CN1258529C - 制备二芳基－4－氨基－哌啶基化合物的方法 - Google Patents

制备二芳基－4－氨基－哌啶基化合物的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1258529C
CN1258529C CN01820525.9A CN01820525A CN1258529C CN 1258529 C CN1258529 C CN 1258529C CN 01820525 A CN01820525 A CN 01820525A CN 1258529 C CN1258529 C CN 1258529C
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogen
independently selected
amino
phenyl
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN01820525.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1481362A (zh
Inventor
A·格里芬
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/SE2000/002560 external-priority patent/WO2001046263A1/en
Priority claimed from SE0101764A external-priority patent/SE0101764D0/xx
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1481362A publication Critical patent/CN1481362A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1258529C publication Critical patent/CN1258529C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明公开了一种新的并且是改善的制备1-取代的二芳基-4-氨基哌啶基化合物的方法，该方法是通过单釜双芳基化，以及随后的任选的脱保护步骤进行的。

Description

制备二芳基-4-氨基-哌啶基化合物的方法
发明领域
本发明涉及制备1-取代的二芳基-4-氨基哌啶基化合物的新方法。另一个方面，本发明也涉及用于所述方法的新的中间体。
背景和先有技术
WO98/28270公开了一组化合物及其制备方法，1-取代的二芳基-4-氨基-哌啶基化合物属于这组化合物。
WO99/33806公开了4-[芳基(哌啶-4-基)]氨基苯甲酰胺化合物及其制备方法。WO99/33806公开的方法的核心由以下步骤组成：还原胺化，随后在第二步中将预先制备的N-芳基-哌啶胺与溴代、碘代或三氟代甲烷磺酰氧取代的苯甲酰胺在钯催化剂、膦配体和碱存在下进行反应，得到所述(N-芳基，N-哌啶-4-基)氨基苯甲酰胺。
使用适当的溶剂/还原剂组合进行第一个反应步骤(还原胺化)，所述溶剂/还原剂组合如1，2-二氯乙烷或乙腈/NaBH(OAc)3+酸催化剂；甲醇/NaBH3CN+酸催化剂；异丙醇钛/NaBH3CN；甲醇、乙醇或异丙醇/NaBH4；醇的溶剂/H2+贵金属催化剂或1，2-二氯乙烷或乙腈/NaBH(OAc)3+酸催化剂。其后分离第一步的产物并在进行第二步前提纯。此后在不同的溶剂中进行第二步。
Thomas等人在J.Med.Chem.中公开了与WO99/33806中的化合物结构类似的4-[芳基(哌啶-4-基)]氨基苯甲酰胺。通过还原胺化步骤以及随后的亲核性芳香取代步骤制备所述化合物。
本发明的方法以改善并且简化的制造工艺提供了1-取代的二芳基-4-氨基-哌啶基化合物，例如，所述制造工艺仅使用市售的起始材料和试剂，具有较少的反应和提纯步骤，比较容易地提纯最终的化合物和中间体化合物，在整个工艺中仅使用一种溶剂体系。
因此，本发明的目的是提供一种适用于大规模合成的新方法。本发明的另一个目的是提供一种反应步骤尽可能少的方法。
发明简述
本发明提供了一种制备1-取代的二芳基-4-氨基-哌啶基化合物(以下称为本发明的化合物)的新方法。本发明的化合物用于治疗，特别是用于治疗疼痛。
制备1-取代的二芳基-4-氨基-哌啶基化合物的方法在以下方案1中图示。
                          方案1
其中
R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；
R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C6烷基；
R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和苯基，这些基团都任选且独立地被R′基团单、二或三取代；
R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、苯基、苯甲基，这些基团都任选且独立地被R″基团单、二或三取代；
Ar-是苯基、1-萘基或2-萘基，每个基团都任选地被0至3个R2基团取代；
R′独立地选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰基、C1-C6酰氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6酰氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；
R″独立地选自羟基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷硫基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基；和
n是1、2、3、4、5或6。
本发明的一个优选实施方案是方案1的方法，其中
R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；
R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；
R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和苯基；
R8和R9独立地选自氢、C1-C6烷基、苯基或苯甲基；和
n是1-6的整数。
本发明的一个更优选实施方案是方案1的方法，其中
R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；
R3、R4、R5和R6是氢；
R7选自咪唑基、呋喃基、吡啶基和苯基；
R8和R9独立地选自氢、乙基和异丙基，和
n是1。
本发明的一个更优选实施方案是方案1的方法，其中
R1和R2独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、氨基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；
R3、R4、R5和R6是氢；
R7选自咪唑基、呋喃基、吡啶基和苯基；
R8和R9独立地选自氢、乙基和异丙基，和
n是1。
本发明的最优选实施方案是方案1的方法，其中
R1和R2独立地选自氢、卤素、氰基、CO-NR8R9和C1-C6烷氧羰基；
R3、R4、R5和R6是氢；
R7选自咪唑基、吡啶基和呋喃基；
R8和R9独立地选自氢、乙基和异丙基；和
n是1。
因此，本发明的方法可以被描述为包括单釜双芳基化的步骤。对于技术人员显而易见的是，在单釜双芳基化步骤后可以引入任选的脱保护步骤，这是由于取代基的干扰/反应性。可参考“有机合成中的保护基”，第二版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)。可能需要被保护的取代基的例子是羟基。羟基取代基优选被保护成它的甲基醚。那么，在单釜双芳基化步骤后必须将这种甲基醚裂开。这可以例如，通过用BBr3在标准条件下(如2-5摩尔当量的BBr3，在二氯甲烷中，在-78℃下)处理单釜双芳基化步骤的产物来进行。
单釜双芳基化步骤
单釜双芳基化步骤是在单釜中进行的反应，但它是由两个单独的并且不同的反应步骤(芳基化组合)组成，这两个步骤连续进行而不需要任何的中间体化合物提纯、加工步骤或改变溶剂。分别加入两种试剂，加入试剂的时机使得第一个反应步骤在加入下一种试剂以开始第二个反应步骤之前完成。
本发明的单釜双芳基化步骤通过式II的4-氨基-哌啶与式III的第一种溴代化合物在强碱、钯催化剂和膦配体存在下进行反应，
Figure C0182052500081
其中R3-R7、n和R′如以上方案1中所述，
Figure C0182052500082
其中R1、R8、R9和R″如以上方案1中所述。在第一个芳基化步骤完成时，将式IV的第二种溴代化合物和强碱加入，而不用分离或提纯第一个反应步骤的反应产物，得到高产率的式I的最终产物，
Figure C0182052500091
其中R1、R8、R9、R″和Ar如以上方案1中所述，
其中R1-R9、Ar、R′、R″和n如以上方案1中所述。可以任选使最终产物进行脱保护步骤。
优选单釜双芳基化的每个反应步骤在惰性非极性溶剂体系如甲苯中、在高温下如约80℃或在回流下进行数小时。
用于本发明方法的钯催化剂选自PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)4(0)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，优选最后一个。
用于本发明方法的膦配体选自三(邻甲苯基膦)、xantphos、2-(二叔丁基膦基)联苯和外消旋的BINAP，优选后者。
可用于本发明方法的强碱的例子包括但不局限于叔丁醇钠、碳酸铯和甲醇钠，优选叔丁醇钠。
因此，本发明的单釜双芳基化反应无需对中间体化合物进行任何分离或提纯。此外，本发明的单釜双芳基化反应的两个芳基化步骤在一个溶剂体系中进行。
所述单釜双芳基化步骤的可能的并且是优选的数量和反应条件如下。
相对于4-氨基哌啶化合物的摩尔当量是：
第一种溴代化合物        0.9-1.2，优选0.95-1.1，
强碱，第一次加入量      1.05-1.5，优选1.1-1.4，
钯催化剂和膦试剂      催化量，优选0.01-0.2
第二种溴代化合物      1.0-2.0，优选1.3-1.7
强碱，第二次加入量    1.0-2.0，优选1.3-1.7
也建议，钯催化剂和膦试剂的摩尔比在实践上尽可能地接近于1，第二种溴代化合物和碱的第二次加入量的摩尔比在实践上尽可能地接近于1。
脱保护步骤
可以通过任何已知的标准方法进行任选的脱保护步骤以除去保护基，而不会降解本发明分子的其它部分。可参考“有机合成中的保护基”，第二版，T.W.Greene&P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1991)。
此后，根据本发明方法制备的最终产物可以进行进一步的标准化附加提纯步骤和/或将其转变为适合的药物可接受的盐。
也意外地发现，可以按任何次序进行所述两个单独的并且不同的反应步骤(芳基化组合)。这意味着本发明的方法还可以按以下方案2所示来进行。
Figure C0182052500101
方案2
中间体
本发明的另一个目的是提供可用于制备式I化合物的新的中间体。
因此，本发明的另一个方面是如下所示的式V和VI的中间体化合物，
Figure C0182052500111
其中R1-R9、Ar、R′、R″和n如以上所有实施方案中所述。
此后，可以将本发明制备的化合物转变为其药物可接受的盐，或任选地将取代基R1或R2之一转变为另一个官能基，如Larock，Richard；Brown H.C.；Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，New York：VCH(1989)，ISBN#-0471187186中所述。
在本发明的一个实施方案中，R1是C1-C6烷氧羰基例如叔丁基酯，R2-R9、Ar、R′、R″和n如以上所有实施方案中所述。最终，使用标准方法，例如通过用相应的胺在适合的溶剂中处理该酯将R1，即C1-C6烷氧羰基转变为羰酰氨基，例如N，N-二乙基羰酰氨基。
在本发明的一个优选实施方案中，R1是N，N-二乙基羰酰氨基或N，N-二异丙基羰酰氨基。
在本发明的一个优选实施方案中，R2独立地选自羟基、羰酰氨基和卤素。
在本发明的一个优选实施方案中，R3、R4、R5和R6都是氢。
在本发明的一个优选实施方案中，n是1，R7是咪唑基、呋喃基、吡啶基或苯基。
发明详述
现在，通过以下实施例更详细地描述本发明，不应认为这些实施例是对本发明的限制。技术人员可以采用并修改以下工艺参数以适应他的具体需要。
实施例
实施例1
制备N，N-二乙基-4-[[(3-甲氧基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酰胺
向500μL的3-溴代苯甲醚(3.95mmol)在10ml干燥甲苯中的溶液中加入800μL的4-氨基-N-苯甲基哌啶(3.93mmol)、197mg外消旋的BINAP(0.32mmol)、145mg三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.16mmol)和530mg叔丁醇钠(5.52mmol)。在80℃下在氮气氛下将反应物加热2小时。将反应物冷却至室温并且加入1.42g N，N-二乙基-4-溴代苯甲酰胺(5.55mmol)和530mg叔丁醇钠(5.52mmol)，将反应物加热回流。3小时后将溶液冷却至室温并且用乙酸乙酯(50ml)稀释反应物，加入水(30ml)，通过硅藻土过滤，然后分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过急骤层析法提纯残余物，然后通过第二急骤层析法再提纯，得到淡橙色的油。最后，从含少量乙酸乙酯的己烷中结晶该油，通过过滤收集固体，得到1.163g无色固体(2.47mmol；63％)。
1H NMR：(400MHz，CDCl3，TMS，)：7.31-7.23(8H，m，Ar-H)，6.74-6.71(1H，m，Ar)，6.66(2H，d，J＝9Hz，Ar)，6.57-6.52(2H，m，Ar)，3.87-3.80(1H，m，CH)，3.77(3H，s，OCH3)，3.49(2H，s，NCH2Ar)，3.48(4H，brs，NCH2)，2.96(2H，d，J＝11.5Hz，NCH2)，2.11(2H，t，J＝12.5Hz，NCH2)，1.92(2H，d，J＝12.5Hz，CH2)，1.58-1.48(2H，m，CH2)，1.18(6H，t，J＝6.5Hz，CH3)
实施例2
制备N，N-二乙基-4-[[(3-羟基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酰胺
在-78℃下向N，N-二乙基-4-[[(3-甲氧基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-氨基]苯甲酰胺(1当量)的CH2Cl2溶液中加入3当量BBr3(1M，在CH2Cl2中)。搅拌约45分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入MeOH，随后加入饱和的NaHCO3。分离各相并用CH2Cl2萃取水层若干次。用MgSO4干燥合并的有机层并浓缩。通过急骤层析法在硅胶上进行提纯，得到目标化合物，产率为50-63％。
MS：(M+1)calculated：458.62(MH+)；(M+1)observed：458.24(MH+).IR：FilmHCl salt：3047，2974，2531，1600，1471，1455，1283，1186，1093，735，701cm-1.1HNMK：(400MHz，CD3OD)δH1.16(brs，6H，CH3)；1.69-1.73(m，2H，CH2)；2.22(d，J＝14Hz，2H，CH2)；3.27(t，J＝8Hz，2H，NCH2)；3.55-3.51(m，6H，NCH2)；4.27(s，2H，NCH2Ar)；4.28-4.35(m，1H，NCHAr)；6.69(d，J＝9Hz，3H，Ar-H)；7.20-7.23(m，4H，Ar-H)；7.46(s，6H，Ar-H)。
实施例3
制备N，N-二乙基-4-[[(3-氰基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酰胺
Figure C0182052500131
向1.07g的3-溴代苯甲腈(5.88mmol)在15ml干燥甲苯中的溶液中加入1.2mL的4-氨基-N-苯甲基哌啶(5.89mmol)、293mg外消旋的BINAP(0.47mmol)、215mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.23mmol)和790mg叔丁醇钠(8.23mmol)。在80℃下在氮气氛下将反应物加热4小时。将反应物冷却至室温并且加入2.26g N，N-二乙基-4-溴代苯甲酰胺(8.83mmol)和790mg叔丁醇钠(8.23mmol)，将反应物加热回流。20小时后将溶液冷却至室温并且用乙酸乙酯(50ml)稀释反应物，加入水(30ml)，通过硅藻土过滤，然后分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过急骤层析法提纯残余物，得到一种油(2.54g，5.45mmol；93％)。
(400MHz，CDCl3)δH1.36(brs，6H，CH3)；1.44-1.54(m，2H，CH2)；1.91(d，J＝12.5Hz，2H，CH2)；2.12(t，J＝12Hz，2H，NCH2)；2.97(d，J＝12Hz，2H，NCH2)；3.26-3.60(m，4H，NCH)；3.51(s，2H，NCH2Ar)；3.79-3.86(m，1H，NCH)；6.86-6.89(m，1H，Ar-H)；6.92-6.97(m，2H，Ar-H)；7.12-7.15(m，1H，Ar-H)；7.23-7.32(m，6H，Ar-H)；7.37-7.41(m，3H，Ar-H)。
实施例4
制备N，N-二异丙基-4-[[(3-氰基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酰胺
Figure C0182052500141
向1.07g的3-溴代苯甲腈(5.88mmol)在15ml干燥甲苯中的溶液中加入1.2mL的4-氨基-N-苯甲基哌啶(5.89mmol)、293mg外消旋的BINAP(0.47mmol)、215mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.23mmol)和790mg叔丁醇钠(8.23mmol)。在80℃下在氮气氛下将反应物加热4小时。将反应物冷却至室温并且加入2.34g N，N-二异丙基4-溴代苯甲酰胺(8.24mmol)和790mg叔丁醇钠(8.23mmol)，将反应物加热回流。20小时后将溶液冷却至室温并且用乙酸乙酯(50ml)稀释反应物，加入水(30ml)，通过硅藻土过滤，然后分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过急骤层析法提纯残余物，得到一种泡沫(2.20g，4.45mmol；76％)。
(400MHz，CDCl3)δH，1.37(brs，12H，CH3)；1.45-1.55(m，2H，CH2)；1.91(d，J＝13Hz，2H，CH2)；2.12(t，J＝12Hz，2H，NCH2)；2.97(d，J＝12Hz，2H，NCH2)；3.51(s，2H，NCH2Ar)；3.75(brs，2H，NCH)；3.77-3.84(m，1H，NCH)；6.82-6.84(m，1H，Ar-H)；6.93-6.96(m，3H，Ar-H)；7.10(d，J＝7.5Hz，1H，Ar-H)；7.22-7.36(m，8H，Ar-H)。
实施例5
制备-3-[[(3-氰基苯基)[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]氨基]苯甲酸叔丁酯
Figure C0182052500151
向2.68g的3-溴代苯甲腈(14.72mmol)在40ml干燥甲苯中的溶液中加入3.0mL的4-氨基-N-苯甲基哌啶(14.73mmol)、734mg外消旋的BINAP(1.18mmol)、540mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.59mmol)和1.98g叔丁醇钠(20.63mmol)。在80℃下在氮气氛下将反应物加热2小时。将反应物冷却至室温并且加入5.30g3-溴苯甲酸叔丁酯(20.62mmol)和1.98mg叔丁醇钠(20.63mmol)，将反应物加热回流。20小时后将溶液冷却至室温并且用乙酸乙酯(100ml)稀释反应物，加入水(50ml)，通过硅藻土过滤，然后分离有机层，干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。通过急骤层析法提纯残余物，用在己烷中的30％的乙酸乙酯洗脱，得到黄色泡沫(2.36g，5.05mmol；34％)。
(400MHz，CDCl3)δH1.42-1.52(m，2H，CH2)；1.60(s，9H，1Bu)；1.92(d，J＝12.5Hz，2H，CH2)；2.09-2.15(m，2H，NCH2)；2.97(d，J＝12Hz，2H，NCH2)；3.50(s，2H，NCH2Ar)；3.78-3.86(m，1H，NCH)；6.75-6.81(m，2H，Ar-H)；7.01-7.05(m，1H，Ar-H)；7.14-7.31(m，7H，Ar-H)；7.45(t，J＝8Hz，1H，Ar-H)；7.63-7.64(m，1H，Ar-H)；7.89-7.91(m，1H，Ar-H)
中间体
根据以上实施例1制备的(1-苄基-哌啶-4-基)-(3-甲氧基-苯基)-胺具有以下物理数据。
1H NMR：(400MHz，CDCl3，TMS，)：7.32-7.25(5H，m，Ar)，7.05(1H，t，J＝8Hz，Ar)；6.25-6.19(2H，m，Ar)，6.14(1H，s，Ar)，3.76(3H，s，OCH3)，3.52(2H，s，CH2)，3.31-3.22(1H，m，CH)，2.85(2H，d，J＝11Hz，CH2)，2.14(2H，t，J＝11Hz，CH2)，2.03(2H，d，J＝11Hz，CH2)，1.47(2H，q，J＝11Hz，CH2)

Claims (11)

1.一种制备式I的1-取代的二芳基-4-氨基哌啶基化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
A)单釜双芳基化，a)式II的4-氨基-哌啶与式III的第一种溴代化合物在强碱、钯催化剂和膦配体存在下进行反应，
Figure C018205250002C2
和b)在上一反应后使反应步骤a)的产物与式IV的第二种溴代化合物和强碱反应，得到式I的1-取代的二芳基-4-氨基哌啶基化合物，
Figure C018205250002C3
上述式中
R1独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6烷硫基；
R2独立地选自氢、羟基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷硫基；
R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C6烷基；
R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和苯基；
Ar-是苯基、1-萘基或2-萘基，每个基团都任选地被0至3个R2基团取代；和
n是1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的方法，其特征在于R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷氧基、羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自氢和C1-C4烷基；和
R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和苯基。
3.权利要求1的方法，其特征在于R1和R2独立地选自氢、C1-C6烷氧基、羟基；
R3、R4、R5和R6是氢；
R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和苯基；和
n是1。
4.权利要求1的方法，其特征在于R1和R2独立地选自氢和羟基；
R3、R4、R5和R6是氢；
R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基和苯基；和
n是1。
5.权利要求1的方法，其特征在于R1和R2独立地选自氢；
R3、R4、R5和R6是氢；
R7选自咪唑基、噻吩基、呋喃基和吡啶基；和
n是1。
6.权利要求1的方法，其特征在于在反应步骤a)之后不对反应步骤a)的产物进行任何分离和提纯就直接进行步骤b)。
7.权利要求1的方法，其特征在于所述钯催化剂是PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)4(O)或三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。
8.权利要求1的方法，其特征在于膦配体是三(邻甲苯基膦)、xantphos、2-(二叔丁基膦基)联苯或外消旋的BINAP。
9.权利要求1的方法，其特征在于反应步骤a)和b)在相同的溶剂体系中进行。
10.权利要求9的方法，其特征在于所述溶剂体系是甲苯。
11.权利要求1的方法，其特征在于所述强碱是叔丁醇钠、碳酸铯或甲醇钠。
CN01820525.9A 2000-12-15 2001-12-13 制备二芳基－4－氨基－哌啶基化合物的方法 Expired - Fee Related CN1258529C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SEPCT/SE00/02560 2000-12-15
PCT/SE2000/002560 WO2001046263A1 (en) 1999-12-20 2000-12-15 Novel compounds
SE01017649 2001-05-18
SE0101764A SE0101764D0 (sv) 2001-05-18 2001-05-18 New process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1481362A CN1481362A (zh) 2004-03-10
CN1258529C true CN1258529C (zh) 2006-06-07

Family

ID=26655171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01820525.9A Expired - Fee Related CN1258529C (zh) 2000-12-15 2001-12-13 制备二芳基－4－氨基－哌啶基化合物的方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US6835840B2 (zh)
EP (1) EP1343762A1 (zh)
JP (1) JP2004515539A (zh)
CN (1) CN1258529C (zh)
AU (2) AU2002222879B2 (zh)
BR (1) BR0116129A (zh)
CA (1) CA2436263A1 (zh)
IL (1) IL155995A0 (zh)
MX (1) MXPA03005165A (zh)
NZ (1) NZ525982A (zh)
WO (1) WO2002048108A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL135583C (zh) * 1961-10-10
JP2567621B2 (ja) * 1986-08-22 1996-12-25 塩野義製薬株式会社 フエノ−ル類またはフエニルアミン類のオルトシアノ化法
SE9604786D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Astra Pharma Inc New compounds
ES2251121T3 (es) * 1997-12-24 2006-04-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. (4)-aril(piperidin-4-il) aminobenzamidas que se unen al receptor opioide delta.
US6436959B1 (en) * 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
US20040068112A1 (en) 2004-04-08
MXPA03005165A (es) 2003-09-22
WO2002048108A1 (en) 2002-06-20
IL155995A0 (en) 2003-12-23
CN1481362A (zh) 2004-03-10
US6835840B2 (en) 2004-12-28
AU2287902A (en) 2002-06-24
EP1343762A1 (en) 2003-09-17
WO2002048108B1 (en) 2002-10-10
NZ525982A (en) 2005-09-30
AU2002222879B2 (en) 2006-02-02
BR0116129A (pt) 2003-11-04
WO2002048108A9 (en) 2004-04-15
JP2004515539A (ja) 2004-05-27
CA2436263A1 (en) 2002-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1028103C (zh) 哌啶基苯并咪唑类化合物的制备方法
CN1231461C (zh) 二环并[2.2.1]庚烷和有关化合物
JPH08239349A (ja) アリールオキシプロパノールアミンβ３アドレナリン受容体アゴニスト
CN1211983A (zh) 用于治疗的氨基甲酸的氮杂双环酯
RU2008140020A (ru) Гетеробициклические карбоксамиды в качестве ингибиторов киназ
CN1414966A (zh) 用于制备咪唑烷酮αu蛋白拮抗剂的方法和中间体
CN1118783A (zh) 新的吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫代吖庚因的制备方法
CN1258529C (zh) 制备二芳基－4－氨基－哌啶基化合物的方法
CN1178934C (zh) 苯并呋喃衍生物
EP3350173B1 (en) Stereoselective process
CN1765893A (zh) 制备芳基乙醇二胺的中间体化合物的制备方法
CN1171868C (zh) 含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法
CN1249054C (zh) 一种阿立哌唑的制备方法
CN100335483C (zh) 具有镇痛作用的新型双哌嗪季铵盐类化合物
CN1705660A (zh) 新的2,3－二氢－4(1h)－吡啶酮衍生物、制备它们的方法及含有它们的药物组合物
CN1930116A (zh) 手性叔氨基烷基萘酚
CN1125444A (zh) 新型的二氮杂萘衍生物，它们的制备方法和含有它们的尤其用作抗增生药的药物组合物
CN1109673C (zh) 制备用作iv型磷酸二酯酶抑制剂的4－氰基－4－(取代吲唑)环己烷羧酸的改良方法
CN1923794A (zh) 高纯度烯胺类的制备方法
CN1094486C (zh) 亚苄基化合物及其制备方法
CN1310870C (zh) 对映异构体富集的1－苯基乙胺
CN1489575A (zh) 苯甲脒衍生物及其制备方法
CN1034120C (zh) 制备二噁烷链烯酸衍生物的方法
CN1751029A (zh) 2－氨乙基取代的嘧啶－2－酮、环丙烷、吡唑啉、嘧啶和苯并噻唑及其作为尿压素ⅱ和生长激素抑制素5 受体配体的应用
CN1511150A (zh) 制备四取代咪唑衍生物及其新型晶体结构的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20060607

Termination date: 20100113