KR20160060519A - 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
티라민 개질 알긴산 및 서양고추냉이(Armoracia rusticana) 과산화효소를 포함하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 생체적합성 우수하고, 상처면에서 발생되는 혈액이나 삼출액을 흡수하여 쉽게 젤화되며, 상처면의 습윤환경을 잘 유지시켜, 우수한 상처치유 효과를 보이는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법을 제공하고, 종래 알긴산이 포함된 제제의 문제점인 건조 시 탈착이 잘 되지 않는 문제점을 해결하고, 과량의 삼출물이 있는 창상면에서 효과적인 치유능력과 접착력을 보여주는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명에 따르면 생체적합성 우수하고, 상처면에서 발생되는 혈액이나 삼출액을 흡수하여 쉽게 젤화되며, 상처면의 습윤환경을 잘 유지시켜, 우수한 상처치유 효과를 보이는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법을 제공하고, 종래 알긴산이 포함된 제제의 문제점인 건조 시 탈착이 잘 되지 않는 문제점을 해결하고, 과량의 삼출물이 있는 창상면에서 효과적인 치유능력과 접착력을 보여주는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 창상, 화상 등의 상처부위를 보호하며, 상처치유를 도와주는 하이드로젤에 관한 것으로, 특히 티라민이 도입된 알긴산을 포함하는 하이드로젤 형태의 창상치유제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
화상, 열상 및 타박상과 같이 피부나 조직이 손상된 상태를 창상이라 한다. 일단 창상이 발생하면 조기에 원래의 구조와 유사한 조직으로 치유되도록 하는 것이 중요한데, 창상이 오래 지속되는 경우 감염(Infection) 및 탈수(Dehydrayion)등 2차 합병증이 발생 될 수 있기 때문이다. 이러한 손상된 피부를 보호하기 위해 창상피복재가 널리 사용되고 있는데, 이러한 창상피복재는 건조 피복재와 습윤 피복재로 구별되고, 상처의 치유가 건조환경보다 습윤환경에서 보다 효율적으로 이루어진다는 보고가 있고 나서부터, 습윤 피복재가 각광을 받고 있다.
이러한 습윤 피복재는 주로 폴리우레탄(polyurethane), 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile) 및 실리콘고무(silicone rubber)등 의 합성고분자와 알긴산 (alginic acid), 키토산(chitosan), 젤라틴(gelatin) 및 콜라겐(collagen) 등의 천연고분자가 널리 사용되고 있다. 이 중에서 알긴산을 포함한 창상치료제는 생체 적합성이 뛰어나고 조직접착력도 뛰어나지만, 만약 건조한 환경이 조성되어 하이드로젤의 수분이 과량 빠지게 되는 경우, 필요 이상으로 접착성이 높아져 창상면과의 강력한 부착이 일어나는 문제점이 있었다.
또한, 종래 천연고분자를 이용하여 제조한 하이드로젤은, 과량이 삼출물이 배출되는 창상면에서의 효과적인 상처치유능력 및 접착성을 보여주지 못한다는 문제가 있다.
상기 전술한 문제점들 때문에, 종래 하이드로젤은 다양한 환경 및 창상에 적절하게 적용될 수 없어, 그 이용범위가 제한되는 문제점이 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 생체적합성 우수하고, 상처면에서 발생되는 혈액이나 삼출액을 흡수하여 쉽게 젤화되며, 상처면의 습윤환경을 잘 유지시켜, 우수한 상처치유 효과를 보이는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법을 제공한다. 또한, 종래 알긴산이 포함된 제제의 문제점인 건조 시 탈착이 잘 되지 않는 문제점을 해결하고, 과량의 삼출물이 있는 창상면에서 효과적인 치유능력과 접착력을 보여주는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 티라민 개질 알긴산 및 서양고추냉이(Armoracia rusticana) 과산화효소를 포함한다.
바람직하게는, 상기 티라민 개질 알긴산은 전체 중량에 대하여 0.5 내지 80 중량%의 함량범위를 가지며, 상기 서양고추냉이(Armoracia rusticana) 과산화효소는 전체 중량에 대하여 0.01 내지 2 중량%의 함량 범위를 가질 수 있다.
또한, 바람직하게는 전체 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%의 과산화수소를 더 포함할 수 있다.
또한, 바람직하게는 상기 티라민 개질 알긴산은 하기 화학식 1로 표현될 수 있다.
[화학식 1]
여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 티라민기이다.
또한, 바람직하게는 상기 알긴산은 D-만루론산기 및 L-글루론산기를 포함하며, D-만루론산기와 L-글루론산기 비율은 중량을 기준으로 40 ~ 70 : 60 ~ 30 의 범위를 가질 수 있다.
또한, 바람직하게는 수용매에 알긴산을 첨가하여 교반하는 단계와
티라민, EDC 및 NHS을 첨가 후, 교반하여 치환반응을 통해 알긴산의 측쇄에 티라민으로 도입하는 단계와
상기 티라민이 치환된 알긴산을 투석한 뒤 동결 건조하여 티라민 개질 알긴산를 제조하는 단계와
상기 티라민 개질 알긴산 수용매에 넣은 후 교반 하여 티라민 개질 알긴산 용액을 제조하는 단계 및
상기 티라민 개질 알긴산 용액에 과산화효소 및 과산화수소를 첨가하여 가교반응을 일으키는 단계를 포함할 수 있다.
또한, 바람직하게는 상기 티라민을 도입하는 단계의 티라민 치환도는 1 내지 10% 일 수 있다.
또한, 바람직하게는 상기 과산화효소의 농도는 50 내지 400 U/mg 일 수 있다.
그리고, 바람직하게는 상기 창상치료용 알긴산 하이드로젤이 젤제, 액제, 스프레이제, 주사제 및 에어로졸제로 이루어진 군에서 하나 이상의 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명은 창상치료용 하이드로젤의 조성물로 알긴산을 포함함으로써 창상면의 육아조직(Granulation tissue)의 생성을 증진시켜 상처치유 효과를 현격히 상승시킬 수 있다.
또한, 알긴산의 분자 내에 존재하는 만누론산 및 L-글루론산의 함량비를 조절함으로써 과량의 삼출물이 있는 창상면에서의 하이드로젤의 접착성 및 탄성력을 향상시킬 수 있다.
또한, 알긴산의 티라민성 개질 과정의 치환도를 조절함으로써 하이드로젤의 기계적강도 및 원하는 물성을 손쉽게 컨트롤 할 수 있다.
또한, 생체친화적인 서양고추냉이 과산화효소를 가교제로 사용함으로써, 반응 후 잔류하는 가교제에 의한 부작용을 최소화시킬 수 있다.
그리고, 주사형 및 스프레이 제형에 알맞게 고안됨에 따라, 임상적으로 간편히 사용할 수 있는 조작용이성을 제공할 수 있다.
도 1은 티라민이 도입된 알긴산의 ATR-FTIR 스펙트럼을 보여주는 도면이다.
도 2는 티라민이 도입된 1H-NMR 스펙트럼을 보여주는 도면이다.
도 3은 서양고추냉이 과산화효소의 농도가 저장계수 G'에 미치는 영향을 보여주는 도면이다.
도 4는 서양고추냉이 과산화효소 농도에 따른 젤 형성시간의 변화를 나타낸 도면이다.
도 5는 과산화수소의 농도가 저장계수 G'에 미치는 영향을 보여주는 도면이다.
도 6은 과산화수소 농도에 따른 젤 형성시간의 변화를 나타낸 도면이다..
도 7은 알긴산 함량비가 저장계수 G'에 미치는 영향을 보여주는 도면이다.
도 8은 알긴산 함량비에 따른 젤 형성시간의 변화를 나타낸 도면이다
도 9는 서양고추냉이 과산화효소 함량비에 따른 하이드로젤의 생분해시간을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 서양고추냉이 과산화효소 함량비에 따른 하이드로젤의 모폴로지 변화를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 과산화수소 함량비에 따른 하이드로젤의 생분해시간을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 하이드로젤의 상처치유능력을 측정하기 위한 동물실험 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 동물 창상 후, 그 창상 면적의 변화를 14일 동안 측정한 도면이다.
도 2는 티라민이 도입된 1H-NMR 스펙트럼을 보여주는 도면이다.
도 3은 서양고추냉이 과산화효소의 농도가 저장계수 G'에 미치는 영향을 보여주는 도면이다.
도 4는 서양고추냉이 과산화효소 농도에 따른 젤 형성시간의 변화를 나타낸 도면이다.
도 5는 과산화수소의 농도가 저장계수 G'에 미치는 영향을 보여주는 도면이다.
도 6은 과산화수소 농도에 따른 젤 형성시간의 변화를 나타낸 도면이다..
도 7은 알긴산 함량비가 저장계수 G'에 미치는 영향을 보여주는 도면이다.
도 8은 알긴산 함량비에 따른 젤 형성시간의 변화를 나타낸 도면이다
도 9는 서양고추냉이 과산화효소 함량비에 따른 하이드로젤의 생분해시간을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 10은 서양고추냉이 과산화효소 함량비에 따른 하이드로젤의 모폴로지 변화를 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 11은 과산화수소 함량비에 따른 하이드로젤의 생분해시간을 측정한 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 하이드로젤의 상처치유능력을 측정하기 위한 동물실험 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 동물 창상 후, 그 창상 면적의 변화를 14일 동안 측정한 도면이다.
이하 본 발명을 상세히 설명하도록 한다.
본 발명은 알긴산의 사슬 곁가지에 EDC, NHS 및 티라민을 이용하여 티라민기 를 도입한 후, 과산화효소와 과산화수소에 의해 가교 반응에 의해 제조되고,
상기 알긴산은 분자량이 10,000 내지 500,000이고, 0.5 내지 80 중량%를 포함하며, 상기 서양고추냉이 과산화효소는 50 내지 400 U/mg의 농도를 가지는 것을 특징으로 하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤이다.
상기 창상치료용 알긴산 하이드로젤은 알긴산 이외에도, 상황에 따라 하이드로젤의 제조를 위해 필요한 완충제, 부형제, 분산제, 습윤제 및 점도조절제와 같은 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명에 포함되는 알긴산은 생산용 갈조류인 곰피(Ecklonia stolonifera), 감태속(Ecklonia), 대황속(Eisenia) 및 미역속(Undaria)을 묽은 황산으로 처리한 후, 더운 묽은 알칼리성 용액에서 추출하여, 그 추출액을 산성으로 만들어 제조한다.
1955년까지 알긴산은 만누론산만으로 구성되어 있다고 믿어져 왔으나, 알긴산의 많은 구조연구를 통해 L-글루론산도 알긴산의 구성성분인 것이 밝혀졌다. 하기 화학식 1을 참조하면, 알긴산의 구조는 만누론산과 L-글루론산이 β-1, 4 결합으로 수백 개가 연결된 형태이다.
[화학식 1]
또, 분자 중에는 만누론산만 단독으로 길게 존재하는 블록 또는 L-글루론산만 단독으로 길게 존재하는 블록과 같은 구역이 존재한다. 알긴산 분자 내의 D-만누론산과 L-글루론산의 존재 비율인 M/G비율은 어떤 갈조류에서 알긴산을 추출했느냐에 따라 그 값이 다르다. 본 발명에서 상기 알긴산의 D-만누론산과 L-글루론산의 비율은 40 ~ 70 : 60 ~ 30의 범위를 가질 수 있다. 상기 범위 내에서는, 과량의 삼출물에서도 효과적인 접착력과 탄성력을 보이고, 상기 M/G비율 범위보다 높은 범위를 가지게 되는 경우는 단단하고 부서지기 쉬운 젤을 형성하며, 반대로 상기 M/G 비율보다 낮은 범위를 가지게 되는 경우에는 그 접착성이 떨어질 수 있다.
여기서 알긴산의 중요한 특성은 생체친화성 및 육아조직(Granulation tissue)의 성장에 조력한다는 것이다. 알긴산이 본 발명의 창상치료용 알긴산 하이드로젤의 조성물로 포함됨으로써 우수한 생체친화성을 보이는데, 첫 번째 이유는 천연물에서 유래한 3차원 구조의 친수성 고분자로써 그 구조에 많은 양의 물을 함유하고 있고, 두 번째 이유는 알긴산이 생체조직의 구성 성분인 세포외기질(Extracellular matrix)과 유사하게 수화된 구조로 되어 있기 때문이다.
또, 알긴산의 중요한 특성 중 하나인 육아조직성장의 조력은 이미 많은 연구자의 동물실험을 통해 증명된 바이고, 이러한 특성을 가진 알긴산의 포함효과로 본 발명인 창상치료용 알긴산 하이드로젤의 상처치유효과를 극대화시킨다.
일반적으로 알긴산은 전체 조성물 포함되는 중량% 및 분자량에 따라 하이드로젤의 물성이 변하기 때문에, 하이드로젤을 제조 시 알긴산의 적절한 중량 %와 분자량을 고려하는 것이 중요하다.
본 발명에 포함되는 알긴산의 분자량은 10,000 내지 500,000 일 수 있으며, 바람직하게는 100,000 내지 300,000 일 수 있다. 상기 범위보다 높은 범위를 갖게 되는 경우 하이드로젤의 점도가 높아지기 때문에 그 조작용이성이 떨어질 수 있고, 제조 공정상 균일하지 못한 결과물을 만들 수 있다. 반대로 낮은 범위를 갖게 되는 경우 하이드로젤의 충분한 기계적강도를 확보하지 못할 수 있다.
본 발명의 창상치료용 알긴산 하이드로젤은 티라민을 이용한 알긴산의 개질과, 상기 개질 된 알긴산을 서양고추냉이 과산화효소를 이용한 가교반응을 통해 하이드로젤을 제조하는 단계가 포함된다. 먼저 알긴산의 개질은 티라민과 N-하이드록시석신이미드(NHS) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카르보다이이미드(EDC)를 이용하여 알긴산의 측쇄에 티라민기를 도입함으로써 하기 화학식 2와 같이 표현되는 구조로 생성된다.
[화학식 2]
여기서 상기 티라민기는 고분자와 고분자 사이를 연결하는 반응의 가교점이 되므로, 알긴산에 도입된 티라민기의 치환도에 따라 하이드로젤의 기계적 강도 및 젤 형성시간이 달라질 수 있다.
이러한 알긴산의 개질에 있어서 티라민의 치환도를 고려할 수 있는데, 바람직한 티라민의 치환도는 약 1 내지 10 % 일 수 있고, 더욱 바람직하게는 4 내지 6 %가 적합할 수 있다.
이러한 티라민기의 가교점을 조절한다는 것은 하이드로젤의 생분해성 및 원하는 물성을 얻을 수 있다는 것을 의미한다. 게다가 최근의 보고에 따르면 하이드로젤의 기계적 강도의 조절을 통해서 세포의 성장속도나 조직의 기능성 구현에 있어서도 큰 영향을 미친다고 알려져 있다.
상기 개질 된 알긴산은 전체 중량에 대하여 0.5 내지 80 중량%를 포함할 수 있다. 상기 중량 범위를 벗어나는 경우에는 하이드로젤의 기계적 물성이 창상치료용으로 적합하지 않을 수 있다.
또한, 천연고분자인 알긴산을 의료용 재료로 사용하기 위해서는 여러 가지 가교 방법을 이용하여 하이드로젤을 제조하여야 하는데, 이때 고려해야 하는 사항은, 하이드로젤이 체외에서는 사용자가 조작에 용이한 액상 제형을 가지고 있으며, 주입 후에는 가교에 의해 강한 젤을 형성시키는(Gelation) 특성이 필요하다.
상기 전술한 문제를 해결하기 위해 하이드로젤의 제조에 있어 알긴산의 가교는 공유 가교법을 이용해 제조될 수 있다. 공유결합을 이용한 가교는 이온결합 및 물리적결합을 이용한 가교 방법 보다 높은 물성을 가진 하이드로젤을 제조할 수 있다. 본 발명의 알긴산의 경우 이미 티라민기 개질 단계를 거쳐 측쇄에 페놀성의 가교점을 형성하였고, 이 가교점을 가교제를 이용하여 공유 가교 시킨다. 여기서 가교제는 무기금속이온이나 PEG-diamine 등과 같은 많은 화학적 제품들이 있지만, 화학적 가교제를 사용하는 경우, 생체 내 안전성에 대한 확인이 반드시 필요하고, 반응이 끝난 후에 확실한 제거가 요구된다.
본 발명은 상기 전술한 가교제의 여러 문제점을 극복하고자 천연물에서 유래한 생체친화적 가교제인 서양고추냉이 과산화효소를 이용하여 가교 반응을 진행하였다. 이때, 중요한 요소로는 서양고추냉이 과산화효소의 농도에 의해서 하이드로젤의 기계적 강도와 젤 형성 시간을 쉽게 조절할 수 있다는 점이다.
상기 서양고추냉이 과산화효소의 농도는 50 내지 400 U/mg 일 수 있고, 바람직하게는 150 내지 250 U/mg 일 수 있으며, 함량비는 전체 중량에 대해 0.1 내지 5 중량%를 포함할 수 있다. 여기서, 상기 범위보다 높은 값이 포함되게 되면 젤 형성속도가 너무 빠르기 때문에, 사용자가 조직이나 장기에 하이드로젤을 도포하는 작업을 하는 경우에 그 조작용이성이 효율적이지 못하게 된다. 반대로 상기 범위보다 낮은 값이 포함되게 되면 젤 형성속도가 너무 느리기 때문에, 사용자가 조직이나 장기에 하이드로젤을 도포하였을 때 다른 조직이나 장기로 흘러들어 갈 수 있다는 문제가 있다. 때문에, 젤 형성속도와 기계적강도 특성을 모두 고려하는 최적의 서양고추냉이 과산화효소 농도를 조절하는 것이 중요하다.
상기 전술한 과정을 통해 제조된 창상치료용 알긴산 하이드로젤은 주사형, 스프레이형, 젤형, 액형 및 에어로졸 형태로 이용 될 수 있다. 이중 특히 주사형으로 이용하는 경우가 바람직할 수 있는데, 이는 간단한 혼합을 통해 약제학적으로 허용 가능한 천연추출물, 항균펩타이드, 생리활성물질 및 약물과 같은 생체치유인자와 손쉽게 병용 사용이 가능한 효과적인 약물 전달체가 될 수 있기 때문이다. 또한, 복잡한 형태의 창상면이나 최소 침습 수술법을 이용한 복강경수술에 손쉽게 적용이 가능하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
티라민
개질 알긴산 제조
알긴산의 카르복실기에 티라민기를 도입하고자 시그마알드리치(Sigma-Aldrich)사에서 제조한 티라민과 와코(Wako)사에서 제조한 N-하이드록시석신이미드(NHS)와 TCI사에서 제조한 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)-카르보다이이미드(EDC)와 함께 반응을 진행하였다.
먼저 알긴산 1 내지 10 중량%를 3차 증류수에 넣고 약 3 내지 5시간 동안 충분히 교반하여 준 후 만들어진 용액에 티라민과 EDC 그리고 NHS를 넣고 pH 4.0로 유지하면서 20시간 동안 교반 하였다. 상기 용액을 100mM NaCl 용액, 25% 에탄올 및 증류수 순서로 각각 48시간, 24시간, 48시간 총 5일간 투석을 마친 용액을 동결 건조하여 티라민 개질 알긴산을 제조하였다.
티라민
개질 알긴산을 이용한
창상치료용
알긴산
하이드로젤의
제조
상기 제조된 티라민 개질 알긴산 50중량 %를 암레스코(Amresco)사에서 구입한 230 U/mg 농도의 서양고추냉이 과산화효소(HRP) 0.5 중량% 와 대정(Daejung)사에서 구입한 과산화수소를 준비한 후, 먼저 티라민 개질 알긴산과 서양고추냉이 과산화효소를 실온에서 pH 7인 PBS 버퍼에서 30분 동안 용해시킨 후, 추가로 30% H2O2를 첨가하여 30초 내지 90초 동안 반응시킴으로써 창상치료용 알긴산 하이드로젤을 제조하였다.
<시험결과>
ATR
-
FTIR
을 이용한 알긴산의 개질 확인
실시예를 통해 제조한 티라민 개질 알긴산의 티라민기 도입 여부를 확인하기 위해 알긴산, 티라민 및 티라민 개질한 알긴산을 각각 Attenuated Total Reflection-Fourier Transform Infrared spectroscopy (ATR-FTIR, Vertex 80v, Bruker, Germany)을 이용하여 IR 스펙트럼 실험을 수행하였다.
도 1을 참조하면, 알긴산과 티라민의 경우 3200 내지 3550 cm- 1 에서 발견되는 페놀성 O-H 신축 피크를 보이지 않았으나, 티라민 개질 알긴산의 경우 약 3392 cm-1에서 페놀성 신축 O-H 피크를 보였다. 상기 결과를 통해 실시예를 통해 제조한 알긴산에 티라민이 무리 없이 도입 된 것을 확인할 수 있다.
1
H-
NMR
을 이용한 알긴산의 개질 확인
실시예를 통해 제조한 티라민 개질 알긴산의 티라민기 도입 여부를 확인하기 위해, 알긴산 및 티라민 개질 알긴산을 각각 1H-NMR(BRUKER BIOSPIN/AVANCE Ⅲ 400, 400MHz FT-NMR, Bruker, Germany )을 이용하여 특성 피크 관찰 스펙트럼 실험을 수행하였다.
도 2를 참조하면, 티라민에 있는 페놀 특성피크가 6.8 내지 7.2 ppm에서 나타나는 것으로 보아, 알긴산의 티라민 도입 반응이 무리 없이 진행된 것을 알 수 있다. 또한, 페놀 피크와 5 ppm에서 나타나는 수소피크의 적분값을 정량적으로 비교한 결과, 티라민의 치환도는 약 4.9 %의 값을 나타내었다.
유변학적
특성 분석
본 발명의 바람직한 실시예를 통해 제조된 창상치료용 알긴산 하이드로젤의 유변학적 특성을 파악하고자 Anton Pear MCR 301 Rheometer (Anton Pear MCR 301 Rheometer, Anton Pear, Austria)를 이용하여 서양고추냉이 과산화효소, 알긴산 및 과산화수소의 농도에 따른 저장 탄성율 G`를 분석함으로써 재료의 경화가 일어나는 시점과 그 순간의 측정값을 분석하였다.
첫 번째로 서양고추냉이 과산화효소의 농도에 따른 하이드로젤의 유변학적 영향을 분석하기 위해, 하이드로젤 제조 시 다른 조성물의 함량비 및 농도를 조절하지 않고 서양고추냉이 과산화효소의 농도만을 조절한 하이드로젤을 준비하여, 서양고추냉이 과산화효소의 농도에 따른 하이드로젤의 유변학적 특성 변화를 분석하였다. 도 3을 참조하면, 서양고추냉이 과산화효소(HRP) 양에 따라 저장 탄성율 G`의 값이 달라지는데, 여기서 도 4를 참조하면, 서양고추냉이 과산화효소의 농도가 높을수록 젤 형성시간이 빨라지고, 강성(stiffness)을 증가되는 것을 알 수 있다.
두 번째로 알긴산 함량비에 따른 하이드로젤의 유변학적 영향을 분석하기 위해, 하이드로젤 제조 시 다른 조성물의 함량비 및 농도를 조절하지 않고 알긴산의 함량비만을 조절한 하이드로젤을 준비하여, 알긴산의 함량비에 따른 하이드로젤의 유변학적 특성 변화를 분석하였다. 도 5를 참조하면, 알긴산의 양에 따라 저장 탄성율 G`의 값이 증가하는 추세를 보였으며, 여기서 도 6을 참조하면, 알긴산의 첨가량이 많을수록 젤 형성시간이 감소하는 추세를 보였다.
세 번째로 과산화수소의 농도에 따른 하이드로젤의 유변학적 영향을 분석하기 위해, 하이드로젤 제조 시 다른 조성물의 함량비 및 농도를 조절하지 않고 과산화수소의 농도만을 조절한 하이드로젤을 준비하여, 과산화수소의 농도에 따른 하이드로젤의 유변학적 특성 변화를 분석하였다. 도 7을 참조하면, 과산화수소의 농도에 따른 하이드로젤의 저장 탄성율인 G`의 시작점의 차이를 거의 보이지 않았다.
여기서 도 8을 참조하면, 과산화수소의 농도는 하이드로젤의 젤 형성시간에 많은 영향을 끼치지 않는 것으로 나타났다.
본 발명의 창상치료용 알긴산 하이드로젤은 서양고추냉이 과산화효소 및 알긴산의 함량비 변경을 통한 유변학적 특성의 조절을 통해 창상 치료분야뿐만 아니라, 유착방지 및 드레싱과 같은 다양한 분야에서 이용될 수 있다.
서양고추냉이 과산화효소와 과산화수소의 농도에 따른 생분해성 평가
본 실험에서는 하이드로젤 제조 시 서양고추냉이 과산화효소와 과산화수소의 함량비에 따른 하이드로젤의 생분해기간을 측정하기 위해, 하이드로젤을 1cm X 0.5cm 크기의 알루미늄 팬에 도포한 뒤 젤화하여 분리한 후, 체액과 비슷한 환경을 가지는 37℃의 PBS 버퍼에 넣고 생분해되는 기간을 측정하였다. 도 9를 참조하면, 첨가한 서양고추냉이 과산화효소의 양이 많아 질수록 하이드로젤의 생분해기간이 증가하는 경향을 보였다. 이는 서양고추냉이 과산화효소의 함량이 높아질수록, 고분자의 가교 반응이 많아져 더 촘촘하고 세밀한 하이드로젤을 형성하였기 때문이다. 여기서 하이드로젤의 파단면을 전자주사현미경으로 촬영한 사진인 도 10을 참조하면, 서양고추냉이 과산화효소의 함량비가 증가할수록 더 촘촘하고 세밀한 하이드로젤이 형성되는 것을 확인할 수 있으며, 전체적인 하이드로젤의 모폴로지가 변화하는 것을 확인할 수 있다.
과산화수소의 경우 도 11을 참조하면, 첨가한 과산화수소의 함량이 증가할수록 하이드로젤의 생분해기간이 감소하는 경향을 보였다.
동물실험을 통한
창상치료효과
, 조직면역학적 평가
실시예를 통해 제조된 창상치료용 알긴산 하이드로젤의 창상치료 효능을 평가하기 위하여 랫트(Outbred male Sprague Dawley rats)를 이용한 동물실험을 진행하였다. 우선 마취제를 랫트의 복강 주사하여 마취시킨 후, 마취된 랫트의 등 부분의 털을 제거한 뒤 70% 에탄올을 이용하여 소독하였다. 소독 후 지름 1 cm의 원을 랫트의 등 한가운데에 표시한 후, 메스를 이용해 원을 따라 등의 전층 피부를 제거하여 창상을 형성하였다. 제조한 창상치료용 알긴산 하이드로젤을 창상 부위에 도포한 랫트를 실험군으로 설정하였으며, 멸균된 거즈만 적용시킨 랫트를 대조군으로 설정하여 창상이 치유되는 과정을 창상 후 2주까지 관찰하였다. 또한 랫트의 조직을 채취하여 헤마톡실린-에오신 염색법과 트리크롬 염색법을 통해 조직면역학적 실험을 동시에 진행하였다. 여기서 도 12는 창상 후 2주 동안의 랫트의 상처치유 과정을 촬영한 사진이다. 도 13을 참조하면, 실험군과 대조군 사이에서의 창상면적의 차이가 확연히 드러나는 것을 알 수 있다. 창상 형성 3일 후의 관찰에서 실험군의 경우 창상 면적이 초기면적의 65% 정도의 면적을 보여 현격한 치료효과를 보였지만, 대조군의 경우에는 창상 면적이 초기면적의 88% 정도의 면적을 보여 창상 치유 효과가 실험군에 비해 떨어지는 것으로 나타났다. 실험군의 경우 7일째 창상 면적이 초기면적의 20% 대로 감소하는 것을 보여 우수한 창상 치유 거동을 보였으며, 2주 후에는 초기면적의 3% 이하의 면적을 보여 대조군에 비해 현격한 창상 치유 효과를 보였다. 조직면역학적 평가에서는 실험군에서는 육아조직의 형성 및 소멸이 대조군에 비해 훨씬 빠르게 진행되고 있는 것을 확인할 수 있다. 육아조직의 형성 및 소멸이 이른 시간 내에 이루어진다는 것은 창상면에서의 조직활성이 높아 상처가 빠르게 재생됨을 나타낸다.
이상에서 설명한 본 발명은, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능하므로 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 한정되는 것이 아니다.
Claims (9)
- 티라민 개질 알긴산 및 서양고추냉이(Armoracia rusticana) 과산화효소를 포함하는 것을 특징으로 하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 티라민 개질 알긴산은 전체 중량에 대하여 0.5 내지 80 중량%의 함량범위를 가지며, 상기 서양고추냉이(Armoracia rusticana) 과산화효소는 전체 중량에 대하여 0.01 내지 5 중량%의 함량 범위를 갖는 것을 특징으로 하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법. - 제 2항에 있어서,
전체 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량%의 과산화수소를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법. - 제 1항에 있어서,
상기 티라민 개질 알긴산은 하기 화학식 2로 표현되는 것을 특징으로 하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법.
[화학식 2]
여기서, R1, R2, R3, R4, R5는 티라민기이다. - 제 1항에 있어서,
상기 알긴산은 D-만루론산기 및 L-글루론산기를 포함하며, D-만루론산기와 L-글루론산기 비율은 중량을 기준으로 40 ~ 70 : 60 ~ 30 의 범위인 것을 특징으로 하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법. - 수용매에 알긴산을 첨가하여 교반하는 단계;
티라민, EDC 및 NHS을 첨가 후, 교반하여 치환반응을 통해 알긴산의 측쇄에 티라민으로 도입하는 단계;
상기 티라민이 치환된 알긴산을 투석한 뒤 동결 건조하여 티라민 개질 알긴산를 제조하는 단계;
상기 티라민 개질 알긴산 수용매에 넣은 후 교반 하여 티라민 개질 알긴산 용액을 제조하는 단계; 및
상기 티라민 개질 알긴산 용액에 과산화효소 및 과산화수소를 첨가하여 가교반응을 일으키는 단계를 포함하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법. - 제 6항에 있어서,
상기 티라민을 도입하는 단계의 티라민 치환도는 1 내지 10% 인 것을 특징으로 하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법. - 제 6항에 있어서,
상기 과산화효소의 농도는 50 내지 400 U/mg 인 것을 특징으로 하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법. - 제 6항에 있어서,
상기 창상치료용 알긴산 하이드로젤이 젤제, 액제, 스프레이제, 주사제 및 에어로졸제로 이루어진 군에서 하나 이상의 방법으로 사용되는 것을 특징으로 하는 창상치료용 알긴산 하이드로젤 및 그 제조방법.
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