CN102125516B - 温敏型原位凝胶药物组合物 - Google Patents
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Abstract
温敏型原位凝胶药物组合物,本发明涉及原位凝胶药物组合物,以及施用本发明的药物组合物治疗和/或预防哺乳动物、尤其是人类疾病的方法。其包含药物、壳聚糖、辅助凝胶基质材料以及药学上可接受的辅料,有良好的生物相容性和生物可降解性。本发明组合物制备方法简单,外观透明、稳定性好,对粘膜无刺激性和毒性。
Description
技术领域
本发明涉及原位凝胶药物组合物,以及施用本发明的药物组合物治疗和/或预防哺乳动物、尤其是人类疾病的方法。
背景技术
原位凝胶,又称在位凝胶或即型凝胶,是指在室温或贮藏条件下呈自由流动的液体状态,以溶液状态给药后,在给药部位迅速发生相转变,形成半固体凝胶的一种液体制剂。温度敏感型原位凝胶,其凝胶化机制是通过环境温度的变化而形成的原位凝胶。该系统含有温度敏感型高分子化合物,给药后聚合物溶液因体内外温度的变化而形成非化学交联的凝胶。该凝胶体系制备简单,在体外呈液体状态,黏度小,分剂量准确,给药便捷,在生理条件下转变为凝胶后,与用药部位尤其是粘膜组织亲和力强、滞留时间长,具有良好的控制释药性能。目前专利和文献资料报道的温敏凝胶的主要基质材料多为泊洛沙姆407,如CN1230108A、CN101444477A、CN101185650A、CN1377706A、CN02109503.5、CN100422268C、CN101342142A、CN1593386A。虽然泊洛沙姆具有良好的生物相容性、安全性和无刺激过敏性,但其不可生物降解,且用量很大,成本高。CN101327183A公开了壳聚糖原位凝胶药剂的制备方法,但该对比文献公开的实际是壳聚糖药膜的制备方法,其制备温度为0~40℃,因此在生理温度下不会胶凝,而且本领域的技术人员周知,壳聚糖本身在生理温度下不能形成温敏凝胶。黄彬等(黄彬,陈建钢.咸宁学院学报(医学版),2008,22:10-12.)报导了温敏型壳聚糖/β-甘油磷酸二钠盐水凝胶的初步研究,虽然壳聚糖/β-甘油磷酸二钠盐水凝胶具有温度敏感性,但Narayan Bhattarai等报导(Narayan Bhattarai,Hassna R.Ramay,JonathanGunn,Frederick A.Matsen,Miqin Zhang.PEG-grafted chitosan as an injectable thermosensitivehydrogel for sustained protein release.Journal of Controlled Release,103(2005)609-624.)在生物医学应用中应避免使用β-甘油磷酸二钠盐,因其严重的脱水作用。因此,需要进一步研究开发新的温敏凝胶体系。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有适宜胶凝温度的温敏型原位凝胶组合物,以便减少给药次数,使用方便,改善患者的顺应性,降低不良反应,并保持良好的治疗效果。本发明组合物由药物、壳聚糖、辅助凝胶基质材料以及药学上可接受的辅料,有良好的生物相容性和生物可降解性。
本发明的另一目的是提供原位凝胶组合物的制备方法。
本发明的组合物为稳定的溶液剂形式,其包括作为活性成分的药物。本发明的组合物不 仅提高了患者的顺应性,还显著提高了药物的透过能力,产品稳定性好。本发明组合物中的药物的例子选自但不限于:加替沙星、盐酸哌仑西平、消旋山莨菪碱、硝酸毛果芸香碱、异丙基肾上腺素、布那唑嗪、马来酸塞马洛尔、左沙托烷、拉坦前列素、曲沃前列素、比马前列素、噻吗心胺、酒石酸溴莫尼定、盐酸倍他洛尔、盐酸卡替洛尔、红霉素、氯霉素、盐酸环丙沙星、乳酸环丙沙星、氧氟沙星、左旋氧氟沙星、盐酸莫西沙星、盐酸左氧氟沙星、右旋糖苷、新鱼腥草素钠、硫酸阿托品、利巴韦林、酞丁安、硫普罗宁、环孢素、更昔洛韦、维生素A棕榈酸酯、阿奇霉素、克拉霉素、消旋山莨菪碱、富马酸酮替芬、硫酸奈替米星、吲哚美辛、法可林、吡诺克辛钠、谷胱甘肽、维生素B12、维生素B6、牛磺酸、苄达赖氨酸、曲尼司特、美替洛尔、盐酸强力霉素、曲克芦丁、西替利嗪、地塞米松磷酸钠、硫酸新霉素、氟米龙、尿囊素、硫酸软骨素、托吡卡胺、溴莫尼定、色甘酸钠、盐酸可乐定、盐酸丁卡因、醋酸泼尼松龙、氟比洛芬纳、诺氟沙星、依帕司他、氨磺洛尔、伏立康唑、伊曲康唑、氨碘肽、异帕米星、普拉洛芬、布林佐胺、磺胺醋酰钠、盐酸金霉素、三氟胸腺嘧啶核苷、色苷酸钠、盐酸左旋布诺洛尔、硫酸西索米星、甲苯磺酸妥舒沙星、倍他米松磷酸钠、氨来占诺、水杨酸毒扁豆碱、磺胺嘧啶、盐酸四环素、盐酸萘甲唑啉、盐酸西替利嗪、左旋盐酸西替利嗪、马来酸氯苯那敏、妥布霉素、硫酸庆大霉素、盐酸林可霉素、盐酸羟甲唑啉、酮咯酸氨丁三醇、那他霉素、硫酸小诺霉素、门冬氨酸阿奇霉素、溴甲托品、阿米卡星、氟康唑、酮康唑、咪康唑、益康唑、双氯芬酸钠、阿昔洛韦、葛根素、硫酸锌、葡萄糖酸锌、鱼腥草素钠、绿原酸、盐酸小檗碱、冰片、薄荷脑、降钙素、胰岛素、环孢霉素A和干扰素。本发明组合物中的药物可以游离的形式存在,也可以被包载于包合物、脂质体、乳、微乳、胶束、纳米粒等药物载体中。
在本发明的优选实施方案中,药物选自盐酸西替利嗪,更优选左旋盐酸西替利嗪。盐酸西替利嗪是第二代抗组胺药,对皮肤、呼吸系统和眼睛的过敏性疾病如荨麻疹、过敏性哮喘、过敏性鼻炎和过敏性结膜炎等均具有良好的治疗作用。目前,该药物的剂型有片剂、胶囊、颗粒剂、口服溶、滴鼻剂、滴眼液等。与其它抗组胺药相比,盐酸西替利嗪的中枢神经系统活性虽然较低,但口服该药物仍有嗜睡、头晕和头痛等不良反应。滴鼻剂和滴眼液需要多次给药,病人顺应性差。
本发明组合物中壳聚糖的脱乙酰度为50%~100%,优选75%~95%,更优选80%~90%。壳聚糖的分子量为5万~200万,优选10万~100万,更优选20万~80万。
本发明组合物还包含形成凝胶的辅助凝胶基质材料,选自葡萄糖磷酸酯、葡萄糖磷酸酯衍生物、果糖磷酸酯、果糖磷酸酯衍生物、山梨醇磷酸酯、山梨醇磷酸酯衍生物,以及它们的组合。优选选自葡萄糖磷酸酯、果糖磷酸酯,以及它们的组合。更优选葡萄糖磷酸酯。
本发明组合物中,壳聚糖与辅助凝胶基质材料的质量百分比为1∶5%~30%,优选1∶10%~25%,更优选1∶12%~20%。
在本发明的优选实施方案中,本发明的组合物还包含渗透促进剂,选自氮酮或其衍生物、环糊精、Tween80、Plournic F68、依地酸二钠、甘氨胆酸钠、胆酸钠、去氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、癸酸钠、辛酸钠、水杨酸、柠檬酸、亚油酸,以及它们的混合物。优选选自Tween80、Ploumic F68、甘氨胆酸钠、水杨酸、柠檬酸、亚油酸、依地酸二钠,以及它们的混合物。更优选选自Tween80、Plournic F68、依地酸二钠。
在本发明的优选实施方案中,本发明的组合物还包含常规辅料,如pH调节剂、等渗调节剂、抑菌剂等。pH调节剂选自盐酸、乳酸、枸橼酸、冰醋酸、硼酸、硼砂、碳酸盐、磷酸盐和醋酸盐。等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇、山梨醇和聚乙二醇。优选硼酸、硼砂的混合物,既可以作为等渗调节剂,又可以发挥pH调节剂的作用。抑菌剂选自山梨酸及其盐、苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇、苯甲酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金的酯类和硫柳汞。抑菌剂优选选自尼泊金乙酯、苯扎溴铵、苯甲醇。
本发明组合物的制备方法为:按比例称取壳聚糖于0.1mol/l的盐酸中,充分搅拌使其完全溶解;再按比例称取药物、渗透促进剂、渗透压调节剂、防腐剂于蒸馏水中,搅拌使其溶解、过滤,将滤液与壳聚糖溶液合并;然后按比例加入辅助基质材料的水溶液,混合均匀即得。其中,易溶于水的药物直接加入到水性介质中溶解即可,而在水中溶解性差的药物则需要先以少量乙醇或其他溶剂溶解,再缓慢加到水中,充分搅拌使溶解。本发明组合物外观透明、稳定性好。
本发明凝胶制剂的相变温度为30~37℃。
另一方面,本发明涉及壳聚糖用于制备原位凝胶药物组合物的用途。其中壳聚糖以及包含壳聚糖的药物组合物如上所述。
可按照本领域公知的常规方法,将本发明组合物用于注射、栓塞、皮肤、眼部、口腔、鼻腔等其它腔道。
为了达到本发明的目的,本发明进行了眼部刺激性试验、鼻粘膜毒性试验。
附图说明 附图1是大鼠鼻粘膜组织切片图,显示了本发明实施例1-4对大鼠鼻粘膜的毒性情况。
具体实施方式
以下实施例用于进一步详细说明本发明,但绝对不是对本发明范围的限制。
实施例1:温敏型原位凝胶剂的制备
按1.32%的壳聚糖(脱乙酰度为80%,分子量80万)、18%的葡萄糖磷酸酯、1%的左旋盐酸西替利嗪重量百分比例,将壳聚糖溶于0.1M的盐酸中并搅拌均匀,然后加入左旋盐酸西替利嗪,搅拌溶解,加入适量的Tween80、苯扎溴铵,最后加入葡萄糖磷酸酯,搅拌均匀,过滤、灭菌、罐装、密封即得。每克凝胶剂含左旋盐酸西替利嗪10mg。根据试管翻转法测定胶凝温度为34℃。
实施例2:温敏型原位凝胶剂的制备
按1.32%的壳聚糖(脱乙酰度为85%,分子量40万)、26%的山梨醇磷酸酯、3%的左旋盐酸西替利嗪重量百分比例,将壳聚糖溶于0.1M的盐酸中并搅拌均匀,然后加入左旋盐酸西替利嗪,搅拌溶解,加入适量的Ploumic F68、硫柳汞,最后加入山梨醇磷酸酯,搅拌均匀,过滤、灭菌、罐装、密封即得。每克凝胶剂含左旋盐酸西替利嗪30mg。根据试管翻转法测定胶凝温度为33℃。
实施例3:温敏型原位凝胶剂的制备
按1.32%的壳聚糖(脱乙酰度为82%,分子量55万)、21.5%的果糖磷酸酯、2%的左旋盐酸西替利嗪重量百分比例,将壳聚糖溶于0.1M的盐酸中并搅拌均匀,然后加入左旋盐酸西替利嗪,搅拌溶解,加入适量的依地酸二钠、尼泊金乙酯,最后加入果糖磷酸酯,搅拌均匀,过滤、灭菌、罐装、密封即得。每克凝胶剂含左旋盐酸西替利嗪20mg。根据试管翻转法测定胶凝温度为34℃。
实施例4:温敏型原位凝胶剂的制备
按1.32%的壳聚糖(脱乙酰度为90%,分子量32万)、16%的葡萄糖磷酸酯、3%的左旋盐酸西替利嗪重量百分比例,将壳聚糖溶于0.1M的盐酸中并搅拌均匀,然后加入左旋盐酸西替利嗪,搅拌溶解,加入适量的甘氨胆酸钠、苯甲醇,最后加入葡萄糖磷酸酯,搅拌均匀,过滤、灭菌、罐装、密封即得。每克凝胶剂含左旋盐酸西替利嗪30mg。根据试管翻转法测定胶凝温度为32℃。
试验例1:眼部刺激性试验
眼部刺激性试验采用体重2~3kg的新西兰大耳白兔进行。给药前24小时内检查家兔的角膜、虹膜及结膜情况,以无病变或炎症者入选试验。将本发明实施例1-4制得的温敏凝胶滴入白兔的左眼,同时给白兔的右眼滴入生理盐水或按照黄彬等(黄彬,陈建钢.咸宁学院学报(医 学版),2008,22:10-12.)报导的用壳聚糖和β-甘油磷酸二钠盐制备的凝胶进行对照试验,然后轻合眼睑约10秒。每天给药2次,连续给药21天,定期观察并记录兔眼的发红、肿胀及充水情况,停药后继续观察7天。根据《Draizt′眼部刺激实验评分表》进行评分。实施例1-4的分值见表1。无刺激的分值范围为0~3,结果说明本发明实施例1-4制得的温敏凝胶对白兔眼睛均无刺激性,显示出良好的眼部耐受性。也未见对角膜、虹膜及结膜的损伤及异常的临床症状。而壳聚糖/β-甘油磷酸二钠凝胶对白兔眼睛有刺激性。
表1眼部刺激性试验结果
试验例2:鼻粘膜毒性试验
纤毛持续摆动时间采用在体蟾蜍上腭模型法考察。具体操作如下:将蟾蜍仰卧固定,使口腔张开并固定,于上腭粘膜处滴加受试药液0.5ml,使完全浸没上腭,接触30min后用生理盐水洗净受试药液,用手术剪分离上腭粘膜,取约3mm×3mm大小,立即用生理盐水洗净血块及杂物,粘膜面向上平铺于载玻片上,于粘膜表面滴加生理盐水,盖上盖玻片,于40×10倍的光学显微镜下观察粘膜纤毛的运动情况,随后将载玻片搁置于加有少量蒸馏水饱和的层析缸中,密闭,环境温度为20~25℃。此后每隔一定时间取出标本,置显微镜下观察,如纤毛继续运动则放回层析缸中,直至纤毛运动停止。记录从给药后至纤毛运动停止所持续的时间。另取蟾蜍如上操作,滴加生理盐水0.5ml作为空白对照,以公认的无纤毛毒性的盐酸麻黄碱为阴性对照,以有严重纤毛毒性的去氧胆酸钠为阳性对照。同时用按照黄彬等(黄彬,陈建钢.咸宁学院学报(医学版),2008,22:10-12.)报导的用壳聚糖和β-甘油磷酸二钠盐制备的凝胶进行对比试验。以给药组的纤毛持续运动时间(ti)除以生理盐水对照组的纤毛持续运动时间(t0),得到纤毛持续运动时间的相对百分率,即
P=ti/t0×100%
百分率越高,表示受试药液对纤毛运动的影响越小,即对纤毛毒性越小。
表2实施例1-4的纤毛毒性(x±s,n=5)
实施例1-4的凝胶剂蟾蜍上颚给药30min后纤毛持续摆动时间见表2。结果表明实施例1-4的凝胶剂均对纤毛运动均无明显影响,显示出良好的鼻腔耐受性。而壳聚糖/β-甘油磷酸二钠凝胶对纤毛运动有明显影响。
鼻粘膜形态学的考察。取雄性SD大鼠40只,体重180g~210g,随机分成8组。I组给予25μL·kg-1的生理盐水,作为阴性对照;II组给予1.0%(W/W)的去氧胆酸钠水溶液,作为阳性对照。III组给予1.0%的盐酸麻黄碱。IV组给予按照黄彬等(黄彬,陈建钢.咸宁学院学报(医学版),2008,22:10-12.)报导的用壳聚糖和β-甘油磷酸二钠盐制备的凝胶。V-VIII组给予本发明实施例1-4的制剂。每天给药3次,连续给药7天。第8天处死大鼠,取鼻中隔粘膜,洗净血块及粘液,随后用4%的中性缓冲甲醛液固定,脱水从低浓度乙醇到高浓度乙醇梯度脱水,60%乙醇30min,70%乙醇30min,80%乙醇25min,95%乙醇25min,无水乙醇I 20min,无水乙醇II 20min,二甲苯I 10min,二甲苯II 10min,58℃石蜡浸蜡,3h后60℃石蜡包埋制成蜡块,一次性刀片进行切片,切片厚度为2~3μm,40℃以下水温展开,65℃恒温箱烤片1~4h。在光学倒置显微镜下观察并照相。结果图1。
由图可见,I组和III组大鼠的鼻粘膜表面上皮纤毛细胞密集,排列规律有序。II组大鼠鼻腔给予1.0%的去氧胆酸钠水溶液7天后,鼻粘膜严重受损,上皮细胞脱落,只剩下裸露的基部细胞。IV组大鼠的鼻粘膜表面部分纤毛已脱落,排列明显不如I组和III组致密有序,可见有少部分上皮细胞脱落。V-VII组大鼠,虽有纤毛稍显杂乱(凝胶剂的黏度较大所致),排列稍不如I组和III组致密有序,但未见上皮细胞脱落。结果表明,本发明实施例1-4的制剂无明显的纤毛毒性,并且明显低于壳聚糖/β-甘油磷酸二钠盐凝胶的毒性。
虽然已利用上述具体的实施方案对本发明进行了描述,但应认识到,本领域的技术人员还可进行各种的改进或改变,而且它们也应在如权利要求书限定的本发明的范围之内。
Claims (16)
1.一种温敏型原位凝胶药物组合物,其包含药物、壳聚糖、辅助凝胶基质以及任选药学上可接受的辅料;所述的辅助凝胶基质选自葡萄糖磷酸酯或果糖磷酸酯,以及它们的组合;所述的药物为西替利嗪或盐酸西替利嗪或左旋盐酸西替利嗪;其中的壳聚糖与辅助凝胶基质的质量百分比为1%:5%~1%:30%。
2.如权利要求1所述的组合物,其中的壳聚糖的脱乙酰度为50%~100%。
3.如权利要求2所述的组合物,其中的壳聚糖的脱乙酰度为75%~95%。
4.如权利要求3所述的组合物,其中的壳聚糖的脱乙酰度为80%~90%。
5.如权利要求1所述的组合物,所述壳聚糖的分子量为5万~200万。
6.如权利要求5所述的组合物,所述壳聚糖的分子量为10万~100万。
7.如权利要求6所述的组合物,所述壳聚糖的分子量为20万~80万。
8.如权利要求1所述的组合物,其中的辅助凝胶基质为葡萄糖磷酸酯。
9.如权利要求1所述的组合物,其中的壳聚糖与辅助凝胶基质的质量百分比为1%:10%~1%:25%。
10.如权利要求9所述的组合物,其中的壳聚糖与辅助凝胶基质的质量百分比为1%:12%~1%:20%。
11.如权利要求1-10任一项所述的组合物,所述组合物包含渗透促进剂,选自氮酮、环糊精、Tween80、Pluronic F68、依地酸二钠、甘氨胆酸钠、胆酸钠、去氧胆酸钠、牛黄胆酸钠、癸酸钠、辛酸钠、水杨酸、柠檬酸、亚油酸,以及它们的混合物。
12.如权利要求11所述的组合物,所述的渗透压促进剂选自Tween80、Pluronic F68、甘氨胆酸钠、水杨酸、柠檬酸、亚油酸、依地酸二钠,以及它们的混合物。
13.如权利要求12所述的组合物,所述的渗透压促进剂选自Tween80、Pluronic F68和依地酸二钠。
14.如权利要求1-10任一项所述的组合物,所述组合物还包含抑菌剂,选自山梨酸或其盐、苯甲醇、苯乙醇、三氯叔丁醇、苯甲酸、苯扎氯铵、苯扎溴铵、苯氧乙醇、尼泊金的酯类和硫柳汞。
15.如权利要求1-10任一项所述的组合物,所述组合物还包含pH调节剂,选自盐酸、乳酸、枸橼酸、冰醋酸、硼酸、硼砂、碳酸盐、磷酸盐和醋酸盐。
16.如权利要求1-10任一项所述的组合物,所述组合物还包含等渗调节剂,选自氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇、山梨醇和聚乙二醇。
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