JPH0466233B2 - - Google Patents
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Description
〈技術分野〉
本発明は、１，４−ジヒドロピリジン誘導体そ
の製造法およびそれを有効成分とする薬剤に関す
る。更に詳細には、本発明は、強力な降圧作用、
血管拡張作用等の薬理作用を有し、かつその薬理
作用が長時間持続するという特徴を持つ、新規な
１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法お
よびそれを有効成分とする薬剤に関する。 〈従来技術〉 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として、多数の１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体が知られている。例えば、４−
（２−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
メチルエステル（以下ニフエジピンと略す）が冠
血管拡張作用などの強力な薬理活性を有すること
が知られており（U.S.Pat.No.3644627）、今日狭心
症治療薬として広く使用されている。ニフエジピ
ンは優れた薬理作用を有する化合物ではあるが、
非水溶性であつて化学的に極めて不安定であり、
またその薬理作用の持続時間が短時間であるとい
う難点を有している。 今日までに、ニフエジピンの誘導体が多数提案
されている。例えば、下記式 で表わされる４−（２，３−ジクロロフエニル）−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−エチルエステル（（以下フエロジピンと略す）
が知られている（特開昭55−9083号公報）。フエ
ロジピンは４位に２，３−ジ置換フエニル基を有
する１，４−ジヒドロピリジン誘導体であり、末
梢血管を選択的に拡張させる作用を有する（特開
昭55−9083号公報の第２頁左下欄第13行目〜第16
行目）。しかしながら、この化合物は非水溶性で
あり、またその血管拡張作用も十分に強力なもの
ではない。 他方、特開昭50−24277号公報には下記式 〔ここで、Ｒは水素原子又は線状もしくは枝分
れした飽和の脂肪族基であり； R′及びR″は同一であるか又は異なつておりそ
してそれぞれが水素原子又はアルキル基であり； R2はアリール基（これは任意にニトロ、ニト
リル、アジド、アルキル、アルコキシ、アシルオ
キシ、カルバルコキシ、アミノ、アシルアミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、SOn−アル
キル（ここでｎ＝0.1又は２）、フエニル、トリフ
ルオロメチル及びハロゲン基から選択された１，
２又は３個の置換基を有していてもよい）であ
り； Ｑは任意に置換基として１個もしくは２個の水
酸基を有していてもよく、そして任意に１個もし
くは２個の酸素原子により中断されていてもよい
炭化水素鎖からなる直鎖、枝分れ鎖もしくは環状
の、飽和又は不飽和の基であり； R1及びR4は同一であるか又は異なつておりそ
してそれぞれが水素原子又は線状もしくは枝分れ
したアルキル基であり； Ｘは線状もしくは枝分れしたアルキレン基であ
る。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体
が、一例として記載されている。この化合物は、
その５位の置換基としてＮ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノアルキルエステル基（−COO−Ｘ−NR′R″）
を有している。そして該化合物は冠状血管を顕著
にそして長時間にわたつて拡張させることが開示
されている（特開昭50−24277号公報の第17頁左
下欄第３行目〜第９行目）。しかしながら、この
１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、本発明者の
研究によれば、血圧降下作用あるいはその作用の
持続時間において十分に満足し得るものではな
い。 またU.S.Pat.No.3985758には下記式 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
表わし、R1，R2はメチル基を表わし、R3はフエ
ニル、ベンジル、ハロベンジルまたは低級アルコ
キシベンジル基を表わし、R4は水素原子、メチ
ルまたはエチル基を表わし、Ａは低級アルキレン
基を表わし、R5はメチル、低級アルコキシ基ま
たは低級アルコキシ基で置換された低級アルコキ
シ基を表わし、R6はニトロまたはトリフルオロ
メチル基を表わす。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体が
一例として記載されている。かかる化合物の代表
的なものとして、特に４−（３−ニトロフエニル）
−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル塩酸塩（以下ニカルジピンと略す）が広く知
られている。かかる化合物は、４位にモノ置換フ
エニル基を有し、５位にＮ−アルキル−Ｎアラル
キルアミノアルキルエステル基を有するという構
造上の特徴を持つている。そしてU.S.Pat.No.
3985758にはこれらの化合物は、脳血管拡張作用
を有し、水に対して易溶性であることが開示され
ている（第２欄，第44行目〜第53行目）。しかし
ながらU.S.Pat.No.3985758には、５位にＮ−アル
キル−Ｎ−アラルキルアミノ分岐状アルキルエス
テル基を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体
の具体例について何ら記載されておらず、また４
位にジ置換フエニル基を有する１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体についての言及は何らなされてい
ない。また１，４−ジヒドロピリジン誘導体の持
つ薬理作用の持続時間についてはU.S.Pat.No.
3985758には何ら記載されていない。 本発明者の研究によれば、ニカルジピン等の
１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、血圧降下作
用等の薬理活性が十分に強力なものではなく、ま
たその作用持続時間も十分に長いものではない。 〈発明の目的〉 本発明の目的は、強力な血圧降下作用、血管拡
張作用等の薬理活性を有する新規な１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体を提供することにある。 本発明の他の目的は、強力な血圧降下作用、血
管拡張作用等の薬理活性を有しかつその作用が長
時間持続する新規な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体を提供することにある。 本発明の他の目的は、４位にジ置換フエニル基
を有し、５位にＮ−アルキル−Ｎ−アラルキルア
ミノ直鎖状もしくは分枝状アルキルエステル基を
有する化合物であつて、文献に具体的に開示され
ていない新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体
を提供することにある。 本発明の他の目的は、４位にモノ置換フエニル
基を有し、かつ５位にＮ−アルキル−Ｎ−アラル
キルアミノ分枝状アルキルエステル基を有する化
合物であつて、文献に具体的に開示されていない
新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供す
ることにある。 本発明の他の目的は、作用選択性において優れ
た薬理活性を有する新規な１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体を提供することにある。 本発明の他の目的は、化学的に安定な新規な
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供すること
にある。 本発明の他の目的は、新規な１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の製造法を提供することにある。 本発明の他の目的は、新規な１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体であつて、その分子中に存在する
不斉炭素原子が少なく、従つて医薬品として使用
し易い１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供す
ることにある。 本発明の他の目的は、新規な１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体を用いた、循環器系疾患の治療剤
を提供することにある。 本発明の目的および利点は以下の記述から明ら
かになるであろう。 〈発明の構成及び作用効果〉 本発明では下記式（） ［式中、R1，R2は同一もしくは異なり、水素
原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を表わす。
但しR1，R2が同時に水素原子であることはない。
R3はC1−C6のアルキル基を表わす。R4はハロゲ
ン原子、C1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコ
キシ基及びハロゲン化メチル基から選ばれる置換
基で置換されていてもよいベンジル基またはフエ
ネチル基を表わす。R5，R7は同一もしくは異な
り、C1−C6のアルキル基を表わす。R6は水素原
子またはC1−C6のアルキル基を表わす。R8はC1
−C10のアルキル基を表わす。R9は水素原子また
はC1−C6のアルキル基を表わす。ｎ，ｍは同一
もしくは異なり０〜６の整数を表わす。但しR1，
R2のいずれか一方が水素原子のとき、R9はC1−
C6のアルキル基を表わす。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩が提供される。 上記式（）で表わされる１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は、置換基R1，R2及びR9の定義に
より、次の二つのタイプに分けられる。 (a) 上記式（）においてR1，R2が同一もしく
は異なりハロゲン原子またはニトロ基であり、
R9が水素原子またはC1−C6のアルキル基であ
る１，４−ジヒドロピリジン誘導体： この場合の本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は下記式（）−ａで表わされる。 〔式中、R3，R4，R5，R6，R7，R8，ｎおよび
ｍは上記定義に同じ。〕 上記式（）−ａの１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は、４位にジ置換フエニル基を有し、
５位にＮ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ直
鎖状もしくは分枝状アルキルエステル基を有す
るという構造上の特徴を持つ。かかる置換基を
有する本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体は、強力な血圧降下作用、血管拡張作用等の
薬理活性を有し、かつそれらの作用持続時間が
著しく長い。４位のフエニル基の置換基（R1，
R2）は、特にフエニル基の２位及び３位に置
換している場合、あるいは２位及び５位に置換
している場合が、１，４−ジヒドロピリジン誘
導体が強力な薬理活性を有しかつその持続時間
も長いという点で好ましい。ここでR1，R2は
ニトロ基又はハロゲン原子であり、ハロゲン原
子として例えばフツ素、塩素、臭素、ヨウ素が
挙げられ、特にフツ素、塩素が好ましい。 １，４−ジヒドロピリジン誘導体の５位のエ
ステル基における置換基（R9）は水素原子ま
たはC1−C6のアルキル基であり、特にR9はC1
−C6のアルキル基が好ましい。R9がC1−C6の
アルキル基が好ましい。R9がアルキル基であ
る時、本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の薬理活性の持続時間が顕著に長くなる。ま
たR9が結合している炭素原子は、同一のR9が
二つ結合しており、従つて不斉炭素原子ではな
い。このため本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体はその分子中に有する不斉炭素原子の
数が減ぜられたものであり、光学異性体の分離
を行う必要も少なく、従つて医薬品に供するの
に極めて好ましいものである。R9のアルキル
基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル基等の直鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が
好ましく、特にメチル基が好ましい。 (b) 上記式（）においてR1，R2のいずれかが
水素原子であり、R9がC1−C6のアルキル基で
ある１，４−ジヒドロピリジン誘導体 この場合の本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は下記式（）−ｂで表わされる。 〔式中、R3，R4，R5，R6，R7，R8，ｎおよ
びｍは上記定義に同じ。〕 上記式（）−ｂの１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は、５位にＮ−アルキル−Ｎ−アラル
キルアミノ分枝状アルキルエステル基を有する
という構造上の特徴を有している。かかる置換
基を有する本発明の１，４−ジヒドロピリジン
誘導体は、血圧降下作用等の薬理活性が強く、
かつその作用持続時間が著しく長い。上記式
（）−ｂの１，４−ジヒドロピリジン誘導体の
４位のフエニル基の置換基（ニトロ基またはハ
ロゲン原子）は、フエニル基の２位又は３位に
置換しているのが好ましい。またハロゲン原子
の好ましい具体例は上記式（）−ａの１，４
−ジヒドロピリジン誘導体の場合と同様であ
る。またR9のC1−C6のアルキル基としては、
上記式（）−ａの１，４−ジヒドロピリジン
誘導体の場合と同様の具体例が挙げられる。
R9がC1−C6のアルキル基である本発明の１，
４−ジヒドロピリジン誘導体はその分子中に有
する不斉炭素原子が減ぜられたものである。 式（）．（）−ａ、および（）−ｂにおい
て、R3はアルキル基を表わす。C1−C6のアルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
などの炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状のア
ルキル基が挙げられる。なかでもメチル、エチ
ル、ｎ−プロピルなどの炭素数１〜４の直鎖状の
アルキル基が好ましく、特にメチル、エチルが好
ましい。 R4は置換基を有していてもよいベンジル基ま
たはフエネチル基を表わす。かかるベンジル基等
の置換基としては例えば、フツ素、塩素、臭素な
どのハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１
〜６のアルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシな
どの炭素数１〜６のアルコキシ基；クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリフルオロメチルなどの
ハロゲン化メチル基などが挙げられる。R4とし
てはかかる置換基で置換されていてもよいベンジ
ル基が好ましい。 R5，R7は同一もしくは異なつていてもよく、
C1−C6のアルキル基を表わす。C1−C6のアルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
などの炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状アル
キル基が挙げられ、特にメチル基が好ましい。 R6は水素原子またはC1−C6のアルキル基を表
わす。C1−C6のアルキル基としては例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１〜６の直鎖
状もしくは分岐状アルキル基が挙げられる。なか
でも水素原子が好ましい。 R8はC1−C10のアルキル基を表わす。C1−C10
のアルキル基としては例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシルなどの炭素数１〜10の直鎖状もし
くは分岐状のアルキル基が挙げられる。 式（），（）−ａ，（）−ｂにおいて、ｎ，
ｍは同一もしくは異なり０〜６の整数を表わし、
なかでも１〜３の整数が好ましい。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体はは
酸付加塩であつてもよい。酸付加塩の酸として
は、鉱酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸など
が挙げられ、なかでも鉱酸が好ましい。 鉱酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸など、有機カルボン酸としては例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、マンデ
ル酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳
酸など、有機スルホン酸としては例えばメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。 式（）で表わされる１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体の好ましい具体例を挙げれば次のとおり
である。 式（）−ａで表わされる化合物 (100) ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕エステル (102) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル (104) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (106) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (108) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル (110) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (112) ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エチ
ル〕エステル (114) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ
−エチルアミノ）エチル〕エステル (116) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルア
ミノ）プロピル〕エステル (118) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピル
アミノ）エチル〕エステル (120) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−クロロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (122) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ
−プロピルアミノ）エチル〕エステル (124) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−プロピルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕エステル (126) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−４−トリフルオロメチルベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕エステ
ル (128) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕エステル (130) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (132) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (134) ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (136) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (138) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−トリフルオロメチル
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメ
チルプロピル〕エステル (140) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (142) ２，６−ジメチル−４−（５−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (144) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (146) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (148) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジエチルプロピル〕エステル (150) １，２，６−トリメチル−４−（２−フル
オロ−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (152) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルブチル〕エステル (154) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル (156) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (158) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (160) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (162) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (164) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピ
ルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (166) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−６
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (168) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−６
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (170) ６−エチル−２−メチル−４−（２−フル
オロ−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (172) ２，６−ジメチル−４−（２，５−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (174) ２，６−ジメチル−４−（２，６−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (176) ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジフル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (178) ２，６−ジメチル−４−（２，５−ジフル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (180) ２，６−ジメチル−４−（２，５−ジフル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕エステル (182) ２，６−ジメチル−４−（２，６−ジフル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (184) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (186) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (188) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロ−
２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (190) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロ−
２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (192) ２，６−ジメチル−４−（５−フルオロ−
２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (194) ２，６−ジメチル−４−（５−クロロ−２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (196) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−６
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (198) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
６−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (200) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−メチルベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (202) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−２，６−ジクロロベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプ
ロピル〕エステル (204) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (206) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−２−クロロベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (208) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−３−クロロベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (210) ２，６−ジメチル−４−（２−フルロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (212) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−３，３−ジメチルペンチル〕エステル (214) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−フルオロベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕エステル (216) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−３−フルオロベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕エステル (218) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−フルオロフエネチル
−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロ
ピル〕エステル (220) ２，６−ジエチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (222) ２，６−ジプロピル−４−（２−フルオロ
−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエ
ステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (224) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルブチル〕エステル (226) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３，３−ジメチルブチル〕エステル (228) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジエチルプロピル〕エステル (230) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−３，４−ジメトキシベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル (232) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (234) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ブチル〕エステル (236) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−３，４−ジメトキシベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチル
プロピル〕エステル (238) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (240) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−フルオロフエネチル
−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロ
ピル〕エステル (242) ６−メチル−２−プロピル−４−（２−フ
ルオロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (244) ２，６−ジプロピル−４−（２−フルオロ
−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエ
ステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (246) ２−メチル−６−プロピル−４−（２−フ
ルオロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (248) １，２，６−トリメチル−４−（２−フル
オロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (250) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−４−メチルフエネチル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル (252) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−メトキシフエネチル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕エステル (254) １−エチル−２，６−ジメチル−４−（２
−フルオロ−３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル (256) ６−エチル−２−メチル−４−（２−フル
オロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕エステル (258) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピル〕エステル (260) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−４−メトキシフエネチル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル (262) １，２，６−トリメチル−４−（２−クロ
ロ−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル〕エステル (264) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ブチル〕エステル (266) ２−メチル−６−プロピル−４−（２−ク
ロロ−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕エステル (268) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−４−メチルベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕エステル (270) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−３，４−ジメトキシベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル (272) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−フエネチル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (274) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−３，４−ジメトキシベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチル
プロピル〕エステル (276) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−３，３−ジメチルブチル〕エステル (278) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−３，３−ジメチルペンチル〕エステル (280) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (282) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−トリフルオロメチル
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメ
チルプロピル〕エステル (284) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−プロピルエ
ステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕エステル (286) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−フルオロベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕エステル (288) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−メトキシベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕エステル (290) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−２，３−ジクロロベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプ
ロピル〕エステル 式（）−ｂで表わされる化合物 (300) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステル (302) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステル (304) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (306) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジエチルプロピル〕エステル (308) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−エチルエステル−５−〔４
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）−２，２
−ジメチルブチル〕エステル (310) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (312) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (314) １，２，６−トリメチル−４−（２−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (316) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔４
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルブチル〕エステル (318) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔４
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３，３
−ジメチルブチル〕エステル (320) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔５
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３，３
−ジメチルペンチル〕エステル (322) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (324) ２，６−ジプロピル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (326) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (328) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−３−メトキシベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (330) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−２，６−ジクロロベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (332) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−４−メチルベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (334) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−３，４−ジメトキシベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (336) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−４−トリフルオロメチルベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (338) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (340) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−４−メトキシフエネチル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (342) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−４−メチルベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (344) ６−エチル−２−メチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (346) ６−メチル−２−プロピル−４−（３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (348) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステル (350) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステル 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は以
下に詳述する反応スキームＡ〜Ｌによつて製造し
得る。 反応スキームＡでは、式（）のエナミンカル
ボン酸誘導体と式（）のα−ベンジリデン−β
−ケトエステル誘導体とを反応せしめ、必要に応
じて塩生成反応に付すことによつて式（）の
１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩を得る。式（）におけるR3，R4，R5，
R6，R9，ｎ及びｍの定義は式（）と同じであ
り、式（）のR1，R2，R7及びR8の定義は式
（）と同じである。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体は、対応
するβ−ケトエステル誘導体と対応するアミン化
合物とを公知の方法（Chem.Pharm.Bull.，
Vol.27，1426（1979）；J.Am.Chem.Soc.，Vol.67，
1017（1945））によつて反応せしめることにより得
ることができる。 式（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステ
ル誘導体は、対応するベンズアルデヒド類と対応
するβ−ケトエステル誘導体とを公知の方法
（Chem.Ber.vol.31，730（1898）；Arzneim.
Forsch.，vol.31，407（1981））によつて反応せし
めることにより得ることができる。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体と式
（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステル誘
導体との反応は、無溶媒もしくは溶媒中で、塩基
化合物の存在下もしくは非存在下に、加熱するこ
とによつて行なわれる。 溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタ
ノール、tert−ブタノールなどのアルコール類；
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリ
ジンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類；あるいはジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジメチルアセトアミドなどが挙げ
られる。これらの溶媒は２種以上混合して用いて
もよく、水を含有していてもよい。 反応温度は通常30℃〜180℃、好ましくは50℃
〜150℃である。 反応時間は、反応温度、試薬の量、溶媒等によ
つて異なるが通常１〜24時間である。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体の使用量
は、式（）のα−ベンジリデン−β−ケトエス
テル誘導体１モルに対し0.8〜1.5モルである。 反応は塩基化合物の存在下に行なうこともでき
る。塩基化合物としては例えば、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジンなどの第３級アミン類が挙げられ
る。塩基化合物の使用量は、式（）のエナミン
カルボン酸誘導体１モルに対し0.1〜2.0モルであ
る。 反応生成物の分類精製は、抽出、再結晶、カラ
ムクロマトグラフイー等の通常の手段を採用する
ことができる。 反応生成物は、必要に応じて塩生成反応に付す
ことができる。塩生成反応はそれ自体公知の反応
であり、窒素原子を有する式（）の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体と前述した酸とを、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル
類；メタノール、エタノール、プロパノール、２
−プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの炭化水素類；あるいは
水を含むアルコール類などの溶媒中で中和反応す
ることによつて行なわれる。 反応スキームＢでは、式（）のエナミンカル
ボン酸誘導体と式（）のα−ハロベンジル−β
−ケトエステル誘導体とを反応せしめ、次いで必
要に応じて塩生成反応に付すことによつて式
（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体または
その酸付加塩を得る。 式（）においてＸは塩素原子、フツ素原子、
臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子を表わ
す。Ｘは塩素原子が好ましい。式（）のR1，
R2，R7，R8は式（）の定義と同じである。式
（）のα−ハロベンジル−β−ケトエステル誘
導体は下記式（−ａ） 〔式中、R1，R2は上記定義に同じ。〕 で表わされるベンズアルデヒド類と下記式（−
ｂ） R7−CO−CH2−COOR8 （−ｂ） 〔式中、R7，R8は上記定義に同じ〕 で表わされるβ−ケトエステル誘導体とを、塩化
水素などのハロゲン化水素の存在下に、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの溶媒中でもしくは
無溶媒で、−30℃〜100℃の反応温度で１〜24時間
反応せしめることによつて得られる。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体とα−ハ
ロベンジル−β−ケトエステル誘導体との反応
は、無溶媒もしくは溶媒中で、塩基化合物の存在
下もしくは非存在下に、加熱せしめ必要に応じて
塩生成反応に付すことによつて行なわれる。溶
媒、塩基化合物の種類、反応条件あるいは塩生成
反応等は反応スキームＡとほぼ同様である。 反応スキームＣでは、式（）のβ−ケトエス
テル誘導体，式（）のアミン化合物及び式
（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステル誘
導体とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に
付すことによつて式（）の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体またはその酸付加塩を得る。 式（）のR3，R4，R5，R9，ｎ，ｍ及び式
（）のR6の定義は式（）と同様である。 R5がメチル基である式（）のβ−ケトエス
テル誘導体は、対応するアルコール類とジケテン
とを反応せしめることによつて得られる
（Chemical Abstracts，50，16668h（1956）；
Organic Synthesis，vol.42，28；Chem.Pharm.
Bull.，vol.27，1426（1979））。R5がメチル基以外
のアルキル基である式（）のβ−ケトエステル
誘導体はU.S.Patent No.2351366に記載された如
き既知の方法によつて得ることができる。式
（）のアミン化合物は公知の化合物である。 式（）のβ−ケトエステル誘導体、式（）
のアミン化合物及び式（）のα−ベンジリデン
−β−ケトエステル誘導体との反応は、無溶媒も
しくは溶媒中で、塩基化合物の存在下もしくは非
存在下に、加熱することによつて行なわれる。 式（）のβ−ケトエステル誘導体の使用量は
式（）の化合物１モルに対し0.8〜1.5モルであ
り、式（）のアミン化合物の使用量は式（）
の化合物１モルに対し0.8〜1.5モルである。 反応に用いる溶媒及び塩基化合物の種類あるい
は反応温度等の反応条件あるいは塩生成反応など
は反応スキームＡとほぼ同様である。 他方、式（）のアミン化合物と式（）のβ
−ケトエステル誘導体とを反応せしめて、反応ス
キームＡで用いられる式（）のエナミンカルボ
ン酸誘導体を得、次いで式（）のα−ベンジリ
デン−β−ケトエステル誘導体を反応せしめて、
反応スキームＡの方法によつて式（）の１，４
−ジヒドロピリジン誘導体を得ることもできる
る。 反応スキームＤでは、式（）のβ−ケトエス
テル誘導体、式（）のアミン化合物及び式
（）のα−ハロベンジル−β−ケトエステル誘
導体とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に
付すことによつて式（）の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体またはその酸付加塩を得る。 式（）のX1は塩素原子、フツ素原子、臭素
原子、沃素原子などのハロゲン原子を表わす。
X1は塩素原子が好ましい。式（）のα−ハロ
ベンジル−β−ケトエステル誘導体は反応スキー
ムＢにおいて記述した方法によつて得ることがで
きる。 式（）のβ−ケトエステル誘導体、式（）
のアミン化合物及び式（）のα−ハロベンジル
−β−ケトエステル誘導体との反応は、無溶媒も
しくは溶媒中で、塩基化合物の存在下もしくは非
存在下に、加熱せしめることによつて行なわれ
る。かかる反応は反応スキームＣとほぼ同様に実
施することができる。 反応スキームＥでは、式（）のエナミンカル
ボン酸誘導体と式（）のα−ベンジリデン−β
−ケトエステル誘導体とを反応せしめ、次いで必
要に応じて塩生成反応に付すことによつて、式
（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体または
その酸付加塩を得る。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体は、対応
するβ−ケトエステル誘導体と対応するアミン化
合物とを公知の方法によつて反応せしめることに
よつて得られる（Chem.Pharm.Bvll.，vol.27，
1426（1979）；J.Am.Chem.Soc.、vol.67，1017
（1945））。 式（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステ
ル誘導体は対応するベンズアルデヒド化合物と対
応するβ−ケトエステル誘導体とを公知の方法に
よつて反応せしめることによつて得られる
（Chem.Ber.，vol.31，730（1898）；Arzneim.
Forsch.，vol.31，407（1981））。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体と式
（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステル誘
導体との反応は、無溶媒もしくは溶媒中で、塩基
化合物の存在下もしくは非存在下に、加熱せしめ
ることによつて行なわれる。 かかる反応は反応スキームＡとほぼ同様にして
実施することができる。塩生成反応も反応スキー
ムＡとほぼ同様である。 反応スキームＦでは、式（）のエナミンカル
ボン酸誘導体と式（）のα−ハロベンジル−β
−ケトエステル誘導体とを反応せしめ、必要に応
じて塩生成反応に付することによつて式（）の
１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩を得る。 式（）のX11は塩素原子、フツ素原子、臭素
原子、沃素原子などのハロゲン原子を表わす。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体と式
（）のα−ハロベンジル−β−ケトエステル誘
導体との反応は、無溶媒もしくは溶媒中で、塩基
化合物の存在下もしくは非存在下に、加熱せしめ
ることによつて行なわれる。 かかる反応は反応スキームＡとほぼ同様にし実
施することができる。塩生成反応も反応スキーム
Ａとほぼ同様である。 反応スキームＧでは、式（−ｂ）のβ−ケト
エステル誘導体、式（）のアミン化合物及び式
（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステル誘
導体を反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
して式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
またはその酸付加塩を得る。 式（−ｂ）のR7，R8は前記定義と同じであ
り、式（−ｂ）の化合物は公知化合物である。 式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘導体、式
（）のアミン化合物及び式（）のα−ベンジ
リデン−β−ケトエステル誘導体との反応は、無
溶媒もしくは溶媒中で、塩基化合物の存在下もし
くは非存在下に、加熱せしめることによつて行な
われる。 式（−ｂ）の化合物は、式（）の化合物１
モルに対して0.8〜1.5モル使用され、式（）の
化合物は0.5〜1.5モル使用される。 反応に使用される溶媒、塩基性化合物、あるい
は反応温度などの反応条件は反応スキームＡとほ
ぼ同様である。塩生成反応も反応スキームＡとほ
ぼ同様である。 他方、式（）のアミン化合物と式（−ｂ）
のβ−ケトエステル誘導体とを反応せしめて、反
応スキームＦで使用される式（）のエナミンカ
ルボン酸誘導体を得、次いで反応スキームＥと同
様にして式（）の化合物と反応せしめて式
（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を得る
こともできる。 反応スキームＨでは、式（−ｂ）のβ−ケト
エステル誘導体、式（）のアミン化合物及び式
（XI）のα−ハロベンジル−β−ケトエステル誘
導体とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に
付すことによつて式（）の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体またはその酸付加塩を得る。 式（XI）のX111は、塩素原子、フツ素原子、臭
素原子、沃素原子などのハロゲン原子を表わす。
式（XI）のα−ハロベンジル−β−ケトエステル
誘導体は反応スキームＢにおいて記述したと同様
の方法で得られる。 式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘導体、式
（）のアミン化合物及び式（XI）のα−ハロベ
ンジル−β−ケトエステル誘導体との反応は、無
溶媒もしくは溶媒中で、塩基化合物の存在下もし
くは非存在下に、加熱せしめることによつて行な
われる。 反応に使用される溶媒、塩基性化合物、あるい
は反応温度などの反応条件は反応スキームＡとほ
ぼ同様である。塩生成反応も反応スキームＡとほ
ぼ同様である。 反応スキームＩでは、式（XII）のベンズアルデ
ヒド誘導体、式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘
導体及び式（）のエナミンカルボン酸誘導体を
反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付すこと
によつて式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘
導体またはその酸付加塩を得る。 式（XII）のR10，R11は、同じでありハロゲン
原子、アシルオキシ基またはアルコキシ基を表わ
すか、あるいはR10とR11とが一緒になつてオキ
ソ基を表わす。式（XII）のR1，R2は式（）の
定義と同じである。ハロゲン原子としてはフツ素
原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。アシルオ
キシ基としては、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
ｎ−バレリルオキシなどの炭素数１〜６のアシル
オキシ基が好ましい。アルコキシ基としては、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シなどの炭素数１〜６のアルコキシ基が好まし
い。 R10とR11が一緒になつてオキソ基である式
（XII）のベンズアルデヒド誘導体は公知の方法
（Organic Reactions，vlll，218（1954））によつ
て得られる。すなわち例えば対応するトルエン誘
導体もしくはヒドロキシメチルベンゼン誘導体
を、二酸化マンガン、クロム酸、酸化銀、硝酸セ
リウムなどの酸化剤で酸化することによつて得ら
れる。 R10，R11がハロゲン原子である式（XII）のベ
ンズアルデヒド誘導体は、対応するトルエン誘導
体をシユウ酸ジエチル及び次亜塩素酸ナトリウム
と反応させるか、あるいは対応するトルエン誘導
体とＮ−ブロムコハク酸イミドなどと反応せしめ
る方法等によつて得られる。 R10，R11がアシルオキシ基である式（XII）の
ベンズアルデヒド誘導体は、対応するトルエン誘
導体を酸無水物の存在下酸化することによつて得
られる（Organic Synthesis，vol.4，713，
1963）。 R10，R11がアルコキシ基である式（XII）のベ
ンズアルデヒド誘導体は、R10，R11がアシルオ
キシ基である式（XII）のベンズアルデヒド誘導体
をアルコール類と反応せしめることによつて得ら
れる。 式（XII）のベンズアルデヒド誘導体、式（−
ｂ）のβ−ケトエステル誘導体及び式（）のエ
ナミンカルボン酸誘導体との反応は、無溶媒もし
くは溶媒中で、塩基化合物の存在下もしくは非存
在下に、加熱せしめることによつて行なわれる。 かかる溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−
ブタノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコー
ル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン、トリクロルエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジンなどの芳香族炭化水素類；ジメチル
エーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテ
ルなどのエーテル類などが挙げられる。これらの
溶媒は２種以上を併用してもよく、また水を含ん
でいてもよい。 反応温度は30℃〜180℃、好ましくは50℃〜150
℃である。反応時間は反応温度、試薬の量、溶媒
の種類等により異なるが、通常２〜24時間であ
る。 式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘導体、式
（）のエナミンカルボン酸誘導体の使用量は、
式（XII）のベンズアルデヒド誘導体１モルに対
し、それぞれ0.8〜1.5モルである。 R10，R11が同じでハロゲン原子である式（XII）
のベンズアルデヒド誘導体を用いる場合には、塩
基性化合物の存在下で反応を行なうのが好まし
い。かかる塩基性化合物としては、例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジ
アミン、ヘキサメチレンテトラミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、ピリジンなどの第３級アミン類
が好ましい。塩基性化合物の使用量は式（XII）の
ベンズアルデヒド誘導体１モルに対してて0.1モ
ル以上、好ましくは２モル以上である。 得られる生成物は、再結晶、抽出、クロマトグ
ラフイーなどの通常の手段によつて単離精製され
る。 生成物は必要に応じて塩生成反応に付される。
塩生成反応は反応スキームＡに記述したと同様の
方法で実施できる。 反応スキームＪでは、式（XII）のベンズアルデ
ヒド誘導体、式（）のβ−ケトエステル誘導体
及び式（）のエナミンカルボン酸誘導体とを反
応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付すことに
よつて式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体又はその酸付加塩が得られる。 式（XII）のベンズアルデヒド誘導体、式（）
のβ−ケトエステル誘導体及び式（）のエナミ
ンカルボン酸誘導体との反応は、無溶媒もしくは
溶媒中で、塩基性化合物の存在下もしくは非存在
下に、加熱することによつて行なわれる。ここで
使用する塩基性化合物、溶媒、あるいは反応温度
などの反応条件等は反応スキームＩとほぼ同じで
ある。塩生成反応は反応スキームＡとほぼ同様で
ある。 反応スキームＫでは、式（XII）のベンズアルデ
ヒド誘導体、式（）のβ−ケトエステル誘導
体、式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘導体及び
式（）のアミン化合物とを反応せしめ、必要に
応じて塩生成反応に付することによつて式（）
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸
付加塩を得る。 式（XII）のベンズアルデヒド誘導体、式（）
のβ−ケトエステル誘導体、式（−ｂ）のβ−
ケトエステル誘導体及び式（）のアミン化合物
との反応は、無溶媒もしくは溶媒中で、塩基性化
合物の存在下もしくは非存在下に、加熱せしめる
ことによつて行なわれる。 式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘導体、式
（）のβ−ケトエステル誘導体の使用量は、式
（XII）のベンズアルデヒド誘導体１モルに対して
それぞれ0.8〜1.5モルである。式（）のアミン
化合物の使用量は式（XII）のベンズアルデヒド誘
導体１モルに対して0.8〜1.5モルである。 反応において用いる溶媒、塩基性化合物、ある
いは反応条件などは反応スキームＩとほぼ同じで
ある。塩生成反応も反応スキームＡとほぼ同様で
ある。 他方、式（）のアミン化合物と式（−ｂ）
のβ−ケトエステル誘導体とを反応せしめ、式
（）のエナミンカルボン酸誘導体を得、次いで
反応スキームＪと同様にして、式（XII）のベンズ
アルデヒド誘導体及び式（）のβ−ケトエステ
ル誘導体と反応せしめて式（）の１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体を得ることもできる。 反応スキームＬでは、式（）の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体と式（）のアミン化合
物とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
すことによつて式（）の１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体またはその酸付加塩を得る。 式（）のＭはハロゲン原子、アルキルスル
ホニルオキシ基、またはアリルスルホニルオキシ
基を表わす。ハロゲン原子としては例えば塩素原
子、フツ素原子、臭素原子などが挙げられる。ア
ルキルスルホニルオキシ基としては例えばメチル
スルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プ
ロピルスルホニルオキシ基などが挙げられる。ア
リルスルホニルオキシ基としては例えばベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基などが挙げられる。式（）のR1，R2，
R5，R6，R7，R8，R9，ｎ，ｍの定義は式（）
と同じである。式（）の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は下記式（）−ａ 〔式中、R5，R9，ｎ，ｍ，Ｍは上記定義に同
じ。〕 で表わされる化合物を用いて反応スキームＣまた
はＪの方法に従つて得ることができる。式（
）のアミン化合物は公知である。 式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
と式（）のアミン化合物との反応は、無溶媒
もしくは溶媒中で、塩基性化合物の存在下もしく
は非存在下に、加熱せしめることによつて行なわ
れる。 ここで使用される溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族
炭化水素類；ジクロロメタン，クロロホルム，
１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。 塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジンなどの第３
級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機化合物などが挙げられる。 式（）のアミン化合物の使用量は式（
）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体１モルに
対して0.8〜５モルであり、塩基性化合物の使用
量は式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体１モルに対し0.8〜1.5モルである。 反応温度は25℃〜180℃、好ましくは50℃〜120
℃である。反応時間は通常１〜24時間である。 目的物は、抽出、再結晶、クロマトグラフイー
などの通常の方法によつて単離精製される。 得られる目的物は、必要に応じて塩生成反応に
付される。塩生成反応は反応スキームＡとほぼ同
様である。 以上の如くして、反応スキームＡ〜Ｌの方法に
よつて本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
またはその酸付加塩が製造される。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、
強力な血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作用
を有し、かつその作用持続時間が著しく長い。従
つて本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
は、降圧剤、脳血管拡張剤、脳血流障害改善剤、
抗狭心症治療剤、心筋梗塞治療剤、抗不整脈剤等
の循環器系疾患治療剤として有効である。 しかして本発明では下記式（） 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ，ｍは上記定義に同じ。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩を有効成分とする循環器系疾患
治療剤が提供される。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、
特に高血圧症、脳血流障害、狭心症等の治療もし
くは予防に有効である。本発明の１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体は強力なカルシウム拮抗作用を
有する。また、本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は強力な血圧降下作用；血管拡張作用を
有するが、他方抗血小板凝集作用は有さないとい
う特異的な薬理作用を有し作用選択性において優
れている。また本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は化学的に安定な化合物であり、従つて
各種の剤型に製剤化し易い等の利点も有する。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は経
口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、
直腸内等の非経口的に投与することができる。 経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、
顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げら
れる。 錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプ
ン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形
することができる。 丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を
用いて通常の方法によつて成形することができ
る。 液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリ
アセチンなどのグリセリンエステル類、エタノー
ル等のアルコール類などを用いて通常の方法によ
つて成形される。カプセル剤は顆粒剤，散剤ある
いは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填す
ることによつて成形される。 皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水
性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は生理食塩水などが用いられ
る。本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は
比較的、水に易溶性であるため注射剤として使用
し易い。非水溶性溶液剤は、例えばプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油、オレイン酸エチルなどが用いられ、これらに
必要に応じて防腐剤、安定剤などが添加される。
注射剤はバクテリア保留フイルターをとおす瀘
過、殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによつ
て無菌化される。 経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリ
ーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリ
ーブ油などの脂肪油；ワセリン等を用いて、クリ
ーム剤は脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビ
タンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて
通常の方法によつて成形される。 直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセル
などの通常の坐剤が用いられる。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の投
与量は、疾患の種類、投与経路、患者の年令、疾
患の程度などによつて異なるが、通常成人一人あ
たり１〜75mg／日、好ましくは５〜20mg／日であ
る。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピルの合成 (i) Ｎ−メチルベンジルアミン塩酸塩（27.2ｇ）
を２−プロパノール（78ml）に加え、次いでイ
ソブチルアルデヒド（12.4ｇ）とパラホルムア
ルデヒド（11.4ｇ）を加えて６時間加熱還流し
た。反応混合物より減圧下（20mmHg.約30℃）
で溶媒を除去し、残渣を得た。残渣をメタノー
ル（200ml）にとかし、氷冷下撹拌しながら、
水素化ホウ素ナトリウム（12ｇ）を少量ずつ加
えた。室温にもどし３時間撹拌した。反応混合
物よりメタノールを留去し、残渣に20％水酸化
ナトリウム水溶液（40ml）を加えた後、エーテ
ル抽出し、エーテル層を分取、水洗、乾燥後溶
媒を除去した。得られた残留物を減圧蒸留し
た。 沸点、122〜124℃（２mmHg）の留分を集め、
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロパノール26.6ｇ（75.6％）を
得た。 NMR（CDCl3）δppm： 7.2（ｓ，5H），5.65（ｓ，1H），3.48（ｓ，
2H），3.38（ｓ，2H），2.42（ｓ，2H），2.18
（ｓ，3H），0.93（ｓ，6H） IR（neat）νcm-1 max： 3400，2980，1450，1360，1040 MS（ｍ／ｅ）：207（M+） 上記化合物の塩酸塩：m.p.143〜145℃ (ii) ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロパノール2.07ｇをベンゼ
ン１mlに溶解し、70℃に加温した。この溶液に
ジケテン1.0ｇをゆつくり滴下した。1.5時間撹
拌後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイに付し、ヘキサン−酢酸エチル溶出
画分を濃縮し、目的とするアセト酢酸３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジ
メチルプロピル（油状物質）2.8ｇを得た。 NMR（CDCl3）δppm： 7.25（ｓ，5H），3.95（ｓ，2H），3.57（ｓ，
2H），3.38（ｓ，2H），2.28（ｓ，2H），2.18
（ｓ，3H），2.15（ｓ，3H），0.89（ｓ，6H） IR（neat）νcm-1 max： 3000，1720，1640，1450，1360，1310，
1250，1150，1030 MS（ｍ／ｅ）：291（M+） 参考例 ２ ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドの
合成 (i) 200ml三つ口フラスコに無水酢酸20mlを入れ、
氷冷した。これに２−フルオロ−５−ニトロト
ルエン3.0ｇ（19.4mmol）を滴下し、濃硫酸５
mlを少量ずつ滴下した。温度を10℃以下に保ち
ながら、無水クロム酸6.0ｇの無水酢酸溶液
（20ml）を、約１時間かけて滴下した。さらに
２時間かくはんした後反応液を150mlの氷水中
にあけ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン相を、水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去す
ると、淡黄色液体として２−フルオロ−５−ニ
トロベンジリデンジアセタートが4.23ｇ（80
％）得られた。 IR（neat）νcm-1 max 3090，1754，1528，1488，1348，1190，
1092，1056，1046，996 NMR（CDCl3）δppm： 8.48〜8.13（ｍ，2H），7.88（ｓ，1H），7.28
（dd，1H，Ｊ＝９Hz），2.13（ｓ，6H） (ii) 上記のジアセタート誘導体4.02ｇにジオキサ
ン25ml、水10ml、濃硫酸１mlを加え、30分間加
熱還流した。減圧下に溶媒を留去して濃縮した
あと、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン相を水洗、芒硝乾燥して、溶媒
を留去し、得られた黄橙色液体を、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーで精製すると、淡黄
色結晶として２−フルオロ−５−ニトロベンズ
アルデヒドが1.96ｇ（78％）得られた。 m.p.：59〜60℃ IR（KBr）νcm-1 max： 1690，1618，1524，1348，1252 NMR（CDCl3）δppm： 10.20（ｓ，1H），8.77〜8.32（ｍ，2H），7.42
（dd，1H，Ｊ＝９Hz） 参考例 ３ ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドの
合成 ２−フルオロ−３−ニトロトルエン3.0ｇを氷
冷した無水酢酸20mlに加え、濃硫酸４mlを滴下し
た。温度を10℃以下に保ちながら、無水酢酸20ml
にとかした三酸化クロム５ｇを約１時間で添加し
た。２時間撹拌後、150mlの氷中にあけ、生成し
た沈澱物を瀘別し、得られた固体を２％重曹水で
洗浄した。得られた固体にジオキサン10ml、水４
ml、濃硫酸0.4mlを加え、30分加熱還流した。 溶媒を除去、濃縮したのちジクロロメタンで抽
出し、有機曹を分取、水洗、乾燥した。溶媒を除
去すると目的とする２−フルオロ−３−ニトロベ
ンズアルデヒド0.9ｇが得られた。 m.p.：46〜47℃ IR（KBr）νcm-1 max： 1690，1610 NMR（CDCl3）δppm： 10.54（ｓ，1H），8.56〜8.14（ｍ，2H），7.69〜
7.34（ｍ，1H） 同様にして他の２，３−ジ置換ベンズアルデヒ
ド化合物も得られる。 参考例 ４ ２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドの
合成 アルゴンガス気流下でジクロロメタン５mlに無
水ジメチルスルホキシド（DMSO）332μを加
え、−50℃に冷却した。撹拌下に無水トリフルオ
ロ酢酸737mgを加えた。無色の沈澱物が生成した
のち、−50℃に保ちつつ、２−クロロ−３−フル
オロベンジルアルコール376mgのジクロロメタン
溶液を撹拌下に添加した。30分間同温度で撹拌し
た後、トリエチルアミン2.36ｇのジクロロメタン
溶液をゆつくり添加した。冷却浴を除去し、反応
液の温度を室温にもどした後約２時間撹拌した。 反応終了後、反応液を水、1N塩酸、水で洗滌、
芒硝乾燥後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフイ（Wakogel Ｃ−200、15ｇ、
溶出溶媒ジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：
１）で精製すると、目的とする２−クロロ−３−
フルオロベンズアルデヒド230mg（62％）が得ら
れた。 NMR（CDCl3）δppm： 7.2〜7.8（ｍ，3H），10.5（ｓ，1H） IR（KBr）νcm-1 max： 1700，1600，1580，1440，1305，1275 MS（ｍ／ｅ）：160，158（M+） 参考例 ５ ３−アミノクロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル
エステルの合成 アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル5.07
ｇをエタノール15mlに溶かし、氷水で冷却した。
これにアンモニアガスをしばらく通して室温でか
くはん後一晩放置した。反応液に氷水を加えると
白色固体が現われ、これを別、水洗して、減圧
下に乾燥すると目的とする化合物4.70ｇ（収率93
％）が得られた。 m.p.：68〜70℃ IR（KBr）νcm-1 max： 1648，1624，1552，1292，1164，1002 NMR（CDCl3）δppm： 7.12（ｓ，5H），4.40（ｓ，1H），3.80（ｓ，2H），
3.45（ｓ，2H），2.26（ｓ，2H），2.10（ｓ，3H），
1.76（ｓ，3H），0.86（ｓ，6H） 実施例 １ ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロロフ
エニル）１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
エステル（100）の合成 ２，３−ジクロロベンズアルデヒド350mgとア
セト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル510mgと３−アミノクロトン酸メ
チル250mgとを２−プロパノール２mlに溶解せし
めた後、12時間加熱還流した。溶媒を留去後、シ
リカゲルクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−酢酸エチル混合液で溶出される画分より目的
とする２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕エステル600mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max：1690，1614 NMR（CDCl3）δppm： 7.38〜6.98（ｍ，8H），6.01（brs，1H），5.45
（ｓ，1H），4.15（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.56
（ｓ，3H），3.45（ｓ，2H），2.58（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.23（ｓ，6H），2.13（ｓ，3H） 上記目的物に塩化水素エーテル溶液を加えるこ
とにより対応する塩酸塩〔IR（KBr）νcm-1 max：
3430，2620，1690〕を得た。 実施例 ２ ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕エステル（102）の合成 ２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド370
mg、３−アミノクロトン酸メチル252mg、アセト
酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チルエステル506mgを２−プロパノール２ml中で
12時間加熱還流せしめた後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−酢酸エチル混合液で溶出させる画分より
目的物の２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕エステル508mgを精取した。 IR（CHCl3）νcm-1 max 1692，1616，1466 NMR（CDCl3）δppm： 7.73〜7.20（ｍ，8H），6.07（brs，1H），5.52
（ｓ，1H），4.16（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.58
（ｓ，3H），3.46（ｓ，2H），2.58（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.28（ｓ，6H），2.14（ｓ，3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3425，2625，1692，1532，1488 実施例 ３ ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル（104）の合成 ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
330mg，３−アミノクロトン酸メチル252mg、アセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル506mgを２−プロパノール２mlに
溶解し、次いで12時間加熱還流した後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し目的とする２，６−ジメチル−４−（２−フ
ルオロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕エステル492mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1692，1614，1462 NMR（CDCl3）δppm： 7.94−7.55（ｍ，2H），727（ｓ，5H），7.06（ｍ，
1H），5.83（brs，1H），5.31（ｓ，1H），4.13
（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.59（ｓ，3H），3.48
（ｓ，2H），2.60（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），2.30
（ｓ，6H），2.15（ｓ，3H） MS（ｍ／ｅ）：497（M+），480，466 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3425，2600，1692，1530，1490 実施例 ４ ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル（106）の合成 ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
320mg、３−アミノクロトン酸メチル252mg、アセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル510mgを２−プロパノール２mlに
溶解し、次いで６時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーより精
製し目的とする２，６−ジメチル−４−（３−ク
ロロ−２−フルオロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕エステル500mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1688，1616，1452 NMR（CDCl3）δppm： 7.27〜6.85（ｍ，8H），5.99（brs，1H），5.24
（ｓ，1H），4.13（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.58
（ｓ，3H），3.47（ｓ，2H），2.60（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.26（ｓ，6H），2.15（ｓ，3H） MS（ｍ／ｅ）：486（M+），455，338 目的化合物の塩酸塩 m.p.：170〜175℃ IR（KBr）νcm-1 max： 3425，2600，1688，1490 実施例 ５ ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕エステル（108）の合成 ３−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド556
mgと３−アミノクロトン酸メチル362mgとアセト
酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チルエステル820mgとを２−プロパノール４mlに
とかし、６時間加熱還流した。溶媒を留去後残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、目的と
する２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕エステル900mgを精取した。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1692，1614，1465 NMR（CDCl3）δppm： 7.40〜7.20（brs，8H），5.85（brs，1H），5.24
（ｓ，1H），4.13（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.58
（ｓ，3H），3.47（ｓ，2H），2.62（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.26（ｓ，6H），2.15（ｓ，3H） MS（ｍ／ｅ）：515，513（M+） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3420，1692，1532，1488 実施例 ６ ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル（110）の合成 ２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド
460mgと３−アミノクロトン酸メチル360mgとアセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル820mgとを２−プロパノール４ml
にとかし、８時間加熱還流した。溶媒を留去し残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、目的
とする２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕エステル860mgを精取した。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1688，1616，1452 NMR（CDCl3）δppm： 7.27〜6.85（ｍ，8H），5.95（brs，1H），5.28
（ｓ，1H），4.20（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.58
（ｓ，3H），3.45（ｓ，2H），2.60（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.26（ｓ，6H），2.15（ｓ，3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3420，2620，1692，1620，1490 実施例 ７ ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル（132）
の合成 ３−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド185
mgと３−アミノクロトン酸メチル118mgとアセト
酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロピルエステル292mgとを２
−プロパノール１mgに溶解し、暗所で12時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、目的とする２，６−ジメ
チル−４−（３−クロロ−２−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−メチルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロ
ピル〕エステル337mgを精取した。 NMR（CDCl3）δppm： 7.4〜7.0（brs，8H），6.15（brs，1H），5.28（ｓ，
1H），3.92（ｓ，2H），3.60（ｓ，3H），3.41（ｓ，
2H），2.21（ｓ，8H），2.04（ｓ，3H），0.80（ｓ，
6H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3400，1684，1536，1480 m.p.：182〜187℃ 実施例 ８ ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル（134）の合
成 ２，３−ジクロロベンズアルデヒド175mgと３
−アミノクロトン酸メチル126mgとアセト酢酸３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−
ジメチルプロピルエステルとを２−プロパノール
１mlに溶解し、８時間加熱還流した。溶媒を留去
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し
目的とする２，６−ジメチル−４−（２，３−ジ
クロロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル260mgを精取し
た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1686，1464，1116，1098 NMR（CDCl3）δppm： 77.37〜7.00（ｍ，8H），5.88（brs，1H），5.47
（ｓ，1H），3.91（ｓ，2H），3.58（ｓ，3H），
3.44（ｓ，2H），2.23（ｓ，8H），2.05（ｓ，3H），
0.84（ｓ，6H） 目的化合物の塩酸塩 m.p.：124〜127℃ IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1688，1492，1380 実施例 ９ ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル（136）
の合成 (i) ２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド
128.7mgと３−アミノ−クロトン酸メチル88mg
とアセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル
とを２−プロパノール１mlに溶解し８時間加熱
還流した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、目的とする２，６−ジ
メチル−４−（２−クロロ−３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−
ジメチルプロピル〕エステル200mgを精取した。 NMR（CDCl3）δppm： 7.6〜7.0（ｍ，8H），5.65（brs，1H），5.50（ｓ，
1H），3.95（ｓ，2H），３，66（ｓ，3H），3.46
（ｓ，2H），2.30（ｓ，8H），2.08（ｓ，3H），
0.89（ｓ，6H） 目的化合物の塩酸塩 m.p.：197〜201℃ IR（KBr）νcm-1 max： 3400，1686，1532，1490，1428 (ii) ２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド
984mgおよびアセト酢酸メチル620mgをトルエン
10mlにとかし、氷冷下、塩化水素ガスを通し
た。徐々に室温にもどして一晩放置したのちベ
ンゼン10mlを加え、有機相を水洗後、芒硝で乾
燥させた。溶媒を留去すると、２−（α−クロ
ロ−２−クロロ−３−ニトロベンジル）アセト
酢酸メチル（NMR（CDCl3）δppm：7.7〜7.1
（ｍ，3H），5.9（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），4.4（ｄ，
1H，Ｊ＝10Hz），3.5（ｓ，3H），2.4（ｓ，3H））
が得られた。これに、３−アミノクロトン酸３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピルエステル1.50ｇ、２−プロ
パノール５mlおよびトリエチルアミン530mgを
加え、一晩加熱還流した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフイー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、目
的とする２，６−ジメチル−４−（２−クロロ
−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエ
ステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル2.09ｇが主生成物として得られた。 このものは物性値は上記(i)で得られたものと
一致した。 (iii) 上(ii)と同様にして得られた２−（α−クロロ
−２−クロロ−３−ニトロベンジル）アセト酢
酸メチルに、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ルエステル1.50ｇを加え、２−プロパノール５
mlを加えて溶解した。さらに濃アンモニア水１
mlを加え、５時間加熱還流した。反応後、溶媒
を留去して残渣にジクロロメタンを加え、水
洗、芒硝乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、
得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイーに付し、目的とする化合物を1.5ｇ
得た。 (iv) １−ジブロモメチル−２−クロロ−３−ニト
ロベンゼン335mg、アセト酢酸メチル115mgおよ
び３−アミノクロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ルエステル290mgを２−プロパノール１mlに溶
解し、さらにトリエチルアミン200mgを加え、
10時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイーで精製す
ると、目的化合物が150mg得られた。このもの
の物性値は上記(i)で得られたものと一致した。 (v) １−ジブロモメチル−２−クロロ−３−ニト
ロベンゼン340mg、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプ
ロピルエステル290mgおよび３−アミノクロト
ン酸メチル120mgを２−プロパノール１mlに溶
解し、さらにトリエチルアミン200mgを加えて、
10時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧下に
留去して、得られる残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイーで精製すると、目的化合物
が140mg得られた。このものの物性値は上記(i)
で得られたものと一致した。 実施例 10 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（130）の合成 (i) ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
169mgと３−アミノクロトン酸メチル116mgとア
セト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル291mg
とを２−プロパノール１mlに溶解し８時間加熱
還流した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、目的とする２，６−ジ
メチル−４−（２−フルオロ−３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステル150mg精取した。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1684，1464，1348，1116 NMR（CDCl3）δppm： 7.9〜7.5（ｍ，2H），7.3〜7.1（ｍ，6H），6.19
（brs，1H），5.39（ｓ，1H），3.95（ｓ，2H），
3.62（ｓ，3H），3.47（ｓ，2H），2.35（ｓ，
8H），2.08（ｓ，3H），0.90（ｓ，6H） 元素分析 C29H34FN3O6 計算値（％）： Ｃ，64.6：Ｈ，6.4：Ｎ，7.8 測定値（％）： Ｃ，64.5：Ｈ，6.8：Ｎ，7.6 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 1686，1536，1492，1348，1206，1096 元素分析 C29H35ClFN3O6： 計算値（％）： Ｃ，60.5：Ｈ，6.1：Ｎ，7.3 測定値（％）： Ｃ，60.2：Ｈ，6.4：Ｎ，7.2 (ii) ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
208mgおよびアセト酢酸メチル143mgを、エタノ
ール１mlに加え、さらにピペリジン0.1mlを加
えて、氷冷下、一晩かくはんした。ジクロロメ
タンを加え、水洗、乾燥したあと溶媒を留去す
ると、２−（２−フルオロ−３−ニトロベンジ
リデン）アセト酢酸メチル（NMR（CDCl3）
δppm：8.0〜6.8（ｍ，4H），3.8（ｓ，3H），2.3
（ｓ，3H））が得られた。これに、３−アミノ
クロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル350
mgおよび２−プロパノール１mlを加え、一晩加
熱還流した。溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）にかけると、目的と
する２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
が主生成物として得られた。この化合物の物性
値は上記(i)で得られた化合物のそれと一致し
た。 (iii) ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
3.5ｇとアセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエス
テル6.0ｇとを、トルエン20mlに溶解した。氷
浴で冷却しながら、塩化水素ガスを約15分間通
した。反応混合液を一晩放置したのち、下相の
水を除き、上相の有機相を水洗、芒硝乾燥後、
溶媒を留去すると、２−（α−クロロ−２−フ
ルオロ−３−ニトロベンジル）アセト酢酸３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−
ジメチルプロピルエステルが得られた。これに
２−プロノール30ml、３−アミノクロトン酸メ
チル2.3ｇおよびトリエチルアミン2.0ｇを加
え、３時間加熱還流した。次に、減圧下に溶媒
を留去して得られる残渣をジクロロメタンに溶
解し、水洗後、芒硝で乾燥した。溶媒を留去
後、残留物を酢酸エチル：ヘキサンの混合液に
溶かし、再結晶すると、目的とする化合物が
4.0ｇ得られた。 (iv) 上記(iii)と同様にして、得られた２−（α−ク
ロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ア
セト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピルエステルに２
−プロパノール30ml、アセト酢酸メチル2.3ｇ
および濃アンモニア水５mlを加え、５時間加熱
還流した。反応終了後、上記(iii)と同様の操作を
行い、目的化合物を2.5ｇ得た。 (v) ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
1.70ｇ，３−アミノクロトン酸メチル1.15ｇお
よびアセト酢酸３−クロロ−２，２−ジメチル
プロピルエステル2.10ｇを２−プロパノール10
mlに溶解し、５時間加熱還流した。反応後、減
圧下に溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイーで精製すると、
２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−クロロ−２，２−ジメチルプロピ
ル〕エステルが2.0ｇ得られた。これにベンジ
ルメチルアミン1.0ｇおよびトルエン５mlを加
え、５時間加熱還流した。反応後、反応混合液
を水洗、芒硝乾燥して、減圧下に溶媒を留去し
て得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーで精製すると、目的化合物が1.5
ｇ得られた。 実施例 11 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（140）の合成 (i) ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド
168mgに、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエ
ステル290mg，３−アミノクロトン酸メチル115
mgおよび２−プロパノール１mlを加え、10時間
加熱還流した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出液：ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、
２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステルが
184mg（34％）得られた。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3450，2950，1686，1616，1466，1346，
1308，1118，1100 NMR（CDCl3）δppm： 8.23〜7.76（ｍ，2H），7.16（ｓ，5H），6.94
（dd，1H，Ｊ＝９Hz），6.60（brs，1H），5.28
（ｓ，1H），3.84（ｓ，2H），3.56（ｓ，3H），
3.39（ｓ，2H），2.30（ｓ，3H），2.26（ｓ，
5H），2.05（ｓ，3H），0.86（ｓ，6H） 元素分析 C29H34FN3O6 計算値（％）： Ｃ，64.6：Ｈ，6.4：Ｎ，7.8 測定値（％）： Ｃ，64.6：Ｈ，6.6：Ｎ，7.4 目的化合物の塩酸塩 (A) m.p.：130℃（水−メタノールからの結晶
化） IR（KBr）νcm-1 max： 3325，1708，1656，1530，1490，1346，
1226，11116 元素分析 C29H35ClFN3O6 計算値（％）： Ｃ，60.5：Ｈ，6.1：Ｎ，7.3 測定値（％）： Ｃ，60.2：Ｈ，6.4：Ｎ，7.0 (B) m.p.：209℃（アセトンから結晶化） IR（KBr）νcm-1 max： 3450，3150，3070，2970，1695，1670，
1640，1620，1535，1485，1345，1300，
1205，1110 元素分析 C29H35ClFN3O6 計算値（％）： Ｃ，60.5：Ｈ，6.1：Ｎ，7.3 測定値（％）： Ｃ，60.3：Ｈ，6.4：Ｎ，7.2 (ii) ２−（２−フルオロ−５−ニトロベンジリデ
ン）アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステ
ル1.40ｇおよび３−アミノクロトン酸メチル
350mgを２−プロパノール３mlに溶解し、６時
間加熱還流した。反応後、上記(i)と同様の操作
を行つて、目的化合物を750mg得た。 (iii) ２−（２−フルオロ−５−ニトロベンジリデ
ン）アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステ
ル1.35ｇ、アセト酢酸メチル350mgおよび濃ア
ンモニア水400mgを２−プロパノール３mlに加
え、６時間加熱還流した。反応後、上記(i)と同
様の操作を行い、目的とする化合物を450mg得
た。 実施例 12 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル（144）の合成 ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド
330mg，３−アミノクロトン酸メチル126mg，アセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル253mgを用いて、実施例９と同様
の操作を行ない目的化合物200mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3450，1692，1618，1468，1348，1306，1120，
1104 NMR（CDCl3）δppm： 8.26〜7.72（ｍ，2H），7.12（ｓ，5H），6.87（dd，
1H，Ｊ＝９Hz），6.37（ｓ，1H），5.23（ｓ，
1H），4.06（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.53（ｓ，
3H），3.40（ｓ，2H），2.55（ｔ，2H，Ｊ＝６
Hz），2.26（ｓ，6H），2.12（ｓ，3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1685，1520，1345 実施例 13 ２，６−ジメチル−４−（５−クロロ−２−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（142）の合成 ５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
320mg、３−アミノクロトン酸メチル126mg、アセ
ト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロピルエステル255mgを用い
て実施例９と同様の操作を行い目的化合物210mg
を得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1692，1468，1300，1116，1102 NMR（CDCl3）δppm： 7.56〜6.66（ｍ，8H），6.38（brs，1H），5.25
（ｓ，1H），3.90（ｓ，2H），3.62（ｓ，3H），
3.44（ｓ，2H），2.26（ｓ，5H），2.21（ｓ，3H），
2.05（ｓ，3H），0.85（ｓ，3H），0.84（ｓ，3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1690 実施例 14 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（160）の合成 ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド
（169mg）とアセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエス
テル（290mg）と３−アミノクロトン酸エチル
（129mg）を用いて実施例９と同様の操作を行い目
的化合物195mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3450，1690，1615，1465，1350 NMR（CDCl3）δppm： 8.2〜7.7（ｍ，2H），7.16（ｓ，5H），6.94（dd，
1H，Ｊ＝９Hz），6.65（brs，1H），5.28（ｓ，
1H），4.00（ｑ，2H，Ｊ＝６Hz），3.80（ｓ，
3H），3.38（ｓ，2H），2.22（ｓ，8H），2.05（ｓ，
3H），1.05（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz），0.80（ｓ，
6H） 実施例 15 ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エス
テル（148）の合成 ２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド185
mgと３−アミノクロトン酸メチル118mgとアセト
酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロピルエステル292mgとを用
いて、実施例９と同様の操作を行い目的化合物
215mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3450，1695，1615，1460 NMR（CDCl3）δppm： 8.8〜7.2（ｍ，3H），7.15（ｓ，5H），6.63（brs，
1H），5.23（ｓ，1H），3.83（ｓ，2H），3.55（ｓ，
3H），3.39（ｓ，2H），2.27（ｓ，6H），2.26（ｓ，
2H），2.03（ｓ，3H），0.86（ｓ，6H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1690，1465 実施例 16 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−メチルエステル−５−〔３−（Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル（300）の合成 ２−ニトロベンズアルデヒド152mgと３−アミ
ノクロトン酸メチル118mgとアセト酢酸３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチ
ルプロピルエステル292mgとを２−プロパノール
１mlに溶解し、暗所で12時間加熱還流した。溶媒
を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し、目的とする２，６−ジメチル−４−（２−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル195mgを精取し
た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3440，2940，1690，1528，1466，1350，1204，
1112，1094 NMR（CDCl3）δppm： 7.7〜7.2（ｍ，9H），5.87（brs，1H），5.24（ｓ，
1H），3.91（ｓ，2H），3.54（ｓ，3H），3.39（ｓ，
2H），2.25（ｓ，5H），2.23（ｓ，3H），202（ｓ，
3H），080（ｓ，6H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 1690，1530，1492，1356，1212，1112，1092 実施例 17 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−メチルエステル−５−〔３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメ
チルプロピル〕エステル（302）の合成 ３−ニトロベンズアルデヒド152mgと３−アミ
ノクロトン酸メチル118mgとアセト酢酸３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチ
ルプロピルエステル229mgとを用いて実施例９と
同様の操作を行い目的化合物230mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3438，2952，1692，1528，1468，1351，1121，
1101 NMR（CDCl3）δppm： 8.1〜7.2（ｍ，9H），6.18（brs，1H），5.13（ｓ，
1H），3.90（ｓ，2H），3.62（ｓ，3H），3.40（ｓ，
2H），2.38（ｓ，3H），2.26（ｓ，3H），2.18（ｓ，
2H），2.02（ｓ，3H），0.83（ｓ，3H），0.80（ｓ，
3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 1684，1526，1484，1344，1208，1112，1088 実施例 18 ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（156）の合成 (i) ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
（15.85ｇ）とアセト酢酸メチル（11.6ｇ）とを
トルエン（120ml）にとかし、０〜５℃で塩化
水素を15分間通じる。反応混合物の容器を密栓
し、０〜５℃で一夜放置後、ベンゼン（80ml）
を加え、下層の水を除去後、水（20ml）で水洗
し、脱水乾燥（芒硝）後、溶媒を減圧下に留去
すると、２−（α−クロロ−３−クロロ−２−
フルオロベンジル）アゼト酢酸メチルが得ら
れ、このものに２−プロパノール（40ml）を加
えて溶解し、次いで、３−アミノクロトン酸３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチル−プロピルエステル（30.2ｇ）を加
え、更に、トリエチルアミン（10.1ｇ）を加
え、３時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧
下に留去し、残留物をジクロロメタン（200ml）
にとかし、水洗、脱水乾燥（芒硝）した。溶媒
を留去し、残留物を酢酸エチルとｎ−ヘキサン
より結晶化して精製すると、37.0ｇの目的物が
得られた。 NMR（CDCl3）δppm： 7.2〜6.8（ｍ，8H），5.90（brs，1H），5.20
（ｓ，1H），3.85（ｓ，2H），3.60（ｓ，3H），
3.42（ｓ，2H），2.28（ｓ，5H），2.26（ｓ，
3H），2.02（ｓ，3H），0.88（ｓ，6H） IR（CHCl3）νcm-1 max： 3450，1690，1650 元素分析 C29H34ClFN2O4 計算値（％）： Ｃ，65.8：Ｈ，6.5：Ｎ，5.3 測定値（％）： Ｃ，66.0：Ｈ，6.8：Ｎ，5.2 (ii) (i)で得られた化合物32.5ｇをジクロロメタン
（200ml）に溶解し、濃塩酸（10ml）を加えて振
り、有機層を分取し、水洗（30ml），芒硝乾燥
後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルより結
晶化し、精製して33.5ｇの塩酸塩を得た。 目的化合物の塩酸塩 m.p.：195〜198℃ IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1690，1495，1450，1380 元素分析 C29H35Cl2FN2O4 計算値（％）： Ｃ，61.6：Ｈ，6.2：Ｎ，5.0 測定値（％）： Ｃ，61.5：Ｈ，6.5：Ｎ，4.9 (iii) ２−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデ
ン）アセト酢酸メチル（3.72ｇ）を２−プロパ
ノール14mlにとかし、これに３−アミノクロト
ン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロピルエステル（4.63ｇ）
を加え、６時間加熱還流し、反応後(i)と同様な
操作を加えて、目的化合物（5.8ｇ）を得た。 (iv) ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
（158.5mg）とアセト酢酸メチル（116mg）とア
セト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル（291
mg）と濃アンモニア水（0.1ml）とを２−プロ
パノール（１ml）に溶解し、９時間加熱還流を
行つた。溶媒を減圧下に留去し、残渣物をシリ
カゲルクロマトグラフイーに付して、目的化合
物を得た。物性値は上記(i)と同一であつた。 (v) ２−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデ
ン）アセト酢酸メチル（372mg）とアセト酢酸
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピルエステル（291mg）と0.1
mlの濃アンモニア水とを２−プロパノール（１
ml）にとかし、一夜加熱還流した。溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合液
より溶出される画分より、目的化合物を得た。
物性値は上記(i)と同一であつた。 (vi) ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
（158.5mg）とアセト酢酸メチル（116mg）と３
−アミノクロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエ
ステル（291mg）とを２−プロパノール（１ml）
にとかし、一夜加熱還流した。溶媒を減圧留去
後、(iii)と同様に処理して目的物を得た。 実施例 19 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（162）の合成 ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
184mg、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル
324mg、３−アミノクロトン酸エチル138mgおよび
２−プロパノール１mlを用いて実施例８と同様の
操作を行い、目的化合物120mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1680，1348，1096 NMR（CDCl3）δppm： 7.8〜6.8（ｍ，8H），6.35（brs，1H），5.27（ｓ，
1H），4.00（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），3.84（ｓ，
2H），3.39（ｓ，2H），2.25（ｓ，8H），2.03（ｓ，
3H），1.18（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），0.85（ｓ，
6H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 1676，1486，1204，1088 実施例 20 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエ
ステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル（164）の合成 ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
183mg、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル
153mg、３−アミノクロトン酸イソプロピル153mg
および２−プロパノール１mlを用いて実施例８と
同様の操作を行い、目的化合物125mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1674，1348，1094 NMR（CDCl3）δppm： 7.8〜6.8（ｍ，8H），6.05（brs，1H），5.24（ｓ，
1H），4.86（ｍ，1H），3.82（ｓ，2H），3.38（ｓ，
2H），2.23（ｓ，8H），2.02（ｓ，3H），1.3〜0.9
（ｍ，6H），0.84（ｓ，3H），0.83（ｓ，3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 1678，1484，1348，1208，1096 実施例 21 ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−６−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（168）の合成 ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド
（170mg）と３−アミノクロトン酸メチル（137mg）
とアセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル（345
mg）を用いて、実施例８と同様の操作を行い目的
物36mgを得た。 NMR（CDCl3）δppm： 7.45〜6.8（ｍ，8H），5.82（brs，1H），5.70（ｓ，
1H），3.95（ｑ，2H，Ｊ＝15Hz），3.61（ｓ，
3H），3.48（ｓ，2H），2.25（ｓ，5H），2.18（ｓ，
3H），2.08（ｓ，3H），0.87（ｓ，6H） IR（KBr）νcm-1 max： 3350，1680，1650，1610，1495，1450，1210 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1680，1640，1615 参考例 ６ ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステルの合成 (i) ３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロ
パノール（1.71ｇ）（参考文献：Journal of
Medicinal Chemistry，vol15，1003，1972）
をベンゼン（２ml）にとかし、70℃で撹拌下ジ
ケチン（1.16ｇ）をゆつくり滴下した。1.5時
間加温撹拌後、溶媒を留去し、残留物をエーテ
ルにとかし、2N塩酸で抽出した。次いで塩酸
層を氷冷下2N・水酸化ナトリウムでアルカリ
性とした。エーテルで抽出し有機層を分取し、
水洗・脱水（芒硝）後溶媒を留去すると、アセ
ト酢酸３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル
プロピルエステル2.8ｇが得られた。 NMR（CDCl3）δppm： 3.95（ｓ，2H），3.47（ｓ，2H），2.25（ｓ，
9H），2.13（ｓ，2H），0.85（ｓ，6H） IR（neat）νcm-1 max： 3000，1720，1453，1362 (ii) ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
（158.5mg）と３−アミノクロトン酸メチル
（126.5mg）とアセト酢酸３−ジメチルアミノ−
２，２−ジメチルプロピルエステル（236.5mg）
とを２−プロパノール（２ml）に溶解し、８時
間加熱還流した。反応終了後溶媒を減圧下に留
去し、残留物をエーテルにとかし、1N塩酸に
て抽出した。塩酸塩を氷冷下1N水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性とした後ジクロロメタンで抽
出した。有機層を分取し、水洗・脱水乾燥（芒
硝にて）後、溶媒を留去し、残渣をアルミニウ
ム・オキシドを用いてカラムクロマトグラフイ
ーを行い酢酸エチルとｎ−ヘキサン混合液
（３：２）で溶出される画分を集めると、目的
とする化合物80mgが得られた。 m.p.：125〜126℃ NMR（CDCl3）δppm： 7.4〜6.8（ｍ，3H），6.32（brs，1H），5.28
（ｓ，1H），3.82（ｓ，2H），3.63（ｓ，3H），
2.28（ｓ，3H），2.20（ｓ，3H），2.12（ｓ，
6H），2.03（ｓ，2H），0.82（ｓ，3H），0.80
（ｓ，3H） IR（KBr）νcm-1 max： 3350，2950，1705，1677，1650，1615，
1495，1450，1205 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3400，1695，1650，1620，1495，1205 参考例 ７ ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステルの合成 ２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド
（185.5mg）と３−アミノクロトン酸メチル
（126.5mg）とアセト酢酸３−ジメチルアミノ−
２，２−ジメチルプロピルエステル（236.5mg）
とを用いて、参考例６(ii)と同様に操作し、目的物
100mgが得られた。 m.p.：167〜169℃ NMR（CDCl3）δppm： 7.80〜7.1（ｍ，3H），6.38（brs，1H），5.50（ｓ，
1H），3.92（ｓ，2H），3.62（ｓ，3H），2.28（ｓ，
6H），2.20（ｓ，6H），2.08（ｓ，2H），0.84（ｓ，
6H） IR（KBr）νcm-1 max： 3350，1703，1655，1615，1540，1495，1430，
1365，1305，1217 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1690，1645，1610 実施例 22 ラツト末梢定流量潅流標本を用いた血管拡張作
用の測定 体重350〜400ｇのSD系雄性ラツトをペントバ
ルビタールソジウム60mg／Kgの腹腔内投与により
麻酔し、実験に用いた。 ヘパリン1000u／Kg静脈内投与により全身ヘパ
リナイズした後、左総頚動脈より潅流ポンプを用
い、６〜７ml／minの血液を腹部大動脈の腎動脈
分岐下部に導き、末梢部位へ定流量潅流を行つ
た。被験化合物溶液は潅流ポンプより末梢側で潅
流血液内に注入し、潅流圧の変化を測定した。 被験化合物の活性は、標準薬物パパベリンおよ
び被験化合物の用量反応曲線よりパパベリンに対
する相対活性比として求めた。 結果を第１表に示した。
の製造法およびそれを有効成分とする薬剤に関す
る。更に詳細には、本発明は、強力な降圧作用、
血管拡張作用等の薬理作用を有し、かつその薬理
作用が長時間持続するという特徴を持つ、新規な
１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造法お
よびそれを有効成分とする薬剤に関する。 〈従来技術〉 従来、血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作
用を有する化合物として、多数の１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体が知られている。例えば、４−
（２−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
メチルエステル（以下ニフエジピンと略す）が冠
血管拡張作用などの強力な薬理活性を有すること
が知られており（U.S.Pat.No.3644627）、今日狭心
症治療薬として広く使用されている。ニフエジピ
ンは優れた薬理作用を有する化合物ではあるが、
非水溶性であつて化学的に極めて不安定であり、
またその薬理作用の持続時間が短時間であるとい
う難点を有している。 今日までに、ニフエジピンの誘導体が多数提案
されている。例えば、下記式 で表わされる４−（２，３−ジクロロフエニル）−
２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−エチルエステル（（以下フエロジピンと略す）
が知られている（特開昭55−9083号公報）。フエ
ロジピンは４位に２，３−ジ置換フエニル基を有
する１，４−ジヒドロピリジン誘導体であり、末
梢血管を選択的に拡張させる作用を有する（特開
昭55−9083号公報の第２頁左下欄第13行目〜第16
行目）。しかしながら、この化合物は非水溶性で
あり、またその血管拡張作用も十分に強力なもの
ではない。 他方、特開昭50−24277号公報には下記式 〔ここで、Ｒは水素原子又は線状もしくは枝分
れした飽和の脂肪族基であり； R′及びR″は同一であるか又は異なつておりそ
してそれぞれが水素原子又はアルキル基であり； R2はアリール基（これは任意にニトロ、ニト
リル、アジド、アルキル、アルコキシ、アシルオ
キシ、カルバルコキシ、アミノ、アシルアミノ、
アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、SOn−アル
キル（ここでｎ＝0.1又は２）、フエニル、トリフ
ルオロメチル及びハロゲン基から選択された１，
２又は３個の置換基を有していてもよい）であ
り； Ｑは任意に置換基として１個もしくは２個の水
酸基を有していてもよく、そして任意に１個もし
くは２個の酸素原子により中断されていてもよい
炭化水素鎖からなる直鎖、枝分れ鎖もしくは環状
の、飽和又は不飽和の基であり； R1及びR4は同一であるか又は異なつておりそ
してそれぞれが水素原子又は線状もしくは枝分れ
したアルキル基であり； Ｘは線状もしくは枝分れしたアルキレン基であ
る。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体
が、一例として記載されている。この化合物は、
その５位の置換基としてＮ，Ｎ−ジアルキルアミ
ノアルキルエステル基（−COO−Ｘ−NR′R″）
を有している。そして該化合物は冠状血管を顕著
にそして長時間にわたつて拡張させることが開示
されている（特開昭50−24277号公報の第17頁左
下欄第３行目〜第９行目）。しかしながら、この
１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、本発明者の
研究によれば、血圧降下作用あるいはその作用の
持続時間において十分に満足し得るものではな
い。 またU.S.Pat.No.3985758には下記式 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を
表わし、R1，R2はメチル基を表わし、R3はフエ
ニル、ベンジル、ハロベンジルまたは低級アルコ
キシベンジル基を表わし、R4は水素原子、メチ
ルまたはエチル基を表わし、Ａは低級アルキレン
基を表わし、R5はメチル、低級アルコキシ基ま
たは低級アルコキシ基で置換された低級アルコキ
シ基を表わし、R6はニトロまたはトリフルオロ
メチル基を表わす。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体が
一例として記載されている。かかる化合物の代表
的なものとして、特に４−（３−ニトロフエニル）
−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−β−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チル塩酸塩（以下ニカルジピンと略す）が広く知
られている。かかる化合物は、４位にモノ置換フ
エニル基を有し、５位にＮ−アルキル−Ｎアラル
キルアミノアルキルエステル基を有するという構
造上の特徴を持つている。そしてU.S.Pat.No.
3985758にはこれらの化合物は、脳血管拡張作用
を有し、水に対して易溶性であることが開示され
ている（第２欄，第44行目〜第53行目）。しかし
ながらU.S.Pat.No.3985758には、５位にＮ−アル
キル−Ｎ−アラルキルアミノ分岐状アルキルエス
テル基を有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体
の具体例について何ら記載されておらず、また４
位にジ置換フエニル基を有する１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体についての言及は何らなされてい
ない。また１，４−ジヒドロピリジン誘導体の持
つ薬理作用の持続時間についてはU.S.Pat.No.
3985758には何ら記載されていない。 本発明者の研究によれば、ニカルジピン等の
１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、血圧降下作
用等の薬理活性が十分に強力なものではなく、ま
たその作用持続時間も十分に長いものではない。 〈発明の目的〉 本発明の目的は、強力な血圧降下作用、血管拡
張作用等の薬理活性を有する新規な１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体を提供することにある。 本発明の他の目的は、強力な血圧降下作用、血
管拡張作用等の薬理活性を有しかつその作用が長
時間持続する新規な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体を提供することにある。 本発明の他の目的は、４位にジ置換フエニル基
を有し、５位にＮ−アルキル−Ｎ−アラルキルア
ミノ直鎖状もしくは分枝状アルキルエステル基を
有する化合物であつて、文献に具体的に開示され
ていない新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体
を提供することにある。 本発明の他の目的は、４位にモノ置換フエニル
基を有し、かつ５位にＮ−アルキル−Ｎ−アラル
キルアミノ分枝状アルキルエステル基を有する化
合物であつて、文献に具体的に開示されていない
新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供す
ることにある。 本発明の他の目的は、作用選択性において優れ
た薬理活性を有する新規な１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体を提供することにある。 本発明の他の目的は、化学的に安定な新規な
１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供すること
にある。 本発明の他の目的は、新規な１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体の製造法を提供することにある。 本発明の他の目的は、新規な１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体であつて、その分子中に存在する
不斉炭素原子が少なく、従つて医薬品として使用
し易い１，４−ジヒドロピリジン誘導体を提供す
ることにある。 本発明の他の目的は、新規な１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体を用いた、循環器系疾患の治療剤
を提供することにある。 本発明の目的および利点は以下の記述から明ら
かになるであろう。 〈発明の構成及び作用効果〉 本発明では下記式（） ［式中、R1，R2は同一もしくは異なり、水素
原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を表わす。
但しR1，R2が同時に水素原子であることはない。
R3はC1−C6のアルキル基を表わす。R4はハロゲ
ン原子、C1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコ
キシ基及びハロゲン化メチル基から選ばれる置換
基で置換されていてもよいベンジル基またはフエ
ネチル基を表わす。R5，R7は同一もしくは異な
り、C1−C6のアルキル基を表わす。R6は水素原
子またはC1−C6のアルキル基を表わす。R8はC1
−C10のアルキル基を表わす。R9は水素原子また
はC1−C6のアルキル基を表わす。ｎ，ｍは同一
もしくは異なり０〜６の整数を表わす。但しR1，
R2のいずれか一方が水素原子のとき、R9はC1−
C6のアルキル基を表わす。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩が提供される。 上記式（）で表わされる１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は、置換基R1，R2及びR9の定義に
より、次の二つのタイプに分けられる。 (a) 上記式（）においてR1，R2が同一もしく
は異なりハロゲン原子またはニトロ基であり、
R9が水素原子またはC1−C6のアルキル基であ
る１，４−ジヒドロピリジン誘導体： この場合の本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は下記式（）−ａで表わされる。 〔式中、R3，R4，R5，R6，R7，R8，ｎおよび
ｍは上記定義に同じ。〕 上記式（）−ａの１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は、４位にジ置換フエニル基を有し、
５位にＮ−アルキル−Ｎ−アラルキルアミノ直
鎖状もしくは分枝状アルキルエステル基を有す
るという構造上の特徴を持つ。かかる置換基を
有する本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体は、強力な血圧降下作用、血管拡張作用等の
薬理活性を有し、かつそれらの作用持続時間が
著しく長い。４位のフエニル基の置換基（R1，
R2）は、特にフエニル基の２位及び３位に置
換している場合、あるいは２位及び５位に置換
している場合が、１，４−ジヒドロピリジン誘
導体が強力な薬理活性を有しかつその持続時間
も長いという点で好ましい。ここでR1，R2は
ニトロ基又はハロゲン原子であり、ハロゲン原
子として例えばフツ素、塩素、臭素、ヨウ素が
挙げられ、特にフツ素、塩素が好ましい。 １，４−ジヒドロピリジン誘導体の５位のエ
ステル基における置換基（R9）は水素原子ま
たはC1−C6のアルキル基であり、特にR9はC1
−C6のアルキル基が好ましい。R9がC1−C6の
アルキル基が好ましい。R9がアルキル基であ
る時、本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体の薬理活性の持続時間が顕著に長くなる。ま
たR9が結合している炭素原子は、同一のR9が
二つ結合しており、従つて不斉炭素原子ではな
い。このため本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体はその分子中に有する不斉炭素原子の
数が減ぜられたものであり、光学異性体の分離
を行う必要も少なく、従つて医薬品に供するの
に極めて好ましいものである。R9のアルキル
基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル基等の直鎖状の炭素数１〜６のアルキル基が
好ましく、特にメチル基が好ましい。 (b) 上記式（）においてR1，R2のいずれかが
水素原子であり、R9がC1−C6のアルキル基で
ある１，４−ジヒドロピリジン誘導体 この場合の本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は下記式（）−ｂで表わされる。 〔式中、R3，R4，R5，R6，R7，R8，ｎおよ
びｍは上記定義に同じ。〕 上記式（）−ｂの１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は、５位にＮ−アルキル−Ｎ−アラル
キルアミノ分枝状アルキルエステル基を有する
という構造上の特徴を有している。かかる置換
基を有する本発明の１，４−ジヒドロピリジン
誘導体は、血圧降下作用等の薬理活性が強く、
かつその作用持続時間が著しく長い。上記式
（）−ｂの１，４−ジヒドロピリジン誘導体の
４位のフエニル基の置換基（ニトロ基またはハ
ロゲン原子）は、フエニル基の２位又は３位に
置換しているのが好ましい。またハロゲン原子
の好ましい具体例は上記式（）−ａの１，４
−ジヒドロピリジン誘導体の場合と同様であ
る。またR9のC1−C6のアルキル基としては、
上記式（）−ａの１，４−ジヒドロピリジン
誘導体の場合と同様の具体例が挙げられる。
R9がC1−C6のアルキル基である本発明の１，
４−ジヒドロピリジン誘導体はその分子中に有
する不斉炭素原子が減ぜられたものである。 式（）．（）−ａ、および（）−ｂにおい
て、R3はアルキル基を表わす。C1−C6のアルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
などの炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状のア
ルキル基が挙げられる。なかでもメチル、エチ
ル、ｎ−プロピルなどの炭素数１〜４の直鎖状の
アルキル基が好ましく、特にメチル、エチルが好
ましい。 R4は置換基を有していてもよいベンジル基ま
たはフエネチル基を表わす。かかるベンジル基等
の置換基としては例えば、フツ素、塩素、臭素な
どのハロゲン原子；メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１
〜６のアルキル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシな
どの炭素数１〜６のアルコキシ基；クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリフルオロメチルなどの
ハロゲン化メチル基などが挙げられる。R4とし
てはかかる置換基で置換されていてもよいベンジ
ル基が好ましい。 R5，R7は同一もしくは異なつていてもよく、
C1−C6のアルキル基を表わす。C1−C6のアルキ
ル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
などの炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐状アル
キル基が挙げられ、特にメチル基が好ましい。 R6は水素原子またはC1−C6のアルキル基を表
わす。C1−C6のアルキル基としては例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１〜６の直鎖
状もしくは分岐状アルキル基が挙げられる。なか
でも水素原子が好ましい。 R8はC1−C10のアルキル基を表わす。C1−C10
のアルキル基としては例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシルなどの炭素数１〜10の直鎖状もし
くは分岐状のアルキル基が挙げられる。 式（），（）−ａ，（）−ｂにおいて、ｎ，
ｍは同一もしくは異なり０〜６の整数を表わし、
なかでも１〜３の整数が好ましい。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体はは
酸付加塩であつてもよい。酸付加塩の酸として
は、鉱酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸など
が挙げられ、なかでも鉱酸が好ましい。 鉱酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸など、有機カルボン酸としては例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、クエン酸、マンデ
ル酸、マレイン酸、フマル酸、グルタミン酸、乳
酸など、有機スルホン酸としては例えばメタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。 式（）で表わされる１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体の好ましい具体例を挙げれば次のとおり
である。 式（）−ａで表わされる化合物 (100) ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕エステル (102) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル (104) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (106) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (108) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル (110) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (112) ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）エチ
ル〕エステル (114) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ
−エチルアミノ）エチル〕エステル (116) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルア
ミノ）プロピル〕エステル (118) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピル
アミノ）エチル〕エステル (120) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−クロロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (122) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−４−メトキシベンジル−Ｎ
−プロピルアミノ）エチル〕エステル (124) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−プロピルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕エステル (126) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−４−トリフルオロメチルベ
ンジル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕エステ
ル (128) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕エステル (130) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (132) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (134) ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (136) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (138) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−トリフルオロメチル
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメ
チルプロピル〕エステル (140) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (142) ２，６−ジメチル−４−（５−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (144) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (146) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (148) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジエチルプロピル〕エステル (150) １，２，６−トリメチル−４−（２−フル
オロ−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (152) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルブチル〕エステル (154) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル (156) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (158) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (160) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (162) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (164) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピ
ルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (166) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−６
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (168) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−６
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (170) ６−エチル−２−メチル−４−（２−フル
オロ−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (172) ２，６−ジメチル−４−（２，５−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (174) ２，６−ジメチル−４−（２，６−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (176) ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジフル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (178) ２，６−ジメチル−４−（２，５−ジフル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (180) ２，６−ジメチル−４−（２，５−ジフル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕エステル (182) ２，６−ジメチル−４−（２，６−ジフル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (184) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (186) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (188) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロ−
２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (190) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロ−
２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (192) ２，６−ジメチル−４−（５−フルオロ−
２−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (194) ２，６−ジメチル−４−（５−クロロ−２
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (196) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−６
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (198) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
６−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (200) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−メチルベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (202) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−２，６−ジクロロベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプ
ロピル〕エステル (204) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (206) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−２−クロロベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (208) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−３−クロロベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (210) ２，６−ジメチル−４−（２−フルロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (212) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−３，３−ジメチルペンチル〕エステル (214) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−フルオロベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕エステル (216) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−３−フルオロベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕エステル (218) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−フルオロフエネチル
−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロ
ピル〕エステル (220) ２，６−ジエチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (222) ２，６−ジプロピル−４−（２−フルオロ
−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエ
ステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (224) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルブチル〕エステル (226) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−３，３−ジメチルブチル〕エステル (228) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジエチルプロピル〕エステル (230) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−３，４−ジメトキシベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル (232) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕エステル (234) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ブチル〕エステル (236) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−３，４−ジメトキシベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチル
プロピル〕エステル (238) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (240) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−フルオロフエネチル
−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロ
ピル〕エステル (242) ６−メチル−２−プロピル−４−（２−フ
ルオロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (244) ２，６−ジプロピル−４−（２−フルオロ
−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエ
ステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (246) ２−メチル−６−プロピル−４−（２−フ
ルオロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (248) １，２，６−トリメチル−４−（２−フル
オロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (250) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−４−メチルフエネチル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル (252) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔２−（Ｎ−メトキシフエネチル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル〕エステル (254) １−エチル−２，６−ジメチル−４−（２
−フルオロ−３−ニトロフエニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル (256) ６−エチル−２−メチル−４−（２−フル
オロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕エステル (258) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）プロピル〕エステル (260) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−４−メトキシフエネチル−
Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル (262) １，２，６−トリメチル−４−（２−クロ
ロ−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル〕エステル (264) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ブチル〕エステル (266) ２−メチル−６−プロピル−４−（２−ク
ロロ−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）エチル〕エステル (268) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−４−メチルベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル〕エステル (270) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔２−（Ｎ−３，４−ジメトキシベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕エステル (272) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５
−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステ
ル−５−〔３−（Ｎ−フエネチル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (274) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−３，４−ジメトキシベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチル
プロピル〕エステル (276) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−３，３−ジメチルブチル〕エステル (278) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−３，３−ジメチルペンチル〕エステル (280) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロ
ピルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (282) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−トリフルオロメチル
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメ
チルプロピル〕エステル (284) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−プロピルエ
ステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕エステル (286) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−フルオロベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕エステル (288) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−４−メトキシベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ル〕エステル (290) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−２，３−ジクロロベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプ
ロピル〕エステル 式（）−ｂで表わされる化合物 (300) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステル (302) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステル (304) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (306) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジエチルプロピル〕エステル (308) ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−エチルエステル−５−〔４
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルアミノ）−２，２
−ジメチルブチル〕エステル (310) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (312) ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−イソプロピルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (314) １，２，６−トリメチル−４−（２−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (316) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔４
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルブチル〕エステル (318) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔４
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３，３
−ジメチルブチル〕エステル (320) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔５
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−３，３
−ジメチルペンチル〕エステル (322) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−プロピルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (324) ２，６−ジプロピル−４−（３−ニトロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (326) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−４−フルオロベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (328) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−３−メトキシベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (330) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−２，６−ジクロロベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (332) ２，６−ジメチル−４−（３−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−４−メチルベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (334) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−３，４−ジメトキシベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エ
ステル (336) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−４−トリフルオロメチルベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル (338) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−フエネチル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (340) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−４−メトキシフエネチル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル (342) ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−４−メチルベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (344) ６−エチル−２−メチル−４−（３−ニト
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル (346) ６−メチル−２−プロピル−４−（３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル (348) ２，６−ジメチル−４−（３−クロロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステル (350) ２，６−ジメチル−４−（２−クロロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステル 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は以
下に詳述する反応スキームＡ〜Ｌによつて製造し
得る。 反応スキームＡでは、式（）のエナミンカル
ボン酸誘導体と式（）のα−ベンジリデン−β
−ケトエステル誘導体とを反応せしめ、必要に応
じて塩生成反応に付すことによつて式（）の
１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩を得る。式（）におけるR3，R4，R5，
R6，R9，ｎ及びｍの定義は式（）と同じであ
り、式（）のR1，R2，R7及びR8の定義は式
（）と同じである。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体は、対応
するβ−ケトエステル誘導体と対応するアミン化
合物とを公知の方法（Chem.Pharm.Bull.，
Vol.27，1426（1979）；J.Am.Chem.Soc.，Vol.67，
1017（1945））によつて反応せしめることにより得
ることができる。 式（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステ
ル誘導体は、対応するベンズアルデヒド類と対応
するβ−ケトエステル誘導体とを公知の方法
（Chem.Ber.vol.31，730（1898）；Arzneim.
Forsch.，vol.31，407（1981））によつて反応せし
めることにより得ることができる。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体と式
（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステル誘
導体との反応は、無溶媒もしくは溶媒中で、塩基
化合物の存在下もしくは非存在下に、加熱するこ
とによつて行なわれる。 溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−ブタ
ノール、tert−ブタノールなどのアルコール類；
ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロ
ロエタン、トリクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリ
ジンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル類；あるいはジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ジメチルアセトアミドなどが挙げ
られる。これらの溶媒は２種以上混合して用いて
もよく、水を含有していてもよい。 反応温度は通常30℃〜180℃、好ましくは50℃
〜150℃である。 反応時間は、反応温度、試薬の量、溶媒等によ
つて異なるが通常１〜24時間である。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体の使用量
は、式（）のα−ベンジリデン−β−ケトエス
テル誘導体１モルに対し0.8〜1.5モルである。 反応は塩基化合物の存在下に行なうこともでき
る。塩基化合物としては例えば、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリ
ジン、ピリジンなどの第３級アミン類が挙げられ
る。塩基化合物の使用量は、式（）のエナミン
カルボン酸誘導体１モルに対し0.1〜2.0モルであ
る。 反応生成物の分類精製は、抽出、再結晶、カラ
ムクロマトグラフイー等の通常の手段を採用する
ことができる。 反応生成物は、必要に応じて塩生成反応に付す
ことができる。塩生成反応はそれ自体公知の反応
であり、窒素原子を有する式（）の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体と前述した酸とを、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル
類；メタノール、エタノール、プロパノール、２
−プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの炭化水素類；あるいは
水を含むアルコール類などの溶媒中で中和反応す
ることによつて行なわれる。 反応スキームＢでは、式（）のエナミンカル
ボン酸誘導体と式（）のα−ハロベンジル−β
−ケトエステル誘導体とを反応せしめ、次いで必
要に応じて塩生成反応に付すことによつて式
（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体または
その酸付加塩を得る。 式（）においてＸは塩素原子、フツ素原子、
臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子を表わ
す。Ｘは塩素原子が好ましい。式（）のR1，
R2，R7，R8は式（）の定義と同じである。式
（）のα−ハロベンジル−β−ケトエステル誘
導体は下記式（−ａ） 〔式中、R1，R2は上記定義に同じ。〕 で表わされるベンズアルデヒド類と下記式（−
ｂ） R7−CO−CH2−COOR8 （−ｂ） 〔式中、R7，R8は上記定義に同じ〕 で表わされるβ−ケトエステル誘導体とを、塩化
水素などのハロゲン化水素の存在下に、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの溶媒中でもしくは
無溶媒で、−30℃〜100℃の反応温度で１〜24時間
反応せしめることによつて得られる。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体とα−ハ
ロベンジル−β−ケトエステル誘導体との反応
は、無溶媒もしくは溶媒中で、塩基化合物の存在
下もしくは非存在下に、加熱せしめ必要に応じて
塩生成反応に付すことによつて行なわれる。溶
媒、塩基化合物の種類、反応条件あるいは塩生成
反応等は反応スキームＡとほぼ同様である。 反応スキームＣでは、式（）のβ−ケトエス
テル誘導体，式（）のアミン化合物及び式
（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステル誘
導体とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に
付すことによつて式（）の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体またはその酸付加塩を得る。 式（）のR3，R4，R5，R9，ｎ，ｍ及び式
（）のR6の定義は式（）と同様である。 R5がメチル基である式（）のβ−ケトエス
テル誘導体は、対応するアルコール類とジケテン
とを反応せしめることによつて得られる
（Chemical Abstracts，50，16668h（1956）；
Organic Synthesis，vol.42，28；Chem.Pharm.
Bull.，vol.27，1426（1979））。R5がメチル基以外
のアルキル基である式（）のβ−ケトエステル
誘導体はU.S.Patent No.2351366に記載された如
き既知の方法によつて得ることができる。式
（）のアミン化合物は公知の化合物である。 式（）のβ−ケトエステル誘導体、式（）
のアミン化合物及び式（）のα−ベンジリデン
−β−ケトエステル誘導体との反応は、無溶媒も
しくは溶媒中で、塩基化合物の存在下もしくは非
存在下に、加熱することによつて行なわれる。 式（）のβ−ケトエステル誘導体の使用量は
式（）の化合物１モルに対し0.8〜1.5モルであ
り、式（）のアミン化合物の使用量は式（）
の化合物１モルに対し0.8〜1.5モルである。 反応に用いる溶媒及び塩基化合物の種類あるい
は反応温度等の反応条件あるいは塩生成反応など
は反応スキームＡとほぼ同様である。 他方、式（）のアミン化合物と式（）のβ
−ケトエステル誘導体とを反応せしめて、反応ス
キームＡで用いられる式（）のエナミンカルボ
ン酸誘導体を得、次いで式（）のα−ベンジリ
デン−β−ケトエステル誘導体を反応せしめて、
反応スキームＡの方法によつて式（）の１，４
−ジヒドロピリジン誘導体を得ることもできる
る。 反応スキームＤでは、式（）のβ−ケトエス
テル誘導体、式（）のアミン化合物及び式
（）のα−ハロベンジル−β−ケトエステル誘
導体とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に
付すことによつて式（）の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体またはその酸付加塩を得る。 式（）のX1は塩素原子、フツ素原子、臭素
原子、沃素原子などのハロゲン原子を表わす。
X1は塩素原子が好ましい。式（）のα−ハロ
ベンジル−β−ケトエステル誘導体は反応スキー
ムＢにおいて記述した方法によつて得ることがで
きる。 式（）のβ−ケトエステル誘導体、式（）
のアミン化合物及び式（）のα−ハロベンジル
−β−ケトエステル誘導体との反応は、無溶媒も
しくは溶媒中で、塩基化合物の存在下もしくは非
存在下に、加熱せしめることによつて行なわれ
る。かかる反応は反応スキームＣとほぼ同様に実
施することができる。 反応スキームＥでは、式（）のエナミンカル
ボン酸誘導体と式（）のα−ベンジリデン−β
−ケトエステル誘導体とを反応せしめ、次いで必
要に応じて塩生成反応に付すことによつて、式
（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体または
その酸付加塩を得る。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体は、対応
するβ−ケトエステル誘導体と対応するアミン化
合物とを公知の方法によつて反応せしめることに
よつて得られる（Chem.Pharm.Bvll.，vol.27，
1426（1979）；J.Am.Chem.Soc.、vol.67，1017
（1945））。 式（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステ
ル誘導体は対応するベンズアルデヒド化合物と対
応するβ−ケトエステル誘導体とを公知の方法に
よつて反応せしめることによつて得られる
（Chem.Ber.，vol.31，730（1898）；Arzneim.
Forsch.，vol.31，407（1981））。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体と式
（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステル誘
導体との反応は、無溶媒もしくは溶媒中で、塩基
化合物の存在下もしくは非存在下に、加熱せしめ
ることによつて行なわれる。 かかる反応は反応スキームＡとほぼ同様にして
実施することができる。塩生成反応も反応スキー
ムＡとほぼ同様である。 反応スキームＦでは、式（）のエナミンカル
ボン酸誘導体と式（）のα−ハロベンジル−β
−ケトエステル誘導体とを反応せしめ、必要に応
じて塩生成反応に付することによつて式（）の
１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付
加塩を得る。 式（）のX11は塩素原子、フツ素原子、臭素
原子、沃素原子などのハロゲン原子を表わす。 式（）のエナミンカルボン酸誘導体と式
（）のα−ハロベンジル−β−ケトエステル誘
導体との反応は、無溶媒もしくは溶媒中で、塩基
化合物の存在下もしくは非存在下に、加熱せしめ
ることによつて行なわれる。 かかる反応は反応スキームＡとほぼ同様にし実
施することができる。塩生成反応も反応スキーム
Ａとほぼ同様である。 反応スキームＧでは、式（−ｂ）のβ−ケト
エステル誘導体、式（）のアミン化合物及び式
（）のα−ベンジリデン−β−ケトエステル誘
導体を反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
して式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
またはその酸付加塩を得る。 式（−ｂ）のR7，R8は前記定義と同じであ
り、式（−ｂ）の化合物は公知化合物である。 式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘導体、式
（）のアミン化合物及び式（）のα−ベンジ
リデン−β−ケトエステル誘導体との反応は、無
溶媒もしくは溶媒中で、塩基化合物の存在下もし
くは非存在下に、加熱せしめることによつて行な
われる。 式（−ｂ）の化合物は、式（）の化合物１
モルに対して0.8〜1.5モル使用され、式（）の
化合物は0.5〜1.5モル使用される。 反応に使用される溶媒、塩基性化合物、あるい
は反応温度などの反応条件は反応スキームＡとほ
ぼ同様である。塩生成反応も反応スキームＡとほ
ぼ同様である。 他方、式（）のアミン化合物と式（−ｂ）
のβ−ケトエステル誘導体とを反応せしめて、反
応スキームＦで使用される式（）のエナミンカ
ルボン酸誘導体を得、次いで反応スキームＥと同
様にして式（）の化合物と反応せしめて式
（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体を得る
こともできる。 反応スキームＨでは、式（−ｂ）のβ−ケト
エステル誘導体、式（）のアミン化合物及び式
（XI）のα−ハロベンジル−β−ケトエステル誘
導体とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に
付すことによつて式（）の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体またはその酸付加塩を得る。 式（XI）のX111は、塩素原子、フツ素原子、臭
素原子、沃素原子などのハロゲン原子を表わす。
式（XI）のα−ハロベンジル−β−ケトエステル
誘導体は反応スキームＢにおいて記述したと同様
の方法で得られる。 式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘導体、式
（）のアミン化合物及び式（XI）のα−ハロベ
ンジル−β−ケトエステル誘導体との反応は、無
溶媒もしくは溶媒中で、塩基化合物の存在下もし
くは非存在下に、加熱せしめることによつて行な
われる。 反応に使用される溶媒、塩基性化合物、あるい
は反応温度などの反応条件は反応スキームＡとほ
ぼ同様である。塩生成反応も反応スキームＡとほ
ぼ同様である。 反応スキームＩでは、式（XII）のベンズアルデ
ヒド誘導体、式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘
導体及び式（）のエナミンカルボン酸誘導体を
反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付すこと
によつて式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘
導体またはその酸付加塩を得る。 式（XII）のR10，R11は、同じでありハロゲン
原子、アシルオキシ基またはアルコキシ基を表わ
すか、あるいはR10とR11とが一緒になつてオキ
ソ基を表わす。式（XII）のR1，R2は式（）の
定義と同じである。ハロゲン原子としてはフツ素
原子、塩素原子、臭素原子が好ましい。アシルオ
キシ基としては、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、
ｎ−バレリルオキシなどの炭素数１〜６のアシル
オキシ基が好ましい。アルコキシ基としては、メ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シなどの炭素数１〜６のアルコキシ基が好まし
い。 R10とR11が一緒になつてオキソ基である式
（XII）のベンズアルデヒド誘導体は公知の方法
（Organic Reactions，vlll，218（1954））によつ
て得られる。すなわち例えば対応するトルエン誘
導体もしくはヒドロキシメチルベンゼン誘導体
を、二酸化マンガン、クロム酸、酸化銀、硝酸セ
リウムなどの酸化剤で酸化することによつて得ら
れる。 R10，R11がハロゲン原子である式（XII）のベ
ンズアルデヒド誘導体は、対応するトルエン誘導
体をシユウ酸ジエチル及び次亜塩素酸ナトリウム
と反応させるか、あるいは対応するトルエン誘導
体とＮ−ブロムコハク酸イミドなどと反応せしめ
る方法等によつて得られる。 R10，R11がアシルオキシ基である式（XII）の
ベンズアルデヒド誘導体は、対応するトルエン誘
導体を酸無水物の存在下酸化することによつて得
られる（Organic Synthesis，vol.4，713，
1963）。 R10，R11がアルコキシ基である式（XII）のベ
ンズアルデヒド誘導体は、R10，R11がアシルオ
キシ基である式（XII）のベンズアルデヒド誘導体
をアルコール類と反応せしめることによつて得ら
れる。 式（XII）のベンズアルデヒド誘導体、式（−
ｂ）のβ−ケトエステル誘導体及び式（）のエ
ナミンカルボン酸誘導体との反応は、無溶媒もし
くは溶媒中で、塩基化合物の存在下もしくは非存
在下に、加熱せしめることによつて行なわれる。 かかる溶媒としては、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノール、２−プロパノール、ｎ−
ブタノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコー
ル類；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン、トリクロルエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ピリジンなどの芳香族炭化水素類；ジメチル
エーテル、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテ
ルなどのエーテル類などが挙げられる。これらの
溶媒は２種以上を併用してもよく、また水を含ん
でいてもよい。 反応温度は30℃〜180℃、好ましくは50℃〜150
℃である。反応時間は反応温度、試薬の量、溶媒
の種類等により異なるが、通常２〜24時間であ
る。 式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘導体、式
（）のエナミンカルボン酸誘導体の使用量は、
式（XII）のベンズアルデヒド誘導体１モルに対
し、それぞれ0.8〜1.5モルである。 R10，R11が同じでハロゲン原子である式（XII）
のベンズアルデヒド誘導体を用いる場合には、塩
基性化合物の存在下で反応を行なうのが好まし
い。かかる塩基性化合物としては、例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアミン、トリエチレンジ
アミン、ヘキサメチレンテトラミン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メ
チルピペリジン、ピリジンなどの第３級アミン類
が好ましい。塩基性化合物の使用量は式（XII）の
ベンズアルデヒド誘導体１モルに対してて0.1モ
ル以上、好ましくは２モル以上である。 得られる生成物は、再結晶、抽出、クロマトグ
ラフイーなどの通常の手段によつて単離精製され
る。 生成物は必要に応じて塩生成反応に付される。
塩生成反応は反応スキームＡに記述したと同様の
方法で実施できる。 反応スキームＪでは、式（XII）のベンズアルデ
ヒド誘導体、式（）のβ−ケトエステル誘導体
及び式（）のエナミンカルボン酸誘導体とを反
応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付すことに
よつて式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体又はその酸付加塩が得られる。 式（XII）のベンズアルデヒド誘導体、式（）
のβ−ケトエステル誘導体及び式（）のエナミ
ンカルボン酸誘導体との反応は、無溶媒もしくは
溶媒中で、塩基性化合物の存在下もしくは非存在
下に、加熱することによつて行なわれる。ここで
使用する塩基性化合物、溶媒、あるいは反応温度
などの反応条件等は反応スキームＩとほぼ同じで
ある。塩生成反応は反応スキームＡとほぼ同様で
ある。 反応スキームＫでは、式（XII）のベンズアルデ
ヒド誘導体、式（）のβ−ケトエステル誘導
体、式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘導体及び
式（）のアミン化合物とを反応せしめ、必要に
応じて塩生成反応に付することによつて式（）
の１，４−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸
付加塩を得る。 式（XII）のベンズアルデヒド誘導体、式（）
のβ−ケトエステル誘導体、式（−ｂ）のβ−
ケトエステル誘導体及び式（）のアミン化合物
との反応は、無溶媒もしくは溶媒中で、塩基性化
合物の存在下もしくは非存在下に、加熱せしめる
ことによつて行なわれる。 式（−ｂ）のβ−ケトエステル誘導体、式
（）のβ−ケトエステル誘導体の使用量は、式
（XII）のベンズアルデヒド誘導体１モルに対して
それぞれ0.8〜1.5モルである。式（）のアミン
化合物の使用量は式（XII）のベンズアルデヒド誘
導体１モルに対して0.8〜1.5モルである。 反応において用いる溶媒、塩基性化合物、ある
いは反応条件などは反応スキームＩとほぼ同じで
ある。塩生成反応も反応スキームＡとほぼ同様で
ある。 他方、式（）のアミン化合物と式（−ｂ）
のβ−ケトエステル誘導体とを反応せしめ、式
（）のエナミンカルボン酸誘導体を得、次いで
反応スキームＪと同様にして、式（XII）のベンズ
アルデヒド誘導体及び式（）のβ−ケトエステ
ル誘導体と反応せしめて式（）の１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体を得ることもできる。 反応スキームＬでは、式（）の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体と式（）のアミン化合
物とを反応せしめ、必要に応じて塩生成反応に付
すことによつて式（）の１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体またはその酸付加塩を得る。 式（）のＭはハロゲン原子、アルキルスル
ホニルオキシ基、またはアリルスルホニルオキシ
基を表わす。ハロゲン原子としては例えば塩素原
子、フツ素原子、臭素原子などが挙げられる。ア
ルキルスルホニルオキシ基としては例えばメチル
スルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プ
ロピルスルホニルオキシ基などが挙げられる。ア
リルスルホニルオキシ基としては例えばベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基などが挙げられる。式（）のR1，R2，
R5，R6，R7，R8，R9，ｎ，ｍの定義は式（）
と同じである。式（）の１，４−ジヒドロピ
リジン誘導体は下記式（）−ａ 〔式中、R5，R9，ｎ，ｍ，Ｍは上記定義に同
じ。〕 で表わされる化合物を用いて反応スキームＣまた
はＪの方法に従つて得ることができる。式（
）のアミン化合物は公知である。 式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
と式（）のアミン化合物との反応は、無溶媒
もしくは溶媒中で、塩基性化合物の存在下もしく
は非存在下に、加熱せしめることによつて行なわ
れる。 ここで使用される溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジンなどの芳香族
炭化水素類；ジクロロメタン，クロロホルム，
１，２−ジクロロエタン、トリクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。 塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジンなどの第３
級アミン類；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機化合物などが挙げられる。 式（）のアミン化合物の使用量は式（
）の１，４−ジヒドロピリジン誘導体１モルに
対して0.8〜５モルであり、塩基性化合物の使用
量は式（）の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体１モルに対し0.8〜1.5モルである。 反応温度は25℃〜180℃、好ましくは50℃〜120
℃である。反応時間は通常１〜24時間である。 目的物は、抽出、再結晶、クロマトグラフイー
などの通常の方法によつて単離精製される。 得られる目的物は、必要に応じて塩生成反応に
付される。塩生成反応は反応スキームＡとほぼ同
様である。 以上の如くして、反応スキームＡ〜Ｌの方法に
よつて本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
またはその酸付加塩が製造される。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、
強力な血圧降下作用、血管拡張作用等の薬理作用
を有し、かつその作用持続時間が著しく長い。従
つて本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体
は、降圧剤、脳血管拡張剤、脳血流障害改善剤、
抗狭心症治療剤、心筋梗塞治療剤、抗不整脈剤等
の循環器系疾患治療剤として有効である。 しかして本発明では下記式（） 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ，ｍは上記定義に同じ。〕 で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩を有効成分とする循環器系疾患
治療剤が提供される。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は、
特に高血圧症、脳血流障害、狭心症等の治療もし
くは予防に有効である。本発明の１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体は強力なカルシウム拮抗作用を
有する。また、本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は強力な血圧降下作用；血管拡張作用を
有するが、他方抗血小板凝集作用は有さないとい
う特異的な薬理作用を有し作用選択性において優
れている。また本発明の１，４−ジヒドロピリジ
ン誘導体は化学的に安定な化合物であり、従つて
各種の剤型に製剤化し易い等の利点も有する。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は経
口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、
直腸内等の非経口的に投与することができる。 経口投与の剤型としては、例えば錠剤、丸剤、
顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤などが挙げら
れる。 錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプ
ン、結晶セルロースなどの賦形剤；カルボキシメ
チルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル
ピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムなどの崩壊剤等を用いて通常の方法により成形
することができる。 丸剤、散剤、顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を
用いて通常の方法によつて成形することができ
る。 液剤、懸濁剤は、例えばトリカプリリン、トリ
アセチンなどのグリセリンエステル類、エタノー
ル等のアルコール類などを用いて通常の方法によ
つて成形される。カプセル剤は顆粒剤，散剤ある
いは液剤などをゼラチンなどのカプセルに充填す
ることによつて成形される。 皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水
性あるいは非水性溶液剤などの形態にある注射剤
がある。水性溶液剤は生理食塩水などが用いられ
る。本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体は
比較的、水に易溶性であるため注射剤として使用
し易い。非水溶性溶液剤は、例えばプロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ
油、オレイン酸エチルなどが用いられ、これらに
必要に応じて防腐剤、安定剤などが添加される。
注射剤はバクテリア保留フイルターをとおす瀘
過、殺菌剤の配合等の処理を適宜行うことによつ
て無菌化される。 経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、クリ
ーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリ
ーブ油などの脂肪油；ワセリン等を用いて、クリ
ーム剤は脂肪油；ジエチレングリコール、ソルビ
タンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤等を用いて
通常の方法によつて成形される。 直腸投与のためには、ゼラチンソフトカプセル
などの通常の坐剤が用いられる。 本発明の１，４−ジヒドロピリジン誘導体の投
与量は、疾患の種類、投与経路、患者の年令、疾
患の程度などによつて異なるが、通常成人一人あ
たり１〜75mg／日、好ましくは５〜20mg／日であ
る。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 参考例 １ アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピルの合成 (i) Ｎ−メチルベンジルアミン塩酸塩（27.2ｇ）
を２−プロパノール（78ml）に加え、次いでイ
ソブチルアルデヒド（12.4ｇ）とパラホルムア
ルデヒド（11.4ｇ）を加えて６時間加熱還流し
た。反応混合物より減圧下（20mmHg.約30℃）
で溶媒を除去し、残渣を得た。残渣をメタノー
ル（200ml）にとかし、氷冷下撹拌しながら、
水素化ホウ素ナトリウム（12ｇ）を少量ずつ加
えた。室温にもどし３時間撹拌した。反応混合
物よりメタノールを留去し、残渣に20％水酸化
ナトリウム水溶液（40ml）を加えた後、エーテ
ル抽出し、エーテル層を分取、水洗、乾燥後溶
媒を除去した。得られた残留物を減圧蒸留し
た。 沸点、122〜124℃（２mmHg）の留分を集め、
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロパノール26.6ｇ（75.6％）を
得た。 NMR（CDCl3）δppm： 7.2（ｓ，5H），5.65（ｓ，1H），3.48（ｓ，
2H），3.38（ｓ，2H），2.42（ｓ，2H），2.18
（ｓ，3H），0.93（ｓ，6H） IR（neat）νcm-1 max： 3400，2980，1450，1360，1040 MS（ｍ／ｅ）：207（M+） 上記化合物の塩酸塩：m.p.143〜145℃ (ii) ３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロパノール2.07ｇをベンゼ
ン１mlに溶解し、70℃に加温した。この溶液に
ジケテン1.0ｇをゆつくり滴下した。1.5時間撹
拌後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイに付し、ヘキサン−酢酸エチル溶出
画分を濃縮し、目的とするアセト酢酸３−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジ
メチルプロピル（油状物質）2.8ｇを得た。 NMR（CDCl3）δppm： 7.25（ｓ，5H），3.95（ｓ，2H），3.57（ｓ，
2H），3.38（ｓ，2H），2.28（ｓ，2H），2.18
（ｓ，3H），2.15（ｓ，3H），0.89（ｓ，6H） IR（neat）νcm-1 max： 3000，1720，1640，1450，1360，1310，
1250，1150，1030 MS（ｍ／ｅ）：291（M+） 参考例 ２ ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒドの
合成 (i) 200ml三つ口フラスコに無水酢酸20mlを入れ、
氷冷した。これに２−フルオロ−５−ニトロト
ルエン3.0ｇ（19.4mmol）を滴下し、濃硫酸５
mlを少量ずつ滴下した。温度を10℃以下に保ち
ながら、無水クロム酸6.0ｇの無水酢酸溶液
（20ml）を、約１時間かけて滴下した。さらに
２時間かくはんした後反応液を150mlの氷水中
にあけ、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン相を、水洗、芒硝乾燥後、溶媒を留去す
ると、淡黄色液体として２−フルオロ−５−ニ
トロベンジリデンジアセタートが4.23ｇ（80
％）得られた。 IR（neat）νcm-1 max 3090，1754，1528，1488，1348，1190，
1092，1056，1046，996 NMR（CDCl3）δppm： 8.48〜8.13（ｍ，2H），7.88（ｓ，1H），7.28
（dd，1H，Ｊ＝９Hz），2.13（ｓ，6H） (ii) 上記のジアセタート誘導体4.02ｇにジオキサ
ン25ml、水10ml、濃硫酸１mlを加え、30分間加
熱還流した。減圧下に溶媒を留去して濃縮した
あと、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。
ジクロロメタン相を水洗、芒硝乾燥して、溶媒
を留去し、得られた黄橙色液体を、シリカゲル
カラムクロマトグラフイーで精製すると、淡黄
色結晶として２−フルオロ−５−ニトロベンズ
アルデヒドが1.96ｇ（78％）得られた。 m.p.：59〜60℃ IR（KBr）νcm-1 max： 1690，1618，1524，1348，1252 NMR（CDCl3）δppm： 10.20（ｓ，1H），8.77〜8.32（ｍ，2H），7.42
（dd，1H，Ｊ＝９Hz） 参考例 ３ ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒドの
合成 ２−フルオロ−３−ニトロトルエン3.0ｇを氷
冷した無水酢酸20mlに加え、濃硫酸４mlを滴下し
た。温度を10℃以下に保ちながら、無水酢酸20ml
にとかした三酸化クロム５ｇを約１時間で添加し
た。２時間撹拌後、150mlの氷中にあけ、生成し
た沈澱物を瀘別し、得られた固体を２％重曹水で
洗浄した。得られた固体にジオキサン10ml、水４
ml、濃硫酸0.4mlを加え、30分加熱還流した。 溶媒を除去、濃縮したのちジクロロメタンで抽
出し、有機曹を分取、水洗、乾燥した。溶媒を除
去すると目的とする２−フルオロ−３−ニトロベ
ンズアルデヒド0.9ｇが得られた。 m.p.：46〜47℃ IR（KBr）νcm-1 max： 1690，1610 NMR（CDCl3）δppm： 10.54（ｓ，1H），8.56〜8.14（ｍ，2H），7.69〜
7.34（ｍ，1H） 同様にして他の２，３−ジ置換ベンズアルデヒ
ド化合物も得られる。 参考例 ４ ２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒドの
合成 アルゴンガス気流下でジクロロメタン５mlに無
水ジメチルスルホキシド（DMSO）332μを加
え、−50℃に冷却した。撹拌下に無水トリフルオ
ロ酢酸737mgを加えた。無色の沈澱物が生成した
のち、−50℃に保ちつつ、２−クロロ−３−フル
オロベンジルアルコール376mgのジクロロメタン
溶液を撹拌下に添加した。30分間同温度で撹拌し
た後、トリエチルアミン2.36ｇのジクロロメタン
溶液をゆつくり添加した。冷却浴を除去し、反応
液の温度を室温にもどした後約２時間撹拌した。 反応終了後、反応液を水、1N塩酸、水で洗滌、
芒硝乾燥後、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフイ（Wakogel Ｃ−200、15ｇ、
溶出溶媒ジクロロメタン：ｎ−ヘキサン＝１：
１）で精製すると、目的とする２−クロロ−３−
フルオロベンズアルデヒド230mg（62％）が得ら
れた。 NMR（CDCl3）δppm： 7.2〜7.8（ｍ，3H），10.5（ｓ，1H） IR（KBr）νcm-1 max： 1700，1600，1580，1440，1305，1275 MS（ｍ／ｅ）：160，158（M+） 参考例 ５ ３−アミノクロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル
エステルの合成 アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル5.07
ｇをエタノール15mlに溶かし、氷水で冷却した。
これにアンモニアガスをしばらく通して室温でか
くはん後一晩放置した。反応液に氷水を加えると
白色固体が現われ、これを別、水洗して、減圧
下に乾燥すると目的とする化合物4.70ｇ（収率93
％）が得られた。 m.p.：68〜70℃ IR（KBr）νcm-1 max： 1648，1624，1552，1292，1164，1002 NMR（CDCl3）δppm： 7.12（ｓ，5H），4.40（ｓ，1H），3.80（ｓ，2H），
3.45（ｓ，2H），2.26（ｓ，2H），2.10（ｓ，3H），
1.76（ｓ，3H），0.86（ｓ，6H） 実施例 １ ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロロフ
エニル）１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕
エステル（100）の合成 ２，３−ジクロロベンズアルデヒド350mgとア
セト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル510mgと３−アミノクロトン酸メ
チル250mgとを２−プロパノール２mlに溶解せし
めた後、12時間加熱還流した。溶媒を留去後、シ
リカゲルクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−酢酸エチル混合液で溶出される画分より目的
とする２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕エステル600mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max：1690，1614 NMR（CDCl3）δppm： 7.38〜6.98（ｍ，8H），6.01（brs，1H），5.45
（ｓ，1H），4.15（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.56
（ｓ，3H），3.45（ｓ，2H），2.58（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.23（ｓ，6H），2.13（ｓ，3H） 上記目的物に塩化水素エーテル溶液を加えるこ
とにより対応する塩酸塩〔IR（KBr）νcm-1 max：
3430，2620，1690〕を得た。 実施例 ２ ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕エステル（102）の合成 ２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド370
mg、３−アミノクロトン酸メチル252mg、アセト
酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チルエステル506mgを２−プロパノール２ml中で
12時間加熱還流せしめた後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−酢酸エチル混合液で溶出させる画分より
目的物の２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕エステル508mgを精取した。 IR（CHCl3）νcm-1 max 1692，1616，1466 NMR（CDCl3）δppm： 7.73〜7.20（ｍ，8H），6.07（brs，1H），5.52
（ｓ，1H），4.16（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.58
（ｓ，3H），3.46（ｓ，2H），2.58（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.28（ｓ，6H），2.14（ｓ，3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3425，2625，1692，1532，1488 実施例 ３ ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル（104）の合成 ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
330mg，３−アミノクロトン酸メチル252mg、アセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル506mgを２−プロパノール２mlに
溶解し、次いで12時間加熱還流した後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し目的とする２，６−ジメチル−４−（２−フ
ルオロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕エステル492mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1692，1614，1462 NMR（CDCl3）δppm： 7.94−7.55（ｍ，2H），727（ｓ，5H），7.06（ｍ，
1H），5.83（brs，1H），5.31（ｓ，1H），4.13
（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.59（ｓ，3H），3.48
（ｓ，2H），2.60（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），2.30
（ｓ，6H），2.15（ｓ，3H） MS（ｍ／ｅ）：497（M+），480，466 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3425，2600，1692，1530，1490 実施例 ４ ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル（106）の合成 ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
320mg、３−アミノクロトン酸メチル252mg、アセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル510mgを２−プロパノール２mlに
溶解し、次いで６時間加熱還流した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーより精
製し目的とする２，６−ジメチル−４−（３−ク
ロロ−２−フルオロフエニル）−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチル〕エステル500mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1688，1616，1452 NMR（CDCl3）δppm： 7.27〜6.85（ｍ，8H），5.99（brs，1H），5.24
（ｓ，1H），4.13（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.58
（ｓ，3H），3.47（ｓ，2H），2.60（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.26（ｓ，6H），2.15（ｓ，3H） MS（ｍ／ｅ）：486（M+），455，338 目的化合物の塩酸塩 m.p.：170〜175℃ IR（KBr）νcm-1 max： 3425，2600，1688，1490 実施例 ５ ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕エステル（108）の合成 ３−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド556
mgと３−アミノクロトン酸メチル362mgとアセト
酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チルエステル820mgとを２−プロパノール４mlに
とかし、６時間加熱還流した。溶媒を留去後残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、目的と
する２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチ
ル〕エステル900mgを精取した。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1692，1614，1465 NMR（CDCl3）δppm： 7.40〜7.20（brs，8H），5.85（brs，1H），5.24
（ｓ，1H），4.13（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.58
（ｓ，3H），3.47（ｓ，2H），2.62（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.26（ｓ，6H），2.15（ｓ，3H） MS（ｍ／ｅ）：515，513（M+） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3420，1692，1532，1488 実施例 ６ ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル（110）の合成 ２−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド
460mgと３−アミノクロトン酸メチル360mgとアセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル820mgとを２−プロパノール４ml
にとかし、８時間加熱還流した。溶媒を留去し残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、目的
とする２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３
−フルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチル〕エステル860mgを精取した。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1688，1616，1452 NMR（CDCl3）δppm： 7.27〜6.85（ｍ，8H），5.95（brs，1H），5.28
（ｓ，1H），4.20（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.58
（ｓ，3H），3.45（ｓ，2H），2.60（ｔ，2H，Ｊ
＝６Hz），2.26（ｓ，6H），2.15（ｓ，3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3420，2620，1692，1620，1490 実施例 ７ ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル（132）
の合成 ３−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド185
mgと３−アミノクロトン酸メチル118mgとアセト
酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロピルエステル292mgとを２
−プロパノール１mgに溶解し、暗所で12時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、目的とする２，６−ジメ
チル−４−（３−クロロ−２−ニトロフエニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸−３−メチルエステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロ
ピル〕エステル337mgを精取した。 NMR（CDCl3）δppm： 7.4〜7.0（brs，8H），6.15（brs，1H），5.28（ｓ，
1H），3.92（ｓ，2H），3.60（ｓ，3H），3.41（ｓ，
2H），2.21（ｓ，8H），2.04（ｓ，3H），0.80（ｓ，
6H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3400，1684，1536，1480 m.p.：182〜187℃ 実施例 ８ ２，６−ジメチル−４−（２，３−ジクロロフ
エニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル（134）の合
成 ２，３−ジクロロベンズアルデヒド175mgと３
−アミノクロトン酸メチル126mgとアセト酢酸３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−
ジメチルプロピルエステルとを２−プロパノール
１mlに溶解し、８時間加熱還流した。溶媒を留去
後、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し
目的とする２，６−ジメチル−４−（２，３−ジ
クロロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル260mgを精取し
た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1686，1464，1116，1098 NMR（CDCl3）δppm： 77.37〜7.00（ｍ，8H），5.88（brs，1H），5.47
（ｓ，1H），3.91（ｓ，2H），3.58（ｓ，3H），
3.44（ｓ，2H），2.23（ｓ，8H），2.05（ｓ，3H），
0.84（ｓ，6H） 目的化合物の塩酸塩 m.p.：124〜127℃ IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1688，1492，1380 実施例 ９ ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
−２，２−ジメチルプロピル〕エステル（136）
の合成 (i) ２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド
128.7mgと３−アミノ−クロトン酸メチル88mg
とアセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル
とを２−プロパノール１mlに溶解し８時間加熱
還流した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、目的とする２，６−ジ
メチル−４−（２−クロロ−３−ニトロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−
ジメチルプロピル〕エステル200mgを精取した。 NMR（CDCl3）δppm： 7.6〜7.0（ｍ，8H），5.65（brs，1H），5.50（ｓ，
1H），3.95（ｓ，2H），３，66（ｓ，3H），3.46
（ｓ，2H），2.30（ｓ，8H），2.08（ｓ，3H），
0.89（ｓ，6H） 目的化合物の塩酸塩 m.p.：197〜201℃ IR（KBr）νcm-1 max： 3400，1686，1532，1490，1428 (ii) ２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド
984mgおよびアセト酢酸メチル620mgをトルエン
10mlにとかし、氷冷下、塩化水素ガスを通し
た。徐々に室温にもどして一晩放置したのちベ
ンゼン10mlを加え、有機相を水洗後、芒硝で乾
燥させた。溶媒を留去すると、２−（α−クロ
ロ−２−クロロ−３−ニトロベンジル）アセト
酢酸メチル（NMR（CDCl3）δppm：7.7〜7.1
（ｍ，3H），5.9（ｄ，1H，Ｊ＝10Hz），4.4（ｄ，
1H，Ｊ＝10Hz），3.5（ｓ，3H），2.4（ｓ，3H））
が得られた。これに、３−アミノクロトン酸３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピルエステル1.50ｇ、２−プロ
パノール５mlおよびトリエチルアミン530mgを
加え、一晩加熱還流した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルのカラムクロマトグラフイー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、目
的とする２，６−ジメチル−４−（２−クロロ
−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエ
ステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル2.09ｇが主生成物として得られた。 このものは物性値は上記(i)で得られたものと
一致した。 (iii) 上(ii)と同様にして得られた２−（α−クロロ
−２−クロロ−３−ニトロベンジル）アセト酢
酸メチルに、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ルエステル1.50ｇを加え、２−プロパノール５
mlを加えて溶解した。さらに濃アンモニア水１
mlを加え、５時間加熱還流した。反応後、溶媒
を留去して残渣にジクロロメタンを加え、水
洗、芒硝乾燥した。減圧下に溶媒を留去して、
得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイーに付し、目的とする化合物を1.5ｇ
得た。 (iv) １−ジブロモメチル−２−クロロ−３−ニト
ロベンゼン335mg、アセト酢酸メチル115mgおよ
び３−アミノクロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピ
ルエステル290mgを２−プロパノール１mlに溶
解し、さらにトリエチルアミン200mgを加え、
10時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイーで精製す
ると、目的化合物が150mg得られた。このもの
の物性値は上記(i)で得られたものと一致した。 (v) １−ジブロモメチル−２−クロロ−３−ニト
ロベンゼン340mg、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプ
ロピルエステル290mgおよび３−アミノクロト
ン酸メチル120mgを２−プロパノール１mlに溶
解し、さらにトリエチルアミン200mgを加えて、
10時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧下に
留去して、得られる残渣をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイーで精製すると、目的化合物
が140mg得られた。このものの物性値は上記(i)
で得られたものと一致した。 実施例 10 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（130）の合成 (i) ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
169mgと３−アミノクロトン酸メチル116mgとア
セト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル291mg
とを２−プロパノール１mlに溶解し８時間加熱
還流した。溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイーに付し、目的とする２，６−ジ
メチル−４−（２−フルオロ−３−ニトロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステル150mg精取した。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1684，1464，1348，1116 NMR（CDCl3）δppm： 7.9〜7.5（ｍ，2H），7.3〜7.1（ｍ，6H），6.19
（brs，1H），5.39（ｓ，1H），3.95（ｓ，2H），
3.62（ｓ，3H），3.47（ｓ，2H），2.35（ｓ，
8H），2.08（ｓ，3H），0.90（ｓ，6H） 元素分析 C29H34FN3O6 計算値（％）： Ｃ，64.6：Ｈ，6.4：Ｎ，7.8 測定値（％）： Ｃ，64.5：Ｈ，6.8：Ｎ，7.6 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 1686，1536，1492，1348，1206，1096 元素分析 C29H35ClFN3O6： 計算値（％）： Ｃ，60.5：Ｈ，6.1：Ｎ，7.3 測定値（％）： Ｃ，60.2：Ｈ，6.4：Ｎ，7.2 (ii) ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
208mgおよびアセト酢酸メチル143mgを、エタノ
ール１mlに加え、さらにピペリジン0.1mlを加
えて、氷冷下、一晩かくはんした。ジクロロメ
タンを加え、水洗、乾燥したあと溶媒を留去す
ると、２−（２−フルオロ−３−ニトロベンジ
リデン）アセト酢酸メチル（NMR（CDCl3）
δppm：8.0〜6.8（ｍ，4H），3.8（ｓ，3H），2.3
（ｓ，3H））が得られた。これに、３−アミノ
クロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル350
mgおよび２−プロパノール１mlを加え、一晩加
熱還流した。溶媒を留去して得られる残渣をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）にかけると、目的と
する２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−
３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
が主生成物として得られた。この化合物の物性
値は上記(i)で得られた化合物のそれと一致し
た。 (iii) ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
3.5ｇとアセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエス
テル6.0ｇとを、トルエン20mlに溶解した。氷
浴で冷却しながら、塩化水素ガスを約15分間通
した。反応混合液を一晩放置したのち、下相の
水を除き、上相の有機相を水洗、芒硝乾燥後、
溶媒を留去すると、２−（α−クロロ−２−フ
ルオロ−３−ニトロベンジル）アセト酢酸３−
（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−
ジメチルプロピルエステルが得られた。これに
２−プロノール30ml、３−アミノクロトン酸メ
チル2.3ｇおよびトリエチルアミン2.0ｇを加
え、３時間加熱還流した。次に、減圧下に溶媒
を留去して得られる残渣をジクロロメタンに溶
解し、水洗後、芒硝で乾燥した。溶媒を留去
後、残留物を酢酸エチル：ヘキサンの混合液に
溶かし、再結晶すると、目的とする化合物が
4.0ｇ得られた。 (iv) 上記(iii)と同様にして、得られた２−（α−ク
ロロ−２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ア
セト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピルエステルに２
−プロパノール30ml、アセト酢酸メチル2.3ｇ
および濃アンモニア水５mlを加え、５時間加熱
還流した。反応終了後、上記(iii)と同様の操作を
行い、目的化合物を2.5ｇ得た。 (v) ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
1.70ｇ，３−アミノクロトン酸メチル1.15ｇお
よびアセト酢酸３−クロロ−２，２−ジメチル
プロピルエステル2.10ｇを２−プロパノール10
mlに溶解し、５時間加熱還流した。反応後、減
圧下に溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイーで精製すると、
２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−クロロ−２，２−ジメチルプロピ
ル〕エステルが2.0ｇ得られた。これにベンジ
ルメチルアミン1.0ｇおよびトルエン５mlを加
え、５時間加熱還流した。反応後、反応混合液
を水洗、芒硝乾燥して、減圧下に溶媒を留去し
て得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイーで精製すると、目的化合物が1.5
ｇ得られた。 実施例 11 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（140）の合成 (i) ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド
168mgに、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエ
ステル290mg，３−アミノクロトン酸メチル115
mgおよび２−プロパノール１mlを加え、10時間
加熱還流した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出液：ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、
２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステルが
184mg（34％）得られた。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3450，2950，1686，1616，1466，1346，
1308，1118，1100 NMR（CDCl3）δppm： 8.23〜7.76（ｍ，2H），7.16（ｓ，5H），6.94
（dd，1H，Ｊ＝９Hz），6.60（brs，1H），5.28
（ｓ，1H），3.84（ｓ，2H），3.56（ｓ，3H），
3.39（ｓ，2H），2.30（ｓ，3H），2.26（ｓ，
5H），2.05（ｓ，3H），0.86（ｓ，6H） 元素分析 C29H34FN3O6 計算値（％）： Ｃ，64.6：Ｈ，6.4：Ｎ，7.8 測定値（％）： Ｃ，64.6：Ｈ，6.6：Ｎ，7.4 目的化合物の塩酸塩 (A) m.p.：130℃（水−メタノールからの結晶
化） IR（KBr）νcm-1 max： 3325，1708，1656，1530，1490，1346，
1226，11116 元素分析 C29H35ClFN3O6 計算値（％）： Ｃ，60.5：Ｈ，6.1：Ｎ，7.3 測定値（％）： Ｃ，60.2：Ｈ，6.4：Ｎ，7.0 (B) m.p.：209℃（アセトンから結晶化） IR（KBr）νcm-1 max： 3450，3150，3070，2970，1695，1670，
1640，1620，1535，1485，1345，1300，
1205，1110 元素分析 C29H35ClFN3O6 計算値（％）： Ｃ，60.5：Ｈ，6.1：Ｎ，7.3 測定値（％）： Ｃ，60.3：Ｈ，6.4：Ｎ，7.2 (ii) ２−（２−フルオロ−５−ニトロベンジリデ
ン）アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステ
ル1.40ｇおよび３−アミノクロトン酸メチル
350mgを２−プロパノール３mlに溶解し、６時
間加熱還流した。反応後、上記(i)と同様の操作
を行つて、目的化合物を750mg得た。 (iii) ２−（２−フルオロ−５−ニトロベンジリデ
ン）アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステ
ル1.35ｇ、アセト酢酸メチル350mgおよび濃ア
ンモニア水400mgを２−プロパノール３mlに加
え、６時間加熱還流した。反応後、上記(i)と同
様の操作を行い、目的とする化合物を450mg得
た。 実施例 12 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕エステル（144）の合成 ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド
330mg，３−アミノクロトン酸メチル126mg，アセ
ト酢酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）
エチルエステル253mgを用いて、実施例９と同様
の操作を行ない目的化合物200mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3450，1692，1618，1468，1348，1306，1120，
1104 NMR（CDCl3）δppm： 8.26〜7.72（ｍ，2H），7.12（ｓ，5H），6.87（dd，
1H，Ｊ＝９Hz），6.37（ｓ，1H），5.23（ｓ，
1H），4.06（ｔ，2H，Ｊ＝６Hz），3.53（ｓ，
3H），3.40（ｓ，2H），2.55（ｔ，2H，Ｊ＝６
Hz），2.26（ｓ，6H），2.12（ｓ，3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1685，1520，1345 実施例 13 ２，６−ジメチル−４−（５−クロロ−２−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（142）の合成 ５−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
320mg、３−アミノクロトン酸メチル126mg、アセ
ト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロピルエステル255mgを用い
て実施例９と同様の操作を行い目的化合物210mg
を得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1692，1468，1300，1116，1102 NMR（CDCl3）δppm： 7.56〜6.66（ｍ，8H），6.38（brs，1H），5.25
（ｓ，1H），3.90（ｓ，2H），3.62（ｓ，3H），
3.44（ｓ，2H），2.26（ｓ，5H），2.21（ｓ，3H），
2.05（ｓ，3H），0.85（ｓ，3H），0.84（ｓ，3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1690 実施例 14 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（160）の合成 ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド
（169mg）とアセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエス
テル（290mg）と３−アミノクロトン酸エチル
（129mg）を用いて実施例９と同様の操作を行い目
的化合物195mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3450，1690，1615，1465，1350 NMR（CDCl3）δppm： 8.2〜7.7（ｍ，2H），7.16（ｓ，5H），6.94（dd，
1H，Ｊ＝９Hz），6.65（brs，1H），5.28（ｓ，
1H），4.00（ｑ，2H，Ｊ＝６Hz），3.80（ｓ，
3H），3.38（ｓ，2H），2.22（ｓ，8H），2.05（ｓ，
3H），1.05（ｔ，3H，Ｊ＝６Hz），0.80（ｓ，
6H） 実施例 15 ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−５−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエス
テル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エス
テル（148）の合成 ２−クロロ−５−ニトロベンズアルデヒド185
mgと３−アミノクロトン酸メチル118mgとアセト
酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロピルエステル292mgとを用
いて、実施例９と同様の操作を行い目的化合物
215mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3450，1695，1615，1460 NMR（CDCl3）δppm： 8.8〜7.2（ｍ，3H），7.15（ｓ，5H），6.63（brs，
1H），5.23（ｓ，1H），3.83（ｓ，2H），3.55（ｓ，
3H），3.39（ｓ，2H），2.27（ｓ，6H），2.26（ｓ，
2H），2.03（ｓ，3H），0.86（ｓ，6H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1690，1465 実施例 16 ２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−メチルエステル−５−〔３−（Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕
エステル（300）の合成 ２−ニトロベンズアルデヒド152mgと３−アミ
ノクロトン酸メチル118mgとアセト酢酸３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチ
ルプロピルエステル292mgとを２−プロパノール
１mlに溶解し、暗所で12時間加熱還流した。溶媒
を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し、目的とする２，６−ジメチル−４−（２−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５
−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステル195mgを精取し
た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3440，2940，1690，1528，1466，1350，1204，
1112，1094 NMR（CDCl3）δppm： 7.7〜7.2（ｍ，9H），5.87（brs，1H），5.24（ｓ，
1H），3.91（ｓ，2H），3.54（ｓ，3H），3.39（ｓ，
2H），2.25（ｓ，5H），2.23（ｓ，3H），202（ｓ，
3H），080（ｓ，6H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 1690，1530，1492，1356，1212，1112，1092 実施例 17 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−メチルエステル−５−〔３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメ
チルプロピル〕エステル（302）の合成 ３−ニトロベンズアルデヒド152mgと３−アミ
ノクロトン酸メチル118mgとアセト酢酸３−（Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチ
ルプロピルエステル229mgとを用いて実施例９と
同様の操作を行い目的化合物230mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 3438，2952，1692，1528，1468，1351，1121，
1101 NMR（CDCl3）δppm： 8.1〜7.2（ｍ，9H），6.18（brs，1H），5.13（ｓ，
1H），3.90（ｓ，2H），3.62（ｓ，3H），3.40（ｓ，
2H），2.38（ｓ，3H），2.26（ｓ，3H），2.18（ｓ，
2H），2.02（ｓ，3H），0.83（ｓ，3H），0.80（ｓ，
3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 1684，1526，1484，1344，1208，1112，1088 実施例 18 ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（156）の合成 (i) ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
（15.85ｇ）とアセト酢酸メチル（11.6ｇ）とを
トルエン（120ml）にとかし、０〜５℃で塩化
水素を15分間通じる。反応混合物の容器を密栓
し、０〜５℃で一夜放置後、ベンゼン（80ml）
を加え、下層の水を除去後、水（20ml）で水洗
し、脱水乾燥（芒硝）後、溶媒を減圧下に留去
すると、２−（α−クロロ−３−クロロ−２−
フルオロベンジル）アゼト酢酸メチルが得ら
れ、このものに２−プロパノール（40ml）を加
えて溶解し、次いで、３−アミノクロトン酸３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２
−ジメチル−プロピルエステル（30.2ｇ）を加
え、更に、トリエチルアミン（10.1ｇ）を加
え、３時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧
下に留去し、残留物をジクロロメタン（200ml）
にとかし、水洗、脱水乾燥（芒硝）した。溶媒
を留去し、残留物を酢酸エチルとｎ−ヘキサン
より結晶化して精製すると、37.0ｇの目的物が
得られた。 NMR（CDCl3）δppm： 7.2〜6.8（ｍ，8H），5.90（brs，1H），5.20
（ｓ，1H），3.85（ｓ，2H），3.60（ｓ，3H），
3.42（ｓ，2H），2.28（ｓ，5H），2.26（ｓ，
3H），2.02（ｓ，3H），0.88（ｓ，6H） IR（CHCl3）νcm-1 max： 3450，1690，1650 元素分析 C29H34ClFN2O4 計算値（％）： Ｃ，65.8：Ｈ，6.5：Ｎ，5.3 測定値（％）： Ｃ，66.0：Ｈ，6.8：Ｎ，5.2 (ii) (i)で得られた化合物32.5ｇをジクロロメタン
（200ml）に溶解し、濃塩酸（10ml）を加えて振
り、有機層を分取し、水洗（30ml），芒硝乾燥
後、溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルより結
晶化し、精製して33.5ｇの塩酸塩を得た。 目的化合物の塩酸塩 m.p.：195〜198℃ IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1690，1495，1450，1380 元素分析 C29H35Cl2FN2O4 計算値（％）： Ｃ，61.6：Ｈ，6.2：Ｎ，5.0 測定値（％）： Ｃ，61.5：Ｈ，6.5：Ｎ，4.9 (iii) ２−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデ
ン）アセト酢酸メチル（3.72ｇ）を２−プロパ
ノール14mlにとかし、これに３−アミノクロト
ン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロピルエステル（4.63ｇ）
を加え、６時間加熱還流し、反応後(i)と同様な
操作を加えて、目的化合物（5.8ｇ）を得た。 (iv) ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
（158.5mg）とアセト酢酸メチル（116mg）とア
セト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル（291
mg）と濃アンモニア水（0.1ml）とを２−プロ
パノール（１ml）に溶解し、９時間加熱還流を
行つた。溶媒を減圧下に留去し、残渣物をシリ
カゲルクロマトグラフイーに付して、目的化合
物を得た。物性値は上記(i)と同一であつた。 (v) ２−（３−クロロ−２−フルオロベンジリデ
ン）アセト酢酸メチル（372mg）とアセト酢酸
３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピルエステル（291mg）と0.1
mlの濃アンモニア水とを２−プロパノール（１
ml）にとかし、一夜加熱還流した。溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフイ
ーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合液
より溶出される画分より、目的化合物を得た。
物性値は上記(i)と同一であつた。 (vi) ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
（158.5mg）とアセト酢酸メチル（116mg）と３
−アミノクロトン酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエ
ステル（291mg）とを２−プロパノール（１ml）
にとかし、一夜加熱還流した。溶媒を減圧留去
後、(iii)と同様に処理して目的物を得た。 実施例 19 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（162）の合成 ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
184mg、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル
324mg、３−アミノクロトン酸エチル138mgおよび
２−プロパノール１mlを用いて実施例８と同様の
操作を行い、目的化合物120mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1680，1348，1096 NMR（CDCl3）δppm： 7.8〜6.8（ｍ，8H），6.35（brs，1H），5.27（ｓ，
1H），4.00（ｑ，2H，Ｊ＝７Hz），3.84（ｓ，
2H），3.39（ｓ，2H），2.25（ｓ，8H），2.03（ｓ，
3H），1.18（ｔ，3H，Ｊ＝７Hz），0.85（ｓ，
6H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 1676，1486，1204，1088 実施例 20 ２，６−ジメチル−４−（２−フルオロ−３−
ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−イソプロピルエ
ステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル（164）の合成 ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
183mg、アセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル
153mg、３−アミノクロトン酸イソプロピル153mg
および２−プロパノール１mlを用いて実施例８と
同様の操作を行い、目的化合物125mgを得た。 IR（CHCl3）νcm-1 max： 1674，1348，1094 NMR（CDCl3）δppm： 7.8〜6.8（ｍ，8H），6.05（brs，1H），5.24（ｓ，
1H），4.86（ｍ，1H），3.82（ｓ，2H），3.38（ｓ，
2H），2.23（ｓ，8H），2.02（ｓ，3H），1.3〜0.9
（ｍ，6H），0.84（ｓ，3H），0.83（ｓ，3H） 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 1678，1484，1348，1208，1096 実施例 21 ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−６−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステル
（168）の合成 ２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド
（170mg）と３−アミノクロトン酸メチル（137mg）
とアセト酢酸３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２，２−ジメチルプロピルエステル（345
mg）を用いて、実施例８と同様の操作を行い目的
物36mgを得た。 NMR（CDCl3）δppm： 7.45〜6.8（ｍ，8H），5.82（brs，1H），5.70（ｓ，
1H），3.95（ｑ，2H，Ｊ＝15Hz），3.61（ｓ，
3H），3.48（ｓ，2H），2.25（ｓ，5H），2.18（ｓ，
3H），2.08（ｓ，3H），0.87（ｓ，6H） IR（KBr）νcm-1 max： 3350，1680，1650，1610，1495，1450，1210 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1680，1640，1615 参考例 ６ ２，６−ジメチル−４−（３−クロロ−２−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル
−５−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，
２−ジメチルプロピル〕エステルの合成 (i) ３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロ
パノール（1.71ｇ）（参考文献：Journal of
Medicinal Chemistry，vol15，1003，1972）
をベンゼン（２ml）にとかし、70℃で撹拌下ジ
ケチン（1.16ｇ）をゆつくり滴下した。1.5時
間加温撹拌後、溶媒を留去し、残留物をエーテ
ルにとかし、2N塩酸で抽出した。次いで塩酸
層を氷冷下2N・水酸化ナトリウムでアルカリ
性とした。エーテルで抽出し有機層を分取し、
水洗・脱水（芒硝）後溶媒を留去すると、アセ
ト酢酸３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル
プロピルエステル2.8ｇが得られた。 NMR（CDCl3）δppm： 3.95（ｓ，2H），3.47（ｓ，2H），2.25（ｓ，
9H），2.13（ｓ，2H），0.85（ｓ，6H） IR（neat）νcm-1 max： 3000，1720，1453，1362 (ii) ３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド
（158.5mg）と３−アミノクロトン酸メチル
（126.5mg）とアセト酢酸３−ジメチルアミノ−
２，２−ジメチルプロピルエステル（236.5mg）
とを２−プロパノール（２ml）に溶解し、８時
間加熱還流した。反応終了後溶媒を減圧下に留
去し、残留物をエーテルにとかし、1N塩酸に
て抽出した。塩酸塩を氷冷下1N水酸化ナトリ
ウムでアルカリ性とした後ジクロロメタンで抽
出した。有機層を分取し、水洗・脱水乾燥（芒
硝にて）後、溶媒を留去し、残渣をアルミニウ
ム・オキシドを用いてカラムクロマトグラフイ
ーを行い酢酸エチルとｎ−ヘキサン混合液
（３：２）で溶出される画分を集めると、目的
とする化合物80mgが得られた。 m.p.：125〜126℃ NMR（CDCl3）δppm： 7.4〜6.8（ｍ，3H），6.32（brs，1H），5.28
（ｓ，1H），3.82（ｓ，2H），3.63（ｓ，3H），
2.28（ｓ，3H），2.20（ｓ，3H），2.12（ｓ，
6H），2.03（ｓ，2H），0.82（ｓ，3H），0.80
（ｓ，3H） IR（KBr）νcm-1 max： 3350，2950，1705，1677，1650，1615，
1495，1450，1205 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3400，1695，1650，1620，1495，1205 参考例 ７ ２，６−ジメチル−４−（２−クロロ−３−ニ
トロフエニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，２
−ジメチルプロピル〕エステルの合成 ２−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド
（185.5mg）と３−アミノクロトン酸メチル
（126.5mg）とアセト酢酸３−ジメチルアミノ−
２，２−ジメチルプロピルエステル（236.5mg）
とを用いて、参考例６(ii)と同様に操作し、目的物
100mgが得られた。 m.p.：167〜169℃ NMR（CDCl3）δppm： 7.80〜7.1（ｍ，3H），6.38（brs，1H），5.50（ｓ，
1H），3.92（ｓ，2H），3.62（ｓ，3H），2.28（ｓ，
6H），2.20（ｓ，6H），2.08（ｓ，2H），0.84（ｓ，
6H） IR（KBr）νcm-1 max： 3350，1703，1655，1615，1540，1495，1430，
1365，1305，1217 目的化合物の塩酸塩 IR（KBr）νcm-1 max： 3450，1690，1645，1610 実施例 22 ラツト末梢定流量潅流標本を用いた血管拡張作
用の測定 体重350〜400ｇのSD系雄性ラツトをペントバ
ルビタールソジウム60mg／Kgの腹腔内投与により
麻酔し、実験に用いた。 ヘパリン1000u／Kg静脈内投与により全身ヘパ
リナイズした後、左総頚動脈より潅流ポンプを用
い、６〜７ml／minの血液を腹部大動脈の腎動脈
分岐下部に導き、末梢部位へ定流量潅流を行つ
た。被験化合物溶液は潅流ポンプより末梢側で潅
流血液内に注入し、潅流圧の変化を測定した。 被験化合物の活性は、標準薬物パパベリンおよ
び被験化合物の用量反応曲線よりパパベリンに対
する相対活性比として求めた。 結果を第１表に示した。
【表】
実施例 23
血圧降下作用（麻酔ラツト、静脈内投与）の測
定 麻酔下での静脈内注入により、本発明の１，４
−ジヒドロピリジン誘導体のラツトの血圧に対す
る作用を調べた。 すなわち、体重約250ｇの雄性Wistar系ラツト
を用い、このラツトにウレタン500mg／Kg及びα
−クロラロース100mg／Kgを腹腔内投与し、麻酔
して固定した。 被験化合物は、少量のエタノールに溶解後、生
理的食塩溶液にて希釈し最終的にエタノールの量
が５％以下の濃度にして、大腿静脈内に挿入した
カテーテルを介し、ラツトの静脈内に注入した。 ラツトの総頚動脈内に挿入したカテーテルを介
して圧トランスジユーサーにて血圧を測定した。 被験化合物の血圧に対する作用を、被験化合物
の投与前の平均血圧の値に対し、平均血圧を20％
下降させる被験化合物の用量（ED20μｇ／Kg）と
して示した。 また被験化合物の降圧活性の持続時間を測定す
るため、血圧降下度が1/2になるまでの時間（Ｔ
１／２）を測定した。 これらの結果は第２表に示したとおりである。
定 麻酔下での静脈内注入により、本発明の１，４
−ジヒドロピリジン誘導体のラツトの血圧に対す
る作用を調べた。 すなわち、体重約250ｇの雄性Wistar系ラツト
を用い、このラツトにウレタン500mg／Kg及びα
−クロラロース100mg／Kgを腹腔内投与し、麻酔
して固定した。 被験化合物は、少量のエタノールに溶解後、生
理的食塩溶液にて希釈し最終的にエタノールの量
が５％以下の濃度にして、大腿静脈内に挿入した
カテーテルを介し、ラツトの静脈内に注入した。 ラツトの総頚動脈内に挿入したカテーテルを介
して圧トランスジユーサーにて血圧を測定した。 被験化合物の血圧に対する作用を、被験化合物
の投与前の平均血圧の値に対し、平均血圧を20％
下降させる被験化合物の用量（ED20μｇ／Kg）と
して示した。 また被験化合物の降圧活性の持続時間を測定す
るため、血圧降下度が1/2になるまでの時間（Ｔ
１／２）を測定した。 これらの結果は第２表に示したとおりである。
【表】
実施例 24
血圧降下作用（無麻酔ラツト、経口投与）の測
定 16時間以上絶食した雄性Wistar系ラツト（体
重約250ｇ）をエーテル麻酔下に大腿動脈にカテ
ーテルを挿入した後Bollmanケージに固定した。
覚酔し、１時間以上経過した後、被験化合物を経
口ゾンデで強制投与した。被験化合物は水に溶解
し調整した。 大腿動脈圧を経時的に測定し、下記式により平
均血圧の変化を求めた。結果は第３表に示した。 平均血圧の変化（mmHg） ＝投与後平均血圧（mmHg） −投与前平均血圧（mmHg）
定 16時間以上絶食した雄性Wistar系ラツト（体
重約250ｇ）をエーテル麻酔下に大腿動脈にカテ
ーテルを挿入した後Bollmanケージに固定した。
覚酔し、１時間以上経過した後、被験化合物を経
口ゾンデで強制投与した。被験化合物は水に溶解
し調整した。 大腿動脈圧を経時的に測定し、下記式により平
均血圧の変化を求めた。結果は第３表に示した。 平均血圧の変化（mmHg） ＝投与後平均血圧（mmHg） −投与前平均血圧（mmHg）
【表】
【表】
実施例 25
SHR（Spontanecusly Hypertensive Rat）を
用いた血圧降下作用の測定 16時間以上絶食した雄性SHR（14〜16週令）を
実験に用いた。エーテル麻酔下に、雄性SHRの
大腿動脈にカテーテルを挿入した後、雄性SHR
をBallmanケージに入れ拘束した。麻酔より覚醒
し、１時間以上経過した後、被験化合物を経口ゾ
ンデを用いて経口投与した。血圧は大腿動脈内に
挿入したカテーテルを介して圧トランスジユーサ
ーによつて測定した。 被験化合物は少量のエタノールに溶解した後、
水にて希釈し調整した。 血圧は経時的に測定し下記式により平均血圧の
変化をもとめた。これらの方法は文献；基礎と臨
床，vol14，4495（1980）が参考とされる。結果は
第４表に示した。 平均血圧の変化（mmHg） ＝投与後の平均血圧（mmHg） −投与前の平均血圧（mmHg） 第４表から明らかなように、本発明の化合物
は、ニカルジピンに比べて、著しく強い降圧活性
を示し、またその活性持続時間も著しく長い。
用いた血圧降下作用の測定 16時間以上絶食した雄性SHR（14〜16週令）を
実験に用いた。エーテル麻酔下に、雄性SHRの
大腿動脈にカテーテルを挿入した後、雄性SHR
をBallmanケージに入れ拘束した。麻酔より覚醒
し、１時間以上経過した後、被験化合物を経口ゾ
ンデを用いて経口投与した。血圧は大腿動脈内に
挿入したカテーテルを介して圧トランスジユーサ
ーによつて測定した。 被験化合物は少量のエタノールに溶解した後、
水にて希釈し調整した。 血圧は経時的に測定し下記式により平均血圧の
変化をもとめた。これらの方法は文献；基礎と臨
床，vol14，4495（1980）が参考とされる。結果は
第４表に示した。 平均血圧の変化（mmHg） ＝投与後の平均血圧（mmHg） −投与前の平均血圧（mmHg） 第４表から明らかなように、本発明の化合物
は、ニカルジピンに比べて、著しく強い降圧活性
を示し、またその活性持続時間も著しく長い。
【表】
【表】
実施例 26
ビーグル犬を用いた、降圧活性、心筋に対する
作用、脳血管（総頚動脈）に対する作用、及び
末梢血管（大腿動脈）に対する作用の測定 体重約10Kgの雄性ビーグル犬を、ペントバルビ
タールNa35mg／Kgintravenous injectionにより
麻酔した。被験化合物は少量のエーテルに溶解
後、生理的食塩液で希釈し右大腿静脈内に注入し
た。そして以下の作用を測定した。 (i) 降圧活性 雄性ビーグル犬の右大腿動脈にカニユーレを
挿入し圧トランスジユーサーで血圧（Mean
Blood Pressure：MBP）を測定した。第５表
に、被験化合物投与後の血圧の経時変化を％で
示した。 ニカルジピンの降圧作用の強さは投与後１分
後にピークになり、その後弱くなつていく。こ
れに対し本発明の化合物は投与後、徐々に降圧
活性を発現し、投与後15分経過もなお降圧活性
を発現し続ける。従つて本発明の化合物の降圧
活性の作用は強くかつ持続時間が長いことが理
解される。
作用、脳血管（総頚動脈）に対する作用、及び
末梢血管（大腿動脈）に対する作用の測定 体重約10Kgの雄性ビーグル犬を、ペントバルビ
タールNa35mg／Kgintravenous injectionにより
麻酔した。被験化合物は少量のエーテルに溶解
後、生理的食塩液で希釈し右大腿静脈内に注入し
た。そして以下の作用を測定した。 (i) 降圧活性 雄性ビーグル犬の右大腿動脈にカニユーレを
挿入し圧トランスジユーサーで血圧（Mean
Blood Pressure：MBP）を測定した。第５表
に、被験化合物投与後の血圧の経時変化を％で
示した。 ニカルジピンの降圧作用の強さは投与後１分
後にピークになり、その後弱くなつていく。こ
れに対し本発明の化合物は投与後、徐々に降圧
活性を発現し、投与後15分経過もなお降圧活性
を発現し続ける。従つて本発明の化合物の降圧
活性の作用は強くかつ持続時間が長いことが理
解される。
【表】
(ii) 心筋に対する作用
雄性ビーグル犬の左総頚動脈から左心室内に
カニユーレを挿入し、圧トランスジユーサーで
左心室内圧（Left Ventricular Pressure：
LVP）を測定し、それを微分してmax
（dLVP／dt）を算出し心筋に対する作用を測
定した。第６表に、被験化合物投与後のmax
（dLVP／dt）の経時変化を％で示した。これ
らの方法は文献：基礎と臨床vol14，4477
（1980）が参考とされる。 ニカルジピンに比べて、本発明の化合物は心
筋に対する興奮作用が弱いことが第６表に示さ
れている。
カニユーレを挿入し、圧トランスジユーサーで
左心室内圧（Left Ventricular Pressure：
LVP）を測定し、それを微分してmax
（dLVP／dt）を算出し心筋に対する作用を測
定した。第６表に、被験化合物投与後のmax
（dLVP／dt）の経時変化を％で示した。これ
らの方法は文献：基礎と臨床vol14，4477
（1980）が参考とされる。 ニカルジピンに比べて、本発明の化合物は心
筋に対する興奮作用が弱いことが第６表に示さ
れている。
【表】
(iii) 脳血管（総頚動脈）に対する作用及び末梢血
管（大腿動脈）に対する作用 雄性ビーグル犬の右総頚動脈および左大腿動
脈に血流量測定用プローブを装着し電磁血流計
（日本光電k.k.製；MFV−1200）にて総頚動脈
血流量（Carotic Blood Flow：CBF）および
大腿動脈血流量（Femoral Blood Flow：
FBF）を測定した。 第７表に被験化合物投与後の総頚動脈血流量
の経時変化を％で示した。 第８表に被験化合物投与後の大腿動脈血流量
の経時変化を％で示した。 第７表から判るように、ニカルジピンによる
総頚動脈血流量の増加のピークは、投与後１分
後であるのに対し、本発明の化合物のそれは投
与後10〜15分後であり、またその増加量も著し
く多い。これにより本発明の化合物は脳血管拡
張作用が強力であり、かつその作用持続時間も
長いことが理解される。 第８表に示されているように、ニカルジピン
による大腿動脈血流量の増加のピークは、投与
後２分後であるのに対し、本発明の化合物のそ
れは、投与後５〜10分後である。従つて本発明
の化合物は、末梢血管拡張作用の作用持続時間
が長いことが理解される。
管（大腿動脈）に対する作用 雄性ビーグル犬の右総頚動脈および左大腿動
脈に血流量測定用プローブを装着し電磁血流計
（日本光電k.k.製；MFV−1200）にて総頚動脈
血流量（Carotic Blood Flow：CBF）および
大腿動脈血流量（Femoral Blood Flow：
FBF）を測定した。 第７表に被験化合物投与後の総頚動脈血流量
の経時変化を％で示した。 第８表に被験化合物投与後の大腿動脈血流量
の経時変化を％で示した。 第７表から判るように、ニカルジピンによる
総頚動脈血流量の増加のピークは、投与後１分
後であるのに対し、本発明の化合物のそれは投
与後10〜15分後であり、またその増加量も著し
く多い。これにより本発明の化合物は脳血管拡
張作用が強力であり、かつその作用持続時間も
長いことが理解される。 第８表に示されているように、ニカルジピン
による大腿動脈血流量の増加のピークは、投与
後２分後であるのに対し、本発明の化合物のそ
れは、投与後５〜10分後である。従つて本発明
の化合物は、末梢血管拡張作用の作用持続時間
が長いことが理解される。
【表】
【表】
実施例 27
血圧降下作用（麻酔ラツト、静脈内投与）の測
定 体重約300ｇの雄性Wistar系ラツトを用いて、
実施例23と同様にして下記第９表で示す化合物の
血圧降下作用を測定した。結果は第９表に示した
通りである。
定 体重約300ｇの雄性Wistar系ラツトを用いて、
実施例23と同様にして下記第９表で示す化合物の
血圧降下作用を測定した。結果は第９表に示した
通りである。
【表】
第９表から明らかなように、比較化合物（５位
にＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルエステル基
を有する化合物）に比べて、本発明の化合物は強
力でかつ持続時間の長い血圧降下作用を有する。 実施例 28 カルシウム拮抗作用の測定 ラツトの胸部大動脈のラ線条片標本を作製し、
Ｋ−depolarized solotion中に吊垂し、被験化合
物（（140）塩酸塩）を処理し、30〜40分後にCa++
をcumulatiueに作用させ標本を収縮させた。 Ca収縮を50％抑制する（140）塩酸塩の濃度は
約10-10Mであつた。これに対しCa収縮を50％抑
制するニカルジピン塩酸塩の濃度は（140）塩酸
塩の２倍であつた。 実施例 29 in vitroにおける抗血小板凝集作用の測定 モルモツト（ハートレイ系、雄性、BW450〜
500ｇ）より臓穿刺法にて0.38％クエン酸血（3.8
％クエン酸三ナトリウム１に対して血液９の割
合）として採血し、800rpm×10minの遠心分離
にてplatelet rich plasma（PRP）を3000rpm×
10minでPlatelet poor plasma（PPP）を得る。 使用するPRP中の血小板数はPPPを用いて希
釈することにより、50〜60×104platelets／μ
に調整した。 一方、被験薬は純粋なエタノールに溶解し、
50mM phosphate buffer−saline（PH7.4）で10倍
に希釈したもの（10％EtOH−PBS）を供試料液
とした。 血小板凝集抑制作用はマルチチヤンネルアグリ
ゴメーター（理化電機RAM−61）を用いて測定
した。すなわち、PRP250μを入れたキユベツ
トをアグリゴメーター（37℃，1100rpm）にセツ
トし２分間保温した。これに供試料液25μを加
えて２分間preincubationした後、アラキドン酸
（AA）（終濃度75μM）を添加して凝集を惹起し
た。 透過度の経時変化を４分間記録し最大凝集値よ
り下記の式にて抑制率（％）を求めた。 この測定におけるcontrolは供試料液の代りに
10％EtOH−PBS（PH7.4）溶液を用いて同様に行
なつた。測定でのエタノールの終濃度は１％であ
る。 抑制率（％）＝（１−T1／T0）×100 T0：control （１％EtOH−PBS溶液） T1：供試料液 本発明化合物及び対照薬のニカルジピンの
100μM濃度におけるAA凝集に対する抑制作用は
第10表の如くである。
にＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキルエステル基
を有する化合物）に比べて、本発明の化合物は強
力でかつ持続時間の長い血圧降下作用を有する。 実施例 28 カルシウム拮抗作用の測定 ラツトの胸部大動脈のラ線条片標本を作製し、
Ｋ−depolarized solotion中に吊垂し、被験化合
物（（140）塩酸塩）を処理し、30〜40分後にCa++
をcumulatiueに作用させ標本を収縮させた。 Ca収縮を50％抑制する（140）塩酸塩の濃度は
約10-10Mであつた。これに対しCa収縮を50％抑
制するニカルジピン塩酸塩の濃度は（140）塩酸
塩の２倍であつた。 実施例 29 in vitroにおける抗血小板凝集作用の測定 モルモツト（ハートレイ系、雄性、BW450〜
500ｇ）より臓穿刺法にて0.38％クエン酸血（3.8
％クエン酸三ナトリウム１に対して血液９の割
合）として採血し、800rpm×10minの遠心分離
にてplatelet rich plasma（PRP）を3000rpm×
10minでPlatelet poor plasma（PPP）を得る。 使用するPRP中の血小板数はPPPを用いて希
釈することにより、50〜60×104platelets／μ
に調整した。 一方、被験薬は純粋なエタノールに溶解し、
50mM phosphate buffer−saline（PH7.4）で10倍
に希釈したもの（10％EtOH−PBS）を供試料液
とした。 血小板凝集抑制作用はマルチチヤンネルアグリ
ゴメーター（理化電機RAM−61）を用いて測定
した。すなわち、PRP250μを入れたキユベツ
トをアグリゴメーター（37℃，1100rpm）にセツ
トし２分間保温した。これに供試料液25μを加
えて２分間preincubationした後、アラキドン酸
（AA）（終濃度75μM）を添加して凝集を惹起し
た。 透過度の経時変化を４分間記録し最大凝集値よ
り下記の式にて抑制率（％）を求めた。 この測定におけるcontrolは供試料液の代りに
10％EtOH−PBS（PH7.4）溶液を用いて同様に行
なつた。測定でのエタノールの終濃度は１％であ
る。 抑制率（％）＝（１−T1／T0）×100 T0：control （１％EtOH−PBS溶液） T1：供試料液 本発明化合物及び対照薬のニカルジピンの
100μM濃度におけるAA凝集に対する抑制作用は
第10表の如くである。
【表】
第10表から明らかなように、本発明化合物は抗
血小板凝集作用を示さない。これに対しニカルジ
ピン塩酸塩は抗血小板凝集作用を有する。この事
実から、本発明の化合物はニカルジピン塩酸塩に
比べて特異的な薬理作用を有することが理解され
る。 実施例 30 （156）塩酸塩１mgをメタノール100mlに溶解し
た。この溶液を透明ガラス製試験管にとり密栓し
た後、実験室内窓際に放置した。一定時間に溶液
の一部をとり高速液体クロマトグラフイーによ
り、溶液中の（156）塩酸塩の残存量を定量した。 同時に対照としてニカルジピン塩酸塩について
も同様の実験を行つた。 結果を第11表に示した。表より明らかな通り光
安定性が塩酸ニカルジピンのそれより良好である
ことがわかる。
血小板凝集作用を示さない。これに対しニカルジ
ピン塩酸塩は抗血小板凝集作用を有する。この事
実から、本発明の化合物はニカルジピン塩酸塩に
比べて特異的な薬理作用を有することが理解され
る。 実施例 30 （156）塩酸塩１mgをメタノール100mlに溶解し
た。この溶液を透明ガラス製試験管にとり密栓し
た後、実験室内窓際に放置した。一定時間に溶液
の一部をとり高速液体クロマトグラフイーによ
り、溶液中の（156）塩酸塩の残存量を定量した。 同時に対照としてニカルジピン塩酸塩について
も同様の実験を行つた。 結果を第11表に示した。表より明らかな通り光
安定性が塩酸ニカルジピンのそれより良好である
ことがわかる。
【表】
実施例 31
錠剤の製造
（140）塩酸塩を３mg含有する錠剤を下記処方
により製造した。 （140）塩酸塩 ３mg ラクトース 87mg デンプン 30mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 実施例 32 注射剤の製造 １ml中に（140）塩酸塩を0.05mg含有する注射
用溶液を下記処方により製造した。 （140）塩酸塩 ５mg 食 塩 900mg 注射用蒸留水 100ml 実施例 33 粉剤の製造 下記処方により粉剤を製造した。 （140）塩酸塩 ５mg ラクトース 100mg デンプン 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 実施例 34 ２−プロピル−６−メチル−４−（２−フルオ
ロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エス
テル（242）の合成 ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
330mg及び３−アミノクロトン酸３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロ
ピルエステル580mgを２mlの２−プロパノールに
溶解せしめ、この溶液にメチルブチルアセテート
260mgを加え、12時間還流した。反応物を実施例
８と同様に処理し、目的化合物300mgを得た。 元素分析 C31H36FN3O6 計算値： Ｃ，65.6；Ｈ，6.7；Ｎ，7.4 測定値： Ｃ，65.5；Ｈ，6.8；Ｎ，7.2 実施例 35 ６−エチル−２−メチル−４−（２−フルオロ
−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエ
ステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル（170）の合成 ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド
165mg及びプロピオニル酢酸３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル
305mgを１mlの２−プロパノールに溶解せしめ、
次いで３−アミノクロトン酸メチル123mgを加え
て、12時間還流した。反応物を実施例８と同様に
処理して目的化合物125mgを得た。 元素分析 C30H36FN3O6 計算値： Ｃ，65.1；Ｈ，6.6；Ｎ，7.6 測定値： Ｃ，65.1；Ｈ，6.4；Ｎ，7.5
により製造した。 （140）塩酸塩 ３mg ラクトース 87mg デンプン 30mg ステアリン酸マグネシウム ２mg 実施例 32 注射剤の製造 １ml中に（140）塩酸塩を0.05mg含有する注射
用溶液を下記処方により製造した。 （140）塩酸塩 ５mg 食 塩 900mg 注射用蒸留水 100ml 実施例 33 粉剤の製造 下記処方により粉剤を製造した。 （140）塩酸塩 ５mg ラクトース 100mg デンプン 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 実施例 34 ２−プロピル−６−メチル−４−（２−フルオ
ロ−３−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エス
テル（242）の合成 ２−フルオロ−３−ニトロベンズアルデヒド
330mg及び３−アミノクロトン酸３−（Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロ
ピルエステル580mgを２mlの２−プロパノールに
溶解せしめ、この溶液にメチルブチルアセテート
260mgを加え、12時間還流した。反応物を実施例
８と同様に処理し、目的化合物300mgを得た。 元素分析 C31H36FN3O6 計算値： Ｃ，65.6；Ｈ，6.7；Ｎ，7.4 測定値： Ｃ，65.5；Ｈ，6.8；Ｎ，7.2 実施例 35 ６−エチル−２−メチル−４−（２−フルオロ
−５−ニトロフエニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエ
ステル−５−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル〕エステ
ル（170）の合成 ２−フルオロ−５−ニトロベンズアルデヒド
165mg及びプロピオニル酢酸３−（Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル
305mgを１mlの２−プロパノールに溶解せしめ、
次いで３−アミノクロトン酸メチル123mgを加え
て、12時間還流した。反応物を実施例８と同様に
処理して目的化合物125mgを得た。 元素分析 C30H36FN3O6 計算値： Ｃ，65.1；Ｈ，6.6；Ｎ，7.6 測定値： Ｃ，65.1；Ｈ，6.4；Ｎ，7.5
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式（） ［式中、R1，R2は同一もしくは異なり、水素
原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を表わす。
但しR1，R2が同時に水素原子であることはない。
R3はC1−C6のアルキル基を表わす。R4はハロゲ
ン原子、C1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコ
キシ基およびハロゲン化メチル基から選ばれる置
換基で置換されていてもよいベンジル基またはフ
エネチル基を表わす。R5，R7は同一もしくは異
なり、C1−C6のアルキル基を表わす。R6は水素
原子またはC1−C6のアルキル基を表わす。R8は
C1−C10のアルキル基を表わす。R9は水素原子ま
たはC1−C6のアルキル基を表わす。ｎ，ｍは同
一もしくは異なり０〜６の整数を表わす。但し
R1，R2のいずれか一方が水素原子のとき、R9は
C1−C6のアルキル基を表わす。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩。 ２ R1，R2がハロゲン原子またはニトロ基であ
る特許請求の範囲第１項記載の１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体またはその酸付加塩。 ３ R1，R2が４−フエニル基の２位及び３位、
あるいは２位及び５位に置換している特許請求の
範囲第２項記載の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体またはその酸付加塩。 ４ R9がC1−C6のアルキル基である特許請求の
範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の１，４
−ジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。 ５ ｎ，ｍが１〜３の整数である特許請求の範囲
第１項〜第４項のいずれか１項記載の１，４−ジ
ヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。 ６ R6が水素原子である特許請求の範囲第１項
〜第５項のいずれか１項記載の１，４−ジヒドロ
ピリジン誘導体またはその酸付加塩。 ７ R5，R7がメチル基である特許請求の範囲第
１項〜第６項のいずれか１項記載の１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体またはその酸付加塩。 ８ 下記式（） ［式中、R3はC1−C6のアルキル基を表わす。
R4はハロゲン原子、C1−C6のアルキル基、C1−
C6のアルコキシ基およびハロゲン化メチル基か
ら選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジ
ル基またはフエネチル基を表わす。R5はC1−C6
のアルキル基を表わす。R9は水素原子またはC1
−C6のアルキル基を表わす。ｎ，ｍは同一もし
くは異なり０〜６の整数を表わす。但し下記式
（）の式中の定義におけるR1，R2のいずれか一
方が水素原子のとき、R9はC1−C6のアルキル基
を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステル誘導体、下記式
（） H2N−R6 （） ［式中、R6は水素原子またはC1−C6のアルキ
ル基を表わす。］ で表わされるアミン化合物及び下記式（） ［式中、R1，R2は同一もしくは異なり、水素
原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を表わす。
但しR1，R2が同時に水素原子であることはない。
R7はC1−C6のアルキル基を表わす。R8はC1−C10
のアルキル基を表わす。］ で表わされるα−ベンジリデン−β−ケトエステ
ル誘導体を反応せしめ、必要に応じて塩生成反応
に付すことを特徴とする下記式（） ［式中、R1、R2、R3、R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ及びｍの定義は上記式（），（），（）
における定義に同じ。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩の製造法。 ９ 下記式（） ［式中、R3はC1−C6のアルキル基を表わす。
R4はハロゲン原子、C1−C6のアルキル基、C1−
C6のアルコキシ基およびハロゲン化メチル基か
ら選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジ
ル基またはフエネチル基を表わす。R5はC1−C6
のアルキル基を表わす。R9は水素原子またはC1
−C6のアルキル基を表わす。ｎ，ｍは同一もし
くは異なり０〜６の整数を表わす。但し下記式
（）の式中の定義におけるR1，R2のいずれか一
方が水素原子のとき、R9はC1−C6のアルキル基
を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステル誘導体、下記式
（） H2N−R6 （） ［式中、R6は水素原子またはC1−C6のアルキ
ル基を表わす。］ で表わされるアミン化合物及び下記式（） ［式中、X1はハロゲン原子を表わし、R1，R2
は同一もしくは異なり、水素原子、ハロゲン原
子、またはニトロ基を表わす。但しR1，R2が同
時に水素原子であることはない。R7はC1−C6の
アルキル基を表わす。R8はC1−C10のアルキル基
を表わす。］ で表わされるα−ハロベンジル−β−ケトエステ
ル誘導体を反応せしめ、必要に応じて塩生成反応
に付すことを特徴とする下記式（） ［式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ及びｍの定義は上記式（），（），（）
における定義に同じ。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩の製造法。 １０ 下記式（） ［式中、R6は水素原子またはC1−C6のアルキ
ル基を表わす。R7はC1−C6のアルキル基を表す。
R8はC1−C10のアルキル基を表わす。］ で表わされるエナミンカルボン酸誘導体と下記式
（） ［式中、R1，R2は同一もしくは異なり、水素
原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を表わす。
但しR1，R2が同時に水素原子であることはない。
R3はC1−C6のアルキル基を表わす。R4はハロゲ
ン原子、C1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコ
キシ基およびハロゲン化メチル基から選ばれる置
換基で置換されていてもよいベンジル基またはフ
エネチル基を表わす。R5はC1−C6のアルキル基
を表わす。R9は水素原子またはC1−C6のアルキ
ル基を表わす。ｎ，ｍは同一もしくは異なり０〜
６の整数を表わす。但しR1，R2のいずれか一方
が水素原子のとき、R9はC1−C6のアルキル基を
表わす。］ で表わされるα−ベンジリデン−β−ケトエステ
ル誘導体を反応せしめ、必要に応じて塩生成反応
に付すことを特徴とする下記式（） ［式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ及びｍの定義は上記式（），（）にお
ける定義に同じ。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩の製造法。 １１ 下記式（） ［式中、R6は水素原子またはC1−C6のアルキ
ル基を表わす。R7はC1−C6のアルキル基を表す。
R8はC1−C10のアルキル基を表わす。］ で表わされるエナミンカルボン酸誘導体と下記式
（） ［式中、X11はハロゲン原子を表わし、R1，R2
は同一もしくは異なり、水素原子、ハロゲン原
子、またはニトロ基を表わす。但しR1，R2が同
時に水素原子であることはない。R3はC1−C6の
アルキル基を表わす。R4はハロゲン原子、C1−
C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基および
ハロゲン化メチル基から選ばれる置換基で置換さ
れていてもよいベンジル基またはフエネチル基を
表わす。R5はC1−C6のアルキル基を表わす。R9
は水素原子またはC1−C6のアルキル基を表わす。
ｎ，ｍは同一もしくは異なり０〜６の整数を表わ
す。但しR1，R2のいずれか一方が水素原子のと
き、R9はC1−C6のアルキル基を表わす。］ で表わされるα−ハロベンジル−β−ケトエステ
ル誘導体を反応せしめ、必要に応じて塩生成反応
に付すことを特徴とする下記式（） ［式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ及びｍの定義は上記式（），（）にお
ける定義に同じ。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩の製造法。 １２ 下記式（−ｂ） R7−CO−CH2−COOR8 （−ｂ） ［式中、R7はC1−C6のアルキル基を表わす。
R8はC1−C10のアルキル基を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステル誘導体、下記式
（） H2N−R6 （） ［式中、R6は水素原子またはC1−C6のアルキ
ル基を表わす。］ で表わされるアミン化合物及び下記式（） ［式中、R1，R2は同一もしくは異なり、水素
原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を表わす。
但しR1，R2が同時に水素原子であることはない。
R3はC1−C6のアルキル基を表わす。R4はハロゲ
ン原子、C1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコ
キシ基およびハロゲン化メチル基から選ばれる置
換基で置換されていてもよいベンジル基またはフ
エネチル基を表わす。R5はC1−C6のアルキル基
を表わす。R9は水素原子またはC1−C6のアルキ
ル基を表わす。ｎ，ｍは同一もしくは異なり０〜
６の整数を表わす。但しR1，R2のいずれか一方
が水素原子のとき、R9はC1−C6のアルキル基を
表わす。］ で表わされるα−ベンジリデン−β−ケトエステ
ル誘導体を反応せしめ、必要に応じて塩生成反応
に付すことを特徴とする下記式（） ［式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ及びｍの定義は上記式（−ｂ），（），
（）における定義に同じ。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩の製造法。 １３ 下記式（−ｂ） R7−CO−CH2−COOR8 （−ｂ） ［式中、R7はC1−C6のアルキル基を表わす。
R8はC1−C10のアルキル基を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステル誘導体、下記式
（） H2N−R6 （） ［式中、R6は水素原子またはC1−C6のアルキ
ル基を表わす。］ で表わされるアミン化合物及び下記式（XI） ［式中、X111はハロゲン原子を表わし、R1，
R2は同一もしくは異なり、水素原子、ハロゲン
原子、またはニトロ基を表わす。但しR1，R2が
同時に水素原子であることはない。R3はC1−C6
のアルキル基を表わす。R4はハロゲン原子、C1
−C6のアルキル基、C1−C6のアルコキシ基およ
びハロゲン化メチル基から選ばれる置換基で置換
されていてもよいベンジル基またはフエネチル基
を表わす。R5はC1−C6のアルキル基を表わす。
R9は水素原子またはC1−C6のアルキル基を表わ
す。ｎ，ｍは同一もしくは異なり０〜６の整数を
表わす。但しR1，R2のいずれか一方が水素原子
のとき、R9はC1−C6のアルキル基を表わす。］ で表わされるα−ハロベンジル−β−ケトエステ
ル誘導体を反応せしめ、必要に応じて塩生成反応
に付すことを特徴とする下記式（） ［式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ及びｍの定義は上記式（−ｂ），（），
（XI）における定義に同じ。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩の製造法。 １４ 下記式（XII） ［式中、R10，R11は同じであり、ハロゲン原
子、アシルオキシ基またはアルコキシ基を表わす
か、あるいはR10とR11が一緒になつてオキソ基
を表わす。R1，R2は同一もしくは異なり、水素
原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を表わす。
但しR1，R2が同時に水素原子であることはな
い。］ で表わされるベンズアルデヒド誘導体、下記式
（−ｂ） R7−CO−CH2−COOR8 （−ｂ） ［式中、R7はC1−C6のアルキル基を表わす。
R8はC1−C10のアルキル基を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステル誘導体及び下記式
（） ［式中、R3はC1−C6のアルキル基を表わす。
R4はハロゲン原子、C1−C6のアルキル基、C1−
C6のアルコキシ基およびハロゲン化メチル基か
ら選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジ
ル基またはフエネチル基を表わす。R5はC1−C6
のアルキル基を表わす。R6は水素原子またはC1
−C6のアルキル基を表わす。R9は水素原子また
はC1−C6のアルキル基を表わす。ｎ，ｍは同一
もしくは異なり０〜６の整数を表わす。但しR1，
R2のいずれか一方が水素原子のとき、R9はC1−
C6のアルキル基を表わす。］ で表わされるエナミンカルボン酸誘導体を反応せ
しめ、必要に応じて塩生成反応に付すことを特徴
とする下記式（） ［式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ及びｍの定義は上記式（XII），（−ｂ），
（）における定義に同じ。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩の製造法。 １５ 下記式（XII） ［式中、R1，R2は同一もしくは異なり、水素
原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を表わす。
但しR1，R2が同時に水素原子であることはない。
R10，R11は同じであり、ハロゲン原子、アシル
オキシ基またはアルコキシ基を表わすか、あるい
はR10とR11が一緒になつてオキソ基を表わす。］ で表わされるベンズアルデヒド誘導体、下記式
（） ［式中、R3はC1−C6のアルキル基を表わす。
R4はハロゲン原子、C1−C6のアルキル基、C1−
C6のアルコキシ基およびハロゲン化メチル基か
ら選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジ
ル基またはフエネチル基を表わす。R5はC1−C6
のアルキル基を表わす。R9は水素原子またはC1
−C6のアルキル基を表わす。ｎ，ｍは同一もし
くは異なり０〜６の整数を表わす。但し上記式
（XII）におけるR1，R2のいずれか一方が水素原子
のとき、R9はC1−C6のアルキル基を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステル誘導体、下記式
（−ｂ） R7−CO−CH2−COOR8 （−ｂ） ［式中、R7はC1−C6のアルキル基を表わす。
R8はC1−C10のアルキル基を表わす。］ で表わされるβ−ケトエステル誘導体及び下記式
（） H2N−R6 （） ［式中、R6は水素原子またはC1−C6のアルキ
ル基を表わす。］ で表わされるアミン化合物を反応せしめ、必要に
応じて塩生成反応に付すことを特徴とする下記式
（） ［式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ及びｍの定義は上記式（XII），（），（
−ｂ），（）における定義に同じ。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩の製造法。 １６ 下記式（） ［式中、Ｍはハロゲン原子、アルキルスルホニ
ルオキシ基またはアリルスルホニルオキシ基を表
わし、R1，R2は同一もしくは異なり、水素原子、
ハロゲン原子、またはニトロ基を表わす。但し
R1，R2が同時に水素原子であることはない。R5，
R7は同一もしくは異なり、C1−C6のアルキル基
を表わす。R6は水素原子またはC1−C6のアルキ
ル基を表わす。R8はC1−C10のアルキル基を表わ
す。R9は水素原子またはC1−C6のアルキル基を
表わす。ｎ，ｍは同一もしくは異なり０〜６の整
数を表わす。但しR1，R2のいずれか一方が水素
原子のとき、R9はC1−C6のアルキル基を表わ
す。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体と
下記式（） ［式中、R3はC1−C6のアルキル基を表わす。
R4はハロゲン原子、C1−C6のアルキル基、C1−
C6のアルコキシ基およびハロゲン化メチル基か
ら選ばれる置換基で置換されていてもよいベンジ
ル基またはフエネチル基を表わす。］ で表わされるアミン化合物を反応せしめ、必要に
応じて塩生成反応に付すことを特徴とする下記式
（） ［式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，
R9，ｎ及びｍの定義は上記式（），（）
における定義に同じ。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩の製造法。 １７ 下記式（） ［式中、R1，R2は同一もしくは異なり、水素
原子、ハロゲン原子、またはニトロ基を表わす。
但しR1，R2が同時に水素原子であることはない。
R3はC1−C6のアルキル基を表わす。R4はハロゲ
ン原子、C1−C6のアルキル基、C1−C6のアルコ
キシ基およびハロゲン化メチル基から選ばれる置
換基で置換されていてもよいベンジル基またはフ
エネチル基を表わす。R5，R7は同一もしくは異
なり、C1−C6のアルキル基を表わす。R6は水素
原子またはC1−C6のアルキル基を表わす。R8は
C1−C10のアルキル基を表わす。R9は水素原子ま
たはC1−C6のアルキル基を表わす。ｎ，ｍは同
一もしくは異なり０〜６の整数を表わす。但し
R1，R2のいずれか一方が水素原子のとき、R9は
C1−C6のアルキル基を表わす。］ で表わされる１，４−ジヒドロピリジン誘導体ま
たはその酸付加塩を有効成分とする循環器系疾患
治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17822584A JPS6157556A (ja) | 1984-08-29 | 1984-08-29 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP17822584A JPS6157556A (ja) | 1984-08-29 | 1984-08-29 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする薬剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6157556A JPS6157556A (ja) | 1986-03-24 |
| JPH0466233B2 true JPH0466233B2 (ja) | 1992-10-22 |
Family
ID=16044774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17822584A Granted JPS6157556A (ja) | 1984-08-29 | 1984-08-29 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6157556A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0688973B2 (ja) * | 1987-03-12 | 1994-11-09 | 京都薬品工業株式会社 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| JPS6429359A (en) * | 1987-07-24 | 1989-01-31 | Teijin Ltd | 1,4-dihydropyridine derivative and production thereof |
| JPH062738B2 (ja) * | 1987-07-24 | 1994-01-12 | 帝人株式会社 | １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする薬剤 |
| JPH02238297A (ja) * | 1989-03-08 | 1990-09-20 | Nippondenso Co Ltd | 熱交換器の設計方法及び評価方法 |
Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| JPS49135976A (ja) * | 1973-05-11 | 1974-12-27 | ||
| JPS5084576A (ja) * | 1973-11-29 | 1975-07-08 | ||
| JPS5564571A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-15 | Bayer Ag | Novel 1*44dihydropyridine compound having substituted ester group |
| JPS58203677A (ja) * | 1982-05-20 | 1983-11-28 | Sanyo Electric Co Ltd | 磁気デイスクのオ−トトラツキング装置 |
-
1984
- 1984-08-29 JP JP17822584A patent/JPS6157556A/ja active Granted
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49135976A (ja) * | 1973-05-11 | 1974-12-27 | ||
| JPS5084576A (ja) * | 1973-11-29 | 1975-07-08 | ||
| JPS5564571A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-15 | Bayer Ag | Novel 1*44dihydropyridine compound having substituted ester group |
| JPS58203677A (ja) * | 1982-05-20 | 1983-11-28 | Sanyo Electric Co Ltd | 磁気デイスクのオ−トトラツキング装置 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6157556A (ja) | 1986-03-24 |
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