は、任意の天然のシクロデキストリン、特にα−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンであって、それについて、少なくとも一つのヒドロキシ基、好ましくは前記ヒドロキシ基の少なくとも半分が置換され、特にアミン置換され、特にアミン官能基(−NH2)を有し、エステル化、エーテル化、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化、特にカルボキシメチル化、スルホアルキル化、特にスルホブチル化されているもの、およびその混合物であるものを意味する。
前記シクロデキストリンの前記少なくとも一つのヒドロキシ基は、直鎖状および/または分岐、不飽和または飽和、置換または非置換であり得、1から10個の炭素原子、好ましくは1から6個の炭素原子、さらに好ましくは1から4個の炭素原子を含むアルキル鎖、特にメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基で置換されていてもよく、前記基の各々は、場合によってそして互いに独立して、一つ以上のヒドロキシ基(−OH)で置換されている;および/または一つ以上のカルボン酸基(−COOH)で置換されている;および/または一つ以上のスルホン酸基で置換されているおよび/または前記スルホン酸官能基の一つ以上の塩で置換されている。前記シクロデキストリンの前記少なくとも一つのヒドロキシ基は、したがって、ヒドロキシプロピル基またはカルボキシメチル基で置換されていてもよい。
「シクロデキストリンの包接複合体」または「シクロデキストリン誘導体の包接複合体」という語は、本文で定義するような機能性薬剤と複合体形成するか、または本文で定義するような生細胞と複合体形成する、本発明の意味の範囲内の任意のシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を意味する。
当業者は、前記架橋剤と反応することができる、一つ以上のシクロデキストリンおよび/または一つ以上のシクロデキストリン誘導体および/または一つ以上のシクロデキストリン(誘導体)包接複合体を選択できる。特にシクロデキストリンポリマーの前記リスト(A1)に関して、一つ以上のシクロデキストリン誘導体を使用する場合、前記(ポリ)カルボン酸および/またはそれらの対応する無水物との重縮合反応を実施することができるために十分なヒドロキシ基(−OH)を有していなければならない。
欧州特許第1165621B1号は、本発明の実施に理想的に適合した(ポリ)カルボン酸と天然のシクロデキストリン(α、β、γ)または誘導体(メチル、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン)との間の重縮合反応によって得られるシクロデキストリンポリマーの前記合成を開示している。得られるポリマーは、前記重縮合反応の前記進行に応じて、水溶性であるかまたは不溶性であるかのいずれかである。40重量%から65重量%の範囲内の高いシクロデキストリン含有量によって特徴づけられ、そしてシクロデキストリンポリマー1グラムあたり3ミリモルから5ミリモル程度のカルボン酸官能基の豊富さを特徴とする。
本発明の文脈で、「カルボン酸」という語は、−COOH官能基を含む酸を意味する。本発明の文脈で、「ポリカルボン酸」という語は、少なくとも二つの−COOH官能基を含む酸を意味し、「その対応する無水物」という語は、少なくとも一つの官能基−CO−O−CO−を含む酸を意味する。
「ピロリン酸」という語により、特に以下の官能基−O−PO(OH)−O−PO(OH)−O−を含むP−O−P結合を含む任意の化合物を意味する。
一実施形態において、エピクロロヒドリンとの反応によって得られるシクロデキストリンポリマーはカルボン酸官能基を含まないので、カルボキシアルキル化反応、特にクロロ酢酸を用いたカルボキシメチル化を受けて、前記ポリマー上に−CH2COOHをグラフトする。
前記カルボキシアルキル化は、好ましくは、前記アルキル鎖上で少なくとも一つの塩素、臭素またはヨウ素原子で置換された(ポリ)カルボン酸を用いて実施する。好ましくは、前記アルキル鎖は、直鎖状および/または分岐、不飽和または飽和、置換または非置換であり、1から10個の炭素原子、好ましくは1から6個の炭素原子、さらに好ましくは1から4個の炭素原子を含み、特に、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、またはtert−ブチル基である。
変法では、前記ピロリン酸塩(A2)はトリメタリン酸ナトリウムである。
変法では、前記(ポリ)カルボン酸またはその対応する酸無水物は、飽和または不飽和または芳香族、直鎖状または分岐または環状(ポリ)カルボン酸およびヒドロキシポリ(カルボン)酸からなるリストから選択され、好ましくは、クエン酸、ポリアクリル酸、ポリ(メタクリル)酸、1,2,3,4−ブタンテトラカルボン酸(BTCA)、マレイン酸、シトラコン酸、イタコン酸、1,2,3−プロパントリカルボン酸、トランス−アコニット酸、全シス−1,2,3,4−シクロペンタンテトラカルボン酸、メリト酸、ピロメリット酸、エディト酸(editic acid)(エチレンジアミンテトラ酢酸またはEDTA)、オキシジコハク酸(oxydisuccinic acid)、チオジコハク酸または前記(ポリ)カルボン酸の前記酸無水物、例えばピロメリット酸二無水物、およびその混合物、好ましくはクエン酸およびBTCAを含むリストから選択される。
好ましくは、前記(ポリ)カルボン酸は、非環状酸、さらに好ましくはアミン官能基(−NH2)を含まない酸、さらに好ましくは、窒素を含まない酸から選択される。これらの酸を用いて得られるシクロデキストリンポリマーは、環状酸を用いて得られるものよりも親水性が高く、そして、例えばその合成をDMF(ジメチルホルムアミド)中で実施しなければならないピロメリット酸二無水物を用いて得られるポリマーとは対照的に、水性プロセスによって合成することができる。
変法では、本発明の前記方法の前記第4ステップの間に前記懸濁液に添加されるか、またはステップ(v)の間に前記水性媒体を酸性化するために使用される前記酸は、酢酸、特に氷酢酸、ギ酸、酒石酸、サリチル酸、グルタミン酸、プロパン酸、塩酸、クエン酸、乳酸、およびそれらの混合物、好ましくは、酢酸、塩酸、乳酸およびそれらの混合物、さらに好ましくは酢酸および塩酸を含む前記リストから選択される。
好ましくは、前記酢酸は、少なくとも50%、さらに好ましくは少なくとも80%、さらに好ましくは少なくとも95%、特に少なくとも99%(「純粋な」酢酸、「氷」酢酸として知られる酸)濃縮される。
好ましくは、概して、酸の少なくとも0.5%、さらに好ましくは少なくとも1体積%を、前記水性媒体の前記総体積に対してステップ(iii)またはステップ(v)の前記水性媒体に添加する。
従属的変法では、本発明の方法の前記第4ステップ(iv)またはステップ(v)の間に前記懸濁液に添加される前記酸は、塩酸、酢酸および乳酸から選択され、さらに好ましくは乳酸および塩酸から選択され、特に乳酸である。
前記注入されたヒドロゲルロープの堅さおよび安定性は、これらの酸、特に乳酸でより良好であることが観察された。
加えて、塩酸および乳酸は、酢酸と比べて、無臭であるという前記利点を有する。
有利には、塩酸、酢酸および乳酸、特に乳酸は、特に前記水性媒体中で少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物と組み合わされた場合、インビトロ(MC3T3試験細胞)での細胞適合性の点で良好な結果を得るために使用することができることも観察された。
好ましくは、前記添加された乳酸は、前記水溶液の前記体積に対して少なくとも85重量%の純粋な乳酸を含む水溶液である。
変法では、前記アニオン性シクロデキストリンポリマー(A)は、少なくとも2mmol/gのカルボン酸官能基(−COOH)、好ましくは少なくとも3mmol/gのカルボン酸官能基(−COOH)、さらに好ましくは少なくとも3.5mmol/gのカルボン酸官能基(−COOH)を含む。
シクロデキストリンポリマー1グラムあたりのカルボキシル官能基の前記量は、有色指示薬の存在下での酸−塩基滴定によって測定することができる。
前記測定方法は、所定量のシクロデキストリンポリマーを所与の体積の水中に有色指示薬、例えばフェノールフタレイン(2、3滴)の存在下で溶解させ、次いで前記溶液に、特に目盛り管を使用して徐々に(1滴ずつ)、0.1モル/リットル(mol/リットル)の水酸化ナトリウム溶液を撹拌しながら(例えばマグネットバーを使用)有色指示薬を含む溶液が変色するまで添加することからなる。添加した水酸化ナトリウムの前記モル数は、中和されたカルボン酸官能基(−COOH)のモル数に相当する。
変法では、前記第4ステップ(iv)または前記第5ステップ(v)から得られるヒドロゲルの前記総重量(g)に対する前記少なくとも一つのキトサン(B)の粉末の前記重量(g)の前記比は、1%以上、好ましくは8%以上、さらに好ましくは5%以上、さらに好ましくは4%以上である。
変法では、前記第4ステップ(v)または前記第5ステップ(v)から得られるヒドロゲルの前記総重量(g)に対する前記少なくとも一つのアニオン性ポリマー粉末(A)の前記重量(g)の前記比は、1%以上、好ましくは20%以上、さらに好ましくは15%以下、さらに好ましくは10%以下、特に6%以下である。
変法では、前記キトサン粉末(b)の前記ポリアニオン粉末(A)の前記重量(g)に対する前記重量比(g)は、0.6から1.4の範囲内、さらに好ましくは0.8から1.2の範囲内、さらに好ましくは0.9から1.1の範囲内である。
変法では、本発明によるヒドロゲルの製造方法は、粉末形態の少なくとも一つの無機充填剤を前記第2ステップで製造された前記粉末混合物に添加することを含み、好ましくは、前記粉末混合物の前記総重量(g)に対する無機充填剤の前記重量(g)の前記比は30%以上である。前記少なくとも一つの無機充填剤を粉末(A)および粉末(B)と緊密に混合する。
好ましくは、前記無機充填剤を、粉末(A)および粉末(B)に関する前記定義の変動にしたがって、特に篩別された粒子のサイズに関する変動にしたがって篩別および/または(同時)粉砕する。
変法では、前記少なくとも一つの無機充填剤は、バイオセラミック、特にリン酸カルシウム、例えばヒドロキシアパタイトおよびβトリリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルミナ(Al2O3)、ジルコニア(ZrO2)、ガラス、ガラス−イオノマー、二酸化チタンおよびそれらの混合物(骨再建のため)を含む前記リストから選択される。
変法では、ステップ(iii)またはステップ(v)における前記水性媒体は、少なくとも一つの機能的薬剤および/または少なくとも一つの生細胞を含む。
特に、前記機能的薬剤は生物活性剤であり、さらに詳細には、治療活性を有する分子、高分子または微生物である。この定義は、本文の残りの部分でも当てはまる。
有利には、前記機能的薬剤は、抗凝固剤、抗血栓剤、抗分裂剤、抗増殖剤、抗接着剤、抗遊走剤、細胞接着促進剤、増殖因子、抗寄生虫剤、抗炎症薬、ビタミン、ホルモン、タンパク質、抗真菌剤、抗菌分子、防腐剤、抗生物質(特にシプロフロキサシンおよびクロルヘキシジン)、ニコチン、一つ以上の精油、およびそれらの混合物を含む第1リスト(I)から選択され、また、前記少なくとも一つの生細胞は、動物細胞および/またはヒト細胞および/または植物細胞を含む第2リスト(II)から選択される。
好ましくは、前記生細胞は、原核細胞、真核細胞、細菌、酵母、植物細胞、動物細胞、例えば内皮細胞、神経細胞、リンパ芽球、線維芽細胞、骨芽細胞、肝細胞、幹細胞、胚細胞、脂肪細胞など、および特定の分子を発現するように設計された細胞を含む。
第2の態様において、本発明はまた、細胞性物質、特にスポンジなどのスポンジ材料の製造方法であって、ヒドロゲルを得るために、本発明の第1の態様に関して提供した前記変法のいずれかに記載するヒドロゲルの製造方法を含み、さらに細胞性物質を形成するために前記第4ステップ(iv)またはステップ(v)から得られるヒドロゲルに対して実施する凍結乾燥ステップを含む製造方法も提供する。
好ましくは、前記凍結乾燥ステップは、凍結と、それに続く減圧雰囲気(reduced atmosphere)下で氷の昇華によって水和化合物を完全に乾燥させることができるステップである。
変法では、粉末形態の孔形成剤を、前記ヒドロゲル製造法の前記第2ステップ(ii)の間に前記粉末混合物に添加する。
この種類の孔形成剤は、酸性条件下、5以下のpHでガスに変換することができる任意の薬剤であり得、前記孔は、前記ヒドロゲルから漏れ出る二酸化炭素分子によって形成される。この種類の孔形成剤は、炭酸アンモニウム、重炭酸アンモニウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびそれらの混合物であり得る。孔形成剤の前記重量割合は、前記第2ステップの前記粉末混合物の前記総重量に対して1%から15%の間である。これらの化合物はSigma-Aldrichから入手可能である。
先行技術において、前記細胞性物質は「多孔性スカフォールド」と呼ばれる。
孔形成剤の前記濃度は、前記細胞性物質における前記孔の前記サイズに影響を及ぼす。前記細胞性物質における前記平均孔サイズは、好ましくは1μm以上かつ1000μm以下であり、さらに好ましくは100μmから500μmの範囲内である。前記孔密度は4%から75%の範囲内である。
好ましくは、前記多孔質細胞性物質は柔軟かつ弾性である、すなわち損傷を受けることなく(特に裂けることなく)あらゆる方向に手で圧縮または伸張することができ、そして前記圧縮または伸張を解除した後、その当初の寸法に(またはその当初の寸法付近に)回復する傾向がある。
好ましくは、前記細胞性物質は閉鎖した孔を含む。
好ましくは、前記細胞性物質はフォームなどのスポンジ状構造を有する。
この凍結乾燥ステップは、当該技術分野で公知である任意の設備を用いて実施することができる。凍結乾燥は、少なくとも98%の水、少なくとも99%の水、さらに好ましくは少なくとも99.5%の水を除去するために十分な時間実施する。
有利には、この凍結乾燥ステップは、例えば、前記ヒドロゲルを型に入れ、次いで所定の形状を有する前記ヒドロゲルを製造した後に、例えば予備凍結ステップを受けさせることによって実施する。
変法では、細胞性物質の前記製造方法は、前記細胞性物質を100℃以上の温度で少なくとも5分間、特に少なくとも60分間、好ましくは120℃以上の温度で少なくとも5分間、特に少なくとも30分間、さらに好ましくは140℃以上の温度で少なくとも5分間処理する熱処理ステップを含む。
この熱処理ステップは、特に前記凍結乾燥ステップから得られる細胞性物質に対して実施する。
この条件は、前記細胞性物質の機械的特性を非常に著しく改善し、同様に、特にその可溶化速度を減少させることによって水性媒体における弾性および挙動を非常に著しく改善する。
有利には、前記圧縮強度も改善されることが観察された。手動で加えられた圧縮応力の影響下で、前記細胞性物質は圧縮されるが、応力が解除されると迅速にその当初の寸法および形状を回復する傾向がある。そのような性質は、前記乾燥細胞性物質に関して観察されるが、前記細胞性物質を水中に含浸させた。
変法では、前記方法は、少なくとも一つの機能的薬剤および/または少なくとも一つの生細胞を含む溶液中に前記細胞性物質を含浸させるステップを含む。
前記機能的薬剤は、特に生物活性剤である。
有利には、前記機能的薬剤は、抗凝固剤、抗血栓剤、抗分裂剤、抗増殖剤、抗接着剤、抗遊走剤、接着促進剤、細胞増殖因子、抗寄生虫分子、抗炎症薬、ビタミン、ホルモン、タンパク質、抗真菌剤、抗菌分子、防腐剤、抗生物質(特に、シプロフロキサシンおよびクロルヘキシジン)、ニコチン、一つ以上の精油、ならびにそれらの混合物を含む第1リストから選択され(I)、そして前記少なくとも一つの生細胞は、動物細胞および/またはヒト細胞および/または植物細胞を含む第2のリスト(II)から選択される。
好ましくは、前記生細胞には、原核細胞、真核細胞、細菌、酵母、植物細胞、動物細胞、例えば内皮細胞、神経細胞、リンパ芽球、線維芽細胞、骨芽細胞、肝細胞、幹細胞、胚細胞、脂肪細胞など、および特定の分子を発現するように設計された細胞が含まれる。
第3の態様において、本発明は、機能的薬剤の吸収および/または排出および/または遊離ならびに/あるいは少なくとも一つの生細胞を支持するための機器であって、
本発明の第1の態様に関する変法のいずれか一つに従って記載した方法を実施することによって得られるヒドロゲル、または、
本発明の第2の態様に関する変法のいずれか一つに従って記載した方法を実施することによって得られる細胞性物質、とを含む機器を提供する。
本発明の第1の態様に関する変法のいずれか一つに従って記載した方法を実施することによって得られるヒドロゲル、または、
本発明の第2の態様に関する変法のいずれか一つに従って記載した方法を実施することによって得られる細胞性物質、とを含む機器を提供する。
有利には、前記機器は、注入されるヒドロゲルの所定の体積を受容する少なくとも一つのリザーバを含むシリンジと、少なくとも一つの機能的薬剤を送達できる、および/または創傷の排液ができるドレッシング材と、ニコチンなどの少なくとも一つの機能的薬剤を送達できるパッチとから選択される。
特に、前記機能的薬剤は生物活性剤である。
第4の態様において、本発明は、ヒドロゲルの前記製造のための本発明の第1の態様による前記変法のいずれか一つによる前記方法を実施するための機器であって、少なくとも、前記ステップ(ii)から得られる(A)粉末および(B)粉末を含む前記混合物を受容する第1シリンジと、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)および/または前記化合物(C)の少なくとも一つのリン酸塩を含む酸性化水性媒体の所定の体積を受容する第2シリンジとを備える機器を提供し、前記機器は、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)、および/または前記化合物(C)の少なくとも一つのリン酸塩を含む前記酸性化水性媒体を、少なくとも(A)粉末および(B)粉末を含む前記混合物と組み合わせることが可能になるような方法などで、前記第1および第2シリンジを流体連通にする手段を備える。
前記流体連通の手段は、場合によって、前記第1シリンジおよび前記第2シリンジから取り外し可能であってもよく、好ましくは取り外し可能である。
有利には、前記第1および第2シリンジはそれらの注入端部で流体連通の手段を介して流体連通し(例えば、Lueurタイプのフィッティング)、これによって前記第2シリンジの前記ピストンを用いて前記第1シリンジ中に少なくとも前記化合物(C)を含む前記酸性化水性媒体を導入させ、そして前記第1シリンジの前記ピストンによってその逆も同様である。
前記ピストンを、ヒドロゲルが形成されるまで複数回作動させ、生じるせん断は前記キトサン粉末の溶解および前記アニオン性ポリマーとのイオン相互作用を促進して、安定で堅いヒドロゲルを形成させる。
第5の態様によると、本発明は、本発明の第1の態様に関して記載した変法のいずれか一つに従った製造方法を実施することによって得られることを許容するヒドロゲルを提供し、前記ヒドロゲルは、有利には、
・少なくとも一つのシクロデキストリンおよび/または少なくとも一つのシクロデキストリン誘導体および/または少なくとも一つのシクロデキストリン包接複合体および/または少なくとも一つのシクロデキストリン誘導体の包接複合体を含む混合物を、
少なくとも一つの(ポリ)カルボン酸および/またはその対応する(ポリ)カルボン酸無水物(A1)、または
少なくとも一つのピロリン酸塩(A2)、または
少なくともエピクロロヒドリン重合させる反応によって得られるシクロデキストリンポリマー(A)であって、得られたポリマーを次いでカルボン酸官能基(−COOH)(A3)をグラフトするような方法で、カルボキシメチル化ステップに供されるシクロデキストリンポリマー(A)と、
前記アミン官能基(NH2)を含むキトサン(B)と
を含む。
・少なくとも一つのシクロデキストリンおよび/または少なくとも一つのシクロデキストリン誘導体および/または少なくとも一つのシクロデキストリン包接複合体および/または少なくとも一つのシクロデキストリン誘導体の包接複合体を含む混合物を、
少なくとも一つの(ポリ)カルボン酸および/またはその対応する(ポリ)カルボン酸無水物(A1)、または
少なくとも一つのピロリン酸塩(A2)、または
少なくともエピクロロヒドリン重合させる反応によって得られるシクロデキストリンポリマー(A)であって、得られたポリマーを次いでカルボン酸官能基(−COOH)(A3)をグラフトするような方法で、カルボキシメチル化ステップに供されるシクロデキストリンポリマー(A)と、
前記アミン官能基(NH2)を含むキトサン(B)と
を含む。
好ましくは、前記シクロデキストリンポリマーは前記ファミリー(A1)に属する。
別法では、前記アニオン性ポリマー(A)はカルボン酸官能基(−COOH)を含む。
別法では、前記アニオン性ポリマー(A)は少なくとも3mmol/gのカルボン酸官能基(COOH)を含む。
好ましくは、前記ヒドロゲルを特徴とする前記第1から第4の態様のいずれか一つに関連して上記した変法および定義は、本発明の第5の態様による前記ヒドロゲルにもあてはまる。
本発明は、本質的に非限定的である以下の実施例からよりよく理解できる。
以下の化合物を使用した。
キトサン粉末(CHT1):Sigma Aldrichによって販売されている「キトサン−中間分子量」(中間Mw:431000g/mol)、CAS番号:9012−76−4、粉末形態、前記粘度は、1%酢酸中1%の濃度で、563.00cpsであり、前記脱アセチル化度は75%以上、特に約75%であった。
キトサン粉末(CHT2):Sigma Aldrichによって販売されている「キトサン−低分子量」(低Mw:39000g/mol)、CAS番号:9012−76−4、粉末および/または顆粒の形態、前記粘度は1%酢酸中1%の濃度で96cpsであり、前記アセチル化度は75%以上であった。
キトサン粉末(CHT3):BioResourcesによって販売されている「キトサン−高分子量」(高Mw:1250000g/mol)、CAS番号:9012−76−4、粉末および/または顆粒の形態、前記アセチル化度は75%以上である。
キトサン粉末(CHT1):Sigma Aldrichによって販売されている「キトサン−中間分子量」(中間Mw:431000g/mol)、CAS番号:9012−76−4、粉末形態、前記粘度は、1%酢酸中1%の濃度で、563.00cpsであり、前記脱アセチル化度は75%以上、特に約75%であった。
キトサン粉末(CHT2):Sigma Aldrichによって販売されている「キトサン−低分子量」(低Mw:39000g/mol)、CAS番号:9012−76−4、粉末および/または顆粒の形態、前記粘度は1%酢酸中1%の濃度で96cpsであり、前記アセチル化度は75%以上であった。
キトサン粉末(CHT3):BioResourcesによって販売されている「キトサン−高分子量」(高Mw:1250000g/mol)、CAS番号:9012−76−4、粉末および/または顆粒の形態、前記アセチル化度は75%以上である。
シクロデキストリンポリマー:ポリマーは以下のようにして合成した。400gのβ−シクロデキストリン(Kleptose(登録商標)Roquette Freres、Lestrem、France)、400gのクエン酸CAS77-92-9、Sigma Aldrich、Saint Quentin Fallavier、France)、および120gの次亜リン酸ナトリウム(Sigma Aldrich、Saint Quentin Fallavier、France)を2リットルの水溶液(蒸留水)中に溶解させる。この水溶液中の水を次いで真空下、60℃にてロータリーエバポレータ中58mmHg下で、固体混合物を得るために十分な時間、蒸発乾固させる。前記蒸発固体残留物を次いで真空下、140℃にて120分間加熱した。次いで、前記固体混合物を2リットルの蒸留水中に懸濁させた。この懸濁液を焼結ガラスでろ過した。前記不溶性ポリマーは前記フィルター中で回収され、大量の水で洗浄し、次いで周囲温度で1週間乾燥させた(例えば、60℃にて24時間換気オーブン中で乾燥を実施することも可能であった)。前記可溶性ポリマーを含む前記ろ液を6000〜8000ダルトン膜で5日透析し、次いで前記透析溶液を、ロータリーエバポレータを用いて濃縮した。前記精製フィルターを凍結し、次いでChrist凍結乾燥機を使用して−63℃の温度にて真空下、0.06mbarで粉末形態の固体を得るために十分な時間凍結乾燥した。凍結乾燥の代替法として、前記精製ろ液を、例えばBuchi B−290噴霧器を使用して霧化することもできた。
71gの可溶性シクロデキストリンポリマー(CDs1)および320gの不溶性シクロデキストリンポリマー(Cdi1)を得た。
ポリ(アクリル)酸(PAA):Sigma Aldrich(登録商標)によって供給される製品コード(323667−250G)Mw=1,800およびMw=450000
アルギン酸ナトリウム:製品コード(180947−500G)、バッチ(09611DD)、Sigma Aldrich(登録商標)
リンゴ由来のペクチン(ポリ−D−ガラクツロン酸メチルエステル):製品コード(75282−500G)、バッチ(BCBG4396V)、Sigma Aldrich(登録商標)
乳酸:CAS番号50−21−5、溶液の総容積に対して85重量%から90重量%の間の乳酸を含む、ACS試薬等級、Sigma Aldrich(登録商標)。
I−シクロデキストリンポリマー(Cds1またはCdi1)のIEC(イオン交換能)の測定、すなわち、シクロデキストリンポリマー1グラム当たりのミリモルで表したカルボン酸官能基(−COOH)の数の測定のための操作方式の説明
100mgのポリマー(CDs1またはCdi1)を100mlの0.1MのNaCl溶液中に溶解させ、次いで標準的0.1M水酸化ナトリウムを用いて着色指示薬としてのフェノールフタレインの存在下で測定した。通常のIECはポリマー(CDs1またはCdi1)1グラムあたり約4ミリモルである。これは、1グラムあたり約5ミリモルのアミン基(約80%のアセチル化度)を有するキトサンのIECに極めて近い。ゲル化現象はキトサンについておよびシクロデキストリンポリマーについての前記IECの前記近接性に関連し(ファミリー(A1)において)、あわせて、ゲルを形成するためのキトサンとシクロデキストリンポリマーとの割合に関連する。
100mgのポリマー(CDs1またはCdi1)を100mlの0.1MのNaCl溶液中に溶解させ、次いで標準的0.1M水酸化ナトリウムを用いて着色指示薬としてのフェノールフタレインの存在下で測定した。通常のIECはポリマー(CDs1またはCdi1)1グラムあたり約4ミリモルである。これは、1グラムあたり約5ミリモルのアミン基(約80%のアセチル化度)を有するキトサンのIECに極めて近い。ゲル化現象はキトサンについておよびシクロデキストリンポリマーについての前記IECの前記近接性に関連し(ファミリー(A1)において)、あわせて、ゲルを形成するためのキトサンとシクロデキストリンポリマーとの割合に関連する。
II−本発明のヒドロゲルの調製例および比較例
w/wで印をつけた割合は、添加した成分のヒドロゲルの総重量に対する重量比を表し、したがって、本発明の方法の第4ステップまたはステップ(v)から得られる。
w/wで印をつけた割合は、添加した成分のヒドロゲルの総重量に対する重量比を表し、したがって、本発明の方法の第4ステップまたはステップ(v)から得られる。
実施例1:0.04gのキトサン(CHT1)(2%w/w)および0.05g(2.5%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)を乳鉢中で1分間同時粉砕(co−mill)した。得られた粉末を1.89gの超純水中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した(前記溶液の即時pHは3.5であり、これは4.1まで上昇した)。0.02gの氷酢酸溶液を次に懸濁液に添加し(前記pHは酸の添加中に3.2まで降下し、次いで5超まで再上昇した)、これを20秒間ボルテックス混合した。撹拌の最初の数秒後にコンパクトなゲルが得られた。得られたヒドロゲルは89%の水を含んでいた。
実施例2:0.04g(2%w/w)のキトサン(CHT1)および0.06g(3%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末を1.88gの超純水中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。次いで、0.02gの氷酢酸溶液を懸濁液に添加し、これを20秒間ボルテックス混合した。撹拌の最初の数秒後にコンパクトなゲルが得られた。得られたヒドロゲルは72%の水を含んでいた。
実施例3:0.04g(2%w/w)のキトサン(CHT1)および0.20g(10%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末を1.74gの超純水中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。次いで、0.02gの氷酢酸溶液を懸濁液に添加し、これを20秒間ボルテックス混合した。撹拌の最初の数秒後にコンパクトなゲルが得られた。得られたヒドロゲルは60%の水を含んでいた。
実施例4:0.05g(2.5%w/w)のキトサン(CHT1)および0.06g(3%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末を1.87gの超純水中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。次いで、0.02gの氷酢酸溶液を懸濁液に添加し、これを20秒間ボルテックス混合した。撹拌の最初の数秒後にコンパクトなゲルが得られた。得られたヒドロゲルは93%の水を含んでいた。
実施例5:0.02g(1%w/w)のキトサン(CHT1)および0.04g(2%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末を1.92gの超純水中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。次いで、0.02gの1%酢酸溶液を懸濁液に添加し、これを20秒間ボルテックス混合した。得られたゲルはコンパクトではなく、ゆっくりと流動する傾向があった。
実施例6:0.06g(3%w/w)のキトサン(CHT1)および0.04g(2%w/w)のシクロデキストリンコポリマー(CDs1)を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末を1.88gの超純水中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。次いで、0.02gの1%酢酸溶液を懸濁液に添加し、これを20秒間ボルテックス混合した。最初の数秒の撹拌中に得られたゲルは非常にコンパクトであり、流動せず、成形することができた。
実施例7:0.04g(2%w/w)のキトサン(CHT1)および0.02g(l%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末を1.92gの超純水中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。次いで、0.02gの1%酢酸溶液を懸濁液に添加し、これを20秒間ボルテックス混合した。得られたゲルは流動する傾向があった。
実施例8:0.06gのキトサン(CHT1)(3%w/w)および0.06g(3%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末を1.86gの超純水中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。次いで、0.02gの氷酢酸溶液を懸濁液に添加し、これを20秒間ボルテックス混合した。撹拌の最初の数秒後にコンパクトなゲルが得られ、これは均質であり、重力下では流動しなかった。
実施例9:0.06gのキトサン(CHT1)(3%w/w)および0.1g(5%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末を1.82gの超純水中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。次いで、0.02gの氷酢酸溶液を懸濁液に添加し、これを20秒間ボルテックス混合した。撹拌の最初の数秒後にコンパクトなゲルが得られ、これは均質であり、重力下では流動しなかった。
実施例10:キトサンがCHT2に関するものである以外は実施例8と同様であった。
実施例11:キトサンがCHT3に関するものである以外は実施例8と同様であった。
実施例10および11に関して、得られたヒドロゲルは、堅く、コンパクトで均質であった。ひっくり返しても流動しなかった。
実施例12:前記キトサンの量が3%w/wであり、前記シクロデキストリンポリマー(CDs1)量が10%w/wである以外は実施例8と同様であった。前記ヒドロゲルは堅くコンパクトであったが、本発明で例示する他のヒドロゲルよりも粘性であり、濃厚であった。
比較例13:前記シクロデキストリンポリマー(CDs1)を市販のカルボキシメチルβシクロデキストリンナトリウム塩(Aldrich、参照21906)と置換した以外は実施例8と同様であった。前記ヒドロゲルはひっくり返すと流動し、堅くなかった。
実施例14:前記シクロデキストリンポリマー(CDs1)をMw1800のポリアクリル酸ポリマー(上記参照)と置換した以外は、実施例8と同様であった。
実施例14A:前記シクロデキストリンポリマー(CDs1)をペクチン(上記参照)と置換した以外は、実施例8と同様であった。
実施例14B:前記シクロデキストリンポリマー(CDs1)をアルギン酸ナトリウム(上記参照)で置換した以外は、実施例8と同様であった。
図7は、形成1時間後の実施例8、14、14Aおよび14Bの前記ヒドロゲルを示す。
図8は、24時間後の実施例8、14、14Aおよび14Bの前記ヒドロゲルを示す。これらのポリアニオンから形成されたヒドロゲルは堅く、形成の24時間後でさえも流動しないことが観察された。
実施例15:前記キトサンポリマーを高分子量のポリアクリル酸ポリマー(Mw450000、上記参照)と置換した以外は、実施例8と同様であった。
得られた実施例14および15のヒドロゲルは堅く、流動しなかった。
実施例16、対照:前記β−シクロデキストリンをマルトデキストリン(D19のデキストロース当量値(19繰り返しユニット)を有し、Roquetteにより商標Glucidex(登録商標)D19として販売され、その線状分子構造は空洞を形成しない)と置換することによって使用するシクロデキストリンポリマーを合成した以外は実施例8と同様であった。前記形成されたゲルは堅く、流動しなかった。
比較例17:粉砕し、125μmのオリフィスを有する篩で篩別した、0.3gのキトサン(CHT1)(3%w/w)を9.3mLの体積の超純水(93%w/w)中に溶解させ、これに0.1mLの氷酢酸を添加し(1%W/W)、すべて約10000回転/分(rpm)にてUltra turrax(登録商標)ホモジナイザーで1分間混合した。次に、これもまた粉砕し、125μmのオリフィスを有する篩で篩別した0.3gのシクロデキストリンポリマー(CDs1(3%w/w)を前記酸性キトサン溶液(CHT1)に添加し、前記溶液を次いで約10000rpmでUltra turrax(登録商標)ホモジナイザーを用いて1分間混合した。G’およびG”値から測定した前記ゲル化時間は5日であった。形成したゲルは、「液体」であり、塊があり、均質ではなく、成形に適していなかった(重力の作用下で流動した)。アニオン性ポリマー(CDs1)を酸性キトサン溶液に添加することで、自立性形状を有する堅くコンパクトなヒドロゲルを形成することはできなかった。得られたヒドロゲルを図1Aおよび1Bに示す。図1Aのヒドロゲルをその中で合成したポット中で、前記ヒドロゲルは壁を越えて流れ、従って堅くなかったことに留意されたい。図1B中、前記ヒドロゲルは、シリンジを用いて水平面上に堆積させた場合に得られるロープの形状を保持しなかった。
比較例18:未篩別および未粉砕の0.3gのキトサン粉末(CHT1)(3%w/w)ならびに未篩別および未粉砕の0.3gのシクロデキストリンポリマー粉末(CDs1)(3%w/w)を、それらの粒度分布を減少させ、混合するために、乾式同時粉砕した。同時粉砕粉末混合物を9.3mLの超純水(93%w/w)に添加し、得られた水溶液を次いで20秒間ボルテックス混合し、次いで0.1ml(1%v/v)の氷酢酸溶液を添加した。前記G’およびG”値から測定したゲル化時間は2時間半よりも長かった。前記ヒドロゲルの堅さは的確であったが、塊があった。
比較例19:粉砕し125μmのオリフィスを有する篩で篩別した、0.3gのキトサン粉末(CHT1)(3%w/w)および粉砕し125μmのオリフィスを有する篩で篩別した、0.3gの前記シクロデキストリンコポリマー粉末(CDs1)(3%w/w)を同時粉砕した。同時粉砕粉末混合物を9.3mlの超純水(93%w/w)中に、Ultra turrax(登録商標)ホモジナイザーを用いて20秒間約10000rpmにて撹拌しながら懸濁させた。次に、0.1ml(1%v/v)の氷酢酸溶液を次いで前記懸濁液に添加し、Ultra turrax(登録商標)ホモジナイザーを用いて20秒間、約10000rpmでの撹拌下で混合した。G’およびG”値から測定したゲル化時間は2時間半よりも長かった。形成したゲルは良好なテクスチャーを有し、なめらかで、均質であり、堅く、つまり、重力の作用下で流動せず、あらかじめ決められた形状に成形することができた。このヒドロゲルを図2Aおよび2Bに示す。前記ヒドロゲルは、ひっくり返した後に、ヒドロゲルをその中で製造した前記ポットの前記壁上を流動せず、ヒドロゲルはかなり堅いことが図2Aからわかる。図2Bでは、前記ヒドロゲルはシリンジから出たときに付与されたロープ形状を保持したことが分かる。ヒドロゲルは均質で、なめらかで、流動しなかったこともわかる。
実施例17、18および19について測定されたゲル化時間は、Anton Paarによって販売されているものなどの動的機械的分光計を用いて25℃の温度で、応力100%、γ振幅100%、角周波数ω10s−1で、時間の関数として確立された弾性係数および粘性係数G’およびG”のグラフから得られた。
実施例20:0.3gのキトサン(CHT1)(3%w/w)、0.3g(3%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)および0.3gのヒドロキシアパタイト(3%w/w)、すなわち、粉末混合物の総乾燥重量の33.3%を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末混合物を9mlの超純水中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。次いで、0.01ml(0.1%W/W)の氷酢酸溶液を懸濁液に添加し、これを45秒間ボルテックス混合した。重力の影響下で流動しない、コンパクトで均質なゲルが得られた。
グルコースを含む水性媒体を用いた実施例
実施例27:0.3gのキトサン(CHT1)(3%w/w)、0.3g(3%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)および0.3gのヒドロキシアパタイト(3%w/w)、すなわち、粉末混合物の総乾燥重量の33.3%を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末混合物を、前記水性媒体の前記体積に対して前記グルコース重量の5体積%を含む9mlの水性媒体中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。0.1mlの85%から90%の濃乳酸溶液を次いで前記懸濁液に添加し、45秒間ボルテックス混合した。前記ゲルを、シリンジを用いてDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)およびPBS型培地中にロープの形態に射出した。前記形成されたロープは堅く(スパチュラを用いて操作できた)かつ安定であった(その形成後1時間まで)。
実施例27:0.3gのキトサン(CHT1)(3%w/w)、0.3g(3%w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)および0.3gのヒドロキシアパタイト(3%w/w)、すなわち、粉末混合物の総乾燥重量の33.3%を乳鉢中で1分間同時粉砕した。得られた粉末混合物を、前記水性媒体の前記体積に対して前記グルコース重量の5体積%を含む9mlの水性媒体中に懸濁させ、次いで15秒間ボルテックス混合した。0.1mlの85%から90%の濃乳酸溶液を次いで前記懸濁液に添加し、45秒間ボルテックス混合した。前記ゲルを、シリンジを用いてDMEM(ダルベッコ変法イーグル培地)およびPBS型培地中にロープの形態に射出した。前記形成されたロープは堅く(スパチュラを用いて操作できた)かつ安定であった(その形成後1時間まで)。
実施例28:この実施例は、前記粉末混合物を受容する第1シリンジと、グルコースを含む前記酸性化水性媒体容積を含む第2シリンジと、前記第1および第2シリンジを流体連通にするための手段とを備えた機器を用いて、乳酸で既に酸性化させた、前記媒体の前記体積に対して5重量%のグルコースを含む前記水性媒体を用いて前記粉末混合物を製造する以外は、実施例27と同様であった。前記第1および第2シリンジは流体連通し、それによって前記酸性化水性媒体に前記粉末混合物中を通過させることができるか、またはその逆も可能であった。この条件によって、前記粉末と前記水性媒体との混合の間にせん断が生じ、それによりヒドロゲルの前記形成を促進した。前記形成されたゲルを次いで、前記機器(前記第1または第2シリンジのみを保持する)を使用して、DMEM培地および生理的PBS型培地中にロープの形態で射出した。前記ロープの堅さおよび安定性は実施例27と比較して改善された。
実施例29:この実施例は、乳酸を塩酸(0.036M)と置換する以外は、実施例28と同様であった。前記形成されたゲルを次いで、前記機器を使用してDMEM培地および生理的PBS型培地中にロープの形態で射出した。前記ロープの堅さおよび安定性は、実施例27と比較して改善されたが、実施例28について得られたものよりも劣っていた。
III-本発明による細胞性物質の製造
実施例21:フォームなどのスポンジ状細胞性物質を形成するために、Christモデルアルファ1−2/LD凍結乾燥機を使用し、−63℃の温度で真空下、0.06mbarにて少なくとも24時間、実施例8の前記ヒドロゲルを凍結乾燥ステップに供した。膨潤度は、周囲温度の水中で6時間後に1739.0%であり、PBS(リン酸緩衝食塩水、pH7.4、0.1M)中、周囲温度で6時間後に445.0%であった([(湿潤重量−乾燥重量)/乾燥重量]×100)。
実施例21:フォームなどのスポンジ状細胞性物質を形成するために、Christモデルアルファ1−2/LD凍結乾燥機を使用し、−63℃の温度で真空下、0.06mbarにて少なくとも24時間、実施例8の前記ヒドロゲルを凍結乾燥ステップに供した。膨潤度は、周囲温度の水中で6時間後に1739.0%であり、PBS(リン酸緩衝食塩水、pH7.4、0.1M)中、周囲温度で6時間後に445.0%であった([(湿潤重量−乾燥重量)/乾燥重量]×100)。
実施例22:細胞性物質を形成するために、実施例9の前記ヒドロゲルを、Christモデルアルファ1−2/LD凍結乾燥機を使用して−63℃の温度にて真空下、0.06mbarで少なくとも24時間、凍結乾燥ステップに供した。膨潤度は水中、周囲温度で6時間後に262.0%であり、PBS(リン酸緩衝食塩水、pH7.4、0.3M)中、周囲温度で6時間後に336.0%であった([(湿潤重量−乾燥重量)/乾燥重量]×100)。
実施例23:実施例21の前記細胞性物質を、容器中に140℃で1時間入れることからなる熱処理に供した。この熱処理によって、前記イオン結合を共有結合に、特にアミド結合に変換することにより前記細胞性物質を架橋させた。次いで、前記圧縮強度、すなわち前記細胞性物質の破砕強度が非常に著しく改善されたことが観察された。これは、実施例21または22の前記細胞性物質とは対照的に、実施例23の前記細胞性物質を二本の指の間で押しつぶし、変形をやめると、その形状を準即時的に(quasi-instantaneously)その形状を回復することによって視覚的に観察された。実施例22および21の前記弾性係数G’のグラフを示す図3から、熱処理を受けた実施例23の前記弾性係数G’は、実施例21の前記弾性係数G’よりも有意に高かったことが分かる。
実施例24:前記ヒドロゲルを、10%(w/w)のシクロデキストリンポリマー(CDs1)を用いて合成したことを除いては実施例21と同様。
実施例25、対照:実施例16の前記ヒドロゲルを、細胞性物質を形成するために凍結乾燥ステップに供した。
実施例26:Christモデルアルファ1−2/LD凍結乾燥機を使用して細胞性物質を得るために、−63℃の温度、0.06mbarの減圧下で少なくとも24時間、実施例20の前記ヒドロゲルを凍結乾燥ステップに供して、ヒドロキシアパタイト(33.3%w/w)を含有する細胞性物質を得た。
IV−細胞適合性の測定
実施例8で得られたヒドロゲルならびに実施例21および22の細胞性物質の細胞適合性をISO standard 10993-5:2009 Biological evaluation of medical devices Part 5 Tests for in vitro cytotoxicityに従って試験した。前記細胞生存度法を、アラマーブルー−抽出試験−L132細胞法(ATCC−CCL5)によって実施した。
実施例8で得られたヒドロゲルならびに実施例21および22の細胞性物質の細胞適合性をISO standard 10993-5:2009 Biological evaluation of medical devices Part 5 Tests for in vitro cytotoxicityに従って試験した。前記細胞生存度法を、アラマーブルー−抽出試験−L132細胞法(ATCC−CCL5)によって実施した。
実施例8について測定された前記生存度は、1時間後で80%であり、PBS(リン酸緩衝食塩水、pH7.4、0.1M)中で1時間上昇後は84%であった。実施例21について測定された値は91%であり、1時間後の実施例24については85%であった。
細胞毒性を、MC3T3細胞で上記したものと同じ標準を使用して測定し、前記対照はTCPS(組織培養ポリスチレン)であった。実施例28についての値は90%程度であったが、この値は前記水性媒体がグルコースを含んでいない場合には60%よりも低くなった(約55%)。有利には、前記水性媒体がグルコースを含んでいた場合、細胞毒性は大幅に改善された。
V−細胞性物質の含浸
40mgの実施例21、22、24および25の細胞性物質を、2mg/mlのシプロフロキサシンを含む水溶液中に周囲温度にて250rpmで撹拌しながら4時間含浸させた。
40mgの実施例21、22、24および25の細胞性物質を、2mg/mlのシプロフロキサシンを含む水溶液中に周囲温度にて250rpmで撹拌しながら4時間含浸させた。
吸着されたシプロフロキサシンを抽出するために、前記処理した細胞性物質を37℃で0.1N水酸化ナトリウム溶液中に24時間入れた。前記細胞性物質の各々について吸収されたシプロフロキサシンの前記量(mg/g)を測定するために、得られた溶液を、271nmの波長でUV分光光度法を用いて測定した。前記吸収グラフを図4に示す。各ヒストグラムの前記縦棒は標準偏差を表す。ここで、マルトデキストリンに基づく実施例25の前記標準偏差は、シクロデキストリンに基づく他の実施例について測定されたものよりも高かったことに留意されたい。このことは、前記使用したデキストリンが疎水例空洞を有さず、したがって包接複合体を形成しない場合、前記活性成分の前記添加量(level of loading)がよりランダムになることを示す。実施例21、22および24は、シクロデキストリンポリマーから得られた前記ヒドロゲルの前記吸着容量は前記ヒドロゲルの調製パラメータの関数として変化するが、相違は有意ではないことを示す。
500mlのPBSのリザーバから出発して、30mL/分で37℃の温度のPBS流れを、シプロフロキサシンで含浸させた細胞性物質30mgに注入することによって、シプロフロキサシンの遊離条件を閉回路で調査した。前記細胞性物質から出たPBSの流れは、その後、遊離されたシプロフロキサシンの量を測定するUV分光光度計(波長271nm)を通過し、前記流れは次に前記PBSリザーバへ方向を変えた。シプロフロキサシン遊離度(%)を上記で測定した前記吸着レベルに対して測定し、図4に示した。図5に示した前記シプロフロキサシン遊離度の前記グラフは、シプロフロキサシンの前記遊離プロファイルにおいて非常に有意な相違を示し、マルトデキストリンに基づく前記ポリマー(実施例25)について非常に速く、そして実施例21、22および24の前記細胞性物質については減速した。
VI−本発明のヒドロゲルのrheofluidifying特性(実施例8)
図6に示す前記グラフは、二つの応力サイクルAおよびB、t0でG’(230Pa)>G”(130Pa)、次いで応力Aを45分間適用して、G’の値がG”の値と一致するまでG’を減少させた、実施例8の前記ヒドロゲルの前記弾性係数および粘性係数G’およびG”における変化を示す。応力Aを停止し、続いて応力Bをすぐに適用することで、G’を即座に増加させ、これによって前記実験の前記開始時の値(200Pa)に近い値に復帰した。応力B下で5分後、応力Aを再度適用し、G’はその最小値に再度到達した。5分の期間にわたり連続3サイクルにわたる交互応力AおよびBは係数G’において可逆的変化を示し、前記ヒドロゲルは前記適用された応力に応じて粘性または弾性型挙動を有することを意味する。この特徴は、rheofluidifying挙動を有する(したがってチキソトロピックである)材料の特徴である。この測定によって、前記ヒドロゲルは注入可能である、すなわちシリンジによって適用可能であるとみなす必要がある特徴を有することが示された:前記シリンジの前記ピストンを押す際に、前記ゲルはせん断力の作用によりニードルまたはカテーテル内で流動化し、移植(例えば骨欠損)のための部位で適所にきたら、前記ヒドロゲルは再度凝固し、適所にとどまるために十分な凝集性を回復する。
VII−実施例21および23の前記細胞性物質の動的機械的熱分析(DMTA)
上記表3は実施例21および23の細胞性物質(スポンジなど)の粘弾性結果を示す。25℃での分析の20分後、弾性係数(G’)は常に粘性係数(G”)よりも高いことが観察され、このことは、実施例21および23の両細胞性物質が弾性挙動を示すことを実証する。実施例23の二つの係数G’およびG”は実施例21の係数よりもはるかに高いことにも留意されたい。実施例23で適用した熱処理はしたがって前記細胞性物質の前記機械的性能を改善した。したがって、この熱処理ステップの間に、前記分子内挙動が、おそらくはイオン結合の共有結合への変換のために修飾され、ある堅さを有する前記細胞性物質が得られると結論づけることができる。
Claims (15)
- ヒドロゲルの製造方法であって、
下記のステップを連続して含む、
少なくとも一つのアニオン性ポリマー(A)の粉末と、アミン官能基(−NH2)を含む少なくとも一つのキトサン(B)の粉末とを提供する第1ステップ(i)と、
粉末混合物を形成するために、少なくとも前記第1ステップから得られる前記(A)粉末および前記(B)粉末を乾式混合することからなる第2ステップ(ii)と、
前記第2ステップから得られる前記粉末混合物を、前記キトサン(B)を溶解することなく前記アニオン性ポリマー(A)を溶解させることを可能にすることができるpHを有する水性媒体中に懸濁させる第3ステップ(iii)と、
前記ヒドロゲルを形成するために、前記第3ステップから得られる懸濁液に酸を添加する第4ステップ(iv)、または、
前記第3ステップ(iii)および第4ステップ(iv)は、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)、および/または、少なくとも1つの前記化合物(C)のリン酸塩を含む酸性化水性媒体を、前記第2ステップ(ii)から得られる前記(A)粉末および前記(B)粉末を少なくとも含む前記混合物と混合することを含む第5の混合ステップ(v)で置換される、ことを特徴とする方法。 - 前記第1ステップにおける前記(A)粉末および/もしくは前記(B)粉末ならびに/または少なくとも前記第2ステップにおける(A)粉末および(B)粉末を含む前記粉末混合物を、500μm以下、特に150μm以下のメッシュを有する篩で篩別することを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記第2ステップの前記混合を、少なくとも前記(A)粉末および前記(B)粉末の乾式同時粉砕によって実施することを特徴とする、請求項1または2に記載の方法。
- 前記アニオン性ポリマーが、硫酸官能基(−O−S(=O)2−OHもしくは−SO4H)および/または前記硫酸官能基の塩、ならびに/あるい、はスルホン酸官能基(−S(=O)2−OHもしくは−SO3H)および/または前記スルホン酸官能基の塩、ならびに/あるいは、リン酸官能基(−O−Ρ(=O)2−OHもしくは−PO4H)および/または前記リン酸官能基の塩、ならびに/あるいは、カルボン酸官能基(−COOH)および/または前記カルボン酸官能基の塩を含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アニオン性ポリマー(A)が、少なくとも一つのシクロデキストリンおよび/または少なくとも一つのシクロデキストリン誘導体および/または少なくとも一つのシクロデキストリン包接複合体および/または少なくとも一つのシクロデキストリン誘導体の包接複合体を含む混合物と、
少なくとも一つの(ポリ)カルボン酸および/またはその対応する(ポリ)カルボン酸無水物(A1)、あるいは、
少なくとも一つのピロリン酸塩(A2)、あるいは、
少なくともエピクロロヒドリン、との重合反応によって得られるシクロデキストリンポリマーであって、得られたポリマーが、カルボン酸官能基(A3)をグラフトするなどの方法でカルボキシアルキル化ステップを受けることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - ステップ(iii)またはステップ(v)における前記水性媒体が、前記水性媒体の総体積に対して、少なくとも1重量%、好ましくは少なくとも4重量%の、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)、および/または、少なくとも一つの前記化合物(C)のリン酸塩を含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- 粉末形態の少なくとも一つの無機充填剤を、前記第2ステップで製造される前記粉末混合物に添加することを含み、無機充填材の重量(g)の前記粉末混合物の総重量に対する比が好ましくは30%以上であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記無機充填剤が、バイオセラミック、特にリン酸カルシウム、例えば、ヒドロキシアパタイト、ベータ三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルミナ(Al2O3)、ジルコニア(ZrO2)、ガラス、ガラスイオノマー、二酸化チタン、および、それらの混合物を含むリストから選択されることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- ヒドロゲルを得るために請求項1〜8のいずれか一項に記載のヒドロゲルを製造する方法を含み、そして、細胞性物質を形成するために前記第4ステップ(iv)または前記第5ステップ(v)から得られる前記ヒドロゲル上で実施する凍結乾燥のためのステップをさらに含むことを特徴とする、細胞性物質の製造方法。
- 細孔形成剤を粉末形態で、前記ヒドロゲルの製造方法の前記第2ステップ(ii)の間に前記粉末混合物に添加することを特徴とする請求項9に記載の細胞性物質の製造方法。
- 前記細胞性物質を100℃以上の温度で少なくとも5分間処理する熱処理ステップを含むことを特徴とする請求項9または10のいずれかに記載の細胞性物質の製造方法。
- 少なくとも一つの機能的薬剤および/または少なくとも一つの生細胞を含む溶液中に細胞性物質を含浸させるステップを含むことを特徴とし、ここで、前記機能的薬剤が、抗凝固剤、抗血栓剤、抗有糸分裂薬、抗増殖剤、抗接着剤、抗遊走薬、細胞接着促進剤、増殖因子、抗寄生虫分子、抗炎症剤、ビタミン、ホルモン、タンパク質、抗真菌剤、抗菌分子、防腐剤、抗生物質、特にシプロフロキサシン、ニコチン、一つ以上の精油、ならびに、それらの混合物を含む第1リスト(I)から選択され、前記少なくとも一つの生細胞が、ヒト細胞、動物および植物細胞を含む第2リスト(II)から選択されることを特徴とする請求項9〜11のいずれか一項に記載の細胞性物質の製造方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法を実施することによって得られる前記ヒドロゲル、または、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法を実施することによって得られる細胞性物質を含む、機能的薬剤の吸収および排出および/または遊離のため、および/または、生細胞を支持するための機器であって、前記機器は、所定の体積のヒドロゲルを受容するための少なくとも一つのリザーバ、少なくとも一つの機能的薬剤の送達、および/または、創傷の排出が可能なドレッシング材、ニコチンなどの少なくとも一つの機能的薬剤を送達できるパッチから選択される機器である、機器。
- ヒドロゲルを製造するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法を実施するための機器であって、ステップ(ii)から得られる前記(A)粉末および前記(B)を少なくとも含む前記混合物を受容する第1シリンジと、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)、および/または、少なくとも一つの前記化合物(C)のリン酸塩を含む酸性化水性媒体の所定の体積を受容する第2シリンジとを備え、少なくとも一つのヘキソースユニットもしくはヘキソース由来のユニットを含む少なくとも一つの化合物(C)、および/または、少なくとも一つの前記化合物(C)のリン酸塩を含む前記酸性化水性媒体が、前記(A)粉末および前記(B)粉末を少なくとも含む前記混合物と組み合わされることを可能にするような方法で、前記第1および第2シリンジを流体連通にするための手段を備える、機器。
- 少なくとも一つのシクロデキストリンおよび/または少なくとも一つのシクロデキストリン誘導体および/または少なくとも一つのシクロデキストリン包接複合体および/または少なくとも一つのシクロデキストリン誘導体の包接複合体を含む混合物を、
少なくとも一つの(ポリ)カルボン酸および/またはその対応する(ポリ)カルボン酸無水物(A1)、または、
少なくとも一つのピロリン酸塩(A2)、または、
少なくともエピクロロヒドリンと重合反応させることによって得られるシクロデキストリンポリマー(A)であって、得られる前記ポリマーは、カルボン酸官能基(−COOH)(A3)をグラフトするためのカルボキシアルキル化ステップを受ける、シクロデキストリンポリマー(A)と、
アミン官能基(NH2)を含むキトサンポリマー(B)、とを含むことを特徴とする請求項1〜8のいずれか一項に記載の製造方法を実施することによって得ることができるヒドロゲル。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR1556283A FR3038318B1 (fr) | 2015-07-02 | 2015-07-02 | Procede de fabrication d'hydrogel a base de chitosan et de polyelectrolytes charges negativement et materiau poreux alveolaire issu dudit hydrogel |
FR1556283 | 2015-07-02 | ||
PCT/FR2016/051684 WO2017001808A1 (fr) | 2015-07-02 | 2016-07-01 | Procédé de fabrication d'hydrogel à base de chitosan et de polyélectrolytes chargés négativement et matériau poreux alvéolaire issu dudit hydrogel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018519120A true JP2018519120A (ja) | 2018-07-19 |
Family
ID=54608663
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017568414A Pending JP2018519120A (ja) | 2015-07-02 | 2016-07-01 | キトサンおよび負に帯電した高分子電解質を含むヒドロゲルの製造方法ならびに前記ヒドロゲルから得られる細胞性多孔質物質 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11168183B2 (ja) |
EP (1) | EP3317326B1 (ja) |
JP (1) | JP2018519120A (ja) |
CN (1) | CN107949598B (ja) |
CA (1) | CA2991000A1 (ja) |
ES (1) | ES2854712T3 (ja) |
FR (1) | FR3038318B1 (ja) |
WO (1) | WO2017001808A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021086053A1 (ko) * | 2019-10-31 | 2021-05-06 | 경희대학교 산학협력단 | 숙신화 키토산 하이드로겔의 제조방법 |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR3038318B1 (fr) * | 2015-07-02 | 2017-08-04 | Univ De Lille 1 Sciences Et Technologies | Procede de fabrication d'hydrogel a base de chitosan et de polyelectrolytes charges negativement et materiau poreux alveolaire issu dudit hydrogel |
CN109134885A (zh) * | 2017-06-27 | 2019-01-04 | 华南理工大学 | 一种海藻酸钠-壳聚糖聚离子复合物水凝胶及其制备方法 |
US20210322334A1 (en) * | 2018-06-07 | 2021-10-21 | Cardenas Y Cia Ltda | Chitosan gels (a) containing metal nanoparticles of copper, silver and antibiotics (ciprofloxacin, cefotaxime, gentamicin and cloxacillin) |
CN112957518B (zh) * | 2018-08-20 | 2022-10-25 | 稳得希林(杭州)生物科技有限公司 | 多糖基组织粘合医用胶及其应用 |
CN109224123B (zh) * | 2018-10-11 | 2021-04-09 | 成都迪康中科生物医学材料有限公司 | 具有抑制肿瘤作用的纳米羟基磷灰石复合材料及制备方法 |
US11001645B2 (en) * | 2019-02-14 | 2021-05-11 | Cyclopure, Inc. | Charge-bearing cyclodextrin polymeric materials and methods of making and using same |
CN114891133B (zh) | 2019-02-14 | 2023-11-21 | 赛克洛珀股份有限公司 | 带有电荷的环糊精聚合物材料以及其制造和使用方法 |
EP3733755A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-04 | Universita Degli Studi di Trieste | Homogeneous hydrogels from chitosan oligosaccharide derivatives and applications thereof |
US20230029034A1 (en) * | 2019-10-28 | 2023-01-26 | Brown University | Bacterial beta-lactamase responsive hydrogels |
CN112521655B (zh) * | 2020-12-09 | 2022-12-23 | 石家庄铁道大学 | 一种高强度多层级水凝胶及其制备方法和应用 |
CN114763415A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 北京大学第三医院(北京大学第三临床医学院) | 一种高性能可加工水凝胶及其制备方法和应用 |
CN113321753B (zh) * | 2021-05-19 | 2022-08-30 | 山东滨州智源生物科技有限公司 | 多元糖基氨基酸基环糊精衍生物、水凝胶的制备方法 |
CN113389081B (zh) * | 2021-06-15 | 2023-12-05 | 黔南高新区绿色化工技术研究院有限公司 | 一种复合杂化材料改性硫酸钙晶须及其制备方法以及在造纸中的应用 |
WO2023150351A1 (en) * | 2022-02-07 | 2023-08-10 | The American University In Cairo | Hemostatic sponge comprising gelatin and chitosan |
CN114602434B (zh) * | 2022-03-08 | 2023-03-28 | 中国地质大学(武汉) | 环糊精基吸附材料及其制备方法和应用 |
CN114796597B (zh) * | 2022-04-24 | 2023-08-04 | 福建师范大学 | 一种鞘氨醇基水凝胶及其制备方法和应用 |
WO2023212179A2 (en) * | 2022-04-27 | 2023-11-02 | University Of Miami | Therapeutic compositions for skin disorders and wound repair |
WO2024023350A1 (en) | 2022-07-28 | 2024-02-01 | Universite De Lille | Hydrogel composition for use in the treatment of articular disorders |
CN115536896A (zh) * | 2022-10-20 | 2022-12-30 | 南昌大学 | 一种基于甲壳素-壳聚糖双交联气凝胶及其制备方法 |
CN115887738B (zh) * | 2022-12-16 | 2024-05-10 | 湖南师范大学 | 一种聚丙烯酰胺-壳聚糖/高岭土多孔材料及其制备方法 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6039470A (en) * | 1997-03-24 | 2000-03-21 | Conwell; Allyn B. | Particulate mixing system |
CA2212300A1 (en) * | 1997-08-04 | 1999-02-04 | Abdellatif Chenite | In vitro or in vivo gelfying chitosan and therapeutic uses thereof |
FR2877846B1 (fr) * | 2004-11-15 | 2008-12-05 | Univ Lille Sciences Tech | Biomateriaux porteurs de cyclodextrines aux proprietes d'absorption ameliorees et de liberation progressive et retardee de molecules therapeutiques |
FR2903594B1 (fr) | 2006-07-13 | 2008-09-19 | I2M Sarl | Dispositif de production d'une mousse injectable. |
BRPI0817895A2 (pt) * | 2007-10-30 | 2015-03-31 | Viscogel Ab | Composição de quitosana reticulável, processo para preparar um hidrogel de quitosana, hidrogel de quitosana, composição farmacêutica, e, agente imunológico |
US8735374B2 (en) * | 2009-07-31 | 2014-05-27 | Intelgenx Corp. | Oral mucoadhesive dosage form |
PT104879B (pt) * | 2009-12-10 | 2012-10-17 | Univ Do Minho | Hidrogel de dextrino para aplicações biomédicas |
CN102125516B (zh) * | 2010-01-13 | 2014-03-26 | 北京大学 | 温敏型原位凝胶药物组合物 |
WO2011091307A1 (en) * | 2010-01-23 | 2011-07-28 | University Of Connecticut | Affinity hydrogels for controlled protein release |
US20110229970A1 (en) * | 2010-03-05 | 2011-09-22 | Florida State University Research Foundation | Dual-chamber perfusion bioreactor for orthopedic tissue interfaces and methods of use |
US9180166B2 (en) * | 2010-03-12 | 2015-11-10 | New Jersey Institute Of Technology | Cartilage repair systems and applications utilizing a glycosaminoglycan mimic |
FR2963351B1 (fr) * | 2010-07-30 | 2013-03-08 | Univ Claude Bernard Lyon | Particules formees d'un complexe polyelectrolyte de chitosane et d'un polysaccharide anionique, presentant une stabilite amelioree |
FR2972443B1 (fr) * | 2011-03-09 | 2016-10-21 | Univ Paul Sabatier - Toulouse Iii (Ups) | Dispersion colloidale d'un materiau a l'etat divise forme de chalcogenure metallique dans un milieu aqueux, materiau a l'etat divise et leurs utilisations |
NL2007179C2 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-29 | Stichting Katholieke Universiteit | Chitosan-based hydrogels containing enzyme alkaline phosphatase. |
WO2013066274A1 (en) * | 2011-11-04 | 2013-05-10 | Agency For Science, Technology And Research | Self-assembled composite ultrasmall peptide-polymer hydrogels |
CN102516739B (zh) * | 2011-12-13 | 2013-10-16 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种多重敏感型水凝胶材料及其制备方法 |
WO2015120085A1 (en) | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Hemcon Medical Technologies, Inc. | Chitosan materials from carbonic acid solution |
FR3029116B1 (fr) * | 2014-12-01 | 2018-03-30 | Advanced Chitosan Solutions Biotech | Procede d'obtention d'un gel de cartilage pour la reparation cartilagineuse, comprenant du chitosane et des chondrocytes |
FR3038318B1 (fr) * | 2015-07-02 | 2017-08-04 | Univ De Lille 1 Sciences Et Technologies | Procede de fabrication d'hydrogel a base de chitosan et de polyelectrolytes charges negativement et materiau poreux alveolaire issu dudit hydrogel |
EP3181158B1 (en) * | 2015-12-15 | 2021-02-17 | Universite Paul Sabatier Toulouse Iii | Composite biomaterials with improved bioactivity and their use for bone substitute |
US20190167714A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Zoetis Services Llc | Hydrogel compositions and uses thereof |
-
2015
- 2015-07-02 FR FR1556283A patent/FR3038318B1/fr active Active
-
2016
- 2016-07-01 JP JP2017568414A patent/JP2018519120A/ja active Pending
- 2016-07-01 CN CN201680050794.XA patent/CN107949598B/zh active Active
- 2016-07-01 WO PCT/FR2016/051684 patent/WO2017001808A1/fr active Application Filing
- 2016-07-01 CA CA2991000A patent/CA2991000A1/fr not_active Abandoned
- 2016-07-01 US US15/740,414 patent/US11168183B2/en active Active
- 2016-07-01 ES ES16750922T patent/ES2854712T3/es active Active
- 2016-07-01 EP EP16750922.3A patent/EP3317326B1/fr active Active
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021086053A1 (ko) * | 2019-10-31 | 2021-05-06 | 경희대학교 산학협력단 | 숙신화 키토산 하이드로겔의 제조방법 |
KR20210052063A (ko) * | 2019-10-31 | 2021-05-10 | 경희대학교 산학협력단 | 숙신화 키토산 하이드로겔의 제조방법 |
KR102289626B1 (ko) * | 2019-10-31 | 2021-08-12 | 경희대학교 산학협력단 | 숙신화 키토산 하이드로겔의 제조방법 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180186939A1 (en) | 2018-07-05 |
FR3038318A1 (fr) | 2017-01-06 |
FR3038318B1 (fr) | 2017-08-04 |
US11168183B2 (en) | 2021-11-09 |
CA2991000A1 (fr) | 2017-01-05 |
CN107949598B (zh) | 2021-07-09 |
EP3317326B1 (fr) | 2020-11-18 |
ES2854712T3 (es) | 2021-09-22 |
CN107949598A (zh) | 2018-04-20 |
WO2017001808A1 (fr) | 2017-01-05 |
EP3317326A1 (fr) | 2018-05-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11168183B2 (en) | Method for the production of hydrogel comprising chitosan and negatively charged polyelectrolytes, and cellular, porous material resulting from said hydrogel | |
Ahsan et al. | Chitosan as biomaterial in drug delivery and tissue engineering | |
Seidi et al. | Chitosan-based blends for biomedical applications | |
Rezaei et al. | Chitosan films and scaffolds for regenerative medicine applications: A review | |
Liu et al. | A novel grapheme oxide-modified collagen-chitosan bio-film for controlled growth factor release in wound healing applications | |
Berger et al. | Structure and interactions in covalently and ionically crosslinked chitosan hydrogels for biomedical applications | |
Tavakoli et al. | A multifunctional nanocomposite spray dressing of Kappa-carrageenan-polydopamine modified ZnO/L-glutamic acid for diabetic wounds | |
LogithKumar et al. | A review of chitosan and its derivatives in bone tissue engineering | |
Banks et al. | Chemical modification of alginate for controlled oral drug delivery | |
Berger et al. | Structure and interactions in chitosan hydrogels formed by complexation or aggregation for biomedical applications | |
US20070254016A1 (en) | Biodegradable foam | |
Batista et al. | Alginate: Pharmaceutical and medical applications | |
Xu et al. | Crosslinking effect of dialdehyde cholesterol modified starch nanoparticles on collagen hydrogel | |
de Oliveira et al. | Thermo-and pH-responsive chitosan/gellan gum hydrogels incorporated with the β-cyclodextrin/curcumin inclusion complex for efficient curcumin delivery | |
US20070248642A1 (en) | Foam and use thereof | |
PT104879A (pt) | Hidrogel de dextrino para aplicações biomédicas | |
Zhang et al. | Application of polyvinyl alcohol/chitosan copolymer hydrogels in biomedicine: A review | |
He et al. | Effect of the degree of acetylation of chitin nonwoven fabrics for promoting wound healing | |
Khan et al. | Graphene oxide-functionalized bacterial cellulose–gelatin hydrogel with curcumin release and kinetics: in vitro biological evaluation | |
Hossain et al. | Fundamentals of chitosan for biomedical applications | |
Gu et al. | Thermosensitive nanocomposite hydrogel composed of PVPylated poly (D, L-alanine) and laponite as an injectable and bioactive biomaterial | |
Khoshmaram et al. | Preparation and characterization of 3D bioprinted gelatin methacrylate hydrogel incorporated with curcumin loaded chitosan nanoparticles for in vivo wound healing application | |
Cheng et al. | In vitro evaluation of antibacterial activity and biocompatibility of synergistically cross-linked gelatin-alginate hydrogel beads as gentamicin carriers | |
Teixeira et al. | Pullulan hydrogels as drug release platforms in biomedicine | |
Augustine et al. | Crosslinking strategies to develop hydrogels for biomedical applications |