JP2017095501A - ムスカリンｍ１受容体アゴニスト - Google Patents

Abstract

【課題】ムスカリンＭ１受容体のアゴニストであり、かつムスカリンＭ１受容体媒介性疾患の処置に有用である化合物とその医薬組成物の提供。
【解決手段】式（１）で表される化合物。

（ｎは１又は２；ｐは０〜２の整数；ｑは０〜２の整数；Ｒ_１は１〜６個のＦで任意置換されているＣ１〜１０非芳香族炭化水素基等；Ｒ_２はＨ又はＣ１〜１０非芳香族炭化水素基等；Ｒ_３はＨ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ等；Ｒ_４は１〜６個のＦで任意に置換されているＣ１〜６非芳香族炭化水素基；Ｒ_５は存在しないか又はＦ；Ｒ_６は存在しないか又はＦ）
【選択図】なし

Description

本発明は、ムスカリンＭ１受容体のアゴニストであり、かつムスカリンＭ１受容体媒介性疾患の処置に有用である化合物に関する。さらに提供されるのは、本化合物を含む医薬組成物および本化合物の治療的使用である。

ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）は、中枢神経系および末梢神経系の両方で神経伝達物質アセチルコリンの作用を媒介するＧタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである。Ｍ_１〜Ｍ_５の５種のｍＡＣｈＲサブタイプがクローニングされている。Ｍ_１ ｍＡＣｈＲは主に皮質、海馬、線条体および視床のシナプス後膜に発現し；Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは主に脳幹および視床に位置するが、皮質、海馬および線条体にも位置し、コリン作動性シナプス終末に存在する（Ｌａｎｇｍｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。一方、Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは心臓組織（Ｍ_２ ｍＡＣｈＲは心臓の迷走神経支配を仲介する）および平滑筋および外分泌腺の周辺にも発現する。Ｍ_３ ｍＡＣｈＲはＣＮＳに比較的低レベルで発現するが、平滑筋組織および腺組織、たとえば汗腺および唾液腺に広く発現する（Ｌａｎｇｍｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）。

中枢神経系のムスカリン受容体、特にＭ_１ ｍＡＣｈＲは、高次認知処理を媒介するうえで決定的役割を果たす。アルツハイマー病など認知機能障害に関連する疾患には、前脳基底部におけるコリン作動性ニューロンの脱落が伴う（Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９８２ Ｓｃｉｅｎｃｅ）。臨床像の重要な要素としてやはり認知機能障害を有する統合失調症では、統合失調症の被検体の前頭前野、海馬および尾状核被殻でｍＡＣｈＲ密度が低下する（Ｄｅａｎ ｅｔ ａｌ．，２００２ Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ）。さらに、動物モデルでも、中枢コリン作動性経路が遮断または損傷されると、深刻な認知障害が起こり、非選択的ｍＡＣｈＲアンタゴニストが精神疾患患者において精神異常作用を誘導することが示されている。コリン補充療法は主にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の使用に基づき、内因性アセチルコリンの分解を防止してきた。これらの化合物は、臨床現場で認知機能低下に対して対症療法的に有効性を示すものの、末梢のＭ_２およびＭ_３ ｍＡＣｈＲの刺激に起因する用量制限有害事象、たとえば胃腸管運動の異常、徐脈、悪心および嘔吐を引き起こす（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏ／ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ．ｈｔｍｌ）。

さらに、有利な有害作用プロファイルと共に認知機能の選択性の向上を図るため、Ｍ_１ ｍＡＣｈＲアゴニストを直接同定することを目標とした発見努力がなされてきた。こうした努力の結果、キサノメリン、ＡＦ２６７Ｂ、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンなどの化合物により例示される一連のアゴニストが同定された。これらの化合物の多くは、齧歯動物および／または非ヒト霊長類の両方の認知の前臨床モデルで非常に効果的であることが示されている。ミラメリンは齧歯動物の作業記憶および空間記憶におけるスコポラミン誘発の障害に対して有効性を示し、サブコメリンは、マーモセットの視覚弁別課題において有効性を示し、キサノメリンは、受動的回避パラダイムの認知パフォーマンスにおいてｍＡＣｈＲアンタゴニストによる障害を回復させた。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者が罹患する最も多い神経変性障害（２００６年に世界全体で２，６６０万人）であり、深刻な記憶喪失および認知機能障害に至る。本疾患の病因論は複雑であるが、主にアミロイド−βペプチド（Ａβ）からなるアミロイド斑の凝集、および過剰リン酸化タウタンパク質により形成される神経原線維のもつれという２つの特徴的な脳の病理変化を特徴とする。Ａβの蓄積はＡＤの進行の中心的特徴であり、したがって、ＡＤの処置の多くの推定治療は現在、Ａβ産生の阻害を目標としている。Ａβは、膜結合アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解切断から産生される。ＡＰＰは、２つの経路、非アミロイドジェニック経路およびアミロイドジェニック経路によりプロセシングされる。γ−セクレターゼによるＡＰＰの切断は２つの経路に共通であるが、前者のＡＰＰの場合、α−セクレターゼにより切断されて可溶性のＡＰＰαが産生される。しかしながら、アミロイドジェニック経路では、ＡＰＰはβ−セクレターゼにより切断されて可溶性ＡＰＰβ、さらにＡβも産生される。インビトロ試験から、ｍＡＣｈＲアゴニストは可溶性の非アミロイドジェニック経路へのＡＰＰのプロセシングを促進し得ることが示されている。インビボ試験からは、ｍＡＣｈＲアゴニスト、ＡＦ２６７Ｂが、アルツハイマー病の様々な要素を持つモデルである３ｘＴｇＡＤトランスジェニックマウスにおいて疾患様病理変化を変化させることが示された（Ｃａｃｃａｍｏ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｎｅｕｒｏｎ）。ｍＡＣｈＲアゴニストセビメリンは、アルツハイマー型患者におけるＡβの脳脊髄液レベルをわずかだが十分に低下させることが示されており、したがって有効性の可能性を立証している（Ｎｉｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，２０００ Ｎｅｕｒｏｌ）。

前臨床試験からは、ｍＡＣｈＲアゴニストが一連の前臨床パラダイムで非定型抗精神病剤と同様のプロファイルを示すことが示唆されている。ｍＡＣｈＲアゴニスト、キサノメリンは、多くのドーパミン依存性行動、たとえばラットのアンフェタミン誘発歩行運動、マウスのアポモルフィン誘発よじ登り、６−ＯＨ−ＤＡによる片側破壊ラットのドーパミンアゴニスト誘導回転運動およびサルのアンフェタミン誘発運動過多を回復させる（ＥＰＳを引き起こす作用はない）。キサノメリンは、ラットにおいてＡ９ではなくＡ１０のドーパミン細胞の発火および条件回避を阻害し、前頭前皮質および側坐核においてｃ−ｆｏｓ発現を誘導するが、線条体では誘導しないことも示されている。これらのデータはすべて、非定型抗精神病剤と同様のプロファイルを示唆する（Ｍｉｒｚａ ｅｔ ａｌ．，１９９９ ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ）。

キサノメリン、サブコメリン、ミラメリンおよびセビメリンはすべて、アルツハイマー病および／または統合失調症の処置のための臨床開発の様々な段階に進んでいる。キサノメリンの第ＩＩ相臨床試験では、アルツハイマー病に関連する行動障害および幻覚を含む様々な認知症状ドメインに対するその有効性が立証された（Ｂｏｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９７ Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ）。この化合物は、統合失調症患者の小規模な第ＩＩ相試験で評価され、プラセボ対照と比較して陽性症状および陰性症状を減少させた（Ｓｈｅｋｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈ）。一方で、すべての臨床試験においてキサノメリンおよび他の関連するｍＡＣｈＲアゴニストは、コリン作動性の有害事象、たとえば悪心、胃腸痛、便通異常（ｄｉａｈｏｒｒｈｅａ）、発汗（過剰発汗）、唾液分泌過多（唾液分泌過剰）、失神および徐脈に関して許容できない安全域を示した。

ムスカリン受容体は、中枢性疼痛および末梢性疼痛に関与している。疼痛は、３つの異なる種類、すなわち急性疼痛、炎症性疼痛および神経因性疼痛に分けることができる。急性疼痛は、組織損傷を引き起こす恐れがある刺激から生体を安全に守るうえで重要な保護機能を果たしている。ただし術後の疼痛の管理は必要である。炎症性疼痛は、組織損傷、自己免疫応答および病原体侵入など多くの理由で起こり得、ニューロンの炎症および疼痛を引き起こす炎症性メディエーター、たとえば神経ペプチドおよびプロスタグランジンの作用が引き金となる。神経因性疼痛は、非痛み刺激に対する異常な痛みを伴う。神経因性疼痛は、多くの異なる疾患／外傷、たとえば脊髄損傷、多発性硬化症、糖尿病（糖尿病性ニューロパチー）、ウイルス感染症（たとえばＨＩＶまたは疱疹）と関連している。神経因性疼痛は、疾患または化学療法の副作用の両方に起因して癌にも多く見られる。ムスカリン受容体の活性化は、脊髄および脳内の疼痛の高次中枢における受容体の活性化を介して多くの疼痛状態で鎮痛作用を示すことが示されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によるアセチルコリンの内因性レベルの上昇、アゴニストまたはアロステリックモジュレーターによるムスカリン受容体の直接的活性化は、鎮痛活性を有することが示されている。一方、アンタゴニストまたはノックアウトマウスによりムスカリン受容体を遮断すると、痛覚感受性が高まる。疼痛におけるＭ１受容体の役割に関する証拠については、Ｄ．Ｆ．Ｆｉｏｒｉｎｏ ａｎｄ Ｍ．Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ，２０１２により概説されている。

最近になって、末梢に発現するｍＡＣｈＲサブタイプよりもＭ_１ ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性が向上した少数の化合物が同定された（Ｂｒｉｄｇｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００８ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ；Ｂｕｄｚｉｋ ｅｔ ａｌ．，２０１０ ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ）。これらの化合物の一部は、Ｍ_３ ｍＡＣｈＲサブタイプに対する選択性のレベルが高まっているものの、このサブタイプおよびＭ_２ ｍＡＣｈＲサブタイプの両方で顕著なアゴニスト活性を保持している。本明細書において我々は、意外にもＭ_２およびＭ_３受容体サブタイプよりＭ_１ ｍＡＣｈＲに対して高レベルの選択性を示す一連の化合物を記載する。

本発明は、ムスカリンＭ１受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４受容体サブタイプと比較してＭ１受容体に対して選択性を示す化合物を提供する。

したがって、第１の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は、下記式（１）の化合物であり、

式中、
ｎは１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ^１は１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１〜１０非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１個または２個（必ずしも全部ではない）の炭素原子はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく；
Ｒ^２は水素またはＣ_１〜１０非芳香族炭化水素基であり；
あるいはＲ^１およびＲ^２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員数４〜９の非芳香族複素環式基を形成し、複素環式環は任意選択的にＯ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子ならびにそれらの酸化物を含んでもよく；かつ複素環式環はＣ_１〜２アルキル；フッ素；およびシアノから選択される１〜６以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^３は水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１〜３アルコキシ；および任意選択的に１〜６個のフッ素原子で置換されているＣ_１〜５非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１個または２個（必ずしも全部ではない）の炭素原子はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置き換えられていてもよいＣ_１〜５非芳香族炭化水素基から選択され；
Ｒ^４は１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１個または２個（必ずしも全部ではない）の炭素原子はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく；
Ｒ^５は存在しないかまたはフッ素であり；かつ
Ｒ^６は存在しないかまたはフッ素である
化合物またはその塩を提供する。

図１〜４は、本発明の化合物の有効性を示す。図１〜３は、実施例Ｂに記載される受動的回避アッセイに関する。試験は、Ｆｏｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙにより以前記載されたように行った。受動的回避課題では訓練から６時間後にスコポラミンを投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）して動物に本パラダイムの健忘を起こさせた。強制経口投与により訓練期間の９０分前に３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）の用量範囲の遊離塩基を投与して調査した。

図１は、実施例２７が本パラダイムのスコポラミン誘発健忘を用量依存的性に回復させ、概算のＥＤ_５０が約１０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）であることが明らかになったことを示す。３０ｍｇ／ｋｇの作用は、陽性対照としたコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）により得られた作用と同程度であった。 図２は、実施例６５が、パラダイムのスコポラミン誘発健忘を用量依存的性に回復させ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの短期的投与後に有意な作用が観察されることが明らかになったことを示す（ｐ＜０．０５；ボンフェローニの事後検定）。１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇでの作用は、陽性対照としたコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）により得られた作用と大きく異ならなかった。 図３は、実施例６５が、スコポラミン誘発健忘を用量依存性に回復させ、１０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）の短期的投与後に有意な作用が観察されることが明らかになったことを示す（ｐ＜０．０５；ボンフェローニの事後検定）。１０ｍｇ／ｋｇでの作用は、陽性対照としたコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）により得られた作用と大きく異ならなかった。実施例６５とドネペジルとを組み合わせても活性は低下せず、それどころかこの組み合わせは、マンホイットニーのＵ検定により解析したところ各用量の組み合わせで相加作用を有した。 図４は、実施例Ｄに記載した齧歯動物物体認識アッセイにおける実施例６５の作用を示す。統計解析により、実施例６５の１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇによる処置と３ｍｇ／ｋｇの陽性対照ガランタミンによる処置は、ビヒクル処置対照と比較して新奇物体認識記憶を有意に改善する（ｐ＜０．０５）ことが判定された。ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ）は新奇物体認識に対する作用を示さなかった。機器内での１０分間の訓練期間中に、動物の探索行動をスコア評価した。物体の探索に関して、あるいは、ビヒクル処置対照と任意の薬剤処置群との間で差はなかった。

本発明は、ムスカリンＭ１受容体アゴニストとしての活性を有する化合物を提供する。より詳細には、本発明は、Ｍ２、Ｍ３およびＭ４受容体サブタイプと比較してＭ１受容体に対して選択性を示す化合物を提供する。

したがって、第１の実施形態（実施形態１．１）では、本発明は下記式（１）の化合物であり、

式中、
ｎは１または２であり；
ｐは０、１または２であり；
ｑは０、１または２であり；
Ｒ^１は１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１〜１０非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１個または２個（必ずしも全部ではない）の炭素原子はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく；
Ｒ^２は水素またはＣ_１〜１０非芳香族炭化水素基であり；
あるいはＲ^１およびＲ^２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員数４〜９の非芳香族複素環式基を形成し、複素環式環は任意選択的にＯ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子ならびにそれらの酸化物を含んでもよく；かつ複素環式環はＣ_１〜２アルキル；フッ素；およびシアノから選択される１〜６以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ^３は水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１〜３アルコキシ；および任意選択的に１〜６個のフッ素原子で置換されているＣ_１〜５非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１個または２個（必ずしも全部ではない）の炭素原子はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置き換えられていてもよいＣ_１〜５非芳香族炭化水素基から選択され；
Ｒ^４は１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１個または２個（必ずしも全部ではない）の炭素原子はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく；
Ｒ^５は存在しないかまたはフッ素であり；かつ
Ｒ^６は存在しないかまたはフッ素である
化合物またはその塩を提供する。

式（１）の特定の好ましい化合物は、以下の実施形態１．２〜１．５３に定義される通りである。

１．２ ｎは１である、実施形態１．１に記載の化合物。

１．３ ｎは２である、実施形態１．１に記載の化合物。

１．４ Ｒ^１は１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１〜１０非芳香族炭化水素基であり、炭化水素基の１個または２個（必ずしも全部ではない）の炭素原子はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく；Ｃ_１〜１０非芳香族炭化水素基は０、１つまたは２つの炭素−炭素多重結合を含む、実施形態１．１〜１．３の何れか１つに記載の化合物。

１．５ Ｒ^１はＣ_１〜６アルキル基；Ｃ_２〜_６アルケニル基；Ｃ_２〜６アルキニル基；およびＣ_３〜１０シクロアルキル基またはＣ_５〜６シクロアルケニル基からなるまたはそれを含むＣ_１〜１０非芳香族炭化水素基から選択され；前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基および非芳香族炭化水素基は各々、任意選択的に１〜６個のフッ素原子で置換されており；アルキル基、アルケニル基、アルキニル基および非芳香族炭化水素基の１個または２個の（必ずしも全部ではない）炭素原子は任意選択的にＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で置き換えられていてもよい、実施形態１．１〜１．４の何れか１つに記載の化合物。

１．６ Ｒ^１は、
任意選択的に６個のフッ素原子で置換されているＣ_１〜６アルキル；
任意選択的に６個のフッ素原子で置換されているメトキシ−Ｃ_１〜４アルキル；
Ｃ_１〜６アルコキシ；
Ｃ_２〜６アルケニル；
Ｃ_２〜６アルキニル；
任意選択的に１つまたは２つのメチル基で置換されているＣ_３〜６シクロアルキル；
Ｃ_４〜５シクロアルキル−ＣＨ_２−であって、Ｃ_４〜５シクロアルキル部分は任意選択的に１つのＣ_１〜２アルキル基で置換されており、かつＣ_４〜５シクロアルキル部分の１個の炭素原子は任意選択的に酸素原子で置き換えられていてもよいＣ_４〜５シクロアルキル−ＣＨ_２−；
シクロプロピル−Ｃ_１〜３アルキル；
シクロペンテニル；および
メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタニル
から選択される、実施形態１．１〜１．５の何れか１つに記載の化合物。

１．７ Ｒ^１は、
任意選択的に６個のフッ素原子で置換されているＣ_１〜６アルキル；
任意選択的に１つまたは２つのメチル基で置換されているＣ_３〜６シクロアルキル；
Ｃ_４〜５シクロアルキル−ＣＨ_２−であって、Ｃ_４〜５シクロアルキル部分は任意選択的に１つのＣ_１〜２アルキル基で置換されており、かつＣ_４〜５シクロアルキル部分の１個の炭素原子は任意選択的に酸素原子で置き換えられていてもよいＣ_４〜５シクロアルキル−ＣＨ_２−；
シクロプロピル−Ｃ_１〜３アルキル；および
メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタニル
から選択される、実施形態１．１〜１．５の何れか１つに記載の化合物。

１．８ Ｒ^１は任意選択的に６個のフッ素原子で置換されているＣ_１〜６アルキルである、実施形態１．１〜１．５の何れか１つに記載の化合物。

１．９ Ｒ^１は任意選択的に１つまたは２つのメチル基で置換されているＣ_３〜６シクロアルキルである、実施形態１．１〜１．５の何れか１つに記載の化合物。

１．１０ Ｒ^１はＣ_４〜５シクロアルキル−ＣＨ_２−であって、Ｃ_４〜５シクロアルキル部分は任意選択的に１つのＣ_１〜２アルキル基で置換されており、かつＣ_４〜５シクロアルキル部分の１個の炭素原子は任意選択的に酸素原子で置き換えられていてもよいＣ_４〜５シクロアルキル−ＣＨ_２−である、実施形態１．１〜１．５の何れか１つに記載の化合物。

１．１１ Ｒ^１はシクロプロピル−Ｃ_１〜３アルキルである、実施形態１．１〜１．５の何れか１つに記載の化合物。

１．１２ Ｒ^１はメチル−ビシクロ［２．２．２］オクタニルである、実施形態１．１〜１．５の何れか１つに記載の化合物。

１．１３ Ｒ^１は下記の基Ａ〜ＡＳから選択される、実施形態１．１〜１．５の何れか１つに記載の化合物。

１．１４ Ｒ^１は基Ａ、基Ｂ、基Ｄ、基Ｅ、基Ｆ、基Ｇ、基Ｌ、基Ｍ、基Ｎ、基Ｏ、基Ｑ、基Ｒ、基Ｔ、基Ｖ、基Ｗ、基Ｙ、基ＡＡ、基ＡＢ、基ＡＣ、基ＡＪ、基ＡＫ、基ＡＯ、基ＡＰおよび基ＡＲ（式中、Ｒ^１は２−メチルプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、２−メチルブト−２−イル基、シクロブチルメチル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、イソプロピル基、１−メチルシクロヘキシル基、１−メチルシクロペンチルメチル基、２−シクロプロピルプロピル基、１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、２，３−ジメチルブタン−２−イル基、１−エチルシクロブチルメチル基、１−メチルシクロペンチル基、２−シクロプロピルプロパン−２−イル基、シクロブチル基、１−メチルシクロブチルメチル基、１−（トリフルオロメチル）シクロブチル基、１−エチルシクロブチル基、（^２Ｈ_３）メチル（^２Ｈ_６）プロピル基および２−メチルペンタン−２−イル基から選択される）から選択される、実施形態１．１３に記載の化合物。

１．１５ Ｒ^１は２−メチルプロピル基；２，２−ジメチルプロピル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；２−メチル−ブト−２−イル基；２，３−ジメチルブト−２−イル基；シクロプロピルメチル基；シクロブチルメチル基；シクロペンチル基；シクロペンチルメチル基；１−メチルシクロブチル基；１−メチルシクロペンチル基；１メチルシクロヘキシル基；１−メチルシクロペンチル−メチル基；シクロプロピル−プロプ−２−イル基；および１−エチル−シクロブチルメチル基から選択される、実施形態１．１〜１．６の何れか１つに記載の化合物。

１．１５ａ Ｒ^１は基Ａ、基Ｆ、基Ｇ、基Ｏ、基Ｒ、基Ｔ、基Ｖ、基Ｗ、基Ｙ、基ＡＡ、基ＡＢ、基ＡＪ、基ＡＯおよび基ＡＰ（式中、Ｒ’は２−メチルプロピル基、２−メチルブト−２−イル基、シクロブチルメチル基、１−メチルシクロヘキシル基、２−シクロプロピルプロピル基、１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、２，３−ジメチルブタン−２−イル基、１−エチルシクロブチルメチル基、１−メチルシクロペンチル基、２−シクロプロピルプロパン−２−イル基、１−メチルシクロブチルメチル基、１−エチルシクロブチル基および（^２Ｈ_３）メチル（^２Ｈ_６）プロピル基から選択される）から選択される、１．１４に記載の化合物。

１．１６ Ｒ^１は２−メチルプロピルおよび１−メチルシクロブチルから選択される、実施形態１．１５または１．１５ａに記載の化合物。

１．１７ Ｒ^１は２−メチルプロピルである、実施形態１．１６に記載の化合物。

１．１８ Ｒ^１は１−メチルシクロブチルである、実施形態１．１６に記載の化合物。

１．１９ Ｒ^２は水素およびＣ_１〜６アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．１８の何れか１つに記載の化合物。

１．２０ Ｒ^２は水素、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される、実施形態１．１９に記載の化合物。

１．２１ Ｒ^２は水素である、実施形態１．２０に記載の化合物。

１．２２ Ｒ^３は水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜３アルコキシおよびＣ_１〜４アルキルから選択される、実施形態１．１〜１．２１の何れか１つに記載の化合物。

１．２３ Ｒ^３は水素、フッ素およびメチル、シアノおよびメトキシから選択される、実施形態１．２２に記載の化合物。

１．２３ａ Ｒ^３は水素、フッ素およびメチル、シアノおよびメトキシから選択され、かつＲ^１は１−メチルシクロブチルである、実施形態１．２２に記載の化合物。

１．２４ Ｒ^３は水素およびフッ素から選択される、実施形態１．２３または１．２３ａに記載の化合物。

１．２５ Ｒ^３は水素である、実施形態１．２４に記載の化合物。

１．２６ Ｒ^３はフッ素である、実施形態１．２４に記載の化合物。

１．２７ Ｒ^４は非環式Ｃ_１〜６炭化水素基である、実施形態１．１〜１．２６の何れか１つに記載の化合物。

１．２８ Ｒ^４は非環式Ｃ_１〜３炭化水素基である、実施形態１．２７に記載の化合物。

１．２９ Ｒ^４はＣ_１〜３アルキル基またはＣ_２〜３アルキニル基である、実施形態１．２０に記載の化合物。

１．３０ Ｒ^４はメチル、エチル、エチニルおよび１−プロピニルから選択される、実施形態１．２９に記載の化合物。

１．３１ Ｒ^４はメチルである、実施形態１．３０に記載の化合物。

１．３２ Ｒ^５はフッ素である、実施形態１．１〜１．３１の何れか１つに記載の化合物。

１．３３ ｐは０または１である、実施形態１．１〜１．３２の何れか１つに記載の化合物。

１．３４ ｐは０である、実施形態１．１〜１．３１の何れか１つに記載の化合物。

１．３５ ｐは１である、実施形態１．１〜１．３２の何れか１つに記載の化合物。

１．３６ Ｒ^６はフッ素である、実施形態１．１〜１．３５の何れか１つに記載の化合物。

１．３７ ｑは０または１である、実施形態１．１〜１．３６の何れか１つに記載の化合物。

１．３８ ｑは０である、実施形態１．１〜１．３５の何れか１つに記載の化合物。

１．３９ ｑは１である、実施形態１．１〜１．３６の何れか１つに記載の化合物。

１．４０ 下記式（２）を有する、実施形態１．１に記載の化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｐおよびｑは実施形態１．１および１．３〜１．３９の何れか１つに定義した通りである
化合物。

１．４１ 下記式（３）を有する、実施形態１．４０に記載の化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｐおよびｑは実施形態１．１および１．３〜１．３９の何れか１つに定義した通りである
化合物。

１．４２ 下記式（４）を有する、実施形態１．４０に記載の化合物であって、

式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｐおよびｑは実施形態１．１および１．３〜１．３９の何れか１つに定義した通りである
化合物。

１．４３ 実施例１〜６４の何れか１つに定義した通りである、実施形態１．１に記載の化合物。

１．４３ａ 実施例６５〜８２の何れか１つに定義した通りである、実施形態１．１に記載の化合物。

１．４３ｂ 実施例１〜８２の何れか１つに定義した通りである、実施形態１．１に記載の化合物。

１．４４ 実施例６、７、８、９、１０、１１、１５、１６、１７、１８、２７、３０、３１、３７、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、６３および６４の化合物から選択される実施形態１．４３に記載の化合物およびその塩、または実施例６５、６６、６７、７３、７４、７５、７７、７８、７９、８０、８１および８２の化合物から選択される、実施形態１．４３ａに記載の化合物およびその塩。

１．４５ エチル４−（４−（（２−メチルプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートである、実施形態１．４４に記載の化合物またはその塩。

１．４６ エチル（４Ｓ）−４−［４−（（２−メチルプロピル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートである、実施形態１．４５に記載の化合物またはその塩。

１．４７ エチル（４Ｒ）−４−［４−（（２−メチルプロピル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートである、実施形態１．４５に記載の化合物またはその塩。

１．４８ エチル４−（４−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートである、実施形態１．４４に記載の化合物またはその塩。

１．４８ａ エチル（４Ｓ）−４−［４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］−１−ピペリジル］アゼパン−１−カルボキシレートである、実施形態１．４８に記載の化合物またはその塩。

１．４９ ５５０未満、たとえば５００未満または４５０未満の分子量を有する、実施形態１．１〜１．４８ａの何れか１つに記載の化合物。

１．５０ 塩の形態である、実施形態１．１〜１．４９の何れか１つに記載の化合物。

１．５１ 塩は酸付加塩である、実施形態１．５０に記載の化合物。

１．５２ 塩は薬学的に許容される塩である、実施形態１．５０または実施形態１．５１に記載の化合物。

定義
本出願では、他に記載がない限り、以下の定義が適用される。

式（１）の化合物の使用に関連する「処置」という用語は、問題の疾患もしくは障害に罹患している、または罹患する恐れがある、または罹患する恐れがある可能性がある被検体に化合物が投与される、任意の形態の介入を説明するのに使用される。したがって、「処置」という用語は、予防（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））処置、および疾患または障害の測定可能または検出可能な症状を示している処置の両方を包含する。

「非芳香族炭化水素基」（「Ｃ_１〜１０非芳香族炭化水素基」または「非環式Ｃ_１〜５非芳香族炭化水素基」の場合ように）という用語は、炭素原子および水素原子からなり、芳香環を含まない基をいう。炭化水素基は完全に飽和してもよいし、あるいは１つもしくは複数の炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合または二重結合と三重結合との混合物を含んでいてもよい。炭化水素基は直鎖基または分岐鎖基でもよいし、あるいは環式基からなっていても、環式基を含んでいてもよい。

「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、指定した数の炭素原子が許容される場合、単環式シクロアルキル基、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルと、二環式基および三環式基との両方を含む。二環式シクロアルキル基には、架橋環系、たとえばビシクロヘプタン、ビシクロオクタンおよびアダマンタンがある。

塩
多くの式（１）の化合物は、塩の形態、たとえば酸付加塩、あるいは、ある種の場合には有機および無機塩基の塩、たとえばカルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩として存在し得る。こうした塩は、すべて本発明の範囲内にあり、式（１）の化合物という場合は、実施形態１．５０〜１．５３に定義された化合物の塩形態を含む。

塩は典型的には酸付加塩である。

本発明の塩は、従来の化学的方法、たとえばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２に記載の方法により塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、こうした塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態と適切な塩基または酸とを、水もしくは有機溶媒、またはこの２つの混合液中で反応させることにより調製することができ、一般には非水媒体、たとえばエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルが使用される。

酸付加塩（実施形態１．５１に定義される）は、多種多様な酸、無機酸および有機酸の両方とで形成することができる。実施形態１．５１に包含される酸付加塩の例として、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（たとえばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、カンファー−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（たとえばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（たとえばＬ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、ハロゲン化水素酸（たとえば臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸）、イセチオン酸、乳酸（たとえば（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、アセチルロイシン、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、（−）−Ｄ−酒石酸、（−）−ジベンゾイル酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選択される酸のほか、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂とで形成されるモノ−またはジ−塩が挙げられる。

式（１）の化合物がアミン官能基を含む場合、これらは、当業者によく知られている方法に従って、たとえばアルキル化剤との反応により第四級アンモニウム塩を形成することができる。こうした第四級アンモニウム化合物は式（１）の範囲内にある。

本発明の化合物は、塩が形成される酸ｐＫａに応じてモノ−またはジ−塩として存在してもよい。

本発明の化合物の塩形態は典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例については、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，１９７７，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９で論じられている。ただし、薬学的に許容されない塩を中間体形態として調製してもよく、その後それを薬学的に許容される塩に変換することができる。こうした薬学的に許容されない塩形態は、たとえば、本発明の化合物の精製または分離の際に有用である場合があり、やはり本発明の一部を形成する。

立体異性体
立体異性体は、分子式および原子の結合順序は同じであるが、原子の三次元的な空間配置のみ異なる異性体分子である。立体異性体は、たとえば、幾何異性体でも、あるいは光学異性体でもよい。

幾何異性体
幾何異性体の場合、異性は、炭素−炭素二重結合のまわりのシスおよびトランス（ＺおよびＥ）異性、またはアミド結合のまわりのシスおよびトランス異性体、または炭素窒素二重結合のまわりのｓｙｎおよびａｎｔｉ異性（たとえばオキシムにおける）、または回転の束縛が存在する結合のまわりの回転異性、またはシクロアルカン環などの環のまわりのシスおよびトランス異性のように二重結合のまわりの原子または基の配置が異なることによる。

したがって、別の実施形態（実施形態１．５３ａ）では、本発明は、実施形態１．１〜１．５３の何れか１つに記載の化合物の幾何異性体を提供する。

光学異性体
この式の化合物が１つまたは複数のキラル中心を含み、２つ以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、本化合物に関する言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、その光学異性体（たとえばエナンチオマー、エピマーおよびジアステレオ異性体）、を個々の光学異性体、または混合物（たとえばラセミ混合物）もしくは２つ以上の光学異性体の何れかとしてすべて含む。

したがって、別の実施形態（実施形態１．５４）では本発明は、キラル中心を含む、実施形態１．１〜１．５３の何れか１つに記載の化合物を提供する。

光学異性体は、その光学活性を特徴とし、それにより特定してもよいし（すなわち＋および−異性体またはｄおよびｌ異性体のように）、あるいはＣａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いてその絶対立体化学によって特徴付けを行ってもよい。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２，ｐａｇｅｓ １０９−１１４、さらにＣａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ ＆ Ｐｒｅｌｏｇ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９６６，５，３８５−４１５を参照されたい。光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体を用いるクロマトグラフィー）を含むいくつかの技術により分離することができ、こうした技術は、当業者によく知られている。キラルクロマトグラフィーに代わるものとして、キラル酸、たとえば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、アセチルロイシン、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸および（−）−カンファースルホン酸とジアステレオ異性体の塩を形成し、優先晶出によりジアステレオ異性体を分離し、その後解塩して遊離塩基の単一のエナンチオマーを得ることにより、光学異性体を分離することができる。

本発明の化合物が２つ以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーの一方のエナンチオマーが、たとえば生物活性の面で他方のエナンチオマーに対して有意性を示すことがある。このため、ある環境では、一対のエナンチオマーの一方のみ、または複数のジアステレオ異性体の１つのみを治療薬として使用すると望ましい場合がある。

したがって、別の実施形態（実施形態１．５５）では、本発明は、１つまたは複数のキラル中心を有する、実施形態１．５４に記載の化合物を含む組成物であって、実施形態１．５４の化合物の少なくとも５５％（たとえば少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（たとえばエナンチオマーまたはジアステレオ異性体）として存在する組成物を提供する。

１つの一般的な実施形態（実施形態１．５６）では、実施形態１．５４の化合物（または使用される化合物）の全量の９９％以上（たとえば実質的に全部）は単一の光学異性体として存在する。

たとえば、一実施形態（実施形態１．５７）では、本化合物は単一のエナンチオマーとして存在する。

別の実施形態（実施形態１．５８）では、本化合物は単一のジアステレオ異性体として存在する。

本発明はまた、ラセミでもあるいは非ラセミでもよい光学異性体の混合物も提供する。このため、本発明は、下記を提供する。

１．５９ 光学異性体のラセミ混合物の形態をとる、実施形態１．５４に記載の化合物。

１．６０ 光学異性体の非ラセミ混合物の形態をとる、実施形態１．５４に記載の化合物。

同位元素
実施形態１．１〜１．６０の何れか１つに定義される本発明の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含んでもよく、特定の元素に関して言及する場合、その範囲内にすべての同位元素が含まれる。たとえば、水素に関して言及する場合、その範囲内に^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）および^３Ｈ（Ｔ）が含まれる。同様に、炭素および酸素に関して言及する場合、その範囲内にそれぞれ^１２Ｃ、^１３Ｃおよび^１４Ｃと^１６Ｏおよび^１８Ｏとが含まれる。

同じように、特定の官能基に関して言及する場合も、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、その範囲内に同位体変種が含まれる。たとえば、アルキル基、たとえばエチル基に関して言及する場合、基内の１つまたは複数の水素原子がジュウテリウム同位体またはトリチウム同位体の形態をとる、たとえばエチル基のように５個の水素原子がジュウテリウム同位体（パージュウテロエチル基）のような変種も包含される。

同位元素は、放射性でもあるいは非放射性でもよい。本発明の一実施形態（実施形態１．６１）では、実施形態１．１〜１．６０の何れか１つの化合物は、放射性同位元素を含まない。こうした化合物は治療的使用に好ましい。一方、別の実施形態（実施形態１．６２）では、実施形態１．１〜１．６０の何れか１つの化合物は、１つまたは複数の放射性同位元素を含んでもよい。こうした放射性同位元素を含む化合物は、診断の場面で有用である場合がある。

溶媒和物
実施形態１．１〜１．６２の何れか１つに定義された式（１）の化合物は、溶媒和物を形成してもよい。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体構造（たとえば結晶構造）に、無毒の薬学的に許容される溶媒（以下溶媒和性溶媒）の分子が取り込まれることにより形成された溶媒和物である。こうした溶媒の例として、水、アルコール（たとえばエタノール、イソプロパノールおよびブタノール）およびジメチルスルホキシドがある。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒または溶媒和性溶媒を含む溶媒の混合物で再結晶することにより調製することができる。どのような場合も溶媒和物が形成されたか否かは、よく知られた標準的な技術、たとえば熱重量分析（ＴＧＥ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）およびＸ線結晶解析を使用して化合物の結晶を解析に供することにより判定することができる。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物でも、あるいは非化学量論的溶媒和物でもよい。特に好ましい溶媒和物は水和物であり、水和物の例には、半水和物、一水和物および二水和物がある。

したがって、さらなる実施形態１．６３および１．６４では、本発明は、下記を提供する。

１．６３ 溶媒和物の形態の、実施形態１．１〜１．６２の何れか１つに記載の化合物。

１．６４ 溶媒和物が水和物である、実施形態１．６３に記載の化合物。

溶媒和物と溶媒和物の製造および特徴付けに使用する方法とのより詳細な考察については、Ｂｒｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｌｉｄ−Ｓｔａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ ＳＳＣＩ，Ｉｎｃ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｌａｆａｙｅｔｔｅ，ＩＮ，ＵＳＡ，１９９９，ＩＳＢＮ ０−９６７−０６７１０−３を参照されたい。

あるいは、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく無水であってもよい。したがって、別の実施形態（実施形態１．６５）では、本発明は、無水形態（たとえば無水結晶形態）の、実施形態１．１〜１．６２の何れか１つに定義された化合物を提供する。

結晶形態およびアモルファス形態
実施形態１．１〜１．６５の何れか１つの化合物は結晶状態で存在しても、あるいは非結晶（たとえばアモルファス）状態で存在してもよい。化合物が結晶状態で存在するか否かは、標準的な技術、たとえばＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により容易に判定することができる。結晶およびその結晶構造は、単結晶Ｘ線結晶解析、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および赤外分光法、たとえばフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を含むいくつかの技術を使用して特徴付けを行うことができる。水蒸気吸着重量測定試験、さらにＸＲＰＤにより、様々な湿度条件下での結晶の挙動を解析することができる。化合物の結晶構造の判定は、従来の方法、たとえば本明細書に記載された方法およびＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃ．Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｈ．Ｌ．Ｍｏｎａｃｏ，Ｄ．Ｖｉｔｅｒｂｏ，Ｆ．Ｓｃｏｒｄａｒｉ，Ｇ．Ｇｉｌｌｉ，Ｇ．Ｚａｎｏｔｔｉ ａｎｄ Ｍ．Ｃａｔｔｉ，（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ／Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９２ ＩＳＢＮ ０−１９−８５５５７８−４（ｐ／ｂ），０−１９−８５５７９−２（ｈ／ｂ））に記載されているような方法に従い実施できるＸ線結晶解析により行ってもよい。この技術では、単結晶のＸ線回折の解析および解釈を行う。アモルファス固体では、結晶形態に通常存在する三次元構造が存在せず、アモルファス形態の互いの分子の相対位置は本質的にランダムである。たとえばＨａｎｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９７），８６，１）を参照されたい。

したがって、さらなる実施形態では、本発明は、下記を提供する。

１．６６ 結晶形態の、実施形態１．１〜１．６５の何れか１つに記載の化合物。

１．６７（ａ）５０％〜１００％結晶であり、より詳細には少なくとも５０％結晶、または少なくとも６０％結晶、または少なくとも７０％結晶、または少なくとも８０％結晶、または少なくとも９０％結晶、または少なくとも９５％結晶、または少なくとも９８％結晶、または少なくとも９９％結晶、または少なくとも９９．５％結晶、または少なくとも９９．９％結晶、たとえば１００％結晶である、実施形態１．１〜１．６５の何れか１つに記載の化合物。

１．６８ アモルファス形態をとる、実施形態１．１〜１．６５の何れか１つに記載の化合物。

プロドラッグ
実施形態１．１〜１．６２の何れか１つに定義された式（１）の化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。「プロドラッグ」とは、たとえば実施形態１．１〜１．６２の何れか１つに定義された生物活性のある式（１）の化合物にインビボで変換される任意の化合物を意味する。

たとえば、一部のプロドラッグは活性化合物のエステル（たとえば、生理学的に許容される代謝的に不安定なエステル）である。代謝の過程で、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）が切断されて活性薬剤になる。こうしたエステルは、たとえば、親化合物に存在する任意のヒドロキシル基のエステル化により形成することができるが、適切な場合には親化合物に存在する他の任意の反応基を事前に保護し、その後必要があれば脱保護する。

また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物になる、またはその後の化学反応時に活性化合物になる化合物である（たとえば、ＡＤＥＰＴ、ＧＤＥＰＴ、ＬＩＤＥＰＴ等の場合）。たとえば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシドコンジュゲートであってもよいし、あるいはアミノ酸エステル誘導体であってもよい。

したがって、別の実施形態（実施形態１．６９）では、本発明は、実施形態１．１〜１．６２の何れか１つに定義された化合物であって、生理条件下で変換してヒドロキシル基またはアミノ基を形成できる官能基を含む化合物のプロドラッグを提供する。

錯体およびクラスレート
実施形態１．１〜１．６９の式（１）には、実施形態１．１〜１．６９の化合物の錯体（たとえばシクロデキストリンなどの化合物との包接錯体もしくはクラスレート、または金属との錯体）も包含される。

したがって、別の実施形態（実施形態１．７０）では、本発明は、錯体または包接クラスレートの形態の、実施形態１．１〜１．６９の何れか１つに記載の化合物を提供する。

生物活性および治療的使用
本発明の化合物は、ムスカリンＭ１受容体アゴニストとしての活性を有する。化合物のムスカリン活性は、下記の実施例に記載のＰｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２アッセイを用いて判定することができる。

本発明の化合物の大きな利点は、Ｍ２およびＭ３受容体サブタイプに比べてＭ１受容体に対して選択性を有することである。たとえば、本発明の化合物は典型的には、実施例Ａに記載した機能アッセイにおいてＭ１受容体に対してｐＥＣ_５０値が少なくとも６（好ましくは少なくとも６．５）、Ｅ_ｍａｘ値が８０を上回る（好ましくは１００を上回る）のに対し、実施例Ａの機能アッセイでＭ２およびＭ３サブタイプに対して試験した際にはｐＥＣ_５０値は６未満（通常５未満）、Ｅ_ｍａｘ値は５０％未満であり得る。

したがって、実施形態２．１〜２．９では本発明は下記を提供する。

２．１ 薬に使用される、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物。

２．２ ムスカリンＭ１受容体アゴニストとして使用される、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物。

２．３ 本明細書の実施例のアッセイまたはそれと実質的に同等のアッセイにおいて、Ｍ１受容体に対して６．０〜７．９の範囲のｐＥＣ_５０、および少なくとも９０のＥ_ｍａｘを有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物。

２．４ ６．５〜７．５の範囲のｐＥＣ_５０を有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３に記載の化合物。

２．４ａ ６．８〜７．９の範囲のｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３に記載の化合物。

２．４ｂ ７．１〜７．９の範囲のｐＥＣ５０を有するムスカリンＭ１受容体アゴニストである、実施形態２．３に記載の化合物。

２．５ Ｍ１受容体に対して少なくとも１００のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３、実施形態２．４、実施形態２．４ａまたは実施形態２．４ｂに記載の化合物。

２．６ ムスカリンＭ２およびＭ３受容体と比較してＭ１受容体に選択的である、実施形態２．３〜２．５の何れか１つに記載の化合物。

２．７ ムスカリンＭ２およびＭ３受容体サブタイプに対して５未満のｐＥＣ_５０および５０未満のＥ_ｍａｘを有する、実施形態２．３〜２．６の何れか１つに記載の化合物。

２．８ ムスカリンＭ２およびＭ３受容体サブタイプに対して４．５未満のｐＥＣ_５０および／または３０の未満Ｅ_ｍａｘを有する、実施形態２．７に記載の化合物。

２．９ ムスカリンＭ１受容体により媒介される疾患または状態の処置に使用される、実施形態１．１〜１．７０および実施形態２．３〜２．８の何れか１つに記載の化合物。

本発明の化合物は、そのムスカリンＭ１受容体アゴニスト活性のため、アルゼイマー病、統合失調症および他の精神性障害、認知障害およびムスカリンＭ１受容体により媒介される他の疾患の処置に使用することができる。

したがって、実施形態２．１０〜２．１３では本発明は下記を提供する。

２．１０ 認知障害または精神性障害の処置に使用される、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物。

２．１１ 認知障害または精神性障害は、認知機能障害、軽度認知機能障害、前頭側頭型認知症、血管性認知症、レビー小体型認知症、初老期認知症、老年認知症、フリーデリヒ運動失調症、ダウン症候群、ハンチントン舞踏病、運動過剰症、躁病、トゥレット症候群、アルツハイマー病、進行性球麻痺、注意、見当識を含む認知機能の障害、学習障害、記憶機能の障害（すなわち記憶障害、健忘、健忘障害、一過性全健忘症候群および加齢に伴う記憶障害）および言語機能の障害；脳卒中に起因する認知機能障害、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または他の認知症状態、たとえば多発梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、および他の変性障害、たとえば小脳萎縮および筋萎縮性側索硬化症に関連した認知症；認知機能低下を引き起こす恐れがある他の急性または亜急性状態、たとえば譫妄または鬱（仮性認知症状態）外傷、頭部外傷、加齢に伴う認知機能低下、脳卒中、神経変性、薬剤誘発状態、神経毒性薬、加齢に伴う認知機能障害、自閉症関連認知機能障害、ダウン症候群、認知障害関連精神病、および電撃治療後の関連する認知障害；ニコチン、大麻、アンフェタミン、コカインなどの薬物乱用または薬剤離脱に伴う認知障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および運動障害、たとえばパーキンソン病、神経遮断薬誘発パーキンソニズムおよび遅発性ジスキネジア、統合失調症、統合失調症様疾患、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、妄想障害、幻覚障害および妄想性障害、人格障害、強迫性障害、統合失調型障害、妄想性障害、悪性腫瘍による精神病、代謝障害、内分泌疾患またはナルコレプシー、薬物乱用または薬剤離脱による精神病、双極性障害および統合失調感情障害から選択される状態を含む、状態に起因する、あるいは状態に関連する、実施形態２．１０に従い使用される化合物。

２．１２ アルツハイマー病の処置に使用される、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物。

２．１３ 統合失調症の処置に使用される、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物。

２．１４ 被検体（たとえば哺乳動物の患者、たとえばヒト、たとえばこうした処置を必要とするヒト）の認知障害を処置する方法であって、治療有効用量の、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。

２．１５ 認知障害は実施形態２．１１に定義された状態に起因するあるいは関連する、実施形態２．１４に記載の方法。

２．１６ 認知障害はアルツハイマー病に起因するあるいは関連する、実施形態２．１５に記載の方法。

２．１７ 認知障害は統合失調症である、実施形態２．１６に記載の方法。

２．１８ 認知障害を処置するための薬物を製造するための、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物の使用。

２．１９ 認知障害は実施形態２．１１に定義された状態に起因するあるいは関連する、実施形態２．１０に記載の使用。

２．２０ 認知障害はアルツハイマー病に起因するあるいは関連する、実施形態２．１９に記載の使用。

２．２１ 認知障害は統合失調症である、実施形態２．１９に記載の使用。

２．２２ 急性、慢性、神経因性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身の神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頸部の疼痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛または癌性疼痛の重症度を処置または軽減するための、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物。

２．２３ 急性、慢性、神経因性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身の神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頸部の疼痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛または癌性疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、治療有効用量の、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物を投与することを含む方法。

２．２４ 緑内障の眼圧の低下、ならびにドライアイおよび口内乾燥、たとえばシェーグレン症候群の処置など末梢性障害を処置するための、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物。

２．２５ 緑内障の眼圧の低下ならびにドライアイおよび口内乾燥、たとえばシェーグレン症候群の処置など末梢性障害を処置する方法であって、治療有効用量の、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物の投与を含む方法。

２．２６ 急性、慢性、神経因性または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身の神経痛、内臓痛、変形性関節症の疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、根性痛、坐骨神経痛、背部痛、頭部もしくは頸部の疼痛、重度もしくは難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、術後の疼痛または癌性疼痛の重症度を処置または軽減するための、あるいは緑内障の眼圧の低下、ならびにドライアイおよび口内乾燥、たとえばシェーグレン症候群の処置など末梢性障害を処置するための薬物を製造するための、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに記載の化合物の使用。

式（１）の化合物の調製方法
式（１）の化合物は、当業者によく知られており、本明細書に記載するような合成方法により調製することができる。

したがって、別の実施形態（実施形態３．１）では、本発明は、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに定義されたような化合物を調製するためのプロセスであって、
（Ａ） 下記式（１０）化合物であり、

式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに定義された通りである化合物と式Ｒ^１Ｒ^２ＮＨの化合物とのアミド形成条件下での反応；または
（Ｂ）下記式（１１）の化合物：

と式Ｃｌ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ_２−Ｒ^４の化合物との塩基の存在下での反応；
および任意選択的に：
（Ｃ）式（１）のある化合物を式（１）の別の化合物に変換すること
を含むプロセスを提供する。

変形プロセス（Ａ）では、アミド結合の形成に一般に使用される種類の試薬の存在下で反応を行ってもよい。こうした試薬の例として、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．１９５５，７７，１０６７）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣあるいはＥＤＡＣという）（Ｓｈｅｅｈａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、たとえばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）およびホスホニウム系カップリング剤、たとえば１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（Ｃａｓｔｒｏ ｅｔ ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９０，３１，２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７０８，２０２４−２０３４）と組み合わせて使用すると有利である。好ましいアミドカップリング剤はＨＡＴＵである。

カップリング反応は典型的には、非プロトン性非水溶媒、たとえばアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンを用いて、あるいは任意選択的に１種または複数種の混和性共溶媒と共に水性溶媒を用いて行われる。この反応は室温で行ってもよいし、あるいは、反応物の反応性が低い場合、適度に高い温度、たとえば最大約１００℃の温度、たとえば５０〜８０℃で行ってもよい。この反応は任意選択的に、非干渉塩基、たとえば第三級アミン、たとえばトリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で行ってもよい。

別の方法として、カルボン酸の反応性誘導体、たとえば無水物または酸クロリドを使用してもよい。酸クロリドは典型的には式Ｒ^１Ｒ^２ＮＨの化合物と炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で反応する。酸クロリドは、たとえば酸と塩化オキサリルとを触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で処理することにより標準的な方法を用いて調製することができる。

変形プロセス（Ｂ）は典型的には、非プロトン性溶媒、たとえばジクロロメタンまたはジクロロエタンを用いて非干渉塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で行われる。この反応は室温で行ってもよい。

式（１０）の中間体化合物は、下記スキーム１に示した一連の反応により調製することができる。

スキーム１
反応スキーム１では、ピペリジンカルボン酸（１２）を還元的アミノ化条件下で置換ケトン（１３）と反応させる。還元的アミノ化反応は典型的には、溶媒、たとえば酢酸を含むジクロロメタンまたはジクロロエタン中、水素化ホウ素還元剤、たとえばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを使用し、穏やかに加温（たとえば約４０℃〜約７０℃温度に）して行う。別の一連の反応では、ピペリジンカルボン酸（１２）のエステル（たとえばエチルエステル）を、ナトリウムシアノボロヒドリドと塩化亜鉛との組み合わせあるいはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドとチタンイソプロポキシドとの組み合わせの存在下でピペリドン（１３）と反応させて中間体のエステル化合物（図示せず）を得、次いでこれを、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを使用して穏和な条件下で選択的に加水分解して化合物（１０）を得る。

式（１１）の化合物は、下記スキーム２に示した一連の反応により調製することができる。

スキーム２
スキーム２では、ピペリジンエステル（１４、Ｒ’’＝エチル）を、上述の種類の還元的アミノ化条件下でケトン（１５）と反応させて中間体エステル（図示せず）を得、次いでこれを、水酸化リチウムを使用して選択的に加水分解してカルボン酸（１６）を得る。次いでカルボン酸（１６）をアミド形成条件下（上記を参照）でアミンＨＮＲ^１Ｒ^２と反応させて中間体アミド化合物（図示せず）を得、次いで酸（たとえばトリフルオロ酢酸を含むジクロロメタン）で処理してＢｏｃ基の除去により脱保護して化合物（１１）を得る。

式（１）と上記の反応スキーム１および２に示した式では、「ｎ」が２である場合、右手の複素環式環はアゼピン環であり、キラル中心はピペリジン環に結合したアゼピン環の炭素原子に存在してもよい。各光学異性体は一連の反応の終了時に標準的な方法により単離および精製することができるが、式（１６）のキラル中間体を使用してキラル炭素原子に所望の立体化学を有する、ｎが２である式（１）の化合物を調製することもできる。

ｎが２であり、Ｒ^５が存在しない式（１６）のキラル中間体化合物を与える合成経路は、下記スキーム３に記載する。

スキーム３
スキーム３に示した一連の反応の出発材料は、保護された（４Ｓ）−４−アミノアゼピン誘導体（１７）であり、アゼピンの環窒素がＢｏｃ基で保護され、４−アミノ部分は（１Ｒ）−１−フェネチルアミノ基として保護されている。一連の反応の第１のステップでは、加温して水酸化パラジウム炭素およびギ酸アンモニウムを含むメタノールを使用し、フェネチルアミン保護基を除去して４−アミノアゼピン（１８）を得る。次いで上記のような還元的アミノ化条件下（たとえばソズムトリアセトキシボロヒドリドを使用して）、４−アミノアゼピン（１８）をジアルデヒド（２０）（メチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボキシレートをｉｎ ｓｉｔｕでオゾン分解に供することにより生成することができる）と反応させてピペリジニル−アゼピン（２１）を得る。水酸化ナトリウムを用いてピペリジンカルボン酸エステル基を加水分解すると、Ｎ−保護されたアゼピニル−ピペリジニルカルボン酸の（Ｓ）光学異性体（１６）が得られる。

化合物（１６）の対応する（Ｒ）光学異性体を得るには、化合物（１７）の対応する（４Ｒ）−４−アミノアゼピン異性体を出発材料として使用してもよい。

式（１）の一化合物またはその保護された誘導体を形成したら、当業者によく知られている方法により式（１）の別の化合物に変換してもよい。ある官能基を別の官能基に変換するための合成手順の例については、標準的な手引書、たとえばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ（上記の参考文献を参照）またはＦｉｅｓｅｒｓ’ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）に記載されている。

上述の反応の多くでは、分子の望ましくない位置で反応が起こるのを防止するため、１つまたは複数の基を保護する必要がある場合がある。保護基の例、および官能基を保護および脱保護する方法については、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｗｕｔｓ；３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）で確認することができる。

前述の方法により作製された化合物は、当業者によく知られている種々の方法の何れかにより単離および精製することができ、そうした方法の例として、再結晶技術およびクロマトグラフィー技術、たとえばカラムクロマトグラフィー（たとえばフラッシュクロマトグラフィー）およびＨＰＬＣが挙げられる。

医薬製剤
活性化合物は単独投与することができるが、医薬組成物（たとえば製剤）として提供する方が好ましい。

したがって、本発明の別の実施形態（実施形態４．１）では、実施形態１．１〜１．７０の何れか１つに定義された式（１）の少なくとも１種の化合物と共に少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

一実施形態（実施形態４．２）では、本組成物は錠剤組成物である。

別の実施形態（実施形態４．３）では、組成物はカプセル組成物である。

薬学的に許容される賦形剤（単数または複数）は、たとえば、キャリア（たとえば固体キャリア、液体キャリアまたは半固体キャリア）、補助剤、希釈剤（たとえば固体希釈剤、たとえば充填剤または増量剤；および液体希釈剤、たとえば溶媒および共溶媒）、造粒剤、バインダー、流れ助剤、コーティング剤、放出制御剤（たとえば放出遅延（ｒｅｔａｒｄｉｎｇまたはｄｅｌａｙｉｎｇ）ポリマーまたはワックス）、結合剤、錠剤分解物質、緩衝剤、滑沢剤、防腐剤、抗真菌薬および抗菌薬、酸化防止剤、緩衝剤、張度調整剤、粘度付与剤、香味料、甘味料、色素、可塑剤、矯味剤、安定剤または医薬組成物に通常使用される他の任意の賦形剤から選択することができる。

「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物、材料、組成物および／または剤形が、適切な医学的判断に従い、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を回避しつつ、被検体（たとえばヒト被験者）の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合うことを意味する。各賦形剤はまた、製剤の他の成分との相性という意味で「許容可能」でなければならない。

式（１）の化合物を含む医薬組成物は、公知の技術に従い製剤化することができる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，ＵＳＡを参照されたい。

医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、舌下投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適な任意の形態であってもよい。

経口投与に好適な医薬品の剤形には、錠剤（コーティングまたは非コーティング）、カプセル剤（硬質または軟質シェル）、カプレット、丸剤、ロゼンジ剤、シロップ剤、溶液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠剤、ウエハース剤またはパッチ剤、たとえば口腔内パッチがある。

錠剤組成物は、単位投与量の活性化合物と共に不活性希釈剤またはキャリア、たとえば糖または糖アルコール、たとえば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖系の希釈剤、たとえば炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、たとえば微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、たとえばコーンスターチを含んでもよい。錠剤は、結合剤および造粒剤、たとえばポリビニルピロリドン、錠剤分解物質（たとえば膨潤性架橋ポリマー、たとえば架橋カルボキシメチルセルロース）、滑沢剤（たとえばステアレート）、防腐剤（たとえばパラベン）、酸化防止剤（たとえばＢＨＴ）、緩衝剤（たとえばリン酸塩またはクエン酸塩緩衝剤）、および発泡剤、たとえばシトレート／ビカルボネート混合物のような標準的な成分をさらに含んでもよい。こうした賦形剤はよく知られており、ここで詳細に考察する必要はない。

錠剤は、胃液または胃腸管の特定の領域との接触時に薬剤を放出するように設計しても（速放性錠剤）、あるいは長時間にわたり制御的に放出するように設計してもよい（制御放出錠剤）。

本医薬組成物は典型的には、約１％（ｗ／ｗ）〜約９５％、好ましくは％（ｗ／ｗ）活性成分と、９９％（ｗ／ｗ）〜５％（ｗ／ｗ）の薬学的に許容される賦形剤（たとえば上記で定義したような）またはこうした賦形剤の組み合わせを含む。好ましくは、本組成物は約２０％（ｗ／ｗ）〜約９０％（ｗ／ｗ）の活性成分と８０％（ｗ／ｗ）〜１０％の薬学的に賦形剤または賦形剤の組み合わせとを含む。本医薬組成物は、約１％〜約９５％、好ましくは約２０％〜約９０％の活性成分を含む。本発明による医薬組成物は、たとえば単位用量製剤、たとえばアンプル、バイアル、坐剤、プレフィルドシリンジ、糖衣錠、散剤、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよい。

錠剤およびカプセル剤は、たとえば、０〜２０％の錠剤分解物質、０〜５％の滑沢剤、０〜５％の流れ助剤および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の充填剤／または増量剤を（薬剤用量に応じて）含んでもよい。錠剤およびカプセル剤は、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマーバインダー、０〜５％（ｗ／ｗ）の酸化防止剤、０〜５％（ｗ／ｗ）の色素をさらに含んでもよい。遅放性錠剤の場合は典型的には、０〜９９％（ｗ／ｗ）の放出制御（たとえば遅延）ポリマーを（用量に応じて）さらに含むと考えられる。錠剤またはカプセル剤のフィルムコートは典型的には、０〜１０％（ｗ／ｗ）のポリマー、０〜３％（ｗ／ｗ）の色素および／または０〜２％（ｗ／ｗ）の可塑剤を含む。

非経口製剤は典型的には、０〜２０％（ｗ／ｗ）の緩衝液、０〜５０％（ｗ／ｗ）の共溶媒および／または０〜９９％（ｗ／ｗ）の注射用水（ＷＦＩ）を（用量に応じて、および凍結乾燥されている場合）含む。筋肉内デポー製剤用の製剤は０〜９９％（ｗ／ｗ）の油をさらに含んでもよい。

本医薬製剤は、単一のパッケージ、通常ブリスターパックに全期間の処置を含む「患者パック（ｐａｔｉｅｎｔ ｐａｃｋ）」として患者に提供してもよい。

式（１）の化合物は一般に単位剤形として提供し、したがって典型的には所望の生物活性レベルを得るのに十分な化合物を含む。たとえば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの活性成分、たとえば１ナノグラム〜２ミリグラムの活性成分を含んでもよい。これらの範囲内で化合物の特定の範囲を細分化すると、０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分（より一般的には１０ミリグラム〜１グラム、たとえば５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（たとえば１マイクログラム〜１０ミリグラム、たとえば０．１ミリグラム〜２ミリグラムの活性成分）がある。

経口組成物では、単位剤形は１ミリグラム〜２グラム、より典型的には１０ミリグラム〜１グラム、たとえば５０ミリグラム〜１グラム、たとえば１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含んでもよい。

活性化合物は、投与を必要とする患者（たとえばヒトまたは動物の患者）に所望の治療効果を達成するのに十分な量（有効量）で投与する。投与される化合物の正確な量は、標準的な手順により担当の医師が決定すればよい。

次に以下の例に記載される特定の実施形態を参照して本発明について説明するが、これに限定されるものではない。

実施例１〜８２
下記表１に示した実施例１〜８２の化合物を調製した。そのＮＭＲおよびＬＣＭＳの特性とそれらの調製に使用した方法を表２に示す。

一般的な手順
調製経路が記載されていない場合、当該中間体は市販されている。市販の試薬は改めて精製することなく利用した。室温（ｒｔ）は約２０〜２７℃をいう。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製あるいはＪｅｏｌ製の機器を用いて４００ＭＨｚで記録した。化学シフト値は、百万分率（ｐｐｍ）単位、すなわち（δ）値で表す。ＮＭＲシグナルの多重度には以下の略語を使用する：ｓ＝一重線、ｂｒ＝幅広、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｔｄ＝二重線の三重線、ｔｔ＝三重線の三重線、ｑｄ＝二重線の四重線、ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線、ｄｄｔ＝三重線の二重線の二重線、ｍ＝多重線。結合定数はＨｚ単位で測定したＪ値として記載する。ＮＭＲ分析および質量分析の結果は、バックグランドピークを考慮して補正を行った。クロマトグラフィーとは、６０〜１２０メッシュシリカゲルを用いて行われ、窒素圧力（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実行されるカラムクロマトグラフィーをいう。反応をモニタリングするためのＴＬＣとは、所定の移動相と固定相としてＭｅｒｃｋ製のシリカゲルＦ２５４とを使用したＴＬＣ試験をいう。マイクロ波による反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器またはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波反応器で行った。

質量分析は、詳述した実施例の項で化合物ごとに明記されたエレクトロスプレー条件を用いてＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０１０ ＥＶ、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ−２０００、ＵＰＬＣ−Ｍａｓｓ ＳＱＤ−３１００またはＡｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ ＡＰＩ−２０００スペクトロメーターで行った。

分取ＨＰＬＣは典型的には以下の条件下で行った（Ｗａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ−１８、１９×５０ｍｍ、５μｍ；移動相：水およびＭｅＣＮ（各々０．１％ギ酸を含む）グラジエント；グラジエント、２８ｍＬ／分で０．１ ＨＣＯＯＨを含む５％ＭｅＣＮ水溶液（３０秒）、５％〜４０％（７分間）、次いで０．１ ＨＣＯＯＨを含む９５％ＭｅＣＮ水溶液（１分）、その後０．１ ＨＣＯＯＨを含む５％ＭｅＣＮ水溶液（１．５分）。

ＬＣＭＳ実験は典型的には以下の条件で化合物ごとに明記されたエレクトロスプレー条件を用いて行った。

方法ＡおよびＢ
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５、Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ ＰＤＡ検出器、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８、２．５ミクロン、２．１×２０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ−１８、３ミクロン、２．０×３０ｍｍ；ラジエント［時間（分）／溶媒Ｄ ｉｎ Ｃ（％）］：方法Ａ：０．００／２、０．１０／２、２．５０／９５、３．５０／９５、３．５５／２、４．００／２または方法Ｂ：０．００／２、０．１０／２、８．４０／９５、９．４０／９５、９．５０／２、１０．００／２；溶媒：溶媒Ｃ＝２．５Ｌ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液；溶媒Ｄ＝２．５Ｌ ＭｅＣＮ＋１３５ｍＬ Ｈ_２Ｏ＋２．５ｍＬアンモニア溶液）；注入量３ｕＬ；ＵＶ検出２３０〜４００ｎＭ；カラム温度４５℃；流速１．５ｍＬ／分。

方法Ｃ
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣＭＳ。カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｘｔｅｎｄ ＲＲＨＴ、１．８μｍ、４．６×３０ｍｍ。検出波長：２５４ｎｍ。グラジエント［時間（分）／Ｂ ｉｎ Ａ（％）、流速］：０．００／５（２．５ｍＬ／分）、３．００／９５（２．５ｍＬ／分）、３．０１／９５（４．５ｍＬ／分）、３．５０／９５（４．５ｍＬ／分）、３．６０／５（３．５ｍＬ／分）、３．９０／９５（３．５ｍＬ／分）、４．００／５（２．５ｍＬ／分）（溶媒Ａ：０．１％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：０．１％ギ酸を含むＭｅＣＮ）。

方法Ｄ
機器：ｗａｔｅｒｓ製Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｍｍ＊５０ｍｍ、３．５ｕｍ）、を用い、移動相として水（０．０５％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）を使用した、４０℃のＵＶおよびＥＬＳＤ検出器を備えたＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００−６１１０）。溶離液のグラジエントプログラムは、１．６分かけて５％〜１００％ＭＥＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、および１．４分間の１００％ＭＥＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）であった。流速は２．０ｍＬ／分とした。

方法Ｅ
機器：ｗａｔｅｒｓ製Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（４．６ｍｍ＊５０ｍｍ、３．５ｕｍ）を用い、移動相として水（０．０５％ＴＦＡ）およびアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）を使用した、４０℃のＵＶおよびＥＬＳＤ検出器を備えたＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ １２００−６１１０）。溶離液のグラジエントプログラムは、５分かけて５％〜１００％ＭＥＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）、および１．０分間の１００％ＭｅＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）。流速は２．０ｍＬ／分とした。

実施例の項のＬＣＭＳデータは以下の形式：質量イオン、保持時間☆滞留時間、概算の純度で示す。

略語
ｄ ＝日（単数または複数）
ＤＣＥ ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ ＝エレクトロスプレーオン化
ＥｔＯＡｃ ＝酢酸エチル
ｈ ＝時間（単数または複数）
ＨＡＴＵ ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ ＝液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ ＝アセトニトリル
ｍｉｎ ＝分（単数または複数）
ＭＳ ＝質量分析法
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴
ｒｔ ＝室温
ｓａｔ． ＝飽和
ｓｏｌ． ＝溶液
ＳＴＡＢ ＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−およびｔｅｒｔ−は、それぞれ以下の通常の意味を有する：ノルマル、第二級、イソおよび第三級。

中間体の合成：
中間体１
１’−（エトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸の調製

イソニペコチン酸（８．０ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８０ｍＬ）に溶かした溶液を酢酸（１０．７ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）および１−カルボエトキシ−４−ピペリドン（１２．７ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。次いでＳＴＡＢ（２９．２ｇ、９２．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で６時間撹拌し、ｒｔまで冷却し、溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（グラジエント０％〜５０％ＭｅＯＨを含むＣＨＣｌ_３）により精製して１’−（エトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸（１６．０ｇ、９２．２％）中間体１をオフホワイトの固体として得た。
質量分析：（ＥＳＩ＋ｖｅ）２８５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋、
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），１．６１（ｑｄ，Ｊ＝１２．３，８．０，２Ｈ），１．８３−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，２Ｈ），ＯＨプロトンは観察されなかった。

中間体２
１−（１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製

イソニペコチン酸エチル（２．５４ｇ、２．５０ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）および４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）にｒｔで溶解させ、チタンイソプロポキシド（５．０７ｇ、５．４０ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。ＳＴＡＢ（１３．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を加えこの反応混合物を窒素下、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、５分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．、ｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、グラジエント２％〜４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してエチル４−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（２．５６ｇ、４８％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．６８分時、ＵＶ非活性
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０，６Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，５Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝９．１，１Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０８（ｍ，４Ｈ）

エチル４−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）にｒｔで溶解させ、１ＭのＬｉＯＨｓｏｌ．（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をｒｔで５ｄ間撹拌した。ｐＨを濃塩酸の添加によりｐＨ６に慎重に調整し、溶媒を真空除去して１−（１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．５ｇ）を粘性の淡黄色の油中間体２として得、これを粗製のまま後続反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１２分時、ＵＶ非活性
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：１．２２−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．６０−２．３８（ｍ，１１Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１８（ｍ，２Ｈ），ＯＨプロトンは観察されなかった。

中間体３
１−［１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸の調製

エチル４−フルオロピペリジン−４−カルボキシレートヒドロクロリド（３．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（１．９５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を含む最低量の水で処理して脱塩した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンで共沸乾固した。残渣および４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル（２．６２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、塩化亜鉛（７．２３ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌し、次いでｒｔまで冷却した。ＮａＣＮＢＨ_４（１．７８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をｒｔまで冷却し、溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．で処理し、得られた不均一な混合物をセライトパッドで濾過し、濾液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．、ｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、グラジエント０％〜４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してエチル４−［４−フルオロ−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（２．２６ｇ、４６％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．８４分時、ＵＶ非活性
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．４３−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．１５（ｍ，７Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）

エチル４−［４−フルオロ−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（２．２６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）にｒｔで溶解させ、１ＭのＬｉＯＨｓｏｌ．（６．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ｐＨを濃塩酸の添加によりｐＨ６に慎重に調整し、溶媒を真空除去して１−［１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸（３．２１ｇ）を白色のワックス状固体中間体３として得、これを粗製のまま後続反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．２４分時、ＵＶ非活性

中間体４
１−［１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸の調製

エチル−４−メチルピペリジン−４−カルボキシレートヒドロクロリド（０．５０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３３ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を含む最低量の水で処理して脱塩した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンで共沸乾固した。残渣および４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル（０．４５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をｒｔでＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、チタンイソプロポキシド（０．７６ｇ、０．８ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで５時間撹拌した。ＳＴＡＢ（２．０５ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３ｍＬ）を加え、この反応混合物を窒素下、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、５分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．、ｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、グラジエント０％〜４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してエチル４−［４−メチル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、４５．０％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７３分時、ＵＶ非活性
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．１６（ｓ，３Ｈ），１．２３−１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２，６Ｈ），１．４０−１．８９（ｍ，５Ｈ），１．９２−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．６２（ｍ，６Ｈ），３．２５−３．５１（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，４Ｈ）。

エチル４−［４−メチル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．３７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をｒｔでＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＬｉＯＨｓｏｌ．（３．３ｍＬ）を加えた。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。ｐＨを濃塩酸の添加によりｐＨ６に慎重に調整し、溶媒を真空除去して１−［１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（０．６６ｇ）を粘性の無色の油中間体４として得、これを粗製のまま後続反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ ３１７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．２４分時、ＵＶ非活性

中間体５
１−（アゼパン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミドＴＦＡ塩の調製

イソニペコチン酸エチル（２．２８ｇ、２．２５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）および４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をｒｔでＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、チタンイソプロポキシド（４．１２ｇ、４．４０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。ＳＴＡＢ（１３．７４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を加え、この反応混合物を窒素下、ｒｔで一晩撹拌した。この反応混合物を水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、５分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．、ｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、グラジエント０％〜４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してエチル４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（２．６１ｇ、５０．８％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．９３分時、ＵＶ非活性

エチル４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（２．６１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）にｒｔで溶解させ、１ＭのＬｉＯＨｓｏｌ．（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌した。溶媒を真空除去して１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸を得、これを粗製のまま後続反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１５分時、ＵＶ非活性

残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、イソブチルアミン（０．８１ｇ、１．１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．２０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．７６ｇ、６．４１ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下、ｒｔで４８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．とに分配し、有機層をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ５０ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、グラジエント０％〜１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−メチルプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（１．９５ｇ、６９．４％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７６分時、ＵＶ非活性

ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（２−メチルプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（１．９５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を窒素下、ｒｔで２時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去して１−（アゼパン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミドＴＦＡ塩（２．０２ｇ）中間体５を暗黄色油として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．３４分時、ＵＶ非活性

中間体６−（Ｒ）および６−（Ｓ）

４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０ｇ、４２２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（５６．４ｇ、４６５ｍｍｏｌ）との混合物を含むＴＨＦ（１０００ｍＬ）をｒｔで１５分間撹拌し、ＳＴＡＢ（１０７．４ｇ、５１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を氷浴で０℃まで冷却し、次いで酢酸（２６．７ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いで真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（８００ｍＬ）に溶解させ、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．で洗浄し（２×３００ｍＬ）、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（グラジエント０％〜３％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート（９０ｇ、６７．０％）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．２５分時、９５％

この混合物７０ｇを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ−Ｈ（２．０ｃｍ Ｉ．Ｄ．×２５ｃｍ Ｌ．５ｕｍ）を用い、移動相として（アセトニトリル／イソ−プロパノール）（０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ２＝１．２／４．８／９４（Ｖ／ＶＶ）を使用して３５℃でＵＶ検出器ＧＩＬＳＯＮ ＵＶ−１（−１５１／１５２／１５５／１５６）を備えたキラル分取ＨＰＬＣ［機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ−ＳＦＣ ２００により分離した。流速は１２０ｍＬ／分であった（溶媒はすべてＨＰＬＣグレードであった）。このシステムの背圧は１００ｂａｒであった。本ＳＦＣシステムは２１４ｎｍ．］でモニターしてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート（２６ｇ、２４．９％の収率）を黄色油として、さらにｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート（３０ｇ、２８．６％の収率）を黄色油として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（ｄ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．９７（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｑ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，５Ｈ），ＮＨプロトンは観察されなかった
［α］_Ｄ ^２０＝＋５７．０（ｃ＝０．５ ｉｎ ＭｅＯＨ）

絶対配置は、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレートのｐ−ブロモ安息香酸塩のＸ線解析により判定した。（Ａ．Ａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０（２０１０）４５２１−４５２５）
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），１．３４−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．９６（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝７．１，１Ｈ），７．１６−７．２６（ｍ，５Ｈ），ＮＨプロトンは観察されなかった
［α］_Ｄ ^２０＝−３１．８（ｃ＝０．５ ｉｎ ＭｅＯＨ）

中間体６−（Ｓ）
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートの調製

Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１０％、５５０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート（５．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＮＨ_４（３．３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶かした懸濁液を還流状態で１．５時間加熱した。この反応混合物をｒｔまで冷却し、濾過し、濾液の溶媒を真空除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（グラジエント０％〜１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、８７．３％）を得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｅ）：ｍ／ｚ２１５（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．５３分時、ＵＶ非活性
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．３４−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．５３（ｍ，４Ｈ）
［α］_Ｄ ^２０＝＋２１．３（ｃ＝１．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）

メチルシクロペンタ−３−エン−１−カルボキシレート（４．４２ｇ、３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１６０ｍＬ、３：１）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。この溶液にオゾンを、青色が持続するまで通気した。乾燥Ｎ_２でこの反応混合物から過剰のオゾンをパージした。ジメチルスルフィド（１０ｍＬ）を加え、この反応混合物をｒｔに加温し、溶媒を真空除去した。残渣を、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）、ＳＴＡＢ（１８．５７ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（４．２６ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）および酢酸（１．８ｍＬ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に加えた。この混合物を３時間ｒｔで撹拌し、次いでＮａ_２ＣＯ_３水溶液に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機相を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（グラジエント０％〜２５％ＥｔＯＡｃを含む石油エーテル）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、６４．６％の収率）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．４９分時、ＵＶ非活性

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよび水（６０ｍＬ、１：１）に溶解させ、０℃まで冷却した。ＮａＯＨ（１．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。有機物溶媒を真空除去し、水相を酢酸でｐＨ＝３〜４に酸性化し、次いで濃縮乾固した。残渣をＣＨＣｌ_３（４０ｍＬ）に懸濁し、濾過して無機塩類を除去した。濾液を蒸発乾固して１−｛（４Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）カルボニル］アゼパン−４−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸（６．２ｇ、８４％の収率）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．３５分時、ＵＶ非活性
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］_Ｄ ^２０＝＋１１．０（ｃ＝１．８ ｉｎ ＭｅＯＨ）

中間体６−（Ｒ）
ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートの調製

表題化合物（６．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、中間体６−（Ｓ）で上記に概説した方法を用いてｔｅｒｔ−ブチル（４Ｒ）−４−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝アゼパン−１−カルボキシレート（５．５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）から調製した。
ＬＣＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ３２７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．３５分時、ＵＶ非活性
^１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１．３９（ｓ，９Ｈ），１．４５−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．４１（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
［α］_Ｄ ^２０＝−１０．７（ｃ＝２．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。

中間体７
１−（アゼパン−４−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピペリジン−４−カルボキサミドＴＦＡ塩の調製

４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（０．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３２８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を含む最低量の水で処理して脱塩した。この反応混合物を真空濃縮し、トルエンで共沸乾固した。残渣および４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をｒｔでメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化亜鉛（０．９７５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．２９９ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．とに分配した。水相をＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。この有機物を集め、ｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカートリッジに通して乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、グラジエント１％〜１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）より精製してｔｅｒｔ−ブチル４−［４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．１６３ｇ、１５．５％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７２分時、ＵＶ非活性

ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をｒｔでＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＬｉＯＨｓｏｌ．（０．３５ｍＬ）を加えた。この反応混合物をｒｔで８日間撹拌した。ｐＨを濃塩酸の添加によりｐＨ６に慎重に調整し、溶媒を真空除去して１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸を得、これを粗製のまま後続反応に使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．２４分時、ＵＶ非活性

１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸（０．１６３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、（１−メチル）シクロブチルアミンヒドロクロリド（０．０８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８４ｇ、０．３８ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下、ｒｔで一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．とに分配し、有機層をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、グラジエント１％〜６％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）より精製してｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−メトキシ−４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート（０．０２５ｇ、１３．４％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．８８分時、ＵＶ非活性

ｔｅｒｔ−ブチル４−｛４−メトキシ−４−［（１−メチルシクロブチル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝アゼパン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を窒素下、ｒｔで一晩撹拌し、次いで溶媒を真空除去して１−（アゼパン−４−イル）−４−メトキシ−Ｎ−（１−メチルシクロブチル）ピペリジン−４−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２６ｇ）中間体７を暗黄色油として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１８分時、ＵＶ非活性

中間体８
１−［１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸の調製

４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルヒドロクロリド（０．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３２８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を含む最低量の水で処理して脱塩した。反応混合物を真空濃縮し、トルエンで共沸乾固した。残渣および４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル（０．４４１ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をｒｔでメタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、塩化亜鉛（０．９７５ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．２９９ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．とに懸濁した。この濁った混合物を、セライトのパッドを通し、ＤＣＭで洗浄した。有機物層を集め、ｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカートリッジに通して乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、グラジエント１％〜６％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）より精製してエチル４−［４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．１３６ｇ、１６．４％）を無色の油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．４６分時、ＵＶ非活性

エチル４−［４−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．１３６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をｒｔでＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＬｉＯＨｓｏｌ．（０．４ｍＬ）を加えた。この反応混合物をｒｔで２日間で撹拌した。ｐＨを濃塩酸の添加によりｐＨ６に慎重に調整し、溶媒を真空除去して１−［１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］−４−メトキシピペリジン−４−カルボン酸（０．１３１ｇ）中間体８を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１３分時、ＵＶ非活性

中間体９
４−シアノ−１−［１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸の調製

４−シアノピペリジン（０．４０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、４−オキソアゼパン−１−カルボン酸エチルエステル（０．６７２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１．９８ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間５０℃で加熱した。次いでこの溶液を氷上で冷却し、ナトリウムシアノボロヒドリド（０．４５６ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）で数回に分けて処理し、一晩５０℃に再加熱した。この反応混合物を真空濃縮して白色の固体を得た。これをｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌｓｏｌ．に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。集めた有機物をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、グラジエント０％〜４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してエチル４−（４−シアノピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートを油（０．０９０ｇ、８．９％）として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．６７分時、ＵＶ非活性

１．０Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．４８ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）を窒素下で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、−７８℃まで冷却した。この溶液を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液としてのエチル４−（４−シアノピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．４００ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。この溶液を窒素下、−７８℃で１時間撹拌し、エチルクロロホルメート（０．１７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を−７８℃でさらに２時間撹拌し、次いでｒｔまで一晩昇温した。この反応混合物を水の添加によりクエンチし、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．とに分配した。有機層をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｐｈａｓｅ Ｓｅｐａｒａｔｏｒカートリッジに通して乾燥させた。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、５０ｍＬ／分、グラジエント２％〜４％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してエチル４−［４−シアノ−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．０６７ｇ、１２．７％）を琥珀色の油として得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７０分時、ＵＶ非活性

エチル４−［４−シアノ−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．０６７ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）をｒｔでメタノール（４ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＬｉＯＨｓｏｌ．（０．２ｍＬ）を加えた。この反応混合物をｒｔで１．５時間撹拌した。ｐＨを濃塩酸の添加によりｐＨ６に慎重に調整し、溶媒を真空除去して４−シアノ−１−［１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（０．６２ｇ）中間体９を黄色油として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、０．１０分時、ＵＶ非活性

経路ａ
実施例１、エチル４−（２−メチルプロピル）−カルバモイル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレートの調製で例示されるような、Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応を介してアミドを調製するための典型的な手順

１’−（エトキシカルボニル）−１，４’−ビピペリジン−４−カルボン酸（０．６０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、この反応混合物を０℃まで冷却し、塩化オキサリル（０．２７ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。この溶液をｒｔで２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。一部の残渣（０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、イソ−ブチルアミン（０．０６ｇ、０．０８ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）およびｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．（５ｍｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、次いでＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．とに分配した。有機層をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を真空除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートすることにより精製してエチル４−（２−メチルプロピル）カルバモイル）−１，４’−ビピペリジン−１’−カルボキシレート（０．０１ｇ、９％）を白色の固体として得た。
表２のデータ

経路ｂ
実施例６、エチル４−（４−（（２−メチルプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの調製で例示されるような、ＨＡＴＵカップリングを介してアミドを調製するための典型的な手順

１−（１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．２６ｇ、想定０．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、イソブチルアミン（０．８１ｇ、１．１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５１ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４６ｇ、０．６２ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．とに分配し、有機層をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、グラジエント０％〜３％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してエチル４−（４−（（２−メチルプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（１７ｍｇ、２％）を淡黄色のガムとして得た。
表２のデータ

分取ＨＰＬＣにより精製された実施例７〜１６、１９および２０。
経路ｃ
実施例２７、エチル４−（４−（（１−メチルシクロブチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの調製で例示されるような、酸クロリドカップリングを介してアミドを調製するための典型的な手順

チオニルクロリド（５ｍＬ）を１−（１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌと想定）に加え、反応を９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をｒｔまで冷却し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、（１−メチルシクロブチル）アミン．ＨＣｌ（６０．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をｒｔで４８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、得られた生成物を、５％ＡｃＯＨを含むＭｅＯＨのＳＣＸカラム（１ｇ）に充填した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物を０．７Ｍのアンモニアを含むＭｅＯＨで溶出して表題化合物（２６ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。

別のワークアップ手順として以下が考えられる。この反応混合物をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．に分配し、有機層をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、グラジエント０％〜６％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製して表題化合物を得た。
表２のデータ

経路ｄ
実施例４３、エチル４−（４−フルオロ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの調製で例示されるような、酸クロリドカップリングを介してアミドを調製するための典型的な手順

チオニルクロリド（４ｍＬ）を、１−［１−（エトキシカルボニル）アゼパン−４−イル］−４−フルオロピペリジン−４−カルボン酸（１．２４ｇ、３．９２ｍｍｏｌと想定）の溶液に加え、この反応を９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物をｒｔまで冷却し、真空濃縮した。ＤＣＭ（４ｍＬ）を一部の残渣（０．６５ｍｍｏｌ）に加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．１４ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５７ｍｌ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物をｒｔで４８時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）とｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．（２５ｍＬ）とに分配し、有機層をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し（２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ ２５ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、２５ｍＬ／分、グラジエント０％〜７％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してエチル４−（４−フルオロ−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、４６．８％）を黄色油として得た。
表２のデータ

経路ｅ
実施例５７、プロプ−２−イン−１−イル−４−（４−（（２−メチルプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレートの調製で例示されるような、クロロホルメートカップリングを介してカルバメートを調製するための典型的な手順

１−（アゼパン−４−イル）−Ｎ−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をｒｔでＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた。ＮＥｔ_３（０．１６ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）およびプロパルギルクロロホルメート（０．０６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、ｒｔで２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．）とに分配し、有機層をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、グラジエント０％〜１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してプロプ−２−イン−１−イル−４−（４−（（２−メチルプロピル）カルバモイル）ピペリジン−１−イル）アゼパン−１−カルボキシレート（０．０４ｇ、３１％）を黄色ガムとして得た。
表２のデータ

経路ｆ
実施例６３、エチル（４Ｓ）−４−［４−（（２−メチルプロピル）メチルカルバモイル）−ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレートの調製で例示されるような、キラル誘導体を調製するための典型的な手順

ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、イソブチルアミン（０．１４ｇ、０．１８ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５３ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、０．４８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒｔで４８時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残渣をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．とに分配し、有機層をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、グラジエント０％〜１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してｔｅｒｔ−ブチル（４Ｓ）−４−［４−（（２−メチルプロピル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、３５％）を淡黄色ガムとして得た。
ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＥＳ^＋）、１．７２分時、ＵＶ非活性
１−［（４Ｓ）−アゼパン−４−イル］−Ｎ−−（２−メチルプロピル）ピペリジン−４−カルボキサミド

残渣をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を窒素下、ｒｔで２時間撹拌し、次いで溶媒を真空除去した。残渣をｒｔでＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた。ＮＥｔ_３（０．１３ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびエチルクロロホルメート（０．０５ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、ｒｔで一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＤＣＭとｓａｔ．ＮａＨＣＯ_３ｓｏｌ．）に分配し、有機層をｓａｔ．ＮａＣｌｓｏｌ．で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（順相、［Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカートリッジＫＰ−ｓｉｌ １０ｇ、４０−６３μｍ、６０Å、１２ｍＬ／分、グラジエント０％〜１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ］）により精製してエチル（４Ｓ）−４−［４−（（２−メチルプロピル）メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］アゼパン−１−カルボキシレート（０．２４ｇ、２１％）を黄色ガムとして得た。
表２のデータ

生物活性
実施例Ａ
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２アッセイ
Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ Ｓｕｒｅｆｉｒｅ ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２アッセイ（Ｃｒｏｕｃｈ ＆ Ｏｓｍｏｎｄ，Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎ，２００８）を用いて機能アッセイを行った。ＥＲＫ１／２リン酸化は、Ｇｑ／１１タンパク質共役型受容体およびＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体の両方の活性化の結果として下流で起きるため、Ｍ１受容体、Ｍ３受容体（Ｇｑ／１１結合）およびＭ２受容体、Ｍ４受容体（Ｇｉ／ｏ結合）の評価には、様々な受容体サブタイプに対する別のアッセイフォーマットを使用するより非常に好適である。ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３またはＭ４受容体を安定発現するＣＨＯ細胞（２５Ｋ／ウェル）を、ＭＥＭ−α＋１０％透析ＦＢＳを用いて９６ウェル組織培養プレートに蒔いた。接着したら、細胞を一晩血清飢餓させた。アゴニスト刺激は、５μＬのアゴニストを細胞に５分（３７℃）を添加して行った。培地を除去し、５０μＬの溶解緩衝液を加えた。１５分後、４μＬのサンプルを３８４ウェルプレートに移し、７μＬの検出混合物を加えた。プレートを穏やかに撹拌しながら暗所で２時間インキュベートし、次いでＰＨＥＲＡｓｔａｒプレートリーダーで読み取った。

受容体サブタイプごとに得られたデータからｐＥＣ_５０およびＥ_ｍａｘの数字を算出した。

結果を下記表３に示す。

実施例Ｂ
受動的回避
試験は、Ｆｏｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，（２００４）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙにより以前記載されたように行った。受動的回避課題では訓練から６時間後にスコポラミンを投与（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）して動物に本パラダイムの健忘を起こさせた。強制経口投与により訓練期間の９０分前に３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）の用量範囲の遊離塩基を投与して調査した。

実施例２７は、本パラダイムのスコポラミン誘発健忘を用量依存的性に回復させ、概算のＥＤ_５０が約１０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）であることが明らかになった。３０ｍｇ／ｋｇの作用は、陽性対照としたコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）により得られた作用と同程度であった（図１）。

実施例６５は、本パラダイムのスコポラミン誘発健忘を用量依存的性に回復させ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの短期的投与後に有意な作用が観察される（ｐ＜０．０５；ボンフェローニの事後検定）ことが明らかになった。１０および３０ｍｇ／ｋｇでの作用は、陽性対照としたコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）により得られた作用と大きく異ならなかった（図２）。

実施例６５は、スコポラミン誘発健忘を用量依存性に回復させ、１０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）の短期的投与後に有意な作用が観察される（ｐ＜０．０５；ボンフェローニの事後検定）ことが明らかになった。１０ｍｇ／ｋｇでの作用は、陽性対照としたコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）により得られた作用と大きく異ならなかった。実施例６５とドネペジルとを組み合わせても活性は低下せず、それどころかこの組み合わせは、マンホイットニーのＵ検定により解析したところ、各用量の組み合わせで相加作用を有した（図３）。

実施例Ｃ
Ｉｒｗｉｎプロファイル
被検物質の行動および生理機能に対する主要な作用を検出する本方法は、Ｉｒｗｉｎ（１９６８）Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａに記載された方法に従う。コリン作動性副作用は、Ｉｒｗｉｎアッセイの行動に関する読み出しで目視可能と考えられ、こうした副作用がない場合には、インビボでのＭ２およびＭ３受容体のアゴニズムが大きくないことを示すと見なすことができる。

ラットに被検物質またはそのビヒクルを投与し、対照群と同時比較して観察する。行動の変化、生理的症状および神経毒性症状、直腸温度ならびに瞳孔直径が、Ｉｒｗｉｎの観察グリッドに由来する標準化された観察グリッドに従って記録される。グリッドには、以下の項目が含まれる：死亡、痙攣、振戦、挙尾、活動性の変化、跳躍、歩行異常（横転、爪先歩行）、運動協調障害、腹筋緊張の変化、握力の消失、無動、カタレプシー、牽引力の減少、バランスの喪失、前肢を交互に繰り出す行動（ｆｏｒｅ−ｐａｗ ｔｒｅａｄｉｎｇ）、悶え、立毛、常同行動（嗅ぎ動作、噛む動作、頭部運動）、頭部の痙攣、ひっかき行動、呼吸の変化、攻撃性、恐怖／驚愕の変化、接触反応の変化、眼瞼下垂、眼球突出、正向反射の消失、角膜反射の消失、痛覚鈍麻、排便／下痢、流涎、流涙、直腸温度（低体温／高体温）および瞳孔直径（縮瞳／散瞳）。観察は、実施例２７の投与から１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後、１８０分後および２４時間後に行った。ビヒクル対照と比較して３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび７５ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）の各用量のいかなる時点においても、パラメーターに対する作用はまったく観察されなかった。

実施例６５の投与から１５分後、３０分後、６０分後、１２０分後および１８０分後に観察を行った。ビヒクル対照と比較して５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇおよび４０ｍｇ／ｋｇの各用量のこれらの時点において、パラメーターに対する顕著な作用はまったく観察されなかった。

実施例Ｄ
新奇物体認識
新奇物体認識パラダイムは、見慣れた物体と比較して新奇物体に対して自発的行動をとりやすいことを齧歯動物が示すことに基づく（Ｅｎｎａｃｅｕｒ ａｎｄ Ｄｅｌａｃｏｕｒ，１９８８）。このパラダイムは、作業記憶のモデルと考えられ、食物報酬または侵害刺激などの一次強化を含まないので、ヒト臨床試験に利用される記憶試験に類似している。雄ウィスター系ラットについて、暗い照明下、防音部屋にオープンフィールド活動領域を設けた試験装置で認知能力を試験した。オープンフィールドの画像をデジタルカメラに取り込み、隣接する部屋のモニターに表示した。各ラットを個別に本手順に供し、活動領域および試験物体をアルコールで洗浄して試験間およびラット間の任意の嗅覚／味覚の手掛かりを除去するように注意した。試験はすべて処置をブラインドにしてビデオ記録する。１０分間の馴化期間後、２つの同一物体（プラスチック造形品）の存在下で各ラットを試験活動領域に入れた。ラットはそれぞれ、活動領域内の同じ位置に同じ方向を向くように置き、５分間の訓練期間（Ｔ１）において物体の積極的な探索に費やされた時間を記録した。ラットは試験の合間にそのホームケージに戻す。２４時間後、見慣れた物体の１つおよび新奇物体の存在下で各ラットを再び試験活動領域に５分間（Ｔ２）入れ、両方の物体の探索に費やされた時間を再度記録した。順序または位置の選好によるバイアスを防ぐため、物体の提示の順序および位置（左／右）はラット間でランダム化した。訓練の９０分前に被検化合物の３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇの各用量を強制経口投与により投与した（ｎ＝８）。ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ）およびガランタミン（３ｍｇ／ｋｇ）は訓練の６０分前に腹腔内注射により投与した。比較のためビヒクル処置対照を利用した。

統計解析により、実施例６５の１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇによる処置と３ｍｇ／ｋｇの陽性対照ガランタミンによる処置は、ビヒクル処置対照と比較して新奇物体認識記憶を有意に改善する（ｐ＜０．０５）（図４）と判定された。ドネペジル（０．１ｍｇ／ｋｇ）は新奇物体認識に対する作用を示さなかった。機器内での１０分間の訓練期間中に、動物の探索行動をスコア評価した。物体の探索に関して、あるいは、ビヒクル処置対照と任意の薬剤処置群との間で差はなかった。

実施例Ｅ
ＣＡ１細胞の発火
４００μｍ厚のラット海馬スライスを、冷やした（＜４℃）人工脳脊髄液（ａＣＳＦ、ｍＭ単位の組成：ＮａＣｌ １２７、ＫＣｌ １．６、ＫＨ_２ＰＯ_４ １．２４、ＭｇＳＯ_４ １．３、ＣａＣｌ_２ ２．４、ＮａＨＣＯ_３ ２６およびＤ−グルコース １０）中、ビブラトームを使用して切り出した。スライスを電気生理学的記録の前に酸素化（９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２）ａＣＳＦ中、室温で少なくとも１時間維持し、その後インターフェースチャンバーに移し、１．５〜３ｍｌ．ｍｉｎ−１の流速にて加温（３０℃）酸素化ａＣＳＦで一定に灌流した。次いでＳｃｈａｆｆｅｒ側枝を同心円双極電極で刺激（１〜２０Ｖ、パルス幅０．１ｍｓ、０．０３３Ｈｚ）して興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）を誘発し、ＣＡ１領域の放射状層から記録した。実験を行い、ラット海馬スライスのＣＡ１領域におけるｆＥＰＳＰの振幅に対する化合物の作用を１μＭのカルバコール（ＣＣｈ）と比較して調べた。最初に１μＭのＣＣｈを定常状態まで適用し、その後洗浄してから、化合物に５点累積濃度−反応を実施した。各化合物を６つのスライスで試験し、結果を平均した。薬剤調製；化合物は３０ｍＭの原液濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解させ、要件に従い希釈し、カルバモイルコリンクロリド（ＣＣｈ）はＳｉｇｍａ（Ｃａｔ＃Ｃ４３８２）から購入し、１ｍＭの原液濃度でｄｄＨ_２Ｏに溶解させた。

実施例Ｆ
医薬製剤
（ｉ）錠剤製剤
式（１）の化合物を含む錠剤組成物は、５０ｍｇの本化合物を希釈剤としての１９７ｍｇのラクトース（ＢＰ）および滑沢剤としての３ｍｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、既知の方法で圧縮して錠剤を形成することにより調製する。

（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、１００ｍｇの下記式（１）の化合物を１００ｍｇのラクトースおよび任意選択的に１重量％のステアリン酸マグネシウムと混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬質ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。

等価物
前述の例は、本発明を説明するために示すものであり、本発明の範囲に何らかの限定を加えるものと解釈してはならない。本発明の根底にある原理を逸脱することなく、上述した例に説明した本発明の具体的な実施形態に多くの修正および変更をなすことができることが容易に明らかになるであろう。こうした修正および変更は、本出願に包含されることを意図している。

Claims (1)

1. 下記式（１）の化合物であり、
   

   

   式中、
   ｎは１または２であり；
   ｐは０、１または２であり；
   ｑは０、１または２であり；
   Ｒ^１は１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１〜１０非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基の１個または２個（必ずしも全部ではない）の炭素原子はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく；
   Ｒ^２は水素またはＣ_１〜１０非芳香族炭化水素基であるか；
   あるいはＲ^１およびＲ^２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環員数４〜９の非芳香族複素環式基を形成し、前記複素環式環は任意選択的にＯ、ＮおよびＳから選択される第２のヘテロ原子ならびにそれらの酸化物を含んでもよく；かつ前記複素環式環はＣ_１〜２アルキル；フッ素；およびシアノから選択される１〜６以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよく；
   Ｒ^３は水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_１〜３アルコキシ；および任意選択的に１〜６個のフッ素原子で置換されているＣ_１〜５非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基の１個または２個（必ずしも全部ではない）の炭素原子はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子で任意選択的に置き換えられていてもよいＣ_１〜５非芳香族炭化水素基から選択され；
   Ｒ^４は１〜６個のフッ素原子で任意選択的に置換されているＣ_１〜６非芳香族炭化水素基であり、前記炭化水素基の１個または２個（必ずしも全部ではない）炭素原子はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子およびその酸化物で任意選択的に置き換えられていてもよく；
   Ｒ^５は存在しないかまたはフッ素であり；かつ
   Ｒ^６は存在しないかまたはフッ素である
   化合物またはその塩。

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