CN114980891A - σ-1受体配体及其治疗用途 - Google Patents

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马丁·施密特
雅克·布里卡德
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Universite de Montpellier I
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Universite de Strasbourg
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier I
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Abstract

本发明涉及医学领域。更具体地，本发明涉及作为σ‑1受体激动剂的化合物及其用于治疗中枢神经系统障碍的用途，所述中枢神经系统障碍包括认知或神经退行性障碍，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症。

Description

σ-1受体配体及其治疗用途
技术领域
本发明涉及医学领域。更具体地，本发明涉及作为σ-1受体激动剂的化合物及其用于治疗中枢神经系统障碍的用途，所述中枢神经系统障碍包括认知或神经退行性障碍，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症和多发性硬化症。
背景技术
两种σ受体亚型已基于其药理学特征被鉴定。
σ-1受体是一种膜相关蛋白，遍布全身并且在中枢神经系统、神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞中广泛表达。σ-1受体是包含223个氨基酸的单一多肽跨膜蛋白。作为单一的25kD多肽和伴侣蛋白，它在线粒体相关内质网(ER)膜和质膜处高度表达。其所鉴定的伙伴蛋白中包括葡萄糖相关蛋白78/结合免疫球蛋白(BiP)和肌醇-1,4,5三磷酸(IP3)受体。σ-1受体是一种配体操控的伴侣蛋白，其与多种类别的药理学化合物(包括例如bezomorphan的右旋异构体，例如(+)-喷他佐辛和(+)-SKF-10,047)结合并被其激活/失活。尽管已确定某些内源性配体与σ-1受体相互作用，例如神经(活性)类固醇、神经肽、胆碱或微量胺，但高亲和力内源性σ-1受体配体的存在仍不清楚。激动剂对σ-1受体的激活具有若干细胞后果，但通过与ER膜上的IP3受体相互作用，主要导致ER与线粒体之间钙交换的放大，并且通过与ER应激感应因子如BiP或IRE-1相互作用，导致ER应激通路的诱导。
据报道，σ-1受体激动剂在若干动物模型中具有抗抑郁作用。例如，选择性σ1受体激动剂(+)-喷他佐辛、(+)-SKF-10,047、伊格美新、OPC14523、DTG或SA4503减少条件性恐惧应激测试中的冻结或强迫游泳测试中的不动时间，或者在悬尾测试中具活性(Matsuno等人,Eur J Pharmacol 312:267-71,1996；Tottori等人,Neuropharmacology 200141:976-88；Urani等人,J Pharmacol Exp Ther 298:1269-79,2001)。
还已报道，它在细胞存活中发挥作用(Wang等人,Exp Cell Res312:1439-46,2006；Hayashi和Su,Cell 131:596-610,2007；Jiang等人,Invest Ophthalmol Vis Sci47:5576-82,2006)。据报道，σ-1受体配体具有神经保护性。据报道，σ-1受体配体奥匹哌醇可防止沙鼠中的局部缺血。此外，其他σ配体，包括BMY-14802、卡拉美芬和氟哌啶醇，在体内模型中表现出与保护作用一致的特性(Pontecorvo等人,Brain Res Bull 26:461-5,1991)。据报道，若干σ配体在体外抑制海马体切片制备物中的缺血诱导的谷氨酸释放(Lobner等人,Neurosci Lett 1 17:169-74,1990)。还已报道，σ-1受体激动剂(+)-喷他佐辛可以保护视网膜细胞免于应激(Dun等人,Invest Ophthalmol Vis Sci 48:4785-94,2007；Smith等人,Invest Ophthalmol Vis Sci 49:4154-61,2008)。
特别注意到具有低σ-2受体亲和力的σ-1受体激动剂在治疗例如来自局灶性缺血的缺血性脑/神经元损伤中的效用。σ-1受体激动剂也被认为可用于改善认知障碍，例如表现出神经递质功能受损(例如乙酰胆碱)以及与年龄相关的认知障碍和与焦虑相关的障碍(包括导致后代学习缺陷的妊娠应激)。
σ-1受体激动剂是有效的抗健忘化合物。这已在啮齿动物中学习和记忆障碍的许多药理学和病理学模型中得到证实。特别是，σ-1受体激动剂在体内针对东莨菪碱诱导的学习缺陷(一种毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)阻断模型)进行了常规验证。例如，σ-1受体激动剂LS-1-137(Malik等人,Br J Pharmacol 172:2519-31,2015)、σ-1正调节剂E1R(Zvejniece等人,Br J Pharmacol 171:761-71,2014)或OZP002(Maurice等人,PharmacolRes 144:315-30,2019)或混合型mAChR/σ1激动剂ANAVEX1-41或ANAVEX2-73(布拉美新(blarcamesine))，两种二苯基-3-呋喃甲胺衍生物(Espallergues等人,Br J Pharmacol152:267-79,2017；Villard等人,Neuropsychopharmacology 34:1552-66,2009)，最近被表征为针对东莨菪碱诱导的学习障碍的抗健忘药物。σ-1受体激动剂作为认知对症药物的功效不仅在胆碱能健忘模型(例如东莨菪碱、美加明、对氯苯丙胺、前脑损伤)中得到描述，而且在学习缺陷的谷氨酸能模型中也得到描述。非竞争性NMDA受体拮抗剂地卓西平(dizocilpine)(MK-081)诱导的学习障碍已被用于证明σ-1受体对NMDA神经传递施加的正向调节作用，表明在体外或体内使用NMDA诱导的CA3海马体区锥体神经元放电的细胞外记录具有行为后果。σ-1受体激动剂在减轻地卓西平诱导的学习障碍方面的功效也指出这些药物在治疗精神分裂症相关认知缺陷方面的潜在效用，特别是因为低谷氨酸能模型被认为与模拟精神分裂症的阴性症状高度相关(Meltzer等人,Int J Neuropsychopharmacol 16:2181-94,2013)。有趣的是，在东莨菪碱和地卓西平模型中测试的σ-1受体配体在体内显示出相似的活性剂量范围。因此，σ-1受体的激活似乎类似地调节了参与边缘和皮质结构中记忆过程的两种神经传递系统(即胆碱能系统并且特别是谷氨酸能系统)的活性。σ-1受体激动剂在非常低的剂量下增强NMDA诱导的海马体放电。(+)-SKF-10,047(也称为阿拉佐辛(Alazocine))、PRE084和(+)-喷他佐辛增加大鼠海马体中NMDA受体的NR2A和NR2B亚基以及PSD95(也称为SAP-90)的表达。σ-1受体激动剂治疗导致NR2亚基与σ-1受体之间的相互作用增加，并促进NMDA受体向细胞表面的运输。σ-1受体通过调节小电导Ca2+激活的K+电流(SK通道)而与NMDA受体相互作用。在行为水平上，2月龄的年轻雄性σ-1KO小鼠在包括开放场、被动回避和高架十字迷宫在内的程序中表现出焦虑迹象，并且在强迫游泳测试中对应激的反应增强。在雄性动物中，σ1受体消融因此增加了应激和焦虑反应，但记忆反应没有改变。然而，雌性σ-1KO小鼠在自发交替和水迷宫学习范式中表现出记忆改变，并且这种表型随着年龄的增长而增加。值得注意的是，2月龄和14月龄的雌性σ-1KO小鼠显示血浆17β-雌二醇水平降低，并且激素补充治疗逆转了年轻和老年小鼠的记忆缺陷(Chevallier等人,JPsychopharmacol 25:960-75,2011)。这表明σ-1受体消融对甾体紧张(steroidal tonus)有发育影响。
因此，σ-1受体激动剂在与病理性衰老和神经退行性疾病相关的认知改变的啮齿动物模型中是有希望的对症药物。首先，在低mg/kg剂量范围内的伊格美新和PRE-084提高了衰老加速小鼠SAMP/8的学习能力(Maurice等人,Brain Res 733:219-30,1996)。其次，这些化合物还减轻了阿尔茨海默病(AD)药理学模型中由淀粉样蛋白毒性引起的记忆缺陷。(+)-喷他佐辛、PRE-084、库他美新(cutamesine)、二甲啡烷(dimemorphan)、ANAVEX1-41、布拉美新、OZP002和σ-1受体结合神经活性类固醇减轻了接受直接脑室内注射寡聚化Aβ25-35肽的小鼠的学习缺陷，这产生与AD病理学密切相关的神经毒性(Meunier等人,Br JPharmacol.149:998-1012,2006；Villard等人,J Psychopharmacol 25:1101-17,2011；Maurice等人,Pharmacol Res 144:315-30,2019)。在涉及短期以及长期记忆的空间或非空间任务中，所有σ-1受体激动剂或正调节剂都减轻了Aβ25-35诱导的学习障碍。这些作用被BD1047、氟哌啶醇、BMY-14,802和孕酮阻断，这些都是推定的σ-1受体拮抗剂。值得注意的是，虽然它们阻断了σ-1受体激动剂的作用，但单独的拮抗剂并没有改变这些模型中的行为(积极或消极)。因此，σ-1受体激动剂是治疗AD症状的有希望的药剂，其活性剂量与参考药物多奈哌齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)和美金刚(memantine)相似或更低(Meunier等人,Br J Pharmacol 149:998-1012,2006)。
最后，混合型毒蕈碱和σ-1药物布拉美新已成功完成AD的2期临床试验。所述药物稳定了ADAS-ADL评分，并且在显示最高药物生物利用度的患者中治疗3年后，限制了患者的MMSE评分降低(Hample等人,CTAD Abstracts,2018)。
因此，现在强烈需要开发新的σ-1受体激动剂，以用于治疗与精神病变相关的认知障碍、神经退行性疾病例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)或多发性硬化症，以及与MAM(线粒体相关膜)功能障碍相关的遗传疾病。本发明试图满足这个和其他需要。已发现根据本发明的化合物对σ-1受体具有亲和力。
发明内容
在这方面，本发明涉及一种具有下式(I)的化合物，其异构体、溶剂化物或任何药用盐：
Figure BDA0003693335820000051
其中：
R1表示：
·H；
·芳基(C1-C6)烷基基团；
·芳基(C2-C6)烯基基团；
·芳基基团；
·杂芳基基团；
·杂环烷基基团；
·环烷基基团；或
·-QR基团，其中Q是O或S，并且R是烷基、芳基或芳烷基；
所述基团任选地被至少一个-OH、卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基氧基取代；
Z表示N或CR2；
R2表示H、(C1-C4)烷基或苯基基团；
X和Y分别是CR6和N，或N和CR6，或CR6和CH；
R6是H或(C1-C4)烷基基团；
n是3、4、5或6；
R3和R4：
·独立地表示选自氢原子、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和芳基(C1-C6)烷基的基团，所述基团任选地被至少一个选自羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；或
·与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，所述氮基杂环烷基任选地被至少一个选自羟基、氧代基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基(C1-C6)烷基和羟基(C1-C6)烷基的取代基取代，并且所述氮基杂环烷基任选地与至少一个选自芳基和杂芳基的5-14元环稠合；
R5各自独立地表示H、OH或(C1-C4)烷基基团。
本发明还涉及用作药物的如上定义的化合物。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含如上定义的化合物和药学上可接受的载体。
本发明的另一个目的是如上定义的化合物或药物组合物，其用于治疗由σ-1受体调节的障碍，包括认知或神经退行性障碍。在一个特定实施方案中，所述障碍选自：(1)神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症；(2)认知和记忆改变，例如病理性衰老、缺血性健忘症、精神分裂症相关的认知缺陷和抑郁症；(3)发育性认知障碍，例如自闭症相关障碍和智力低下相关障碍；以及(4)与MAM功能障碍相关的遗传疾病。
发明详述
定义
根据本发明，下文术语具有以下含义：
本文提及的带有前缀的术语，例如C1-C3、C1-C6或C2-C6，也可以与更低数量的碳原子一起使用，例如C1-C2、C1-C5或C2-C5。例如，如果使用术语C1-C3，则其表示相应的烃链可以包含1至3个碳原子，尤其是1、2或3个碳原子。例如，如果使用术语C1-C6，则其表示相应的烃链可以包含1至6个碳原子，尤其是1、2、3、4、5或6个碳原子。例如，如果使用术语C2-C6，则其表示相应的烃链可以包含2至6个碳原子，尤其是2、3、4、5或6个碳原子。
术语“烷基”是指饱和的、直链或支链的脂肪族基团。优选地，烷基基团具有1至6个碳原子。术语“(C1-C3)烷基”更具体地是指甲基、乙基、丙基或异丙基。术语“(C1-C6)烷基”更具体地是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基。在一个优选的实施方案中，“烷基”是甲基、乙基或丙基，更优选地甲基或乙基。烷基基团包括卤代烷基基团，例如全卤代烷基(例如-CF3)。
术语“烯基”是指包含至少一个碳碳双键的不饱和的、直链或支链的脂肪族基团。术语“(C2-C6)烯基”更具体地是指乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、异戊二烯基或己烯基。在一个优选的实施方案中，“烯基”是乙烯基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”对应于通过-O-(醚)键与分子键合的如上定义的烷基基团。(C1-C3)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。在一个优选的实施方案中，“烷氧基”或“烷基氧基”是甲氧基。
术语“环烷基”对应于具有3至20个碳原子的饱和或不饱和(“不饱和”优选地是指“至少一个碳碳双键”)单环、双环或三环烷基基团(也称为(C3-C20)环烷基)。它还包括稠合、桥接或螺连接的环烷基基团。术语“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环己烯基。术语“环烷基”还可以指5-10元桥接碳环基，例如双环[2,2,1]庚基、双环[2,2,2]辛基或金刚烷基。在一个优选的实施方案中，“环烷基”是环己基、环己烯基或金刚烷基。
术语“杂环烷基”对应于如上定义的饱和或不饱和(优选至少一个碳碳双键)环烷基基团，其进一步包含至少一个杂原子或杂原子基团如氮、氧或硫原子。它还包括稠合、桥接或螺连接的杂环烷基基团。代表性的杂环烷基基团包括但不限于3-二氧戊环、苯并[1,3]二氧戊环基、吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、1,4-二
Figure BDA0003693335820000081
烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、吡咯烷基、喹嗪基、
Figure BDA0003693335820000082
唑啉基、
Figure BDA0003693335820000083
唑烷基、异
Figure BDA0003693335820000084
唑啉基、异
Figure BDA0003693335820000085
唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、二氢吡喃基、四氢-2H-吡喃基、四氢呋喃基和四氢噻吩基。术语“杂环烷基”还可以指5-10元桥接杂环基，例如7-氧杂双环[2,2,1]庚基。在一个优选的实施方案中，杂环烷基是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、去甲茛菪烷基(nortropanyl)、十氢喹啉基、硫代吗啉基或6-氮杂双环[3.2.1]辛基。
术语“芳基”对应于具有6至14个碳原子的单环或双环芳香族烃(也称为(C6-C14)芳基)。例如，术语“芳基”包括苯基或萘基。在一个优选的实施方案中，芳基是苯基。
如本文所用的术语“杂芳基”对应于包含5至14个原子并包含一个或多个杂原子如氮(N)、氧(O)或硫(S)原子或杂原子基团的芳香族单环或多环基团。此类单环和多环杂芳基基团的实例可以是：吡啶基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、噻萘基、吲哚基、吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、三嗪基、噻蒽基、异苯并呋喃基、吩
Figure BDA0003693335820000086
噻基、异噻唑基、异
Figure BDA0003693335820000087
唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基(furazanyl)、吩
Figure BDA0003693335820000091
嗪基、苯并三唑基、苯并
Figure BDA0003693335820000092
唑基、苯并异
Figure BDA0003693335820000093
唑基、羟吲哚基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、均三嗪基、
Figure BDA0003693335820000094
唑基或硫代呋喃基。在一个优选的实施方案中，杂芳基是呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、吡咯基或噻吩基。
术语“氮基杂环烷基”(也称为“含氮杂环烷基”)是指含有至少一个氮原子的如上定义的杂环烷基。氮基杂环烷基还可以包含其他杂原子，例如O或S。氮基杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环庚烷基、吡咯基或咪唑基，优选地哌啶基。
术语“氮基杂芳基”(也称为“含氮杂芳基”)是指含有至少一个氮原子的如上定义的杂芳基。氮基杂芳基还可以包含其他杂原子，例如O或S。氮基杂芳基的实例是咪唑基、吡咯基和吡唑基。
如本文所用的术语“芳基烷基”或“芳烷基”对应于被至少一个如上定义的芳基基团取代的如上定义的烷基。更具体地，“芳基(C1-C6)烷基”是指被至少一个如上定义的芳基基团取代的如上定义的(C1-C6)烷基。芳基烷基的实例可以是苄基或苯基乙基(也称为苯乙基)。
如本文所用的术语“芳基烯基”对应于被至少一个如上定义的芳基基团取代的如上定义的烯基。更具体地，“芳基(C2-C6)烯基”是指被至少一个如上定义的芳基基团取代的如上定义的(C2-C6)烯基。芳基(C2-C6)烯基的一个实例是苯基乙烯基(也称为“苯乙烯基”)。
如本文所用的术语“烷基环烷基”对应于被至少一个如上定义的烷基基团取代的如上定义的环烷基。更具体地，“(C1-C6)烷基环烷基”是指被至少一个如上定义的(C1-C6)烷基基团取代的如上定义的环烷基。
如本文所用的术语“烷基杂环烷基”对应于被至少一个如上定义的烷基基团取代的如上定义的杂环烷基。更具体地，“(C1-C6)烷基杂环烷基”是指被至少一个如上定义的(C1-C6)烷基基团取代的如上定义的杂环烷基。
如本文所用的术语“烷基芳基”对应于被至少一个如上定义的烷基基团取代的如上定义的芳基。更具体地，“(C1-C6)烷基芳基”是指被至少一个如上定义的(C1-C6)烷基基团取代的如上定义的芳基。
如本文所用的术语“烷基杂芳基”对应于被至少一个如上定义的烷基基团取代的如上定义的杂芳基。更具体地，“(C1-C6)烷基杂芳基”是指被至少一个如上定义的(C1-C6)烷基基团取代的如上定义的杂芳基。
术语“卤素”对应于氟、氯、溴或碘原子，优选地氟、氯或溴，并且更优选地氯或氟。
表述“至少被……取代”是指基团被列表中的一个或几个基团取代。
应当理解，烃链如烷基或环烷基链上的两个或更多个取代基的取代可以发生在相同碳上和/或不同碳上。例如，被两个给定基团“A”和“B”取代的乙基链的结构包括但不限于式(Va)或(Vb)的结构：
Figure BDA0003693335820000101
除非另有说明，否则如上定义的烷基、烯基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团可以未被取代或被至少一个取代基取代，所述至少一个取代基选自：卤素(优选地氟和氯)、CN、NO2、SO3H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-C(O)R、-C(O)2R、-OH、-OR、-CHOHR、-C(O)NRR'、-CONHOR、-CONHSO2R、-NRR'、-N(R)C(O)R'、-N(R)NR'R”、-N(R)C(O)2R'、-N(R)C(O)NR'R”、-N(R)S(O)2R'、-SR、-S(O)R、-S(O2)R、-S(O)NRR'、-S(O)2NRR'；R、R'和R”独立地是H、(C1-C6)烷基、环烷基、芳基、杂环烷基、杂芳基、(C1-C6)烷基环烷基、(C1-C6)烷基芳基、(C1-C6)烷基杂环烷基)或(C1-C6)烷基杂芳基。
如本文所用，术语“治疗”是指旨在改善患者健康状况的任何行为，例如疾病的治疗、预防、防治和延缓。在某些实施方案中，此类术语是指疾病或与其相关的症状的改善或根除。在其他实施方案中，该术语是指将一种或多种治疗剂施用于患有疾病的受试者导致的此疾病的传播或恶化最小化。
如本文所用，术语“受试者”、“个体”或“患者”是可互换的并且是指动物，优选地是指哺乳动物，甚至更优选地是指人类，包括成人、儿童、新生儿和处于产前阶段的人。然而，术语“受试者”也可以指非人类动物，特别是哺乳动物，例如狗、猫、马、牛、猪、羊和非人类灵长类动物等。
术语“数量”、“量”和“剂量”在本文中可互换使用并且可以指分子的绝对定量。
如本文所用，术语“活性成分”和“活性药物成分”是等效的并且是指具有治疗效果的药物组合物的组分。
如本文所用，术语“治疗效果”是指由根据本发明的活性成分或药物组合物诱导的效果，其能够预防或延迟疾病如神经退行性或认知疾病的出现，或治愈或减轻疾病的影响。
如本文所用，术语“有效量”是指预防、消除或减少疾病的有害影响的活性成分或药物组合物的量。显然，本领域技术人员可以根据待治疗的受试者、疾病的性质等来调整待施用的量。特别是，施用的剂量和方案可以取决于待治疗的疾病的性质、阶段和严重程度，以及待治疗的受试者的体重、年龄和整体健康状况，以及医生的判断。
如本文所用，术语“赋形剂或药学上可接受的载剂”是指存在于药物组合物中的除活性成分之外的任何成分。它的添加可能旨在赋予最终产品特定的稠度或其他物理或味觉特性。赋形剂或药学上可接受的载剂必须没有与活性成分的任何相互作用，特别是化学相互作用。
化合物
本发明的目的是提供化合物或其药学上可接受的盐，其异构体、溶剂化物或任何药用盐，尤其是用于治疗由σ1受体调节的障碍(例如认知或神经退行性障碍)，所述化合物具有如下所示的式(I)，
Figure BDA0003693335820000121
其中：
R1表示：
·H；
·芳基(C1-C6)烷基基团；
·芳基(C2-C6)烯基基团；
·芳基基团；
·杂芳基基团；
·杂环烷基基团；
·环烷基基团；或
·-QR基团，其中Q是O或S，并且R是烷基、芳基或芳烷基；
所述基团任选地被至少一个-OH、卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基氧基取代；
Z表示N或CR2；
R2表示H、(C1-C4)烷基或苯基基团；
X和Y分别是CR6和N，或N和CR6，或CR6和CH；
R6是H或(C1-C4)烷基基团；
n是3、4、5或6；
R3和R4：
·独立地表示选自氢原子、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和芳基(C1-C6)烷基的基团，所述基团任选地被至少一个选自羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；或
·与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，所述氮基杂环烷基任选地被至少一个选自羟基、氧代基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基(C1-C6)烷基和羟基(C1-C6)烷基的取代基取代，并且所述氮基杂环烷基任选地与至少一个选自芳基和杂芳基的5-14元环稠合；
R5各自独立地表示H、OH或(C1-C4)烷基基团。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中R1表示：
·芳基基团，例如任选地被至少一个-OH、卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基氧基取代的苯基；
·杂芳基，例如噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基或吡咯基；
·杂环烷基，例如哌啶基；或
·选自环己烯基、苯乙基、苯乙烯基、-OPh和-SPh的基团。
优选地，R1表示任选地被至少一个-OH、卤素(例如氟或氯)、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基(例如-CF3)或(C1-C6)烷基氧基(例如甲氧基)取代的苯基。根据一个特定实施方案，R1表示任选地被至少一个氯取代的苯基。
在其中R1是杂环烷基的一个特定实施方案中，优选R1是氮基杂环烷基。
在其中R1是杂芳基的一个特定实施方案中，优选R1是氮基杂芳基。
根据一个特定实施方案，当R1表示氮基杂环烷基或杂芳基基团时，所述基团优选地通过所述氮基杂环烷基或杂芳基的氮原子连接至分子的其余部分。
在一个特定实施方案中，R2是H或(C1-C4)烷基。在一个更特定实施方案中，R2是H、甲基或苯基基团。优选地，R2是H或甲基，更优选地R2是H。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中Z是CR2。优选地，Z是CR2并且R2表示H。
式(I)中的X和Y可以分别是CR6和N，或N和CR6，或CR6和CH，其中R6是H或(C1-C4)烷基基团。
优选地，R6是H或甲基，并且更优选地R6是H。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中X和Y分别是N和CR6(R6优选是H或甲基)。
在另一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中X和Y分别是CR6和CH(R6优选是H)。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中X和Y分别是N和CR6，并且更优选地分别是N和CH。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中n是4、5或6。在另一个特定实施方案中，n是3、4或5。优选地，n是4。
在根据本发明的式(I)化合物中，R5各自独立地表示H、OH或(C1-C4)烷基基团。优选地，R5各自独立地表示H、OH或甲基，更优选地H或OH，并且甚至更优选地H。
应理解，当n是3、4、5或6时，则分别存在3、4、5或6个R5，并且每个R5如上定义。例如，当n是4时，式(I)化合物表示如下：
Figure BDA0003693335820000151
，
其中X、Y、Z、R1、R3、R4如上定义，并且R5各自独立地表示H、OH或(C1-C4)烷基基团(优选地H、OH或甲基，更优选地H或OH，并且甚至更优选地H)。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中R5中的一者是H、OH或(C1-C4)烷基基团(例如甲基)，并且R5中的另一者是H。
优选地，R5各自是H。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中R3和R4：
·独立地表示选自以下的基团：
■氢原子，
■(C1-C6)烷基，优选地甲基或乙基，
■环烷基，优选地环己基或金刚烷基，和
■芳基(C1-C6)烷基，优选地苄基，
所述基团任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：
■羟基，
■(C1-C6)烷氧基，优选地甲氧基，
■杂环烷基，优选地四氢呋喃基或四氢吡喃基；和
■芳基，优选地苯基；或
·与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，优选地吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、去甲茛菪烷基、十氢喹啉基、硫代吗啉基或6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
所述氮基杂环烷基任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：
■羟基、氧代基，
■(C1-C6)烷基，优选地甲基，
■芳基，优选地苯基，
■芳基(C1-C6)烷基，优选地苄基，
■羟基(C1-C6)烷基，优选地羟基甲基或羟基乙基，
并且所述氮基杂环烷基任选地与一个芳基基团、优选地苯基稠合。
在一个更特定实施方案中，R3和R4与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，优选地吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、去甲茛菪烷基、十氢喹啉基、硫代吗啉基或6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
所述氮基杂环烷基任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：
■羟基、氧代基，
■(C1-C6)烷基，优选地甲基，
■芳基，优选地苯基，
■芳基(C1-C6)烷基，优选地苄基，
■羟基(C1-C6)烷基，优选地羟基甲基或羟基乙基，
并且所述氮基杂环烷基任选地与一个芳基基团、优选地苯基稠合。
尤其是，R3和R4可以与其所结合的氮一起形成由下式(II)表示的氮基杂环烷基：
Figure BDA0003693335820000171
其中
m是1或2；
W表示O、S、NR'、(CH2)2或CHR'；
R'表示氢原子、(C1-C6)烷基(优选地甲基)、芳基(优选地苯基)或芳基(C1-C6)烷基(优选地苄基)；并且
各R”独立地表示氢原子、羟基、氧代基、(C1-C6)烷基(优选地甲基)、芳基(优选地苯基)、芳基(C1-C6)烷基(优选地苄基)或羟基(C1-C6)烷基(优选地羟基甲基或羟基乙基)。
在一个特定实施方案中，各R”独立地表示氢原子、(C1-C6)烷基(优选地甲基)、芳基(优选地苯基)或芳基(C1-C6)烷基(优选地苄基)。
在一个特定实施方案中，R3和R4与其所结合的氮一起形成吗啉基基团。
Figure BDA0003693335820000181
在一个特定实施方案中，本发明的化合物是式(I)的化合物、及其药用盐，其中满足以下特征中的至少一个并且优选全部：
Figure BDA0003693335820000182
n是4；和/或
Figure BDA0003693335820000183
X和Y分别是N和CR6，其中R6是H或甲基(优选地H)；和/或
Figure BDA0003693335820000184
R1表示任选地被至少一个-OH、卤素(例如氟或氯)、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基(例如-CF3)、或(C1-C6)烷基氧基(例如甲氧基)取代的芳基基团(优选地苯基)；和/或
Figure BDA0003693335820000185
Z是CR2，并且R2表示H、甲基或苯基(优选地H)；和/或
Figure BDA0003693335820000186
R3和R4
·独立地表示选自以下的基团：
■氢原子，
■(C1-C6)烷基，优选地甲基或乙基，
■环烷基，优选地环己基或金刚烷基，和
■芳基(C1-C6)烷基，优选地苄基，
所述基团任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：
■羟基，
■(C1-C6)烷氧基，优选地甲氧基，
■杂环烷基，优选地四氢呋喃基或四氢吡喃基；和
■芳基，优选地苯基；或
·与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，优选地吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、去甲茛菪烷基、十氢喹啉基、硫代吗啉基或6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
所述氮基杂环烷基任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：
■羟基、氧代基，
■(C1-C6)烷基，优选地甲基，
■芳基，优选地苯基，
■芳基(C1-C6)烷基，优选地苄基，
■羟基(C1-C6)烷基，优选地羟基甲基或羟基乙基，
并且所述氮基杂环烷基任选地与一个芳基基团、优选地苯基稠合；和/或
Figure BDA0003693335820000191
各R5是H。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中：
-Z表示CH或N，优选地CH；
-X和Y分别是N和CR6，或CH和CH(优选地N和CR6)，其中R6是H或(C1-C4)烷基(例如甲基)；并且
-n是3或4，优选地n是4。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中R1表示：
·芳基基团，例如苯基；
·杂芳基基团，例如噻吩基；或
·杂环烷基基团，例如哌啶基；
所述基团任选地被至少一个-OH、卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基氧基取代。
在这样的实施方案中，R1优选地是芳基基团或杂环烷基基团，并且更优选地是芳基。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中R3和R4独立地表示选自H、(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基)、环烷基(例如金刚烷基)和芳基(C1-C6)烷基(例如苄基)的基团，
所述基团任选地被至少一个选自(C1-C6)烷氧基、杂环烷基(例如四氢呋喃基或四氢吡喃基)和芳基(例如苯基)的取代基取代。
在另一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中R3和R4与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，所述氮基杂环烷基任选地被至少一个选自(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基的取代基取代，并且所述氮基杂环烷基任选地与至少一个选自芳基(例如苯基)的5-14元环稠合。
优选的氮基杂环烷基基团是氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基、哌啶基、氮杂环辛烷基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中：
-Z表示CH；
-X和Y分别是N和CR6，或CH和CH，其中R6是H或(C1-C4)烷基(例如甲基)；
-n是3或4，优选地n是4；
-R1表示：
·芳基基团，例如苯基；
·杂芳基基团，例如噻吩基；或
·杂环烷基基团，例如哌啶基；
所述基团任选地被至少一个-OH、卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基氧基取代；
-R3和R4：
·独立地表示选自H、(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基)、环烷基(例如金刚烷基)和芳基(C1-C6)烷基(例如苄基)的基团，
所述基团任选地被至少一个选自(C1-C6)烷氧基、杂环烷基(例如四氢呋喃基或四氢吡喃基)和芳基(例如苯基)的取代基取代；或
·与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，
所述氮基杂环烷基任选地被至少一个选自(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基的取代基取代，并且所述氮基杂环烷基任选地与至少一个选自芳基(例如苯基)的5-14元环稠合；并且
-各R5独立地表示H。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中：
-Z表示CH或N，优选地CH；
-X和Y分别是N和CR6，或CH和CH(优选地N和CR6)，其中R6是H或(C1-C4)烷基(例如甲基)；
-n是3或4，优选地n是4；
-R1表示：
·芳基基团，例如苯基；或
·杂环烷基基团，例如哌啶基；
-R3和R4：
·独立地表示选自H、(C1-C6)烷基(例如甲基或乙基)和芳基(C1-C6)烷基(例如苄基)的基团，或
·与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，
所述氮基杂环烷基任选地被至少一个选自芳基和芳基(C1-C6)烷基的取代基取代，并且所述氮基杂环烷基任选地与至少一个选自芳基(例如苯基)的5-14元环稠合；并且
-各R5独立地表示H。
在一个特定实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中：
-R1选自H、芳基(C1-C6)烷基基团、芳基(C2-C6)烯基基团、芳基基团、杂芳基基团或-Q-R基团，其中Q是O或S，并且R是芳基；
所述基团任选地被至少一个-OH、卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基氧基取代；
-Z是CR2，其中R2是H或苯基；
-X和Y分别是N和CR6；
-n是3、4、5或6，优选地4或5；并且
-R5是H；
条件是R1和R2中的一者不同于氢原子并且R1和R2中的另一者是氢原子(优选地R1不同于H并且R2是H)。
在这样的实施方案中，R1优选地选自H、芳基基团和杂芳基基团。
优选地，本发明的化合物具有式(I)，其中：
-R1是H或芳基基团(所述芳基基团优选地是苯基)；
所述芳基基团任选地被至少一个卤素(优选地氯)取代；
-Z是CR2，其中R2是H或苯基；
-X和Y分别是N和CR6；
-n是3、4、5或6，优选地4或5；并且
-R5是H；
条件是R1和R2中的一者不同于氢原子并且R1和R2中的另一者是氢原子(例如方案1中描绘的最终式所公开的)。
在一个更优选的实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中：
-R1是任选地被至少一个卤素(优选地氯)取代的芳基基团(所述芳基基团优选地是苯基)；
-Z是CR2，其中R2是H；
-X和Y分别是N和CR6；
-n是3、4、5或6，优选地4或5；并且
-R5是H。
该实施方案特别可以通过方案1中描绘的式9-13来说明。
在另一个更优选的实施方案中，本发明的化合物具有式(I)，其中：
-R1是H；
-Z是CR2，其中R2是苯基；
-X和Y分别是N和CR6(R6优选地是H或甲基)；
-n是4或5；并且
-R5是H。
该实施方案特别可以通过方案1中描绘的式14-15来说明。
如本文所用，“本发明的化合物”是指上述化合物或其药学上可接受的盐、任何异构体或溶剂化物形式。
术语“异构体”是指具有如本文所鉴定的相同分子式但在性质或它们的原子的结合顺序或它们的原子在空间中的布局方面不同的化合物。其原子在空间中的布局不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此为不可重叠镜像的立体异构体被称为“对映异构体”或“光学异构体”。“立体异构体”是指外消旋物、对映异构体和非对映异构体。
本领域技术人员将认识到立体中心存在于本发明的化合物中。本发明化合物的任何手性中心可以是(R)、(S)或外消旋物。因此，本发明包括式(I)化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体，并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括旋光异构体。当需要式(I)化合物作为单一对映异构体时，它可以通过拆分最终产物或通过从异构纯的起始材料或任何合适的中间体立体特异性合成而获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可以通过本领域中已知的任何合适方法进行。参见例如E.L.Eliel的碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds(Mcgraw Hill,1962))和S.H.Wilen的拆分试剂列表(Tables of Resolving Agents)。
有机化学领域的专家会理解，许多有机化合物可以与溶剂形成络合物，它们在溶剂中反应或从溶剂中沉淀或结晶。这些络合物被称为“溶剂化物”。例如，与水的络合物被称为“水合物”。式(I)化合物的溶剂化物在本发明的范围内。
有机化学专家也会理解，许多有机化合物可以以超过一种结晶形式存在。例如，结晶形式可能因不同溶剂化物而异。因此，本发明化合物或其药学上可接受的溶剂化物的所有结晶形式都在本发明的范围内。
本发明化合物的术语“药学上可接受的盐”或“药用盐”包括由药学上可接受的无机或有机酸或碱形成的常规盐以及季铵盐。合适的酸盐的更具体实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘酸、氢碘酸、苹果酸、硬脂酸、单宁酸等。合适的碱盐的更具体实例包括钠盐、锂盐、钾盐、镁盐、铝盐、钙盐、锌盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐和普鲁卡因盐。
例如，优选的盐形式包括盐酸盐。
在一个特定实施方案中，式(I)化合物选自：
2-(4-吗啉基丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐(10b–HCl)；
2-(3-(苄基(甲基)氨基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(9a)；
2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(9b)；
2-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(9c)；
2-(4-吗啉基丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10b)；
2-(4-(苄基(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10a)；
2-(4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10c)；
4-苯基-2-(4-(哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10d)；
2-(4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10e)；
2-(4-(氮杂环辛烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10f)；
2-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10g)；
4-苯基-2-(4-(1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003693335820000241
-3-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10h)；
2-(4-(金刚烷-1-基氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10i)；
2-(4-(金刚烷-1-基(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10j)；
4-苯基-2-(4-(1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10k)；
8-(4-(6-氧代-5-苯基哒嗪-1(6H)-基)丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮(10l)；
2-(4-(苄基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10m)；
2-(4-((2-甲氧基-1-苯基乙基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10n)；
2-(4-((2-甲氧基-1-苯基乙基)(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10o)；
2-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10p)；
2-(4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10q)；
4-苯基-2-(4-(3-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10r)；
4-苯基-2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10s)；
2-(4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10t)；
2-(4-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10u)；
4-苯基-2-(4-(3-苯基吗啉基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10v)；
4-苯基-2-(4-(2-苯基吗啉基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10w)；
2-(4-(2,6-二甲基吗啉基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10x)；
2-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(10z)；
2-[4-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11a)；
2-{4-[苄基(乙基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11b)；
2-{4-[环己基(甲基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11c)；
4-苯基-2-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11d)；
2-{4-[(4aR,8aS)-十氢喹啉-1-基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11e)；
2-(4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}丁基)-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11t)；
4-苯基-2-[4-(硫代吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11u)；
2-{4-[环己基(乙基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11g)；
4-(4-氟苯基)-2-(4-吗啉基丁基)哒嗪-3(2H)-酮(11h)；
4-(4-羟基苯基)-2-(4-吗啉基丁基)哒嗪-3(2H)-酮(11i)；
2-(5-吗啉基戊基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(12)；
2-[6-(吗啉-4-基)己基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(13)；
2-(4-吗啉基丁基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮(14)；
2-(5-吗啉基戊基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮(15)；
2-(4-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(16)；
4-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11j)；
4-(4-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11k)；
4-(3-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11l)；
4-(2-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11m)；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11n)；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11o)；
4-(呋喃-3-基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11p)；
4-(3a,7a-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11q)；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11r)；
2-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11v)；
2-[4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基]-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11w)；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(20a)；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(2-苯基乙基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(21a)；
4-(环己-1-烯-1-基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(23a)；
2-(4-吗啉基丁基)-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(25a)；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(1H-吡咯-1-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(27a)；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(苯基硫烷基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(28a)；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-苯氧基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(29a)；
2-(4-(苄基(甲基)氨基)-3-羟基丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(33a)；
2-甲基-3-(4-吗啉基丁基)-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮(40a)；
3-[4-(吗啉-4-基)丁基]-5-苯基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(40b)；
1-[4-(吗啉-4-基)丁基]-3-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮(41a)；
1-[4-(吗啉-4-基)丁基]-3-苯基-1,2-二氢吡嗪-2-酮(46a)；和
1-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-3-苯基-1,2-二氢吡嗪-2-酮(41b)。
优选地，所述化合物选自：
2-(3-(苄基(甲基)氨基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(9a)；
2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(9b)；
2-(4-(苄基(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10a)；
2-(4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10c)；
4-苯基-2-(4-(哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10d)；
2-(4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10e)；
2-(4-(氮杂环辛烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10f)；
2-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10g)；
4-苯基-2-(4-(1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003693335820000271
-3-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10h)；
2-(4-(金刚烷-1-基氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10i)；
2-(4-(苄基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10m)；
2-(4-((2-甲氧基-1-苯基乙基)(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10o)；
2-(4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10q)；
4-苯基-2-(4-(3-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10r)；
4-苯基-2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10s)；
2-(4-(2,6-二甲基吗啉基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10x)；
4-苯基-2-(4-(2-苯基吗啉基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10w)；
2-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(10z)；
2-[4-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11a)；
2-{4-[苄基(乙基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11b)；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11o)；
4-苯基-2-[4-(硫代吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11u)；
2-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11v)；
2-[4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基]-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11w)；
2-(4-吗啉基丁基)-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(25a)；和
1-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-3-苯基-1,2-二氢吡嗪-2-酮(41b)。
更优选地，所述化合物选自：
2-(3-(苄基(甲基)氨基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(9a)；
2-(4-(苄基(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10a)；
2-(4-(氮杂环辛烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10f)；
2-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮(10g)；
4-苯基-2-(4-(1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003693335820000281
-3-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10h)；
4-苯基-2-(4-(3-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10r)；
4-苯基-2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮(10s)；
2-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(10z)；
2-[4-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11a)；
2-{4-[苄基(乙基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11b)；
4-苯基-2-[4-(硫代吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11u)；
2-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11v)；
2-[4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基]-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(11w)；和
2-(4-吗啉基丁基)-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(25a)。
本发明的化合物可以通过若干方法并且特别是如实施例中说明的方法来制备。起始产品是商业产品或根据已知合成从商业化合物制备的产品或本领域技术人员已知的产品。
化合物的治疗用途
本发明涉及包含根据本发明的化合物的药物或兽医学组合物。优选地，药物组合物还包含药学或兽医学上可接受的载剂(或“载体”)或赋形剂。本发明还涉及一种治疗受试者的疾病的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的化合物施用于有需要的所述受试者。本发明涉及根据本发明的化合物作为药物的用途。本发明还涉及根据本发明的化合物用于制造药物的用途。
此外，本发明涉及一种在受试者中治疗由σ1受体调节的障碍(例如认知或神经退行性障碍)的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的化合物施用于患有由σ-1受体调节的障碍(例如认知或神经退行性障碍)的所述受试者。
本发明还涉及根据本发明的化合物用于制造用于治疗由σ-1受体调节的障碍(例如认知或神经退行性障碍)的药物的用途。本发明涉及根据本发明的化合物，其用于治疗由σ-1受体调节的障碍(例如认知障碍)。
在本发明的一个特定实施方案中，所述由σ-1受体调节的障碍选自：(1)神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症；(2)认知和记忆改变，包括但不限于病理性衰老、缺血性健忘症、精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁症；(3)发育性认知障碍，包括但不限于自闭症相关障碍、智力低下相关障碍；以及(4)与MAM功能障碍相关的遗传疾病。
药物组合物
本发明还涉及一种包含本发明化合物的药物组合物。所述组合物还包含至少一种药学上可接受的载剂(或“载体”)或赋形剂。
本发明还涉及用于治疗疾病的本发明药物组合物。本发明还涉及根据本发明的药物组合物用于制造用于治疗受试者的疾病的药物的用途。本发明还涉及一种治疗受试者的疾病的方法，其中将治疗有效量的根据本发明的药物组合物施用于患有所述疾病的所述受试者。
优选地，所述疾病是由σ-1受体调节的障碍。更优选地，所述疾病选自：(1)神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症；(2)认知和记忆改变，包括但不限于病理性衰老、缺血性健忘症、精神分裂症相关的认知缺陷、抑郁症；(3)发育性认知障碍，包括但不限于自闭症相关障碍、智力低下相关障碍；以及(4)与MAM功能障碍相关的遗传疾病。
受试者、方案和施药
根据本发明的受试者是动物，优选地哺乳动物，甚至更优选地人类。然而，术语“受试者”也可以指需要治疗的非人类动物，特别是哺乳动物，例如狗、猫、马、牛、猪、羊、驴、兔、雪貂、沙鼠、仓鼠、毛丝鼠、大鼠、小鼠、豚鼠和非人类灵长类动物等。
根据本发明的人类受试者可以是处于产前阶段的人、新生儿、儿童、婴儿、青少年或成年人，特别是至少40岁的成年人，优选地至少50岁的成年人。
在一个优选的实施方案中，受试者已被诊断患有疾病。优选地，受试者已被诊断患有由σ-1受体调节的疾病。
这些疾病的诊断方法是本领域技术人员众所周知的。
根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物可以通过任何常规施用途径来施用。特别是，本发明的化合物或药物组合物可以通过局部、肠内、口服、肠胃外、鼻内、静脉内、动脉内、肌肉内、瘤内、皮下或眼内施用等来施用。
特别是，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物可以配制用于局部、肠内、口服、肠胃外、鼻内、静脉内、动脉内、肌肉内、皮下或眼内施用等。
优选地，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物是通过肠内或肠胃外施用途径来施用。当肠胃外施用时，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物优选通过静脉内施用途径来施用。当肠内施用时，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物优选通过口服施用途径来施用。
包含所述分子的药物组合物是根据本领域技术人员已知的标准药物实践(Lippincott Williams&Wilkins,2000and Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑,1988-1999,Marcel Dekker,New York)来配制。
对于口服施用，可以将组合物配制成常规口服剂型，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂和液体制剂如糖浆剂、酏剂和浓缩滴剂。可以使用无毒的固体载剂或稀释剂，其包括例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、镁、碳酸盐等。对于压制片剂，粘合剂也是必需的，其是赋予粉状材料内聚性的剂。例如，淀粉、明胶、糖如乳糖或右旋糖以及天然或合成树胶可以用作粘合剂。片剂中还需要崩解剂以促进片剂的破碎。崩解剂包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶和交联聚合物。此外，片剂中还包括润滑剂和助流剂，以防止片剂材料在制造过程中粘附到表面，并改善粉末材料在制造期间的流动特性。胶体二氧化硅最常用作助流剂，并且例如滑石或硬脂酸的化合物最常用作润滑剂。
对于透皮施用，可以将组合物配制成软膏、乳膏或凝胶形式，并且可以使用适当的渗透剂或去污剂来促进渗透，例如二甲亚砜、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺。
对于经粘膜施用，可以使用鼻喷雾剂、直肠或阴道栓剂。可以通过本领域中已知的方法将活性化合物掺入任何已知的栓剂基质中。此类基质的实例包括可可脂、聚乙二醇(碳蜡)、聚乙烯脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，以及这些与其他相容性材料的混合物，以改变熔点或溶解速率。
根据本发明的药物组合物可以配制成在施用后基本上立即释放活性药物或在施用后的任何预定时间或时间段释放活性药物。
优选地，用根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物进行的治疗在疾病诊断后不超过一年，优选地不超过六个、五个、四个、三个、两个或一个月开始。
根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物可以作为单剂量或优选地以多剂量施用。
优选地，定期施用治疗，优选地在每天和每月之间，更优选地在每天和每两周之间，更优选地在每天和每周之间，甚至更优选地每天施用治疗。在一个特定实施方案中，每天数次，例如每天2次或3次施用治疗。
用根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物进行治疗的持续时间优选地包含在一周之间，更优选地在一周和一年或多年之间。或者，只要疾病持续存在，治疗就可以持续。
有待施用的根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的量必须通过本领域普通技术人员众所周知的标准程序来确定。必须考虑患者的生理数据(例如年龄、体型和体重)和施用途径以确定适当的剂量，从而将治疗有效量施用于患者。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的每次施用的总化合物剂量包含在0.00001和1g之间，优选地在0.01和10mg之间。
根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物的药物组合物形式、施用途径和施用剂量可以由本领域技术人员根据疾病的类型和严重程度，以及患者，特别是其年龄、体重、性别和一般身体状况进行调整。
本发明还将在以下实施例中更详细地描述，所述实施例并不旨在限制权利要求书所限定的本发明的范围。
具体实施方式
实施例
以下合成方法和方案说明了可以制备本发明化合物的一般程序。起始材料已从商业来源获得或通过使用本领域普通技术人员众所周知的方法制备。例如，本发明的化合物可以根据或类似于实施例部分中详细描述的合成路线来制备。特别是，通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以根据以下方案中描述的方法合成，其中X表示卤素并且R表示在通式(I)的相应位置处的任何基团。尽管以下方案中基团R的编号与通式(I)中基团的名称不同，但应理解，这些方案解释了式(I)化合物的制备，并且因此这些基团R是根据通式(I)中相同连接位置处的相应基团进行定义。中间体和最终产物的纯化经由正相或反相色谱法使用Dionex UltiMate 300进行，具有以下参数：流速为0.5mL/min，柱温：30℃，溶剂系统：A(MeOH)和B(0.05％TFA于H2O中)，t＝0min至1min：50％至60％的B，然后t＝1min至t＝10min：60％至100％的B和t＝10min至t＝15min：100％的B。
部分A.根据本发明的化合物的制备
一般合成方法和实施例
方法1：制备N-取代4-Ar(5-Ar)-哒嗪3(2H)-酮：9-15
式9-15化合物的制备可以使用常规方法沿着各种合成路线进行(参见方案1)。从市售或先前描述的4或5-卤代哒嗪酮开始，在四(三苯基膦)钯的存在下与芳基硼酸的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应产生相应的4或5芳基哒嗪酮衍生物1-2。中间体1-2与适当的烷基-二卤化物在DMF中使用NaH进行N-烷基化，得到中间体3-8。最后，用适当的脂肪族胺NHR3R4进行亲核取代反应，得到通式9-15的化合物。
方案1
Figure BDA0003693335820000341
条件：a)Ar-B(OH)2，Pd(PPh3)4，Na2CO3，甲苯，EtOH，H2O，120℃，16h。b)Br(CH2)n'+3-X，NaH，DMF，O℃→25℃，12h。c)K2CO3，HNR3R4，MeCN。
n'＝0、1、2或3
4-苯基哒嗪-3(2H)-酮1a
向微波小瓶(烘干并在氩气下)中加入4-氯-2,3-二氢哒嗪-3-酮(2.0g,15.32mmol,1.0当量)、碳酸钠(4.87g,45.97mmol,3当量)、然后加入四(三苯基膦)钯(0)(885.3mg,5mol％)，接着加入甲苯(38mL)、H2O(8mL)和EtOH(8mL)。将小瓶适当封盖，并且将混合物容器抽空并用氩气回填(过程重复3次)，装入苯基硼酸(2.06g,16.85mmol,1.1当量)、4-氯-2,3-二氢哒嗪，并在120℃下加热直至起始材料完全转化。通过HPLC监测反应转化率，并且通常在16小时内完成。冷却至室温后，将反应混合物蒸发至干。粗物质通过EtOAc(30mL)和H2O(50mL)分配。水相用EtOAc(20mL)萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)并蒸发。粗物质通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷，1/1，7/3至1/0)纯化，得到黄色固体(质量＝2.34g，产率＝89％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.20(bs,1H),7.95(d,J＝3.9Hz,1H),7.89-7.84(m,2H),7.58(d,J＝3.9Hz,1H),7.49-7.41(m,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ160.9,138.7,137.8,134.2,129.8,129.2,128.9,128.7。
4-(4-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮1b
使用与针对制备化合物1a所述相同的程序并从4-氯-2,3-二氢哒嗪-3-酮(180.0mg,1.37mmol,1当量)和4-氟苯硼酸(212,2mg,1.51mmol,1.1当量)起始，获得橙色粉末状标题化合物(质量＝160.1mg，产率＝61％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.19(s,1H),7.96–7.90(m,2H),7.89(d,J＝4.1Hz,1H),7.53(d,J＝4.1Hz,1H),7.20(t,J＝8.6Hz,2H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ163.7,161.3,160.3,137.7,137.5,131.2,131.1,130.5,130.4,129.8,129.7,128.1,114.9,114.7。
4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮1c
使用与针对制备化合物1a所述相同的程序并从4-氯-2,3-二氢哒嗪-3-酮(180.0mg,1.37mmol,1当量)和4-(2-四氢吡喃基氧基)苯基硼酸(336,8mg,1.51mmol,1.1当量)起始，获得黄色固体状标题化合物(质量＝173.1mg，产率＝46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.1(s,1H),7.92(J＝4.3Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝4.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),5.59-5.53(m,1H),3.79-3.71(m,1H),3.61-3.53(m,1H),1.94-1.70(m,3H),168-1.47(m,3H)。13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ161.1,157.9,136.1,137.8,130.3,127.9,127.2,116.5,96.1,62.0,30.2,25.1,19.0。
6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮1d 1：关于制备，参见
1a-Chin.J.Org.Chem.,2014,34,722-728；
1b-Pest Manag Sci.,2006,62,522-530。
5-苯基哒嗪-3(2H)-酮2 2：关于制备，参见
2-Tetrahedron,2004,60(52),12177-12189。
2-(3-氯丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮3a
反应在氩气氛下在无水条件中进行。向冷却至0℃的4-苯基哒嗪-3(2H)-酮1(50mg,0.29mmol,1当量)于无水DMF(1.0mL)中的溶液中逐份加入NaH(1.5当量,10.45mg,0.43mmol)并将混合物在0℃下搅拌30min。然后，在0℃下滴加1-溴-3-氯丙烷(137.2mg,86μL,0.87mmol,3.0当量)，并且使混合物升温至室温并搅拌3h。将混合物用H2O(5mL)淬灭并用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。粗物质通过硅胶柱色谱法(固体负载，洗脱剂：庚烷/EtOAc：3/1)纯化，得到黄色油状标题化合物(质量＝49mg，产率＝68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝4.2Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.44-7.37(m,3H),7.26(d,J＝4.2Hz,1H),4.38(t,J＝6.8Hz,2H),3.60(t,J＝6.5Hz,2H),2.31(quin,J＝6.8Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,139.8,136.4,133.7,129.6,128.6,128.4,127.6,50.2,42.1,31.2。
2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a
使用针对3a所述相同的程序并从4-苯基哒嗪-3(2H)-酮1(620mg,3.60mmol,1当量)和1-溴-4氯丁烷(1.85g,1.25mL,10.8mmol,3当量)和NaH 60％矿物油分散液(216mg,5.40mmol,1.5当量)起始，获得黄色胶状标题化合物(质量＝753mg，产率＝80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝4.1Hz,1H),7.64-7.59(m,2H),7.32-7.22(m,3H),7.12(d,J＝4.1Hz,1H),4.12(t J＝7.1Hz,2H),3.43(t,J＝6.5Hz,2H),1.87(quin,J＝7.1Hz,2H),1.87(quin,J＝6.8Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.8,136.3,133.9,129.6,128.7,128.4,127.5,51.6,44.4,33.0,29.6,25.7。
2-(4-氯丁基)-4-(4-氟苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮4b
使用针对3a所述相同的程序并从4-(4-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮1b(150mg,0.79mmol,1当量)和1-溴-4氯丁烷(405.7mg,274μL,2.4mmol,3当量)和NaH 95％(29.9mg,1.18mmol,1.5当量)起始，获得黄色油状标题化合物(质量＝115mg，产率＝52％)。
HPLC C18:10％-100％8min:4b(保留时间(RT):3.99min)；二加合物(RT:4.11min)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.77(m,3H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.58(t,J＝6.6Hz,2H),2.06-1.98(m,2H),1.89-1.81(m,2H)。
1H NMR二加合物(400MHz,CDCl3)δ.83-7.77(m,3H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.45(m,2H),2.06-1.90(m,2H)
2-(4-氯丁基)-4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮4c
使用针对3a所述相同的程序并从4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮1c(150mg,0.55mmol,1当量)和1-溴-4氯丁烷(283.4mg,191μL,1.65mmol,3当量)和NaH 95％(20.9mg,0.83mmol,1.5当量)起始，获得黄色油状标题化合物(质量＝80mg，产率＝40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.73(m,3H),7.21(d,J＝4.3Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),5.46(t,J＝3.2Hz,1H),4.25(t,J＝7.1Hz,2H),3.85(ddd,J＝11.4Hz,J＝9.8Hz,J＝3.2Hz,1H),3.61-3.54(m,1H),3.56(t,J＝6.5Hz,2H),2.04-1.95(m,3H),1.87-1.79(m,4H),1.72-1.64(m,3H)。
2-(4-氯丁基)-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮4d
使用针对3a所述相同的程序并从6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮1d(75mg,0.4mmol,1当量)和1-溴-4氯丁烷(207.2mg,140μL,1.20mmol,3当量)和NaH 100％(14.5mg,0.60mmol,1.5当量)起始，获得黄色油状标题化合物(质量＝97mg，产率＝87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.72(m,2H),7.44-7.35(m,3H),7.16(s,1H),4.21(t,J＝7.222Hz,2H),3.57(t,J＝6.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.99(quin,J＝7.2Hz,2H),1.88-1.80(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.3,144.5,139.4,134.0,129.5,129.4,128.7,128.3,51.3,44.5,29.7,25.8,21.1。
2-(5-溴戊基)-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮5a
使用针对3a所述相同的程序并从4-苯基哒嗪-3(2H)-酮1(120mg,0.70mmol,1当量)和1,5-二溴戊烷(490.8mg,0.29mL,2.09mmol,3当量)和NaH 60％矿物油分散液(41.8mg,1.04mmol,1.5当量)起始，获得胶状标题化合物(质量＝110mg，产率＝49％)。通过1H NMR和HPLC检测二加合物2,2'-(丁烷-1,4-二基)双(4-(4-氟苯基)哒嗪-3(2H)-酮)的存在(～20％)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝4.2Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.48-7.40(m,3H),7.28(d,J＝4.2Hz,1H),4.26(t,J＝7.6Hz,2H),3.42(J＝6.8Hz,2H),1.97-1.90(m,4H),1.58-1.50(m,2H)。
2-(6-氯己基)-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮6a
使用针对3a所述相同的程序并从4-苯基哒嗪-3(2H)-酮1(50mg,0.29mmol,1当量)和1-溴-6-氯己烷(173.8mg,0.87mmol,130μL,3当量)和NaH(10.4mg,0.43mmol,1.5当量)起始，获得黄色油状标题化合物(质量＝52.3mg，产率＝62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝4.2Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.31-7.23(m,3H),7.11(d,J＝4.2Hz,1H),4.08(t,J＝7.5Hz,2H),3.36(t,J＝6.7Hz,2H),1.71(quin,J＝7.5Hz,2H),1.62(quin,J＝6.7Hz,2H),1.39-1.20(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.7,136.2,134.0,129.5,128.7,128.4,127.4,52.5,45.0,32.4,28.1,26.5,26.0。
2-(4-氯丁基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮7a
使用针对3a所述相同的程序并从5-苯基哒嗪-3(2H)-酮2(200mg,1.16mmol,1当量)和1-溴-4氯丁烷(597.5mg,0.40mL,3.48mmol,3当量)和NaH 60％矿物油分散液(41.8mg,1.04mmol,1.5当量)起始，获得胶状标题化合物(质量＝209mg，产率＝68％)。通过1H NMR和HPLC检测二加合物(2,2'-(丁烷-1,4-二基)双(5-苯基哒嗪-3(2H)-酮)的存在(～20％)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
HPLC:C18:10％-100％,8min:4a(RT:4.00)；二加合物(RT:4.017)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.53-7.47(m,3H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),4.24(t,J＝7.1Hz,2H),3.6(t,J＝6.5Hz,2H),2.06-1.98(m,2H),1.91-1.83(m,2H)。
1HNMR二加合物(400MHz,CDCl3)δ.06(d,J＝2.3Hz,2H),7.60-7.54(m,4H),7.53-7.47(m,6H),7.06(d,J＝2.3Hz,2H),4.24(t,J＝7.1Hz,2H),3.6(t,J＝6.5Hz,2H),2.06-1.98(m,2H),1.98-1.93(m,2H)。
2-(5-氯戊基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮8a
使用针对3a所述相同的程序并从5-苯基哒嗪-3(2H)-酮2(200mg,1.16mmol,1当量)和1,5-二溴戊烷(801.3mg,0.48mL,3.48mmol,3当量)和NaH 60％矿物油分散液(69.7mg,1.74mmol,1.5当量)起始，获得标题化合物(质量＝256mg，产率＝69％)。通过1HNMR和HPLC检测二加合物(2,2'-(戊烷-1,5-二基)双(5-苯基哒嗪-3(2H)-酮)的存在(～15％)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.53-7.48(m,3H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),4.22(t,J＝7.3Hz,2H),3.42(t,J＝6.8Hz,2H),1.98-1.84(m,4H),1.60-1.49(m,2H)。
实施例A-1：4-苯基-2-(4-(哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮10d
向2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(125mg,0.38mmol,1当量)于MeCN(1.35mL)中的溶液中并在氩气下加入哌啶(129.6mg,1.52mmol,4当量)、K2CO3(105.2mg,0.76mmol,2当量)和NaI(5.7mg,10mol％)并且在氩气下将反应混合物在80℃下加热过夜。混合物然后用H2O(15mL)淬灭并用EtOAc(10mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。所得残余物通过使用在EtOAc中2％至5％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物10d(质量＝95mg，产率＝80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.47-7.38(m,3H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),4.26(t,J＝7.4Hz,2H),2.49-2.32(m,6H),1.87(quin,J＝7.5Hz,2H),1.66-1.54(m,6H),1.47-1.39(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,140.4,136.1,134.0,129.5,128.7,128.4,127.4,58.9,54.5,52.4,26.5,25.7,24.3,23.9
4-苯基-2-(4-(哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐，10d
将95mg上述固体溶解在最少量甲醇中并且用过量的2N HCl的Et2O溶液(180μL)处理所述溶液。搅拌15min后，所得混合物在真空下浓缩，用Et2O共蒸发两次并且然后用冰冷戊烷湿磨。除去上清液并且将残余物在真空下干燥，然后冻干，得到呈盐酸盐形式的标题化合物(质量＝98mg)
LC/MS(M+H)＝312.20
2-(4-吗啉基丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮，10b
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(90mg,0.325mmol,1当量)和吗啉(87.1mg,143μL,1.62mmol)、NaI(4.9mg,10mol％)和K2CO3(138.2mg,0.65mmol,2当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝58mg，产率＝94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.81(d,1H,J＝4.4Hz),7.79-7.76(m,2H),7.46-7.40(m,3H),7.26(d,J＝4.4Hz,1H),4.26(t,J＝7.2Hz,2H),3.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.45-2.37(m,6H),1.90(quin,J＝7.5Hz,2H),1.59(quin,J＝7.7Hz,2H)。13CNMR(100MHz,CDCl3):δppm160.0,139.7,136.1,133.9,129.5,128.7,128.4,127.4,66.9,58.5,53.7,52.3,26.3,23.6
LC/MS(M+H)＝314.18
2-(3-(苄基(甲基)氨基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮9a
使用针对10d所述相同的程序并从2-(3-氯丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮3a(96mg,0.39mmol,1当量)和N-甲基苄基胺(93.5mg,0.77mmol,2当量)、NaI(5.8mg,0.039mmol,0.1当量)、Na2CO3(61.4mg,0.6mmol,1.5当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝62mg，产率＝43％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.78(m,3H),7.49-7.40(m,3H),7.33-7.21(m,6H),4.21(t,J＝7.9Hz,2H),3.51(s,2H),2.51(t,J＝7.1Hz,2H),2.22(s,3H),2.08(q,J＝7.1Hz,2H)13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.7,139.2,136.2,134.1,129.5,129.1,128.8,128.4,128.2,127.5,126.9,62.3,54.5,51.2,42.0,26.1
LC/MS(M+H)＝334.17
2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮9b
使用针对10d所述相同的程序并从2-(3-氯丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮3a(80mg,0.32mmol,1当量)和氮杂环庚烷(63.8mg,72.5μL,0.64mmol,2当量)、NaI(4.8mg,0.032mmol,0.1当量)、Na2CO3(51.1mg,0.48mmol,1.5当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝64mg，产率＝57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝4.2Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.44-7.36(m,3H),7.24(d,J＝4.2Hz,1H),4.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.66-2.56(m,6H),2.02(quin,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.62(m,8H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,139.7,136.2,134.2,129.6,128.8,128.5,127.5,55.5,55.4,51.4,28.1,27.1,26.4。
LC/MS(M+H)＝312.18
2-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮9c
使用针对10d所述相同的程序并从2-(3-氯丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮3a(49mg,0.2mmol,1当量)和吗啉(85.8mg,0.98mmol,5当量)、NaI(2.9mg,0.02mmol,0.1当量)、Na2CO3(42mg,0.4mmol,2当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝28mg，产率＝48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝4.2Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.31-7.23(m,3H),7.11(d,J＝4.2Hz,2H),4.14(t,J＝7.1Hz,2H),3.52(t,J＝4.6Hz,4H),2.33-2.25(m,6H),1.88(quin,J＝7.1Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,139.7,136.1,134.0,129.5,128.7,128.4,127.4,66.9,56.1,53.4,51.2,25.0。
LC/MS(M+H)＝300.16
2-(4-(苄基(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10a
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(37mg,0.14mmol,1当量)和N-甲基苄基胺(25.6mg,27.2μL,0.21mmol,2当量)、NaI(2.1mg,0.014mmol,0.1当量)、Na2CO3(22.3mg,0.21mmol,1.5当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物10a(质量＝64mg，产率＝57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.58(m,3H),7.29-7.20(m,3H),7.16-7.03(m,6H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H),3.30(s,2H),2.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.00(s,3H),1.72(q,J＝7.3Hz,2H),1.43(q,J＝7.3Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,139.8,139.1,136.2,134.2,129.6,129.2,128.9,128.5,128.4,127.5,127.0,62.5,57.1,52.6,42.2,26.4,24.7
LC/MS(M+H)＝348.2
2-(4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10c
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(90mg,0.32mmol,1当量)和1,4-氧氮杂环庚烷(69.3mg,0.65mmol,2当量)、NaI(4.9mg,0.032mmol,0.1当量)、K2CO3(90.0mg,0.65mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝70mg，产率＝59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝4.2Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.28(d,J＝4.2Hz,1H),4.27(t,J＝7.4Hz,2H),3.79(t,J＝6.1Hz,2H),3.75-3.70(m,2H),2.73-2.67(m,4H),2.59-2.53(m,2H),1.94-1.84(m,4H),1.64-1.52(m,2H)13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.7,136.1,134.0,129.5,128.7,128.4,127.4,69.1,68.7,57.8,57.6,53.8,52.4,29.7,26.3,24.7。
LC/MS(M+H)＝328.19
4-苯基-2-(4-(哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮10d
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(125mg,0.38mmol,1当量)和哌啶(129.6mg,1.52mmol,4当量)、NaI(5.7mg,0.038mmol,0.1当量)、K2CO3(105.2mg,0.76mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝95mg，产率＝80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.47-7.38(m,3H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),4.26(t,J＝7.4Hz,2H),2.49-2.32(m,6H),1.87(quin,J＝7.5Hz,2H),1.66-1.54(m,6H),1.47-1.39(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,140.4,136.1,134.0,129.5,128.7,128.4,127.4,58.9,54.5,52.4,26.5,25.7,24.3,23.9
LC/MS(M+H)＝312.20
2-(4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10e
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和氮杂环庚烷(60.4mg,0.6mmol,2当量)、NaI(4.6mg,0.030mmol,0.1当量)、Na2CO3(48.4mg,0.46mmol,1.5当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝96.6mg，产率＝88％)。
LC/MS(M+H)＝326.18
2-(4-(氮杂环辛烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10f
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(90mg,0.32mmol,1当量)和氮杂环辛烷(73.7mg,0.65mmol,2当量)、NaI(4.9mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(90.0mg,0.65mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝106.2mg，产率＝96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.47-7.38(m,3H),7.27(d,1H,J＝4.2Hz),4.26(t,J＝7.4Hz,2H),2.59-2.53(m,4H),2.50(t,J＝7.1Hz,2H),1.9(quin,J＝7.4Hz,2H),1.65-1.48(m,12H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,139.7,136.1,134.1,129.5,128.7,128.4,127.4,58.3,53.9,52.5,27.7,27.2,26.3,26.2,25.2
LC/MS(M+H)＝320.24
2-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10g
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和1,2,3,4-四氢异喹啉(81.1mg,0.61mmol,2当量)、NaI(4.6mg,0.03mmol,0.1当量)、Na2CO3(48.4mg,0.46mmol,1.5当量)起始，在成盐和冻干后获得米色固体状标题化合物(质量＝40.0mg，产率＝33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.47-7.39(m,3H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),7.14-7.06(m,3H),7.04-6.98(m,1H),4.3(t,J＝7.4Hz,2H),3.64(s,2H),2.9(t,J＝5.8Hz,2H),2.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),1.95(quin,J＝7.5Hz,2H),1.70(m,J＝7.5Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,139.8,136.2,134.8,134.4,134.1,129.6,128.8,128.7,128.5,127.5,126.7,126.2,125.7,58.0,56.2,52.5,51.0,29.1,26.5,24.4。
LC/MS(M+H)＝360.17
4-苯基-2-(4-(1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure BDA0003693335820000451
-3-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮10h
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和1,2,3,4-四氢异喹啉(89.7mg,0.61mmol,2当量)、NaI(4.6mg,0.03mmol,0.1当量)、Na2CO3(48.4mg,0.46mmol,1.5当量)起始，在成盐和冻干后获得灰白色固体状标题化合物(质量＝85.0mg，产率＝68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),7.13-7.06(m,4H),4.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.91(dd,J＝6.4Hz,J＝3.8Hz,4H),2.64(d,J＝6.4Hz,4H),2.57-2.51(m,2H),1.9(quin,J＝7.5Hz,2H),1.67-1.57(m,2H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,142.3,139.8,136.2,134.1,129.6,128.9,128.8,128.5,127.5,126.3,58.7,55.5,52.6,36.6,26.6,24.2。
LC/MS(M+H)＝374.18
2-(4-(金刚烷-1-基氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10i
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和1-金刚烷胺(69.1mg,0.46mmol,1.5当量)、NaI(4.6mg,0.03mmol,0.1当量)、Na2CO3(48.4mg,0.46mmol,1.5当量)起始，在成盐和冻干后获得米色固体状标题化合物(质量＝63.7mg，产率＝51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝4.2Hz,1H),7.75-7.67(m,2H),7.44-7.37(m,3H),7.26(d,J＝4.2Hz,1H),4.22(t,J＝7.3Hz,2H),3.00-2.91(m,3H),2.6(t,J＝7.6Hz,2H),2.07-1.97(m,4H),1.86(q,J＝7.6Hz,2H),1.69-1.45(m,18H)。
LC/MS(M+H)＝378.21
2-(4-(金刚烷-1-基(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10j
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和N-甲基金刚烷基-1-胺(119.5mg,0.72mmol,2.5当量)、NaI(3.7mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(80.0mg,0.58mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得米色固体状标题化合物(质量＝63.7mg，产率＝51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.47-7.37(m,3H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),4.27(t,J＝7.4Hz,2H),2.60-2.43(m,2H),2.28(s,3H),2.12-2.05(m,3H),1.88(quin,J＝7.4Hz,2H),1.80-1.68(m,6H),1.68-1.53(m,8H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.7,136.2,134.0,129.4,128.7,128.3,127.4,52.4,48.9,38.2,36.7,33.5,29.6,26.3。
LC/MS(M+H)＝392.19
4-苯基-2-(4-(1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮，10k
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷(88.7mg,0.58mmol,2.0当量)、NaI(4.3mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(80.0mg,0.58mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝71.0mg，产率＝65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.81-7.77(m,2H),7.47-7.38(m,3H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),4.25(t,J＝7.4Hz,2H),3.06-3.00(m,1H),2.89(d,J＝9.6Hz,1H),2.64(dt,J＝11.3Hz,J＝7.0Hz),2.49(dt,J＝11.3Hz,J＝7.0Hz,1H),2.07(d,J＝9.5Hz,1H),1.91(tt,J＝8.0Hz,J＝7.0Hz),1.60-1.43(m,4H),1.34(AB,J＝14.0Hz,1H),1.21(s,3H),1.18-1.01(m,2H),0.99(s,3H),0.86(s,3H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.6,136.0,134.1,129.4,128.7,128.3,127.3,65.1,62.4,57.4,52.5,52.1,45.0,41.6,41.2,36.8,32.1,30.1,26.7,26.1,25.9
LC/MS(M+H)＝380.22
8-(4-(6-氧代-5-苯基哒嗪-1(6H)-基)丁基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮10l
使用针对9b所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(59.1mg,0.58mmol,2.0当量)、NaI(4.6mg,0.03mmol,0.1当量)、Na2CO3(48.4mg,0.46mmol,1.5当量)起始，获得橙色胶状标题化合物(质量＝60.0mg，产率＝56％)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.46-7.38(m,3H),7.28(d,J＝4.2Hz,1H),4.3(t,J＝7.3Hz,2H),3.56-3.47(m,2H),2.67-2.57(m,4H),2.17(d,J＝16.0Hz,2H),2.05-1.901(m,4H),1.64(quin,J＝7.6Hz,2H),1.57(q,2H,J＝7.4Hz)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ210.3,160.2,139.9,136.3,134.1,129.7,128.8,128.5,127.5,58.7,52.4,49.9,47.5,27.9,26.4,26.3。
LC/MS(M+H)＝352.2
2-(4-(苄基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10m
通过根据文献程序的还原胺化从苯甲醛和四氢糠胺制备N-苄基-1-(四氢呋喃-2-基)甲胺。3
3(a)Fujikura,T.Chem.Pharm.Bull.1996,44,1865。
3(b)Shah,R.D.J.Org.Chem.,1996,61,3849。
3(c)关于分析表征，参见Kakiuchi,K.,J.Org.Chem.,2017,82,6748-6763。
使用针对10d所述相同的程序并从在MeCN(2.0mL)–DMF(0.3mL)的混合物中的2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和N-苄基-1-(四氢呋喃-2-基)甲胺(116.5mg,0.61mmol,2.0当量)、NaI(4.6mg,0.03mmol,0.1当量)、Na2CO3(48.4mg,0.46mmol,1.5当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝71.0mg，产率＝51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝4.2Hz,1H),7.79-7.77(m,2H),7.46-7.39(m,3H),7.34-7.27(m,4H),7.26(d,J＝4.2Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),4.22(t,J＝7.2Hz,2H),3.99(quin,J＝6.2Hz,1H),3.79(dt,J＝8.3Hz,J＝6.8Hz,1H),3.74-3.66(m,2H),3.55(d,J＝14.2Hz,1H),2.62-2.43(m,4H),1.96-1.76(m,5H),1.56(quin,J＝7.7Hz,2H),1.1-1.06(m,1H)13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,139.7,137.9,136.2,134.2,129.6,129.0,128.8,128.5,128.2,127.5,126.9,77.9,68.0,59.4,58.3,54.2,52.6,30.3,26.3,25.5,24.4
LC/MS(M+H)＝418.21
2-(4-((2-甲氧基-1-苯基乙基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10n
2-甲氧基-1-苯基乙-1-胺：
将市售2-甲氧基-1-苯基乙-1-酮(200mg,1.26mmol,1当量)溶解在无水EtOH(5mL)中。加入四异丙醇钛(741mg,0.77mL,2.53mmol,2当量)，接着加入7M NH3(0.90mL,6.33mmol,5当量)并且将所得混合物搅拌过夜。然后逐份加入NaBH4(86.2mg,2.27mmol,1.8当量)并在室温下搅拌过夜。通过HPLC监测反应进程。混合物用氨水(6mL)淬灭，导致沉淀。将沉淀物过滤并用H2O(10mL)和EtOAc(2×20mL)洗涤。分离各层并用EtOAc(20mL)萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色胶状物(质量＝191mg，纯度～70％)。粗物质未经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.29(m,5H),4.19(dd,J＝8.7Hz,J＝4.0Hz),3.51(dd,J＝9.2Hz,J＝3.9Hz),3.38(s,3H),3.40-3.35(m,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ142.5,128.5,127.5,126.9,78.9,59.0,55.5。
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和2-甲氧基-1-苯基乙-1-胺(146.2mg,0.61mmol,2.0当量)、NaI(4.6mg,0.03mmol,0.1当量)、Na2CO3(48.6mg,0.46mmol,1.5当量)起始，在成盐和冻干后获得米色固体状标题化合物(质量＝45.0mg，产率＝36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.79(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.47-7.40(m,3H),7.37-7.29(m,4H),7.27-7.23(m,2H),4.22(t,J＝7.3Hz,1H),3.46-3.36(m,2H),3.35(s,3H),2.50(qt,J＝12.2Hz,J＝7.1Hz,2H),1.96-1.80(m,3H),1.56(quin,J＝7.5Hz,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,140.9,139.8,136.2,134.2,129.6,128.9,128.5,128.4,127.7,127.5,127.4,77.9,63.1,59.0,52.7,47.4,27.6,26.3。
LC/MS(M+H)＝378.17
2-(4-((2-甲氧基-1-苯基乙基)(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10o
2-甲氧基-N-甲基-1-苯基乙-1-胺：
使用针对制备2-甲氧基-1-苯基乙-1-胺所述相同的程序并从2-甲氧基-1-苯基乙-1-酮(500mg,0.46mL,3.33mmol)和NH2Me(5当量)起始，获得黄色油状标题化合物(m＝90mg,16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.29(m,5H),3.67(dd,J＝9.1Hz,J＝3.9Hz),3.37(dd,J＝9.2Hz,J＝3.9Hz,1H).2.21(s,3H),.1.90(bs,1H)
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(65mg,0.23mmol,1当量)和2-甲氧基-N-甲基-1-苯基乙-1-胺(73.8mg,0.45mmol,1.9当量)、NaI(3.5mg,0.02mmol,0.1当量)、K2CO3(64.9mg,0.47mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝31.0mg，产率＝34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.47-7.39(m,3H),7.34-7.22(m,6H),4.23(t,J＝7.3Hz,2H),3.81-3.75(m,1H),3.72-3.67(m,1H),3.59-3.57(m,1H),3.32(s,3H),2.55-2.30(m,2H),2.22(s,3H),1.84-1.82(m,2H),1.56(quin,J＝7.9Hz,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.6,136.0,134.0,129.5,128.7,128.5,128.4,128.1,127.4,127.2,74.2,67.6,58.9,54.2,52.5,38.8,26.1；24.4。
LC/MS(M+H)＝392.23
2-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10p
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和2-甲基氨基乙醇(45.7mg,0.61mmol,2.0当量)、NaI(4.6mg,0.03mmol,0.1当量)、Na2CO3(48.5mg,0.46mmol,1.5当量)起始，在成盐和冻干后获得米色固体状标题化合物(质量＝76.0mg，产率＝74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝4.2Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),7.46-7.38(m,3H),7.26(d,J＝4.2Hz,1H),4.27(t,J＝7.5Hz,2H),3.59(t,J＝5.3Hz,2H),3.12-3.03(bs,1H),2.53(t,J＝5.4Hz,2H),2.48(t,J＝7.3Hz,2H),2.25(s,3H),1.89(quin；J＝7.6Hz,2H),1.58(quin,J＝7.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,139.8,136.3,134.0,129.6,128.8,128.5,127.6,59.1,58.5,57.1,52.4,41.6,26.1,24.3。
LC/MS(M+H)＝302.18
2-(4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10q
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和N-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺(74.8mg,0.58mmol,1.9当量)、NaI(4.3mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(79.6mg,0.47mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝36.0mg，产率＝35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.48-7.37(m,3H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),4.25(t,J＝7.3Hz,2H),3.95(ddd,J＝11.8Hz,J＝10.9Hz,J＝4.4Hz,2H),3.41-3.32(m,2H),2.48(d,J＝6.8Hz,1H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.17(s,3H),2.16-2.13(m,2H),1.91-1.82(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.53(quin,J＝7.4Hz,2H),1.35-1.15(m,2H)。
LC/MS(M+H)＝356.21
4-苯基-2-(4-(3-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮10r
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和3-苯基哌啶(98.2mg,0.60mmol,2.0当量)、NaI(4.6mg,0.30mmol,0.1当量)、K2CO3(84.2mg,0.60mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝81.0mg，产率＝69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝4.2Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),7.46-7.39(m,3H),7.32-7.17(m,6H),4.26(t,J＝7.2Hz,2H),3.00(t,J＝12.9Hz,2H),2.87-2.76(m,1H),2.42(ddd,J＝9.2Hz,J＝6.2Hz,J＝1.8Hz,2H),2.01-1.83(m,5H),1.81-1.67(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.45(qd,J＝12.4Hz,J＝4.6Hz,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,144.7,139.6,134.0,129.5,128.7,128.4,127.4,127.2,126.3,61.3,58.7,53.9,52.5,42.9,31.6,26.5,25.8,24.1。
LC/MS(M+H)＝388.22
4-苯基-2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮10s
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和4-苯基哌啶(39.28mg,0.30mmol,1.0当量)、NaI(3.6mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(84.2mg,0.60mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝81.0mg，产率＝69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝4.2Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),7.49-7.39(m,3H),7.32-7.16(m,6H),4.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.1(dq,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz,2H),2.56-2.45(m,3H),2.15-2.05(m,2H),1.96-1.81(m,6H),1.72-1.61(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,146.1,139.7,136.2,134.0,129.5,128.7,128.4,128.3,127.4,126.9,126.2,58.5,54.3,52.3,42.6,33.2,26.4,24.0。
LC/MS(M+H)＝388.23
2-(4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10t
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和哌啶-3-基甲醇(70.1mg,0.61mmol,1.0当量)、NaI(3.6mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(84.2mg,0.60mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝94.0mg，产率＝83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.47-7.38(m,3H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),4.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.62(dd,J＝10.5Hz,J＝5.3Hz,1H),3.53(dd,J＝10.5Hz,J＝6.0Hz,1H),2.82-2.76(m,1H),2.68-2.55(m,2H),2.38(dd,J＝8.8Hz,J＝6.9Hz,2H),2.20-2.00(m,2H),1.87(quin,J＝7.2Hz,2H),1.83-1.73(m,2H),1.72-1.52(m,4H),1.20-1.08(m,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.7,136.2,134.0,129.5,128.7,128.4,127.4,67.1,58.6,57.4,54.3,52.4,37.8,27.6,26.4,24.5,23.9。
LC/MS(M+H)＝342.20
2-(4-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10u
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和2-哌啶乙醇(75.3mg,0.6mmol,2.0当量)、NaI(4.3mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(80.0mg,0.57mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝44.0mg，产率＝45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.46-7.38(m,3H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),4.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.87(ddd,J＝10.8Hz,J＝6.6Hz,J＝4.4Hz,1H),3.72(ddd,J＝10.8Hz,J＝7.4Hz,J＝4.2Hz,1H),3.05(ddd,J＝12.7Hz,J＝7.1Hz,J＝2.9Hz,1H),2.88(ddd,J＝12.8Hz,J＝9.0Hz,J＝6.7Hz,1H),2.73-2.66(m,1H),2.55(ddd,J＝12.8Hz,J＝9.1Hz,J＝5.8Hz,1H),2.35-2.27(m,1H),1.93-1.78(m,3H),1.72-1.63(m,3H),1.62-1.51(m,3H),1.48-1.35(m,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.6,136.2,134.0,129.5,128.7,128.4,127.5,61.9,52.6,52.2,49.5,31.6,27.3,26.2,24.1,22.6,22.5。
LC/MS(M+H)＝356.22
4-苯基-2-(4-(3-苯基吗啉基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮10v
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和3-苯基吗啉(85.0mg,0.52mmol,1.8当量)、NaI(4.3mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(80.0mg,0.57mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝50.0mg，产率＝39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.72(m,3H),7.46-7.38(m,3H),7.37-7.21(m,5H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H),4.16(t,J＝7.4Hz,2H),3.95-3.88(m,1H),3.78-3.65(m,2H),3.37(t,J＝11.3Hz,1H),3.26(dd,J＝9.9Hz,J＝3.2Hz,1H),2.97(dt,J＝11.6Hz,J＝2.0Hz,1H),2.57-2.46(m,1H),2.3(td,J＝11.8Hz,J＝3.1Hz,1H),2.02-1.95(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.73-1.61(m,1H),1.57-1.42(m,2H)。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.9,139.6,136.0,134.0,129.5,128.7,128.5,128.4,128.2,127.6,127.3,73.5,67.7,67.5,54.3,52.5,51.7,26.0,23.4
LC/MS(M+H)＝390.21
4-苯基-2-(4-(2-苯基吗啉基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮10w
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和3-苯基吗啉(85.0mg,0.52mmol,1.8当量)、NaI(4.3mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(80.0mg,0.57mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝71.0mg，产率＝63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.48-7.41(m,3H),7.39-7.31(m,4H),7.30-7.25(m,1H),7.28(d,J＝4.2Hz,1H),4.56(dd,J＝10.0Hz,J＝2.4Hz,1H),4.26(t,J＝7.2Hz,2H),4.03(ddd,J＝11.4Hz,J＝3.5Hz,J＝1.8Hz,1H),3.84(td,J＝11.7Hz,J＝2.7Hz,1H),2.94dt,J＝11.5Hz,J＝2.1Hz,1H),2.81(dt,J＝11.4Hz,J＝1.9Hz,1H),2.44(dd,J＝8.5Hz,J＝6.6Hz,2H),2.24(td,J＝11.2Hz,J＝3.2Hz,1H),2.06(t,J＝10.9Hz,1H),1.92(quin,J＝7.4Hz,2H),1.82(quin,J＝7.6Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,140.4,139.7,136.1,134.0,129.5,128.7,128.4,128.3,127.7,127.4,126.2,78.2,67.1,60.6,52.9,52.4,26.3,23.7。
LC/MS(M+H)＝390.21
2-(4-(2,6-二甲基吗啉基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮10x
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(80mg,0.30mmol,1当量)和2,6-二甲基吗啉(58.3mg,0.50mmol,2.0当量)、NaI(3.8mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(70.0mg,0.50mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝61.0mg，产率＝71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝4.2Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.45-7.36(m,3H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H),4.25(t,J＝7.2Hz),3.70-3.60(m,2H),2.72(dd,J＝11.1Hz,J＝1.8Hz),2.34(dd,J＝8.5Hz,J＝6.6Hz),1.87(tt,J＝8.1Hz,J＝6.8Hz),1.67(t,J＝10.7Hz,2H),1.61-1.52(m,2H),1.12(d,J＝6.1Hz,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.7,136.1,134.0,129.5,128.7,128.4,127.4,71.6,59.5,58.2,52.3,26.3,23.7,19.2。
2-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮10z
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(50mg,0.19mmol,1当量)和1-苄基哌嗪(67.1mg,0.38mmol,2.0当量)、NaI(2.9mg,0.019mmol,0.1当量)、Na2CO3(40.5mg,0.38mmol,2.0当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝71.8mg，产率＝94％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝4.2Hz,1H),7.74-7.70(m,2H),7.41-7.33(m,3H),7.28-7.23(m,4H),7.23-7.15(m,1H),7.20(d,J＝4.2Hz,1H),4.21(t,J＝7.4Hz,2H),3.45(s,2H),2.57-2.30(m,8H),2.34(t,J＝7.7Hz,2H),1.83(quin,J＝7.5Hz,2H),1.53(quin,J＝7.6Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.6,138.1,136.1,134.0,129.5,129.2,128.7,128.4,128.2,127.4,127.0,63.0,58.2,53.2,53.0,52.5,26.4,24.1。
LC/MS(M+H)＝403.25
2-[4-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮11a
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(50mg,0.19mmol,1当量)和4-苄基哌嗪(66.7mg,0.38mmol,2.0当量)、NaI(2.9mg,0.019mmol,0.1当量)、Na2CO3(40.5mg,0.38mmol,2.0当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝59mg，产率＝77％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝4.2Hz,1H),7.83-7.77(m,2H),7.48-7.40(m,3H),7.32-7.24(m,3H),7.22-7.12(m,3H),4.27(t,J＝7.3Hz,2H),2.31(dt,J＝11.0Hz,J＝3.2Hz,2H),2.53(d,J＝7.1Hz,2H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),1.93-1.80(m,4H),1.71-1.47(m,5H),1.32(qd,J＝12.0Hz,J＝3.2Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,140.7,139.6,136.1,134.0,129.5,129.1,128.7,128.4,128.1,127.4,125.7,58.6,54.0,52.5,43.2,37.9,32.1,26.5,24.2。
LC/MS(M+H)＝402.25
2-{4-[苄基(乙基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮11b
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(50mg,0.19mmol,1当量)和N-乙基苄基胺(77.2mg,0.57mmol,3.0当量)、NaI(2.9mg,0.019mmol,0.1当量)、Na2CO3(40.5mg,0.38mmol,2.0当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝15mg，产率＝22％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.47-7.38(m,3H),7.33-7.24(m,4H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),4.23(t,J＝7.3Hz,2H),3.54(s,2H),2.53-2.44(m,4H),1.86(quin,J＝7.7Hz,2H),1.55(quin,J＝7.4Hz,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,140.0,139.6,136.1,134.2,129.5,128.8,128.7,128.4,128.1,127.4,126.7,58.1,52.8,52.6,47.2,26.3,24.3,14.2。
LC/MS(M+H)＝362.21
2-{4-[环己基(甲基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮11c
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(50mg,0.19mmol,1当量)和N-甲基环己基胺(64.6mg,0.57mmol,3.0当量)、NaI(2.9mg,0.019mmol,0.1当量)、Na2CO3(40.5mg,0.38mmol,2.0当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝43.7mg，产率＝68％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝4.2Hz,1H),7.79-7.74(m,2H),7.45-7.36(m,3H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H),4.25(t,J＝7.5Hz,2H),2.46(t,J＝7.6Hz,2H),2.41-2.29(m,2H),2.22(s,3H),1.85(quin,J＝7.5Hz,2H),1.79-1.68(m,4H),1.64-1.46(m,3H),1.20-1.12(m,3H),1.11-0.99(m,1H).)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.6,136.1,134.0,129.4,128.7,128.3,127.4,62.4,53.12,52.5,37.6,28.5,26.4,26.3,26.0,25.1。
LC/MS(M+H)＝340.23
4-苯基-2-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮11d
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(50mg,0.19mmol,1当量)和1-苯基哌嗪(61.7mg,0.38mmol,2.0当量)、NaI(2.9mg,0.019mmol,0.1当量)、Na2CO3(40.5mg,0.38mmol,2.0当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝57.3mg，产率＝78％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.81-7.76(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.30-7.22(m,3H),6.96-6.89(m,2H),6.85(t,J＝7.3Hz,1H),4.29(t,J＝7.2Hz,2H),3.22-3.17(m,4H),2.66-2.55(m,4H),2.45(t,J＝7.7Hz,2H),1.92(quin,J＝7.6Hz,2H),1.63(quin,J＝7.6Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.3,151.3,139.7,136.2,134.0,129.5,129.1,128.7,128.4,127.4,119.6,116.0,58.2,53.3,52.4,49.2,26.4,24.1。
LC/MS(M+H)＝389.23
2-{4-[(4aR,8aS)-十氢喹啉-1-基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮11e
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(50mg,0.19mmol,1当量)和(4aR,8aS)-十氢喹啉(47.7mg,0.34mmol,1.8当量)、NaI(2.9mg,0.019mmol,0.1当量)、Na2CO3(40.5mg,0.38mmol,2.0当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝27.6mg，产率＝40％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝4.2Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.44-7.35(m,3H),7.24(d,J＝4.2Hz,1H),4.23(t,J＝7.3Hz,1H),3.02(d,J＝11.4Hz,1H),2.86-2.77(m,1H),2.69-2.58(m,1H),2.31(t,J＝11.4Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.94-1.69(m,6H),1.65-1.51(m,6H),1.44-1.31(m,1H),1.28-0.89(m,6H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,139.7,136.3,134.0,129.5,128.7,128.4,127.5,66.1,53.2,52.1,51.9,41.0,33.1,32.0,29.3,26.4,25.7,25.5,24.7,21.1。
LC/MS(M+H)＝366.25
4-苯基-2-[4-(硫代吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮11u
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(50mg,0.19mmol,1当量)和四氢-2H-1,4-噻嗪(98.2mg,0.95mmol,5.0当量)、NaI(2.9mg,0.019mmol,0.1当量)、Na2CO3(40.5mg,0.38mmol,2.0当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝55.4mg，产率＝88％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝4.2Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.23(d,J＝4.1Hz,1H),4.21(t,J＝7.3Hz,2H),2.67-2.59(m,10H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),1.82(quint,J＝7.8Hz,2H),1.25(quint,J＝7.3Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,139.8,136.2,134.0,129.5,128.7,128.4,127.4,58.8,55.0,52.4,27.9,26.3,23.6。
LC/MS(M+H)＝330.16
2-{4-[环己基(乙基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮11g
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮4a(50mg,0.19mmol,1当量)和N-乙基环己胺(43.6mg,0.34mmol,1.8当量)、NaI(2.9mg,0.019mmol,0.1当量)、Na2CO3(40.5mg,0.38mmol,2.0当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝19.6mg，产率＝29％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝4.2Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.44-7.35(m,3H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H),4.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.85-2.49(m,5H),1.95-1.82(m,4H),1.80-1.73(m,2H),1.68-1.56(m,3H),1.31-1.02(m,8H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ139.7,136.3,134.0,129.5,128.7,128.4,127.5,60.4,52.0,49.4,44.5,28.5,26.2,26.1,26.0,25.9,16.0
LC/MS(M+H)＝354.25
4-(4-氟苯基)-2-(4-吗啉基丁基)哒嗪-3(2H)-酮11h
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-(4-氟苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮4b(28mg,0.1mmol,1当量)和2,6-二甲基吗啉(16.8mg,0.20mmol,2.0当量)、NaI(1.5mg,0.01mmol,0.1当量)、K2CO3(26.6mg,0.19mmol,2.0当量)起始，获得标题化合物11h(质量＝23.0mg，产率＝72％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.75(m,3H),7.25(d,J＝4.2Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),4.26(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(dd,J＝5.4Hz,J＝4.1Hz,4H),2.47-2.33(m,6H),1.89(quin.,J＝7.6Hz,2H),1.58(m,J＝7.7Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.7,162.3,159.9,103.6,136.1,130.7,130.6,127.1,115.5,115.3,66.9,58.6,53.7,52.4,26.3,23.7,LC/MS(M+H)＝332.15
4-(4-羟基苯基)-2-(4-吗啉基丁基)哒嗪-3(2H)-酮11i
步骤1：2-(4-吗啉基丁基)-4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮4c(80mg,0.22mmol,1当量)和吗啉(38.4mg,0.44mmol,2.0当量)、NaI(3.3mg,0.02mmol,0.1当量)、K2CO3(61.0mg,0.44mmol,2.0当量)起始，在通过使用AcOEt/MeOH95/5作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化后获得标题化合物11i(质量＝47.0mg，产率＝50％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝4.3Hz,1H),7.78-7.73(m,2H),7.21(d,J＝4.3Hz,1H),7.10-7.06(d,2H),5.47(t,J＝3.2Hz,1H),4.23(t,J＝7.5Hz,2H),3.86(ddd,J＝11.4Hz,J＝9.8Hz,J＝3.2Hz,1H),3.68(dd,J＝4.8Hz,J＝4.4Hz,4H),3.69(dt,J＝11.5Hz,J＝4.1Hz,1H),2.43-2.33(m,6H),2.07-1.94(m,1H),1.91-1.81(m,4H),1.73-1.61(m,2H),1.62-1.50(m,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.4,158.4,139.4,136.4,130.3,127.3,126.4,116.4,96.3,67.2,62.2,58.8,53.9,52.6,30.5,26.5,25.4,23.9,18.8。
步骤2：4-(4-羟基苯基)-2-(4-吗啉基丁基)哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐11i
将上述产物(47mg,0.11mmol,1当量)溶解在THF(0.45mL)中并加入1N HCl(0.22mL,2当量)。然后将所得混合物在室温下搅拌1小时。在真空中蒸发挥发物，并且粗物质用无水Et2O湿磨。将沉淀物过滤，得到呈盐酸盐形式的标题产物(质量＝25mg，产率＝60％)
LC/MS(M+H)＝330.13。
2-(4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}丁基)-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，11t
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)哒嗪-3(2H)-酮4c(60mg,0.23mmol,1当量)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(90.5mg,0.91mmol,4.0当量)、NaI(3.4mg,0.02mmol,0.1当量)、Na2CO3(48.6mg,0.46mmol,2.0当量)起始，在通过使用AcOEt/MeOH 95/5作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化后获得标题化合物11t(质量＝43.1mg，产率＝58％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝4.2Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.31-7.22(m,3H),7.11(d,J＝4.2Hz,1H),4.56(s,4H),4.07(t,J＝7.3Hz,2H),3.18(s,4H),2.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.69(quin,J＝7.5Hz,2H),1.24(quin,J＝7.6Hz,2H).)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.2,139.8,136.3,134.1,129.6,128.8,128.5,127.6,81.2,63.8,59.1,52.3,50.8,26.2,24.7
LC/MS(M+H)＝330.16
2-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮11v
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮4d(60mg,0.22mmol,1当量)和N-甲基苄基胺(39.4mg,42μL,0.32mmol,1.5当量)、NaI(3.2mg,0.02mmol,0.1当量)、Na2CO3(34.5mg,0.32mmol,1.5当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝38.3mg，产率＝49％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.72(m,2H),7.42-7.38(m,3H),7.33-7.27(m,4H),7.25-7.21(m,1H),7.15(s,1H),4.18(t,J＝7.4Hz,2H),3.55(s,2H),2.49(t,J＝7.5Hz,2H),2.34(s,3H),2.22(s,3H),1.85(quin,J＝7.5Hz,2H),1.67-1.60(m,2H).)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.3,144.4,139.6,134.3,129.7,129.5,129.4,128.9,128.6,128.5,127.5,62.1,56.9,52.2,41.9,26.4,24.2,21.1。
LC/MS(M+H)＝362.16
2-[4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基]-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮11w
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮4d(50mg,0.18mmol,1当量)和六亚甲基亚胺(26.9mg,30.5μL,0.27mmol,1.5当量)、NaI(2.7mg,0.018mmol,0.1当量)、Na2CO3(28.7mg,0.27mmol,1.5当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝37.3mg，产率＝61％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74-7.71(m,2H),7.40-7.35(m,3H),7.13(s,1H),4.16(t,J＝7.4Hz,2H),2.60(t,J＝5.4Hz,4H),2.50(t,J＝7.7Hz,2H),2.32(s,3H),1.80(quin,J＝7.6Hz,2H),1.60-1.50(m,10H).)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.3,144.3,139.5,134.3,129.6,129.5,128.9,128.4,57.9,55.6,52.3,27.8,27.1,26.6,24.7,21.1。
LC/MS(M+H)＝340.18
2-(5-吗啉基戊基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮12
使用针对10d所述相同的程序并从2-(5-溴戊基)-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮5a(110mg,0.34mmol,1当量)和吗啉(149.2mg,151μL,1.7mmol,5.0当量)、NaI(4.3mg,0.03mmol,0.1当量)、K2CO3(80.0mg,0.57mmol,2.0当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝92.0mg，产率＝82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.28(d,J＝4.2Hz,1H),4.24(t,J＝7.4Hz,2H),3.70(t,J＝4.7Hz,4H),2.46-2.39(m,4H),2.27-2.29(m,2H),1.88(quin,J＝7.6Hz,2H),1.60-1.52(m,2H),1.47-1.37(m,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ160.2,139.7,136.5,133.9,129.6,128.7,128.4,127.7,63.6,57.7,51.8,51.7,27.6,23.8,22.7。
LC/MS(M+H)＝328.20
2-[6-(吗啉-4-基)己基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮13
使用针对10d所述相同的程序并从2-(6-氯己基)-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮6a(50mg,0.17mmol,1当量)和吗啉(74.9mg,76μL,0.86mmol,5当量)、NaI(2.6mg,0.017mmol,0.1当量)、Na2CO3(36.6mg,0.34mmol,2当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝43mg，产率＝73％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝4.2Hz,1H),7.65-7.60(m,2H),7.30-7.23(m,3H),7.11(d,J＝4.2Hz,1H),4.08(t,J＝7.4Hz,2H),3.54(t,J＝4.8Hz,4H),2.31-2.21(m,4H),2.16(t,J＝7.4Hz,2H),1.7(quinJ＝7.3Hz,2H),1.34(quin,J＝7.0Hz,2H),1.28-1.16(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,139.6,136.1,134.0,129.5,128.7,128.3,127.4,67.0,59.0,53.7,52.6,28.2,27.1,26.6,26.3。
LC/MS(M+H)＝342.22
2-(4-吗啉基丁基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮14
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮6a(120mg(～80％纯度),0.45mmol,1.0当量)和吗啉(199mg,200μL,2.28mmol,5.0当量)、NaI(6.3mg,0.045mmol.,0.1当量)、K2CO3(126.2mg,0.91mmol,2.0当量)起始，获得标题化合物(质量＝94.0mg，产率＝66％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.53-7.47(m,3H),7.04(d,J＝2.3Hz,1H),4.22(t,J＝7.3Hz,2H),3.71(t,J＝4.8Hz,4H),2.45-2.38(m,6H),1.88(quin,J＝7.4Hz,2H),1.63-1.54(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.6,143.5,135.7,133.9,130.2,129.4,126.8,124.6,66.9,58.5,53.7,51.3,26.4,23.6
LC/MS(M+H)＝314.18
2-(5-吗啉基戊基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮15
使用针对9b所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮6a(120mg(～85％纯度),0.37mmol,1当量)和吗啉(162.7mg,164μL,1.87mmol,5.0当量)、NaI(5.6mg,0.04mmol,0.1当量)、K2CO3(103.3mg,0.74mmol,2.0当量)起始，获得标题化合物(质量＝104.0mg，产率＝85％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝2.3Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.53-7.47(m,3H),7.05(d,J＝2.3Hz,1H),4.2(t,J＝7.6Hz,2H),3.71(t,J＝4.9Hz,4H),2.45-2.41(m,4H),2.37-2.31(m,2H),1.87(quin,J＝7.3Hz,2H),1.59-1.52(m,2H),1.46-1.37(m,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ160.5,143.4,135.6,134.0,130.2,129.4,126.8,124.6,67.0,58.9,53.8,51.5,28.3,26.2,24.6。
LC/MS(M+H)＝328.20
方法2：
当通式9-15的氮杂环烷基基团在其结构中呈现酮时，在这种特定情况下，这种氧代官能团可以容易地借助于硼氢化物试剂(例如硼氢化钠)还原为醇，得到通式16的产物。
方案2
Figure BDA0003693335820000641
实施例A-2：制备2-(4-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮16
向8-(4-(6-氧代-5-苯基哒嗪-1(6H)-基)丁基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮10l(50mg,0.14mmol,1当量)于MeOH(1mL)中的溶液中逐份加入NaBH4(10.9mg,0.28mmol,2当量)并且将所得混合物在25℃下搅拌1h。通过TLC(EtOAc/MeOH/33％NH4OH 85/15/1)监测反应进程。所得混合物用饱和NH4Cl溶液(3mL)淬灭，用H2O(2mL)稀释并用EtOAc(8mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。粗物质通过使用作为洗脱剂的EtOAc/MeOH/33％NH4OH 85/15/1的快速硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(质量＝43,0mg，产率＝78％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
LC/MS(M+H)＝354.19
方法3：
或者，Suzuki-Miyaura交叉偶联反应可以在序列的后面进行，从而能够以更收敛的方法在位置4上引入各种芳基或芳烷基取代基。使用前面描述的相同条件，氯哒嗪酮衍生物用适当的烷基-二卤化物进行N-烷基化，得到中间体17。17与合适的硼酸试剂在Suzuki-Miyaura条件下的衍生化步骤，产生中间体18、19和22，所述中间体最终参与了亲核取代反应，给出本发明的实施例(化合物11和20)。使用Pd/C(10％)在大气压下对20进行催化氢化，得到通式21的化合物，如方案3中所描绘
方案3
Figure BDA0003693335820000651
条件：a)Br(CH2)n'+3-Cl，NaH，DMF，O℃→25℃，12h；b)Ar-B(OH)2或Ar(CH2＝CH2)-B(OH)2，Na2CO3，Pd(PPh3)4，DME-H2O，100℃，30min，微波照射；c)NHR3R4，NaI，Na2CO3，MeCN，80℃，过夜。
4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17
反应在氩气氛下在无水条件中进行。向冷却至0℃的4-氯哒嗪-3(2H)-酮1(1.0g,7.67mmol,1当量)于无水DMF(26.5mL)中的溶液中逐份加入NaH(1.5当量,276mg,11.5mmol)并将混合物在0℃下搅拌30min。然后，在0℃下加入1-溴-4-氯丁烷(3.95g,2.66mL,22.9mmol,3.0当量)并且使混合物升温至室温并搅拌3h。混合物用H2O(5mL)淬灭并用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。粗物质通过硅胶柱色谱法(固体负载，洗脱剂：庚烷/EtOAc:1/2)纯化，得到黄色油状标题化合物(质量＝1.48g，产率＝88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.77(m,3H),7.25(d,J＝4.3Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),4.28(t,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.59(t,J＝6.5Hz,2H),2.10–1.97(m,2H),1.91–1.81(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.9,160.4,139.3,136.5,130.3,126.3,114.0,55.5,51.7,44.6,29.8,25.9。
2-(4-氯丁基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18a
向微波小瓶(烘干并在氩气下)中装入4-甲氧基苯基硼酸(68.7mg,0.45mmol,2.0当量)、4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)、碳酸钠(72.3mg,0.68mmol,3当量)。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(13.2mg,5mol％)，接着加入DME(1.2mL)和H2O(0.36mL)。将小瓶适当封盖并且将混合物容器抽空并用氩气回填(过程重复3次)，并在微波照射下在100℃下加热，直至起始材料完全转化。通过HPLC监测反应转化率并通常在30min内完成。冷却至室温后，将反应混合物蒸发至干。粗物质通过EtOAc(30mL)和H2O(50mL)分配。水相用EtOAc(20mL)萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)并蒸发。粗物质通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷，1/4)纯化，得到标题化合物(质量＝60mg，产率＝91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.77(m,3H),7.25(d,J＝4.3Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),4.28(t,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.59(t,J＝6.5Hz,2H),2.10–1.97(m,2H),1.91–1.81(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.9,160.4,139.3,136.5,130.3,126.3,114.0,55.5,51.7,44.6,29.8,25.9。
2-(4-氯丁基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18b
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和4-氯苯硼酸(70.7mg,0.45mmol,2当量)起始，获得标题化合物(质量＝45.2mg，产率＝67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝4.2Hz,1H),7.78–7.73(m,2H),7.45–7.39(m,2H),7.28(d,J＝4.2Hz,1H),4.28(t,J＝7.1Hz,2H),3.59(t,J＝6.5Hz,2H),2.09–1.97(m,2H),1.92–1.82(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,138.6,136.3,135.9,132.4,130.2,128.8,127.5,51.8,44.5,29.8,25.9。
2-(4-氯丁基)-4-(3-氯苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18c
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和3-氯苯基硼酸(70.7mg,0.45mmol,2当量)起始，获得标题化合物(质量＝61mg，产率＝90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝4.2Hz,1H),7.81t,J＝1.9Hz,1H),7.68(dt,J＝6.9Hz,J＝1.9Hz),7.40-7.32(m,2H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),4.27(t,J＝7.1Hz,2H),3.58(t,J＝6.6Hz,2H),2.01(quin,J＝7.1Hz,2H),1.88-1.80(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.8,138.3,136.3,135.7,134.5,129.8,129.7,128.9,127.9,126.9,51.6,44.5,29.8,25.8。
2-(4-氯丁基)-4-(2-氯苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18d
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和2-氯苯基硼酸(70.7mg,0.45mmol,2当量)起始，获得标题化合物(质量＝66mg，产率＝98％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.45-7.42(m,1H),7.36-7.28(m,3H),7.19(d,J＝4.2Hz,1H),4.25(t,J＝7.1Hz,2H),3.56(t,J＝6.5Hz,2H),2.0(quin,J＝7.3Hz,2H),1.82(quin,J＝7.0Hz,2H).)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.5,139.3,135.7,133.1,133.0,131.0,130.5,130.2,130.0,126.7,51.4,44.3,29.5,25.8
2-(4-氯丁基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮18e
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和4-三氟甲基苯基硼酸(85.9mg,0.45mmol,2当量)起始，获得标题化合物(质量＝72.5mg，产率＝97％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.2Hz,2H,7.81(d,J＝4.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝4.2Hz,1H),4.23(t,J＝7.1Hz,2H),3.53(t,J＝6.6Hz,2H),1.97(quin,J＝7.4Hz,2H),1.8(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ130.0,138.3,137,4,136.1,131.3(q,J＝32.4Hz),129.1,128.2,125.3(q,J 3.7Hz),125.2(q,J＝265.6Hz),51.6,44.3,29.5,25.5。
19F(376MHz,CDCl3)-62.70
2-(4-氯丁基)-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18f
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和3-噻吩硼酸(57.9mg,0.45mmol,2当量)起始，获得标题化合物(质量＝53.7mg，产率＝88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),7.82(d,J＝4.3Hz,1H),7.53(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.42(d,J＝4.3Hz,1H),7.38(dd,J＝5.2,3.1Hz,1H),4.30(t,J＝7.1Hz,2H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),2.10–1.97(m,2H),1.93–1.80(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.8,136.4,134.0,133.7,129.3,126.2,125.8,124.9,51.8,44.6,29.8,25.9。
2-(4-氯丁基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18g
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和3-呋喃硼酸(50.6mg,0.45mmol,2当量)起始，获得标题化合物(质量＝43.8mg，产率＝77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(t,J＝1.2Hz,1H),7.80(d,J＝4.3Hz,1H),7.52–7.47(m,1H),7.29(d,J＝4.3Hz,1H),6.73(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),4.29(t,J＝7.1Hz,2H),3.58(t,J＝6.5Hz,2H),2.08–1.96(m,2H),1.90–1.78(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.2,146.2,143.4,136.2,132.5,123.8,119.0,107.5,51.6,44.5,29.8,25.9。
4-(1-苯并呋喃-2-基)-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18h
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和苯并呋喃-2-硼酸(73.2mg,0.45mmol,2当量)起始，获得标题化合物(质量＝43.4mg，产率＝63％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝1.0Hz,1H),7.90(d,J＝4.3Hz,1H),7.79(d,J＝4.3Hz,1H),7.67(ddd,J＝7.7,1.3,0.7Hz,1H),7.50(dq,J＝8.3,0.9Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.4,7.2,1.3Hz,1H),7.30–7.22(m,1H),4.33(t,J＝7.1Hz,2H),3.61(t,J＝6.5Hz,2H),2.06(tt,J＝8.7,6.8Hz,2H),1.93–1.83(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.8,155.0,148.9,136.3,129.1,126.5,123.5,122.6,112.9,111.2,51.6,44.5,29.8,25.9。
2-(4-氯丁基)-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18i
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和3-吡啶基硼酸(55.6mg,0.45mmol,2当量)起始，获得标题化合物(质量＝53.1mg，产率＝89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(dd,J＝2.3Hz,J＝0.9Hz,1H),8.60(dd,J＝4.9Hz,J＝1.6Hz,1H),8.21(dt,J＝8.0Hz,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝4.2Hz,1H),7.34(ddd,J＝8.0Hz,J＝4.9Hz,J＝0.9Hz,1H),7.31(d,J＝4.2Hz,1H),4.25(t,J＝7.0Hz,2H),3.55(t,J＝6.7Hz,2H),1.99(quin,J＝7.3Hz,2H),1.82(quin,J＝6.9Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.7,150.4,149.0,136.6,136.4,136.2,129.9,127.7,123.0,51.4,44.2,29.5,25.7。
2-(4-氯丁基)-4-(3,5-二氯苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18j
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并在85℃下在经典加热(3h)下从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和3,5-二氯苯基硼酸(43.1mg,0.23mmol,1当量)起始，获得棕色油状标题化合物(质量＝52.6mg，产率＝70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝4.2Hz,1H),7.69(d,J＝1.9Hz,2H),7.39(t,J＝1.9Hz,1H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),4.26(t,J＝7.1Hz,2H),3.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.88-1.79(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.4,136.9,136.6,136.0,135.1,129.5,128.1,127.1,51.8,44.4,29.6,25.7。
2-(4-氯丁基)-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮19a
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和(E)-苯乙烯基硼酸(66.9mg,0.45mmol,2当量)起始，获得标题化合物(质量＝52.9mg，产率＝81％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝16.3Hz,1H),7.76(d,J＝4.3Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.40–7.34(m,2H),7.34–7.28(m,1H),7.24–7.20(m,2H),7.17(d,J＝0.7Hz,0H),4.26(t,J＝7.1Hz,2H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),2.02(ddt,J＝8.5,7.2,6.1Hz,2H),1.91–1.81(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,137.0,136.6,136.4,136.4,129.1,128.9,127.5,124.8,121.6,51.4,44.5,29.7,25.9。
2-(4-氯丁基)-4-(环己-1-烯-1-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮22a
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(50mg,0.23mmol,1.0当量)和(环己-1-烯-1-基)硼酸(57.0mg,0.45mmol,2当量)起始，获得黄色油状标题化合物(质量＝29.6.9mg，产率＝49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝4.4Hz,1H),7.04(tt,J＝4.1Hz,J＝1.5Hz,1H),6.96(d,J＝4.3Hz,1H),4.19(t,J＝7.1Hz,2H),3.54(t,J＝6.6Hz,2H),2.33-2.27(m,2H),2.27-2.20(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.84-1.77(m,2H),1.75-1.69(m,2H),1.66-1.58(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.2,140.6,136.3,134.6,131.6,124.3,51.2,44.2,29.4,26.7,25.7,22.6,21.7。
实施例A-3：制备4-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮，11j
向2-(4-氯丁基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18a(55.3mg,0.19mmol)于MeCN(1.05mL)中的溶液中并在氩气下加入吗啉(82.3mg,83.1μL,0.94mmol)、Na2CO3(40.2mg,0.38mmol,2当量)和NaI(3.7mg,10mol％)并且将反应混合物在氩气下在80℃下加热过夜。混合物然后用H2O(15mL)淬灭并用EtOAc(10mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。所得残余物通过使用EtOAc中0％至10％MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(质量＝43.3mg，产率＝67％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.77(m,3H),7.24(d,J＝4.2Hz,1H),6.98-6.93(m,2H),4.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.85(s,3H),3.70(t,J＝4.7Hz,4H),2.43(t,J＝4.6Hz,4H),2.42-2.34(m,2H),1.89(p,J＝7.5Hz,2H),1.63-1.52(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.9,160.3,139.2,136.4,130.3,126.5,126.2,114.0,67.1,58.7,55.5,53.9,52.5,26.4,23.9。
LC/MS(M+H)＝344.19
4-(4-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮11k
使用与针对制备化合物11j所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-(4-氯苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18b(45mg,0.15mmol,1.0当量)和吗啉(65.9mg,66.6μL 0.75mmol,5当量)起始，获得标题化合物(质量＝18.1mg，产率＝34％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝4.2Hz,1H),7.78-7.71(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.27(d,J＝4.2Hz,1H),4.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.71(t,J＝4.7Hz,4H),2.49-2.42(m,4H),2.42-2.35(m,2H),1.89(quint,J＝7.5Hz,2H),1.58(tdd,J＝9.4,6.7,5.5Hz,2H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ159.9,138.5,136.2,135.8,132.5,130.1,128.8,127.4,67.0,58.6,53.8,52.6,26.4,23.8。
LC/MS(M+H)＝348.15
4-(3-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮11l
使用与针对制备化合物11j所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-(3-氯苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18c(72mg,0.24mmol,1.0当量)和吗啉(105.5mg,106.6μL 1.21mmol,5当量)起始，获得标题化合物(质量＝62.0mg，产率＝74％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝4.2Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.60(dt,J＝6.8Hz,J＝1.9Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.20(d,J＝4.2Hz,1H),4.14(t,J＝7.3Hz,2H),3.63(t,J＝4.6Hz,4H),2.40-2.29(m,6H),1.77(quin,J＝7.6Hz,2H),1.48(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.6,138.1,135.6,134.3,129.6,129.5,128.7,127.7,126.8,67.0,58.5,53.7,52.4,26.3,23.7。
LC/MS(M+H)＝348.14
4-(2-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮11m
使用与针对制备化合物11j所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-(2-氯苯基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18d(65mg,0.22mmol,1.0当量)和吗啉(95.3mg,96.2μL 1.10mmol,5当量)起始，获得标题化合物(质量＝56.0mg，产率＝74％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝4.2Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,2H),7.18(d,J＝4.2Hz,1H),4.22(t,J＝7.3Hz,2H),3.66(t,J＝4.7Hz,4H),2.43-2.31(m,6H),1.85(quin,J＝7.5Hz,2H),1.54(quin J＝7.4Hz,2H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ159.3,139.2,135.6,133.2,132.9,131.0,130.4,130.1,129.9,126.6,66.9,58.5,53.7,52.0,26.3,23.6。
LC/MS(M+H)＝348.14
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮11n
使用与针对制备化合物11j所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮18e(72mg,0.22mmol,1.0当量)和吗啉(94.8mg,95.8μL1.10mmol,5当量)起始，获得标题化合物(质量＝53.8mg，产率＝65％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.80(d,J＝4.1Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,2H),7.27(d,J＝4.1Hz,1H),4.24(t,J＝7.4Hz,2H),3.66(t,J＝4.8Hz,4H),2.44-2.30(m,6H),1.86(quin,J＝7.7Hz,2H),1.54(quin,J＝7.6Hz,2H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ159.6,138.2,137.5,136.0,131.2(q,J＝32.9Hz),129.0,128.1,122.6,66.9,58.5,53.7,52.5,26.2,23.6。
LC/MS(M+H)＝382.17
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮11o
使用与针对制备化合物11j所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18f(53mg,0.19mmol,1.0当量)和吗啉(85.9mg,86.7μL 0.98mmol,5当量)起始，获得标题化合物(质量＝50.9mg，产率＝81％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),7.80(d,J＝4.3Hz,1H),7.52(dd,J＝5.2,1.3Hz,1H),7.40(d,J＝4.4Hz,1H),7.37(dd,J＝5.1,3.0Hz,1H),4.32–4.23(m,2H),3.74–3.68(m,4H),2.44(t,J＝4.6Hz,4H),2.42–2.35(m,2H),1.95–1.83(m,2H),1.58(tdd,J＝9.4,6.7,5.5Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.7,136.2,134.1,133.6,129.2,126.2,125.8,124.8,67.0,58.7,53.8,52.5,26.4,23.7。
LC/MS(M+H)＝320.14
4-(呋喃-3-基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮11p
使用与针对制备化合物11j所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-(呋喃-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18g(43mg,0.17mmol,1.0当量)和吗啉(74.1mg,74.9μL 0.85mmol,5当量)起始，获得标题化合物(质量＝34.3mg，产率＝66％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68–8.62(m,1H),7.78(d,J＝4.2Hz,1H),7.48(t,J＝1.8Hz,1H),7.28(d,J＝4.3Hz,1H),6.72(dd,J＝2.0,0.8Hz,1H),4.26(t,J＝7.3Hz,2H),3.72–3.66(m,4H),2.45–2.40(m,4H),2.39–2.33(m,2H),1.87(p,J＝7.6Hz,2H),1.62–1.51(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.1,146.2,143.4,136.1,132.5,123.7,119.1,107.5,67.1,58.7,53.8,52.4,26.4,23.8。
LC/MS(M+H)＝304.16
4-(3a,7a-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮11q
使用与针对制备化合物11j所述相同的程序并从2-(4-4-(1-苯并呋喃-2-基)-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18h(43.4mg,0.14mmol,1.0当量)和吗啉(62.4mg,63.1μL0.72mmol,5当量)起始，获得标题化合物(质量＝36.9mg，产率＝72％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝1.0Hz,1H),7.78(d,J＝4.4Hz,1H),7.66(d,J＝4.4Hz,1H),7.56(dt,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.39(dq,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.26(ddd,J＝8.4,7.2,1.3Hz,1H),7.20–7.11(m,1H),4.21(dd,J＝7.9,6.8Hz,2H),3.65–3.55(m,4H),2.37–2.32(m,4H),2.31–2.26(m,2H),1.81(p,J＝7.7Hz,2H),1.49(tdd,J＝9.4,6.7,5.5Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.7,154.9,148.9,136.0,129.1,128.6,126.4,123.4,122.5,112.7,111.2,67.0,58.6,53.8,52.4,26.4,23.8。
LC/MS(M+H)＝354.18
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮11r
使用与针对制备化合物11j所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮18i(53.1mg,0.20mmol,1.0当量)和吗啉(87.7mg,88.6μL 1.00mmol,5当量)起始，获得标题化合物(质量＝20.1mg，产率＝32％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.14(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.75(d,J＝4.2Hz,1H),7.26(ddd,J＝8.0,4.9,0.9Hz,1H),7.22(d,J＝4.2Hz,1H),4.22–4.11(m,2H),3.65–3.53(m,4H),2.37–2.30(m,4H),2.30–2.22(m,2H),1.78(p,J＝7.5Hz,2H),1.47(tdd,J＝10.3,6.7,5.5Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.8,150.5,149.1,136.7,136.5,136.1,130.1,127.7,123.1,67.1,58.6,53.8,52.6,26.4,23.8。
LC/MS(M+H)＝315.18
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮20a
使用与针对制备化合物11j所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮19a(52.9mg,0.18mmol,1.0当量)和吗啉(79.8mg,80.6μL1.00mmol,5当量)起始，获得标题化合物(质量＝40.5mg，产率＝73％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝16.4Hz,1H),7.76(d,J＝4.3Hz,1H),7.60–7.53(m,2H),7.37(ddt,J＝8.1,5.7,1.9Hz,2H),7.34–7.28(m,1H),7.23(d,J＝4.3Hz,1H),7.20(d,J＝16.4Hz,1H),4.25(dd,J＝7.7,6.9Hz,2H),3.74–3.68(m,4H),2.43(t,J＝4.8Hz,4H),2.41–2.34(m,2H),1.94–1.82(m,2H),1.63–1.53(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.1,137.0,136.7,136.5,136.3,129.1,128.9,127.5,124.8,121.7,67.1,58.7,53.9,52.3,26.5,23.8。
LC/MS(M+H)＝340.20
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(2-苯基乙基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮21a
将Pd/C 10％(3.6mg)和MeOH(10mL)放入配备有磁力搅拌器的反应器(20mL容量)中。加入2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮20a(36.7mg,0.11mmol)，并且微反应器通过在大气压下首先用氩气吹拂并且然后用氢气吹拂四次来吹扫。所得混合物在室温下磁力搅拌过夜。通过经硅藻土过滤从溶液中除去催化剂颗粒，将挥发物蒸发，得到标题化合物(36.8mg,99％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝4.0Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.30–7.22(m,3H),6.93(dd,J＝4.0,1.0Hz,1H),4.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,4H),3.04–2.92(m,4H),2.54–2.47(m,4H),2.47–2.41(m,2H),1.92(quint,J＝7.8Hz,2H),1.66-1.58(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.2,143.0,140.9,135.9,128.5,128.5,127.8,126.3,67.1,58.6,53.8,51.8,33.4,32.2,26.4,23.7。
LC/MS(M+H)＝342.22
方法4：在位置4上引入脂肪族仲胺
在一种替代方法中，哒嗪酮部分的4-芳基基团可以被脂肪族仲胺NR7R8代替，如方案4中所示。在DMF中使用NaH利用适当的烷基-二卤化物对4-卤代哒嗪酮进行第一次N-烷基化，产生中间体17，如方案3中所示。然后用适当的脂肪族胺NHR3R4进行亲核取代反应，产生24。最后，借助于HNR7R8进行的SNAr反应得到通式25的化合物。
方案4
Figure BDA0003693335820000761
条件：a)Br(CH2)n'+3-X，NaH，DMF，O℃→25℃，12h。b)HNR3R4，NaI，K2CO3，MeCN，80℃，过夜c)HNR7R8，K2CO3，MeCN，80℃，18h。
其中–NR7R8可以形成如上定义的含氮杂环烷基。
4-氯-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮24a
使用针对10d所述相同的程序并从4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(100mg,0.45mmol,1当量)和吗啉(78.8mg,0.90mmol,2当量)、NaI(6.8mg,0.04mmol,0.1当量)、K2CO3(125.0mg,0.90mmol,2.0当量)起始，在通过使用(EtOAc/MeOH/NH4OH 85/13/2作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝63mg，产率＝51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝4.2Hz,1H),7.31(d,J＝4.3Hz,1H),4.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.67-3.61(m,4H),2.40-2.29(m,6H),1.85-1.76(m,2H),1.54-1.44(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.6,137.1,134.8,128.9,66.9,58.4,53.7,52.8,26.1,23.5。
实施例A-4：制备2-(4-吗啉基丁基)-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮25a
向4-氯-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮24a(63mg,0.23mmol)于MeCN(1.0mL)中的溶液中并在氩气下加入哌啶(38.9mg,45.1μL,0.45mmol)、K2CO3(63.07mg,0.46mmol)和NaI(3.7mg,10mol％)并且将反应混合物在氩气下在80℃下加热16h。混合物然后用H2O(8mL)淬灭并用EtOAc(10mL)萃取两次。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干。所得残余物通过使用EtOAc/MeOH/NH4OH:85/15/0.1作为洗脱剂的硅胶快速色谱法纯化，在成盐和冻干后得到标题化合物25a(质量＝52mg，产率＝71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝5.0Hz,1H),6.22(d,J＝5.0Hz,1H),4.14(t,J＝7.3Hz,2H),3.74(dd,J＝5.3Hz,J＝4.1Hz,4H),3.37(dd,J＝6.3Hz,J＝4.2Hz,4H),2.53-2.41(m,6H),2.1(quin,J＝7.3Hz,2H),1.73-1.68(m,4H),1.66-1.54(m,4H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.2,148.7,137.5,108.1,68.9,58.8,53.8,52.1,49.4,26.4,25.8,24.7,23.6
LC/MS(M+H)＝312.23
方法5：在位置4中引入杂环芳香族胺
在一种替代方法中，哒嗪酮部分的4-芳基基团可以被杂环芳香族胺(吡咯、吡唑和咪唑)代替。借助于Pd2(dba)3和RuPhos的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应可以从前面描述的中间体17起始进行。接下来，用适当的脂肪族胺NHR3R4进行亲核取代反应，产生通式27的化合物。吡咯的使用提供了本发明的一个实施例。
方案5：
Figure BDA0003693335820000781
条件：a)Pd2(dba)3(5mol％)，RuPhos(20mol％)，Cs2CO3(2.5当量)，二
Figure BDA0003693335820000782
烷，100℃，18h；b)NHR3R4，NaI，Na2CO3，MeCN，80℃，过夜。
2-(4-氯丁基)-4-(1H-吡咯-1-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮26a
向微波小瓶(烘干并在氩气下)中装入4-氯-2-(4-氯丁基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮17(60mg,0.27mmol,1.0当量)、吡咯(36.4mg,0.54mmol,2.0当量)、Cs2CO3(223.3mg,0.68mmol,2.5当量)。然后加入三((1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮)二钯(12.8mg,5mol％)和RuPhos(25.3mg,20mol％)，接着加入二
Figure BDA0003693335820000783
烷(1.5mL)。将小瓶适当封盖并且将混合物容器抽空并用氩气回填(过程重复3次)并在100℃下加热，直至起始材料完全转化。通过HPLC监测反应转化率并且通常在18小时内完成。冷却至室温后，将反应混合物蒸发至干。粗物质通过EtOAc(30mL)和H2O(50mL)分配。水相用EtOAc(20mL)萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)并蒸发。粗物质通过使用庚烷/EtOAc:5/1作为洗脱剂的快速色谱法纯化，得到橙色油状标题化合物26a(质量＝40.8mg，产率＝60％)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝4.6Hz,1H),7.49(t,J＝2.3Hz,2H),7.03(d,J＝4.6Hz,1H),6.33(t,J＝2.3Hz,2H),4.27(t,J＝7.1Hz,2H),3.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.01(quin,J＝7.1Hz,2H),1.87-1.76(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.6,137.1,137.0,120.9,115.6,111.8,51.7,44.2,29.5,25.7。
实施例A-5：制备2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(1H-吡咯-1-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮27a
使用针对10d所述相同的程序并从2-(4-氯丁基)-4-(1H-吡咯-1-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮26a(40.8mg,0.16mmol,1当量)和吗啉(70.6mg,71.3μL,0.81mmol,5当量)、NaI(2.4mg,0.016mmol,0.1当量)、Na2CO3(34.5mg,0.32mmol,2当量)起始，在通过使用0％至15％的MeOH/EtOAc梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝40mg，产率＝80％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝4.7Hz,1H),7.47(t,J＝2.3Hz,2H),7.01(d,J＝4.7Hz,1H),6.31(t,J＝2.3Hz,2H),4.23(t,J＝7.3Hz,2H),3.66(t,J＝4.8Hz,4H),2.42-2.31(m,6H),1.84(m,J＝7.7Hz),1.53(m,J＝6.9Hz,2H)。
LC/MS(M+H)＝303.18
方法6：
在一种替代方法中，哒嗪酮部分的4-芳基基团可以被芳基硫化物或芳基烷氧化物代替，如方案5中所示。从上述4-氯哒嗪酮24起始，在亲核芳香族取代条件下与芳硫醇钠或芳氧基钠反应，分别产生通式28和29的化合物。使用苯硫酚和苯酚提供本发明的实施例。
方案6
Figure BDA0003693335820000801
条件：NaH，DMF，45℃，0℃，30min，然后加入25，45℃，3h
实施例A-6：2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(苯基硫烷基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮28a
反应在氩气氛下在无水条件中进行。向冷却至0℃的4-氯-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮24a(62.9mg,0.23mmol,1当量)于无水DMF(1.0mL)中的溶液中逐份加入NaH(5.8mg,0.24mmol,1.05当量)并且将混合物在0℃下搅拌30min。然后，在0℃下滴加苯硫酚(28.0mg,0.25mmol,1.1当量)并且将混合物在45℃下加热3h。混合物用H2O(15mL)淬灭并用EtOAc(2×15mL)萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。蒸发至干后，残余物通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化(质量＝31.5mg，产率＝39％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54-7.50(m,2H),7.48-7.44(m,3H),7.43(d,J＝4.5Hz,1H),6.25(d,J＝4.5Hz,1H),4.18(t,J＝7.3Hz,2H),3.67(t,J＝4.8Hz,4H),2.44-2.30(m,6H),1.83(quint,J＝7.5Hz,2H),1.55-1.45(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.0,147.0,135.7,135.5,130.2,128.5,121.4,67.0,58.4,53.6,51.6,26.2,23.5。
LC/MS(M+H)＝346.16
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-苯氧基-2,3-二氢哒嗪-3-酮，29a
使用针对28a所述相同的程序并从4-氯-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮24a(45.0mg,0.16mmol,1当量)和苯酚(18.7mg,17.5μL,0.20mmol,1.2当量)起始，在通过使用EtOAc中0％至10％的MeOH梯度的硅胶快速色谱法纯化后获得标题化合物(质量＝39.1mg，产率＝71.7％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.44-7.38(m,2H),7.28-7.22(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.20(d,J＝4.8Hz,1H),4.23(t,J＝7.1Hz,2H),3.69(t,J＝4.8Hz,1H),2.48-2.33(m,6H),1.86(quint.,J＝4.7Hz,2H),1.60-1.49(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.9,155.6,153.3,136.3,130.3,126.3,120.9,108.1,66.8,58.3,53.6,51.6,26.2,23.7。
LC/MS(M+H)＝330.18
方法7：
在DMF中利用1,3-二氧戊环-甲基硫酸酯衍生物30与NaH对1进行N-烷基化，在酸性介质中将二氧戊环部分脱保护后得到二醇31。在二丁基锡氧化物和Et3N的存在下，伯醇31与TsCl的化学选择性甲苯磺酰化反应得到化合物32。最后，与适当的脂肪族胺NHR3R4进行亲核取代反应，产生通式33的化合物。
方案7
Figure BDA0003693335820000811
条件：a)NaH，DMF，0℃，30min，然后18，0℃→25℃，过夜；b)1N HCl，25℃，2h；c)Bu2SnO(4mol％)，TSCl，Et3N，DCM，25℃，16h；d)NHR3R4，K2CO3，KI，MeCN，80℃，16h。
2-(3,4-二羟基丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮31a
反应在氩气氛下在无水条件中进行。向冷却至0℃的4-苯基哒嗪-3(2H)-酮1(172.2mg,0.93mmol,1当量)于无水DMF(3.6mL)中的溶液中逐份加入NaH(44.6mg,1.86mmol,2.0当量)并且将混合物在0℃下搅拌30min。然后，在0℃下滴加甲磺酸2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)乙酯30ref(250mg,1.11mmol,1.2当量)并且使混合物升温至室温并搅拌过夜。混合物用H2O(15mL)淬灭并用EtOAc(2×15mL)萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。然后将粗物质溶解在THF中并加入1N HCl(5.2ml,10当量)并且将所得混合物在25℃下搅拌2小时。蒸发至干后，残余物通过使用庚烷/EtOAc(6/4)作为洗脱剂的硅胶快速色谱法纯化。获得标题化合物(质量＝130mg，产率＝57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝4.2Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.50-7.41(m,3H),7.33,(d,J＝4.2Hz,1H),4.72(ddd,J＝13.0Hz,J＝10.1Hz,J＝4.8Hz,1H),4.18(ddd,J＝13.2Hz,J＝5.1Hz,J＝4.1Hz,1H),3.67-3.57(m,2H),3.56-3.48(m,1H),3.21(bs,OH),2.03-1.94(m,1H),1.91-1.81(m,1H)。
Ref Eur.J.Org.Chem.,2015(27),6075-6083；2015
4-甲基苯磺酸2-羟基-4-(6-氧代-5-苯基哒嗪-1(6H)-基)丁酯32a
向2-(3,4-二羟基丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮31a(148mg,0.57mmol,1当量)于DCM(5.2mL)中的溶液中加入Bu2SnO(5.7mg,0.02mmol,0.04当量)、p-TsCl(195.1mg,1.02mmol,1.8当量)和Et3N(103.6mg,142μL,1.02mmol,1.8当量)。将反应混合物搅拌直至TLC指示起始材料完全消耗(约16h)。将混合物过滤，并且在真空中浓缩滤液。粗物质通过用Et2O/Et3N:95/5预处理的硅胶快速色谱法纯化。使用EtOAc/庚烷:4/1，获得标题化合物(质量＝138mg,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝4.2Hz,1H),7.77-7.71(m,4H),7.45-7.38(m,3H),7.33-7.27(m,3H),4.63(ddd,J＝13.3Hz,J＝10.4Hz,J＝4.5Hz,1H),4.13(ddd,J＝13.5Hz,J＝5.3Hz,J＝4.4Hz,1H),3.97(d,J＝5.3Hz,2H,1H),3.78-3.70(m,1H),2.40(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.79(ddt,J＝14.2Hz,J＝10.6Hz,J＝4.4Hz,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.0,144.9,139.9,137.3,133.5,132.7,129.9,129.8,128.7,128.5,128.0,127.9,73.1,65.9,48.7,32.5,21.7。
实施例A-7：2-(4-(苄基(甲基)氨基)-3-羟基丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮，33a
使用针对10d所述相同的程序并从4-甲基苯磺酸2-羟基-4-(6-氧代-5-苯基哒嗪-1(6H)-基)丁酯32a(30mg,0.072mmol,1当量)和N-甲基苄基胺(17.54mg,18.7μL,0.14mmol,2.0当量)、NaI(1.0mg,0.1当量)、K2CO3(24.0mg,0.17mmol,2.4当量)起始，在成盐和冻干后获得标题化合物(质量＝8.0mg，产率＝30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝4.2Hz,1H),7.82-7.76(m,2H),7.47-7.40(m,3H),7.34-7.21(m,6H),4.48(dt,J＝12.9Hz,J＝7.5Hz,1H),4.37(ddd,J＝12.9Hz,J＝7.8Hz,J＝5.4Hz),3.82-3.75(m,1H),3.65(d,J＝13.0Hz,1H),3.49(d,J＝13.1Hz,1H),2.49(dd,J＝12.1Hz,J＝9.6Hz,1H),2.4(dd,J＝12.3Hz,J＝3.7Hz,1H),2.24(S,3H),2.07-1.99(m,1H),1.90-1.81(m,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.3,139.7,136.4,134.0,129.5,129.0,128.7,128.4,128.3,127.5,127.2,64.9,63.0,62.5,49.8,42.2,33.7。
LC/MS(M+H)＝364.12
衍生自吡啶酮、嘧啶酮的一般方法和实施例。
或者，哒嗪酮环可以被通式40和41的吡啶酮或嘧啶酮环代替，按照路线1或2的类似4步顺序，如方案7中所描绘。
方案8：
Figure BDA0003693335820000841
条件：a)Na2CO3，Pd(PPh3)4，DME，H2O，微波，100℃，30min。b)Br-(CH2)n'+3-Cl，K2CO3，MeCN，25℃，过夜。C)HNR3R4，K2CO3，NaI，MeCN，80℃，16h。
2-甲基-5-苯基嘧啶-4-醇36a
向微波小瓶(烘干并在氩气下)中装入苯基硼酸(257.4mg,2.12mmol,2.0当量)、2-甲基-5-溴嘧啶-4-醇34a(200mg,1.06mmol,1.0当量)、碳酸钠(148mg,1.40mmol,1.3当量)。然后加入四(三苯基膦)钯(0)(61.3mg,5mol％)，接着加入DME(4.2mL)和H2O(1.4mL)。将小瓶适当封盖并且将混合物容器抽空并用氩气回填(过程重复3次)，并在微波照射下在100℃下加热直至起始材料完全转化。通过HPLC监测反应转化率并且通常在30min内完成。冷却至室温后，将反应混合物蒸发至干。粗物质通过DCM(20mL)和H2O(15mL)分配。水相用DCM(10mL)萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)并蒸发。粗物质通过使用DCM/MeOH 95:5作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(质量＝120mg，产率＝61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.27(bs,1H),7.96(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.29-7.16(m,3H),2.33(s,3H)。
5-溴-3-(4-氯丁基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮36b
反应在氩气氛下在无水条件中进行。向5-溴嘧啶-4-醇(100mg,0.57mmol,1.0当量)于无水MeCN(3.1mL)中的溶液中加入1-溴-4-氯丁烷(196mg,1.14mmol,2当量)、K2CO3(158mg,1.14mmol,2当量)并且将混合物在80℃下搅拌过夜。混合物用H2O(5mL)淬灭并用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。粗物质通过硅胶柱色谱法(固体负载，洗脱剂：庚烷/EtOAc：3/1至1/1)纯化，得到标题化合物(质量＝47mg，产率＝31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.04(s,1H),3.98(t,J＝7.3Hz,2H),3.55(t,J＝6.3Hz,2H),1.97-1.88(m,2H),1.85-1.76(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ157.8,153.9,150.0,114.4,47.6,44.0,29.3,26.5。
3-苯基吡啶-2-醇37
使用针对36a所述相同的程序并从3-溴吡啶-2-醇35(400mg,2.23mmol,1.0当量)、苯基硼酸(336.4mg,2.76mmol,1.2当量)和碳酸钾(490.0mg,4.60mmol,2当量)起始，在通过使用庚烷中50％至80％的EtOAc梯度的硅胶色谱法纯化后获得标题化合物，得到白色固体状标题化合物(质量＝183mg，产率＝46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.93(br s,1H),7.69(d,J＝7.3Hz,2H),7.57(dd,J＝6.9,2.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.38-7.30(m,2H),6.34(t,J＝6.7Hz,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3):δ164.2,139.9,136.8,134.0,131.9,128.8,128.5,128.0,107.3。
3-(4-氯丁基)-2-甲基-5-苯基-3,4-二氢嘧啶-4-酮38a
向2-甲基-5-苯基嘧啶-4-醇36a(110mg,0.59mmol,1当量)于MeCN(4.4mL)中的溶液中加入K2CO3(245mg,1.77mmol,3当量)和1-溴-4-氯丁烷(304mg,1.77mmol,3当量)并且将所得混合物在氩气下在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物蒸发至干。粗物质通过EtOAc(20mL)和H2O(15mL)分配。水相用EtOAc(10mL)萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)并蒸发。粗物质通过使用DCM作为洗脱剂的硅胶色谱法纯化。(质量＝55mg，产率＝34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.63-7.60(m,2H),7.41-7.30(m,3H),4.12(t,J＝6.1Hz,2H),3.61(t,J＝6.1Hz,2H),2.63(s,3H),1.94-1.91(m,4H).)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.8,165.8,156.4,133.5,129.0,128.6,128.1,119.1,85.7,44.7,29.4,26.3,25.9。
3-(4-氯丁基)-5-苯基-3,4-二氢嘧啶-4-酮38b
使用与针对制备化合物18a所述相同的程序并从5-溴-3-(4-氯丁基)-3,4-二氢嘧啶-4-酮36b(47mg,0.18mmol,1.0当量)和苯基硼酸(43.2mg,0.35mmol,2当量)起始，获得标题化合物(质量＝44.6mg，产率＝96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.41-7.33(m,3H),3.99(t,J＝7.3Hz,2H),3.55(t,J＝6.3Hz,2H),2.00-1.90(m,2H),1.87-1.78(m,2H)。
1-(4-氯丁基)-3-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮39
使用针对38a所述相同的程序并从3-苯基吡啶-2-醇(100mg,0.58mmol,1当量)和1-溴-4-氯丁烷(300.5mg,1.75mmol,3当量)起始，获得不透明油状标题化合物(质量＝84.3mg,产率＝55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.63(m,2H),7.46(dd,J＝6.9Hz,J＝2.2Hs),1H),7.40-7.35(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.26(dd,J＝6.7Hz,J＝2.1Hz,1H),4.02(t,J＝7.1Hz,2H),3.56(t,J＝6.4Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.89-1.80(m,2H).)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.5,137.5,136.8,136.5,132.0,128.7,128.1,127.7,49.3,44.5,29.5,26.5。
实施例A-8：2-甲基-3-(4-吗啉基丁基)-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮，40a
使用针对9b所述相同的程序并从3-(4-氯丁基)-2-甲基-5-苯基-3,4-二氢嘧啶-4-酮39(63mg,0.23mmol,1当量)和吗啉(49.6mg,50.1μl,0.57mmol,2.5当量)、NaI(0.9mg,0.023mmol,0.1当量)、K2CO3(62.9mg,0.45mmol,2.0当量)起始，获得标题化合物(质量＝44mg，产率＝59％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.41-7.29(m,3H),4.10-4.05(m,2H),3.70(dd,J＝5.3Hz,J＝4.3Hz,4H),2.50-2.37(m,6H),1.76(quin,J＝8.0Hz,2H),1.62(quin,J＝7.4Hz,2H)
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.3,158.3,149.9,133.7,128.6,128.5,128.3,124.9,66.9,58.2,53.8,45.1,26.2,23.8,23.2。
LC/MS(M+H)＝328.20
3-[4-(吗啉-4-基)丁基]-5-苯基-3,4-二氢嘧啶-4-酮40b
使用针对9b所述相同的程序并从3-(4-氯丁基)-5-苯基-3,4-二氢嘧啶-4-酮38b(44mg,0.16mmol,1当量)和吗啉(72.9mg,73.7μl,083mmol,5.0当量)、NaI(2.5mg,0.016mmol,0.1当量)、Na2CO3(35.7mg,0.34mmol,2.0当量)起始，获得标题化合物(质量＝34mg，产率＝65％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.32-7.28(m,1H),3.95(t,J＝7.3Hz,2H),3.64(t,J＝4.6Hz,4H),2.39-2.29(m,6H),1.82-165(m,2H),1.55-1.47(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.3,150.7,149.9,133.0,128.5,128.4,128.3,127.7,66.7,58.2,53.6,47.6,27.0,23.2。
LC/MS(M+H)＝314.19
1-[4-(吗啉-4-基)丁基]-3-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮，41a
使用针对9b所述相同的程序并从1-(4-氯丁基)-3-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮36b(84mg,0.32mmol,1当量)和吗啉(139.8mg,141μl,1.60mmol,5当量)、NaI(4.8mg,0.032mmol,0.1当量)、Na2CO3(68.0mg,0.64mmol,2.0当量)起始，获得标题化合物(质量＝84.3mg，产率＝84％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67-7.63(m,2H),7.45(dd,J＝6.9Hz,J＝2.1Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.32-7.27(m,1H),7.25(dd,J J＝6.9Hz,J＝2.1Hz,1H),4.0(t,J＝7.6Hz),3.68(J＝4.8Hz),2.45-2.32(m,6H),1.81(quint,J＝7.5Hz,2H),1.55(quint,J＝7.7Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.3,106.0,137.4,136.9,136.6,131.9,128.6,128.1,127.6,67.0,58.1,53.6,50.2,27.0,23.7。
LC/MS(M+H)＝313.19
1-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-3-苯基-1,2-二氢吡嗪-2-酮41b
使用针对9b所述相同的程序并从1-(4-氯丁基)-3-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮36b(38mg,0.14mmol,1当量)和N-甲基苄基胺(26.4mg,28μl,0.22mmol,1.5当量)、NaI(2.2mg,0.014mmol,0.1当量)、Na2CO3(23.1mg,0.22mmol,1.5当量)起始，获得标题化合物(质量＝32.7mg，产率＝65％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.56(m,2H),7.38(dd,J＝6.8,1.9Hz,1H),7.32-7.18(m,9H),6.18(t,J＝6.9Hz,1H),3.91(t,J＝7.1Hz,2H),3.66(s,2H),2.57(t,J＝7.2Hz,2H),2.28(s,3H),1.75(quin,J＝7.2Hz,2H),1.69-1.61(m,2H).)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.6,137.8,137.0,136.9,135.0,131.9,130.1,128.9,128.8,128.4,128.2,127.8,103.3,61.6,56.1,50.1,41.2,26.9,23.4,
LC/MS(M+H)＝347.15
衍生自吡嗪酮的一般方法和实施例
或者，哒嗪酮环可以被吡嗪酮环代替，如方案8中所描绘。从2,3-Cl2-吡嗪起始，借助于Pd(PPh3)4进行Suzuki Miyaura反应，接着用HCl处理，产生关键中间体3-苯基吡嗪-2-醇44。在DMF中在NaH的存在下用1-溴-4-氯丁烷对44进行烷基化，产生中间体45。最后用适当的脂肪族胺NHR3R4进行亲核取代反应，产生通式46的化合物。
方案9
Figure BDA0003693335820000891
条件：a)ArB(OH)2，Na2CO3，Pd(PPh3)4，DME/H20，85℃，16h；b)HCl 15％，85℃，5h。c)NaH，Br(CH2)4Cl，RT，3h；d)HNR3R4，Na2CO3，NaI催化剂，MeCN，80℃，16h。
2-氯-3-苯基吡嗪43：
向微波小瓶(烘干并在氩气下)中装入4 2,3-二氯吡嗪42(116mg,0.78mmol,1.0当量)、苯基硼酸(94.9mg,0.78mmol,1.0当量)、Na2CO3(82.9mg,0.78mmol,1.0当量)。然后加入四(三苯基膦)钯(45.4mg,5mol％)，接着加入DME(2.7mL)和水(1.16mL)。将小瓶适当封盖并且将混合物容器抽空并用氩气回填(过程重复3次)并在85℃下加热16小时。粗物质通过EtOAc(30mL)和H2O(50mL)分配。水相用EtOAc(20mL)萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤并且干燥(Na2SO4)并蒸发。粗物质通过使用庚烷/EtOAc:6/1作为洗脱剂的快速色谱法纯化，得到标题化合物43(质量＝84.0mg，产率＝57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.81-7.79(m,2H),7.50-7.44(m,3H)。
3-苯基吡嗪-2-醇44
将2-氯-3-苯基吡嗪(57mg,0.3mmol)悬浮在HCL 15％(6mL)中并且将所得混合物在回流下加热5小时。冷却后，用NaOH 2N处理溶液直至pH达到大约5-6。然后用DCM(3X)萃取水层。收集有机相，经Na2SO4干燥，过滤并在真空中去除溶剂，得到白色固体(m＝46mg，产率＝89％)。固体未经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.24(broad s,1H)8.12-8.06(m,2H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),7.30-7.22(m,3H),7.02(d,J＝4.0Hz,1H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.7,153.8,135.7,130.1,128.8,128.2,125.1,124.8。
1-(4-氯丁基)-3-苯基-1,2-二氢吡嗪-2-酮45
反应在氩气氛下在无水条件中进行。向冷却至0℃的3-苯基吡嗪-2-醇44(45mg,0.26mmol,1当量)于无水DMF(0.9mL)中的溶液中逐份加入NaH(1.5当量,9.4mg,0.39mmol,1.5当量)并且将混合物在0℃下搅拌30min。然后，在0℃下加入1-溴-4-氯丁烷(134.4mg,91μL,0.78mmol,3.0当量)并且使混合物升温至室温并搅拌3h。混合物用H2O(5mL)淬灭并用EtOAc(2×5mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。粗物质通过硅胶柱色谱法(固体负载，洗脱剂：庚烷/EtOAc:1/2)纯化，得到标题化合物(质量＝25.6mg，产率＝37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-8.07(m,2H),7.30-7.23(m,1H),6.94(d,J＝4.2Hz,1H),3.84(t,J＝7.3Hz,2H),3.42(t,J＝6.3Hz,2H),1.86-1.77(m,2H),1.73-1.65(m,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.5,153.7,135.9,129.9,129.0,128.0,127.7,123.4,49.2,44.2,29.4,26.1。
实施例A-9：1-[4-(吗啉-4-基)丁基]-3-苯基-1,2-二氢吡嗪-2-酮46a
使用针对9b所述相同的程序并从1-(4-氯丁基)-3-苯基-1,2-二氢吡嗪-2-酮45(25.6mg,0..97mmol,1当量)和吗啉(42.4mg,42.9μl,0.48mmol,2.5当量)、NaI(1.5mg,0.001mmol,0.1当量)、Na2CO3(20.8mg,0.19mmol,2.0当量)起始，获得标题化合物(质量＝22.9mg，产率＝75％)。成盐和冻干产生相应盐酸盐。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31-8.20(m,2H),7.45-7.34(m,4H),7.08(d,J＝4.2Hz),3.96(t,J＝7.3Hz,2H),3.67(t,J＝4.9Hz),2.43-2.30(m,6H),1.82(quint.,J＝7.5Hz,2H),1.54(m,J＝7.4Hz,2H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.5,153.2,136.1,129.8,128.9,128.0,127.8,123.3,66.9,58.0,53.0,49.9,26.5,23.5。
LC/MS(M+H)＝314.18
部分B.体外药理学：结合测定
与σ1受体的结合测定
根据Ganapathy等人(Ganapathy,M.E.等人,(1999),J.Pharmacol.Exp.Ther.,28:251-260)进行σ1结合测定。通过将Jurkat细胞膜(每管10-20mg蛋白质)与[3H](+)喷他佐辛、选择性S1R配体(15nM)和一系列浓度的测试化合物在37℃下在5mM tris/HCl缓冲液(pH＝7.4)中温育2小时来进行σ1结合测定。[3H]-(+)-喷他佐辛结合测定的抑制作用主要用于确定潜在S1R配体的抑制常数(Ki)。这些测定使用浓度接近其KD的单一浓度的[3H]-(+)-喷他佐辛和增加浓度的非放射性配体进行。
表1
Figure BDA0003693335820000911
表2
Figure BDA0003693335820000912
Figure BDA0003693335820000921

Claims (16)

1.一种下式(I)所示的化合物，其异构体、溶剂化物或任何药用盐，
Figure FDA0003693335810000011
其中：
R1表示：
●H；
●芳基(C1-C6)烷基基团；
●芳基(C2-C6)烯基基团；
●芳基基团；
●杂芳基基团；
●杂环烷基基团；
●环烷基基团；或
●-QR基团，其中Q是O或S，并且R是烷基、芳基或芳烷基；
所述基团任选地被至少一个-OH、卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基氧基取代；
Z表示N或CR2；
R2表示H、(C1-C4)烷基或苯基基团；
X和Y分别是CR6和N，或N和CR6，或CR6和CH；
R6是H或(C1-C4)烷基基团；
n是3、4、5或6；
R3和R4：
●独立地表示选自氢原子、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和芳基(C1-C6)烷基的基团，
所述基团任选地被至少一个选自羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代；或
●与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，
所述氮基杂环烷基任选地被至少一个选自羟基、氧代基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基的取代基取代，并且所述氮基杂环烷基任选地与至少一个选自芳基和杂芳基的5-14元环稠合；
R5各自独立地表示H、OH或(C1-C4)烷基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1表示：
●芳基基团(例如任选地被至少一个-OH、卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基、或(C1-C6)烷基氧基取代的苯基)；
●杂芳基(例如噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基或吡咯基)；
●杂环烷基(例如哌啶基)；或
●选自环己烯基、苯乙基、苯乙烯基、-OPh和-SPh的基团；
优选地R1表示任选地被至少一个-OH、卤素(例如氟或氯)、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基(例如-CF3)、或(C1-C6)烷基氧基(例如甲氧基)取代的苯基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中Z是CR2并且R2表示H。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X和Y分别是N和CH。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中n是4。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R3和R4：
●独立地表示选自以下的基团：
■氢原子，
■(C1-C6)烷基，优选甲基或乙基，
■环烷基，优选环己基或金刚烷基，和
■芳基(C1-C6)烷基，优选苄基，
所述基团任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：
■羟基，
■(C1-C6)烷氧基，优选甲氧基，
■杂环烷基，优选四氢呋喃基或四氢吡喃基；和
■芳基，优选苯基；或
●与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、去甲茛菪烷基、十氢喹啉基、硫代吗啉基或6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
所述氮基杂环烷基任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：
■羟基、氧代基，
■(C1-C6)烷基，优选甲基，
■芳基，优选苯基，
■芳基(C1-C6)烷基，优选苄基，
■羟基(C1-C6)烷基，优选羟基甲基或羟基乙基，
并且所述氮基杂环烷基任选地与一个芳基基团稠合、优选与苯基稠合。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3和R4与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，所述氮基杂环烷基由下式(II)表示：
Figure FDA0003693335810000031
其中
m是1或2；
W表示O、S、NR'、(CH2)2或CHR'；
R'表示氢原子、(C1-C6)烷基(优选甲基)、芳基(优选苯基)或芳基(C1-C6)烷基(优选苄基)；并且
各R”独立地表示氢原子、羟基、氧代基、(C1-C6)烷基(优选甲基)、芳基(优选苯基)、芳基(C1-C6)烷基(优选苄基)或羟基(C1-C6)烷基(优选羟基甲基或羟基乙基)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中：
-R1是H或芳基基团(所述芳基基团优选地是苯基)；
所述芳基基团任选地被至少一个卤素(优选氯)取代；
-Z是CR2，其中R2是H或苯基；
-X和Y分别是N和CR6；
-n是3、4、5或6(优选4或5)；并且
-R5是H；
条件是R1和R2中的一者不同于氢原子并且R1和R2中的另一者是氢原子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，及其药用盐，其中满足以下特征中的至少一者：
Figure FDA0003693335810000041
n是4；和/或
Figure FDA0003693335810000042
X和Y分别是N和CR6，其中R6是H或甲基(优选H)；和/或
Figure FDA0003693335810000043
R1表示任选地被至少一个-OH、卤素(例如氟或氯)、任选地被一个或多个氟原子取代的(C1-C6)烷基(例如-CF3)、或(C1-C6)烷基氧基(例如甲氧基)取代的芳基基团(优选苯基)；和/或
Figure FDA0003693335810000044
Z是CR2，并且R2表示H、甲基或苯基(优选H)；和/或
Figure FDA0003693335810000045
R3和R4
●独立地表示选自以下的基团：
■氢原子，
■(C1-C6)烷基，优选甲基或乙基，
■环烷基，优选环己基或金刚烷基，和
■芳基(C1-C6)烷基，优选苄基，
所述基团任选地被一个或两个独立地选自以下的取代基取代：
■羟基，
■(C1-C6)烷氧基，优选甲氧基，
■杂环烷基，优选四氢呋喃基或四氢吡喃基；和
■芳基，优选苯基；或
●与其所结合的氮一起形成氮基杂环烷基，优选吗啉基、哌啶基、哌嗪基、氧氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、去甲茛菪烷基、十氢喹啉基、硫代吗啉基或6-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，
所述氮基杂环烷基任选地被至多三个独立地选自以下的取代基取代：
■羟基、氧代基，
■(C1-C6)烷基，优选甲基，
■芳基，优选苯基，
■芳基(C1-C6)烷基，优选苄基，
■羟基(C1-C6)烷基，优选羟基甲基或羟基乙基，
并且所述氮基杂环烷基任选地与一个芳基基团稠合、优选地与苯基稠合；和/或
Figure FDA0003693335810000051
各R5是H。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
2-(4-吗啉基丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮盐酸盐；
2-(3-(苄基(甲基)氨基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-[3-(吗啉-4-基)丙基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-(4-吗啉基丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(苄基(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(氮杂环辛烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure FDA0003693335810000061
-3-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(金刚烷-1-基氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(金刚烷-1-基(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
8-(4-(6氧代-5-苯基哒嗪-1(6H)-基)丁基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮；
2-(4-(苄基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-((2-甲氧基-1-苯基乙基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-((2-甲氧基-1-苯基乙基)(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(3-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(2-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(3-苯基吗啉基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(2-苯基吗啉基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(2,6-二甲基吗啉基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-{4-[苄基(乙基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-{4-[环己基(甲基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-苯基-2-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-{4-[(4aR,8aS)-十氢喹啉-1-基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-(4-{2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基}丁基)-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-苯基-2-[4-(硫代吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-{4-[环己基(乙基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-(4-氟苯基)-2-(4-吗啉基丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-(4-羟基苯基)-2-(4-吗啉基丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(5-吗啉基戊基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-[6-(吗啉-4-基)己基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-(4-吗啉基丁基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(5-吗啉基戊基)-5-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-(4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-(4-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-(3-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-(2-氯苯基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-(呋喃-3-基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-(3a,7a-二氢-1-苯并呋喃-2-基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(吡啶-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基]-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-[(E)-2-苯基乙烯基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(2-苯基乙基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-(环己-1-烯-1-基)-2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-(4-吗啉基丁基)-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(1H-吡咯-1-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(苯基硫烷基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-苯氧基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-(4-(苄基(甲基)氨基)-3-羟基丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-甲基-3-(4-吗啉基丁基)-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮；
3-[4-(吗啉-4-基)丁基]-5-苯基-3,4-二氢嘧啶-4-酮；
1-[4-(吗啉-4-基)丁基]-3-苯基-1,2-二氢吡啶-2-酮；
1-[4-(吗啉-4-基)丁基]-3-苯基-1,2-二氢吡嗪-2-酮；和
1-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-3-苯基-1,2-二氢吡嗪-2-酮。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
2-(3-(苄基(甲基)氨基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(3-(氮杂环庚烷-1-基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(苄基(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(氮杂环辛烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure FDA0003693335810000081
-3-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(金刚烷-1-基氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(苄基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-((2-甲氧基-1-苯基乙基)(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(甲基((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(3-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(2,6-二甲基吗啉基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(2-苯基吗啉基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-{4-[苄基(乙基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(吗啉-4-基)丁基]-4-(噻吩-3-基)-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-苯基-2-[4-(硫代吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基]-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-(4-吗啉基丁基)-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(25a)；和
1-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-3-苯基-1,2-二氢吡嗪-2-酮。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
2-(3-(苄基(甲基)氨基)丙基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(苄基(甲基)氨基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(氮杂环辛烷-1-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
2-(4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丁基)-4-苯基哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(1,2,4,5-四氢-3H-苯并[d]氮杂
Figure FDA0003693335810000091
-3-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(3-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
4-苯基-2-(4-(4-苯基哌啶-1-基)丁基)哒嗪-3(2H)-酮；
2-[4-(4-苄基哌嗪-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(4-苄基哌啶-1-基)丁基]-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-{4-[苄基(乙基)氨基]丁基}-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
4-苯基-2-[4-(硫代吗啉-4-基)丁基]-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-{4-[苄基(甲基)氨基]丁基}-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；
2-[4-(氮杂环庚烷-1-基)丁基]-6-甲基-4-苯基-2,3-二氢哒嗪-3-酮；和
2-(4-吗啉基丁基)-4-(哌啶-1-基)哒嗪-3(2H)-酮。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其用作药物。
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或药物组合物，其用于治疗由σ-1受体调节的障碍。
16.根据权利要求15所述供使用的化合物或药物组合物，其中所述障碍选自：(1)神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症；(2)认知和记忆改变，例如病理性衰老、缺血性健忘症、精神分裂症相关的认知缺陷和抑郁症；(3)发育性认知障碍，例如自闭症相关障碍和智力低下相关障碍；以及(4)与MAM功能障碍相关的遗传疾病。
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