ES2239582T3 - Una composicion para tratar enfermedades articulares degenerativas. - Google Patents
Una composicion para tratar enfermedades articulares degenerativas.Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
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- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una mezcla de sulfatos de condroitina y de un principio activo seleccionado entre el ácido DL-alfa-lipoico, una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del mismo, caracterizada porque dicha mezcla de sulfatos de condroitina es una fracción molecular que tiene un peso molecular promedio de entre 5.000 y 10.000 Da, y que carece de sulfatos de condroitina de pesos moleculares menores o iguales a 3.000 Da.
Description
Una composición para tratar enfermedades
articulares degenerativas.
La presente invención se refiere a composiciones
veterinarias y farmacéuticas que pueden usarse para la prevención
y/o el tratamiento coadyuvante de enfermedades articulares
degenerativas en el hombre y en los animales, y también enfermedades
relacionadas con el dolor de las estructuras periarticulares
restringidas (músculos, tendones, ligamentos).
Muchas dolencias parafisiológicas y patológicas
en perros, y sobre todo el envejecimiento, predisponen a
enfermedades articulares degenerativas que son conocidas como DJD
(Mortellano y col., Veterinaria, 1 (supl.): 1-40,
1999).
Desde un punto de vista parafisiológico, algunas
razas tienen predisposición a desarrollar DJD, en el sentido de que
los perros de razas grandes y muy grandes son mucho más susceptibles
ante la enfermedad articular debido a la diferente maduración del
tejido osteocartilaginoso en comparación con el tejido
musculoligamentoso, siendo este último mucho más lento (Grandjean y
col., Rec. Med. Vet., 172: 519-530, 1996). Además de
la predisposición de las razas, hay ciertas predisposiciones
relacionadas con el estilo de vida. Los perros que son muy activos
y/o se utilizan para actividades deportivas pueden sufrir un exceso
de tensión en la zona articular, con un daño mecánico y/u oxidativo
de las estructuras restringidas de la articulación, incluyendo
distensiones de músculos y ligamentos.
Por último, existe una larga lista de dolencias
patológicas que incluyen todas aquellas dolencias de desarrollo
clínico que predisponen a las DJD, a las que recientemente se les ha
atribuido el acrónimo DOD (enfermedad ortopédica del desarrollo)
(Richardson y col., Vet. Clin, of North Am.: Small Animal Practice
28: 115-135, 1998), y que incluyen muchas
artropatías del desarrollo que afectan al hombro (OCD), al codo (por
ejemplo, OCD, UAP, FCP), el carpo, (RCC, hiperextensión), a la
rodilla (OCD, dislocación de la rótula, genu valgum), al
tobillo o empeine (OCD, pes varu, torsión lateral), al pie
(por ejemplo, enfermedades sesamoideas), y a la cadera (displasia,
enfermedad de Legg Calvè Perthes) (Thomson y col., Australian Vet.
J., 72(10), 1995; Mitsuoka y col., Arthroscopy.,
14(6): 630-633, 1998; Alexander, Vet. Clin,
of North Am.: Small Animal Practice, 22(3):
503-511, 1992; Cardinet y col., JAVMA,
210(10): 1466-1473, 1997; Fluckiger y col.,
Zentralbl. Veterinarmed. A., 45(5): 199-207,
1998; Langenbach y col., J. Am. Vet. Med. Assoc.,
213(10):1439-1443, 1998).
Debería mencionarse que las dolencias patológicas
enumeradas anteriormente no son específicas únicamente para perros,
sino que también afectan a caballos y a otros animales, así como al
hombre.
Se ha averiguado que el tratamiento preventivo o
terapéutico de los síntomas artríticos no puede limitarse únicamente
a una intervención condroprotectora, sino que también debería
aspirar a optimizar y/o reestablecer la funcionalidad restringida de
los tejidos blandos periarticulares, en primer lugar, de los
músculos y ligamentos, que en conjunto pueden definirse como
unidades morfofuncionales
mio-tendino-ligamentosas
(MTL-MFU).
Las estructuras restringidas periarticulares
(músculos, tendones, ligamentos) juegan de hecho un papel principal
para hacer que la carga sobre la articulación sea homogénea y
prevenir por consiguiente el desencadenamiento y/o progreso del
fenómeno degenerativo. Sin embargo, con frecuencia estas estructuras
pueden no ser lo suficientemente eficaces para amortiguar o reducir
correctamente la carga que soporta el cartílago. Esto puede deberse
a muchas causas, tales como, por ejemplo:
- -
- daño por desgaste de los tejidos blandos debido a excesivas actividades de competición/deportes, o al envejecimiento;
- -
- retraso en la maduración mioligamentosa, típico en cachorros de razas grandes;
- -
- obesidad, a la que los cachorros de razas medianas y pequeñas son proclives debido la pronta maduración del tejido adiposo;
- -
- microtraumas relacionados con la actividad física (estrés traumático en el cartílago);
- -
- laxitud de los ligamentos que frecuentemente acompaña a las DOD;
- -
- atrofia muscular resultado del dolor displásico;
- -
- ruptura del ligamento cruzado, que es típica de las razas grandes.
Esto conduce a una necesidad de proporcionar
tratamientos que puedan proteger y/o reequilibrar la región
articular en conjunto, en lugar de limitarse a un único
componente.
La condroprotección, que durante algunos años se
ha sabido que es una intervención que puede proteger el cartílago
articular de una lesión degenerativa relacionada con la artrosis,
representa una estrategia equilibradora dado que puede estimular las
vías biosintéticas de condrocitos (anabólicas), inhibiendo al mismo
tiempo las vías degradativas (catabólicas) que son responsables de
la degeneración del cartílago (Burkhardt y col., Sem Arth. Rheum.,
17 (supl. 1); 3-34, 1987). Clínicamente, un
condroprotector se define como un compuesto que puede ralentizar el
progreso de los principales signos radiológicos de la artrosis, y
que puede prevenir la aparición de nuevos síntomas artríticos.
Entre las sustancias con actividad
condroprotectora se ha prestado particular atención, durante algún
tiempo, al sulfato de condroitina (CS). Ya que es un
mucopolisacárido que está muy concentrado a nivel cartilaginoso,
donde constituye el glucosaminoglucano (GAG) principal presente en
la matriz de proteoglucanos (PG), el CS incurre en unas
problemáticas alteraciones cualitativas y cuantitativas en el
transcurso de la degeneración artrítica. Su uso como condroprotector
está justificado no sólo por el hecho de que representa el principal
producto de partida para la síntesis de proteoglucanos, sino también
por sus actividades proanabolizantes, dado que puede estimular la
síntesis de GAG y de colágeno, y puede proteger las macromoléculas
de la matriz de la degradación (enzimática y no enzimática) en la
que incurren durante la artrosis (Bassler y col., Int. J. Of Tissue
React., 14: 231-241, 1992).
El CS combina, con su acción biológica de
reequilibrado entre las actividades de síntesis y la degradación
metabólica de los condrocitos, unas características fisicoquímicas y
farmacocinéticas tales que sugieren su ventajosa aplicación
terapéutica.
El uso de fracciones específicas de bajos pesos
moleculares (peso molecular promedio de 5.000-10.000
Da) pero con un grado de sulfatación que puede superponerse
fisiológicamente al del CS endógeno, no sólo consigue de hecho una
alta absorción y una concentración selectiva a nivel articular, sino
que también consigue una máxima estimulación sobre las capacidades
de reparación tisular. También se ha averiguado que la eliminación
de moléculas de CS con pesos moleculares menores o iguales a 3.000
Da conduce a una considerable ventaja, que es la de prevenir un
efecto colagenolítico indeseado relacionado con estas moléculas.
El ácido
DL-alfa-lipoico (ALA), que también
se conoce como ácido tióctico, y que se define químicamente como el
ácido
1,2-ditiolano-3-pentanoico,
es un derivado disulfuro del ácido octanoico que se ha conocido
durante décadas por ser un grupo prostético crucial de varios
sistemas enzimáticos celulares que están implicados, en particular,
en la vía oxidativa del piruvato, en el ciclo de Krebs y en el
metabolismo de los aminoácidos (degradación y biosíntesis)
(Bustamante y col., Free Radical Biol and Ned., 24:
1023-1039, 1998).
El ALA, como tal o en su forma reducida (DHLA,
ácido dihidrolipoico), es un potente antioxidante, dado que realiza
una actividad "depuradora de radicales" respecto a numerosos
radicales libres (ROS, especies de oxígeno reactivas), tales como el
oxígeno singlete, el radical hidroxilo, el ácido hipocloroso (HOCl),
el monóxido de nitrógeno y el peroxinitrito. Este efecto
antioxidante también está amplificado por las características
físicoquímicas del compuesto, que le hacen ser una sustancia que es
soluble tanto en la fase acuosa como en la fase lipídica.
Después de la reducción a DHLA, el ALA también es
capaz de contribuir a la regeneración no enzimática de antioxidantes
endógenos de crucial importancia, tales como el glutatión reducido
(GSH). También estimula la síntesis intracelular de GSH, aumentando
así las reservas endógenas del mismo.
El problema en el que se basa la presente
invención es el de proporcionar un nuevo tratamiento para
enfermedades articulares degenerativas tanto en animales como en el
hombre.
La estrategia propuesta estipula la intervención,
no sólo en las articulaciones, sino en toda la zona periarticular,
es decir, en las unidades morfofuncionales
mio-tendino-ligamentosas
(MTL-MFU).
Este problema se resuelve mediante una
composición según se describe en las reivindicaciones anexas.
La composición de la presente invención comprende
una mezcla de sulfatos de condroitina y un principio activo
seleccionado entre el ácido
DL-alfa-lipoico, una sal, éster o
amida farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del
mismo, en una proporción ponderal entre el sulfato de
condroitina/principio activo variable entre 50:1 y 1:2,
preferiblemente entre 10:1 y 1:1. Se ha averiguado que esta
composición es particularmente útil en el tratamiento de dolencias
patológicas que afectan a las MTL-MFU, en virtud de
la acción sinérgica del sulfato de condroitina, que es
particularmente activo en las articulaciones, y el ácido
DL-alfa-lipoico (por sus derivados),
que es activo tanto en las articulaciones como en los tejidos
periarticulares.
Los sulfatos de condroitina usados son
normalmente una mezcla de 4- y 6-sulfatos de
condroitina con un grado de sulfatación por disacárido de entre 0,60
y 1.
El sulfato de condroitina será una fracción
molecular particular con un peso molecular promedio de entre 5.000 y
10.000 Da que carece de sulfatos de condroitina con pesos
moleculares menores o iguales a 3.000 Da. Estas fracciones
moleculares de sulfatos de condroitina tienen un grado de
sulfatación por disacárido de entre 0,75 y 1, y un contenido
proteico menor del 1,5%, preferiblemente entre el 0,05% y el 1,2%.
Las fracciones moleculares mencionadas anteriormente de sulfatos de
condroitina pueden producirse mediante la purificación del sulfato
de condroitina comercial, según se describirá a continuación.
El ácido
DL-alfa-lipoico puede usarse como
tal o en forma salificada, por ejemplo, como una sal de un metal
alcalino o de un metal alcalinotérreo, preferiblemente como una sal
sódica. Alternativamente, puede usarse un éster o una amida
farmacéuticamente aceptable del ALA, preferiblemente
DL-alfa-lipoamida. Para los
propósitos de la presente invención también pueden usarse los
isómeros ópticos D (la forma natural existente) o los isómeros
ópticos L del ácido tióctico.
El ácido tióctico y sus derivados son productos
comerciales o pueden prepararse a partir de productos comerciales
mediante procedimientos conocidos por los expertos en la
materia.
La composición de la presente invención también
puede comprender excipientes farmacéuticamente aceptables
seleccionados según el tipo de formulación y el procedimiento de
administración deseados, según se describirá adicionalmente a
continuación.
Además, la composición de la presente invención
puede comprender adicionalmente uno o más principios activos
seleccionados entre:
- -
- un aminoazúcar, preferiblemente glucosamina,
- -
- una sal de manganeso, preferiblemente ascorbato de manganeso,
- -
- un antioxidante seleccionado entre vitamina E, vitamina C y flavonoides.
El aminoazúcar, si está presente, tendrá
preferiblemente una proporción ponderal, con respeto al sulfato de
condroitina, de entre 1:1 y 4:1.
La sal de manganeso, si está presente, tendrá
preferiblemente una proporción ponderal, con respeto al sulfato de
condroitina, de entre 1:3 y 1:10.
La vitamina E, si está presente, tendrá
preferiblemente una proporción ponderal, con respeto al sulfato de
condroitina, de entre 1:7 y 1:3.
La vitamina C, si está presente, tendrá
preferiblemente una proporción ponderal, con respeto al sulfato de
condroitina, de entre 1:10 y 1:1.
El flavonoide, que preferiblemente es quercetina
o rutina, si está presente, tendrá preferiblemente una proporción
ponderal, con respeto al sulfato de condroitina, de entre 1:5 y
1:1.
El aminoazúcar, junto con el sulfato de
condroitina, es un sustrato para la síntesis de colágenos y
proteoglucanos.
El manganeso es un cofactor de las
glucosiltransferasas y juega por tanto un papel importante en la
síntesis de glucosaminoglucanos.
Los antioxidantes coadyuvan al ácido tióctico en
su efecto reparador del daño oxidativo a nivel articular.
El ácido tióctico, según se ha enunciado, puede
actuar tanto a nivel articular como a nivel de la musculatura
esquelética, caracterizando así la nueva estrategia terapéutica
propuesta para las MTL-MFU.
Se usaron cultivos de condrocitos diferenciados
de articulación canina, según el procedimiento descrito, para los
condrocitos humanos, por Bassler (Bassler y col., In Vitro,
22, 113, 1986; Bassler y col., Biochem. Pharmacol., 37, 1939,
1988).
El cartílago de la articulación se extrajo por
artroscopia de la articulación de la rodilla de perros machos de
raza pastor alemán de siete años de edad, 35 kg de peso, con cojera
en la pata trasera derecha, y de los que se había comunicado un
episodio previo de cojera transitoria a la edad de seis años.
El cartílago fue inmediatamente digerido con 1
mg/ml de colagenasa de Clostridium histolítico (Fluka Cod.
27680) en un tampón de carbonato/bicarbonato sódico a pH 7,4 durante
24 horas.
Las células se sembraron a una tasa de 10^{6}
por 2 ml de medio de cultivo, y se mantuvieron en rotación (100
revoluciones/minuto) a 37ºC en una atmósfera de 95% de aire y 5% de
CO_{2}.
Las células se dejaron crecer durante ocho días.
La adición de las fracciones moleculares del sulfato de condroitina
que se va a ensayar - que se disolvieron en un tampón de
carbonato/bicarbonato sódico a pH 7,4 a una concentración de 10
mg/ml - tuvo lugar el 4º día, de forma que fue posible computar un
período de 4 días de incubación de las fracciones que se va a
ensayar con las células.
Se ensayaron los siguientes compuestos:
- a)
- una fracción molecular de sulfato de condroitina con un peso molecular promedio menor de 5.000 Da (compuesto D);
- b)
- una fracción molecular de sulfato de condroitina con un peso molecular promedio de entre 5.000 y 10.000 Da (compuesto B);
- c)
- una fracción molecular de sulfato de condroitina con un peso molecular promedio de entre 10.000 y 20.000 Da (compuesto C);
- d)
- una fracción molecular de sulfato de condroitina con un peso molecular promedio mayor de 20.000 Da (compuesto E).
Se midió la actividad colagenolítica, como un
parámetro indicativo de la actividad condroprotectora, con el uso de
un NEN-KIT (NEK-016 de NEN Corp.) y
cuantificándola como la producción de fragmentos radiactivos
solubles, rápidamente separados por centrifugación de las fibrillas
de colágeno no digeridas.
Los resultados se muestran en la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuesto ensayado | Número de ensayos | Actividad colagenolítica |
| (mg/mg de ADN) | ||
| Tampón solo | 5 | 35 \pm 4 |
| Compuesto D | 5 | 40 \pm 6 |
| Compuesto B | 5 | 15 \pm 2 |
| Compuesto C | 5 | 18 \pm 3 |
| Compuesto E | 5 | 24 \pm 5 |
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los datos
proporcionados, mientras que la fracción molecular de sulfato de
condroitina con un peso molecular promedio menor de 5.000 Da tuvo
una actividad colagenolítica extremadamente alta, las fracciones
moleculares mayores mostraron esta actividad en un grado menor. En
particular, la fracción molecular entre 5.000 y 10.000 Da, de la que
se habían eliminado las moléculas de CS con pesos moleculares
menores o iguales a 3.000 Da mediante el procedimiento descrito a
continuación, se caracterizó por una actividad colagenolítica menor,
y constituye por tanto la fracción preferible.
Con el fin de evaluar la funcionalidad de la
articulación en conjunto y el efecto de varios tratamientos sobre la
misma in vivo, se usó un procedimiento combinado de
investigación clínica, investigación con instrumentos e
investigación bioquímica, y se aplicó a perros grandes, generalmente
adultos, con una enfermedad articular degenerativa (DJD) secundaria
a la ruptura del ligamento cruzado, a la dislocación de la rótula o
a genu valgum.
El procedimiento usado comprendió la siguientes
investigaciones:
(i) investigación clínica del dolor a la
palpación según describe Bouck (G. R. Bouck y col., Veterinary and
Comparative Orthopaedic Traumatology, 8, 177-83,
1995). La escala de valores usada era desde 1 hasta 4, en
particular:
| 1 | = | dolor a la palpación ausente |
| 2 | = | dolor a la palpación leve |
| 3 | = | dolor a la palpación moderado |
| 4 | = | dolor a la palpación intenso |
(ii) examen clínico para evaluar el grado de tono
muscular (músculos cuádriceps) con el uso de la "escala de
Likert" según describe Innes (J. F. Innes y col., Journal of
Small Animal Practice, 39, 325-332, 1998). La escala
de valores usada era desde 0 hasta 3, en particular:
| 0 | = | tono normal |
| 1 | = | atonía leve |
| 2 | = | atonía moderada |
| 3 | = | atonía grave |
(iii) examen con instrumentos, consistente en la
medida del grado de osteofitosis mediante un examen radiológico con
rayos X realizados según describe Bouck (G. R. Bouck y col.,
Veterinary and Comparative Orthopaedic Traumatology, 8,
177-83, 1995). La escala de valores usada era desde
1 hasta 4, en particular:
| 1 | = | osteofitos ausentes |
| 2 | = | formación de osteofitos mínima y localizada |
| 3 | = | formación de osteofitos moderada en numerosos sitios de la articulación |
| 4 | = | osteofitosis grave que afecta a toda la articulación |
(iv) examen citológico del líquido sinovial,
consistente en medir una línea celular característica del fenómeno
inflamatorio; en particular, se eligió la medida del número de
leucocitos por litro de líquido sinovial, realizada según describe
Gibson (N. R. Gibson y col., The Veterinary Record, 24 de abril,
463-465, 1999). Los valores expresaron como el
número de células por litro de líquido sinovial con un valor
inferior a 3 x 10^{9} células/litro para pacientes normales.
Las evaluaciones se llevaron a cabo en perros
grandes de varias razas y con edades comprendidas entre los 3 meses
y los 7 años, que habían tenido cojera en la pata trasera derecha o
izquierda durante no menos de 2 meses, debida a una DJD secundaria a
la ruptura del ligamento cruzado, a la dislocación de la rótula (en
cachorros) o a genu valgum (en cachorros). Los casos
sometidos a tratamientos se resumen en la Tabla II.
Los tratamientos se llevaron a cabo durante un
período de 40 días con administración diaria del medicamento por vía
oral.
Las evaluaciones se realizaron en el tiempo cero
(t_{0}) y en el cuadragésimo día (t_{40}).
La eficacia de la siguientes composiciones se
evaluó mediante el procedimiento preseleccionado:
Composición A: una combinación de una
fracción molecular específica de sulfato de condroitina
caracterizada por un peso molecular promedio de entre 5.000 y 10.000
Da (Compuesto B) con ácido
DL-\alpha-lipoico. Cada comprimido
contenía:
| Compuesto B | 150 mg |
| Ácido DL-\alpha-lipoico | 20 mg |
| excipientes hasta completar | 700 mg |
Composición B: una combinación de una
fracción molecular específica de sulfato de condroitina
caracterizada por un peso molecular promedio mayor de 20.000 Da
(Compuesto E) con ácido
DL-\alpha-lipoico. Cada comprimido
contenía:
| Compuesto E | 150 mg |
| Ácido DL-\alpha-lipoico | 20 mg |
| excipientes hasta completar | 700 mg |
Composición C: una composición basada en
fenilbutazona en forma de comprimido. Cada comprimido contenía:
| fenilbutazona | 50 mg |
| excipientes hasta completar | 700 mg |
Composición D: una composición basada en
una fracción molecular específica de sulfato de condroitina
caracterizada por un peso molecular promedio de entre 5.000 y 10.000
Da (Compuesto B) pero sin ácido tióctico. Cada comprimido
contenía:
| Compuesto B | 150 mg |
| excipientes hasta completar | 700 mg |
Los resultados de los ensayos clínicos se resumen
en la Tabla III.
\vskip1.000000\baselineskip
Como puede observarse a partir de los datos
proporcionados en la Tabla III, las composiciones según la presente
invención (Composiciones A y B) tienen unas ventajas sustanciales
tanto en comparación con la fenilbutazona (composición C), con una
verdadera actividad antinflamatoria, como en comparación con una
composición que contiene sólo sulfato de condroitina (composición
D). Las composiciones de la invención, particularmente la
composición A, que contiene sulfato de condroitina con un peso
molecular promedio de entre 5.000 y 10.000 Da, fueron las únicas que
mostraron actividad sobre la atonía muscular, constituyendo por
tanto una verdadera solución al problema esbozado anteriormente, es
decir, la necesidad de actuar sobre la unidad morfofuncional
mio-tendino-ligamentosa
(MTL-MFU) en conjunto.
A partir de los datos de la tabla también puede
apreciarse que la composición A tiende a tener un efecto más acusado
que la composición B en el ensayo de atonía. Teniendo en mente que
ambas composiciones contienen la misma cantidad de ácido tióctico,
siendo la única diferencia la fracción molecular del sulfato de
condroitina, y que éste último no puede afectar a la atonía muscular
(véase la composición D), el resultado sólo puede explicarse por un
efecto sinérgico entre los dos componentes activos de la
composición.
El uso, en las composiciones de la presente
invención, de fracciones moleculares de CS en las que - en virtud
del procedimiento de purificación descrito a continuación - se han
eliminado las moléculas con pesos moleculares mayores de 30.000 Da y
que, además, carecen de fracciones inferiores a los 3.000 Da,
potencia particularmente el efecto condroprotector.
Basándose en lo que se ha demostrado
anteriormente, un sujeto adicional de la presente invención es una
fracción molecular de sulfato de condroitina que tiene un peso
molecular promedio de 5.000-10.000 Da, que carece de
moléculas de sulfato de condroitina con pesos moleculares menores o
iguales a 3.000 Da y, opcionalmente, carece de moléculas de sulfato
de condroitina con pesos moleculares mayores o iguales a 30.000 Da,
y su uso para la preparación de un medicamento o de un complemento
alimenticio con actividad condroprotectora para uso humano o
veterinario.
Un segundo sujeto adicional de la presente
invención es el uso de un principio activo seleccionado entre el
ácido DL-alfa-lipoico o una sal,
éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero
óptico del mismo, para la preparación de un medicamento o de un
complemento alimenticio para uso humano o veterinario, para el
tratamiento de la atonía muscular relacionada con enfermedades
articulares degenerativas.
La invención se describe adicionalmente mediante
los siguientes ejemplos de composiciones farmacéuticas. En los
ejemplos, el compuesto A es la fracción molecular de sulfato de
condroitina entre 10.000 y 35.000 Da; el compuesto B es la fracción
de sulfato de condroitina entre 5.000 y 10.000 Da, sin CS con un
peso molecular menor o igual a 3.000 Da y de CS con un peso
molecular mayor o igual a 30.000 Da; el compuesto C es la fracción
de sulfato de condroitina entre 10.000 y 20.000 Da.
| compuesto B | 100 mg |
| DL-alfa-lipoamida | 25 mg |
| cloruro sódico | 17 mg |
| agua para inyección hasta completar | 2 ml |
| compuesto C | 50 mg |
| clorhidrato de glucosamina | 100 mg |
| sal sódica del ácido DL-alfa-lipoico | 30 mg |
| manitol | 80 mg |
| Cada ampolla disolvente contiene: | |
| agua para inyección hasta completar | 2 ml |
| compuesto A | 150 mg |
| ácido DL-alfa-lipoico | 20 mg |
| lactosa | 100 mg |
| almidón de maíz | 70 mg |
| talco | 8 mg |
| estearato magnésico | 4 mg |
| carboximetilcelulosa | 8 mg |
| compuesto A | 250 mg |
| ácido DL-alfa-lipoico | 35 mg |
| acetato de DL-alfa-tocoferol | 50 mg |
| lactosa | 150 mg |
| celulosa microcristalina | 100 mg |
| talco | 12 mg |
| estearato magnésico | 7 mg |
| compuesto B | 25 mg |
| compuesto C | 25 mg |
| ácido DL-alfa-lipoico, micronizado | 50 mg |
| sulfato de glucosamina | 150 mg |
| aceite de maíz | 150 mg |
| gelatina FU | 70 mg |
| glicerol FU | 30 mg |
| dióxido de titanio (E171) | 0,5 mg |
| eritrosina (E127) | 1 mg |
Naturalmente, pueden proporcionarse otras
composiciones farmacéuticas que contienen una mezcla de los
principios activos según la presente invención junto con excipientes
farmacéuticamente aceptables. Estas composiciones pueden ser en
forma de cápsulas, comprimidos, polvos y píldoras, y en
formulaciones gastrorresistentes para su administración por vía
oral, y también pueden producirse con el uso preliminar de técnicas
de microencapsulación, incorporación en liposomas y micelización.
Para procedimientos tópicos, incluyendo procedimientos
transdérmicos, pueden usarse formulaciones en supositorios,
microenemas, cremas, ungüentos, aerosoles, geles, esponjas, apósitos
de diversas consistencias y parches. También pueden formularse todas
las posibles formas indicadas farmacéuticamente para los diversos
procedimientos de administración con los excipientes o los procesos
tecnológicos adecuados para producir medicamentos de liberación
rápida o de liberación lenta.
Las dosificaciones para el uso de las
composiciones de la presente invención pueden variar según el
procedimiento de administración y la gravedad de la enfermedad, y el
estado general del paciente. Las dosificaciones terapéuticas
previstas para el hombre son, en cualquier caso, desde 50 mg/día
hasta 1.000 mg/día de sulfato de condroitina durante un periodo de
entre 1 y 6 meses de administración ininterrumpida. En animales,
particularmente en perros, estas dosificaciones terapéuticas son
desde 10 mg/día hasta 500 mg/día de sulfato de condroitina. Según la
gravedad de la dolencia, el tratamiento puede repetirse en varios
ciclos. Las dosificaciones específicas o los procedimientos de
tratamiento pueden ser estipulados por el médico según la gravedad
de la dolencia y el estado físico del paciente.
Un sujeto adicional de la presente invención es
un procedimiento para producir las fracciones moleculares del
sulfato de condroitina indicadas anteriormente como los compuestos
A, B, C, D y E con un alto grado de pureza, particularmente un
procedimiento para producir la fracción molecular de CS que tiene un
peso molecular de entre 5.000 y 10.000 Da y carece de moléculas de
sulfato de condroitina con pesos moleculares menores o iguales a
3.000 Da (compuesto B).
Este procedimiento comienza con sulfato de
condroitina comercial, preferiblemente de origen porcino, con un
peso molecular promedio de entre 20.000 y 40.000 Da, un porcentaje
de disacárido no sulfatado de entre el 2% y el 10%, un porcentaje de
4-sulfato de disacárido de entre el 50% y el 80%, un
porcentaje de 6-sulfato de disacárido de entre el
15% y el 40%, y un grado de sulfatación por disacárido de entre 0,60
y 1.
En primer lugar, este producto de partida se
disuelve en una disolución acuosa básica; la disolución se calienta
en un autoclave a una presión de entre 1 y 1,2 atm y a una
temperatura de entre 110ºC y 150ºC, preferiblemente entre 121ºC y
135ºC durante 30 minutos, se enfría rápidamente hasta temperatura
ambiente, se neutraliza y se filtra a través de Celite.
La disolución transparente así obtenida se filtra
a través de una membrana de 1 \mum y se vierte en acetona.
Entonces el precipitado se separa por filtración y centrifugación, y
se seca. El producto obtenido (compuesto A) tiene las siguientes
características analíticas:
| peso molecular promedio | 10.000-35.000 Da |
| grado de sulfatación por disacárido | 0,75-1 |
| contenido proteico | < 1,5% |
El compuesto A producido anteriormente se
disuelve en agua y la disolución se somete a ultrafiltración a
volumen constante sobre una membrana de exclusión molecular de 3.000
NMWL (límite nominal de peso molecular). Una vez que se ha
ultrafiltrado un volumen igual a 3,5 veces el volumen inicial, el
filtrado se desecha (si se desea, la fracción molecular contenida
puede recuperarse precipitándola con acetona y secándola; esta
fracción constituye el compuesto D); la disolución que queda por
encima del filtro se somete a una ultrafiltración adicional a
volumen constante con una membrana de exclusión molecular de 10.000
NMWL. Una vez que se ha ultrafiltrado un volumen igual al doble del
volumen inicial, el filtrado se concentra y después se precipita con
acetona, y el precipitado se separa y se seca. Se obtiene un
producto (compuesto B) con las siguientes características
analíticas:
\newpage
| peso molecular promedio | 5.000-10.000 Da |
| grado de sulfatación por disacárido | 0,75-1 |
| contenido proteico | < 1,5% |
Una característica fundamental del compuesto B
así obtenido es que carece de moléculas de CS con pesos moleculares
menores o iguales a 3.000 Da. Este resultado se consigue mediante el
uso de una membrana de exclusión molecular de 3.000 NMWL.
La disolución que queda por encima de la membrana
de 10.000 NMWL se somete a ultrafiltración y concentración con una
membrana de exclusión molecular de 30.000 NMWL. Una vez que se ha
ultrafiltrado un volumen igual al doble del volumen inicial (adición
constante de 1 volumen de agua en el transcurso de la
ultrafiltración), la disolución que ha pasado a través de la
membrana se concentra y después se precipita con acetona. El
precipitado se separa y se seca, produciendo un producto (compuesto
C) con las siguientes características analíticas:
| peso molecular promedio | 10.000-20.000 Da |
| grado de sulfatación por disacárido | 0,75-1 |
| contenido proteico | < 1,5% |
El compuesto C así obtenido no contiene moléculas
de sulfato de condroitina con pesos moleculares mayores o iguales a
30.000 Da, y esto permite la producción de un principio activo en el
que la actividad condroprotectora está maximizada.
El producto remanente por encima del filtro se
retira; si se desea, la fracción molecular contenida puede
recuperarse precipitándola en acetona y secándola.
Una posible variante del procedimiento descrito
anteriormente estipula que la disolución que queda por encima de la
membrana de exclusión molecular de 3.000 NMWL se someta directamente
a ultrafiltración a volumen constante sobre una membrana de
exclusión molecular de 30.000 Da. En este caso, se obtendrá una
fracción molecular (compuesto F) con un peso molecular promedio de
entre 5.000 y 20.000 Da, que carece de moléculas de sulfato de
condroitina con pesos moleculares menores o iguales a 3.000 Da, y de
moléculas de sulfato de condroitina con pesos moleculares mayores o
iguales a 30.000 Da. Esta variante del procedimiento puede ser
económicamente ventajosa, dado que permite la recuperación de una
gran fracción de producto sin que esto conlleve reducciones
drásticas de la actividad farmacológica.
La caracterización analítica de las diversas
fracciones moleculares del sulfato de condroitina se realizó con el
uso de los siguientes procedimientos analíticos.
El peso molecular promedio se determinó
mediante cromatografía de exclusión molecular (HPSEC) según el
procedimiento descrito por N. Volpi y L. Bolognini, J. Chromatogr.,
630, 390-396 (1993).
El porcentaje de disacáridos se determinó
mediante cromatografía HPLC de intercambio aniónico fuerte tras el
tratamiento de las fracciones moleculares de sulfato de condroitina
con liasa bacteriana, según el procedimiento descrito por N. Volpi,
I. Sandri y T. Venturelli, Carbohydr. Res. 279,
193-200 (1995).
El grado de sulfatación se determinó
mediante cromatografía de intercambio iónico
(SAX-HPLC) según el procedimiento descrito por T.
Imanari y col., J. Chromatogr., 720, 275-293
(1996).
El porcentaje de proteína se determinó
mediante espectrofotometría según el procedimiento descrito por O.
H. Lowry y col., J. Biol. Chem. 193, 265 (1951), modificado por G.
L. Peterson, Methods in Enzymology 91, 95 (1983).
El procedimiento esbozado anteriormente se
describe adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de
preparaciones, en los que también se describe la separación de la
fracción E.
Se disolvieron 100 g de sulfato de condroitina
comercial (en forma de sal sódica) de origen porcino, con las
características analíticas establecidas anteriormente, con
agitación, en 1 litro de una disolución de hidróxido sódico acuoso 1
N. La disolución opaca así obtenida se calentó en un autoclave de
vapor a 121ºC durante 30 minutos a 1 atm y después se enfrió muy
rápidamente hasta temperatura ambiente y se neutralizó a pH 7,2 con
una disolución de ácido clorhídrico 1 N. Luego se filtró la
disolución opaca a través de un lecho de Celite para dar un líquido
claro con un leve color pajizo. Luego se llevó a cabo una filtración
a presión sobre una membrana con un grado de filtración de 1 \mum
(se usó un cartucho de polipropileno POLYGARD-CT 01
de Millipore y una presión diferencial de entre 300 y 350 kPa). La
disolución completamente clara así obtenida se vertió en 5 litros de
acetona anhidra a temperatura ambiente con agitación. Se continuó
con una agitación lenta durante 2 horas, produciendo un precipitado
en escamas de color blanco que tendía a sedimentar. El precipitado
se recuperó mediante filtración y después se secó a vacío. Se
obtuvieron 95 g de compuesto A, conforme con las características
analíticas dadas anteriormente.
Se prefiltró una disolución acuosa al 10% de
compuesto A, preparada según se indicó en el Ejemplo A, a través de
un cartucho de polipropileno con un grado de filtración de 100
\mum (un cartucho POLYGARD-CT 99 de Millipore), y
después se sometió a ultrafiltración a volumen constante sobre una
membrana de exclusión molecular de 3.000 NMWL de celulosa regenerada
(se usaron membranas PLBC de Millipore premontadas sobre módulos
PELLICON de Millipore con flujo tangencial). El procedimiento se
llevó a cabo a una temperatura de entre 20 y 25ºC con el uso de una
presión diferencial de 600 kPa, conseguida mediante una bomba
peristáltica (una bomba EASY-LOAD de Millipore). La
bomba se montó de forma que fuera capaz de extraer la disolución a
ultrafiltrar desde el recipiente, en el que se mantenía la
agitación, y hacia el cual se admitía agua de forma continua en un
volumen igual al del ultrafiltrado. Una vez que se había
ultrafiltrado un volumen igual a 3,5 veces el volumen inicial, el
filtrado se desechó (o se trató según se describe en el Ejemplo D),
y la disolución remanente que permanecía por encima de la membrana
se sometió a ultrafiltración a volumen constante sobre una membrana
de exclusión molecular de 10.000 NMWL de celulosa regenerada
compuesta (se usaron membranas PLCGC de Millipore premontadas sobre
módulos PELLICON con flujo tangencial). También en este caso, la
ultrafiltración se llevó a cabo a una temperatura de entre 20 y 25ºC
con el uso de una presión diferencial de 600 kPa, conseguida
mediante el aparato descrito anteriormente. Una vez que se había
ultrafiltrado un volumen igual al doble del volumen inicial, la
disolución que había pasado a través de la membrana se concentró
hasta la mitad de su volumen y se precipitó vertiéndola en 5
volúmenes de acetona anhidra a temperatura ambiente, con agitación.
Se continuó con una agitación lenta durante 2 horas, produciendo así
un precipitado en escamas de color blanco que tendía a sedimentar.
El precipitado se recuperó mediante filtración y después se secó a
vacío. Se obtuvieron 60 g de compuesto B con las características
analíticas dadas anteriormente.
La disolución que permanecía por encima de la
membrana de 10.000 NMWL durante la preparación del Ejemplo B se
sometió a una ultrafiltración adicional a volumen constante con una
membrana de exclusión molecular de 30.000 NMWL de celulosa
regenerada compuesta (se usaron membranas PLCTK de Millipore
premontadas sobre módulos PELLICON con flujo tangencial). También en
este caso, el procedimiento se llevó a cabo a una temperatura de
entre 20 y 25ºC con el uso de una presión diferencial de 600 kPa,
conseguida mediante el aparato descrito anteriormente. Una vez que
se había ultrafiltrado un volumen igual al doble del volumen
inicial, la disolución ultrafiltrada se concentró hasta la mitad de
su volumen y se precipitó vertiéndola en 5 volúmenes de acetona
anhidra a temperatura ambiente, con agitación. Se continuó con una
agitación lenta durante 2 horas, produciendo así un precipitado en
escamas de color blanco que tendía a sedimentar. El precipitado se
recuperó mediante filtración y después se secó a vacío, produciendo
20 g de compuesto C con las características analíticas dadas
anteriormente.
La disolución ultrafiltrada a través de la
membrana de 3.000 NMWL (preparación del Ejemplo B) se concentró
hasta la mitad de su volumen, en pequeñas cantidades, y se precipitó
con 5 volúmenes de acetona anhidra. Se continuó con una agitación
lenta durante 2 horas, produciendo así un precipitado en escamas de
color blanco que tendía a sedimentar. El precipitado se recuperó
mediante filtración y después se secó a vacío.
La disolución que permanecía por encima de la
membrana de 30.000 NMWL en la preparación del Ejemplo C se concentró
hasta la mitad de su volumen y se precipitó con 5 volúmenes de
acetona anhidra. Se continuó con una agitación lenta durante 2
horas, produciendo así un precipitado en escamas de color blanco que
tendía a sedimentar. El precipitado se recuperó mediante filtración
y después se secó a vacío. Se obtuvieron 10 g de compuesto E con un
peso molecular mayor de 20.000 Da.
Claims (23)
1. Una composición farmacéutica que comprende una
mezcla de sulfatos de condroitina y de un principio activo
seleccionado entre el ácido
DL-alfa-lipoico, una sal, éster o
amida farmacéuticamente aceptable del mismo, o un isómero óptico del
mismo, caracterizada porque dicha mezcla de sulfatos de
condroitina es una fracción molecular que tiene un peso molecular
promedio de entre 5.000 y 10.000 Da, y que carece de sulfatos de
condroitina de pesos moleculares menores o iguales a 3.000 Da.
2. Una composición según la reivindicación 1, en
la que el sulfato de condroitina y el principio activo están en una
proporción ponderal de sulfato de condroitina/principio activo
variable desde 50:1 hasta 1:2.
3. Una composición según la reivindicación 2, en
la que la proporción ponderal entre el sulfato de condroitina y el
principio activo es de entre 10:1 y 1:1.
4. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el sulfato de condroitina es una
mezcla de 4-sulfato de condroitina, en una
proporción variable entre el 50% y el 80% en peso, y
6-sulfato de condroitina, en una proporción variable
entre el 15% y el 40% en peso, con un grado de sulfatación por
disacárido de entre 0,60 y 1 y un porcentaje de disacárido no
sulfatado de entre el 2% y el 10%.
5. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el sulfato de condroitina tiene un
grado de sulfatación por disacárido de entre 0,75 y 1 y un contenido
proteico menor del 1,5% en peso.
6. Una composición según la reivindicación 5, en
la que el contenido proteico está entre el 0,05% y el 1,2% en
peso.
7. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que el principio activo es ácido
DL-alfa-lipoico o una sal del mismo
con un metal alcalino o un metal alcalinotérreo.
8. Una composición según la reivindicación 7, en
la que la sal del ácido
DL-alfa-lipoico es una sal
sódica.
9. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que comprende, además, una o más sustancias
seleccionadas entre:
- -
- un aminoazúcar,
- -
- una sal de manganeso,
- -
- un antioxidante.
10. Una composición según la reivindicación 9, en
la que el aminoazúcar es glucosamina en una proporción ponderal de
entre 1:1 y 4:1, respecto al sulfato de condroitina.
11. Una composición según la reivindicación 9 o
la reivindicación 10, en la que la sal de manganeso es ascorbato de
manganeso en una proporción ponderal de entre 1:3 y 1:10, respecto
al sulfato de condroitina.
12. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en la que el antioxidante es vitamina E en
una proporción ponderal de entre 1:7 y 1:3, respecto al sulfato de
condroitina.
13. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en la que el antioxidante es vitamina C en
una proporción ponderal de entre 1:10 y 1:1, respecto al sulfato de
condroitina.
14. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en la que el antioxidante es un flavonoide,
preferiblemente quercetina o rutina, en una proporción ponderal de
entre 1:5 y 1:1, respecto al sulfato de condroitina.
15. Uso de una composición según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14 para la preparación de un medicamento
o de un complemento alimenticio para uso humano o veterinario, para
el tratamiento de enfermedades articulares degenerativas.
16. Una fracción molecular de sulfato de
condroitina con un peso molecular promedio de entre 5.000 y 10.000
Da, caracterizándose la fracción molecular porque carece de
moléculas de sulfato de condroitina con peso molecular menor o igual
a 3.000 Da.
17. Uso de la fracción molecular según la
reivindicación 16 para la preparación de un medicamento o de un
complemento alimenticio con actividad condroprotectora, para uso
humano o veterinario.
18. Un procedimiento para preparar la fracción de
sulfato de condroitina según la reivindicación 16 a partir de
sulfato de condroitina comercial, comprendiendo el procedimiento las
etapas de:
(a) disolver el sulfato de condroitina comercial
en una disolución acuosa básica y calentar la disolución a una
presión de entre 1 y 1,2 atm y a una temperatura de entre 110ºC y
150ºC;
(b) enfriar la disolución obtenida en la etapa
(a) hasta temperatura ambiente, neutralizarla, filtrarla hasta
clarificarla y precipitar la disolución clara en acetona, obteniendo
el compuesto A con un peso molecular promedio de
10.000-35.000 Da, un grado de sulfatación por
disacárido de entre 0,75-1 y un contenido proteico
de < 1,5%;
(c) disolver el compuesto A obtenido en la etapa
(b) en agua y someter la disolución a ultrafiltración a volumen
constante sobre una membrana de exclusión molecular de 3.000 NMWL,
ultrafiltrando un volumen igual a 3,5 veces el volumen inicial,
(d) someter la disolución que queda por encima
del filtro de la etapa (c) a ultrafiltración a volumen constante
sobre una membrana de exclusión molecular de 10.000 NMWL,
ultrafiltrando un volumen igual al doble del volumen inicial,
(e) precipitar el filtrado obtenido en la etapa
(d) con acetona, opcionalmente tras una concentración, obteniendo un
compuesto B con un peso molecular promedio de
5.000-10.000 Da, un grado de sulfatación por
disacárido de 0,75-1 y un contenido proteico de <
1,5%, careciendo el compuesto B de moléculas de sulfato de
condroitina con pesos moleculares menores o iguales a 3.000 Da.
19. Un procedimiento según la reivindicación 18,
en el que el sulfato de condroitina comercial es de origen porcino y
tiene un peso molecular promedio de entre 20.000 y 40.000 Da.
20. Un procedimiento según la reivindicación 18 o
la reivindicación 19, en el que la disolución de sulfato de
condroitina comercial se calienta, en la etapa (a), a entre 121ºC y
135ºC durante 30 minutos.
21. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 20, en el que la filtración de la disolución
obtenida en la etapa (a) se realiza a través de Celite y/o una
membrana de 1 \mum.
22. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, comprendiendo adicionalmente el
procedimiento las etapas de:
(f) someter la disolución que queda por encima de
la membrana de 10.000 NMWL de la etapa (d) a ultrafiltración a
concentración sobre una membrana de exclusión molecular de 30.000
NMWL, ultrafiltrando un volumen igual al doble del volumen
inicial,
(g) precipitar el filtrado obtenido en la etapa
(f) con acetona, opcionalmente tras una concentración, obteniendo un
compuesto C con un peso molecular promedio de
10.000-20.000 Da, un grado de sulfatación por
disacárido de 0,75-1 y un contenido proteico de <
1,5%.
23. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 18 a 21, en el que la ultrafiltración a volumen
constante de la etapa (d) se realiza sobre una membrana de exclusión
molecular de 30.000 NMWL, produciendo, tras la etapa (e), un
compuesto F con un peso molecular promedio de
5.000-20.000 Da, un grado de sulfatación por
disacárido de 0,75-1 y un contenido proteico de <
1,5%, careciendo el compuesto F de moléculas de sulfato de
condroitina con pesos moleculares menores o iguales a 3.000 Da y de
moléculas de sulfato de condroitina con pesos moleculares mayores o
iguales a 30.000 Da.
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