CN106831541A - 毒蕈碱性m1受体激动剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及毒蕈碱性M1受体激动剂。本发明涉及为毒蕈碱性M1受体激动剂并且可用于治疗毒蕈碱性M1受体介导的疾病的化合物。还提供地是含有这些化合物的药物组合物和这些化合物的治疗性用途。提供的化合物具有以下化学式I，其中：n是1或2；p是0、1或2；q是0、1或2；并且R1‑R6如本文定义。

Description

毒蕈碱性M1受体激动剂
本申请是申请号为201280066372.3，申请日为2012年11月16日，发明名称为“药物化合物”的申请的分案申请。
本发明涉及为毒蕈碱性M1受体激动剂并且可用于治疗毒蕈碱性M1受体介导的疾病的化合物。还提供地是含有这些化合物的药物组合物和这些化合物的治疗性用途。
发明背景
毒蕈碱性乙酰胆碱受体(mAChR)是介导神经递质乙酰胆碱在中枢和外周神经系统中发挥作用的G蛋白偶联受体超家族成员。已经克隆了5种mAChR亚型，M1至M5。M1 mAChR优势地在皮层、海马、纹状体和丘脑中突触后表达；M2 mAChR优势地位于脑干和丘脑中，不过也位于皮质、海马和纹状体中，在那里它们位于胆碱能突触末梢上(Langmead(兰米德)等人，2008 Br J Pharmacol(英国药理学杂志))。然而，M2 mAChR还在心脏组织(其中它们介导心脏的迷走神经支配神经)上以及平滑肌和外分泌腺中外周表达。M3 mAChR以相对低的水平在CNS中表达，但在平滑肌和腺组织如汗腺和唾液腺中广泛表达(兰米德等人，2008，英国药理学杂志)。
中枢神经系统中的蕈毒碱受体，特别是M1 mAChR，在介导高级认知过程方面发挥至关重要的作用。与认知损害相关的疾病，如阿尔茨海默病，伴随基底前脑中胆碱能神经元的丧失(Whitehouse(怀特豪斯)等人，1982 Science(科学))。在也具有认知损害作为临床现象重要组分的精神分裂症中，mAChR密度在精神分裂症受试者的前额皮质、海马和尾状壳核中降低(Dean(迪安)等人，2002 Mol Psychiatry(精神病学))。另外，在动物模型中，中央胆碱能途径的阻滞或损伤导致严重认知缺陷并且已经显示非选择性mAChR拮抗剂在精神病患者中诱导拟精神病作用。胆碱能替代疗法主要基于使用乙酰胆碱酯酶抑制剂以防止内源性乙酰胆碱分解。已经显示这些化合物在临床中对征候性认知能力下降显示功效，但是产生因刺激外周M2和M3 mAChR所致的剂量限制性不良事件，包括胃肠道运动性紊乱、心动过缓、恶心和呕吐(http://www.drugs.com/pro/donepezil.html；http://www.drugs.com/ pro/rivastigmine.html)。
其他的找寻工作已经指向鉴定M1 mAChR直接激动剂，目的在于引起认知功能选择性改善，伴随有利的不良作用谱。这类工作导致鉴定了由化合物如呫诺美林、AF267B、沙可美林、米拉美林(milameline)和西维美林(cevimeline)例举的一系列激动剂。这些化合物中许多已经显示在啮齿类和/或非人灵长类中的前临床认知模型内高度有效。米拉美林已经在啮齿类中对东莨菪碱诱导的工作记忆和空间记忆缺陷显示功效；沙可美林在狨猴中在目视物体区分任务中展示功效并且呫诺美林以被动避让范式逆转mAChR拮抗剂诱导的认知表现缺陷。
阿尔茨海默病(AD)是侵袭老年人的最常见神经变性病(2006年世界范围二千六百六十万人)，导致严重记忆丧失和认知功能障碍。该疾病的病原学是复杂的，但是以两种标志性脑病理学为特征：主要由淀粉样蛋白-β(Aβ)肽组成的淀粉样蛋白斑聚集物和由过度磷酸化的τ蛋白形成的神经原纤维缠结物。认为Aβ积累是AD进展中的核心特征，并且因而，用于治疗AD的许多假定疗法目前靶向对Aβ产生的抑制。Aβ源自膜结合型淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白酶剪切。APP由两条途径加工：非淀粉样蛋白生成途径和淀粉样蛋白生成途径。APP被γ-分泌酶切割是两条途径共有的，但是在非淀粉样蛋白生成途径中，APP由α-分泌酶切割以产生可溶性APPα。然而，在淀粉样蛋白生成途径中，APP由β-分泌酶切割以产生可溶性APPβ并且还产生Aβ。体外研究已经显示mAChR激动剂可以促进APP向可溶性方向加工(非淀粉样蛋白生成途径)。体内研究显示mAChR激动剂(AF267B)改变3xTgAD转基因小鼠(阿尔茨海默病不同组分模型)中的疾病样病理学(Caccamo(卡卡莫)等人，2006 Neuron(神经元))。已经显示mAChR激动剂西维美林在阿尔茨海默患者中导致Aβ脑脊液水平小但明显的降低，因此显示潜在的疾病修正功效(Nitsch(尼奇)等人，2000 Neurol(神经病学))。
临床前研究已经提示mAChR激动剂以一系列前临床的范式显示非典型抗精神病药样谱。mAChR激动剂(呫诺美林)逆转多巴胺介导的多种行为，包括大鼠中苯丙胺诱导的运动、小鼠中阿扑吗啡诱导的攀爬、单侧6-OH-DA损伤的大鼠中多巴胺激动剂驱动的翻转和猴中苯丙胺诱导的运动不安定(在无EPS易患性的情况下)。还已经显示它抑制A10，但是不抑制A9，多巴胺细胞放电和条件化避让，并且在大鼠中诱导前额皮质和伏核中的c-fos表达，但是不诱导纹状体中的c-fos表达。这些数据均提示一种非典型抗精神病药样谱(Mirza(米尔扎)等人，1999 CNS Drug Rev(中枢神经系统药物综述))。
呫诺美林、沙可美林、米拉美林和西维美林均已经推进至用于治疗阿尔茨海默病和/或精神分裂症的临床开发的多种阶段。针对呫诺美林的II期临床研究展示其针对各种认知症状范围的功效，包括与阿尔茨海默病相关的行为干扰和幻觉(Bodick(伯迪克)等人，1997 Arch Neurol(神经病学))。这种化合物还在精神分裂症患者的小型II期研究中接受评估并且与安慰剂对照相比时，产生显著的阳性和阴性症状减少(Shekhar(谢卡尔)等人，2008 Am J Psych(美国神经病学杂志))。然而，在全部临床研究中呫诺美林和其他相关的mAChR激动剂已经就包括恶心、胃肠道疼痛、腹泻(diahorrhea)、大量出汗(出汗过多)，多涎(分泌唾液过多)、晕厥和心动过缓的胆碱能不良事件方面展示不可接受的安全余量。
蕈毒碱受体参与中枢和周围神经痛。疼痛可以分成三个不同类型：急性、炎性和神经病性。急性疼痛在维持生物安全免受可能产生组织损伤的刺激方面发挥重要保护功能；然而需要管理术后疼痛。
炎性疼痛可以因许多原因出现，包括组织损伤、自身免疫反应和病原体侵入，并且由导致神经元炎症和疼痛的炎性介质(如神经肽和前列腺素)的作用触发。神经性疼痛与针对非痛性刺激的异常痛性感觉相关。神经性疼痛与许多不同疾病/创伤如脊髓损伤、多发性硬化、糖尿病(糖尿病性神经病)、病毒性感染(如HIV或疱疹)相关。它还在癌症中常见，原因在于疾病或化疗副作用。已经显示通过激活脊髓中的受体和脑中的高级疼痛中心，对蕈毒碱受体的激活在许多疼痛状态下可镇痛。已经显示通过乙酰胆碱酯酶抑制剂增加内源性乙酰胆碱水平、用激动剂或变构调节物直接激活蕈毒碱受体具有镇痛活性。相反，用拮抗剂或使用敲除小鼠封闭蕈毒碱受体增加疼痛敏感性。M1受体在疼痛中作用的证据由D.F.Fiorino(D.F.菲奥里诺)和M.Garcia-Guzman(M.加西亚-古斯曼)，2012综述。
最近，已经鉴定到少数化合物，这些化合物针对M1 mAChR亚型显示胜过外周表达的mAChR亚型的改善选择性(Bridges(布里奇斯)等人，2008 Bioorg Med Chem Lett(生物有机和医药化学通讯)；Johnson(约翰逊)等人，2010生物有机和医药化学通讯；Budzik(巴茨克)等人，2010 ACS Med ChemLett(ACS医药化学通讯))。尽管针对M3 mAChR亚型的选择性水平增加，但是这些化合物中一些化合物对这种亚型和M2 mAChR亚型均保留显著的激动剂活性。这里，我们描述了一系列化合物，它们出乎意料地对M1 mAChR显示超过M2和M3受体亚型的高水平选择性。
发明简述
本发明提供作为毒蕈碱性M1受体激动剂具有活性的化合物。更具体地，本发明提供了相对于M2、M3和M4受体亚型显示出M1受体选择性的化合物。因此，在第一实施例中(实施例1.1)，本发明提供一种具有化学式(1)的化合物：
或其盐，其中：
n是1或2；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
R1是C1-10非芳族烃基，该非芳族烃基任选地用1个至6个氟原子取代并且其中烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替换；
R2是氢或C1-10非芳族烃基；
或R1和R2连同与它们连接的氮原子一起形成4至9元环的非芳族杂环基，其中杂环可以任选地含有选自O、N和S的第二杂原子及其氧化形式；并且其中杂环可以任选地用选自C1-2烷基；氟和氰基的1至6个更多种取代基取代；
R3选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-3烷氧基；和C1-5非芳族烃基，该非芳族烃基任选地用1个至6个氟原子取代并且其中烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子替换；
R4是C1-6非芳族烃基，该非芳族烃基任选地用1个至6个氟原子取代并且其中烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替换；
R5不存在或是氟；并且
R6不存在或是氟。
本申请提供了以下内容：
项目1.一种具有化学式(1)的化合物：
或其盐，其中：
n是1或2；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
R1是C1-10非芳族烃基，该非芳族烃基任选地用1个至6个氟原子取代并且其中烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替换；
R2是氢或C1-10非芳族烃基；
或R1和R2连同与它们连接的氮原子一起形成4至9元环的非芳族杂环基，其中杂环可以任选地含有选自O、N和S的第二杂原子及其氧化形式；并且其中杂环可以任选地用选自C1-2烷基；氟和氰基的1至6个更多种取代基取代；
R3选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-3烷氧基；和C1-5非芳族烃基，该非芳族烃基任选地用1个至6个氟原子取代并且其中烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子替换；
R4是C1-6非芳族烃基，该非芳族烃基任选地用1个至6个氟原子取代并且其中烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替换；
R5不存在或是氟；并且
R6不存在或是氟。
项目2.根据项目1所述的化合物，其中n是2。
项目3.根据项目1或项目2所述的化合物，其中R1选自：
任选地用1至6个氟原子取代的C1-6烷基；
任选地用1至6个氟原子取代的甲氧基-C1-4烷基；
C1-6烷氧基；
C2-6烯基；
C2-6炔基；
任选地用1个或2个甲基取代的C3-6环烷基；
C4-5环烷基-CH2-，其中C4-5环烷基部分任选地用1个C1-2烷基取代并且其中C4-5环烷基部分的一个碳原子可以任选地由氧原子替换；
环丙基-C1-3烷基；
环戊烯基；
金刚烷基；和
甲基-双环并[2.2.2]辛基。
项目4.根据项目1至3中任一项所述的化合物，其中R1选自2-甲基丙基、叔丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁-2-基、环丁基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、异丙基、1-甲基环己基、1-甲基环戊基甲基、2-环丙基丙基、1-甲基环丁基、环戊基、2,3-二甲基丁-2-基、1-乙基环丁基甲基、1-甲基环戊基、2-环丙基丙-2-基、环丁基、1-甲基环丁基甲基、1-(三氟甲基)环丁基、1-乙基环丁基、(2H3)甲基(2H6)丙基和2-甲基戊-2-基。
项目5.根据项目1至4中任一项所述的化合物，其中R2选自氢、甲基、乙基和异丙基。
项目6.根据项目1至5中任一项所述的化合物，其中R3选自氢、氟、氰基、甲氧基和甲基。
项目7.根据项目1至6中任一项所述的化合物，其中R4选自甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。
项目8.根据项目1至7中任一项所述的化合物，其中p是0。
项目9.根据项目1至8中任一项所述的化合物，其中q是0。
项目10.根据项目1所述的化合物，具有化学式(2)：
其中R1、R3、R4R5、R6、p和q如项目1至9中任一项所限定。
项目11.根据项目1所述的化合物，具有化学式(3)：
其中R1、R3、R4R5、R6、p和q如项目1至9中任一项所限定。
项目12.根据项目10或11所述的化合物，其中p是0，q是0并且R3是H。
项目13.根据项目10至12中任一项所述的化合物，其中R1选自2-甲基丙基、叔丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁-2-基、环丁基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、异丙基、1-甲基环己基、1-甲基环戊基甲基、2-环丙基丙基、1-甲基环丁基、环戊基、2,3-二甲基丁-2-基、1-乙基环丁基甲基、1-甲基环戊基、2-环丙基丙-2-基、环丁基、1-甲基环丁基甲基、1-(三氟甲基)环丁基、1-乙基环丁基、(2H3)甲基(2H6)丙基和2-甲基戊-2-基。
项目14.根据项目1所述的化合物，其中该化合物选自如表1中所示的编号为1-82的化合物。
项目15.根据项目1所述的化合物，该化合物选自：
4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯；
(4R)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((1-甲基环丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
(4S)-4-[4-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]-1-哌啶基]吖庚环-1-羧酸乙酯；
及其盐。
项目16.根据项目1至15中任一项所述的化合物，用于药物中。
项目17.一种药物组合物，包含如项目1至15中任一项所限定的化合物和药学上可接受的赋形剂。
项目18.根据项目1至15中任一项所述的化合物，该化合物具有毒蕈碱性M1受体激动剂活性。
项目19.如本文实施例1.1至1.70、2.1至2.26、3.1和4.1至4.3中任一个中所限定的发明。
项目20.根据项目1至15所述的化合物，用于治疗认知障碍或精神障碍或用于治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或缓解其严重性。
附图
图1-4显示本发明化合物的功效。图1-3涉及B部分中描述的被动避让测定法。如Foley(福来)等人，(2004)Neuropsychopharmacology(神经心理药物学)先前所描述那样实施研究。在被动避让任务中，在训练后6小时施用东莨菪碱(1mg/kg，腹膜内)使得动物遗忘该范式。在训练阶段之前90分钟通过经口灌胃施用，检验3、10和30mg/kg(口服)游离碱的剂量范围。图1显示发现实例27以剂量依赖性方式逆转东莨菪碱诱导的范式遗忘，ED50近似地为大约10mg/kg(口服)。30mg/kg的作用类似于充当阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(0.1mg/kg，腹膜内)产生的作用。
图2显示发现实例65以剂量依赖性方式逆转东莨菪碱诱导的范式遗忘，在急性施用10和30mg/kg(p<0.05；Bonferroni(邦费罗尼)事后检验)后观察到显著作用。在10和30mg/kg时的作用相对于充当阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(0.1mg/kg，腹膜内)产生的作用并非显著差异。
图3显示发现实例65以剂量依赖性方式逆转东莨菪碱诱导的遗忘，在急性施用10mg/kg(口服)后观察到显著作用(p<0.05；邦费罗尼事后检验)。在10mg/kg时的作用相对于充当阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(0.1mg/kg，腹膜内)产生的作用并非显著差异。实例65和多奈哌齐的组合未导致活性丧失，相反该组合在每种剂量组合下具有加合效应，如通过Mann Whitney(曼恩-惠特尼)u-检验所分析。
图4显示实例65在实例D中描述的啮齿类物体识别测定法中的作用。统计分析确定与媒介物处理的对照相比时，实例65的10和30mg/kg处理和3mg/kg阳性对照加兰他敏治疗显著地改善新物体识别记忆(p<0.05)。多奈哌齐(0.1mg/kg)对新物体识别没有影响。在装置中10分钟训练阶段期间，评定动物的探索行为。在探索任一物体方面或在媒介物处理的对照和任何药物处理组之间不存在差异。
详细描述
本发明提供作为毒蕈碱性M1受体激动剂具有活性的化合物。更具体地，本发明提供了相对于M2、M3和M4受体亚型显示出M1受体选择性的化合物。因此，在第一实施例中(实施例1.1)，本发明提供一种具有化学式(1)的化合物：
或其盐，其中：
n是1或2；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
R1是C1-10非芳族烃基，该非芳族烃基任选地用1个至6个氟原子取代并且其中烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替换；
R2是氢或C1-10非芳族烃基；
或R1和R2连同与它们连接的氮原子一起形成4至9元环的非芳族杂环基，其中杂环可以任选地含有选自O、N和S的第二杂原子及其氧化形式；并且其中杂环可以任选地用选自C1-2烷基；氟和氰基的1至6个更多种取代基取代；
R3选自氢；卤素；氰基；羟基；C1-3烷氧基；和C1-5非芳族烃基，该非芳族烃基任选地用1个至6个氟原子取代并且其中烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子替换；
R4是C1-6非芳族烃基，该非芳族烃基任选地用1个至6个氟原子取代并且其中烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替换；
R5不存在或是氟；并且
R6不存在或是氟。
特别的和优选的具有化学式(1)的化合物如以下实施例1.2至1.53中所限定：
1.2根据实施例1.1的化合物，其中n是1。
1.3根据实施例1.1的化合物，其中n是2。
1.4根据实施例1.1至1.3中任一实施例的化合物，其中R1是C1-10非芳族烃基，该非芳族烃基任选地用1个至6个氟原子取代并且其中烃基的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替换；C1-10非芳族烃基含有0、1或2个碳-碳多键。
1.5根据实施例1.1至1.4中任一实施例的化合物，其中R1选自C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；和由C3-10环烷基或C5-6环烯基组成或含前述基团的C1-10非芳族烃基；所述烷基、烯基、炔基和非芳族烃基的每一者任选地用1个至6个氟原子取代；并且其中烷基、烯基、炔基和非芳族烃基的每一者的1个或2个但并非全部碳原子可以任选地由选自O、N和S的杂原子及其氧化形式替换。
1.6根据实施例1.1至1.5中任一实施例的化合物，其中R1选自：
·任选地用1至6个氟原子取代的C1-6烷基；
·任选地用1至6个氟原子取代的甲氧基-C1-4烷基；
·C1-6烷氧基；
·C2-6烯基；
·C2-6炔基；
·任选地用1个或2个甲基取代的C3-6环烷基；
·C4-5环烷基-CH2-，其中C4-5环烷基部分任选地用1个C1-2烷基取代并且其中C4-5环烷基部分的一个碳原子可以任选地由氧原子替换；
·环丙基-C1-3烷基；
·环戊烯基；和
·甲基-双环并[2.2.2]辛基。
1.7根据实施例1.1至1.5中任一实施例的化合物，其中R1选自：
·任选地用1至6个氟原子取代的C1-6烷基；
·任选地用1个或2个甲基取代的C3-6环烷基；
·C4-5环烷基-CH2-，其中C4-5环烷基部分任选地用1个C1-2烷基取代并且其中C4-5环烷基部分的一个碳原子可以任选地由氧原子替换；
·环丙基-C1-3烷基；和
·甲基-双环并[2.2.2]辛基。
1.8根据实施例1.1至1.5中任一实施例的化合物，其中R1是任选地用1至6个氟原子取代的C1-6烷基。
1.9根据实施例1.1至1.5中任一实施例的化合物，其中R1是任选地用1个或2个甲基取代的C3-6环烷基。
1.10根据实施例1.1至1.5中任一实施例的化合物，其中R1是C4-5环烷基-CH2-，其中C4-5环烷基部分任选地用1个C1-2烷基取代并且其中C4-5环烷基部分的一个碳原子可以任选地由氧原子替换。
1.11根据实施例1.1至1.5中任一实施例的化合物，其中R1是环丙基-C1-3烷基。
1.12根据实施例1.1至1.5中任一实施例的化合物，其中R1是甲基-双环并[2.2.2]辛基。
1.13根据实施例1.1至1.5中任一实施例的化合物，其中R1选自以下基团A至AS：
其中星号指基团与酰胺氮原子连接的点。
1.14根据实施例1.13的化合物，其中R1选自基团A、B、D、E、F、G、L、M、N、O、Q、R、T、V、W、Y、AA、AB、AC、AJ、AK、AO、AP和AR(其中R1选自2-甲基丙基、叔丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁-2-基、环丁基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、异丙基、1-甲基环己基、1-甲基环戊基甲基、2-环丙基丙基、1-甲基环丁基、环戊基、2,3-二甲基丁-2-基、1-乙基环丁基甲基、1-甲基环戊基、2-环丙基丙-2-基、环丁基、1-甲基环丁基甲基、1-(三氟甲基)环丁基、1-乙基环丁基、(2H3)甲基(2H6)丙基和2-甲基戊-2-基)。
1.15根据实施例1.1至1.6中任一实施例的化合物，其中R1选自2-甲基丙基；2,2-二甲基丙基；叔丁基；2-甲基-丁-2-基；2,3-二甲基丁-2-基；环丙基甲基；环丁基甲基；环戊基；环戊基甲基；1-甲基环丁基；1-甲基环戊基；1甲基环己基；1-甲基环戊基-甲基；环丙基-丙-2-基；和1-乙基-环丁基甲基。
1.15a根据1.14的化合物，其中R1选自基团A、F、G、O、R、T、V、W、Y、AA、AB、AJ、AO和AP(其中R'选自2-甲基丙基、2-甲基丁-2-基、环丁基甲基、1-甲基环己基、2-环丙基丙基、1-甲基环丁基、环戊基、2,3-二甲基丁-2-基、1-乙基环丁基甲基、1-甲基环戊基、2-环丙基丙-2-基、1-甲基环丁基甲基和1-乙基环丁基和(2H3)甲基(2H6)丙基)。
1.16根据实施例1.15或1.15a的化合物，其中R1选自2-甲基丙基和1-甲基环丁基。
1.17根据实施例1.16的化合物，其中R1是2-甲基丙基。
1.18根据实施例1.16的化合物，其中R1是1-甲基环丁基。
1.19根据实施例1.1至1.18中任一实施例的化合物，其中R2选自氢和C1-6烷基。
1.20根据实施例1.19的化合物，其中R2选自氢、甲基、乙基和异丙基。
1.21根据实施例1.20的化合物，其中R2是氢。
1.22根据实施例1.1至1.21中任一实施例的化合物，其中R3选自氢、卤素、氰基、羟基、C1-3烷氧基和C1-4烷基。
1.23根据实施例1.22的化合物，其中R3选自氢、氟和甲基、氰基和甲氧基。
1.23a根据实施例1.22的化合物，其中R3选自氢、氟和甲基、氰基和甲氧基，并且R1是1-甲基环丁基。
1.24根据实施例1.23或1.23a的化合物，其中R3选自氢和氟。
1.25根据实施例1.24的化合物，其中R3是氢。
1.26根据实施例1.24的化合物，其中R3是氟。
1.27根据实施例1.1至1.26中任一实施例的化合物，其中R4是无环C1-6烃基。
1.28根据实施例1.27的化合物，其中R4是无环C1-3烃基。
1.29根据实施例1.20的化合物，其中R4是C1-3烷基或C2-3炔基。
1.30根据实施例1.29的化合物，其中R4选自甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基。
1.31根据实施例1.30的化合物，其中R4是甲基。
1.32根据实施例1.1至1.31中任一实施例的化合物，其中R5是氟。
1.33根据实施例1.1至1.32中任一实施例的化合物，其中p是0或1。
1.34根据实施例1.1至1.31中任一实施例的化合物，其中p是0。
1.35根据实施例1.1至1.32中任一实施例的化合物，其中p是1。
1.36根据实施例1.1至1.35中任一实施例的化合物，其中R6是氟。
1.37根据实施例1.1至1.36中任一实施例的化合物，其中q是0或1。
1.38根据实施例1.1至1.35中任一实施例的化合物，其中q是0。
1.39根据实施例1.1至1.36中任一实施例的化合物，其中q是1。
1.40根据实施例1.1的化合物，具有化学式(2)：
其中R1、R3、R4、R5、R6、p和q是如实施例1.1和1.3至1.39的任一个实施例中所限定。
1.41根据实施例1.40的化合物，具有化学式(3)：
其中R1、R3、R4、R5、R6、p和q是如实施例1.1和1.3至1.39的任一个实施例中所限定。
1.42根据实施例1.40的化合物，具有化学式(4)：
其中R1、R3、R4、R5、R6、p和q是如实施例1.1和1.3至1.39的任一个实施例中所限定。
1.43根据实施例1.1的化合物，该化合物如实例1至64的任一个实例中所限定。
1.43a根据实施例1.1的化合物，该化合物如实例65至82的任一个实例中所限定。
1.43b根据实施例1.1的化合物，该化合物如实例1至82的任一个实例中所限定。
1.44根据实施例1.43的化合物，所述化合物选自实例6、7、8、9、10、11、15、16、17、18、27、30、31、37、39、40、41、42、43、44、45、46、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、63和64的化合物及其盐或根据实施例1.43a的化合物，这种化合物选自实例65、66、67、73、74、75、77、78、79、80、81和82的化合物及其盐。
1.45根据实施例1.44的化合物，该化合物是4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯或其盐。
1.46根据实施例1.45的化合物，该化合物是(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯或其盐。
1.47根据实施例1.45的化合物，该化合物是(4R)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯或其盐。
1.48根据实施例1.44的化合物，该化合物是4-(4-((1-甲基环丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯或其盐。
1.48a根据实施例1.48的化合物，该化合物是(4S)-4-[4-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]-1-哌啶基]吖庚环-1-羧酸乙酯或其盐。
1.49根据实施例1.1至1.48a中任一实施例的化合物，该化合物具有小于550(例如小于500或小于450)的分子量。
1.50根据实施例1.1至1.49中任一实施例的化合物，该化合物处于盐形式。
1.51根据实施例1.50的化合物，其中盐是酸加成盐。
1.52根据实施例1.50或实施例1.51的化合物，其中盐是药学上可接受的盐。
定义
在本申请中除非另外指明，否则以下定义适用。
与具有化学式(1)的化合物的用途有关的术语“治疗”用来描述任何形式的介入，其中将化合物施用至受试者，该受试者患有所讨论的疾病或病症或存在患有所讨论疾病或病症的风险或可能存在患有所讨论疾病或病症的风险。因而，术语“治疗”覆盖防止性(预防性)治疗和其中正在显示疾病或病症的可度量或可检测症状的治疗。
术语“非芳族烃基”(如在“C1-10非芳族烃基”或“无环C1-5非芳族烃基”中)指由碳原子和氢原子组成并且不含有芳环的基团。烃基可以是完全饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或碳-碳叁键或双键和叁键的混合。烃基可以是直链或支链基团或可以由环状基团组成或含有环状基团。
如其中允许指定碳原子数目的情况下本文所用，术语“环烷基”包括单环状环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，和双环状基团及三环状基团。双环状环烷基包括桥接的环系统如双环庚烷、双环辛烷和金刚烷。
盐
多种具有化学式(1)的化合物可能以盐形式存在，例如酸加成盐或，在某些情况下以有机碱和无机碱的盐形式存在，如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐。全部这类盐均处于本发明的范围内，并且对具有化学式(1)的化合物的提及包括如实施例1.50至1.53中所限定的该化合物的盐形式。
盐一般是酸加成盐。
本发明的盐可以通过常规化学方法，如Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(药物盐：性能、选择和用途),P.Heinrich Stahl(P.海因里希斯塔尔)(编者)，Camille G.Wermuth(卡米尔G.维尔穆特)(编者)，ISBN:3-90639-026-8，精装本，388页，2002年8月中描述方法，从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。总体上，这类盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与适宜碱或酸在水中或在有机溶剂中或在这二者的混合物中反应来制备；通常，使用非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸加成盐(如实施例1.51中所限定)可以用广泛类型的酸(无机酸和有机酸)形成。落入实施例1.51内的酸加成盐的实例包括用酸以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂形成的单盐或二盐，其中所述酸选自下组，该组由以下酸组成：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻朊酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟乙烷磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、羟乙酸、马尿酸、氢卤酸(例如氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸)、羟基乙磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、乙酰基亮氨酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、帕莫酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、(-)-D-酒石酸、(-)-二苯甲酰基酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。
其中具有化学式(1)的化合物含有胺官能团的情况下，这些化合物可以根据技术人员熟知的方法(例如通过与烷基化剂反应)形成季铵盐。这类季铵化合物处于化学式(1)的范围内。
本发明的化合物可以作为单盐或二盐存在，这取决于从中形成盐的酸的pKa。
本发明化合物的盐形式一般是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的实例在Berge(贝尔热)等人，1977，“Pharmaceutically Acceptable Salts(药学上可接受的盐),”J.Pharm.Sci(药物科学杂志).,第66卷，第1-19页中讨论。然而，也可以制备药学上不可接受的盐作为随后可以转化成药学上可接受的盐的中间体形式。可以用于例如纯化或分离本发明化合物的这类非药学上可接受的盐形式也形成本发明的部分。
立体异构体
立体异构体是异构分子，这些分子具有相同的分子式和原子结合顺序，但是仅在其原子于空间中的立体取向方面有差异。立体异构体可以例如是几何异构体或光学异构体。
几何异构体
对于几何异构体，异构归因于双键周围原子或基团的不同取向，如碳-碳双键周围的顺式和反式(Z和E)异构，或酰胺键周围的顺式和反式异构体，或碳-氮双键周围的顺(syn)和反(anti)异构体(例如在肟中)，或其中存在限制性转动的键周围的转动异构，或环如环烷烃环周围的顺式和反式异构体。
因此，在另一个实施例中(实施例1.53a)，本发明提供根据实施例1.1至1.53中任一个实施例的化合物几何异构体。
光学异构体
在该化学式化合物含有一个或多个手性中心并且可能以两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，除非上下文需要，否则对化合物的提及包括其全部光学异构体形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，作为个体光学异构体或作为两种或更多种光学异构体的混合物(例如外消旋混合物)。
因此，在另一个实施例中(实施例1.54)，本发明提供根据实施例1.1至1.53中任一个实施例的含有手性中心的化合物。
光学异构体可以通过其光学活性表征并鉴定(即作为+和-异构体，或d和l异构体)或可以就它们的绝对立体化学而言使用Cahn(卡恩)、Ingold(英戈尔德)和Prelog(普雷洛格)开发的“R和S”命名法对它们表征，见Jerry March(杰瑞马奇)的Advanced OrganicChemistry(高等有机化学)，第4版，John Wiley&Sons(约翰威利父子出版公司),New York(纽约)，1992，第109-114页，并且还见卡恩，英戈尔德和普雷洛格，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(应用化学英文国际版),1966,5,385-415。光学异构体可以由多种技术分离，所述技术包括手性色谱(手性支持物上的色谱)，并且这类技术是本领域技术人员熟知的。作为手性色谱的替代，可以通过以下方式分离光学异构体：与手性酸如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、乙酰基亮氨酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二甲苯甲酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构盐，通过偏好结晶法分离对映异构体，并且随后解离这些盐以产生游离碱的单独对映异构体。
在本发明的化合物作为两种或更多种光学异构体形式存在的情况下，一对对映异构体中的一种对映异构体可以显示出胜于另一种对映异构体的优点，例如，就生物活性而言。因而，在某些情况下，可能想要仅使用一对对映异构体中的一种或仅使用多种对映异构体中的一种作为治疗药。
因此，在另一个实施例中(实施例1.55)，本发明提供一种含有根据实施例1.54的具有一个或多个手性中心的化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的实施例1.54化合物作为单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。
在一个一般实施例(实施例1.56)中，99％或更多(例如基本上全部)总量的实施例1.54的化合物(或其使用的化合物)作为单一光学异构体存在。
例如，在一个实施例(实施例1.57)中，该化合物作为单一对映异构体存在。
在另一个实施例中(实施例1.58)，该化合物作为单一非对映异构体存在。
本发明也提供光学异构体混合物，这些混合物可以是消旋或非消旋的。因而，本发明提供：
1.59根据实施例1.54的化合物，该化合物处于光学异构体的外消旋混合物形式。
1.60根据实施例1.54的化合物，该化合物处于光学异构体的非外消旋混合物形式。
同位素
如实施例1.1至1.60的任一个实施例中所限定的本发明化合物可以含有一个或多个同位素置换，并且对一种特定元素的提及在其范围内包括该元素的全部同位素。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧的提及在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。
以类似的方式，除非上下文指明，否则对特定的官能团的提及还在其范围内包括同位素变体。例如，对烷基如乙基的提及还覆盖其中该基团中的一个或多个氢原子处于氘或氚同位素形式的变体，例如，如其中全部5个氢原子均处于氘同位素形式的乙基(全氘代乙基)中那样。
同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施例(实施例1.61)中，实施例1.1至1.60的任一个实施例的化合物不含放射性同位素。这类化合物优选用于治疗性用途。然而，在另一个实施例(实施例1.62)中，实施例1.1至1.60的任一个实施例的化合物可以含有一种或多种放射性同位素。含有这类放射性同位素的化合物可以用于诊断环境。
溶剂化物
如实施例1.1至1.62的任一个实施例中所限定的具有化学式(1)的化合物可以形成溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将无毒的、药学上可接受的溶剂(下文称为溶剂化溶剂)掺入本发明化合物分子的固体状态结构(例如晶体结构)中所形成的溶剂化物。这类溶剂的实例包括水、醇(如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。溶剂化物可以通过用溶剂或含有溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶本发明的化合物来制备。可以通过使用熟知和标准技术如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X射线结晶学分析化合物的晶体，确定溶剂化物是否已经在任何给定的情况下形成。溶剂化物可以是化学计量性或非化学计量性溶剂化物。特别优选的溶剂化物是水合物，并且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。
因此，在其他实施例1.63和1.64中，本发明提供：
1.63根据实施例1.1至1.62中任一实施例的处于溶剂化物形式的化合物。
1.64根据实施例1.63的化合物，其中溶剂化物是水合物。关于溶剂化物和用来产生并表征它们的方法的更详细讨论，见Bryn(布林)等人，Solid-State Chemistry ofDrugs(药物固态化学)，第2版，SSCI,Inc of West Lafayette(西拉法叶公司)出版，IN,USA,1999,ISBN 0-967-06710-3。
可选地，不作为水合物存在，本发明的化合物可以是无水的。因此，在另一个实施例(实施例1.65)中，本发明提供无水形式(例如无水晶态形式)的如实施例1.1至1.62的任一个实施例中所限定的化合物。
晶态形式和非晶态形式
实施例1.1至1.65的任一个实施例的化合物能以结晶或非结晶(例如非晶)状态存在。可以通过标准技术如X射线粉末衍射(XRPD)轻易地确定化合物是否以结晶状态存在。可以使用多种技术表征晶体和它们的晶体结构，所述技术包括单晶X射线结晶学、X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法，例如傅立叶变换红外光谱法(FTIR)。可以通过计重蒸气吸收研究并且还通过XRPD分析晶体在不同湿度条件下的行为。可以通过X射线结晶学实施化合物的晶体结构测定，所述X射线结晶学可以根据常规方法实施，如本文所述和如Fundamentals of Crystallography(结晶学基本原理),C.Giacovazzo(C.吉科娃佐),H.L.Monaco(H.L.莫纳克),D.Viterbo(D.维泰博),F.Scordari(F.斯柯达瑞),G.Gilli(G.吉利),G.Zanotti(G.扎诺蒂)和M.Catti(M.凯迪)(International Union ofCrystallography/Oxford University Press(国际晶体学联合会/牛津大学出版社),1992ISBN 0-19-855578-4(p/b),0-19-85579-2(h/b))中所述的那些方法。这项技术涉及分析和解释单晶的X射线衍射。在非晶态固体中，正常情况下晶态形式中存在的三维结构不存在并且非晶态形式中分子彼此相对的位置基本上是随机的，见例如Hancock(汉考克)等人，药物科学杂志(1997),86,1)。
因此，在其他实施例中，本发明提供：
1.66根据实施例1.1至1.65中任一实施例的处于晶态形式的化合物。
1.67根据实施例1.1至1.65中任一实施例的化合物，该化合物是：
(a)从50％至100％晶态的，并且更具体地是至少50％晶态的，或至少60％晶态的，或至少70％晶态的，或至少80％晶态的，或至少90％晶态的，或至少95％晶态的，或至少98％晶态的，或至少99％晶态的，或至少99.5％晶态的，或至少99.9％晶态的，例如100％晶态的。
1.68根据实施例1.1至1.65中任一实施例的化合物，该化合物处于非晶态形式。
前药
如实施例1.1至1.62的任一个实施例中所限定的具有化学式(1)的化合物可以按前药形式提供。“前药”例如意指下述任何化合物，所述化合物在体内转化成如实施例1.1至1.62的任一个实施例中所限定的具有化学式(1)的、生物活性化合物。
例如，一些前药是活性化合物的酯(例如，生理可接受的易代谢酯)。在代谢期间，切割酯基(-C(＝O)OR)以产生活性药物。这类酯可以通过酯化例如母体化合物中存在的任何羟基来形成，在适宜情况下事先保护母体化合物中存在的任何其他反应基团，随后根据需要去保护。
另外，酶促地激活一些前药以产生活性化合物或一旦进一步化学反应则产生活性化合物的化合物(例如，如ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中那样)。例如，前药可以是糖衍生物或其他糖苷缀合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
因此，在另一个实施例(实施例1.69)中，本发明提供如实施例1.1至1.62的任一个实施例中所限定的化合物的前药，其中所述化合物含有在生理条件下可转化以形成羟基或氨基的官能团。
复合物和笼型化合物
还由实施例1.1至1.69中化学式(1)涵盖的是实施例1.1至1.69的化合物的复合物(例如含化合物的包合物或笼型化合物如环糊精，或含金属的复合物)。
因此，在另一个实施例(实施例1.70)中，本发明提供根据实施例1.1至1.69中任一个实施例的处于复合物或笼型化合物形式的化合物。
生物活性和治疗性用途
本发明的化合物具有作为毒蕈碱性M1受体激动剂的活性。可以使用下文在实例A中描述的磷酰-ERK1/2测定法测定化合物的毒蕈碱活性。
本发明化合物的显著优点是相对于M2和M3受体亚型，它们对M1受体具有选择性。例如，本发明化合物一般在实例A中描述的功能测定法中针对M1受体具有至少6(优选地至少6.5)的pEC50值和大于80(优选地大于100)的Emax值，然而在实例A的功能测定法中针对M2和M3亚型测试时，它们可以具有小于6(和通常小于5)的pEC50值和小于50％的Emax值。因此，在实施例中2.1至2.9，本发明提供：
2.1根据实施例1.1至1.70中任一实施例的用作药物的化合物。
2.2根据实施例1.1至1.70中任一实施例的用作毒蕈碱性M1受体激动剂的化合物。
2.3根据实施例1.1至1.70中任一实施例的化合物，所述化合物是一种毒蕈碱性M1受体激动剂，该激动剂在本文实例A的测定法或基本上与之相似的测定法中针对M1受体具有范围从6.0至7.9的pEC50和至少90的Emax。
2.4根据实施例2.3的化合物，所述化合物是一种毒蕈碱性M1受体激动剂，该激动剂具有范围从6.5至7.5的pEC50。
2.4a根据实施例2.3的化合物，所述化合物是一种毒蕈碱性M1受体激动剂，该激动剂具有范围从6.8至7.9的pEC50。
2.4b根据实施例2.3的化合物，所述化合物是一种毒蕈碱性M1受体激动剂，该激动剂具有范围从7.1至7.9的pEC50。
2.5根据实施例2.3、实施例2.4、实施例2.4a或实施例2.4b的化合物，所述化合物针对M1受体具有至少100的Emax。
2.6根据实施例2.3至2.5中任一实施例的化合物，与毒蕈碱性M2和M3受体相比，所述化合物对具有M1受体选择性。
2.7根据实施例2.3至2.6中任一实施例的化合物，所述化合物针对毒蕈碱性M2和M3受体亚型具有小于5的pEC50和小于50的Emax。
2.8根据实施例2.7的化合物，所述化合物针对毒蕈碱性M2和M3受体亚型具有小于4.5的pEC50和/或小于30的Emax。
2.9根据实施例1.1至1.70和实施例2.3至2.8中任一实施例的化合物，用于治疗由毒蕈碱性M1受体介导的疾病或病状。
借助它们的毒蕈碱性M1受体激动剂活性，本发明的化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、精神分裂症和其他精神障碍、认知障碍和由毒蕈碱性M1受体介导的其他疾病。
因此，在实施例2.10至2.13中，本发明提供：
2.10根据实施例1.1至1.70中任一实施例的用于治疗认知障碍或精神障碍的化合物。
2.11根据实施例2.10使用的化合物，其中认知障碍或精神障碍包括选自以下的病状、因其产生或与之相关：认知损害、轻度认知损害、额颞痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆、早老性痴呆、老年痴呆、弗里德赖希氏共济失调(Friederich’s ataxia)、唐氏综合征、亨廷顿舞蹈症、运动过度、躁狂、抽动秽语(Tourette)综合征、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹、认知功能受损，包括注意力、定向、学习障碍、记忆(即记忆障碍、遗忘、遗忘障碍、短暂性完全遗忘综合征和年龄相关性记忆损伤)和语言功能受损；因脑卒中所致的认知损害、亨廷顿病病、皮克氏(Pick)病、AIDS-相关性痴呆或其他痴呆病状如多发性梗死痴呆、酒精中毒性痴呆、甲状腺功能减退相关性痴呆和与其他退行性疾病如小脑萎缩和肌萎缩性侧索硬化相关的痴呆；可能造成认知能力下降的其他急性或亚急性病状如谵妄或抑郁(假性痴呆状态)、创伤、头部创伤、年龄相关性认知能力下降、脑卒中、神经变性、药物诱导状态、神经毒性药剂、年龄相关性认知损害、孤独症相关性认知损害、唐氏综合征、认知缺陷与相关精神病、和电惊厥疗法后相关性认知障碍；因滥用药物或戒断药物(包括尼古丁、大麻、苯丙胺、可卡因)所致的认知障碍、注意力缺陷多动症(ADHD)和运动障碍如帕金森病、神经安定药引起的帕金森症和迟发性运动障碍、精神分裂症、精神分裂症样疾病、精神性抑郁、躁狂、急性躁狂、偏执型、致幻和妄想症、人格障碍、强迫性障碍、分裂型障碍、妄想症、因恶性肿瘤、代谢紊乱、内分泌疾病或发作性睡病所致的精神病、因滥用药物或戒断药物所致的精神病、双相型障碍和情感性分裂症。
2.12根据实施例1.1至1.70中任一实施例的用于治疗阿尔茨海默病的化合物。
2.13根据实施例1.1至1.70中任一实施例的用于治疗精神分裂症的化合物。
2.14一种治疗受试者(例如哺乳动物患者如人，例如需要这种治疗的人)认知障碍的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施例1.1至1.70中任一个实施例的化合物。
2.15根据实施例2.14的方法，其中认知障碍包括如实施例2.11中所限定的病状、因其产生或与之相关。
2.16根据实施例2.15的方法，其中认知障碍因阿尔茨海默病产生或与之相关。
2.17根据实施例2.16的方法，其中认知障碍是精神分裂症。
2.18根据实施例1.1至1.70中任一个实施例的化合物的用途，用于制造治疗认知障碍的药品。
2.19根据实施例2.10的用途，其中认知障碍包括如实施例2.11中所限定的病状、因其产生或与之相关。
2.20根据实施例2.19的用途，其中认知障碍因阿尔茨海默病产生或与之相关。
2.21根据实施例2.19的用途，其中认知障碍是精神分裂症。
2.22根据实施例1.1至1.70中任一实施例的化合物，用于治疗以下疾病或缓解其严重性：急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、全身性神经痛、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头部或颈部疼痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛、或癌症疼痛。
2.23一种治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、全身性神经痛、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头部或颈部疼痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛或癌症疼痛或缓解其严重性的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施例1.1至1.70中任一个实施例的化合物。
2.24根据实施例1.1至1.70中任一实施例的化合物，用于治疗周围疾病，如在青光眼中降低眼内压和治疗干眼和口干，包括干燥综合征。
2.25一种于治疗周围病症如在青光眼中降低眼内压和治疗干眼和口干(包括干燥综合征)的方法，所述方法包括施用治疗有效剂量的根据实施例1.1至1.70中任一个实施例的化合物。
2.26根据实施例1.1至1.70中任一实施例的化合物，用于制造治疗以下疾病或缓解其严重性的药物的用途：急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、全身性神经痛、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头部或颈部疼痛、严重或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛、或癌症疼痛，或用于治疗周围疾病，如在青光眼中降低眼内压和治疗干眼和口干，包括干燥综合征。
用于制备具有化学式(1)的化合物的方法
具有化学式(1)的化合物可以根据技术人员熟知和如本文所述的合成方法制备。
因此，在另一个实施例(实施例3.1)中，本发明提供一种制备如实施例1.1至1.70的任一个实施例中所限定的化合物的方法，该方法包括：
(A)使具有化学式(10)的化合物
其中R3，R4，R5和R6如实施例1.1至1.70的任一个实施例中限定，与具有化学式R1R2NH的化合物在形成酰胺的条件下反应；或
(B)使具有化学式(11)的化合物
与具有化学式Cl-C(＝O)O-CH2-R4的化合物在碱存在下反应；
并且任选地：
(C)将一种具有化学式(1)的化合物转化成另一种具有化学式(1)的化合物。
在方法变体(A)中，可以在形成酰胺键时常使用类型的试剂存在的情况下实施反应。这类试剂的实例包括1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan(希恩)等人，J.Amer.ChemSoc.(美国化学学会会质)1955,77,1067)、1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(本文中称为EDC或EDAC)(希恩等人，J.Org.Chem.(有机化学杂志),1961,26,2525)、基于脲鎓的偶联剂如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和基于磷鎓的偶联剂如1-苯并-三唑基氧三-(吡咯烷)磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)(Castro(卡斯楚)等人，Tetrahedron Letters(四面体通讯),1990,31,205)。基于碳二亚胺的偶联剂有利地与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino(L.A.卡尔皮诺),J.Amer.Chem.Soc(美国化学学会会质).,1993,115,4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(Konig(柯尼格)等人，Chem.Ber(德国化学).,103,708,2024-2034)组合使用。优选的酰胺偶联剂是HATU。
偶联反应一般在非水、非质子溶剂如乙腈、二噁烷、二甲基亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮中或在水溶剂中任选地与一种或多种可溶混性共溶剂一起实施。反应可以在室温或其中反应物在适当升高的温度，例如直至约100℃的温度，例如50-80℃处反应性较小的情况下实施。该反应可以任选地在非干扰碱，例如叔胺如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺存在下实施。
作为替代，可以使用羧酸的反应性衍生物，例如酐或酰氯。酰氯一般与具有化学式R1R2NH的化合物在碱如碳酸氢钠或氢氧化钠存在下反应。可以使用标准方法制备酰氯，例如通过用草酰氯在催化量的二甲基甲酰胺存在下处理酸来制备。
方法变体(B)一般在非干扰碱如三乙胺存在下在疏质子溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中实施。反应可以在室温实施。
具有化学式(10)的中间体化合物可以通过下文方案1中所显示的一系列反应制备。
方案1
在反应方案1中，哌啶羧酸(12)与取代的酮(13)在还原性胺化条件下反应。还原性胺化反应一般采用温和加热(例如至约40℃至约7℃的温度)，使用硼氢化物还原剂如三乙酰氧基-硼氢化钠在含有乙酸的溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中实施。在替代性系列反应中，哌啶羧酸(12)的酯(例如乙基酯)与哌啶酮(13)在氰基硼氢化钠联合氯化锌或三乙酰氧基硼氢化钠联合异丙氧化钛存在下反应以产生一种中间体酯化合物(未显示)，随后在温和条件下使用氢氧化锂或氢氧化钠选择性地水解所述中间体酯化合物以产生化合物(10)。具有化学式(11)的化合物可以通过下文方案2中所显示的一系列反应制备。
方案2
在方案2中，哌啶酯(14，R”＝乙基)与酮(15)在上文所述类型的还原性胺化条件下反应以产生中间体酯(未显示)，随后使用氢氧化锂选择性地水解所述中间体酯以产生羧酸(16)。羧酸(16)随后与胺HNR1R2在形成酰胺的条件(见上文)下反应以产生中间体酰胺化合物(未显示)，随后通过用酸(例如二氯甲烷中的三氟乙酸)处理移除Boc基使所述中间体酰胺化合物去保护以产生化合物(11)。
在化学式(1)和上文反应方案1和2内所显示的化学式中，当“n”是2时，右手杂环是吖庚因环并且手性中心可以在与哌啶环连接的吖庚因环的碳原子处存在。虽然可以在反应系列结束时通过标准方法分离和纯化个体光学异构体，但是还可能通过使用具有化学式(16)的手性中间体，制备在手性碳原子处具有所需立体化学的其中n是2的具有化学式(1)的化合物。
下文在方案3中阐述一种合成途径，它提供其中n是2并且R5不存在的具有化学式(16)手性中间体化合物。
方案3
方案3中所显示的反应系列的原料是保护的(4S)-4-氨基吖庚因衍生物(17)，其中吖庚因的环氮受Boc基团保护并且将4-氨基部分作为(1R)-1-苯乙基氨基保护。该反应系列的第一步骤涉及使用碳载氢氧化钯和甲醇中的甲酸铵伴随加热移除苯乙胺保护基以产生4-氨基吖庚因(18)。4-氨基吖庚因(18)随后在如上文所述的还原性胺化条件下(例如使用三乙酰氧基硼氢化钠)与(可以通过使环戊-3-烯-1-羧酸甲酯经历臭氧分解原位生成的)二醛(20)反应以产生哌啶基-吖庚因(21)。使用氢氧化钠水解哌啶羧酸酯基产生N-保护-吖庚因基-哌啶基羧酸(16)的(S)光学异构体。
为了产生化合物(16)的相应(R)光学异构体，化合物(17)的相应(4R)-4-氨基吖庚因异构体可以用作原料。
一旦形成，一种具有化学式(1)的化合物或其保护的衍生物，可以通过技术人员熟知的方法转化成另一种具有化学式(1)的化合物。用于将一种官能团转化成另一种官能团的合成方法的实例在标准教材如Advanced Organic Chemistry(高等有机化学)和OrganicSyntheses(有机合成)(见上文参考文献)或Mary Fieser(玛丽费舍)编辑的Fiesers'Reagents for Organic Synthesis(用于有机合成的费氏试剂)，第1-17卷，John Wiley(约翰威利出版公司)，(ISBN:0-471-58283-2)中描述。
在上文描述的多种反应中，可能需要保护一种或多种基团以防止反应在分子上不想要的位置发生。可以在Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)(T.Greene(T.格林)和P.Wuts(P.伍兹)；第3版；John Wiley and Sons(约翰威利父子出版公司)，1999)中找到保护基和保护及去保护官能团方法的实例。
可以通过本领域技术人员熟知的多种方法的任一种方分离和法纯化借助前述方法产生的化合物，并且这类方法的实例包括重结晶法和色谱技术如柱色谱(例如快速色谱)和HPLC。
药物配制品
尽管活性化合物可以单独施用，然而优选地将它作为药物组合物(例如配制品)的呈现。
因此，在本发明的另一个实施例(实施例4.1)中，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如实施例1.1至1.70的任一个实施例中所限定的至少一种具有化学式(1)的化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂。
在一个实施例(实施例4.2)中，该组合物是片剂组合物。
在另一个实施例(实施例4.3)中，该组合物是胶囊剂组合物。
这种或这些药学上可接受的赋形剂可以例如选自载体(例如固体、液体或半固体载体)、辅助剂、稀释剂(例如、固体稀释剂如填料或填充剂；和液体稀释剂如溶剂和共溶剂)、造粒剂、粘合剂、助流剂、包衣剂、控释剂(例如迟滞或延迟释放的聚合物或蜡)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌剂和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、增味剂、甜味剂、颜料、增塑剂、掩味剂、稳定剂或药物组合物中常规使用的任何其他赋形剂。
如本文所用的术语“药学上可接受的”指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，其中它们在健全医学判断力范围内适用于接触受试者(例如人类受试者)的组织而没有过多毒性、刺激性、变态反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称。每种赋形剂还必须在兼容于配制品的其他成分意义方面是“可接受的”。
可以根据已知技术配制含有具有化学式(1)的化合物的药物组合物，见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿氏药物科学),Mack Publishing Company(马克出版公司),Easton(伊斯顿),PA,USA。
药物组合物可以处于适于口服、肠胃外、局部、鼻内、支气管内、舌下、眼科、耳部、直肠、阴道内或经皮施用的任何形式。
适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或非包衣)、胶囊剂(硬壳或软壳)、囊片(caplet)、丸剂、锭剂(lozenge)、糖浆剂、溶液、粉剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、糯米纸囊剂(wafer)或贴剂如颊贴剂。
片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体如糖或糖醇、例如；乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀释剂如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙、或纤维素或其衍生物如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和淀粉如玉米淀粉。片剂也可以含有这类标准成分作为粘合剂和造粒剂，如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可溶胀交联型聚合物如交联型羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如尼泊金酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐酯或柠檬酸盐缓冲液)和泡腾剂如柠檬酸盐/重碳酸盐混合物。这类赋形剂是熟知的并且不需要在此详细讨论。
片剂可以设计成与胃液接触时释放药物(速释片剂)或者在一段延长的时间范围内或在胃肠道特定区域以受控方式释放(受控释放片剂)。
药物组合物一般包含从大约1％(w/w)至大约95％，优选(w/w)的有效成分和从99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受赋形剂(例如，如上文定义)或这类赋形剂的组合。优选地，该组合物包含从大约20％(w/w)至大约90％(w/w)的有效成分和从80％(w/w)至10％的药学上可接受的赋形剂或赋形剂组合。药物组合物包含从大约1％至大约95％，优选地从大约20％至大约90％的有效成分。本发明的药物组合物可以例如是处于单位剂量形式，如处于安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射剂、糖锭剂(dragée)、粉剂、片剂或胶囊剂形式。
片剂和胶囊剂可以例如含有0-20％崩解剂、0-5％润滑剂、0-5％助流剂和/或0-99％(w/w)填料/或填充剂(取决于药物剂量)。它们也可以含有0-10％(w/w)聚合物粘合剂、0-5％(w/w)抗氧化剂、0-5％(w/w)颜料。缓释片剂一般将额外地含有0-99％(w/w)控释(例如延迟释放)聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊剂的薄膜包衣一般含有0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)颜料和/或0-2％(w/w)增塑剂。
肠胃外配制品一般含有0-20％(w/w)缓冲剂、0-50％(w/w)共溶剂和/或0-99％(w/w)注射用水(WFI)(取决于剂量并且如果冷冻干燥的话)。用于肌内储库剂的配制品也可以含有0-99％(w/w)油。
药物配制品可以在单一包装物(通常泡罩包装中)按含有完成完整疗程的“患者包”形式呈递给患者。
具有化学式(1)的化合物总体上将以单位剂量形式呈现，并且因此，一般将含有足够的化合物以提供所需的生物活性水平。例如，配制品可以含有从1纳克至2克的有效成分，例如从1纳克至2毫克的有效成分。在这些范围内，化合物的特定子范围是0.1毫克至2克有效成分(更通常地从10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克有效成分)。
对于口服组合物，单位剂量形式可以含有从1毫克至2克、更一般地10毫克至1克、例如50毫克至1克、例如100毫克至1克的活性化合物。
活性化合物将按照足以实现所需治疗作用的量(有效量)施用至有需要的患者(例如人或动物患者)。施用的化合物的精确量可以由监督医师根据标准方法确定。
实例
本发明将参考以下实例中描述的具体实施例予以说明，但是不受其限制。
实例1至82
已经制备下表1中显示的实例1至82的化合物。表2中阐述它们的NMR和LCMS特性和用来制备它们的方法。
表1
一般方法
在没有包括制备型途径的情况下，有关的中间体是可商业获得的。商业试剂在不作进一步纯化的情况下利用。室温(rt)指大约20℃-27℃。在400MHz在仪器Bruker(布鲁克尔)或Jeol(乔尔)上记录1H NMR谱。化学位移值以百万分率(ppm)表述，即δ-值。以下缩写用于NMR信号的多重性：s＝单峰，br＝宽峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，quint＝五重峰，td＝二重峰的三重峰，tt＝三重峰的三重峰，qd＝二重峰的四重峰，ddd＝二重峰的二重峰的二重峰，ddt＝三重峰的二重峰的二重峰，m＝多重峰。耦合常数作为J值列出，以Hz计量。修正NMR结果和质谱法结果以解释背景峰。色谱指使用60-120目硅胶并在氮气压(快速色谱)条件下实施的柱色谱。用于监测反应的TLC指使用来自Merck(默克公司)的指定流动相和硅胶F254作为稳定相的TLC试验。微波介导的反应在Biotage Initiator(拜泰齐引发器)或CEM Discover(CEM探索)微波反应器中进行。
在Shimadzu(岛津)LC-2010EV、Waters(沃特斯)ZQ-2000、UPLC-Mass SQD-3100(UPLC-质谱SQD-3100)或Applied Biosystem(应用生物系统)API-2000质谱仪上使用如详细实验部分中对每种化合物指定的电喷射条件，实施质谱法。
一般在以下条件下实施制备型HPLC(沃特斯HPLC)：柱：XSelect CSH Prep C-18，19×50mm，5μm；流动相：水和MeCN的梯度(各自含有0.1％甲酸)；梯度如下：按照28mL/分钟，水中0.1HCOOH内的5％MeCN(30秒)，5％至40％(经7分钟)，随后水中0.1HCOOH内的95％MeCN(1分钟)，随后水中0.1HCOOH内的5％MeCN(1.5分钟)。
一般使用如对每种化合物指定的电喷射条件在以下条件下实施LCMS实验：
方法A和B
仪器：Waters Alliance(沃特斯联合)2795，沃特斯2996PDA检测器，Micromass(微质谱)ZQ；柱：Waters X-Bridge(沃特斯X-桥)C-18，2.5微米，2.1×20mm或者PhenomenexGemini(菲罗门双)-NX C-18，3微米，2.0×30mm；放射[时间(分钟)/C中的溶剂D(％)]:方法A：0.00/2、0.10/2、2.50/95、3.50/95、3.55/2、4.00/2或方法B：0.00/2、0.10/2、8.40/95、9.40/95、9.50/2、10.00/2；溶剂：溶剂C＝2.5L H2O+2.5mL氨溶液；溶剂D＝2.5L MeCN+135mL H2O+2.5mL氨溶液)；注射容积3uL；UV检测230至400nM；柱温度45℃；流速1.5mL/分钟。
方法C
仪器：Agilent(安捷伦)1200LCMS。柱：Agilent Zorbax Extend(安捷伦液相硅胶延伸)RRHT，1.8μm，4.6x 30mm。检测波长：254nm。梯度[时间(分钟)/A中的溶剂B(％)，流速]：0.00/5(2.5mL/分钟)、3.00/95(2.5mL/分钟)、3.01/95(4.5mL/分钟)、3.50/95(4.5mL/分钟)、3.60/5(3.5mL/分钟)、3.90/95(3.5mL/分钟)、4.00/5(2.5mL/分钟)(溶剂A：含0.1％甲酸的水；溶剂B：含0.1％甲酸的MeCN)。
方法D
仪器：带UV和ELSD检测器的LCMS(安捷伦1200-6110)，在40℃使用沃特斯X-桥C18(4.6mm*50mm，3.5um)并使用水(0.05％TFA)和乙腈(0.05％TFA)作为流动相。洗脱剂梯度程序是从5％至100％MECN(0.05％TFA)持续1.6分钟和100％MECN(0.05％TFA)持续1.4分钟。流速是2.0mL/分钟。
方法E
仪器：带UV和ELSD检测器的LCMS(安捷伦1200-6110)，在40℃使用沃特斯X-桥C18(4.6mm*50mm，3.5um)并使用水(0.05％TFA)和乙腈(0.05％TFA)作为流动相。洗脱剂梯度程序是从5％至100％MECN(0.05％TFA)持续5分钟和100％MeCN(0.05％TFA)持续1.0分钟。流速是2.0mL/分钟。
实验部分中的LCMS数据按以下样式给出：质量离子、保留时间、近似纯度。
缩写
d＝日
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DMF＝二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
ESI＝电喷射电离
EtOAc＝乙酸乙酯
h＝小时
HATU＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC＝高效液相色谱
LC＝液相色谱
MeCN＝乙腈
min＝分钟
MS＝质谱法
NMR＝核磁共振
rt＝室温
sat.＝饱和
sol.＝溶液
STAB＝三乙酰氧基硼氢化钠
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
前缀n-、s-、i-、t-和tert-具有它们的寻常意思：正、仲、异和叔。
中间体的合成：
中间体1
1'-(乙氧羰基)-1,4'-双哌啶-4-羧酸的制备
将异哌啶酸(8.0g，61.0mmol)在DCE(80mL)中的溶液用乙酸(10.7mL，185mmol)和1-乙酯基-4-哌啶酮(12.7g，74.3mmol)处理。将反应混合物在40℃搅拌1小时。随后添加STAB(29.2g，92.8mmol)，将反应混合物在70℃搅拌6小时，冷却至室温并且在真空下移除溶剂。通过柱色谱纯化残余物(CHCl3中0％至50％MeOH梯度)以产生作为米白固体的1'-(乙氧羰基)-1,4'-双哌啶-4-羧酸(16.0g，92.2％)，中间体1。
质谱法：(ESI+ve)285.1[M+H]+，
1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ：1.26(t,J＝7.1,3H),1.61(qd,J＝12.3,8.0,2H),1.83-2.17(m,5H),2.32-2.44(m,1H),2.75-3.14(m,4H),3.23-3.28(m,2H),3.35-3.50(m,2H),4.12(q,J＝7.1,2H),4.26-4.30(m,2H),OH质子未观察到。
中间体2
1-(1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基)哌啶-4-羧酸的制备
将异哌啶酸乙酯(2.54g，2.50mL，16.2mmol)和4-氧代吖庚环-1-羧酸乙酯(3.00g，16.2mmol)在室温溶解于DCM(100mL)中并且添加异丙氧化钛(5.07g，5.40mL，17.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。添加STAB(13.7g，32.4mmol)和乙酸(0.5mL)并且将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。通过添加水(5mL)使反应混合物猝灭并将其搅拌5分钟。将反应混合物用DCM稀释并经硅藻土(celite)垫过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[Biotage(拜泰齐)SNAP管状柱KP-sil 50g，40-63μm，每分钟50mL，DCM中的2％至4％MeOH梯度])以产生作为浅黄色油的4-[4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(2.56g，48％)。
LCMS(方法A)：m/z 327(M+H)+(ES+)，在1.68分钟处，UV无活性
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ：1.17(t,J＝7.0,6H),1.49-1.55(m,6H),1.75-1.78(m,5H),2.14-2.23(m,1H),2.37(t,J＝9.1,1H),2.64-2.72(m,2H),3.18-3.24(m,2H),3.41-3.44(m,2H),3.61-3.70(m,1H),3.99-4.08(m,4H)
将4-[4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(1.10g，3.4mmol)在室温溶解于THF(60mL)中并且添加1M LiOH溶液(10mL)。将反应混合物在室温搅拌5日。通过添加浓氢氯酸小心地调节pH至pH 6，在真空下移除溶剂，以产生作为粘稠浅黄色油在后续反应中粗制使用的1-(1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基)哌啶-4-羧酸(1.5g)，中间体2。
LCMS(方法A)：m/z 299(M+H)+(ES+)，在0.12分钟处，UV无活性
1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ1.22-1.32(m,3H),1.60-2.38(m,11H),2.08-2.22(m,1H),3.13-3.26(m,2H),3.33-3.51(m,2H),3.52-3.76(m,2H),4.08-4.18(m,2H),OH质子未观察到。
中间体3
1-[1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基]-4-氟哌啶-4-羧酸的制备
将4-氟哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐(3.00g，14.2mmol)溶解于甲醇(20mL)中并用K2CO3(1.95g，14.2mmol)在最少的水中处理以脱盐。将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯一起共沸至干燥。将残余物和4-氧代吖庚环-1-羧酸乙基酯(2.62g，14.2mmol)溶解于甲醇(50mL)中并且添加氯化锌(7.23g，56.7mmol)。将反应混合物在50℃在氮气氛下搅拌2小时，随后冷却至室温。添加NaCNBH4(1.78g，28.4mmol(并且将反应混合物在50℃在氮气下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并且在真空下移除溶剂，将残余物用DCM稀释并用饱和NaHCO3溶液处理，将所产生的不均一混合物经硅藻土垫过滤并且将滤液用饱和NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤并且经MgSO4干燥。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil 50g，40-63μm，每分钟50mL，DCM中的0％至4％MeOH梯度])以产生作为无色油的4-[4-氟-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(2.26g，46％)。
LCMS(方法A)：m/z 331(M+H)+(ES+)，在1.84分钟处，UV无活性
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.31(m,6H),1.43-1.59(m,2H),1.61-1.69(m,2H),1.86-2.15(m,7H),2.54-2.67(m,4H),3.32-3.32(m,2H),3.48-3.61(m,2H),4.12(q,J＝6.8,2H),4.22(q,J＝7.2,2H)
将4-[4-氟-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(2.26g，6.85mmol)在室温溶解于THF(60mL)中并且添加1M LiOH溶液(6.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过添加浓氢氯酸小心地调节pH至pH 6，在真空下移除溶剂，以产生作为白色蜡状固体在后续反应中粗制使用的1-[1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基]-4-氟哌啶-4-羧酸(3.21g)，中间体3。
LCMS(方法A)：m/z 317(M+H)+(ES+)，在0.24分钟处，UV无活性
中间体4
1-[1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸的制备
将4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯盐酸盐(0.50g，2.42mmol)溶解于甲醇(10mL)中并用K2CO3(0.33g，2.42mmol)在最少的水中处理以脱盐。将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯一起共沸至干燥。将残余物和4-氧代吖庚环-1-羧酸乙基酯(0.45g，2.42mmol)在室温溶解于DCM(20mL)中并且添加异丙氧化钛(0.76g，0.8mL，2.66mmol)。将反应混合物在室温搅拌5小时。添加STAB(2.05g，9.66mmol)和乙酸(0.3mL)并且将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。通过添加水(5mL)使反应混合物猝灭并将其搅拌5分钟。将反应混合物用DCM稀释并经硅藻土垫过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil 25g，40-63μm，每分钟25mL，DCM中的0％至4％MeOH梯度])以产生作为浅黄色油的4-[4-甲基-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(0.37g，45.0％)。
LCMS(方法A)：m/z 341(M+H)+(ES+)，在1.73分钟处，UV无活性
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：1.16(s,3H),1.23-1.27(t,J＝7.2,6H),1.40-1.89(m,5H),1.92-1.93(m,4H),2.11-2.62(m,6H),3.25-3.51(m,4H),4.09-4.17(m,4H)。
将4-[4-甲基-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(0.37g，1.09mmol)在室温溶解于THF(10mL)中并且添加1M LiOH溶液(3.3mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过添加浓氢氯酸小心地调节pH至pH 6，在真空下移除溶剂，以产生作为粘稠无色油在后续反应中粗制使用的1-[1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸(0.66g)，中间体4。
LCMS(方法A)：m/z 317(M+H)+(ES+)，在0.24分钟处，UV无活性
中间体5
1-(吖庚环-4-基)-N-(2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺TFA盐的制备
将异哌啶酸乙酯(2.28g，2.25mL，14.5mmol)和4-氧代吖庚环-1-羧酸叔丁酯(3.00g，14.5mmol)在室温溶解于DCM(60mL)中并且添加异丙氧化钛(4.12g，4.40mL，14.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。添加STAB(13.74g，32.4mmol)和乙酸(0.5mL)并且将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。通过添加水(5mL)使反应混合物猝灭并将其搅拌5分钟。将反应混合物用DCM稀释并经硅藻土垫过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil50g，40-63μm，每分钟50mL，DCM中的0％至4％MeOH梯度)以产生作为浅黄色油的4-[4-(叔丁氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(2.61g，50.8％)。
LCMS(方法A)：m/z 355(M+H)+(ES+)，在1.93分钟处，UV无活性
将4-[4-(叔丁氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(2.61g，7.4mmol)在室温溶解于THF(60mL)中并且添加1M LiOH溶液(10mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空下移除溶剂，以产生在后续反应中粗制使用的1-(1-(叔丁氧羰基)吖庚环-4-基)哌啶-4-羧酸。
LCMS(方法A)：m/z 327(M+H)+(ES+)，在0.15分钟处，UV无活性
将残余物溶解于DMF(30mL)中并且添加异丁胺(0.81g，1.1mL，11.0mmol)、HATU(4.20g，11.0mmol)和DIPEA(4.76g，6.41mL，36.8mmol)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌48小时。在真空下移除溶剂，并且使残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分段，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil 50g，40-63μm，每分钟50mL，DCM中的0％至10％MeOH梯度])以产生作为浅黄色油的4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸叔丁酯(1.95g，69.4％)。
LCMS(方法A)：m/z 382(M+H)+(ES+)，在1.76分钟处，UV无活性
将4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸叔丁酯(1.95g，5.1mmol)溶解于DCM(16mL)中并且添加TFA(4mL)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌2小时，随后在真空下移除溶剂，以产生作为暗黄色油的、在不作进一步纯化的情况下直接使用的1-(吖庚环-4-基)-N-(2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺TFA盐(2.02g)，中间体5。
LCMS(方法A)：m/z 282(M+H)+(ES+)，在1.34分钟处，UV无活性
中间体6-(R)和6-(S)
将4-氧代吖庚环-1-羧酸叔丁酯(90g，422mmol)和THF(1000mL)中的(R)-1-苯基乙胺(56.4g，465mmol)的混合物在室温搅拌15分钟并添加STAB(107.4g，510mmol)。将该混合物在冰浴中冷却至0℃，随后添加乙酸(26.7g，450mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，随后在真空下浓缩，将残余物溶解于DCM(800mL)中并用饱和NaHCO3溶液(2×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(DCM中梯度0％至3％MeOH)以产生作为两种非对映异构体的混合物的4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚环-1-羧酸叔丁酯(90g，67.0％)。
LCMS(方法D)：m/z 319(M+H)+(ES+)，在1.25分钟处，95％
使用CHIRALPAK AY-H(2.0cm I.D.×25cm L.5μm)并使用(乙腈/异丙醇)(0.2％DEA)/CO2＝1.2/4.8/94(V/VV)作为流动相，在35℃通过手性制备HPLC[仪器：带有UV检测器GILSON UV-1(-151/152/155/156)的Waters Thar(沃特斯塔尔)-SFC200]分离70g的该混合物。流速是120mL/分钟(全部溶剂均是HPLC级)。系统背压是100巴。在214nm监测SFC系统]，以提供作为黄色油的(4S)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚环-1-羧酸叔丁酯(26g，产率24.9％)和作为黄色油的(4R)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚环-1-羧酸叔丁酯(30g，产率28.6％)。
(4S)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚环-1-羧酸叔丁酯
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：1.26(d,J＝7.1,3H),1.33(s,9H),1.34-1.43(m,3H),1.72-1.97(m,3H),2.34-2.39(m,1H),3.01-3.45(m,4H),3.80(q,J＝7.2,1H),7.15-7.25(m,5H),NH质子未观察到
[α]D 20＝+57.0(MeOH中c＝0.5)
通过X射线分析(4S)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚环-1-羧酸叔丁酯的邻溴苯甲酸盐确定绝对构型。(A.Alker(A.阿尔克)等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机和药物化学通讯)20(2010)4521-4525)
(4R)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚环-1-羧酸叔丁酯
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：1.27(d,J＝7.0,3H),1.34(s,9H),1.34-1.42(m,3H),1.74-1.96(m,3H),2.35-2.41(m,1H),3.02-3.45(m,4H),3.81(q,J＝7.1,1H),7.16-7.26(m,5H),NH质子未观察到
[α]D 20＝-31.8(MeOH中c＝0.5)
中间体6-(S)
(4S)-4-[4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸叔丁酯的制备
将Pd(OH)2/C(10％，550mg)、(4S)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚环-1-羧酸叔丁酯(5.5g，17.3mmol)和HCOONH4(3.3g，51.9mmol)在MeOH(80mL)中的悬液在回流下加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，在真空下移除滤液的溶剂。通过柱色谱纯化残余物(梯度0％至10％MeOH，在DCM中)以产生(4S)-4-氨基吖庚环-1-羧酸叔丁酯(3.2g，87.3％)。
LCMS(方法E)：m/z 215(M+H)+(ES+)，在1.53分钟处，UV无活性
1H NMR：(400MHz,CDCl3)δ：1.34-1.42(m,3H),1.39(s,9H),1.45-1.53(m,2H),1.60-1.86(m,3H),2.80-2.90(m,1H),3.08-3.53(m,4H)
[α]D 20＝+21.3(MeOH中c＝1.0)
将环戊-3-烯-1-羧酸甲酯(4.42g，35mmol)溶解于DCM/MeOH(160mL，3:1)中并冷却至-78℃。使臭氧穿过该溶液直至蓝色持续存在。用干燥N2从反应混合物吹扫过量臭氧。添加二甲基硫醚(10mL)并且将反应混合物加温至室温，在真空下移除溶剂。将残余物添加至(4S)-4-氨基吖庚环-1-羧酸叔丁酯(7.5g，35mmol)、STAB(18.57g，87.6mmol)、NEt3(4.26g，42.1mmol)和乙酸(1.8mL)在DCE(200mL)中的溶液里。将混合物在室温搅拌3小时并随后倾入Na2CO3水溶液中。该混合物用EtOAc(3×200mL)萃取，将有机相用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(石油醚中0％至25％EtOAc梯度)以产生作为黄色油的(4S)-4-[4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸叔丁酯(7.7g，产率64.6％)。
LCMS(方法D)：m/z 341(M+H)+(ES+)，在1.49分钟处，UV无活性
将(4S)-4-[4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸叔丁酯(7.7g，22.7mmol)溶解于THF和水(60mL，1:1)中并冷却至0℃。添加NaOH(1.0g，24.5mmol)并且将反应混合物在室温搅拌3小时。在真空下移除有机溶剂，并将水相用乙酸酸化至pH＝3-4，随后浓缩至干燥。将残余物悬浮于CHCl3(40mL)中并过滤以除去无机盐。将滤液蒸发至干燥以提供作为黄色油的1-{(4S)-1-[(叔丁氧羰基)羰基]吖庚环-4-基}哌啶-4-羧酸(6.2g，产率84％)。
LCMS(方法D)：m/z 327(M+H)+(ES+)，在1.35分钟处，UV无活性
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ：1.38(s,9H),1.45-1.53(m,6H),1.70-1.78(m,4H),2.08-2.20(m,3H),2.35-2.42(m,1H),2.65-2.69(m,2H),3.12-3.19(m,2H),3.30-3.41(m,2H),8.32(br.s,1H)
[α]D 20＝+11.0(MeOH中c＝1.8)
中间体6-(R)
(4R)-4-[4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸叔丁酯的制备
使用上文对中间体6-(S)概述的方法从(4R)-4-{[(1R)-1-苯基乙基]氨基}吖庚环-1-羧酸叔丁酯(5.5g，17.3mmol)制备标题化合物(6.1g，18.7mmol)。
LCMS(方法D)：m/z 327(M+H)+(ES+)，在1.35分钟处，UV无活性
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ：1.39(s,9H),1.45-1.53(m,6H),1.70-1.78(m,4H),2.08-2.20(m,3H),2.35-2.41(m,1H),2.64-2.69(m,2H),3.12-3.19(m,2H),3.30-3.41(m,2H),8.32(br.s,1H)
[α]D 20＝-10.7(MeOH中c＝2.0)
中间体7
1-(吖庚环-4-基)-4-甲氧基-N-(1-甲基环丁基)哌啶-4-甲酰胺TFA盐的制备
将4-甲氧基哌啶-4-羧酸甲基酯盐酸盐(0.50g，2.38mmol)溶解于甲醇(10mL)中并用K2CO3(0.328g，2.38mmol)在最少的水中处理以脱盐。将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯一起共沸至干燥。将残余物和4-氧代吖庚环-1-羧酸叔丁酯(0.745g，2.38mmol)在室温下溶解于甲醇(20mL)中并且用氯化锌(0.975g，7.15mmol)处理。将反应混合物在50℃搅拌3小时。将该溶液冷却至室温，添加氰基硼氢化钠(0.299g，4.77mmol)并且将反应混合物在50℃在氮气下搅拌过夜。在真空下移除溶剂，并且使残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分段。用DCM(2×20mL)萃取水相。将有机物合并，用饱和NaCl溶液洗涤并且通过拜泰齐相分离器管状柱干燥。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil 25g，40-63μm，每分钟50mL，DCM中的1％至10％MeOH梯度])以产生作为无色油的4-[4-甲氧基-4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸叔丁酯(0.163g，15.5％)。
LCMS(方法A)：m/z 371(M+H)+(ES+)，在1.72分钟处，UV无活性
将4-[4-甲氧基-4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸叔丁酯(0.06g，0.17mmol)在室温溶解于中THF(5mL)并且添加1M LiOH溶液(0.35mL)。将反应混合物在室温搅拌8日。通过添加浓氢氯酸小心地调节pH至pH 6，在真空下移除溶剂，以产生后续反应中粗制使用的1-[1-(叔丁氧羰基)吖庚环-4-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸。
LCMS(方法A)：m/z 357(M+H)+(ES+)，在0.24分钟处，UV无活性
将1-[1-(叔丁氧羰基)吖庚环-4-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸(0.163g，0.44mmol)溶解于DMF(5mL)中并添加(1-甲基)环丁胺盐酸盐(0.08g，0.66mmol)、HATU(0.25g，0.66mmol)和DIPEA(0.284g，0.38mL，2.20mmol)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。在真空下移除溶剂，并且使残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分段，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤和经MgSO4干燥。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil25g，40-63μm，每分钟50mL，DCM中的1％至6％MeOH梯度])以产生作为浅黄色油的4-{4-甲氧基-4-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸叔丁酯(0.025g，13.4％)。
LCMS(方法A)：m/z 424(M+H)+(ES+)，在1.88分钟，UV无活性
将4-{4-甲氧基-4-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.06mmol)溶解于DCM(4mL)中并且添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜，随后在真空下移除溶剂，以产生作为暗黄色油的、在不作进一步纯化的情况下直接使用的1-(吖庚环-4-基)-4-甲氧基-N-(1-甲基环丁基)哌啶-4-甲酰胺TFA盐(0.26g)，中间体7。
LCMS(方法A)：m/z 324(M+H)+(ES+)，在0.18分钟，UV无活性
中间体8
1-[1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸的制备
将4-甲氧基哌啶-4-羧酸甲基酯盐酸盐(0.50g，2.38mmol)溶解于甲醇(10mL)中并用K2CO3(0.328g，2.38mmol)在最少的水中处理以脱盐。将反应混合物在真空下浓缩并与甲苯一起共沸至干燥。将残余物和4-氧代吖庚环-1-羧酸乙酯(0.441g，2.38mmol)在室温溶解于甲醇(20mL)中并用氯化锌(0.975g，7.15mmol)处理。将反应混合物在50℃搅拌2小时。将该溶液冷却至室温，添加氰基硼氢化钠(0.299g，4.77mmol)并且将反应混合物在50℃在氮气下搅拌过夜。在真空下移除溶剂，并且使残余物悬浮在DCM和饱和NaHCO3溶液之间。将浑浊的混合物穿过硅藻土垫，硅藻土垫用DCM洗涤。将有机物层合并，用饱和NaCl溶液洗涤并且通过拜泰齐相分离器管状柱干燥。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil25g，40-63μm，每分钟50mL，DCM中的1％至6％MeOH梯度])以产生作为无色油的4-[4-甲氧基-4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(0.136g，16.4％)。
LCMS(方法A)：m/z 343(M+H)+(ES+)，在1.46分钟处，UV无活性
将4-[4-甲氧基-4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(0.136g，0.39mmol)在室温溶解于THF(5mL)中并且添加1M LiOH溶液(0.4mL)。将反应混合物在室温搅拌2日。通过添加浓氢氯酸小心地调节pH至pH 6，在真空下移除溶剂，以产生作为黄色油的、在不作进一步纯化的情况下直接使用的1-[1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基]-4-甲氧基哌啶-4-羧酸(0.131g)，中间体8。
LCMS(方法A)：m/z 329(M+H)+(ES+)，在0.13分钟处，UV无活性
中间体9
4-氰基-1-[1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基]哌啶-4-羧酸的制备
将4-氰基哌啶(0.40g，3.62mmol)溶解于MeOH中(15mL)，添加4-氧代吖庚环-1-羧酸乙基酯(0.672g，3.62mmol)和氯化锌(1.98g，14.48mmol)。将反应混合物在50℃加热2小时。将溶液随后在冰上冷却并用氰基硼氢化钠(0.456g，7.24mmol)逐份处理并再加热至50℃过夜。将反应混合物在真空下浓缩成白色固体。这种白色固体溶解于饱和NH4Cl溶液中并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机物用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil 25g，40-63μm，每分钟50mL，DCM中的0％至4％MeOH梯度])以产生作为油的4-(4-氰基哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯(0.090g，8.9％)。
LCMS(方法A)：m/z 280(M+H)+(ES+)，在1.67m in，UV无活性
将1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(4.48mL，7.17mmol)在氮气下添加至无水THF(20mL)并冷却至-78℃。该溶液用作为无水THF(2mL)中的溶液的4-(4-氰基哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯(0.400g，1.43mmol)逐滴处理。将该溶液在-78℃在氮气搅拌下1小时，逐滴添加氯甲酸乙酯(0.17g，1.57mmol)。将溶液在-78℃搅拌另外2小时并且随后允许加温至室温过夜。通过添加水使反应混合物猝灭并且在真空下移除溶剂。使残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分段。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤并且通过拜泰齐相分离器管状柱干燥。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil10g，40-63μm，每分钟50mL，DCM中的2％至4％MeOH梯度])以产生作为琥珀色油的4-[4-氰基-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(0.067g，12.7％)。
LCMS(方法A)：m/z 352(M+H)+(ES+)，在1.70分钟处，UV无活性
将4-[4-氰基-4-(乙氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(0.067g，0.182mmol)在室温溶解于甲醇(4mL)中并且添加1M LiOH溶液(0.2mL)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。通过添加浓氢氯酸小心地调节pH至pH 6，在真空下移除溶剂，以产生为黄色油的、在不作进一步纯化的情况下直接使用的4-氰基-1-[1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基]哌啶-4-羧酸，(0.62g)，中间体9。
LCMS(方法A)：m/z 324(M+H)+(ES+)，在0.10分钟处，UV无活性
途径a
通过Schotten-Baumann(肖顿-鲍曼)反应制备酰胺的常见方法，如制备实例1：4-(2-甲基丙基)-氨甲酰基)-1,4'-双哌啶-1'-羧酸乙酯所例举
将1'-(乙氧羰基)-1,4'-双哌啶-4-羧酸(0.60g，2.11mmol)溶解于DCM(30mL)中，将反应混合物冷却至0℃并添加草酰氯(0.27mL，3.17mmol)和DMF(0.1mL)。将该溶液在室温搅拌2小时并且随后在真空下浓缩。将一部分残余物(0.53mmol)溶解于DCM(5mL)中并且添加异丁胺(0.06g，0.08mL，0.79mmol)和饱和NaHCO3溶液(5ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且随后在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分段。将有机层用饱和NaCl溶液洗涤并干燥(MgSO4)，并在真空下移除溶剂。通过从二乙醚研碎纯化残余物以产生作为白色固体的4-(2-甲基丙基)氨甲酰基)-1,4'-双哌啶-1'-羧酸乙酯(0.01g，9％)。
表2中的数据
途径b
通过HATU偶联法制备酰胺的常见方法，如制备实例6：4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯所例举
将1-(1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基)哌啶-4-羧酸(0.26g，假定0.89mmol)溶解于DMF(4mL)中并添加异丁胺(0.81g，1.1mL，11.0mmol)、HATU(0.51g，1.34mmol)和DIPEA(0.46g，0.62mL，3.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空下移除溶剂。使残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分段，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤并干燥(MgSO4)。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil 25g，40-63μm，每分钟25mL，DCM中的0％至3％MeOH梯度])以产生作为浅黄色胶状物的4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯(17mg，2％)。
表2中的数据
通过制备型HPLC纯化的实例7-16、19和20。
途径c
通过酰氯偶联法制备酰胺的常见方法，如制备实例27：4-(4-((1-甲基环丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯所例举
将亚硫酰氯(5mL)添加至1-(1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基)哌啶-4-羧酸(0.2g，假定0.34mmol)并且将反应在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将残余物溶解于DCM(5mL)中并添加(1-甲基环丁基)胺.HCl(60.1mg，0.50mmol)和DIPEA(0.23ml，1.34mmol)，将反应混合物在室温搅拌48小时。在真空下移除溶剂，并且通过制备型HPLC纯化残余物，将所产生的产物加载到MeOH中5％AcOH内的SCX柱(1g)上。该柱用MeOH洗涤并且随后产物用MeOH中的0.7M氨洗脱以产生作为白色固体的标称的化合物(26mg，21％)。
一个替代性工作程序将是：使得反应混合物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分段，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥。通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil 25g，40-63μm，每分钟12mL，DCM中的0％至6％MeOH梯度])以产生标称的化合物。
表2中的数据
途径d
通过酰氯偶联法制备酰胺的常见方法，如制备实例43：4-(4-氟-4-((叔丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯所例举
将亚硫酰氯(4mL)添加至1-[1-(乙氧羰基)吖庚环-4-基]-4-氟哌啶-4-羧酸(1.24g，假定3.92mmol)的溶液中并且将反应在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。向残余物(0.65mmol)的一部分添加DCM(4mL)，随后添加叔丁胺(0.14mL，1.31mmol)和DIPEA(0.57ml，3.27mmol)，将反应混合物在室温搅拌48小时。在真空下移除溶剂，并且使残余物在DCM(50mL)和饱和NaHCO3溶液(25mL)之间分段，将有机层用饱和NaCl溶液(25mL)洗涤并经MgSO4干燥。通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil25g，40-63μm，每分钟25mL，DCM中的0％至7％MeOH梯度])以产生作为黄色油的4-(4-氟-4-((叔丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯(0.11g，46.8％)。
表2中的数据
途径e
通过借助氯甲酸酯偶联法制备氨基甲酸酯的常见方法，如制备实例57：丙-2-炔-1-基-4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸酯所例举
将1-(吖庚环-4-基)-N-(2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺TFA盐(0.15g，0.38mmol)在室温溶解于DCM(8mL)中。添加NEt3(0.16mL，1.14mmol)和氯甲酸炔丙酯(0.06mL，0.57mmol)并且将反应混合物在室温在氮气下搅拌2小时。在真空下移除溶剂，并且使残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分段，将有机层用洗涤饱和NaCl溶液并经MgSO4干燥。通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil 10g，40-63μm，每分钟12mL，DCM中的0％至10％MeOH梯度])以产生作为黄色胶状物的丙-2-炔-1-基-4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸酯(0.04g，31％)。
表2中的数据
途径f
手性衍生物的常见方法，如制备实例63：(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)-哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯所例举
将(4S)-4-[4-(甲氧羰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸叔丁酯(0.3g，0.92mmol)溶解于DMF(4mL)中并且添加异丁胺(0.14g，0.18mL，1.84mmol)、HATU(0.53g，1.38mmol)和DIPEA(0.36g，0.48mL，2.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌48小时并且在真空下移除溶剂。使残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分段，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤并干燥(MgSO4)。在真空下移除溶剂，并且通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil 10g，40-63μm， 每分钟12mL，DCM中的0％至10％MeOH梯度])以产生作为浅黄色胶状物的(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸叔丁酯(0.12g，35％)。
LCMS(方法A)：m/z 382(M+H)+(ES+)，在1.72分钟处，UV无活性
1-[(4S)-吖庚环-4-基]-N--(2-甲基丙基)哌啶-4-甲酰胺将残余物溶解于DCM(4mL)中并且添加TFA(1mL)。将反应混合物在室温在氮气下搅拌2小时，随后在真空下移除溶剂。将残余物在室温溶解于DCM(8mL)中。添加NEt3(0.13mL，0.96mmol)和氯甲酸乙酯(0.05mL，0.48mmol)并且将反应混合物在室温在氮气下搅拌过夜。在真空下移除溶剂，并且使残余物在DCM和饱和NaHCO3溶液之间分段，将有机层用饱和NaCl溶液洗涤并经MgSO4干燥。通过柱色谱纯化残余物(正常相，[拜泰齐SNAP管状柱KP-sil 10g，40-63μm，每分钟12mL，DCM中的0％至10％MeOH梯度])以产生作为黄色胶状物的(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯(0.24g，21％)。
表2中的数据
生物活性
实例A
磷酰-ERK1/2测定法
使用Alphascreen Surefire(阿尔法筛选神火)磷酰-ERK1/2测定法(Crouch(克劳奇)和Osmond(奥斯蒙德),Comb.Chem.High Throughput Screen(组合化学与高通量筛选),2008)进行功能测定。ERK1/2磷酸化是Gq/11和Gi/o蛋白质偶联受体激活两者的下游结果，这使它高度地适于评估(Gq/11偶联的)M1、M3和(Gi/o偶联的)M2、M4受体，而非对不同受体亚型使用不同的分析模式。将稳定表达人毒蕈碱性M1、M2、M3或M4受体的CHO细胞涂板(25K/孔)到96孔组织培养平板上的MEM-α+10％透析的FBS中。一旦贴壁，则细胞接受血清饥饿过夜。通过添加5μL激动剂至细胞5分钟(37℃)，进行激动剂刺激。移除培养基并添加50μL裂解缓冲液。在15分钟后，将4μL样品转移至384孔平板并添加7μL检测混合物。将平板在黑暗下伴随轻柔搅拌温育2小时并且随后在PHERAstar(芙兰星)平板读数仪上进行读数。
从针对每种受体亚型的所得数据计算出pEC50图和Emax图。
在下表3中阐述结果。
NT-未测试
实例B
被动避让
如福来等人，(2004)神经心理药物学先前所描述那样实施研究。在被动避让任务中，在训练后6小时施用东莨菪碱(1mg/kg，腹膜内)使得动物遗忘该范式。在训练阶段之前90分钟通过经口灌胃施用，检验3、10和30mg/kg(口服)游离碱的剂量范围。
发现实例27以剂量依赖性方式逆转东莨菪碱诱导的范式遗忘，ED50近似地为大约10mg/kg(口服)。30mg/kg的作用类似于充当阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(0.1mg/kg，腹膜内)产生的作用(图1)。
发现实例65以剂量依赖性方式逆转东莨菪碱诱导的范式遗忘，在急性施用10和30mg/kg后观察到显著作用(p<0.05；邦费罗尼事后检验)。相对于充当阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(0.1mg/kg，腹膜内)产生的作用，在10和30mg/kg下的作用不是显著差异的(图2)。
发现实例65以剂量依赖性方式逆转东莨菪碱诱导的遗忘，在急性施用10mg/kg(口服)后观察到显著作用(p<0.05；邦费罗尼事后检验)。在10mg/kg下的作用相对于充当阳性对照的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐(0.1mg/kg，腹膜内)产生的作用并非显著差异的。实例65和多奈哌齐的组合未导致活性丧失，相反该组合在每种剂量组合具有加合效应，如通过曼恩-惠特尼u-检验所分析(图3)。
实例C
Irwin(欧文)谱
检测测试物质对行为和生理功能的主要作用的方法遵循Irwin(欧文)(1968)Psychopharmacologia(精神病药物学)描述的方法。胆碱能副作用在欧文测定法的行为读出结果中可能是明显的，并且这些副作用的不存在可以视为表示M2和M3受体的激动作用在体内不明显。
对大鼠施用测试物质或其媒介物，并且以与对照组同时比较的方式观察它们。根据从欧文观察表衍生的标准化观察表，记录行为调整、生理症状和神经毒症状、肛温和瞳孔直径。该表含有以下项：死亡、惊厥、颤栗、施特劳布氏举尾(Straub tail)、活动性改变、跳跃、异常步态(滚动、蹑足)、运动不协调、腹肌张力改变、持握丧失、运动不能、僵住、丧失牵引力、丧失平衡、前爪碎步(fore-paw treading)、扭体、竖毛、刻板(嗅闻、咀嚼、头部移动)、头部颤搐、搔抓、呼吸改变、攻击、恐惧/惊跳改变、触碰反应性改变、上睑下垂、眼球突出、翻正反射丧失、角膜反射丧失、痛觉缺失、排便/腹泻、流涎、流泪、肛温(体温过低/过热)和瞳孔直径(瞳孔缩小/瞳孔散大)。观察在施用实例27后15、30、60、120、180分钟和24小时进行。与媒介物对照相比时，在剂量3、10、30和75mg/kg(口服)下在任何时间点均未观察到对任何参数的影响。
观察在施用实例65后15、30、60、120和180分钟进行。与媒介物对照相比时，在剂量5、10、20和40mg/kg下在这些时间点均未观察到对任何参数的显著影响。
实例D
新物体识别
新物体识别范式基于啮齿类显示的与熟悉物体相比对新物体的更高自发性探索(Ennaceur(恩那休)和Delacour(德拉库尔)，1988)。该范式被视为工作记忆的模型并且不涉及一级强化如食物回报或伤害性刺激，因此使得它类似于人临床试验中使用的记忆测验。在包含旷场场地的试验装置中评估雄性Wistar(维斯塔)大鼠的认知能力，所述试验装置放置在昏暗照明下的消声室中。旷场的图像由数码照相机捕获并且在毗邻室中在监视器上观察这些图像。使每只大鼠分别经历该过程并且通过在试验和大鼠之间用乙醇清洁场地和试验物体，仔细除去任何嗅觉/味觉线索。在不知道处理的情况下，视频评价全部试验。在10分钟习惯化阶段后，将每只大鼠在两个相同物体(塑料形状)存在的情况下置于试验场地中。将每只大鼠在场地中相同位置处放置，面朝相同方向，并且记录在5分钟训练阶段(T1)期间活跃探索物体所花费的时间。在试验之间将大鼠返回其居住笼。在24小时后，将每只大鼠在一个熟悉物体和新物体存在的情况下再次置于试验场地中5分钟(T2)，并且再次记录探索两个物体所花费的时间。将物体的展示顺序和位置(左/右)在大鼠之间随机化以防止顺序或位置偏好性偏倚。在训练前90分钟，通过经口灌胃施用3、10或30mg/kg剂量的测试化合物(n＝8)。在训练前60分钟，通过腹膜内注射施用多奈哌齐(0.1mg/kg)和加兰他敏(3mg/kg)。使用媒介物处理的对照以便比较。
统计分析确定与媒介物处理的对照相比时，实例65的10和30mg/kg处理和3mg/kg阳性对照加兰他敏治疗显著地改善新物体识别记忆(p<0.05)(图4)。多奈哌齐(0.1mg/kg)对新物体识别没有影响。在装置中10分钟训练阶段期间，评定动物的探索行为。在探索任一物体方面或在媒介物处理的对照和任何药物处理组之间不存在差异。
实例E
CA1细胞放电
使用振动切片机，在冰冷的(<4℃)人工脑脊液(aCSF，以mM计的组成：NaCl 127，KCl 1.6，KH2PO4 1.24，MgSO4 1.3，CaCl2 2.4，NaHCO3 26和D-葡萄糖10)中切出400μm厚度的大鼠海马切片。在电生理记录之前，将切片在室温在氧合(95％O2/5％CO2)aCSF中维持至少1小时，此后，将它们转移至界面室并用加温(30℃)氧合aCSF以流速1.5-3ml.min-1恒定灌注。随后用同心双极电极刺激沙非侧支(Schaffer collateral)(1-20V，0.1ms脉冲宽度，0.033Hz)以激发从CA1区域辐射层记录的场兴奋性突触后电位(fEPSP)。进行实验以便与1μM卡巴胆碱(CCh)相比，检验化合物对大鼠海马切片的CA1区域内fEPSP波幅的影响。起初施加1μM CCh直至稳态，随后洗涤，之后对化合物进行5点累积性浓度-反应。在6块切片上测试每种化合物并将结果平均化。药物制备；将化合物以30mM母液浓度溶解于100％DMSO中，并根据要求稀释，氯化氨甲酰基胆碱(CCh)从Sigma(西格玛公司)(目录号C4382)购买并以1mM母液浓度溶解于ddH2O中。
实例F
药物配制品
(i)片剂配制品
通过以下方式制备含有具有化学式(1)的化合物的片剂组合物：将50mg化合物与作为稀释剂的197mg乳糖(BP)和作为润滑剂的3mg硬脂酸镁混合并压制以按照已知方式形成片剂。
(ii)胶囊配制品
通过以下方式制备胶囊配制品：将100mg具有化学式(1)的化合物与100mg乳糖和任选地以重量计1％硬脂酸镁混合并将所产生的混合物灌入标准的不透明硬明胶胶囊中。
等同物
前述实例出于说明本发明的目的而提出并且不应当解释为对本发明范围作出任何限制。将容易地明白，可以对上文描述和实例中所示的本发明具体实施例作出许多修改和改变，而不脱离作为本发明基础的原理。全部这类修改和改变均意在由本申请包括。

Claims (12)

1.一种具有化学式(1)的化合物：
或其盐，其中：
n是1或2；
p是0、1或2；
q是0、1或2；
R1选自2-甲基丙基、叔丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、2-甲基丁-2-基、环丁基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、异丙基、1-甲基环己基、1-甲基环戊基甲基、2-环丙基丙基、1-甲基环丁基、环戊基、2,3-二甲基丁-2-基、1-乙基环丁基甲基、1-甲基环戊基、2-环丙基丙-2-基、环丁基、1-甲基环丁基甲基、1-(三氟甲基)环丁基、1-乙基环丁基、(2H3)甲基(2H6)丙基和2-甲基戊-2-基；
R2选自氢、甲基、乙基和异丙基；
或R1和R2连同与它们连接的氮原子一起形成4至9元环的非芳族杂环基，其中杂环可以任选地含有选自O、N和S的第二杂原子及其氧化形式；并且其中所述杂环可以任选地用选自C1-2烷基；氟和氰基的1至6个更多种取代基取代；
R3选自氢、氟、氰基、甲氧基和甲基；
R4选自甲基、乙基、乙炔基和1-丙炔基；
R5不存在或是氟；并且
R6不存在或是氟。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中p是0。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中q是0。
5.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有化学式(2)：
其中R1、R3、R4、R5、R6、p和q如权利要求1中所限定。
6.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有化学式(3)：
其中R1、R3、R4、R5、R6、p和q如权利要求1中所限定。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中p是0，q是0并且R3是H。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
4-(2-甲基丙基)氨甲酰基)-1,4'-双哌啶-1'-羧酸乙酯；
4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)氨甲酰基)-1,4'-双哌啶-1'-羧酸乙酯；
4-(2,3-二甲基丁-2-基)氨甲酰基)-1,4'-双哌啶-1'-羧酸乙酯；
4-(1,1-二甲基丙基)氨甲酰基)-1,4'-双哌啶-1'-羧酸乙酯；
4-(1-甲基环丁基)氨甲酰基)-1,4'-双哌啶-1'-羧酸乙酯；
4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((1,1-二甲基乙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((2-甲基丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((2,2-二甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((1,1-二甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((环丁基甲基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((二乙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((乙基(丙-2-基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((3-甲氧基-2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((环丙基甲基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((环戊基甲基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((1-甲基环己基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-(([1-甲基环戊基]甲基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((2,2,2-三氟乙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((3,3,3-三氟-2-甲氧基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((四氢呋喃-3-基甲基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((甲氧基(甲基))氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((丙-2-基氧基))氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((2-甲基烯丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-(丁基氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((环丙基甲基)(乙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((1-甲基环丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((1-环丙基丙-2-基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-(环戊-3-烯-1-基氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-(环戊基氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((2,3-二甲基丁-2-基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-(烯丙基氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-(2-甲基哌啶-1-羰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-(二异丙基氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((2-甲基丁-3-炔-2-基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-(甲基(丙-2-炔-1-基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-(((1-乙基环丁基)甲基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基))氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-((2-环丙基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((1,1-二甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((环丁基甲基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((叔丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((2,3-二甲基丁-2-基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((1-环丙基丙-2-基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((2,2-二甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((1-甲基环丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((1-甲基环戊基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4--(((1-乙基环丁基)甲基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((1-甲基环丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((环戊基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((环丙基甲基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((环戊基甲基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((2-环丙基丙-2-基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-氟-4-((环丁基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-甲基-4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
丙-2-炔-1-基-4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸酯；
丁-2-炔-1-基-4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸酯；
2-氟乙基-4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸酯；
2-甲氧乙基-4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸酯；
2-丙基-4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸酯；
2,2,2-三氟乙基-4-(4-((2-甲基丙基)氨甲酰基)哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸酯；
(4S)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯；
(4R)-4-[4-((2-甲基丙基)甲基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯；
(4S)-4-{4-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；
(4R)-4-{4-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；
(4S)-4-[4-(叔丁基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯；
(4R)-4-[4-(叔丁基氨甲酰基)哌啶-1-基]吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-{[(1-甲基环丁基)甲基]氨甲酰基}哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-{[1-(三氟甲基)环丁基]氨甲酰基}哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯、
4-{4-[(2-甲基环戊基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-{4-[(3-亚甲基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-{4-[(3-甲基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-{4-[(1-乙基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-(4-{[2-(2H3)甲基(2H6)丙基]氨甲酰基}哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-{4-[(1-氟-2-甲基丙-2-基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-{4-[(2-甲基戊-2-基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-{4-甲基-4-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-{4-甲氧基-4-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-{4-甲氧基-4-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸丁-2-炔-1-基酯；
4-(4-甲氧基-4-{[(1-甲基环丁基)甲基]氨甲酰基}哌啶-1-基)吖庚环-1-羧酸乙酯；
4-{4-氰基-4-[(1-甲基环丁基)氨甲酰基]哌啶-1-基}吖庚环-1-羧酸乙酯；及其盐。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至8中任一项所限定的化合物和药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于在治疗认知障碍或精神障碍中使用的或用于治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或缓解其严重性的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述认知障碍为阿尔茨海默病。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述认知障碍为路易体痴呆。
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