CN101827844A - 可用作ALK抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 - Google Patents

可用作ALK抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101827844A
CN101827844A CN200880112203A CN200880112203A CN101827844A CN 101827844 A CN101827844 A CN 101827844A CN 200880112203 A CN200880112203 A CN 200880112203A CN 200880112203 A CN200880112203 A CN 200880112203A CN 101827844 A CN101827844 A CN 101827844A
Authority
CN
China
Prior art keywords
imidazo
pyridine
pyridin
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN200880112203A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101827844B (zh
Inventor
D·肖
C·勒布朗
D·利佐斯
C·里奇
V·弗明格尔
S·刘易斯
B·霍恩斯佩格尔
N·J·施蒂夫尔
S·韦勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39944334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101827844(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101827844A publication Critical patent/CN101827844A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101827844B publication Critical patent/CN101827844B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物，
Figure 200880112203.2_AB_0
其中R1、R2、R3和R20具有本说明书所指出的含义，其可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病。还描述了含有所述化合物的药物组合物和制备这些化合物的方法。这些化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病如肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、癌症、肌肉疾病如肌肉萎缩和肌肉营养不良以及全身性骨骼障碍如骨质疏松症。

Description

可用作ALK抑制剂的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物
本发明涉及有机化合物及其作为药物、特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病如肺动脉高压(pulmonary hypertension)、肺纤维化、肝纤维化；癌症；肌肉疾病如肌萎缩和肌营养不良以及全身性骨骼障碍如骨质疏松症的用途。
一方面，本发明提供式I化合物：
其中
X为CR4或N；
R1选自芳基、杂环基、C1-C7烷基、C3-C10-环烷基、C5-C10环烯基、C(O)NR5R6、卤素、C1-C7烷氧基、烷硫基、羟基、C1-C7烷基羰基、羧基、碳基、氰基和磺酰胺，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基和C1-C6烷氧基；
R2独立地选自H、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、NR7R8和Z；
R3独立地选自H、卤素、C2-C7炔基、芳基和杂环基，其中所述炔基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自羟基、氰基、氨基、C1-C7烷氨基和卤素，并且其中所述芳基和杂环基任选被一个或多个Rx基团取代，每个Rx独立地选自C1-C7烷基；羟基；羰基；氨基羰基；C1-C7烷氨基羰基；氨基；C1-C7烷氨基；C1-C7烷硫基；磺酰基氨基；羰基氨基；C1-C7烷基羰基氨基；C1-C7烷氨基羰基；C1-C7烷基羰基；卤素；氧代；羧基；C1-C7烷氧基；苄氧基；C1-C7烷氧基羰基；氨基磺酰基；氰基；磺酰基；硫烷基；亚砜；-L-C3-C10-环烷基、-L-C5-C10环烯基；-L-芳基；-L-het；羰基氧基；C1-C7氨基烷基；C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基；C1-C7烷基氨基-C1-C7烷氧基；C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基羰基；和式P-NH-Q-T的基团，其中每个Rx基团本身任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自OH、COOH、卤素、C1-C7烷基、芳基、氨基、C1-C7烷基氨基、het、氰基、磺酰基、硫烷基、亚砜、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基羰基和C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基；或
当存在两个Rx基团时，它们可以连在一起形成与R3稠合的环体系，所述环体系任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自羟基、C1-C7烷基、芳基、氨基、C1-C7烷基氨基、杂环基、氰基、卤素、磺酰基、硫烷基、亚砜、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基和C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基；
每个L独立地为键、-C(O)-、-C(O)NH-、C1-C6亚烷基连接体、C1-C6亚烷基羰基连接体或C1-C6亚烷基氧基连接体；
P为-C(O)-、C1-C6亚烷基连接体、C1-C6亚烷基羰基连接体或C1-C6亚烷基氧基连接体；
Q为-C(O)-、C1-C6亚烷基连接体或C1-C6亚烷基羰基连接体；
T为芳基、het、NRaRb或C3-C8环烷基；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R4选自H、OH和C1-C3烷氧基；
R5、R6和R7各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R8选自C5-C7环烷基和5元或6元杂环基，各自任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH；
Z选自5元或6元杂芳基和芳基，各自任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、OH、CN、卤素、-C(O)H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NR9R10、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)nhet、-NR13C(O)C1-C6烷基、-S(O)2NHR14和-NR14S(O)2C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被OH、COORc和卤素取代；
每个het独立地为任选被一个或多个基团取代的5元或6元杂环基，所述基团各自独立地选自OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Rc为H或C1-C6烷基；
n和p各自独立地为0、1或2；
R9、R11、R13和R14各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基和C3-C8环烷基；
R10选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-(CH2)mNR15R16、-(CH2)tCOORd和任选被一个或多个基团取代的C5-C7环烷基，所述基团独立地选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
m为2或3；
t为1、2或3；
Rd为H或C1-C6烷基；
R12选自H、C1-C6烷基和(CH2)qNR17R18；
q为2、3或4；
R15、R16、R17和R18各自独立地选自H和C1-C3烷基；或
R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或
R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
R20选自H、卤素、NR21R22和OR23；且
R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；或R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4元、5元或6元含N杂环基；
条件是当R3不是H时，R2为H、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；且当R3为H时，R2为卤素、NR7R8或Z。
在上文所定义的本发明的一个实施方案中，R1选自C(O)NR5R6、C1-C6烷氧基、C5-C6环烯基、卤素、5元或6元杂芳基和芳基，其中所述环烯基、杂芳基和芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在如上文任意所定义的本发明的另一个实施方案中，R3为H、任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
在如上文任意所定义的本发明的另一个实施方案中，R3为H、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、CN、卤素、-C(O)H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NR9R10、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)nhet、-NR13C(O)C1-C6烷基和-NR14S(O)2C1-C6烷基；
R9、R11、R13和R14各自独立地选自H和C1-C3烷基；
R10选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-(CH2)mNR15R16和任选被一个或多个基团取代的C5-C7环烷基，所述基团选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；且m为2或3。
在如上文任意所定义的本发明的又一个实施方案中，R4为H。
在本发明的又一个实施方案中，提供了选自下列的式I化合物：
3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-[7-(3-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-[7-(6-吗啉4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-烟腈；
3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲醛；
3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酸乙酯；
4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酸乙酯；
4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酸乙酯；
3-{3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺；
N-甲基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺；
N-甲基-3-[3-(2-间甲苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺；
3-{3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯胺；
3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；
4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲醛；
3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-(6-甲基-吡啶-3-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
N-甲基-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺；
3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
2-甲氧基-4-(7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯酚；
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
N，N-二甲基-N’-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-丙-1，3-二胺；
N，N-二甲基-N’-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-乙-1，2-二胺；
7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
N’-(4-{3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N，N-二甲基-丙-1，3-二胺；
N，N-二甲基-N’-{4-[3-(3-吡唑-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-丙-1，3-二胺；
N，N-二甲基-N’-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-丙-1，3-二胺；
[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基]-胺；
[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-{4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-胺；
{3-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-乙胺；
N-(2-羟基-乙基)-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺；
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺；
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺；
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯基}-甲酮；
N-(4-羟基-环己基)-4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺；
5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-烟酰胺；
5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-烟酰胺；
[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇；
[4-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇；
4-(3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇；
4-(3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇；
4-(3-(2-呋喃基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇；
4-{3-[2-(1H-吡唑-3-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇；
[4-[3-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇；
[2-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇；
3，6-二-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-N-甲基苯甲酰胺；
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
6-呋喃-3-基-3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(3-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯基}-乙酰胺；
4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶；
N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯基}-甲磺酰胺；
(1RS，3RS-3-[3-(2-氯-6-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇；和
(1RS，3RS)-3-[3-(2-叔丁基氨基-6-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇。
在本文提及的各实施方案中，当仅有某些变量被定义时，意指其他各个变量如本文任何实施方案中所定义。因此，本发明提供有限的变量定义的组合。
如本文所使用的下列术语预期具有下列含义：
如本文所使用的“任选取代的”是指该基团可以未取代或者在一个或两个或三个位置被之后列举的取代基中任何一个或其任何组合取代。
如本文所使用的“卤代”或“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用的“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”等表示直链、支链或环烷基，其含有1至3个、6个或7个(或相关数目)碳原子且可被一个或多个基团取代。
如本文所使用的“芳基”表示碳环芳基或联芳基。优选其表示含有6至15个环碳原子的芳族基。它可以是单环、二环或三环的，且可被一个或多个基团取代。C6-C15-芳基的例子包括但不限于苯基、亚苯基、苯三基(benzenetriyl)、茚满基、萘基、亚萘基、萘三基(naphthalenetriyl)和蒽基。
“杂环基”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元至14元杂环，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的。4元至14元杂环基的例子包括但不限于呋喃、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮、吗啉、三嗪、噁嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，4-氧硫杂环己烷、吲唑、喹啉、吲哚、噻唑、噻吩、异喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并二氧杂环戊烯、苯并咪唑或四氢萘啶。所述4元至14元杂环基可以是未取代的或取代的。
“杂环基”包括杂芳基和杂环烷基。
“杂芳基”是含有5至18个环原子的芳族单环或二环烃，其中一个或多个环原子是选自O、N或S的杂原子。优选有一个或两个杂原子。杂芳基(杂环芳基)表示例如：吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基。杂芳基可以是未取代的或取代的。
“杂环烷基”表示单环、二环或三环烃，其可以是饱和或不饱和的，且含有一个或多个、优选1至3个选自O、N或S的杂原子。优选它含有3至18个环原子。该术语杂环烷基还旨在包括桥接杂环烷基，如3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基和稠环体系。所述杂环烷基可以是未取代的或取代的。
“C3-C10-环烷基”表示含有3至10个环碳原子的完全饱和碳环，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基或环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或二环基团如二环庚基或二环辛基。可以具体指明碳原子的不同数量，则该定义作相应的改变。所述环烷基可以是未取代的或取代的。
“C5-C10-环烯基”表示含有5至10个环碳原子的部分饱和碳环，例如单环基团如环戊烯基或环己烯基、环庚烯基、环辛烯基或环壬烯基，或二环基团如二环庚烯基或二环辛烯基。该环或环体系可以含有多于一个的碳-碳双键。可以具体指明碳原子的不同数量，则该定义作相应的改变。所述环烯基可以是未取代的或取代的。
如本文所使用的“C1-C7-卤烷基”表示被一个或多个卤素原子、优选一个、两个或三个卤素原子取代的如前文所定义的C1-C7-烷基。可以具体指明碳原子的不同数量，则该定义作相应的改变。
如本文所使用的“C1-C7-烷基氨基”表示被一个或两个如前文所定义的C1-C7-烷基取代的氨基，其中C1-C7-烷基可以相同或不同。可以具体指明碳原子的不同数量，则该定义作相应的改变。
如本文所使用的“C1-C7-烷氧基”表示含有1至7个碳原子的直链或支链烷氧基。可以具体指明碳原子的不同数量，则该定义作相应的改变。
在整篇本说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，词语“包含”或其变体“包括”应当理解为表示包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。
含有碱性中心的式I化合物能够形成酸加成盐、特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸和有机酸的那些，所述无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述有机酸例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸，脂族羟酸如乳酸、枸橼酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、扁桃酸，二元羧酸如马来酸或琥珀酸、己二酸、门冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸，芳族羧酸如苯甲酸、对氯苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟酸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对甲苯磺酸。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法制备。可药用的溶剂化物通常是水合物。
含有酸性基团如羧基的式I化合物也能够与碱、特别是可药用碱、例如本领域众所周知的那些碱形成盐；适宜的这类盐包括金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用有机胺或杂环碱的盐，例如乙醇胺、苄胺或吡啶、精氨酸、苯乙苄胺、苄星盐(benzathine)、二乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法制备。含有酸性基团如羧基的式I化合物还可以作为具有季铵中心的两性离子而存在。
可以以常规方式将游离形式的式I化合物转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式而得到。式I化合物可以从反应混合物中回收并以常规方式纯化。异构体、例如对映异构体可以以常规方式、例如通过分步结晶或由相应不对称取代的、例如具有旋光活性的原料不对称合成得到。
本发明的某些化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独的具有旋光活性的异构形式或作为其混合物、例如作为外消旋混合物而存在。在其中存在另外的不对称中心的情况中，本发明还包括单独的具有旋光活性的异构体以及其混合物、例如非对映异构混合物。
本发明包括所有这类形式、特别是纯异构形式。可以通过常规方法使不同的异构形式相互分离或拆分，或者可以通过常规合成方法或者通过立体特异性或不对称合成来得到任意给定的异构体。因为本发明的化合物用于药物组合物，所以应当容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯、更适宜地至少75％纯、优选至少85％纯、尤其是至少98％纯(％根据重量计算)来提供。化合物的不纯制备物可以用于制备用于药物组合物的更纯形式；化合物的这些较不纯的制备物应当含有至少1％、更适宜地至少5％、优选10至59％的本发明化合物。
本发明包括全部可药用的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界中通常所见原子质量或质量数的原子置换。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H，碳例如11C、12C和13C，氯例如36C1，氟例如18F，碘例如123I和125I，氮例如13N和15N，氧例如15O、17O和18O，和硫例如35S。
某些同位素标记的式I化合物，例如加入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物的组织分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳(14C)由于其易于加入和现成的检测方法，特别可用于此目的。较重同位素取代如氘(2H)可提供某些治疗优点，这是由于其有更好的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需要，且因此可在某些情况下更优选。正电子发射同位素取代，如11C、18F、15O和13N可用于检查底物受体占有率的正电子发射断层显像(PET)研究。
同位素标记的式I化合物通常可使用适宜的同位素标记试剂替换从前使用的非标记试剂、通过本领域技术人员已知的常规技术或与所附实施例中描述的那些相似的方法而制备。
依照本发明的可药用溶剂化物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO。
合成
本发明化合物可通过以下一般合成线路来合成，其具体实例在实施例中更详细地描述。
流程1
Figure GPA00001103906500121
其中A1和A2为不同的卤素原子，R7和R8如上所定义。Ar为根据式I的取代的6元芳族环，而式(5)化合物为其中R2是NR7R8且R3是H的式I化合物。所需的具体化合物可通过选择适宜的原料、试剂和反应条件来制备。
流程2
Figure GPA00001103906500122
其中A3和A4为不同的卤素原子，且R7、R8和Ar如上所定义。同样，所需的具体化合物可通过选择适宜的原料、试剂和反应条件来制备。
流程3
Figure GPA00001103906500131
式(10)化合物为其中R2是NR7R8、R3是H且X是N的根据式I的化合物，可根据流程3由式(4)化合物制备。在此流程中，A5和A6各自独立地为可以是相同或不同的卤素原子，且R1、R7、R8和R20如上文所定义。
流程4
式(14)化合物为其中R2是与上文所定义的Ar相同的基团且R3是H的的式I化合物，可根据流程4由式(2)化合物制备。在此流程中，A1和Ar如上文所定义。
流程5
式(15)化合物为其中X是N且R3为H的的式I化合物，可根据流程5由式(8)化合物制备。在此流程中，A3、A4、R1、R2和R20如上文所定义。
上述流程展示了其中R2不是H且R3是H的式I化合物的合成。但是，技术人员应理解，其中R3不是H的式I化合物可通过使用适宜的原料、试剂和反应条件、依据类似的合成路线来合成。类似地，其中X是CR4的式I化合物可通过用适宜的苯基试剂替换吡啶基试剂、依据类似的合成路线来合成。
式(I)化合物可以例如使用实施例中所详细描述的反应和技术或其修改来制备。该反应可以在适于所用试剂和物质并且适于实现转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员应该理解，分子中存在的官能度应当与预期转化一致。有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择特别的方法流程替换另一个，以便获得所需的本发明化合物。
上面反应流程图中所示的合成中间体和终产物上的各种取代基可以以其完整的详细形式存在，需要时存在适合的保护基，如本领域技术人员所理解，或以前体形式存在，其随后可以通过本领域技术人员熟知的方法加工成其最终形成。还可以在合成顺序中的不同阶段或合成顺序结束后添加取代基。在很多情况下，通常使用的官能团处理方法可用于将一种中间体转化成另一种中间体，或将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物。这些处理方法的实例是将酯或酮转化为醇；将酯转化为酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化；以及很多其他处理方法。还可以应用常规反应加入取代基，例如烷基化、酰化、卤化或氧化。此类处理方法是本领域众所周知的，并且很多参考文献概述了这些处理方法的操作和方法。给出用于很多官能团处理方法以及通常用于有机合成领域的其他转化的有机合成原始文献的实施例和参考的某些参考文献是：March’s Organic Chemistry，第5版，Wiley和Chichester编写(2001)；Comprehensive Organic Transforrmations，Larock编写，VCH(1989)；Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Katritzky等人(丛书编辑)，Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis，Trost和Fleming(丛书编辑)，Pergamon(1991)。还应认识到，该领域中任何合成线路的设计中的另一个主要考虑是慎重选择用于保护本发明描述化合物中存在的活性官能团的保护基。可以选择相同分子内的多种保护基以便可以将这些保护基中的每个除去而不除去同一分子中的其他保护基，或者使用同一反应步骤将数个保护基除去，这取决于所需的结果。对于受过培训的从业人员来说，描述很多供选方案的权威书目是Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley和Sons(1999)。
作为本发明的另一个方面，还提供了用于制备游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物的方法。
根据本发明的另一方面，提供了制备式I化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)将式II化合物
Figure GPA00001103906500151
其中R2和R3如上文任意所定义且A1为卤素原子，
与式III化合物反应，
Figure GPA00001103906500152
其中X、R1和R20如上文任意所定义且L1为代硼酸或代硼酸酐基团；或
(b)将式IV化合物
Figure GPA00001103906500153
其中X、R1、R3和R20如上文任意所定义且A3为卤素原子，
与具有式R2L2的化合物反应，其中R2如上文任意所定义且L2为代硼酸或代硼酸酐基团；或
(c)将式V化合物
Figure GPA00001103906500154
其中X、R1、R2和R20如上文任意所定义且A7为卤素原子，
与具有式R3L3的化合物反应，其中R3如上文任意所定义且L3为代硼酸或代硼酸酐基团。
本发明的活性物用作活化素样激酶(“ALK”)-5抑制剂。至少许多这些化合物也用作ALK-4抑制剂。
TGF-β1是细胞因子家族的原型成员，所述细胞因子家族包括TGF-β、活化素、抑制素(inhibitins)、骨形态发生蛋白和苗勒(Mullerian)抑制物质，其通过单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族进行信号传导。这些受体可以分成两类：I型或活化素样激酶(ALK)受体和II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于：ALK受体(a)没有富含丝氨酸/苏氨酸的胞内尾区，(b)具有在I型受体之间非常同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，和(c)共享共同的称为GS结构域的序列基元，该GS结构域由富含甘氨酸和丝氨酸残基的区域组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基末端，它对于由II型受体激活而言是关键的。数项研究已经表明：TGF-β信号传导既需要ALK也需要II型受体。特别地，在TGF-β的存在下，II型受体使TGF-β的I型受体ALK5的GS结构域磷酸化。ALK5继而使在两个羧基末端丝氨酸处的胞质蛋白smad2和smad3磷酸化。磷酸化的smad蛋白易位到核中并激活促使产生细胞外基质的基因。因此，本发明的优选化合物是选择性的，因为它们抑制I型受体。
活化素以类似于TGF-β的方式转导信号。活化素与丝氨酸/苏氨酸激酶-活化素II型受体(ActRIIB)结合，激活的II型受体使ALK4的GS区域中的丝氨酸/苏氨酸残基超磷酸化。激活的ALK4继而使Smad2和Smad3磷酸化。随后形成含有Smad4的杂Smad复合物，导致活化素诱发的基因转录的调节。
TGF-β1轴的激活和细胞外基质的扩张是慢性肾脏疾病和血管疾病发生和进展的早期和持续性的贡献者。Border W.A.等人，N. Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。此外，TGF-β1还通过TGF-β1受体ALK5引起的smad3磷酸化的作用而在纤连蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂-1(硬化沉积物的组分)的形成中起作用。Zhang Y.等人，Nature，1998；394(6696)，909-13；Usui T.等人，Invest. Ophthalmol. Vis.Sci，1998；39(11)，1981-9。
肾和心血管系统中的进行性纤维化是患病和死亡的主要原因，并且是卫生保健费用的重要因素。TGF-β1已经牵涉于多种肾脏纤维化障碍。Border W.A.等人，N. Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。TGF-β1在急性和慢性肾小球肾炎(Yoshioka K.等人，Lab.Invest.，1993；68(2)，154-63)、糖尿病性肾病(Yamamoto，T.等人，1993，PNAS 90，1814-1818)、同种异体移植物排斥、HIV肾病和血管紧张素引起的肾病(Border W.A.等人，N. Engl.5 J.Med.，1994；331(19)，1286-92)中升高。在这些疾病中，TGF-β1表达的水平与细胞外基质的产生一致。三条证据提示：TGF-β1与基质产生之间具有因果关系。第一条，外源TGF-β1可以在体外引起正常肾小球、肾小球膜细胞和非肾细胞产生细胞外基质蛋白并抑制蛋白酶活性。第二条，抗TGF-β1的中和抗体可以阻止肾炎大鼠的细胞外基质聚积。第三条，TGF-β1转基因小鼠或TGF-β1基因向正常大鼠肾脏中的体内转染，导致肾小球硬化症迅速发展。Kopp J.B.等人，Lab.Invest.，1996；74(6)，991 1003。因此，抑制TGF-β1活性表明可作为慢性肾脏疾病的治疗介入。
TGF-β1及其受体在受损的血管中增加并且在气囊血管成形术后的新内膜形成中显示(Saltis J.等人，Clin.Exp.Pharmacol. Physiol.，1996；23(3)，193-200)。此外，TGF-β1还是平滑肌细胞(“SMC”)体外迁移的有效刺激物，SMC在动脉壁中的迁移是动脉粥样硬化和再狭窄发病的起作用因素。而且，在抗总胆固醇的内皮细胞产物的多变量分析中，TGF-β受体ALK5与总胆固醇相关(P＜0.001)(Blann A.D.等人，Atherosclerosis，1996；120(1-2)，221-6)。此外，来自人动脉粥样硬化病变的SMC所具有的ALK5/TGF-βII型受体之比增加。因为TGF-β1在纤维增殖性血管性损伤中被过度表达，所以受体-I变体细胞将被允许以缓慢但失控的方式生长，而同时超量产生细胞外基质组分(McCaffrey T.A.等人，Jr，J.Clin.；Invest.，1995；96(6)，2667-75)。TGF-β1被免疫定位到其中发生活性基质合成的动脉粥样硬化病变中的非泡沫状巨噬细胞，这提示非泡沫状巨噬细胞可以通过TGF-β-依赖性机制参与调节动脉粥样硬化重塑中基质基因表达。因此，抑制TGF-β1对ALK5的作用也表明可用于动脉粥样硬化和再狭窄。
肝纤维化是响应于被许多物质如乙型肝炎和丙型肝炎病毒、酒精或药物以及自身免疫性疾病引发的慢性肝损伤的失衡创伤愈合响应的结果。最终，肝纤维化可导致威胁生命的肝硬变和肝癌(参见Gressner等人(2006)J.Cell.Mol.Med.2006，10(1)：76-99的综述文章)。
已知有数条细胞信号传导途径在慢性肝损伤中被改变。有许多文件证明TGF-β信号传导、其受体和相关的Smad信号传导蛋白存在于参与纤维形成的细胞类型中。已经发现TGF-β的循环水平在包括肝纤维化在内的纤维化疾病的多种动物模型中升高。具有TGF-β1过度表达的转基因小鼠在包括肝、肾、肺和心脏在内的多个器官中发展为纤维化。显然，升高的TGF-β信号传导参与包括肝纤维化在内的所有类型的纤维化疾病。该观点已经在使用TGFβ抑制剂的数项研究中在纤维化模型中被进一步证实。TGF-β通过与两种ser/thr激酶受体-TGFβRII和ALK5结合而介导其信号。表达显性负相TGFβRII在二甲基亚硝胺引起的肝纤维化大鼠模型中显示出有益的作用(参见Qi等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci. 96：2345-9和Nakamura等人(2000)Hepatology 32：247-55)。使用反义方法抑制TGF-β表达也减少了由胆道结扎引起的肝纤维化(参见Arias等人(2003)BMCGastroenterol. 3：29)。近来，ALK5的小分子抑制剂GW6604当治疗性地给予大鼠时，在治疗二甲基亚硝胺引起的肝纤维化中具有显著的作用。相当显著的是，GW6604防止了40％的死亡率并且抑制了60％的细胞外基质沉积-纤维化的关键度量。重要的是，在用GW6604进行的3周治疗过程中没有发现明显的副作用(参见De Gouville等人(2005)Br.J.Pharmacol.145：166-77)。汇总而言，这些研究表明抑制TGFβ信号传导可以是对肝纤维化疾病的有效治疗。
TGF-β1还适用于创伤修复。已经在多种模型中使用了TGF-β1的中和抗体，证明TGF-β1信号传导的抑制通过在愈合过程中限制过多瘢痕形成而有益于损伤后的功能恢复。例如，在大鼠中，TGF-β1和TGF-β2的中和抗体通过减少单核细胞和巨噬细胞的数量以及减少皮肤纤连蛋白和胶原沉积而减少了瘢痕形成并改善了新真皮的细胞结构(Shah M.，J.Cell.Sci.，1995，108，985-1002)。而且，TGF-β抗体还可改善兔角膜创伤的愈合(MMoller-Pedersen T.，Curr.Eve Res.，1998，17，736-747)和加速大鼠胃溃疡的创伤愈合(Ernst H.，Gut，1996，39，172-175)。这些数据有力地表明：限制TGF-β的活性将有益于多种组织，并表明：具有TGF-β长期升高的任何疾病将受益于抑制smad2和smad3信号传导途径。
TGF-β还参与腹膜粘连(Sand G.M.等人，Wound Repair Regeneration，1999年11-12月，7(6)，504-510)。因此，ALK5的抑制剂将有益于防止手术操作后腹膜与真皮下纤维化粘连。
TGF-β还参与皮肤的光老化(参见Fisher GJ.Kang SW.Varani J.Bata-Csorgo Z.Wan YS.Data S.Voorhees J J.，“光老化和时间皮肤老化的机制”，Archives of Dermatology，138(11)：1462-1470，2002年11月和Schwartz E.Sapadin AN.Kligman LH.“UItraviolet B radiation increasessteady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouseskin-modulation by 25 topical tretinoin”，Archives of DermatologicalResearch，290(3)：137-144，1998年3月)。
TGF-β信号传导还参与肺障碍、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生(参见Morrell NW，Yang X，Upton PD，Jourdan KB，Morgan N，ShearesKK，Trembath RC.，“来自原发性肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞对转化生长因子-β(1)和骨形态发生蛋白的改变的生长应答”，Circulation.2001年8月14日；104(7)：790-5；Bhatt N，Baran CP，Allen J，MagroC，Marsh CB.，“在治疗肺纤维化中有希望的药理学创新”，Curr OpinPharmacol.2006年4月28日)。
TGF-β1水平在肺动脉高压动物模型中增加(Mata-Greenwood E，Meyrick B，Steinhorn RH，Fineman JR，Black SM.“具有肺血流增加和肺动脉高压的羔羊中TGF-β1表达的变化”，Am.J.Physiol. Lung CellMol.Physiol. 2003年7月；285(1)：L209-21)。其它研究已经表明，肺内皮细胞衍生的TGF-β1可以刺激肺血管平滑肌细胞的生长，这可以成为在患有肺动脉高压个体的肺血管系统中观察到肌型化增强的原因(Sakao S，Taraseviciene-Stewart L，Wood K，Cool CD，Norbert VF.“肺微血管内皮细胞的细胞凋亡刺激血管平滑肌细胞生长”，Am.J.Physiol. Lung CellMol. Physiol.2006年4月14日)。因此，抑制TGF-β1对ALK5的作用适合于作为肺动脉高压的治疗介入。
此外，失调的TGF-β信号传导还已经参与了特发性肺纤维化的发生。ALK5的激活可导致Smad3激活，以及牵涉于纤维化过程的基因如纤溶酶原激活物抑制剂-1、原胶原3A1和结缔组织生长因子的表达的下游调节。已经证明：TGF-β1及其下游促纤维化介体的水平在取自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中(Hiwatari N，Shimura S，Yamauchi K，NaraM，Hida W，Shirato K.“来自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液的原胶原-III-肽和转化生长因子-β水平升高的重要性”，Tohoku J.Exp.Med.1997年2月；181(2)：285-95)和在特发性肺纤维化动物模型(Westergren-Thorsson G，Hernnas J，Sarnstrand B，Oldberg A，HeinegardD，Malmstrom A.“大鼠进行性博来霉素诱发的肺纤维化中小蛋白聚糖、胶原和转化生长因子-β1的表达改变”，J.Clin.Invest.1993年8月，92(2)：632-7)被向上调节。
使用腺病毒载体介导的基因转移使鼠肺中活性TGF-B1瞬时过表达，在野生型小鼠中导致了进行性肺纤维化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF-β1攻击后28天没有观察到纤维化(Khalil N，Parekh TV，O′ConnorRN，Gold LI.“博来霉素诱发的肺损伤中肺细胞的转化生长因子βI型和II型受体的差异表达：与修复和纤维化的相关性”，Exp.Lung.Res.2002年4-5月；28(3)：233-50)。因此，抑制ALK5的TGF-β1激活还可用于肺纤维化。
TGF-β1还可参与肿瘤，并由此本发明的活性剂可用于治疗癌症，包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、血管生成、转移瘤、肿瘤，例如治疗和/或预防肿瘤进展。
活化素信号传导和活化素的过表达与病理性障碍相关，其涉及如下：细胞外基质聚积和纤维化(例如Matsuse，T.等人，Am.J.Respir Cell Mol.Biol.13：17-24(1995)；Inoue，S.等人，Biochem.Biophys.Res.Comn.205：441-448(1994)；Matsuse，T.等人，Am.J.Pathol.148：707-713(1996)；De Bleser等人，Hepatology 26：905-912(1997)；Pawlowski，J.E.等人，J.Clin.Invest.100：639-648(1997)；Sugiyama，M.等人，Gastroenterology114：550-558(1998)；Munz，B.等人，EMBO J.18：5205-5215(1999))、炎症应答(例如Rosendahl，A.等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.25：60-68(2001)、恶病质或消耗(Matzuk7M.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：8817-8821(1994)；Coerver，K.A.等人，Mol.Endocrinol.10：531543(1996)；Cipriano，S.C.等人，Endocrinology 141：2319-2327(2000))、中枢神经系统疾病或病理性应答(例如Logan，A.等人，Eur.J.Neurosci.11：2367-2374(1999)；Logan，A.等人，Exp.Neurol.159：504-510(1999)；Masliah，E.等人，Neurochem.Int.39：393-400(2001)；De Groot，C.J.A.等人，J.Neuropathol.Exp.Neural. 58：174-187(1999)；John，G.R.等人，Nat.Med.8：1115-1121(2002))和高血压(例如Dahly，A.J.等人，Am.J.Physiol. Regul. Integr Comp.Physiol. 283：R757-767(2002))。研究已经表明：TGF-β和活化素可以协同作用以诱导细胞外基质产生(例如Sugiyama，M.等人，Gastroerterology 114；550-558(1998))。
因此，由此得出结论，通过本发明活性剂抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化，可以用于治疗和预防涉及这些信号传导途径的障碍。
活化素信号传导还参与肺障碍、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生。例如，活化素A在来自间质性肺纤维化患者的肺样品中的表达证明了活化素A在化生性上皮、增生性平滑肌细胞、脱屑细胞和肺泡巨噬细胞上有强表达。来自原发性或继发性肺动脉高压患者的肺动脉表明在平滑肌细胞上有大量的免疫反应性活化素A。这些发现表明，这种生长因子活化素A在与间质性肺纤维化和肺动脉高压有关的肺组织重塑的发病机理中具有潜在作用(Matsuse T，Ikegami A，Ohga E，Hosoi T，Oka T，Kida K，Fukayama M，Inoue S，Nagase T，Ouchi Y，Fukuchi Y.“免疫反应性活化素A蛋白在与间质性肺纤维化有关的重塑损伤中的表达”，Am.J.Pathol.1996 Mar；148(3)：707-13)。成纤维细胞和相关结缔组织的增加是肺纤维化和肺动脉高压的特征。已经证明：活化素A可调节人肺成纤维细胞(HFL1)活性、特别是在增殖及分化为肌成纤维细胞方面，因此活化素A对肺成纤维细胞的增殖及分化为肌成纤维细胞具有潜在作用，它可以促使在肺纤维化和肺动脉高压中观察到的结构重塑(Ohga E，Matsuse T，Teramoto S，Katayama H，Nagase T，Fukuchi Y，Ouchi Y.“活化素A对人肺成纤维细胞的增殖和分化的作用”，Biochem.Biophys.Res.Commun.1996年11月12日；228(2)：391-6)。在大鼠中由博来霉素攻击介导的肺纤维化的引起，可使肺中浸润的巨噬细胞中的活化素A的表达被向上调节，并且在聚积于纤维化区域中的成纤维细胞中被检测到。将滤泡抑素-活化素信号传导拮抗剂-施用于博来霉素处理的大鼠，显著减少了支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数量，并降低了蛋白质含量。滤泡抑素显著减少了浸润细胞的数量、改善了肺结构的破坏并减弱了肺纤维化(Aoki F，Kurabayashi M，Hasegawa Y，Kojima I.“滤素抑素减弱博来霉素诱发的肺纤维化”，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2005年9月15日；172(6)：713-20)。
因此，通过ALK4抑制来抑制活化素信号传导，也可以有益于治疗肺纤维化和肺动脉高压。
近来已经证明，通过其效应物Smad3而减少TGF-β信号传导，可提高骨基质的机械性能和矿物浓度以及骨量，使骨能够更好地抵抗骨折。这些结果表明：TGF-β信号传导的减少，可以被认为是治疗骨障碍的治疗靶标。(Balooch G等人Proc.Natl.Acad.Sci. U S A.2005年12月27日；102(52)：18813-8)。因此，抑制ALK5的TGF-β1激活还可用于增加骨的矿物密度强度和含量，并且可以用于治疗多种病症，例如包括骨质减少、骨质疏松症、骨折和其中低骨矿物密度是疾病特征的其它障碍。
考虑到它们对ALK-5和/或ALK-4受体的抑制，本发明的活性剂可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的病症。本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
因此，根据另外的方面，本发明提供了本发明活性剂在制备用于治疗或预防由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症的药物中的用途。
由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症包括肾小球肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压诱发的肾病、肾间质性纤维化、由药物接触并发症引起的肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植肾病、由所有病因引起的肝纤维化、归因于感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆系障碍、肺纤维化、肺动脉高压、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、由传染物或毒性物引起的肺部疾病、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃体视网膜病变、在由创伤或外科伤口引起的创伤愈合过程中发生的真皮中过多或肥厚性瘢痕或者瘢痕瘤(keloids)形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎、溃疡、神经系统功能受损、男性勃起机能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征、纤维化癌、肿瘤转移生长、辐射诱发的纤维化、血栓形成，以及与钙耗竭或再吸收增加有关或者其中需要刺激骨形成和骨中钙固定的骨病症如骨质减少和骨质疏松症。
由ALK-5抑制介导的疾病或病症特别包括慢性肾脏疾病、急性肾脏疾病、创伤愈合、关节炎、骨质疏松症、肾脏疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、溃疡(包括糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡)、眼疾病、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、其中纤维化是主要组成的任意疾病，包括但不限于肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化，例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性障碍、皮肤瘢痕形成和光老化。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘。哮喘的治疗还应当理解为包含对显示喘鸣(wheezing)症状并被诊断为或可诊断为“喘鸣婴幼儿”的个体，例如小于4或5岁的治疗，这是一种受到较大医学关注的已建立的患者类别，现在通常定义为初期或早期哮喘患者。(为方便起见，这种特定的哮喘病症被称为“喘鸣婴幼儿综合征”)。
在哮喘治疗中的预防有效性由以下效果来证明：症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度降低、肺功能改善或者气道高反应性改善。其还可通过对其它对症治疗的需求减少来证明，所谓对症治疗即当症状发作发生时用于或意欲对其进行限制或使其中止的治疗，例如抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗。哮喘的预防益处对易于“晨间发作(morning dipping)”的患者尤其明显。“晨间发作”是公认的哮喘症状，常见于很大百分比的哮喘，以例如在凌晨约4-6点间，即在与任何以前所施用的对症哮喘治疗通常间隔长时间的时间内哮喘发作为特征。
适用本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)，包括呼吸困难或与之相关的慢性支气管炎、气肿，以及因其它药物治疗、尤其是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或病因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或病因的尘肺病(一种炎性、通常是职业性的肺病，无论是慢性或还是急性常伴有气道阻塞，由反复吸入灰尘引起)，包括例如肺矾土沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉屑沉着病。
优选由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症是肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、肌肉疾病、癌症或骨质疏松症。
根据本发明所治疗的肺动脉高压包括：原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；散发性PPH；毛细血管前肺动脉高压；肺动脉高血压(PAH)；肺动脉血压过高；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性肺动脉病(plexogenic pulmonary arteriopathy)；功能性I至IV级肺动脉高压；以及与如下状况相关、相联系或继发于如下状况的肺动脉高压：左心室功能障碍、二尖瓣瓣膜病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、异常肺静脉引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如芬氟拉明、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、慢性血栓栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管血管瘤病。
根据本发明所治疗的肺动脉高压最特别是与呼吸系统障碍和/或低氧血相关的肺动脉高压，包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病和肺泡毛细血管发育不良，但尤其是慢性阻塞性肺病。
肺纤维化特别包括特发性肺纤维化。
本发明的化合物还可以用于治疗肌肉疾病，包括肌萎缩(例如废用)、肌营养不良(例如Duchenne肌营养不良、Becker肌营养不良、Limb-Gordle肌营养不良、面-肩-肱型肌营养不良)、少肌症和恶病质。
肌肉疾病如肌肉萎缩和营养不良的治疗是很大程度上未满足的医学需要。只有很少的化合物被批准用于各种肌肉障碍、主要用于癌症引起的和HIV肌肉废用或恶病质的范围，少数其他药物在药品核准标示外(off-label)用于这些适应症。此外，这些药物中的大部分仅解决重量减轻而不特定地影响肌肉的生长和功能。因此，需要有效的疗法来治疗与恶病质(例如在癌症、HIV和COPD中)、废用性萎缩、少肌症和营养不良有关的肌肉疾病的功能缺损。
肌肉生长抑制因子(myostatin)-转化生长因子β(TGF-β)家族的成员-是骨骼肌量的关键负调节物。在双肌牛和具有骨骼肌肥厚的人体中检测到在肌肉生长抑制因子基因中的不同突变(McPherron等人(1997)Nature387：83-90；Schuelke等人(2004)N. Engl.J.Med.350：2682-2688)。在多项体内和体外研究中证实了肌肉生长抑制因子对骨骼肌生长和障碍的重要作用。例如，小鼠中肌肉生长抑制因子的肌肉特异性过表达可引起肌肉量损失(Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888)，而没有肌肉生长抑制因子的小鼠的骨骼肌量增加并且体脂肪减少(Lin等人(2002)Biochem.Biophys.Res.Comm.291：701-706)。相应地，全身性施用肌肉生长抑制因子可引起恶病质(Zimmers等人(2002)Science 296：1486-1488)，而抑制肌肉生长抑制因子、例如通过肌肉生长抑制因子中和抗体JA16抑制肌肉生长抑制因子，可增加野生型和营养不良mdx小鼠的肌肉量和强度(Bogdanovich等人(2002)Nature 420：418-421.2002；Wagner等人(2002)Ann.Neurol.52：832-836；Wolfman 等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100(26)：15842-15846)。此外，还已经在实验和临床肌肉萎缩中如在患有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌症或肝硬变的患者中以及在老年和处于糖皮质激素治疗下的少肌症中，观察到了肌肉生长抑制因子水平升高(Ma等人(2003)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.285：E363-371；Gonzales-Cadavid等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.95：14938-14943；还参见Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888和Jespersen等人(2006)Scand.J.Med.Sci.Sports.16：74-82)。这些发现表明：肌肉生长抑制因子抑制剂作为对肌萎缩和营养不良的治疗具有高潜能。
肌肉生长抑制因子的作用方式仍然在研究中。相对充分认可的是：肌肉生长抑制因子通过Smad2/3进行信号传导(Lee S.J.(2004)Ann.Rev.Dev.Biol. 20：61-86)。此外，已经表明：成熟的肌肉生长抑制因子通过脂肪细胞中的活化素IIb型和活化素受体样激酶(ALK)受体而起作用(Rebbarpragada等人(2003)Mol. Cell.Biol. 23：7230-7242)。但是，没有描述骨骼肌细胞中的各个发现。据信肌肉生长抑制因子通过ALK信号传导而抑制分化和引起萎缩。此外，ALK信号传导的抑制可促进skMC分化并引起skMC肥厚。
骨质疏松症是以低骨量和骨组织微结构劣化、随后骨脆性和骨折危险性增加为特征的全身性骨骼障碍。骨质疏松综合征是多面性的，包括原发性障碍如绝经后或与年龄有关的骨质疏松症，以及伴随疾病状态或给药出现的继发性病症。骨基质的机械性能和组成以及骨量和结构是骨抵抗骨折能力的关键性决定因素。
因此在另一方面，本发明包括用作药物的本发明活性剂。
在又一方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或再吸收增加有关或者其中需要刺激骨形成和骨中钙固定的骨病症的方法，其中将有效量的本发明活性剂或其可药用和药学上可裂解的酯或酸加成盐施用于需要该治疗的患者。
在另一方面，本发明包括用于预防或治疗与钙耗竭或吸收增加有关或者其中需要刺激骨形成和骨中钙固定的骨病症的药物组合物，其包含本发明活性剂或其可药用和药学上可裂解的酯或酸加成盐以及可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
在又一方面，本发明包括本发明活性剂在制备用于治疗或预防骨病症的药物中的用途。
下文所有实施例的化合物具有低于10μM、通常低于1μM的IC50值。例如，以下实施例具有所述IC50值。
  实施例   IC50(μM)
  1.1   0.004
  1.5   0.008
  1.9   0.086
  1.13   0.055
  1.17   0.076
  1.23   0.077
  实施例   IC50(μM)
  1.30   0.047
  1.46   0.052
  2.2   0.108
  2.7   0.281
  2.12   0.147
  2.18   0.057
  2.20   0.097
ALK5的激酶活性通过测定通用底物-酪蛋白中放射标记的磷酸盐[33P]的掺入来评价。将人ALK5的激酶结构域(氨基酸200-503)与N-末端组氨酸标记物融合。通过在氨基酸204的点突变(苏氨酸转变为天冬氨酸，ALK5T204D)使得ALK5的激酶活性为组成型，激酶构建体被基因工程化以从昆虫细胞中的杆状病毒表达构建体中被表达。将纯化的、重组表达的、组氨酸标记的ALK5 T204D蛋白以5.4mg/ml溶解在50mM Tris-HCl pH8.0、150mM NaCl、5mM DTT中。在使用当天用测定缓冲液(测定缓冲液：20mM Tris-HCl pH 7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2)将ALK5 T204D溶解至2.5μg/ml。
将测试化合物和参考化合物溶解于不含DTT而含5％(v/v)DMSO的测定缓冲液中。将测试和参考化合物的储备液用含DTT(1.25mM)且含有4.5％(v/v)DMSO的测定缓冲液稀释。将10μl测试或参考化合物加入到96孔U形底板的适宜的孔中。通过在没有ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5 T204D活性来测定总酶活性。通过在ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5 T204D的活性来确定非特异性结合(NSB)。每孔加入10μl脱磷酸化的酪蛋白储备液(将脱磷酸化的酪蛋白以20mg/ml溶解在ddH2O中)(200μg/孔最终测定浓度)。每孔加入20μl ALK5T204D(2.5μg/ml溶液)(50ng/孔最终测定浓度)。将板于室温孵育10分钟。
将10μl ATP混合物加入到孔中以引发反应(0.66nM[33P]ATP/1μM未标记的ATP/孔最终测定浓度)。ATP混合物制备如下：将未标记的ATP(3mM)溶解在ddH2O中，将pH调至7.4。[33P]ATP的储备浓度为10μCi/μl。将适宜体积的[33P]ATP加入到未标记的ATP溶液中，以使每孔的最终测定浓度为0.1μCi。加入ATP混合物后，将板于室温孵育50分钟。加入50μl终止缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.4、10mM EDTA)使激酶反应终止。
将75μl/孔从反应板中转移至Multiscreen-IP板(MultiScreen-IP板瑞安制备：每孔加入50μL 70％(v/v)乙醇并于室温孵育5分钟。通过MultiScreenHTS真空歧管部件(Millipore，目录号MSVMHT500)抽吸移去乙醇。通过加入200μl/孔ddH2O将板洗涤2次)。将MultiScreen-IP板于室温孵育30分钟以使酪蛋白与板结合。通过加入200μl/孔100mM磷酸溶液将MultiScreen-IP板洗涤3次，从MultiScreen-IP板的背部将衬垫小心取出，将板在干燥箱中干燥30分钟。将MultiScreen-IP板进行背部密封，加入50μL MicroscintTM20，然后将板进行顶部密封，在TopCountTM板读数器上使用33P闪烁方案对放射标记的酪蛋白进行检测和定量。
本发明的活性剂还可用作与其它药物物质如抗炎药物物质、支气管扩张药物物质、抗组胺药物物质、减充血药物物质或镇咳药物物质组合使用的共用治疗活性剂，例如特别是在治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的那些疾病中，例如作为这类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的活性剂可以与一种或多种其它药物物质混合在固定的药物组合物中，或者它可以单独、在其它药物物质之前、与之同时或在其它药物物质之后施用。
这类抗炎药包括：类固醇，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯米松双丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、环索奈德(ciclesonide)或莫米松糠酸酯，或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679[诺华公司](尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中描述的类固醇；非甾体糖皮质激素受体激动剂，如在DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248和WO 05/05452中描述的那些；LTB4拮抗剂，如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228以及在US 5451700和WO04/108720中描述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂，如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗(ropinirole)和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐是
Figure GPA00001103906500301
-阿斯利康公司)；PDE4抑制剂，如西洛司特(
Figure GPA00001103906500302
葛兰素史克公司)、罗氟司特(roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳公司)、SCH-351591(先灵葆雅公司)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)、GRC 3886(Oglemilast，Glenmark)、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04/005258(默克公司)、WO 04018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO05012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749和WO 05/090345以及在WO 98/18796和WO 03/39544中描述的那些；A2a激动剂，例如在EP409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO04/039766、WO 04/045618和WO 04/046083中描述的那些；以及A2b拮抗剂，例如在WO 02/42298和WO 03/042214中描述的那些。
这类支气管扩张药包括β-2肾上腺素受体激动剂。适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括：阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)、GSK159797及其可药用盐，以及引入本文作为参考的WO 0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)、优选其实施例的化合物、尤其是下式化合物及其可药用盐，
Figure GPA00001103906500311
以及WO 04/16601的式I或WO 04/087142的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)。进一步适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括下列化合物，如下列所述的那些化合物：EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/277632、US 2005/272769、US2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897或WO 06/8173。
这类支气管扩张药还包括：其它抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐(tiotropium salts)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、CHF 4226(Chiesi)和SVT-40776，以及在EP 424021、US 3714357、US5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225中描述的那些。
适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO04/89892和WO 06/23475中公开的那些。
适宜的抗组胺药物物质包括：盐酸西替利嗪、左西替利嗪、扑热息痛、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮革斯汀(azelastine)、二甲茚定(dimetinden)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及在WO 03/099807、WO 04/026841和JP 2004107299中公开的那些。
根据本发明的另外的实施方案，本发明的活性剂可以用作其它治疗的辅助剂或佐剂，所述的其它治疗例如使用骨再吸收抑制剂的治疗、例如在骨质疏松症治疗中，特别是采用如下药物的治疗：钙、降钙素或其类似物或衍生物、例如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素，类固醇激素、例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素联合，SERM(选择性雌激素受体调节剂)、例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龙(Livial A)、维生素D或其类似物，或者PTH、PTH片段或PTH衍生物、例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
根据上文，本发明还提供了治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，该方法包括向需要其的个体、特别是人类个体施用如上文所述的本发明活性剂或者其可药用盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了用于制备治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物的如上文所述的本发明活性剂或者其可药用盐或溶剂化物。
本发明的活性剂可以通过任意适宜的途径施用，例如经口服、例如以片剂或胶囊的形式；经胃肠外、例如经静脉内；局部施用于皮肤，例如用于治疗银屑病；经鼻内，例如用于治疗枯草热；或者优选经吸入，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。特别地，本发明的活性剂可以作为用于治疗COPD和哮喘的可吸入制剂进行递送。
另一方面，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或者其可药用盐或溶剂化物形式的本发明活性剂以及任选的可药用稀释剂或载体。这类组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂以及盖仑技术领域中已知的技术制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系统如贴片的形式。用于吸入的组合物可以包含气溶胶或者其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当活性成分的可吸入形式是气溶胶组合物时，吸入装置可以是设置有适于传递定量、例如10至100μl如25至50μl组合物的阀的气溶胶小瓶，即称为定量吸入器的装置。适宜的这类气溶胶小瓶和用于在其中包含处于压力下的气雾剂组合物的方法是吸入治疗领域技术人员众所周知的。例如，气雾剂组合物可以从例如EP-A-0642992中描述的包被罐(coated can)中施用。当活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机分散液时，吸入装置可以是已知的喷雾器、例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或超声喷雾器，它们可以例如含有1至50ml、通常为1至10ml的分散液；或者是手提式喷雾器、有时称为软雾或软喷雾吸入器，例如电子控制装置如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)，或机械装置、例如允许有比常规喷雾器小得多的喷雾体积如10至100μl的RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)喷雾器。当活性成分的可吸入形式是细分的颗粒形式时，吸入装置可以例如是适于从含有干粉、包含剂量单位的(A)和/或(B)的胶囊或泡罩中传递干粉的干粉吸入装置，或者适于每喷传递例如3～25mg干粉、包含剂量单位的(A)和/或(B)的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体如乳糖，以及帮助防止由水分引起产品性能变坏的化合物如硬脂酸镁。适宜的这类干粉吸入装置包括在US3991761(包括AEROLIZERTM装置)、WO 05/113042、WO 97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO 97/30743(包括TWISTHALERTM装置)和WO05/37353(包括GYROHALERTM装置)中公开的装置。
本发明还包括：(A)可吸入形式的游离或者可药用盐或溶剂化物形式的本发明活性剂；(B)包含可吸入形式的此类化合物以及可吸入形式的可药用载体的可吸入药物；(C)包含可吸入形式的此类化合物以及可吸入装置的药物产品；和(D)包含可吸入形式的此类化合物的可吸入装置。
用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然将根据例如待治疗的具体病症、所需作用和施用方式而变化。一般而言，用于吸入施用的适宜的日剂量约为每位患者0.0001至30mg/kg、通常为0.01至10mg，而对于口服施用，适宜的日剂量约为0.01至100mg/kg。
本发明通过以下实施例说明。
实施例
本发明的实施例化合物包括式X化合物
Figure GPA00001103906500341
其中R3和T如下表1所示。制备方法将在下文中描述。
表1
Figure GPA00001103906500351
Figure GPA00001103906500361
Figure GPA00001103906500371
Figure GPA00001103906500381
Figure GPA00001103906500391
Figure GPA00001103906500401
Figure GPA00001103906500411
Figure GPA00001103906500421
Figure GPA00001103906500451
Figure GPA00001103906500461
Figure GPA00001103906500471
Figure GPA00001103906500481
Figure GPA00001103906500501
Figure GPA00001103906500511
Figure GPA00001103906500531
Figure GPA00001103906500541
Figure GPA00001103906500551
Figure GPA00001103906500561
Figure GPA00001103906500571
Figure GPA00001103906500581
Figure GPA00001103906500591
Figure GPA00001103906500601
Figure GPA00001103906500611
Figure GPA00001103906500621
Figure GPA00001103906500631
Figure GPA00001103906500651
本发明的另外的实施例化合物包括式Y化合物
Figure GPA00001103906500652
其中R2和T如下表2所示。制备方法将在下文中描述。
表2
Figure GPA00001103906500653
Figure GPA00001103906500661
Figure GPA00001103906500671
Figure GPA00001103906500681
Figure GPA00001103906500691
Figure GPA00001103906500701
Figure GPA00001103906500711
Figure GPA00001103906500721
Figure GPA00001103906500731
Figure GPA00001103906500741
Figure GPA00001103906500761
通用条件：
质谱在使用大气压化学电离的开放式Agilent 1100 HPLC/质谱仪系统或使用电喷射电离的开放式Waters 600/ZQ HPLC/质谱仪系统上运行。[M+H]+是指单同位素分子量。
除非另有说明，所有原料均获自商业供应商并未经进一步纯化而使用。
缩略词：
BOP是六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻，DCM为二氯甲烷，DIBAL-H是二异丁基氢化铝，DIPEA是N，N-二异丙基乙胺，DME是二甲氧基乙烷，DMF是二甲基甲酰胺，Et3N是三乙胺，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，H2O是水，HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，HPLC是高效液相色谱法，MgSO4是硫酸镁，MeOH是甲醇，NaOH是氢氧化钠，Na2CO3是碳酸钠，NBS是N-溴琥珀酰亚胺，NH3(g)是氨(气体)，NMP是N-甲基吡咯烷酮，Pd2(dba)3是二(二亚苄基丙酮)钯(0)，Pd是钯，K2CO3是碳酸钾以及RT是室温。
实施例化合物的制备
路线A
实施例1.1
3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
将7-氯-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体AA)(1当量，0.214mmol，70mg)和3-吡啶代硼酸(1当量，0.214mmol，26.1mg)溶解在DME(3ml)、EtOH(1ml)和水(1.5ml)中，加入Na2CO3(2当量，0.427mmol，53.0mg)。加入Pd(PPh3)4(0.06当量，0.01mmol，15mg)，使用微波照射于120℃将反应混合物加热15分钟。结束后真空除去溶剂，通过用8∶2DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶，为浅褐色固体；[M+H]+＝338。
这些实施例、即以下化合物，通过类似于3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.1)的方法、从适宜的中间体开始并且用适宜的代硼酸代替3-吡啶代硼酸而制得：
3-[7-(3-羟基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(实施例1.2)、
7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.3)、
3-[7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(实施例1.4)、
7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.5)、
7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.6)、
7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.7)、
5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-烟腈(实施例1.8)、
3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲醛(实施例1.9)、
3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例1.10)、
4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例1.11)、
4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例1.12)、
3-{3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.13)、
N-甲基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1.14)、
N-甲基-3-[3-(2-间甲苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1.15)、
3-{3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯胺(实施例1.16)、
3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.17)、
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.18)、
4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲醛(实施例1.19)、
3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.20)、
7-(6-甲基-吡啶-3-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.21)、
3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.22)、
N-甲基-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯甲酰胺(实施例1.23)、
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.24)、
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.25)、
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.26)、
3-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.27)、
3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.28)、
7-(3-氟-苯基)-3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.29)、
3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.30)、
3-{3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.31)、
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.32)、
5-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-1H-吡啶-2-酮(实施例1.33)、
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.34)、
二甲基-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯基}-胺(实施例1.35)、
7-(3-氟-苯基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.36)、
5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(实施例1.37)、
7-苯基-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.38)、
7-(6-氟-吡啶-3-基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.39)、
3-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.40)、
3-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.41)、
3-(2-环己-1-烯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.42)、
3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯胺(实施例1.43)、
二甲基-(5-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-吡啶-2-基)-胺(实施例1.44)、
N-甲基-3-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1.45)、
3-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲醛(实施例1.46)、
3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯甲醛(实施例1.47)、
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.48)、
7-(3，5-二氟-苯基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.49)、
7-(6-甲基-吡啶-3-基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.50)、
3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.51)、
7-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.52)、
3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.53)、
3-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲醛(实施例1.54)、
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(3-哌啶-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.55)、
3-[7-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(实施例1.56)、
3-氟-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯酚(实施例1.57)、
3-{3-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.58)、
3-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.59)、
3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-7-吡啶-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.60)、
N-甲基-3-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯甲酰胺(实施例1.61)、
3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(6-甲基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.62)、
(5-{3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺(实施例1.63)、
(3-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-二甲基-胺(实施例1.64)、
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.65)、
(3-{3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-二甲基-胺(实施例1.66)、
甲基-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-胺(实施例1.67)、
{3-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-甲基-胺(实施例1.68)、
(4-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例1.69)、
{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酸(实施例1.70)、
{4-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酸(实施例1.71)、
3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-呋喃-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.72)、
3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.73)、
3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-噻吩-3-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.74)、
3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(3-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.75)、
3-氟-N-甲基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1.76)、
3-氟-5-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.77)、
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-嘧啶-5-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.78)、
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.79)、
(3-氟-5-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯基)-甲醇(实施例1.80)、
3-氟-5-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-甲基-胺(实施例1.81)、
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.82)、
甲基-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-呋喃-2-基甲基}-胺(实施例1.83)、
7-(3-氯-苯基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.84)、
7-(6-氟-吡啶-3-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.85)、
3-氟-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酸(实施例1.86)、
7-(3，4-二氟-苯基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.87)、
7-(3-氟-吡啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.88)、
7-(2-氟-吡啶-3-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.89)、
7-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.90)、
3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.91)、
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(2-三氟甲基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.92)、
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-2-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.93)、
7-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.94)、
{2-氟-4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酸乙酯(实施例1.95)、
N-甲基-3-{3-[2-(3-甲基-环戊-1-烯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯甲酰胺(实施例1.96)、
3-{3-[2-(4，4-二甲基-环戊-1-烯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.97)、
乙基-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯基}-胺(实施例1.98)、
5-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(实施例1.99)、
7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.100)、
{2-氟-4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酸(实施例1.101)、
3-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯酚(实施例1.102)、
4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1.103)和
4-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1.104)。
路线B
实施例1.105
N-甲基-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺
将3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺(中间体EA)(1当量，0.303mmol，100mg)和3-(1H-吡唑基)-苯基代硼酸(1.3当量，0.394mmol，74mg)溶解在DME(3ml)和水(0.8ml)中，加入Na2CO3(3当量，0.909mmol，96.3mg)。加入PdCl2(PPh3)2(0.05当量，0.015mmol，10.6mg)，使用微波照射于120℃将反应混合物加热10分钟。结束后真空除去溶剂，通过用9∶1DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到N-甲基-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺，为浅褐色固体；[M+H]+＝395。
这些实施例即
3-(3-吡唑-1-基-苯基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.106)、
3-(7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(实施例1.107)
2-甲氧基-4-(7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯酚(实施例1.108)和
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.109)通过类似于N-甲基-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1.105)的方法、通过使用适宜的中间体并且用适宜的代硼酸代替3-(1H-吡唑基)-苯基代硼酸而制得。
路线C
实施例1.110
7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
向3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲醛(实施例1.9)(1当量，0.110mmol，40mg)在DCM(2ml)中的溶液加入甲基哌嗪(2当量，0.220mmol，0.24ml)，将反应混合物于室温搅拌2小时。此后，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.5当量，0.165mmol，36.7mg)和乙酸(0.1ml)加至反应混合物，将其再搅拌1小时。用EtOAc稀释反应，用NaHCO3洗涤有机相。用EtOAc进一步萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过用8∶2 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，为黄色固体；[M+H]+＝449。
这些实施例、即以下化合物通过类似于7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.110)的方法、通过使用适宜的中间体并且用适宜的胺代替甲基哌嗪而制得：
7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.111)、
7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.112)、
7-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.113)、
N，N-二甲基-N’-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-丙-1，3-二胺(实施例1.114)、
N，N-二甲基-N’-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-乙-1，2-二胺(实施例1.115)、
7-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.116)、
N’-(4-{3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N，N-二甲基-丙-1，3-二胺(实施例1.117)、
N，N-二甲基-N’-{4-[3-(3-吡唑-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-丙-1，3-二胺(实施例1.118)、
N，N-二甲基-N’-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-丙-1，3-二胺(实施例1.119)、
[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-{3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-胺(实施例1.120)、
[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-{4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-胺(实施例1.121)、
{3-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-乙基-胺(实施例1.122)、
{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-丙基-胺(实施例1.123)、
{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺(实施例1.124)、
3-[7-(3-乙基氨基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(实施例1.125)、
乙基-(3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-胺(实施例1.126)、
3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.127)、
乙基-(3-{3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-胺(实施例1.128)、
(3-{3-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-乙基-胺(实施例1.129)、
乙基-(3-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-胺(实施例1.130)、
(4-{3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-胺(实施例1.131)、
{3-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-异丙基-胺(实施例1.132)、
N′-{3-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-N，N-二甲基-乙-1，2-二胺(实施例1.133)、
{3-[3-(2-环己-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-乙基-胺(实施例1.134)、
乙基-(3-{3-[2-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-胺(实施例1.135)、
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(4-哌啶-1-基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.136)、
(3-{3-[2-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-乙基-胺(实施例1.137)、
异丙基-{3-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-胺(实施例1.138)、
(3-甲基-丁基)-{3-[3-(2-吡咯烷-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-胺(实施例1.139)、
3-(7-{3-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(实施例1.140)、
(3-{3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-(3-甲基-丁基)-胺(实施例1.141)、
N′-(3-{3-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苄基)-N，N-二甲基-乙-1，2-二胺(实施例1.142)、
3-[7-(4-丙基氨基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(实施例1.143)、
{3-氟-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苄基}-甲基-胺(实施例1.144)、
3-[7-(3-乙基氨基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.145)和
乙基-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-呋喃-2-基甲基}-胺(实施例1.146)。
路线D
实施例1.147
N-(2-羟基-乙基)-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺
将3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例1.10)(1当量，0.098mmol，40mg)和乙醇胺(10当量，0.98mmol，0.06ml)溶解在EtOH(2ml)中，加入K2CO3(1.5当量，0.147mmol，20.3mg)。将反应混合物于55℃搅拌5小时。真空除去溶剂，通过用9∶1 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到N-(2-羟基-乙基)-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺，为白色固体；[M+H]+＝424。
N-乙基-5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-烟酰胺(实施例1.148)通过类似于N-(2-羟基-乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1.147)的方法、通过使用适宜的酯化合物并且用适宜的胺代替乙醇胺而制得。
路线E
实施例1.149
N-(2-羟基-乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺
将4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酸乙酯(实施例1.11)(1当量，0.086mmol，35mg)和乙醇胺(10当量，0.86mmol，0.05ml)溶解在EtOH(2ml)中，加入K2CO3(1.5当量，0.128mmol，17.7mg)。将反应混合物于55℃搅拌5小时。真空除去溶剂，通过用9∶1 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到N-(2-羟基-乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺，为白色固体；[M+H]+＝424。
这些化合物、即以下化合物通过类似于N-(2-羟基-乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1.149)的方法、通过使用适宜的酯化合物并且用适宜的胺代替乙醇胺而制得：
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1.150)、
(4-甲基-哌嗪-1-基)-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯基}-甲酮(实施例1.151)、
N-(4-羟基-环己基)-4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1.152)、
4-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯甲酰胺(实施例1.153)、
4-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯甲酰胺(实施例1.154)和
N-(2-二甲基氨基-乙基)-4-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯甲酰胺(实施例1.155)。
路线F
实施例1.156
5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-烟酰胺
将5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-烟腈(实施例1.8)(1当量，0.099mmol，40mg)和氢氧化钾(10当量，0.99mmol，64.8mg)溶解在tBuOH(2ml)中，将反应混合物于85℃加热1.5小时。结束后真空除去溶剂，用NaHCO3稀释反应混合物。用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。通过用DCM/MeOH 9/1洗脱的快速硅胶色谱法纯化反应混合物，得到5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-烟酰胺，为黄色固体；[M+H]+＝381。
5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-烟酰胺(实施例1.157)通过类似于5-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]-吡啶-7-基]-烟酰胺(实施例1.156)的方法、通过使用适宜的中间体而制得。
路线H
实施例1.158
3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-吡啶-2-醇
将7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.100)(1当量，0.38mmol，145mg)溶解在EtOH(0.5ml)中，加入HCl(37％于H2O中，0.04当量，0.015mmol，0.5ml)。将反应在回流下加热3小时，冷却至室温，然后加入H2O。加入NaOH(4N)将pH调至7，过滤悬液。用H2O/EtOH 4∶1的混合物洗涤固体，真空干燥，得到3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-吡啶-2-醇，为浅黄色油；[M+H]+＝365。
路线I
实施例1.159和1.160
7-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶和1-乙基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮
将5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(实施例1.37)(1当量，0.096mmol，35mg)、碘乙烷(1.5当量，0.144mmol，22.5mg)、碘化钠(1.5当量，0.155mmol，21.5mg)和碳酸铯(2.99当量，0.287mmol，93.6mg)溶解在DMF(2ml)中，在60℃加热16小时。用CH2Cl2稀释反应混合物，用Na2CO3洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。通过用DCM/MeOH 8/2洗脱的快速硅胶色谱法纯化反应混合物，得到7-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，为黄色固体；[M+H]+＝393。
和1-乙基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮，为黄色固体；[M+H]+＝393。
这些化合物、即以下化合物通过类似于7-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶和1-乙基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(实施例1.159和实施例1.160)的方法、通过使用适宜的中间体和适宜的烷基卤而制得：
3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡啶-2-酮(实施例1.161)、
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(6-异丁氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.162)、
5-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-1-异丙基-1H-吡啶-2-酮(实施例1.163)、
[3-(5-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-吡啶-2-基氧基)-丙基]-二甲基-胺(实施例1.164)、
5-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡啶-2-酮(实施例1.165)、
1-乙基-5-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-1H-吡啶-2-酮(实施例1.166)、
1-异丙基-5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(实施例1.167)、
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.168)、
5-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1-(3-哌啶-1-基-丙基)-1H-吡啶-2-酮(实施例1.169)、
1-异丙基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-1H-吡啶-2-酮(实施例1.170)、
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.171)、
5-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-1-异丁基-1H-吡啶-2-酮(实施例1.172)、
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-(6-异丙氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.173)、
7-(6-环丙基甲氧基-吡啶-3-基)-3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.174)、
3-[7-(1-异丁基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(实施例1.175)和
3-[7-(6-异丁氧基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(实施例1.176)。
路线J
实施例1.177
3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
将3-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯酚(实施例1.102)(1当量，0.131mmol，50mg)、1-(3-环丙基)哌啶单盐酸盐(2.0当量，0.262mmol，53.7mg)和碳酸钾(3.0当量，0.394mmol，54.4mg)溶解在DMF(4ml)中，于60℃加热16小时。用CH2Cl2稀释反应混合物，用NaHCO3和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机相，过滤，蒸发至干。通过用DCM/MeOH7/3洗脱的快速硅胶色谱法纯化反应混合物，得到3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶，为黄色固体；[M+H]+＝507。
[3-(3-{3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-苯氧基)-丙基]-二甲基-胺(实施例1.178)
通过类似于3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-7-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.177)的方法、通过使用3-二甲基氨基-1-丙基氯HCl代替1-(3-环丙基)哌啶单盐酸盐而制得。
路线K
实施例1.179
3-{3-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基氨基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺
将[4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(中间体YE)(1当量，0.093mmol，46mg)和3-甲基氨基羰基苯基代硼酸(1.1当量，0.103mmol，18.4mg)溶解在二噁烷(1ml)、EtOH(1ml)和水(0.5ml)中，加入K2CO3(2当量，0.187mmol，25.8mg)。加入Pd(PPh3)4(0.1当量，0.009mmol，10.8mg)，使用微波照射于140℃将反应混合物加热20分钟。真空除去溶剂，通过用8∶2 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到3-{3-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基氨基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺，为浅黄色固体；[M+H]+＝592。
这些实施例、即以下化合物通过类似于3-{3-[2-(4-氟-苯基)-6-甲基氨基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基}-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.179)的方法、从适宜的中间体开始并且用适宜的代硼酸代替3-甲基氨基羰基苯基代硼酸而制得：
{4-[3-(2-甲基氨基-6-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯基}-乙酸(实施例1.180)、
{6-(4-氟-苯基)-4-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺(实施例1.181)、
甲基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺(实施例1.182)、
N-甲基-3-[3-(2-甲基氨基-6-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲酰胺(实施例1.183)、
3-[3-(2-异丙基氨基-6-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.184)、
异丙基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺(实施例1.185)、
3-[3-(2-异丙基氨基-6-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲醛(实施例1.186)、
3-[3-(2-环丙基氨基-6-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-N-甲基-苯甲酰胺(实施例1.187)和
环丙基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺(实施例1.188)。
路线L
实施例1.189
{4-[7-(3-乙基氨基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-6-苯基-吡啶-2-基}-异丙基-胺
向3-[3-(2-异丙基氨基-6-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-苯甲醛(实施例1.186)(1当量，0.055mmol，30mg)在MeOH(2ml)中的溶液加入乙胺(10当量，0.55mmol，0.27ml)和乙酸(2当量，0.11mmol，6.59mg)，将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(5当量，0.27mmol，58.2mg)加至反应混合物中，再搅拌2小时。用CH2Cl2稀释反应，用NaHCO3洗涤有机相。用EtOAc进一步萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过用8∶2 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到{4-[7-(3-乙基氨基甲基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-6-苯基-吡啶-2-基}-异丙基-胺，为浅黄色固体；[M+H]+＝462。
路线M
实施例1.190
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1.103)(1.0当量，0.2mmol，90mg)溶解在二噁烷/MeOH(1ml，1ml)中，加入HCl(4M在二噁烷中，10.0当量，2.0mmol，0.5ml)。将反应于室温搅拌16小时。真空除去溶剂，得到3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，为黄色固体；[M+H]+＝353。
这些实施例即
3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.191)和
3-[7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(实施例1.192)
通过类似于3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.190)的方法、从适宜的中间体开始而制得。
路线N
实施例1.193
7-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
向3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.190)(1.0当量，0.2mmol，90mg)在MeOH(2ml)中的溶液加入丙酮(10当量，1.04mmol，0.76ml)和乙酸(2当量，0.21mmol，0.1ml)，将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(5当量，0.52mmol，116mg)加至反应混合物中，再搅拌2小时。用CH2Cl2稀释反应，用NaHCO3洗涤有机相。用EtOAc进一步萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过用8∶2 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到7-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，为浅黄色固体；[M+H]+＝395。
这些实施例、即以下化合物通过类似于7-(1-异丙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.193)的方法、从适宜的中间体开始并且用适宜的试剂代替丙酮而制得：
7-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.194)、
7-(1-异丁基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.195)、
3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-7-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.196)和
3-[7-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-苯甲酰胺(实施例1.197)。
路线O
实施例1.198
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-哌啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
将3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.190)(1.0当量，1.15mmol，0.51g)溶解在MeOH(20ml)和Pd/C(10％，1.15当量，1.32mmol，140mg)中，将反应混合物于室温氢化16小时(4bar压力)。通过过滤除去固体，将溶剂蒸发至干，得到为浅黄色固体状的3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-哌啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶，其不需任何进一步的纯化；[M+H]+＝391。
路线P
实施例1.199
7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
向3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-哌啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.198)(1.0当量，0.16mmol，80mg)在MeOH(2ml)中的溶液加入丙酮(10当量，1.6mmol，0.12ml)和乙酸(2当量，0.33mmol，0.19ml)。将反应混合物于室温搅拌30分钟。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(5当量，0.82mmol，183mg)加至反应混合物中，再搅拌2小时。用CH2Cl2稀释反应，用NaHCO3洗涤有机层。用EtOAc进一步萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过用8∶2 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，为浅黄色固体；[M+H]+＝397。
这些实施例即
7-(1-甲基-哌啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.200)和
3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-(1-丙基-哌啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.201)
通过类似于7-(1-异丙基-哌啶-4-基)-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.199)的方法，从适宜的中间体开始并且用适宜的试剂代替丙酮而制得。
路线Q
实施例1.202
1-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酮
向3-(2-苯基-吡啶-4-基)-7-哌啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.198)(1.0当量，0.20mmol，80mg)在CH2Cl2(2ml)中的溶液加入三乙胺(3当量，0.61mmol，0.09ml)和乙酰氯(1.5当量，0.31mmol，0.02ml)，将反应混合物于室温搅拌2小时。将反应混合物倾注到NaHCO3(50ml)中，用CH2Cl2萃取有机相。用盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，真空除去溶剂。通过用9∶1DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到1-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酮，为白色固体；[M+H]+＝397。
这些实施例、即以下化合物通过类似于1-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酮(实施例1.202)的方法、通过用适宜的酰氯代替乙酰氯而制得：
2-二甲基氨基-1-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酮(实施例1.203)、
(S)-2-甲基氨基-1-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基}-丙-1-酮(实施例1.204)、
{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基}-吡咯烷-2-基-甲酮(实施例1.205)、
2-(2-甲基-咪唑-1-基)-1-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酮(实施例1.206)和
2-咪唑-1-基-1-{4-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基]-哌啶-1-基}-乙酮(实施例1.207)。
实施例1.208-1.215
这些化合物、即以下化合物根据中间体部分中所描述的方法来制得：
7-氯-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.208＝中间体DA)、
7-氯-3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.209＝中间体DD)、
7-氯-3-[3-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.210＝中间体AC)、
7-氯-3-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.211＝中间体DK)、
7-氯-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.212＝中间体AA)、
7-氯-3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.213＝中间体DB)、
7-氯-3-[2-(3-氯-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例1.214＝中间体DN)和
3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(实施例1.215＝中间体AB)。
实施例2.1
[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
步骤1：4-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
将碘化铜(I)(0.1当量，1.45g，7.68mmol)和磷酸钾(2当量，0.153Mol，32.5g)在氩气氛下于室温搅拌，期间加入在异丙基醇(200ml)中的3-溴-6-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体F)(25g，77mmol，1当量)、乙二醇(2当量，0.153Mol，8.5ml)，最后加入反式-4-氨基环己醇(2当量，17.5g，153mmol)。将反应于80℃加热40小时。真空除去大部分溶剂，用水(500ml)稀释残渣，用EtOAc(3×500ml)萃取。干燥合并的有机部分(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-15％MeOH/EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化，得到4-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇；[M+H]+＝310(312)。
步骤2：[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
在惰性氩气下向4-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(1当量，9.6mmol，3g)、3-氯吡啶-4-基代硼酸(1.05当量，10.1mmol，1.6g)、Na2CO3(2当量，19mmol，2g)在二噁烷(45ml)和水(13.5ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(0.1当量，0.96mmol，679mg)。将反应混合物于95℃加热16小时。用H2O(50ml)稀释混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-10％MeOH/EtOAc洗脱的硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝343/345。
实施例2.2
[4-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
此化合物类似于实施例2.1、通过用适宜的代硼酸代替3-氯吡啶-4-基代硼酸(步骤2)而制得。
实施例2.3
4-(3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
在惰性气氛下向乙醇(2ml)和H2O(0.7ml)中的[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.1)(1当量，100mg，0.29mmol)、3-呋喃基代硼酸(1.05当量，0.3mmol，34mg)、Na2CO3(2当量，0.58mmol，62mg)加入四(三苯基膦)钯(0.1当量，0.029mmol，21mg)。使用微波照射于80℃将反应加热2小时。用H2O(5ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-2.5％甲醇/EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝375。
实施例2.4-2.6
这些实施例即
4-(3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(实施例2.4)、
4-(3-(2-呋喃基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(实施例2.5)和
4-{3-[2-(1H-吡唑-3-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.6)
类似于实施例2.3、通过用适宜的代硼酸代替3-呋喃基代硼酸而制得。
实施例2.7
[4-[3-(2-乙氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
将Cs2CO3(5当量，1.45mmol，480mg)和4A分子筛(400mg)在DMSO(5ml)和乙醇(5当量，0.8ml)的混合物中搅拌。向此悬液中加入[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.1)(1当量，100mg，0.29mmol)。将反应于120℃加热16小时。用H2O(20ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到蓝色油。通过用0-10％甲醇/EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化残渣。将所得残渣负载在SCX-2柱(树脂负载0.67mmol/g)上，用MeOH洗脱，然后用2M在MeOH中的NH3洗脱。将甲醇氨部分真空浓缩，真空干燥，得到标题化合物；[M+H]+＝353。
实施例2.8
[2-[3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
将6-氯-3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体G)(1当量，200mg，0.769mmol)、叔丁醇钠(2.4当量，1.8mmol，177mg)、乙酸钯(17mg，0.1当量)、(R)-1-[(1S)-2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二环己基磷(43mg，0.1当量)在DME(3ml)中、在惰性氩气下、于RT搅拌并充分脱气，然后加入2-氨基环己醇(2当量，1.53mmol，176mg)。使用微波照射于100℃将反应加热2小时。真空除去大部分溶剂，将所得残渣负载在SCX-2柱(树脂负载0.67mmol/g)上，用MeOH洗脱，然后用2M在MeOH中的NH3洗脱。将甲醇氨部分真空浓缩，通过快速色谱法(10％MeOH/EtOAc)进一步纯化，得到标题化合物；[M+H]+＝339。
实施例2.9
3，6-二-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
在惰性氩气下向3-溴-6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体H)(1当量，0.72mmol，0.2g)、3-甲氧基吡啶-4-基代硼酸(1.0当量，0.72mmol，0.11g)、Na2CO3(2当量，1.44mmol，152mg)在二噁烷(45ml)和水(13.5ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(0.1当量，0.07mmol，50mg)。将反应混合物于100℃加热2小时。用H2O(50ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用25-75％在异己烷中的乙酸乙酯洗脱的快速硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝333。
实施例2.10
3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-N-甲基苯甲酰胺
在惰性氩气下将6-氯-3-(2-呋喃基-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体I)(50mg，0.169mmol，1当量)、3-(N-甲基氨基羰基)苯基代硼酸(91mg，0.51mmol，3当量)、Pd2(dba)3(15mg，0.0169mmol，0.1当量)和四氟硼酸三叔丁基鏻(9.8mg，0.0338mmol，0.2当量)溶解在乙醇(1.5ml)和2M碳酸钠水溶液(0.4ml)中。使用微波照射于100℃将混合物加热30分钟。用水(1.5ml)和乙酸乙酯(1.5ml)稀释混合物。分离有机相，将之负载在SCX-2柱(1g树脂0.67mmol/g)上，用MeOH洗脱，然后用2M在MeOH中的NH3洗脱。将甲醇氨部分真空浓缩，真空干燥，得到标题化合物；[M+H]+＝395。
实施例2.11-2.20和2.23-2.36
这些实施例、即以下化合物通过类似于3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-N-甲基苯甲酰胺(实施例2.10)的方法、通过用适宜的代硼酸代替3-(N-甲基氨基羰基)苯基代硼酸而制得：
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.11)、
6-呋喃-3-基-3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.12)、
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.13)、
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.14)、
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(3-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.15)、
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(4-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.16)、
N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯基}-乙酰胺(实施例2.17)、
4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-N-甲基-苯甲酰胺(实施例2.18)、
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.19)和
N-{3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯基}-甲磺酰胺(实施例2.20)、
3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-N-甲基-苯磺酰胺(实施例2.23)、
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(1H-吡唑-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.24)、
4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯甲酰胺(实施例2.25)、
N-环丙基-4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯甲酰胺(实施例2.26)、
N-{4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯基}-乙酰胺(实施例2.27)，
{4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-乙酸(实施例2.28)、
{4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸甲酯(实施例2.29)、
{4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡唑-1-基}-乙酸甲酯(实施例2.30)、
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.31)、
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.32)、
4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-N-异丙基-苯甲酰胺(实施例2.33)、
4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺(实施例2.34)、
N-{5-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡啶-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(实施例2.35)、
[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.36)。
实施例2.21
(1RS，3RS)-3-[3-(2-氯-6-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
此化合物类似于4-(3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(实施例2.3)的方法、通过用1-(RS/RS)-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体 J)代替[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.1)而制得；[M+H]+＝409。
实施例2.22
(1RS，3RS)-3-[3-(2-叔丁基氨基-6-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
步骤1：(1RS，3RS)-3-[3-(2-叔丁基氨基-6-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
使用微波照射于180℃将1-(RS/RS)-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体J)(34mg)在叔丁胺(2ml)中的溶液加热60小时。用EtOAc稀释所得混合物，用水洗涤。分离有机层，真空浓缩，得到标题化合物。
步骤2：(1RS，3RS)-3-[3-(2-叔丁基氨基-6-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
标题化合物类似于4-(3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(实施例2.3)的方法、通过用(1RS，3RS)-3-[3-(2-叔丁基氨基-6-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(步骤1)代替[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.1)而制得；[M+H]+＝446。
实施例2.37
[4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
使用微波照射于145℃将在DMF(25ml)中含有[4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.1)(1当量，0.29mmol，100mg)、吡唑(5当量，1.45mmol，99mg)和碳酸铯(3当量，0.87mmol，284mg)的混合物加热6小时。冷却至室温后，将混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗脱，然后用2M在MeOH中的NH3洗脱，真空除去溶剂，用乙酸乙酯研磨粗产物，得到标题化合物；[M+H]+＝375。
实施例2.38-2.39
这些实施例即
4-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.38)
和[4-[3-(2-吡咯-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.39)
通过类似于[4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.37)的方法、通过用适宜的杂环代替吡唑而制得。
实施例2.40
(1SR，2SR)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(1SR，2SR)-2-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(中间体K)和3-呋喃基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.41
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由3-(2-氯-吡啶基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体L)和3-呋喃基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.42
3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基-6-嘧啶-5-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
应用类似于实施例2.10中所描述的方法，由6-氯-3-(2-吡唑基-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体M)和5-嘧啶基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.43-2.53和2.56
下列化合物即
吗啉-4-基-{4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基-苯基}甲酮(实施例2.43)、
6-(2-环丙基-吡啶-4-基)-3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.44)、
二甲基-{5-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-吡啶-2-基}-胺(实施例2.45)、
N-{3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯基}-甲磺酰胺(实施例2.46)，
6-(1H-吡唑-3-基)-3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.47)、
N-(2-羟乙基)-4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯磺酰胺(实施例2.48)、
N-(环丙基)-4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯磺酰胺(实施例2.49)、
N-(叔丁基)-4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯磺酰胺(实施例2.50)、
{4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯甲酰基氨基}-乙酸甲酯(实施例2.51)，
4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯甲酰胺(实施例2.52)、
N-{4-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-苯基}-乙酰胺(实施例2.53)和
6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-4-基]-3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.56)
通过类似于3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基-6-嘧啶-5-基-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例2.42)的方法、通过用适宜的代硼酸代替5-嘧啶基代硼酸而制得。
实施例2.54
2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-丙-2-醇
将3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(中间体N)(20mg，0.063mmol)溶解在THF(6ml)中，用3.0M在乙醚中的甲基溴化镁(0.2ml，10当量)处理。于室温搅拌过夜后，通过加入氯化铵水溶液淬灭反应，用乙醚稀释。干燥有机部分(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物。
实施例2.55
(1SR，3SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-6-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(1SR，3SR)-3-[3-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体O)和3-呋喃基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.57
(1SR，3SR)-3-[3-(2-氟-6-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(1SR，3SR)-3-[3-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体P)和3-呋喃基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.58
(1SR，3SR)-3-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(1SR，3SR)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体Q)和环戊-1-烯基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.59-2.60和2.62-2.70
下列化合物即
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(2-甲基-呋喃-3-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.59)、
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(5-甲基-呋喃-3-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.60)、
(1SR，3SR)-3-[3-(2-异噁唑-4-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.62)、
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(2H-吡唑-3-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.63)、
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.64)、
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.65)、
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.66)、
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.67)，
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.68)、
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(1H-吡咯-2-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.69)和
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.70)
通过类似于(1SR，3SR)-3-[3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(实施例2.58)的方法、通过用适宜的代硼酸代替环戊-1-烯基代硼酸而制得。
实施例2.61
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇
应用类似于实施例2.37中所描述的方法，由(1SR，3SR)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体Q)和3-三氟甲基吡唑制得标题化合物。
实施例2.71和2.72
下列化合物即
(1SR，3SR)-3-{3-{2-(3-氯-吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.71)和
(1SR，3SR)-3-[3-(2-[1，2，3]-三唑-2-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.72)
通过类似于(1SR，3SR)-3-{3-{2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.61)的方法、通过用适宜的杂环代替3-三氟甲基吡唑而制得。
实施例2.73
(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(1SR，3RS)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体R)和3-呋喃基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.74
(1SR，3RS)-3-[3-(2-氯-6-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(1SR，3RS)-3-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体S)和3-呋喃基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.75
(1SR，3RS)-3-[3-(2-氟-6-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(1SR，3RS)-3-[3-(2-氯-6-氟-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体T)和3-呋喃基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.76
(1S，3S)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(S/S)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体U)和3-呋喃基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.77
(1S，3S)-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.37中所描述的方法，由(S/S)-3-(2-氯-吡定-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体U)和吡唑制得标题化合物。
实施例2.78-2.80
下列化合物即
(1S，3S)-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.78)、
(1S，3S)-3-{3-[2-(3-环丙基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.79)和
(1S，3S)-3-{3-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.80)
通过类似于(1S，3S)-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.77)的方法、通过用适宜的杂环代替吡唑而制得。
实施例2.81
(1RS，3RS)-3-[3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
此化合物类似于实施例2.1(步骤2)、由(1RS，3RS)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体J[步骤1])和3-(1H-吡唑-1-基)-苯基代硼酸制得。
实施例2.82
(1R，3R)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(R/R)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体V)和3-呋喃基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.83
(1R，3R)-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.37中所描述的方法，由(R/R)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体V)和吡唑制得标题化合物。
实施例2.84-2.86
下列化合物即
(1R，3R)-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.84)、
(1R，3R)-3-{3-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.85)和
(1R，3R)-3-{3-[2-(3-环丙基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇(实施例2.86)
通过类似于(1S，3S)-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.77)的方法、通过用适宜的杂环代替吡唑而制得。
实施例2.87
(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(RS/SR)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(中间体W)和3-呋喃基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.88
(1SR，3RS)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.37中所描述的方法，由(RS/SR)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(中间体W)和吡唑而制得标题化合物。
实施例2.89
(1SR，3RS)-1-甲基-3-{3-[2-(3-三氟甲基吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-环己醇
应用类似于实施例2.37中所描述的方法，由(RS/SR)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(中间体W)和3-三氟甲基吡唑制得标题化合物。
实施例2.90
(1SR，3RS)-1-甲基-3-[3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(RS/SR)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(中间体W)和苯基代硼酸制得标题化合物。
实施例2.91
(1RS，3RS)-3-{3-[2-(3-环丙基-吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-1-甲基-环己醇
应用类似于实施例2.37中所描述的方法，由(RS/RS)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(中间体X)和3-环丙基吡唑而制得标题化合物。
实施例2.92
(1RS，3RS)-3-{3-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基}-1-甲基-环己醇
应用类似于实施例2.37中所描述的方法，由(RS/RS)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(中间体X)和3，5-二甲基吡唑而制得标题化合物。
实施例2.93和2.97
(1S，3S)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.93)和(1R，3R)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡-6-基氨基]-环己醇(实施例2.97)
应用类似于实施例2.37中所描述的方法，由(RS/RS)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(中间体X)和吡唑，制得(1RS，3RS)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇，然后通过手性色谱法{流动相：40％甲醇+0.1％DEA/60％CO2；柱：Chiralpak AD-H，250×10mM内径，5μm}分离，得到(1S，3S)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.93)和(1R，3R)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.97)。
实施例2.94和2.96
(1S，3S)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(实施例2.94)和(1R，3R)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(实施例2.96)
应用类似于实施例2.3中所描述的方法，由(RS/RS)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(中间体X)和3-呋喃基代硼酸，制得(1RS，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇，然后通过手性色谱法{流动相：40％甲醇+0.1％DEA/60％CO2；柱：Chiralpak AD-H，250×10mM内径，5μm}分离，得到(1S，3S)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(实施例2.94)和(1R，3R)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(实施例2.96)。
实施例2.95和2.98
(1S，3S)-1-甲基-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.95)和(1R，3R)-1-甲基-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.98)
应用类似于实施例2.37中所描述的方法，由(RS/RS)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇(中间体X)和3-甲基吡唑，制得(1RS，3RS)-1-甲基-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇，然后通过手性色谱法{流动相：40％甲醇+0.1％DEA/60％ CO2；柱：Chiralpak AD-H，250×10mM内径，5μm}分离，得到(1S，3S)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.95)和(1R，3R)-1-甲基-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇(实施例2.98)。
中间体化合物的制备
中间体AA
7-氯-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤AA1：7-氯-咪唑并[1，2-a]-吡啶
将4-氯-吡啶-2-基胺(1当量，38.9mmol，5g)加至氯乙醛(3当量，117mmol，15.1ml)在EtOH(60ml)中的溶液。加入NaHCO3(2当量，77.8mmol，6.53g)，将反应混合物回流加热17小时。真空除去溶剂，通过用8∶2 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化产物，得到7-氯-咪唑并[1，2-a]-吡啶，为红色固体；[M+H]+＝153。
步骤AA2：3-溴-7-氯-咪唑并[1，2-a]-吡啶
于0℃将7-氯-咪唑并[1，2-a]-吡啶(1当量，38.9mmol，5.93g)溶解在DMF(20ml)中，加入NBS(1.1当量，42.8mmol，7.61g)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，用EtOAc稀释。用NaHCO3和盐水洗涤反应混合物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过用8∶2DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化产物，得到3-溴-7-氯-咪唑并[1，2-a]-吡啶，为褐色固体；[M+H]+＝232。
步骤AA3：7-氯-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将3-溴-7-氯-咪唑并[1，2-a]-吡啶(1当量，2.59mmol，600mg)和3-(1H-吡唑基)-苯基代硼酸(1.2当量，1.04mmol，195mg)溶解在DME(5ml)和水(1.5ml)中，加入Na2CO3(0.65当量，1.68mmol，209mg)。加入PdCl2(PPh3)2(0.04当量，0.104mmol，72.8mg)，使用微波照射于120℃将反应混合物加热10分钟。结束后真空除去溶剂，通过用9∶1 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到7-氯-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，为褐色固体；[M+H]+＝295。
这些实施例即
3-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(中间体AB)、
7-氯-3-[3-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体AC)和
7-氯-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体AD)
类似于7-氯-3-(3-吡唑-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体AA)、通过用适宜的代硼酸代替3-1H-吡唑基-苯基代硼酸(步骤AA3)而制得。
中间体DA
7-氯-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤DA1：7-氯-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将3-溴-7-氯-咪唑并[1，2-a]-吡啶(1当量，6.48mmol，1.5g)和2-氯-吡啶-4-代硼酸(1当量，6.48mmol，1.02g)溶解在DME(6ml)和水(2ml)中，加入Na2CO3(2当量，13.0mmol，1.61g)。加入PdCl2(PPh3)2(0.06当量，0.389mmol，273mg)，使用微波照射于120℃将反应混合物加热10分钟。结束后真空除去溶剂，通过用8∶2 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到7-氯-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，为橙色固体；[M+H]+＝265。
步骤DA2：7-氯-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将7-氯-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量，1.136mmol，300mg)和苯基代硼酸(1当量，1.136mmol，138mg)溶解在DME(3ml)和水(1ml)中，加入Na2CO3(2当量，2.27mmol，282mg)。加入PdCl2(PPh3)2(0.1当量，0.114mmol，79.7mg)，使用微波照射于120℃将反应混合物加热10分钟。结束后真空除去溶剂，通过用8∶2 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到7-氯-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，为黄色固体；[M+H]+＝306。
这些实施例、即以下化合物类似于7-氯-3-(2-苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DA)、通过用适宜的代硼酸代替苯基代硼酸而制得：
7-氯-3-[2-(4-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DB)、
7-氯-3-(2-间甲苯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DC)、
7-氯-3-[2-(2-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DD)、
7-氯-3-(2-环己-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DE)、
7-氯-3-[3-(2-甲基-吡咯烷-1-基)-苯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DF)、
7-氯-3-[2-(4，4-二甲基-环戊-1-烯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DG)、
7-氯-3-[2-(3-氯-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DH)、
7-氯-3-[2-(3-氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DI)、
7-氯-3-(2-环戊-1-烯基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DJ)、
7-氯-3-[2-(2，4-二氟-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DK)、
7-氯-3-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DL)、
7-氯-3-[2-(3-甲基-环戊-1-烯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DM)和
7-氯-3-[2-(3-氯-苯基)-吡啶-4-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体DN)。
中间体EA
3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺
步骤EA1：7-溴-咪唑并[1，2-a]-吡啶
将4-溴-吡啶-2-基胺(1当量，5.78mmol，1g)加至氯乙醛(5当量，28.9mmol，5ml)在EtOH(25ml)中的溶液。然后加入NaHCO3(2当量，11.6mmol，971g)，将反应混合物加热回流17小时。然后真空除去溶剂，通过用9∶1 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化产物，得到7-溴-咪唑并[1，2-a]-吡啶，为褐色固体；[M+H]+＝198。
步骤EA2：3-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-N-甲基-苯甲酰胺
将7-溴-咪唑并[1，2-a]-吡啶(1当量，0.5mmol，100mg)和(3-甲基氨基羰基苯基)代硼酸(1.1当量，0.558mmol，99.9mg)溶解在DME(3ml)和水(0.8ml)中，加入Na2CO3(3当量，1.52mmol，161mg)。然后加入PdCl2(PPh3)2(0.05当量，0.025mmol，17.8mg)，使用微波照射于120℃将反应混合物加热10分钟。结束后真空除去溶剂，通过用9∶1 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到3-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-N-甲基-苯甲酰胺，为褐色固体；[M+H]+＝252。
步骤EA3：3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺
于0℃将3-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基-N-甲基-苯甲酰胺(1当量，0.398mmol，100mg)溶解在DMF(4ml)中，加入NBS(1.1当量，0.438mmol，77.9mg)。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后用EtOAc稀释。用NaHCO3和盐水洗涤反应混合物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过用8∶2DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化产物，得到3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺，为褐色固体；[M+H]+＝331。
中间体EB
3-溴-7-吡啶-4-基-咪唑并[1，2-a]吡啶
此化合物类似于3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-N-甲基-苯甲酰胺(中间体EA)、通过用4-吡啶代硼酸代替(3-甲基氨基羰基苯基)代硼酸(步骤EA2)而制得。
中间体F
3-溴-6-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤F1：6-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
于室温向50％氯乙醛水溶液(1.5当量，125mmol，16ml)在乙醇(625ml)中的溶液加入2-氨基-5-碘-吡啶(1当量，113mmol，25g)。将反应混合物回流加热18小时。真空除去溶剂，将粗产物溶解在水(400ml)中。用碳酸氢钠处理水溶液使pH为8，用DCM萃取(3×250ml)。干燥有机部分(MgSO4)，蒸发，得到米色固体状的标题化合物。1HnMr(CDCl3)8.44(1H，s)，7.60(1H，s)，7.53(1H，s)，7.42(1H，d，J＝9.4Hz)，和7.33(1H，d，J＝9.58Hz)。
步骤F2：3-溴-6-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶
在惰性氩气下向在乙酸(220ml)中含有6-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量，95mmol，23.3g)的混合物逐滴加入溴(1当量，95mmol，4.8ml)。在室温搅拌1小时后，过滤反应混合物。将所得固体悬于DCM(1％MeOH)(500ml)，用4N氢氧化钠(100ml)洗涤。当固体溶解时，分离有机层，干燥(MgSO4)，蒸发，得到米色固体；[M+H]+＝323(325)。
中间体G
6-氯-3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤G1：6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶
于室温向50％氯乙醛水溶液(1.1当量，291mmol，37ml)在乙醇(700ml)中的溶液加入3-氨基-6-氯-吡啶(1当量，264mmol，34g)。将反应混合物回流3小时。真空除去溶剂，将粗产物溶解在水(400ml)中。用碳酸氢钠处理水溶液使pH为8，用二氯甲烷萃取(3×250ml)，干燥有机层(MgSO4)，蒸发，得到褐色固体(39.2g)6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶；[M+H]+＝153(155)。
步骤G2：3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶
在惰性气氛下向在乙酸(500ml)中的6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量，253mmol，39g)逐滴加入溴(1当量，253mmol，13ml)。于室温搅拌1小时后，过滤反应混合物，得到米色固体(64g)3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶氢溴酸盐；[M+H]+＝232(234)。
步骤G3：6-氯-3-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
在惰性氩气下向3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量，0.72mmol，0.2g)、2-甲氧基吡啶-4-基代硼酸(1.0当量，0.72mmol，0.11g)、Na2CO3(2当量，1.44mmol，0.152g)在二噁烷(0.6ml)和水(0.2ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(50mg)。使用微波照射于100℃将反应混合物加热2小时。用H2O(50ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-25％在异己烷中的EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝260(262)。
中间体H
3-溴-6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤H1：6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶
于室温向50％氯乙醛水溶液(1.1当量，158mmol，20ml)在乙醇(625ml)中的溶液加入3-氨基-6-溴-吡啶(1当量，143mmol，25g)。将反应混合物回流加热18小时。真空除去溶剂，将粗产物溶解在水(400ml)中。用碳酸氢钠处理水溶液使pH为8，用DCM萃取(3×250ml)。干燥有机层(MgSO4)，蒸发，得到标题化合物，为米色固体。
步骤H2：3-溴-6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶
在惰性氩气下向在乙酸(200ml)中的6-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量，96mmol，19g)逐滴加入溴(1当量，96mmol，4.9ml)。在室温搅拌1小时后，过滤反应混合物，得到标题化合物，为米色固体；[M+H]+＝275/277/278。
中间体I
6-氯-3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤I1：6-氯-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
在惰性氩气下向3-溴-6-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量，18.1mmol，4.2g)、2-氯吡啶-4-基代硼酸(1.05当量，19mmol，3g)、Na2CO3(2当量，36.2mmol，3.84g)在二噁烷(30ml)和水(10ml)的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(1.23g)。将反应混合物于100℃加热16小时。用H2O(50ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-50％在异己烷中的EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝264(266)。
步骤I2：6-氯-3-(2-呋喃基-3-基-吡啶-4yl)-咪唑并[1，2-a]吡啶
在惰性氩气下向6-氯-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量，8.75mmol，2.31g)、3-呋喃基代硼酸(1.05当量，9.1mmol，1.02g)、Na2CO3(2当量，17.5mmol，1.84g)在二噁烷(25ml)和水(9ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(614mg)。将反应混合物于100℃加热16小时。用H2O(50ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。使合并的有机部分通过SCX-2柱(20g树脂0.67mmol/g)并且用2M在甲醇中的氨洗脱碱性部分而进行纯化。通过用50％在EtOAc中的异己烷洗脱的快速硅胶色谱法纯化碱性部分，得到标题化合物；[M+H]+＝295(297)。
中间体J
1-(RS/RS)-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己 醇
步骤J1：(1SR，3SR)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
在氩气下将碘化铜(I)(0.1当量，0.8g，0.43mmol)和磷酸钾(2当量，43.4mmol，9.2g)于室温搅拌，期间加入在异丙基醇(75ml)中的3-溴-6-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体F)(7g，21.7mmol，1当量)、乙二醇(2当量，43.4mmol，2.4ml)，最后加入反式-(RS/RS)-3-氨基环己醇(2当量，5g，43.4mmol)。将反应在95℃加热40小时。真空除去大部分溶剂，用水稀释残渣(500ml)，用(9∶1)EtOAc：甲醇萃取(3×500ml)。将合并的有机部分通过SCX(固体支撑的磺酸)树脂(95g)，用MeOH洗脱，然后用2M在MeOH中的NH3(250ml)洗脱。将碱性氨洗液真空浓缩，通过用EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝310(312)。
步骤J2：1-(RS/RS)-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
在惰性氩气下向3-反式-RS/RS(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(1当量，10.1mmol，3.4g)、2，6-二氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶吡啶-4-基(1.05当量，10.1mmol，2.9g)、Na2CO3(2当量，19mmol，2g)在二噁烷(45ml)和水(13.5ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(0.1当量，0.96mmol，679mg)。将反应混合物于95℃加热16小时。用H2O(50ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-10％在EtOAc中的MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝343/345。
中间体K
(1SR，2SR)-2-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-环己醇
标题化合物以类似于1-(RS/RS)-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(中间体J)的方法、通过用步骤1中的反式-(SR/SR)-2-氨基环己醇代替反式-(RS/RS)-3-氨基环己醇而制得。
中间体L
3-(2-氯-吡啶基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
步骤L1：6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
于室温向50％氯乙醛水溶液(1.1当量，6.8mmol，0.862ml)在乙醇(30ml)中的溶液加入3-氨基-6-三氟甲基-吡啶(1当量，6.2mmol，1g)。将反应混合物回流加热18小时。真空除去溶剂，将粗产物溶解在水(10ml)中。用碳酸氢钠处理水溶液使pH为8，用DCM萃取(3×25ml)。干燥有机层(MgSO4)，蒸发，得到标题化合物，为米色固体。
步骤L2：3-溴-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
在惰性氩气下向在乙酸(15ml)中的6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量，6.2mmol，1.1g)逐滴加入溴(1当量，6.2mmol，0.313ml)。在室温搅拌1小时后，过滤反应混合物，得到标题化合物，为米色固体；[M+H]+＝266(268)。
步骤L3：3-(2-氯-吡啶基)-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶
在惰性氩气下向3-溴-6-三氟甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量，2.9mmol，0.77g)、2-氯吡啶-4-基代硼酸(1.05当量，3.05mmol，0.478g)、Na2CO3(2当量，5.81mmol，0.616g)在二噁烷(45ml)和水(13.5ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(0.1当量，0.03mmol，200mg)。将反应混合物于95℃加热16小时。用H2O(50ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-10％在EtOAc中的MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝297/299。
中间体M
6-氯-3-(2-吡唑基-1-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
使用微波照射于145℃将在DMF(25ml)中含有[6-氯-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体I，步骤1)(1当量，10mmol，2.67g)、吡唑(5当量，50mmol，3.44g)和碳酸铯(3当量，30mmol，9.9g)的混合物加热3小时。冷却至室温后，将混合物负载在SCX-2柱上，用MeOH洗脱，然后用2M在MeOH中的NH3洗脱。真空除去溶剂，用乙酸乙酯研磨粗产物，得到标题化合物；[M+H]+＝296/298。
中间体N
3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
步骤N1：咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
于室温向50％氯乙醛水溶液(1.1当量，36mmol，4.6ml)在乙醇(120ml)中的溶液加入6-氨基-烟酸甲酯(1当量，33mmol，5g)。将反应混合物回流加热18小时。真空除去溶剂，将粗产物溶解在水(400ml)中。用碳酸氢钠处理水溶液使pH为8，用DCM萃取(3×250ml)。干燥有机层(MgSO4)，蒸发，得到标题化合物，为米色固体。
步骤N2：3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
在惰性氩气下向在乙酸(60ml)中的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1当量，33mmol，5.8g)逐滴加入溴(1当量，33mmol，1.7ml)。在室温搅拌1小时后，过滤反应混合物，得到标题化合物，为米色固体；[M+H]+＝255/257。
步骤N3：3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
在惰性氩气下向3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1当量，23mmol，5.9g)、2-氯吡啶-4-基代硼酸(1.05当量，24mmol，3.8g)、Na2CO3(2当量，46mmol，4.9g)在二噁烷(40ml)和水(15ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(0.1当量，2.4mmol，1.6g)。将反应混合物于95℃加热16小时。用H2O(50ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-10％在EtOAc中的MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化仓物；[M+H]+＝287/289。
步骤N4：3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯
在惰性气体下向3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(1当量，800mg，2.8mmol)、3-呋喃基代硼酸(1.05当量，3mmol，0.325mg)、Na2CO3(2当量，5.6mmol，590mg)和二噁烷(6ml)和H2O(3ml)加入四(三苯基膦)钯(0.1当量，195mg)。使用微波照射于80℃将反应加热2小时。用H2O(5ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。渣通过用0-2.5％在EtOAc中的甲醇洗脱的快速硅胶色谱法纯化残，得到标题化合物；[M+H]+＝320。
中间体O
(1SR，3SR)-3-[3-(2-氯-6-甲氧基-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨 基)-环己醇
在惰性氩气下向3-反式-RS/RS(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇[中间体J步骤2](1当量，10.1mmol，3.4g)、2-氯-6-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(1.05当量，10.1mmol，2.9g)、Na2CO3(2当量，19mmol，2g)在二噁烷(45ml)和水(13.5ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(0.1当量，0.96mmol，224mg)。将反应混合物于95℃加热16小时。用H2O(50ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-10％在EtOAc中的MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝343/345。
中间体P
(1SR，3SR)-3-[3-(2-氯-6-氟-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环 己醇
在惰性氩气下向3-反式-RS/RS(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇[中间体J步骤2](1当量，0.1g)、2-氯-6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(1.05当量，82mg)、Na2CO3(2当量，68mg)在乙醇(2ml)和水(0.2ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(0.1当量，0.96mmol，22mg)。将反应混合物于95℃加热16小时。用H2O(50ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-10％在EtOAc中的MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝360。
中间体Q
(1SR，3SR)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
在惰性氩气下向3-反式-RS/RS(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇[中间体J步骤2](1当量，13.7mmol，4.25g)、3-氯吡啶-4-基代硼酸(1.05当量，15mmol，2.37g)、Na2CO3(1当量，13.7mmol，1.4g)在二噁烷(125ml)和水(22ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(0.1当量，560mg)。将反应混合物于95℃加热16小时。用H2O(50ml)稀释混合物，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-10％在EtOAc中的MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝343/345。
中间体R
(1SR，3RS)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
步骤R1：(1SR，3RS)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
通过类似于(中间体J步骤1)中所描述的方法，由3-溴-6-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体F)和顺式-(RS/SR)-3-氨基环己醇(2当量，5g，43.4mmol)制得标题化合物。
步骤R2：(1SR，3RS)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
在惰性氩气下向(1SR，3RS)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇(1当量，1mmol，0.34g)、3-氯吡啶-4-基代硼酸(1.05当量，1.05mmol，0.29g)、Na2CO3(2当量，1.9mmol，0.2g)在二噁烷(5ml)和水(1ml)中的溶液加入二(三苯基膦)氯化钯II(0.1当量，70mg)。将反应混合物于95℃加热16小时。用H2O(50ml)稀释混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用0-10％在EtOAc中的MeOH洗脱的硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝343/345。
中间体S
(1SR，3RS)-3-[3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环 己醇
通过类似于中间体J(步骤2)的方法，由2，6-二氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和(1SR，3RS)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇[中间体R(步骤1)]，制得标题化合物。
中间体T
(1SR，3RS)-3-[3-(2-氯-6-氟-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环 己醇
通过类似于[中间体J(步骤2)]的方法，由2-氯-6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶和(1SR，3RS)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇[中间体R(步骤1)]，制得标题化合物。
中间体U
(S/S)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
步骤U1：(1S，3S)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
在氩气下将在异丙基醇(262ml)中的3-溴-6-碘-咪唑并[1，2-a]吡啶(中间体F)(1.5当量，59.0mmol，19g)、乙二醇(2当量，79mmol，4.39ml)和磷酸钾(2当量，79mmol，16.7g)于RT搅拌，期间加入反式-(S/S)-3-氨基环己醇(1.0当量，39mmol，4.5g)，然后加入碘化铜(I)(0.1当量，3.93mmol，0.8g)。将反应于85℃加热40小时。真空除去大部分溶剂，用水(500ml)和EtOAc(500ml)稀释残渣。将双相混合物通过
Figure GPA00001103906501271
521层，用盐水洗涤合并的有机部分，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过用50-100％在异己烷中的EtOAc洗脱的快速硅胶色谱法纯化残渣，得到标题化合物；[M+H]+＝310(312)。
步骤U2：(S/S)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
以类似于对于中间体Q所述的方法，由3-反式-S/S(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇和3-氯吡啶-4-基代硼酸，制得标题化合物。[M+H]+＝343/345。
中间体V
(R/R)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
步骤V1：(1R，3R)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
标题化合物类似于[中间体U(步骤1)]、用反式-(R/R)-3-氨基环己醇代替反式-(S/S)-3-氨基环己醇而制得。
步骤V2：-(R/R)-3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇
以类似于对中间体Q所述的方法，由3-反式-R/R(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-环己醇和3-氯吡啶-4-基代硼酸，制得标题化合物。[M+H]+＝343/345。
中间体W
(RS/SR)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环 己醇
步骤W1：(1RS，3SR)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-1-甲基-环己醇
标题化合物类似于[中间体U(步骤1)]、用顺式-(1RS/3SR)-3-氨基-1-甲基-环己醇代替反式-(S/S)-3-氨基环己醇制得。
步骤W2：(RS/SR)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇
以类似于对中间体Q所述的方法，由(1RS，3SR)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-1-甲基-环己醇和3-氯吡啶-4-基代硼酸，制得标题化合物。[M+H]+＝343/345。
中间体X
(RS/RS)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环 己醇
步骤X1：(1RS，3RS)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-1-甲基-环己醇
标题化合物类似于[中间体U(步骤1)]、用反式-(1RS/RS)-3-氨基-1-甲基-环己醇代替反式-(S/S)-3-氨基环己醇而制得。
步骤X2：(RS/RS)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基]-1-甲基-环己醇
以类似于对中间体Q所述的方法，由(1RS，3RS)-3-(3-溴-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基氨基)-1-甲基-环己醇和3-氯吡啶-4-基代硼酸，制得标题化合物。[M+H]+＝343/345。
中间体YA
[4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-苯基-吡啶-2-基]-甲基-胺
步骤YA1：7-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶
将3-溴-7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶(1当量，3.02mmol，700mg)和2，6-二氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶(1.1当量，3.32mmol，1.01g)溶解在DME(4ml)和水(1ml)中，加入Na2CO3(1.5当量，5.53mmol，562mg)。加入PdCl2(PPh3)2(0.1当量，0.3mmol，212mg)，使用微波照射于120℃将反应混合物加热15分钟。结束后真空除去溶剂，通过用9∶1 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到7-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶，为黄色固体；[M+H]+＝299。
步骤YA2：[6-氯-4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺
将7-氯-3-(2，6-二氯-吡啶-4-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0当量，0.64mmol，190mg)、甲胺(8M于EtOH中、3.5当量，2.2mmol，0.28ml)和Cs2CO3(2.5当量，1.59mmol，518mg)溶解在DMF(2ml)中，使用微波照射于160℃将反应混合物加热30分钟，用CH2Cl2稀释。用NaHCO3和盐水洗涤反应混合物，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。通过用8∶2 DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化产物，得到[6-氯-4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺，为褐色固体；[M+H]+＝294。
步骤YA3：[4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-苯基-吡啶-2-基]-甲基-胺
将[6-氯-4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(1当量，0.19mmol，56mg)和苯基代硼酸(1.1当量，0.21mmol，25.6mg)溶解在DME(2ml)和水(0.5ml)中，加入Na2CO3(1.5当量，0.29mmol，35.5mg)。加入PdCl2(PPh3)2(0.1当量，0.019mmol，13.4mg)，使用微波照射于120℃将反应混合物加热10分钟。结束后真空除去溶剂，通过用9∶1DCM/MeOH洗脱的快速柱色谱法纯化反应混合物，得到[4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-苯基-吡啶-2-基]-甲基-胺，为褐色固体；[M+H]+＝335。
这些实施例、即以下化合物通过类似于[4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-苯基-吡啶-2-基]-甲基-胺(中间体YA)的方法、通过用适宜的胺代替甲胺(步骤YA2)、用适宜的代硼酸代替苯基代硼酸(步骤YA3)而制得：
异丙基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺(中间体YB)、
环丙基-[6-苯基-4-(7-苯基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-吡啶-2-基]-胺(中间体YC)、
{6-(4-氟-苯基)-4-[7-(4-氟-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-吡啶-2-基}-甲基-胺(中间体YD)和
[4-(7-氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-6-(4-氟-苯基)-吡啶-2-基]-甲基-胺(中间体YE)。

Claims (13)

1.式I化合物
Figure FPA00001103906400011
其中
X为CR4或N；
R1选自芳基、杂环基、C1-C7烷基、C3-C10-环烷基、C5-C10环烯基、C(O)NR5R6、卤素、C1-C7烷氧基、烷硫基、羟基、C1-C7烷基羰基、羧基、碳基、氰基和磺酰胺，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基和C1-C6烷氧基；
R2独立地选自H、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、NR7R8和Z；
R3独立地选自H、卤素、C2-C7炔基、芳基和杂环基，其中所述炔基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自羟基、氰基、氨基、C1-C7烷氨基和卤素，并且其中所述芳基和杂环基任选被一个或多个Rx基团取代，每个Rx独立地选自C1-C7烷基；羟基；羰基；氨基羰基；C1-C7烷氨基羰基；氨基；C1-C7烷氨基；C1-C7烷硫基；磺酰基氨基；羰基氨基；C1-C7烷基羰基氨基；C1-C7烷氨基羰基；C1-C7烷基羰基；卤素；氧代；羧基；C1-C7烷氧基；苄氧基；C1-C7烷氧基羰基；氨基磺酰基；氰基；磺酰基；硫烷基；亚砜；-L-C3-C10-环烷基、-L-C5-C10环烯基；-L-芳基；-L-het；羰基氧基；C1-C7氨基烷基；C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基；C1-C7烷基氨基-C1-C7烷氧基；C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基羰基；和式P-NH-Q-T的基团，其中每个Rx基团本身任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自OH、COOH、卤素、C1-C7烷基、芳基、氨基、C1-C7烷基氨基、het、氰基、磺酰基、硫烷基、亚砜、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷氧基羰基和C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基；或
当存在两个Rx基团时，它们可以连在一起形成与R3稠合的环体系，所述环体系任选被一个或多个基团取代，所述基团各自独立地选自羟基、C1-C7烷基、芳基、氨基、C1-C7烷基氨基、杂环基、氰基、卤素、磺酰基、硫烷基、亚砜、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基和C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基； 
每个L独立地为键、-C(O)-、-C(O)NH-、C1-C6亚烷基连接体、C1-C6亚烷基羰基连接体或C1-C6亚烷基氧基连接体；
P为-C(O)-、C1-C6亚烷基连接体、C1-C6亚烷基羰基连接体或C1-C6亚烷基氧基连接体；
Q为-C(O)-、C1-C6亚烷基连接体或C1-C6亚烷基羰基连接体；
T为芳基、het、NRaRb或C3-C8环烷基；
Ra和Rb各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R4选自H、OH和C1-C3烷氧基；
R5、R6和R7各自独立地选自H和C1-C6烷基；
R8选自C5-C7环烷基和5元或6元杂环基，各自任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和OH；
Z选自5元或6元杂芳基和芳基，各自任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、OH、CN、卤素、-C(O)H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NR9R10、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)nhet、-NR13C(O)C1-C6烷基、-S(O)2NHR14和-NR14S(O)2C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被OH、COORc和卤素取代；
每个het独立地为任选被一个或多个基团取代的5元或6元杂环基，所述基团各自独立地选自OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
Rc为H或C1-C6烷基；
n和p各自独立地为0、1或2；
R9、R11、R13和R14各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基和C3-C8环烷基；
R10选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-(CH2)mNR15R16、-(CH2)tCOORd和任选被一个或多个基团取代的C5-C7环烷基，所述基团独立地选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
m为2或3；
t为1、2或3；
Rd为H或C1-C6烷基；
R12选自H、C1-C6烷基和(CH2)qNR17R18；
q为2、3或4；
R15、R16、R17和R18各自独立地选自H和C1-C3烷基；或
R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或
R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；
R20选自H、卤素、NR21R22和OR23；且
R21、R22和R23各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；或R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成4元、5元或6元含N杂环基；
条件是当R3不是H时，R2为H、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；且当R3为H时，R2为卤素、NR7R8或Z。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1选自C(O)NR5R6、C1-C6烷氧基、C5-C6环烯基、卤素、5元或6元杂芳基和芳基，其中所述环烯基、杂芳基和芳基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3为H、任选取代的苯基或任选取代的吡啶基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R3为H、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、CN、卤素、-C(O)H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NR9R10、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)nhet、-NR13C(O)C1-C6烷基和一NR14S(O)2C1-C6烷基；
R9、R11、R13和R14各自独立地选自H和C1-C3烷基；
R10选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-(CH2)mNR15R16和任选被一个或多个基团取代的C5-C7环烷基，所述基团独立地选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；且
m为2或3。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为H。
6.根据权利要求1的化合物，其为式X化合物：
其中R3和T如下所示：
Figure FPA00001103906400042
Figure FPA00001103906400051
Figure FPA00001103906400061
Figure FPA00001103906400071
Figure FPA00001103906400081
Figure FPA00001103906400091
Figure FPA00001103906400101
Figure FPA00001103906400131
Figure FPA00001103906400141
Figure FPA00001103906400151
Figure FPA00001103906400161
Figure FPA00001103906400171
Figure FPA00001103906400181
Figure FPA00001103906400191
Figure FPA00001103906400201
Figure FPA00001103906400211
Figure FPA00001103906400221
Figure FPA00001103906400231
Figure FPA00001103906400251
Figure FPA00001103906400261
Figure FPA00001103906400271
Figure FPA00001103906400281
Figure FPA00001103906400291
Figure FPA00001103906400301
Figure FPA00001103906400311
Figure FPA00001103906400321
Figure FPA00001103906400341
Figure FPA00001103906400351
7.根据权利要求1的化合物，其为式Y化合物：
Figure FPA00001103906400352
其中R2和T如下所示：
Figure FPA00001103906400353
Figure FPA00001103906400361
Figure FPA00001103906400371
Figure FPA00001103906400381
Figure FPA00001103906400391
Figure FPA00001103906400401
Figure FPA00001103906400411
Figure FPA00001103906400421
Figure FPA00001103906400431
Figure FPA00001103906400441
8.用作药物的根据权利要求1至7中任一项的化合物。
9.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其用于治疗或预防由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症。
10.根据权利要求9的化合物，其用于治疗肺动脉高压、慢性肾脏疾病、急性肾脏疾病、创伤愈合、关节炎、骨质疏松症、肾脏疾病、肌肉疾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼障碍、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性障碍、皮肤瘢痕形成和光老化。
11.根据权利要求9的化合物，其用于治疗或预防与钙耗竭或再吸收增加相关的或者其中需要刺激骨形成和骨中钙固定的骨病症。
12.药物组合物，其包括根据权利要求1至7中任一项的化合物和一种或多种可药用的赋形剂、稀释剂和/或载体。
13.制备式I化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)将式II化合物
Figure FPA00001103906400471
其中R2和R3如权利要求1至6中任一项所定义且A1为卤素原子，与式III化合物反应，
Figure FPA00001103906400472
其中X、R1和R20如权利要求1至6中任一项所定义且L1为代硼酸或代硼酸酐基团；或
(b)将式IV化合物
Figure FPA00001103906400473
其中X、R1、R3和R20如权利要求1至6中任一项所定义且A3为卤素原子，与具有式R2L2的化合物反应，其中R2如权利要求1至6中任一项所定义且L2为代硼酸或代硼酸酐基团；或
(c)将式V化合物
Figure FPA00001103906400481
其中X、R1、R2和R20如权利要求1至6中任一项所定义且A7为卤素原子，与具有式R3L3的化合物反应，其中R3如权利要求1至6中任一项所定义且L3为代硼酸或代硼酸酐基团。
CN2008801122032A 2007-10-17 2008-10-15 可用作ALK抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 Expired - Fee Related CN101827844B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07118726 2007-10-17
EP07118726.4 2007-10-17
EP08151336.8 2008-02-12
EP08151336 2008-02-12
PCT/EP2008/063841 WO2009050183A2 (en) 2007-10-17 2008-10-15 Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives useful as alk inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101827844A true CN101827844A (zh) 2010-09-08
CN101827844B CN101827844B (zh) 2013-08-14

Family

ID=39944334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008801122032A Expired - Fee Related CN101827844B (zh) 2007-10-17 2008-10-15 可用作ALK抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8367662B2 (zh)
EP (1) EP2212323B1 (zh)
JP (1) JP5456681B2 (zh)
KR (1) KR20100076022A (zh)
CN (1) CN101827844B (zh)
AR (1) AR068877A1 (zh)
AU (1) AU2008313773B2 (zh)
BR (1) BRPI0817434A2 (zh)
CA (1) CA2703037A1 (zh)
CL (1) CL2008003056A1 (zh)
CO (1) CO6270321A2 (zh)
EA (1) EA201000615A1 (zh)
ES (1) ES2393430T3 (zh)
IL (1) IL204720A0 (zh)
MA (1) MA31766B1 (zh)
MX (1) MX2010004244A (zh)
PE (1) PE20091383A1 (zh)
PL (1) PL2212323T3 (zh)
PT (1) PT2212323E (zh)
TN (1) TN2010000167A1 (zh)
TW (1) TW200922570A (zh)
WO (1) WO2009050183A2 (zh)
ZA (1) ZA201002334B (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102443009A (zh) * 2010-09-30 2012-05-09 山东轩竹医药科技有限公司 并环激酶抑制剂
US9738636B2 (en) 2012-09-28 2017-08-22 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors
CN111116582A (zh) * 2019-12-18 2020-05-08 大连大学 一种mGluR2拮抗剂
WO2021018047A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 南京明德新药研发有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的吡啶衍生物
WO2021147699A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶并杂环类化合物、其制备方法及用途
CN114787160A (zh) * 2018-12-20 2022-07-22 因赛特公司 作为活化素受体样激酶-2的抑制剂的咪唑并哒嗪和咪唑并吡啶化合物
WO2022161408A1 (zh) * 2021-01-26 2022-08-04 南京明德新药研发有限公司 甲基吡唑取代的吡啶并咪唑类化合物的晶型及其制备方法
CN114980891A (zh) * 2019-12-19 2022-08-30 斯特拉斯堡大学 σ-1受体配体及其治疗用途

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8343966B2 (en) * 2008-01-11 2013-01-01 Novartis Ag Organic compounds
PE20110572A1 (es) * 2008-07-18 2011-08-25 Sanofi Aventis DERIVADOS DE IMIDAZO[1,2-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE MET
FR2945806B1 (fr) * 2009-05-19 2013-04-05 Sanofi Aventis Nouveaux derives imidazo[1,2-a]pyridine,procede de preparation,medicaments,compositions pharmaceutiques et utilisation notamment comme inhibiteurs de met
MX2011012037A (es) * 2009-05-13 2012-02-28 Amgen Inc Compuestos de heteroarilo como inhibidores de pikk.
MX2012000711A (es) * 2009-07-15 2012-03-16 Abbott Lab Inhibidores de pirrolopirazina de cinasas.
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
WO2011146287A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo[4,3-b]pyridine-7-amine inhibitors of alk5
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
KR20140036269A (ko) * 2011-07-01 2014-03-25 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 Alk1 억제제로서의 히드록시메틸아릴-치환된 피롤로트리아진
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
ES2790358T3 (es) 2011-12-28 2020-10-27 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de heteroaril aldehído sustituido y métodos para su uso en el aumento de la oxigenación tisular
PT2797416T (pt) * 2011-12-28 2017-10-23 Global Blood Therapeutics Inc Compostos de benzaldeído substituído e métodos para a sua utilização no aumento da oxigenação de tecidos
GB201205669D0 (en) * 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
ME03300B (me) 2012-06-13 2019-07-20 Incyte Holdings Corp Supsтituisana triciklična jedinjenja као inhibiтori fgfr
AP2015008718A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
MY180206A (en) 2013-03-15 2020-11-25 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN105073728A (zh) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
DK2986610T5 (en) 2013-04-19 2018-12-10 Incyte Holdings Corp BICYCLIC HETEROCYCLES AS FGFR INHIBITORS
WO2015031285A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
DK3102208T3 (da) 2014-02-07 2021-03-08 Global Blood Therapeutics Inc Krystallinsk polymorf af den frie base af 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyd
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
WO2017024408A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute Aryl-substituted dihydroquinolinones, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017024412A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017066876A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Neomed Institute Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
AR108435A1 (es) 2016-05-12 2018-08-22 Global Blood Therapeutics Inc Proceso para sintetizar 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1h-pirazol-5-il)-piridin-3-il)metoxi)benzaldehído
US11352328B2 (en) 2016-07-12 2022-06-07 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus
WO2018053126A1 (en) * 2016-09-14 2018-03-22 Vanderbilt University Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof
TWI778983B (zh) 2016-10-12 2022-10-01 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
SG11202006832YA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
EP3765460A1 (en) 2018-03-14 2021-01-20 Vanderbilt University Inhibition of bmp signaling, compounds, compositions and uses thereof
US11466004B2 (en) 2018-05-04 2022-10-11 Incyte Corporation Solid forms of an FGFR inhibitor and processes for preparing the same
EA202092649A1 (ru) 2018-05-04 2021-06-21 Инсайт Корпорейшн Соли ингибитора fgfr
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
KR20220131900A (ko) 2019-12-04 2022-09-29 인사이트 코포레이션 Fgfr 억제제의 유도체
WO2021113479A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20230090552A1 (en) 2020-01-08 2023-03-23 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
WO2021146424A1 (en) * 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202214660A (zh) 2020-06-12 2022-04-16 美商英塞特公司 咪唑并嗒嗪化合物及其用途
BR112023000592A2 (pt) 2020-07-15 2023-01-31 Chiesi Farm Spa Derivados de pirido oxazina amino como inibidores de alk5
MX2023000521A (es) 2020-07-15 2023-02-13 Chiesi Farm Spa Derivados de piridazinil-amino como inhibidores de el receptor tipo i de factor de crecimiento transformante beta (alk5).
US20240116947A1 (en) 2020-07-15 2024-04-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
US20240116948A1 (en) 2020-12-23 2024-04-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr
TW202328102A (zh) 2021-09-21 2023-07-16 義大利商吉斯藥品公司 作為ａｌｋ５抑制劑之嗒𠯤基胺基衍生物
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023208986A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Imidazole derivatives as alk5 inhibitors
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1016489B (it) 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
EP0865302B1 (de) 1995-12-07 2000-05-31 Jago Pharma Ag Inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers
RU2195965C2 (ru) 1996-02-21 2003-01-10 Шеринг Корпорейшн Устройство для ингаляции порошка
GB9927687D0 (en) * 1999-11-23 2000-01-19 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10117183A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
DE60227794D1 (de) * 2001-04-26 2008-09-04 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
GB0128499D0 (en) * 2001-11-28 2002-01-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU2003241326B2 (en) * 2002-05-02 2008-05-01 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
JP2005539000A (ja) * 2002-07-31 2005-12-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ａｌｋ５阻害剤としての２−フェニルピリジン−４−イル誘導体
GB0217783D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
GB2407042B (en) 2003-10-17 2007-10-24 Vectura Ltd Inhaler
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
US7718801B2 (en) * 2004-08-31 2010-05-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted imidazole derivative
AU2005295734A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Methods of treating vascular injuries
DOP2006000051A (es) * 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102443009A (zh) * 2010-09-30 2012-05-09 山东轩竹医药科技有限公司 并环激酶抑制剂
CN102443009B (zh) * 2010-09-30 2014-04-16 山东轩竹医药科技有限公司 并环激酶抑制剂
US9738636B2 (en) 2012-09-28 2017-08-22 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors
CN104768548B (zh) * 2012-09-28 2018-08-10 范德比尔特大学 作为选择性bmp抑制剂的稠合杂环化合物
US10196392B2 (en) 2012-09-28 2019-02-05 Vanderbilt University Fused heterocyclic compounds as selective BMP inhibitors
CN114787160A (zh) * 2018-12-20 2022-07-22 因赛特公司 作为活化素受体样激酶-2的抑制剂的咪唑并哒嗪和咪唑并吡啶化合物
CN114072402A (zh) * 2019-07-26 2022-02-18 南京明德新药研发有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的吡啶衍生物
WO2021018047A1 (zh) * 2019-07-26 2021-02-04 南京明德新药研发有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的吡啶衍生物
AU2020320997B2 (en) * 2019-07-26 2023-07-27 Cgenetech (Suzhou, China) Co., Ltd. Pyridine derivative as FGFR and VEGFR dual inhibitors
CN114072402B (zh) * 2019-07-26 2023-12-26 盛世泰科生物医药技术(苏州)股份有限公司 作为fgfr和vegfr双重抑制剂的吡啶衍生物
CN111116582A (zh) * 2019-12-18 2020-05-08 大连大学 一种mGluR2拮抗剂
CN111116582B (zh) * 2019-12-18 2022-07-29 大连大学 一种mGluR2拮抗剂
CN114980891A (zh) * 2019-12-19 2022-08-30 斯特拉斯堡大学 σ-1受体配体及其治疗用途
WO2021147699A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶并杂环类化合物、其制备方法及用途
CN114728965A (zh) * 2020-01-21 2022-07-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡啶并杂环类化合物、其制备方法及用途
WO2022161408A1 (zh) * 2021-01-26 2022-08-04 南京明德新药研发有限公司 甲基吡唑取代的吡啶并咪唑类化合物的晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
TN2010000167A1 (en) 2011-11-11
WO2009050183A2 (en) 2009-04-23
CN101827844B (zh) 2013-08-14
JP5456681B2 (ja) 2014-04-02
US20100210641A1 (en) 2010-08-19
MX2010004244A (es) 2010-04-30
JP2011500623A (ja) 2011-01-06
PT2212323E (pt) 2012-11-27
BRPI0817434A2 (pt) 2015-06-16
PE20091383A1 (es) 2009-10-17
PL2212323T3 (pl) 2013-01-31
TW200922570A (en) 2009-06-01
MA31766B1 (fr) 2010-10-01
AR068877A1 (es) 2009-12-09
ZA201002334B (en) 2011-03-30
AU2008313773B2 (en) 2012-04-12
ES2393430T3 (es) 2012-12-21
IL204720A0 (en) 2010-11-30
KR20100076022A (ko) 2010-07-05
EP2212323B1 (en) 2012-08-15
CA2703037A1 (en) 2009-04-23
EP2212323A2 (en) 2010-08-04
WO2009050183A3 (en) 2009-07-16
EA201000615A1 (ru) 2010-12-30
AU2008313773A1 (en) 2009-04-23
AU2008313773A8 (en) 2010-04-29
CO6270321A2 (es) 2011-04-20
CL2008003056A1 (es) 2009-07-31
US8367662B2 (en) 2013-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101827844B (zh) 可用作ALK抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
CN101970435B (zh) 吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶类化合物
CN101765442B (zh) 有机化合物
CN101918362B (zh) 吡啶衍生物
CN102015691B (zh) 作为活化素样受体激酶(alk4或alk5)抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
CN101910153B (zh) 作为激酶抑制剂的嘧啶类
US20090209539A1 (en) Pyrimidine derivatives as alk-5 Inhibitors
CN101522682A (zh) 作为抗炎剂的杂环化合物
CN101490038B (zh) 作为alk-5抑制剂的嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: NOVARTIS CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: NOVARTIS AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Basel

Patentee after: Novartis Ag

Address before: Basel

Patentee before: Novartis AG

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130814

Termination date: 20161015

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee