JP4096125B2 - 骨格筋成長剤 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、骨格筋の肥大及び/又は増殖を誘導する剤に関する。より詳細には酸性ムコ多糖またはその塩を含有することを特徴とする骨格筋成長剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
一般に組織細胞の成長は、個々の細胞の肥大と増殖によって起こる。
【0003】
しかし、筋肉を構成している筋線維は特殊な細胞であり、ある程度成長するとそれ以後は細胞分裂を行わなくなると言われている。このことから、骨格筋の成長は主として筋細胞の肥大によるものとされており、筋細胞の増殖は、筋肉の傷害等に伴って、僅かながら生じることが観察されているに過ぎない。
【0004】
しかしながら、このような筋細胞の肥大現象、及び発生過程における筋細胞増殖、更には筋肉の傷害に伴う増殖の生理学的機構については、未だ解明されていないのが現状である。
【0005】
一方、ムコ多糖は、動物の結合組織の基質や体液に広く分布するアミノ糖を含む複合多糖である。かかるムコ多糖の生体内での機能については、ヘパリンが血液凝固阻止活性や脂血清澄作用を有することについては良く知られているが、他のムコ多糖の機能については必ずしも明らかではなく、細胞や組織を支えて安定化し、あるいは潤滑剤の役割をなし、またその酸性基によるイオン交換によって電解質の調節、水分の保持にあずかっているものと考えられているに過ぎない。
【0006】
尚、ムコ多糖の中で、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸及びその多硫酸化物は優れた保湿剤として知られ、化粧品のみならず医薬品としても広く使用されている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、筋細胞を意図的に成長させ得る剤を提供することを目的にするものである。また本発明は、抗原性がないか若しくは極めて少なく、生体適合性に優れる骨格筋成長剤を提供することを目的にするものである。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を重ねた結果、動物の結合組織の基質や体液に広く分布する複合多糖であるムコ多糖類に筋細胞を成長させる作用があり、とりわけその作用効果は該ムコ多糖類を人為的に硫酸化処理して得られる多硫酸化物に大きいことを見出して、本発明を完成するに至った。
【0009】
すなわち、本発明は、酸性ムコ多糖またはその塩を含むことを特徴とする骨格筋成長剤である。
【0010】
また本発明は、上記骨格筋成長剤において、酸性ムコ多糖が人為的に硫酸化されてなるものであることを特徴とするものである。
【0011】
更に本発明は、酸性ムコ多糖またはその塩を含むことを特徴とする骨格筋成長剤において、酸性ムコ多糖が多硫酸化物であることを特徴とするものである。
【0012】
更にまた本発明は、上記骨格筋成長剤において、酸性ムコ多糖がコンドロイチン硫酸の多硫酸エステルであることを特徴とするものである。
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明に用いられる酸性ムコ多糖は、アミノ糖とウロン酸若しくはガラクトースとの二糖単位の繰り返し構造からなる長い直鎖状の複合多糖で、硫酸基又はカルボキシ基等の存在によって高い負電荷を有するポリアニオンである。
【0014】
ここでアミノ糖とは糖のアルコール性水酸基がアミノ基で置換されたものを広く意味するが、具体的にはD−グルコサミン及びD−ガラクトサミン等のアミノヘキソース等が例示される。好ましくはD−グルコサミン、D−ガラクトサミンである。
【0015】
また本発明で、ウロン酸とはアルドースの第一アルコールが酸化されてカルボキシル基となったものを広く意味するが、具体的にはD−グルクロン酸、L−イズロン酸、D−ガラクツロン酸、D−マンヌロン酸、L−グルロン酸等の天然由来のウロン酸が例示される。好ましくはD−グルクロン酸、D−イズロン酸である。
【0016】
アミノ糖とウロン酸若しくはガラクトースとの組み合わせは特に制限されないが、具体的には例えばD−グルコサミンとD−グルクロン酸を二糖単位として有するヒアルロン酸、D−ガラクトサミンとD−グルクロン酸を二糖単位として有するコンドロイチンまたはコンドロイチン硫酸、D−グルコサミンとL−イズロン酸若しくはD−グルクロン酸を二糖単位として有するヘパリンまたはヘパラン硫酸、D−ガラクトサミンとL−イズロン酸若しくはD−グルクロン酸を二糖単位として有するデルタマン硫酸、D−グルコサミンとD−ガラクトースを二糖単位として有するケラタン硫酸が挙げられる。好ましくはD−ガラクトサミンとD−グルクロン酸を二糖単位として有するコンドロイチンまたはコンドロイチン硫酸、D−グルコサミンとL−イズロン酸若しくはD−グルクロン酸を二糖単位として有するヘパリンまたはヘパラン硫酸、D−ガラクトサミンとL−イズロン酸若しくはD−グルクロン酸を二糖単位として有するデルタマン硫酸である。
【0017】
酸性ムコ多糖の塩としては、生物学的又は薬学的に許容され得る塩が広く例示できるが、具体的にはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩等が挙げられ、これらの複数塩であってもよい。
【0018】
酸性ムコ多糖は、その由来によって限定されるものではないが、天然由来、好ましくはヒトを含む動物に由来するものであり、被験者に対する免疫原性乃至は抗原性のないものが望ましい。
【0019】
また、本発明で用いられる酸性ムコ多糖は硫酸化物であることが好ましく、更には多硫酸化物であることが好ましい。
【0020】
なお、本発明の硫酸化ムコ多糖はその由来を特に限定するものではないが、より好適なものとしては、例えば前述のムコ多糖類に対して人為的に硫酸化処理を施すことによって硫酸化してなるものが挙げられる。
【0021】
ムコ多糖の硫酸化物としては、前記のアミノ糖とウロン酸若しくはガラクトースとの二糖であって硫酸基を有するものを繰り返し単位とする多糖類、及び該多糖類が更に硫酸化されてなるものが例示される。好適には、硫酸基を単糖当たり、通常平均0.55〜5分子、好ましくは平均0.6〜2.9分子、より好ましくは平均0.7〜2分子の割合で有するものが挙げられる。
【0022】
本発明で用いられる酸性ムコ多糖の硫酸化物もしくはその塩は、その平均分子量が、1000〜10000000程度であり、好ましくは、5000〜1000000程度、より好ましくは10000〜100000程度、更に一層好ましくは10000〜50000であることが望ましい。
【0023】
酸性ムコ多糖の硫酸化物の具体例としては、コンドロイチンポリ硫酸と称されるコンドロイチン硫酸Dやコンドロイチン硫酸E及びケラタンポリ硫酸などのムコ多糖類が挙げられ、ヘパリン、ヒアルロン酸の硫酸エステル等が広く例示される。中でも好ましくは、コンドロイチンポリ硫酸と称されるコンドロイチン硫酸Dやコンドロイチン硫酸E及びケラタンポリ硫酸などのムコ多糖類である。
【0024】
ムコ多糖類の硫酸化処理は、例えば次のように行うことができる。まず、原料の多糖1gに対して、氷冷した溶媒を10〜30ml用意し、これに硫酸化剤を原料多糖1gに対して2〜6倍を加える。この溶液に、原料の多糖1gを加えて、0℃〜100℃で、1〜10時間反応させて、硫酸化を行う。使用する溶媒としてはピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジアルキルアクリルアミドなどが挙げられ、硫酸化剤としてはクロロスルホン酸、トリエチルアミン−サルファトリオキサイド錯塩等が使用できる。
【0025】
本発明の骨格筋成長剤は、上記するような酸性ムコ多糖、好ましくは酸性ムコ多糖の多硫酸化物を含有することを特徴とするものであるが、これらのものに換えて若しくはこれらと一緒に、アミノ糖を繰り返し単位として有する多糖類、その誘導体又はそれらの薬学的に許容され得る塩を含んでいてもよい。
【0026】
従って、本発明は、アミノ糖若しくはその誘導体を繰り返し単位として有する多糖類、又はそれらの塩を含有することを特徴とする骨格筋成長剤をも提供するものである。
【0027】
ここでアミノ糖とは、前述で例示したものが挙げられるが、好ましくはD−ガラクトサミン、D−グルコサミンなどのアミノヘキソースであり、より好ましくはD−ガラクトサミン、D−グルコサミンである。本発明で用いられる多糖類は、これらの糖の単独で構成されてもよいし、また2種以上の糖の組み合わせで構成されていてもよい。好ましくは、D−ガラクトサミンから構成されるD−ガラクトサミノオリゴ糖又はD−ポリガラクトサミンである。
【0028】
アミノ糖の誘導体としては、天然に存在するアミノ糖の誘導体が挙げられるが、具体的にはN−アセチル体、O−アセチル体、N−グルコシル体が例示される。好ましくはN−アセチル体であり、より好ましくはN−アセチルD−ガラクトサミノオリゴ糖またはN−アセチルD−ポリガラクトサミンである。
【0029】
本発明で用いられる多糖類は、アミノ糖単独若しくはアミノ糖の誘導体単独から構成されるものであってもよいが、それらを2種以上組み合わせて構成されるものであってもよい。
【0030】
多糖類がN−アセチル体を含む場合、アセチル基の含有割合は、アセチル基を単糖当たり、通常平均1〜3分子、好ましくは平均1分子が例示される。
【0031】
本発明で用いられるアミノ糖若しくはその誘導体を繰り返し単位として有する多糖類又はそれらの塩は、その平均分子量が通常10000〜500000程度であり、好ましくは10000〜50000程度である。
【0032】
上記多糖類は、ムコ多糖等と同様にその由来によって限定されるものではないが、天然由来、好ましくはヒトを含む動物に由来するものであり、被験者に対する免疫原性ないしは抗原性のないものが望ましい。
【0033】
本発明の骨格筋成長剤は、前述の酸性ムコ多糖類又はその塩を含むことを特徴とするものであり、本発明の効果を損なわない限り、通常使用し得る生理学的若しくは薬学的に許容され得る担体、賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、界面活性剤、潤滑剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味・矯臭剤又は安定剤等を包含することもできる。
【0034】
本発明による骨格筋成長剤は、ヒト及びその他の動物に、経口投与又は非経口投与(例えば、筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮投与など)によって投与することができるものであるが、好ましくは非経口投与、より好ましくは筋肉注射である。
【0035】
本発明の骨格筋成長剤は、このような種々の投与経路に応じて任意の剤形に調製することができる。具体的には、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、細粒剤、及びトローチ錠などの経口剤や、注射剤、直腸投与剤、水溶性座剤等のいずれかの製剤形態に調製することができる。
【0036】
本発明の骨格筋成長剤の適応症としては基底膜に関わる疾患、例えば馬杉腎炎、基底細胞癌等への適応が考えられる。
【0037】
本発明の骨格筋成長剤の投与量は、用量、年齢、性別等を考慮して適宜決定されるが、投与するヒト又はその他の動物の体重を基準にして、1μg/kgで効果が認められ、これを1回投与した場合、長期間その効果が観察される。
【0038】
【実施例】
以下、本発明の内容を以下の実施例を用いて具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0039】
実施例1
実験用動物として、7週齢のddyマウス雄(体重31〜35g、各実験:n=10)を用いた。また、酸性ムコ多糖類として、表1に示す2種類のコンドロイチン硫酸の多硫酸化物を採用した。
【0040】
【表1】
【0041】
尚、各種のコンドロイチン酸多硫酸エステルは、リン酸緩衝液(pH6.8〜7.6)に溶解して、該緩衝液100μl中に、マウスに対する投与量がマウス体重1kg当たり1μg又は100μgとなるような割合で含まれるように調製した。
【0042】
マウス下腿部背部の皮膚を切開後、26Gの注射針を用いて、被検筋であるヒラメ筋に100μlの各種コンドロイチン硫酸多硫酸エステル溶液を直接注入した。
【0043】
また、比較対照実験として、対照群のマウスに生理食塩水を同量注入した。
【0044】
コンドロイチン酸多硫酸エステル溶液を投与してから4週間後、各マウスを麻酔下で屠殺して、被検筋であるヒラメ筋を注意深く摘出してそれぞれの重量を測定した。
【0045】
なお、動物は、温度23℃/湿度50%で完全自動制御された部屋で、自由に餌と水が摂取できる環境下で飼育した。
【0046】
結果を図1〜図5に示す。
【0047】
図2〜図5の結果より、コンドロイチン硫酸の多硫酸エステルの投与により筋肉細胞が増殖していることが分かる。
【0048】
具体的には、試料1及び試料2は共に低用量(1μl/kg)でもマウスの筋重量を有意に増加させ(コントロールに対して、約20%の増)、非常に良い結果が得られた。ちなみに、筋ジストロフィー患者に臨床的に筋肉のサテライト細胞を移植した場合の筋重量の増加は5%程度であり、このことからも本発明の薬剤の有用性がうかがわれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の骨格筋成長剤を投与したマウスの体重の変化を示した図である。カラム1は試料1を1μg/kg体重の割合で、カラム2は試料2を1μg/kg体重の割合で、カラム3は試料1を100μg/kg体重の割合で、カラム4は試料2を100μg/kg体重の割合でそれぞれマウスに投与した場合のマウスの4週間後の体重(g)を示すものである。カラム5はコンドロイチン硫酸の多硫酸エステルの代わりにリン酸緩衝液100μlを投与したマウス(コントロール)の4週間後の体重を示す。
【図2】骨格筋成長剤(試料1)を体重kgあたり1μgの割合で投与したマウスの4週間後のヒラメ筋重量(mg)の増加をコントロールと比較した図を示す。
【図3】骨格筋成長剤(試料2)を体重kgあたり1μgの割合で投与したマウスの4週間後のヒラメ筋重量(mg)の増加をコントロールと比較した図を示す。
【図4】骨格筋成長剤(試料1)を体重kgあたり100μgの割合で投与したマウスの4週間後のヒラメ筋重量(mg)の増加をコントロールと比較した図を示す。
【図5】骨格筋成長剤(試料2)を体重kgあたり100μgの割合で投与したマウスの4週間後のヒラメ筋重量(mg)の増加をコントロールと比較した図を示す。
Claims (2)
- コンドロイチン硫酸の多硫酸化エステルまたはその塩を含むことを特徴とする骨格筋成長剤。
- コンドロイチン硫酸の多硫酸化エステルが人為的に多硫酸化されてなることを特徴とする請求項1記載の骨格筋成長剤。
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