ES2648901T3 - Derivados de piridazina útiles en terapia - Google Patents

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Dafydd Rhys Owen
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Abstract

Compuesto de la fórmula I,**Fórmula** donde: R1 representa un grupo cíclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo1, heterociclilo1 y C3-6 cicloalquilo; donde cada grupo cíclico se sustituye, opcionalmente, por entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 átomos de halógeno, fenilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido por 1-3 átomos de halógeno, ciano, heteroarilo1a y heterociclilo1a; y donde cada grupo cíclico se fusiona, opcionalmente, con un anillo bencénico o un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen entre 1 y 3 heteroátomos (seleccionados entre N, O y S); y cuando se sustituye el grupo, la sustitución puede producirse en cualquier lugar en el sistema de anillo opcionalmente fusionado en conjunto; y donde heterociclilo1 y heterociclilo1a pueden sustituirse, de forma adicional, por >=O; X representa un enlace o C1-6 alquileno (que puede ser recto o ramificado); R2 representa H o C1-6 alquilo; R3 representa H o C1-6 alquilo; Y representa CH(CH2CH2OH); R4 representa un grupo cíclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo4, heterociclilo4 y C3-6 cicloalquilo; donde cada grupo cíclico se sustituye, opcionalmente, por entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 átomos de halógeno, fenilo, C1-6 alquilo sustituido por fenilo, C1-6 alcoxi sustituido opcionalmente por 1-3 átomos de halógeno, ciano, heteroarilo4a y heterociclilo4a; y donde cada grupo cíclico se fusiona, opcionalmente, con un anillo bencénico o un anillo heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen entre 1 y 3 heteroátomos (seleccionados entre N, O y S); y cuando se sustituye el grupo, la sustitución puede producirse en cualquier lugar en el sistema de anillo opcionalmente fusionado en conjunto: y donde heterociclilo4 y heterociclilo4a pueden, de forma adicional, sustituirse por >=O; heteroarilo1, heteroarilo1a, heteroarilo4 y heteroarilo4a representan, de forma independiente, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos (seleccionados entre N, O y S); y heterociclilo1, heterociclilo1a, heterociclilo4 y heterociclilo4a representan, de forma independiente, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos (seleccionados entre N, O y S); y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables correspondientes.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de piridazina utiles en terapia
[0001] La presente invencion hace referencia a derivados de piridazina utiles en terapia, a procesos para la preparacion de dichos derivados, a composiciones que contienen dichos derivados y a las utilizaciones de dichos derivados.
[0002] Los derivados de piridazina de la presente invencion presentan una cantidad de aplicaciones terapeuticas, en particular, en el tratamiento del dolor. Se cree que esto se debe al hecho de que son inhibidores de la enzima autotaxina.
[0003] La autotaxina (ATX) es un miembro de la familia de las pirofosfatasas/fosfodiesterasas nucleotidas (NPP1-7) y tambien se conoce como NPP2 [Stefan et al, "NPP-type ectophosphodiesterases: unity in diversity," Trends in Biochemical Sciences, vol. 30, N.° 10, pp. 542-550, 2005]. Es una glicoprotema con cuatro sitios de N- glicosilacion posibles, sintetizada como una preproenzima y se secreta al espacio extracelular despues de dos escisiones N-terminal (27 y 8 aminoacidos) [Stracke et al, "Autotaxin is an N-linked glycoprotein but the sugar moieties are not needed for its stimulation of cellular motility," Melanoma Research, vol. 5, N.° 4, pp. 203-209, 1995; Jansen et al, "Proteolytic maturation and activation of autotaxin (NPP2), a secreted metastasis-enhancing lysophospholipase D," Journal of Cell Science, vol. 118, N.° 14, pp. 3081-3089,2005].
[0004] ATX es una enzima activa constituyente que posee actividad de fosfolipasa D. Hidroliza los grupos principales de lisofosfolfpidos (LPC) en acido lisofosfatidico (1 o 2-acil-sn-glicerol-3-fosfato, LPA) y tambien actua en la esfingosilfosforilcolina para producir esfingosina-1-fosfato (SIP) [Yuelling et al, "Autotaxin (ATX): a multifunctional and multi-modular protein possessing enzymatic lysoPLD activity and matricellular properties," Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1781, N.° 9, pp. 525-530, 2008; Nakanaga et al, "Autotaxin-An LpA producing enzyme with diverse functions," Journal of Bio chemistry, vol. 148, N.° 1, pp. 13-24, 2010]. Tanto LPA como SIP son inhibidores fuertes de ATX con afinidad por la enzima aproximadamente 1000 veces superior que lo que se conoce para sustratos de ATX [Van Meeteren et al, "Inhibition of autotaxin by lysophosphatidic acid and sphingosine 1-phosphate," Journal of Biological Chemistry, vol. 280, N.° 22, pp. 21155-21161, 2005].
[0005] La expresion de autotaxina se ha detectado en el cerebro, ovario, pulmon, intestino y rinon. La protema autotaxina se ha detectado en la sangre, en fluido cerebroespinal y seminal, en la urina y en la saliva [Sugiura et al, "Lysophosphatidic acid, a growth factor- like lipid, in the saliva," Journal of Lipid Research, vol. 43, N.° 12, pp. 2049-2055, 2002; Tanaka et al, "Prostatic acid phosphatase degrades lysophosphatidic acid in seminal plasma," FEBS Letters, vol. 571, N.° 1-3, pp. 197-204, 2004; Masuda et al, "Serum autotaxin measurement in haematological malignancies: a promising marker for follicular lymphoma," British Journal of Haematology, vol. 143, N.° 1, pp. 60-70, 2008; Nakamura et al, "Analysis of serum and urinary lysophospholipase D/autotaxin in nephrotic syndrome," Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, vol. 46, N.° 1, pp. 150-151,2008; Nakamura et al, "Autotaxin enzyme immunoassay in human cerebrospinal fluid samples," Clinica Chimica Acta, vol. 405, N.° 12, pp. 160-162, 2009].
[0006] ATX es la fuente principal de LPA en sangre (~0,1 yM de plasma y ~1 yM de suero), pero no de SIP [Tanaka et al, "Autotaxin stabilizes blood vessels and is required for embryonic vasculature by producing lysophosphatidic acid," Journal of Biological Chemistry, vol. 281, N.° 35, pp. 25822-25830, 2006; Alvarez et al, "Autocrine and paracrine roles of sphingosine-1-phosphate," Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 18, N.° 8, pp. 300-307, 2007]. Ademas de LPC y esfingosilfosforilcolina, ATX hidroliza ATP: sin embargo, la afinidad por la ATP es al menos 50 veces mas baja que por los lisofosfolfpidos [Gijsbers et al, "The hydrolysis of lysophospholipids and nucleotides by autotaxin (NPP2) involves a single catalytic site," FEBS Letters, vol. 538, N.° 1- 3, pp. 60-64, 2003; Van Meeteren et al, "Regulation and biological activities of the autotaxin-LPA axis," Progress in Lipid Research, vol. 46, N.° 2, pp. 145-160, 2007].
[0007] El producto principal de ATX, LPA actua en las celulas diana por medio de receptores espedficos acoplados a protema G (LPA1 /Edg2, LPA2/Edg4, LPA3/Edg7, LPA4/GPR23/P2Y9, LPA5/GPR92, LPA6/P2Y5). Los receptores de LPA se expresan ampliamente por todo el cuerpo (neuronales, perifericas y centrales; plaquetas) y se regulan por incremento en afecciones patologicas, incluidas, por ejemplo, la fibrosis (renal, hepatica, pulmonar), el cancer (ovarico y de mama) y la osteoartritis [Aoki et al, "Two pathways for lysophosphatidic acid production," Biochimica et Biophysica Acta, vol. 1781, N.° 9, pp. 513-518, 2008; Okudaira et al, "Biological roles of lysophosphatidic acid signaling through its production by autotaxin," Biochimie, vol. 92, N.° 6, pp. 698-706, 2010]. La distribucion amplia de los receptores de LPA y el aumento correspondiente de la expresion de ATX en enfermedades convierte a ATX en una diana de un farmaco excelente para el tratamiento de una cantidad de patologfas, incluidas la fibrosis (p. ej., renal, pulmonar y hepatica), el cancer (incluidos el cancer ovarico, el cancer de prostata y el cancer de mama), el dolor, la osteoartritis, la artritis reumatoide, la esclerosis multiple, la aterosclerosis, la trombosis, la psoriasis, la neuropatfa diabetica, neuropatfas y afecciones inflamatorias. En consecuencia, los inhibidores selectivos de ATX pueden tratar diversas enfermedades que conllevan la via LPC/LPA ATX.
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[0008] Los derivados de piridazina de la presente invencion son potencialmente utiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos, en particular, dolor, dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, osteoartritis, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluidos el dolor postoperatorio y tipos de dolor mixto que implican las visceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, el sistema musculoesqueletico, la espina dorsal, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC, incluidos el dolor asociado al cancer, el dolor dorsal y el dolor orofacial. Otras afecciones que pueden tratarse con los derivados de piridazina de la presente invencion incluyen cancer (incluidos el cancer ovarico, el cancer de prostata y el cancer de mama), la aterosclerosis, la trombosis, la psoriasis, la esclerosis multiple, enfermedades fibroticas, incluidas la fibrosis pulmonar, la cirrosis, la fibrosis endomiocardica, la fibrosis mediastmica, la mielofibrosis, la fibrosis retroperitoneal, la fibrosis sistemica nefrogenica, la enfermedad de Crohn, el queloide, el infarto de miocardio antiguo, la esclerodermia/esclerosis sistemica, la aterofibrosis y la capsulitis adhesiva, los trastornos neurodegenerativos, el smdrome del intestino irritable, la artritis reumatoide, los trastornos neuropatologicos, los trastornos intestinales funcionales, las enfermedades inflamatorias intestinales, el dolor asociado a la dismenorrea, el dolor pelvico, la cistitis, la pancreatitis, la migrana, la cefalagia histammica y tensional, la neuropatia diabetica, el dolor neuropatico periferico, la ciatica, la fibromialgia, la causalgia y las afecciones asociadas a la disfuncion del tracto urinario inferior.
[0009] El documento de patente WO2011/133882 da a conocer derivados de piridazina para su utilizacion en la modulacion de la contractilidad del musculo esqueletico. El documento de patente US2009/0143385 da a conocer derivados de piridazina que tienen afinidad por el sitio de union al receptor GABA-A alfa 5 para su utilizacion en el tratamiento de trastornos cognitivos. Los documentos de patente WO2008/123469 y WO2006/034341 dan a conocer compuestos amida de 6 miembros para su utilizacion como inhibidores de SCD1.
[0010] Se necesita dar a conocer nuevos inhibidores de ATX que sean buenos posibles farmacos. En particular, los compuestos preferidos deberian unirse de forma vigorosa a la enzima ATX y mostrar, al mismo tiempo, poca afinidad por otros receptores y enzimas que podrian dar lugar a efectos secundarios no deseados, y deberian mostrar actividad funcional como inhibidores de ATX. El tracto gastrointestinal deberia absorberlos correctamente y deberian ser estables en terminos metabolicos y poseer propiedades farmacocineticas favorables. Deberian ser no toxicos y presentar pocos efectos secundarios. Asimismo, el posible farmaco ideal tendra una forma fisica que es estable, no higroscopica y que se formula facilmente.
[0011] Por lo tanto, la invencion da a conocer un compuesto de la formula I,
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donde:
R1 representa un grupo dclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo1, heterociclilo1 y C3-6 cicloalquilo; donde cada grupo dclico se sustituye, opcionalmente, por entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 atomos de halogeno, fenilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido por 1-3 atomos de halogeno, ciano, heteroarilo13 y heterociclilo13;
y donde cada grupo dclico se fusiona, opcionalmente, con un anillo bencenico o un anillo heteroaromatico o heterodclico de 5 o 6 miembros que contienen entre 1 y 3 heteroatomos (seleccionados entre N, O y S); y cuando se sustituye el grupo, la sustitucion puede producirse en cualquier lugar en el sistema de anillo opcionalmente fusionado en conjunto.
y donde heterociclilo1 y heterociclilo1a pueden sustituirse, de forma adicional, por =O;
X representa un enlace o C1-6 alquileno (que puede ser recto o ramificado);
R2 representa H o C1-6 alquilo;
R3 representa H o C1-6 alquilo;
Y representa CH(CH2CH2OH);
R4 representa un grupo dclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo4, heterociclilo4 y C3-6 cicloalquilo; donde cada grupo dclico se sustituye, opcionalmente, por entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 atomos de halogeno, fenilo, C1-6 alquilo sustituido por fenilo, C1-6 alcoxi sustituido opcionalmente por 1-3 atomos de halogeno, ciano, heteroarilo4a y heterociclilo4a; y donde cada grupo dclico se fusiona, opcionalmente, con un anillo bencenico o un anillo heteroaromatico o heterodclico de 5 o 6 miembros que contienen entre 1 y 3 heteroatomos (seleccionados entre N, O y S); y cuando se sustituye el grupo, la sustitucion puede producirse en cualquier lugar en el sistema de anillo opcionalmente fusionado en conjunto.
y donde heterociclilo4 y heterociclilo4a pueden sustituirse, de forma adicional, por =O;
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heteroarilo1, heteroarilo1a, heteroarilo4 y heteroarilo4a representan, de forma independiente, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroatomos (seleccionados entre N, O y S); y heterociclilo1, heterociclilo1a, heterociclilo4 y heterociclilo4a representan, de forma independiente, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroatomos (seleccionados entre N, O y S); y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables correspondientes (tambien denominados en el presente documento "los compuestos de la invencion").
[0012] En las definiciones anteriores, halo significa fluoro, cloro, bromo o iodo. Grupos alquilo, alquileno y alcoxi, que contienen la cantidad de atomos de carbono necesaria, pueden ser rectos o ramificados. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo y t-butilo. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi y t-butoxi. Ejemplos de alquileno incluyen metileno, 1,1- etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, 1,2-propileno, 1,3-propileno y 2,2-propileno. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
[0013] "Heteroarilo" es un radical formado a partir de un anillo heteroaromatico, por ejemplo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y tetrazolilo. Grupos heteroarilo de interes espedficos incluyen piridinilo, pirazolilo, imidazolilo e isoxazolilo.
[0014] "Heterociclilo" es un radical formado a partir de un anillo heterodclico saturado o parcialmente saturado, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo e imidazolidinilo. Grupos heterociclilo de interes espedficos incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo y 2-oxoimidazolidinilo (imidazolidinilo sustituido por = O).
Preferiblemente, R1 representa un grupo dclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo1 y heterociclilo1; donde cada grupo dclico se sustituye, opcionalmente, por entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 atomos de halogeno, fenilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido por 1-3 atomos de halogeno, ciano, heteroarilo1a y heterociclilo13;
y donde cada grupo dclico se fusiona, opcionalmente, con un anillo bencenico o un anillo heteroaromatico o heterodclico de 5 o 6 miembros que contienen entre 1 y 3 heteroatomos (seleccionados entre N, O y S); y cuando se sustituye el grupo, la sustitucion puede producirse en cualquier lugar en el sistema de anillo opcionalmente fusionado en conjunto.
y donde heterociclilo1 y heterociclilo1® pueden sustituirse, de forma adicional, por =O;
Mas preferiblemente, R1 se selecciona entre difluorofenilo, 3,4-dimetilisoxazol-5-ilo, N-(1-metil-3-fenil-1H- pirazol-5-ilo), 2-(2-oxoimidazolidin-1-ilo, 1,3 -dimetil-1H-pirazol-5-ilo e imidazolilo
R1 representa fenilo sustituido por uno o dos atomos de fluor y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables correspondientes;
Preferiblemente, X se selecciona entre CH2, un enlace, C2H4 y C4H8 Mas preferiblemente, X es CH2 o un enlace.
Preferiblemente, R2 es H y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables correspondientes; Preferiblemente, R3 se selecciona entre H y C3H7.
Mas preferiblemente, R3 es H.
Preferiblemente, R4 se selecciona entre fenilo, heteroarilo4 y heterociclilo4
Mas preferiblemente, R4 se selecciona entre metoxifenilo, clorofenilo, piridinilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, diclorofenilo, 2,6-difluoro-3metil fenilo, naftilo, benzopirrolidinilo y 5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilo
• Mas preferiblemente, R4 se selecciona entre metoxifenilo, clorofenilo, diclorofenilo y 2,6-difluoro-3metil fenilo.
[0015] Los diversos modos de realizacion preferidos de R1, X, R2, R3, Y y R4 no deben leerse de forma aislada; los compuestos particularmente preferidos de la invencion incorporaran las fracciones preferidas de una o mas de las listas de los modos de realizacion preferidos descritos. Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la formula I incluyen la adicion de acido y las sales basicas correspondientes.
[0016] Los compuestos particularmente preferidos de la presente invencion incluyen:
1. N-(2,5-difluorobencilo)-6-{[3-hidroxi-1-(4-metoxi-fenil)propil]amino}piridazina-3-carboxamida
2. N-(3,5-difluorobencilo)-6-{[3-hidroxi-1-(4-metoxi-fenil)propil]amino}piridazina-3-carboxamida
3. N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-6- {[3-hidroxi-1-(4-metoxifenil)propil]amino}piridazina-3-carboxamida
[0017] Las sales de adicion de acido adecuadas se forman a partir de acidos que forman sales no toxicas. Entre los ejemplos, se incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato,
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orotato, oxalato, palmitato, pamoate, tesfato/hidrogenotesfate/dihidrogenotesfate, sacarato, estearato, succinato, tartrate, tosilato y trifluoroacetato.
[0018] Las sales basicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas. Entre los ejemplos, se incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
[0019] Tambien pueden formarse hemisales de acidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
[0020] Para obtener informacion sobre sales adecuadas, vease Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
[0021] Las sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de la formula I pueden prepararse mediante uno o mas de tres metodos:
(i) por medio de reaccion del compuesto de la formula I con el acido o base deseado;
(ii) por medio de extraccion de un grupo protector labil de acido o base de un precursor adecuado del compuesto de la formula I o por medio de apertura de anillo de un precursor ctelico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, mediante la utilizacion del acido o base deseado; o
(iii) por medio de conversion de una sal del compuesto de la formula I en otra mediante reaccion con un acido o base adecuado o por medio de una columna de intercambio ionico adecuada.
[0022] Las tres reacciones se llevan a cabo, normalmente, en solucion. La sal resultante puede precipitarse y recogerse por filtracion o puede recuperarse por evaporacion del solvente. El grado de ionizacion en la sal resultante puede variar desde completamente ionizado hasta casi no ionizado.
[0023] Los compuestos de la invencion pueden encontrarse tanto en forma no solvatada como solvatada. El termino "solvato" se utiliza en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invencion y una cantidad estequiometrica de una o mas moleculas de solvente farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El termino "hidrato" se emplea cuando dicho solvente es agua.
[0024] En el alcance de la invencion, se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusion de farmaco-huesped donde, a diferencia de los solvatos mencionadas anteriormente, el farmaco y el huesped estan presentes en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Tambien se incluyen complejos del farmaco que contienen dos o mas componentes organicos y/o inorganicos que pueden estar presentes en cantidades estequiometricas o no estequiometricas. Los complejos resultantes pueden ionizarse, ionizarse parcialmente o no ionizarse. Para obtener mas informacion sobre dichos complejos, vease J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (agosto de 1975).
[0025] Cuando proceda, las referencias a compuestos de la formula I siguientes incluyen referencias a sales, solvatos y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
[0026] Los compuestos de la invencion incluyen la totalidad de los polimorfos y habitos cristalinos de los mismos, profarmacos e isomeros de los mismos (incluidos los isomeros opticos, geometricos y tautomericos), como se definen de aqu en adelante, asf como los compuestos marcados isotopicamente de la formula I.
[0027] Como se indica, los denominados "profarmacos" de los compuestos de la formula I tambien entran en el alcance de la invencion. De ese modo, determinados derivados de los compuestos de la formula I, que pueden tener poca o ninguna actividad farmacologica por sf mismos pueden, cuando se administran en o sobre el cuerpo, convertirse en compuestos de la formula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante escision hidrolttica. Dichos derivados se denominan "profarmacos". En Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association) puede encontrarse mas informacion sobre la utilizacion de profarmacos.
[0028] Los profarmacos segun la invencion pueden, por ejemplo, producirse mediante la sustitucion de funcionalidades adecuadas presentes en los compuestos de la formula I por diversas fracciones conocidas por los expertos en la materia como "profracciones", como se indica, por ejemplo, en Design of Prodrugs, de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0029] Algunos ejemplos de profarmacos segun la invencion, incluyen
(i) cuando el compuesto de la formula I contiene una funcionalidad de acido carboxflico (-COOH), un ester del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrogeno de la funcionalidad de acido carboxflico del compuesto de la formula (I) se sustituye por (C1-Cs)alquilo;
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(ii) cuando el compuesto de la formula I contiene una funcionalidad alcoholica (-OH), un eter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrogeno de la funcionalidad alcoholica del compuesto de la formula I se sustituye por (C1-C6)alcanoiloximetil; y
(iii) cuando el compuesto de la formula I contiene una funcionalidad ammica primaria o secundaria (-NH2 o - NHR donde R t H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, segun el caso, uno o ambos hidrogenos de la funcionalidad ammica del compuesto de la formula I se sustituye/n por (Ci-Cio)alcanoil.
[0030] En las referencias mencionadas anteriormente, pueden encontrarse mas ejemplos de grupos de sustitucion segun los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profarmacos.
[0031] Asimismo, determinados compuestos de la formula I pueden, por sf solos, actuar como profarmacos de otros compuestos de la formula I.
[0032] En el alcance de la invencion, tambien se incluyen metabolitos de compuestos de la formula I, es decir, compuestos formados in vivo tras la administracion del farmaco. Algunos ejemplos de metabolitos segun la invencion, incluyen
(i) cuando el compuesto de la formula I contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (- CH3 -> -CH2OH):
(ii) cuando el compuesto de la formula I contiene un grupo alcoxi, un derivado de hidroxi del mismo (-OR -> - OH):
(iii) cuando el compuesto de la formula I contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1R2 -> -NHR1 o -NHR2);
(iv) cuando el compuesto de la formula I contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 -> -NH2);
(v) cuando el compuesto de la formula I contiene una fraccion fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph -> - PhOH); y
(vi) cuando el compuesto de la formula I contiene un grupo amida, un derivado de acido carboxflico del mismo (-CONH2 -> COOH).
[0033] Los compuestos de la formula I que contienen uno o mas atomos de carbono asimetricos pueden encontrarse como dos o mas estereoisomeros. Cuando un compuesto de la formula I contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isomeros cis/trans (o Z/E). Cuando los isomeros estructurales son interconvertibles a traves de una barrera de energfa baja, puede producirse la isomena tautomerica ("tautomena"). Esto puede adoptar la forma de tautomena de proton en compuestos de la formula I que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o de la denominada tautomena de valencia en compuestos que contienen una fraccion aromatica. Por consiguiente, un unico compuesto puede presentar mas de un tipo de isomena.
[0034] En el alcance de la presente invencion, se incluye la totalidad de estereoisomeros, isomeros geometricos y formas tautomericas de los compuestos de la formula I, incluidos los compuestos que presentan mas de un tipo de isomena, asf como mezclas de uno o mas de los mismos. Tambien se incluye la adicion de acido o las sales basicas, donde el contraion es opticamente activo, por ejemplo, d-lactato o /-lisina o racemico, por ejemplo, dl- tartrato o d/-arginina.
[0035] Los isomeros cis/trans se pueden separar mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatograffa y cristalizacion fraccionada.
[0036] Las tecnicas convencionales para la preparacion/aislamiento de enantiomeros individuales incluyen la smtesis quiral de un precursor opticamente puro adecuado o una resolucion de la mezcla racemica (o la mezcla racemica de una sal o derivado) mediante la utilizacion, por ejemplo, de cromatograffa ffquida de alto rendimiento quiral (HPLC, por sus siglas en ingles).
[0037] De forma alternativa, la mezcla racemica (o un precursor racemico) puede reaccionarse con un compuesto opticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o en caso de que el compuesto de la formula I contenga una fraccion acfdica o basica, una base o un acido tal como 1 -feniletilamina o acido tartrico. La mezcla diastereomerica resultante puede separarse mediante cromatograffa y/o cristalizacion fraccionada y uno o ambos de los diastereoisomeros convertirse en el/los enantiomero/s puro/s correspondiente/s con medios conocidos por un experto en la materia.
[0038] Pueden obtenerse compuestos quirales de la invencion (y precursores quirales de los mismos) en forma enantiomericamente enriquecida mediante la utilizacion de cromatograffa, normalmente HPLC, en una resina asimetrica con una fase movil que consiste en un hidrocarburo, normalmente heptano o hexano, que contiene entre un 0 y un 50 % en volumen de isopropanol, normalmente entre un 2 % y un 2o %, y entre un 0 y un 5 % en volumen de una alquilamina, normalmente un 0,1 % de dietilamina. La concentracion del eluido permite la mezcla enriquecida.
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[0039] Los conglomerados estereoisomericos pueden separarse mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia -vease, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds, de E. L. Eliel y S. H. Wilen (Wiley, Nueva York, 1994).
[0040] La presente invention incluye la totalidad de los compuestos marcados isotopicamente farmaceuticamente aceptables de la formula I, en la que uno o mas atomos se sustituyen por atomos que tienen el mismo numero atomico, pero una masa atomica o numero de masa distinto de la masa atomica o numero de masa que predomina en la naturaleza.
[0041] Entre los ejemplos de isotopos adecuados para su inclusion en los compuestos de la invencion, se incluyen los isotopos de hidrogeno, tal como 2H y 3H, carbono, tal como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, fluor, tal como 18F, yodo, tal como 123I y 125I, nitrogeno, tal como 13N y 15N, ox^geno, tal como 15O, 17O y 18O, fosforo, tal como 32P y azufre, tal como 355.
[0042] Diversos compuestos marcados isotopicamente de la formula I, por ejemplo, los que incorporan un isotopo radioactivo, son utiles en estudios de distribution en los tejidos de farmacos y/o sustratos. El tritio de los isotopos radioactivos, es decir, 3H, y el carbono-14, es decir, 14C, son particularmente utiles para este fin teniendo en cuenta su facilidad de incorporation y medios rapidos de detection.
[0043] La sustitucion con isotopos mas pesados, tal como deuterio, es decir 2H, puede permitir diversas ventajas terapeuticas debido a una estabilidad metabolica mayor, por ejemplo, vida media in vivo mayor o menos requisitos de dosis y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias.
[0044] La sustitucion con isotopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser util en estudios de topografia de emision de positrones (PET, por sus siglas en ingles) para analizar la ocupacion del receptor de sustrato.
[0045] Los compuestos marcados isotopicamente de la formula I pueden, por lo general, prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos analogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones adjuntos mediante la utilization de un reactivo marcado isotopicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado anteriormente.
[0046] Los solvatos farmaceuticamente aceptables segun la invencion incluyen aquellos en los que el solvente de cristalizacion puede sustituirse isotopicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[0047] Todos los compuestos de la formula (I) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos en los metodos generales presentados a continuation o mediante los metodos espetificos descritos en la section de ejemplos y la seccion de preparaciones o mediante modificaciones rutinarias de los mismos. La presente invencion tambien abarca cualquiera de estos procesos o mas para preparar los compuestos de la formula (I), ademas de cualquier intermedio innovador utilizado en los mismos.
[0048] Los compuestos de la formula I pueden prepararse reaccionando un compuesto de la formula II,
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donde X, R1 y R2 son como se define anteriormente, con una amina de la formula III
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donde Y, R3 y R4 son como se define anteriormente.
[0049] Normalmente, la cloropiridazina de la formula II se trata con una solution de la amina de la formula III en presencia de una base en un solvente organico a una temperatura elevada durante 48 horas. Preferiblemente, la cloropiridazina de la formula II se trata con 3 equivalentes de la amina de la formula III. Los solventes adecuados incluyen dimetilsulfoxido anhidro. Una base preferida es N,N-diisopropiletilamina. Una temperatura adecuada para la reaction es 60 °C.
[0050] Los compuestos de la formula III, bien estan disponibles en el mercado, bien pueden prepararse segun metodos sinteticos conocidos.
[0051] Los compuestos de la formula II pueden prepararse acoplando el compuesto de la formula IV,
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con un compuesto de la formula V,
R NH (v)
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donde X, R1 y R2 son como se define anteriormente.
[0052] Normalmente, el acido de la formula IV se activa con reactivos como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, 1,1'-carbonilo diimidazola (DCI), acido dclico anhidrido 1-propanofosfonico, 1-hidroxibenzotriazol hidrato, opcionalmente en presencia de un catalizador como N,N-dimetilformamida y, a continuacion, el acido activado intermedio se trata con la amina de la formula V en un solvente organico a temperatura ambiente. Preferiblemente, el compuesto de la formula IV se trata con 1,1 equivalentes de DCI en N,N-dimetilformamida anhidra durante 120 minutos y, a continuacion, se anade la amina de la formula V (1 equivalente) en N,N- dimetilformamida. Preferiblemente, la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 20 horas.
[0053] El compuesto de la formula IV esta disponible en el mercado y se conoce en la literatura. Los compuestos de la formula V estan disponibles en el mercado, se conocen en la literatura o estan disponibles mediante la utilizacion de tecnicas conocidas.
[0054] A los expertos en la materia, les resultara obvio que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar proteccion y desproteccion durante la smtesis de un compuesto de la invencion. Esto puede conseguirse mediante tecnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis', de Theorora Greene y Peter Wuts (tercera edicion, 1999, John Wiley and Sons).
[0055] La invencion tambien da a conocer un compuesto de la formula I, segun se define anteriormente, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su utilizacion como medicamento.
[0056] La invencion tambien da a conocer un compuesto de la formula I, segun se define anteriormente, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su utilizacion en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: dolor, dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluidos el dolor postoperatorio y tipos de dolor mixto que implican las visceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, el sistema musculoesqueletico, la espina dorsal, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC, incluidos el dolor asociado al cancer, el dolor dorsal y el dolor orofacial.
[0057] La invencion tambien da a conocer un compuesto de la formula I, segun se define anteriormente, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su utilizacion en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre; cancer (incluidos el cancer ovarico, el cancer de prostata y el cancer de mama), aterosclerosis, trombosis, psoriasis, esclerosis multiple, trastornos neurodegenerativos, smdrome del intestino irrirable, osteoartritis, artritis reumatoide, trastornos neuropatologicos, trastornos intestinales funcionales, enfermedades inflamatorias intestinales, dolor asociado a la dismenorrea, dolor pelvico, cistitis, pancreatitis, migrana, cefalagia histammica y tensional, neuropatia diabetica, dolor neuropatico periferico, ciatica, fibromialgia, causalgia y afecciones asociadas a la disfuncion del tracto urinario inferior.
[0058] La invencion tambien da a conocer un compuesto de la formula I, segun se define anteriormente, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, para su utilizacion en el tratamiento de enfermedades fibroticas, incluidas la fibrosis pulmonar, la cirrosis, la fibrosis endomiocardica, la fibrosis mediastmica, la mielofibrosis, la fibrosis retroperitoneal, la fibrosis sistemica nefrogenica, la enfermedad de Crohn, el queloide, el infarto de miocardio antiguo, la esclerodermia/esclerosis sistemica, la aterofibrosis y la capsulitis adhesiva.
[0059] La invencion tambien da a conocer una formulacion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula I, segun se define anteriormente, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, asi como un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable. La formulacion farmaceutica tambien puede comprender uno o mas principios activos adicionales para el tratamiento de un trastorno mencionado anteriormente.
[0060] La invencion tambien da a conocer un kit farmaceutico que comprende un compuesto de la formula I, segun se define anteriormente, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, asi como uno o mas principios activos adicionales, como preparacion combinada para administracion por separado, simultanea o secuencial en el tratamiento de un trastorno mencionado anteriormente.
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[0061] La invencion tambien da a conocer un metodo de tratamiento de un trastorno mencionado anteriormente en un mairnfero (especialmente, un humano), que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la formula I, segun se define anteriormente, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, a un mamffero que necesite dicho tratamiento.
[0062] Los compuestos de la invencion previstos para su utilizacion farmaceutica pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, como tapones solidos, polvos o laminas mediante metodos tales como precipitacion, cristalizacion, liofilizacion, secado por pulverizacion o secado evaporativo. Con esta finalidad, puede utilizarse el secado por microondas o por radiofrecuencia.
[0063] Pueden administrarse solos o en combinacion con otro u otros compuestos de la invencion o en combinacion con otro u otros farmacos (o como cualquier combinacion de los mismos). Por lo general, se administraran como formulacion junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. En el presente documento, el termino "excipiente" se utiliza para describir cualquier ingrediente distinto al compuesto o compuestos de la invencion. La eleccion del excipiente dependera, en gran medida, de factores tales como el modo de administracion particular, el efecto del excipiente en la solubilidad y la estabilidad, asf como la naturaleza de la forma galenica.
[0064] A los expertos en la materia, les resultaran evidentes las composiciones farmaceuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invencion y los metodos para su preparacion. Tales composiciones y metodos para su preparacion pueden encontrarse, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, 19a edicion (Mack Publishing Company, 1995).
ADMINISTRACION ORAL
[0065] Los compuestos de la invencion pueden administrarse por via oral. La administracion oral puede conllevar la deglucion, de modo que el compuesto entre por el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administracion bucal o sublingual, por medio de la cual el compuesto entra en el corriente sangumeo directamente desde la boca.
[0066] Las formulaciones adecuadas para la administracion oral incluyen formulaciones solidas, tales como comprimidos, capsulas que contienen particulados, lfquidos o polvos, pastillas para chupar (incluidas con relleno de lfquido), caramelos masticables, multiparticulados y nanoparticulados, geles, solucion solida, liposoma, pelfculas, ovulos, esprays y formulaciones lfquidas.
[0067] Las formulaciones lfquidas incluyen suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como rellenos en capsulas blandas o duras y, normalmente, comprenden un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, asf como uno o mas agentes emulsionantes y/o agentes de suspension. Las formulaciones lfquidas tambien pueden prepararse mediante la reconstitucion de un solido, por ejemplo, de un sobre.
[0068] Los compuestos de la invencion tambien pueden utilizarse en formas galenicas de disolucion rapida y de desintegracion rapida, tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang y Chen (2001).
[0069] En lo que se refiere a las formas galenicas en comprimido, en funcion de la dosis, el farmaco puede constituir entre un 1 % en peso hasta un 80 % en peso de la forma galenica, mas normalmente entre un 5 % en peso hasta un 60 % en peso de la forma galenica. Ademas del farmaco, los comprimidos contienen, por lo general, un desintegrante. Ejemplos de desintegrantes incluyen almidon glicolato sodico, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa calcica, croscarmelosa sodica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa sustituida por alquilo inferior, almidon, almidon pregelatinizado y alginato de sodio. Por lo general, el desintegrante comprendera entre un 1 % en peso hasta un 25 % en peso, preferiblemente entre un 5 % en peso hasta un 20 % en peso de la forma galenica.
[0070] Por lo general, los aglutinantes se utilizan para conferir cualidades cohesivas a una formulacion de comprimido. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azucares, polietilenglicol, gomas naturales y sinteticas, polivinilpirrolidona, almidon pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos tambien pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secado por pulverizacion, anhidro y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa microcristalina, almidon y fosfato calcico dibasico dihidrato.
[0071] Los comprimidos tambien pueden, opcionalmente, comprender agentes tensioactivos, tales como laurilsulfato de sodio y polisorbato 80, asf como deslizantes, tales como dioxido de silicio y talco. Cuando estan presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender entre un 0,2 % en peso hasta un 5 % en peso del comprimido y los deslizantes pueden comprender entre un 0,2 % en peso hasta un 1 % en peso del comprimido.
[0072] Por lo general, los comprimidos tambien contienen lubricantes, tales como estearato de magnesio, estearato calcico, estearato de cinc, estearil fumarato de sodio y mezclas de estearato de magnesio con
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laurilsulfato de sodio. Por lo general, los lubricantes comprenden entre un 0,25 % en peso hasta un 10 % en peso, preferiblemente entre un 0,5 % en peso hasta un 3 % en peso del comprimido.
[0073] Otros posibles ingredientes incluyen antioxiadantes, colorantes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes enmascarantes del sabor.
[0074] Los comprimidos de ejemplo contienen hasta aproximadamente un 80 % de farmaco, entre aproximadamente un 10 % en peso hasta aproximadamente un 90 % en peso de aglutinante, entre aproximadamente un 0 % en peso hasta aproximadamente un 85 % en peso de diluyente, entre aproximadamente un 2 % en peso hasta aproximadamente un 10 % en peso de desintegrante y entre aproximadamente un 0,25 % en peso hasta aproximadamente un 10 % en peso de lubricante.
[0075] Las mezclas de comprimido pueden comprimirse directamente o mediante rodillo para formar comprimidos. Las mezclas de comprimido o partes de las mezclas pueden, de forma alternativa, granularse en humedo, en seco o en fundido, solidificarse en fundido o extruirse antes de fabricar los comprimidos. La formulacion final puede comprender una o mas capas y puede revestirse o no; incluso puede encapsularse.
[0076] La formulacion de comprimidos se analiza en Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, de H. Lieberman y L. Lachman (Marcel Dekker, Nueva York, 1980).
[0077] Normalmente, las laminas orales consumibles para utilizacion humana o veterinaria son formas galenicas de lamina fina solubles en agua o hinchables en agua flexibles que pueden disolverse o adherirse a las mucosas rapidamente y, normalmente, comprenden un compuesto de la formula I, un polfmero de formacion de lamina, un aglutinante, un solvente, un humectante, un plastificante, un estabilizador o emulsionante, un agente modificador de la viscosidad y un solvente. Algunos componentes de la formulacion pueden cumplir mas de una funcion.
[0078] El compuesto de la invencion puede ser soluble en agua o insoluble. Normalmente, un compuesto soluble en agua comprende entre un 1 % en peso hasta un 80 % en peso, mas normalmente entre un 20 % en peso hasta un 50 % en peso, de los solutos. Compuestos menos solubles pueden comprender una proporcion mayor de la composicion, normalmente hasta un 88 % en peso de los solutos. De forma alternativa, el compuesto de la invencion puede presentarse en forma de granulos multiparticulados.
[0079] El polfmero de formacion de lamina puede seleccionarse entre polisacaridos naturales, protemas o hidrocoloides sinteticos y, normalmente, se encuentra presente en el rango de un 0,01 hasta un 99 % en peso, mas normalmente en el rango de un 30 hasta un 80 % en peso.
[0080] Otros posibles ingredientes incluyen antioxidantes, colorantes, aromatizantes y potenciadores del sabor, conservantes, agentes estimulantes salivales, agentes refrigerantes, cosolventes (incluidos aceites), emolientes, agentes de carga, agentes antiespumantes, surfactantes y agentes enmascarantes del sabor.
[0081] Normalmente, las laminas de acuerdo con la invencion se preparan mediante secado evaporativo de laminas acuosas finas aplicadas sobre un soporte de apoyo o papel desgarrables. Esto puede realizarse en un horno o tunel de secado, normalmente un secador-revestidor o mediante liofilizacion o al vacfo.
[0082] Las formulaciones solidas para administracion oral pueden formularse para ser de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsatil, controlada, dirigida o programada.
[0083] En el documento de patente N.° 6,106,864 se describen formulaciones de liberacion modificada adecuadas para los fines de la invencion. En Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, de Verma et al (2001), puede profundizarse sobre otras tecnologfas de liberacion adecuadas, tales como dispersiones de energfa elevada y partfculas osmoticas y recubiertas. En el documento de patente WO 00/35298 se describe la utilizacion de chicle para conseguir la liberacion controlada.
ADMINISTRACION PARENTERAL
[0084] Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse directamente en el corriente sangumeo, en el musculo o en un organo interno. Medios adecuados para la administracion parenteral incluyen la via intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutanea. Dispositivos adecuados para la administracion parenteral incluyen agujas (incluidas las microagujas), los inyectores, los inyectores sin aguja y las tecnicas de infusion.
[0085] Normalmente, las formulaciones parenterales son soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes amortiguadores (preferiblemente con un pH entre 3 y 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden formularse, de forma mas adecuada, como una solucion no acuosa esteril o como una forma secada para utilizarse junto con un vehfculo adecuado, tal como un agua esteril sin pirogenos.
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[0086] La preparacion de formulaciones parenterales en condiciones esteriles, por ejemplo, mediante liofilizacion, puede conseguirse facilmente mediante la utilizacion de tecnicas farmaceuticas conocidas por los expertos en la materia.
[0087] La solubilidad de los compuestos de la invencion utilizados en la preparacion de soluciones parenterales puede aumentarse mediante la utilizacion de tecnicas de formulacion adecuadas, tal como la incorporacion de agentes que mejoran la solubilidad.
[0088] Las formulaciones para administracion parenteral pueden formularse para ser de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsatil, controlada, dirigida o programada. Por lo tanto, los compuestos de la invencion pueden formularse como un solido, semisolido o lfquido tixotropico para la administracion como deposito implantado que suministre una liberacion modificada del compuesto activo. Ejemplos de dichas formulaciones incluyen estents revestidos de farmaco y microesferas de acido poli(dl-lactico-coglicolico) (PGLA).
ADMINISTRACION TOPICA
[0089] Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse por via topica a la piel o mucosa, es decir, por via dermica o transdermica. Las formulaciones habituales para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, unguentos, polvos secantes, apositos, espumas, laminas, parches transdermicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. Tambien pueden utilizarse liposomas. Los portadores habituales incluyen alcohol, agua, aceite mineral, petrolato lfquido, petrolato blanco, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores de la penetracion - vease, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, de Finnin y Morgan (octubre de 1999).
[0090] Otros medios de administracion topica incluyen suministro mediante electroporacion, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyeccion con microaguja o sin aguja (p. ej., Powderject™, Bioject™, etc.).
[0091] Las formulaciones para administracion topica pueden formularse para ser de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsatil, controlada, dirigida o programada.
ADMINISTRACION INHALADA/INTRANASAL
[0092] Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse por via intranasal o por via inhalatoria, normalmente en forma de un polvo seco (ya sea solos, mezclados, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o a modo de partfcula de componente mezclado, por ejemplo, mezclado con fosfolfpidos, tal como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o a modo de espray en aerosol desde un recipiente, bomba, aerosol o pulverizador a presion (preferiblemente, un pulverizador que utilice la electrodinamica para producir una nube fina) o nebulizador, con o sin la utilizacion de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para la via intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
[0093] El recipiente, bomba, aerosol, pulverizador o nebulizador a presion contiene una solucion o suspension del/de los compuesto(s) de la invencion que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberacion del activo, un propulsor o unos propulsores como solvente y un surfactante opcional, tal como trioleato de sorbitano, acido oleico o un acido oligolactico.
[0094] Antes de su utilizacion en un polvo seco o formulacion de suspension, el farmaco se microniza hasta conseguir un tamano adecaudo para su suministro por via inhalatoria (normalmente, menos de 5 micras). Esto puede conseguirse mediante cualquier metodo de molienda adecuado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro de lecho fluidificado, procesamiento de fluido supercntico para formar nanopartfculas, homogeneizacion a alta presion o secado por pulverizacion.
[0095] Las capsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), blfsteres y cartuchos para su utilizacion en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla de polvo del compuesto de la invencion, una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidon y un modificador del rendimiento, tal como l-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferiblemente lo segundo. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
[0096] Una formulacion de solucion adecuada para su utilizacion en un atomizador que utiliza la electrodinamica para producir una nube fina puede contener entre 1 |jg y 20 mg del compuesto de la invencion por activacion y el volumen de activacion puede variar ente 1 jl y 100 jl. Una formulacion habitual puede comprender un compuesto de la formula I, propilenglicol, agua esteril, etanol y cloruro de sodio. Entre los solventes alternativos que pueden utilizarse en lugar de propilenglicol, se incluye el glicerol y el polietilenglicol.
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[0097] Pueden anadirse aromatizantes adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, tales como sacarina o sacarinato sodico, a las formulaciones de la invencion previstas para su administracion por via intranasal o inhalatoria.
[0098] Las formulaciones para administracion por via intranasal o inhalatoria pueden formularse para ser de liberacion inmediata y/o modificada, mediante la utilizacion, por ejemplo, de PGLA. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsatil, controlada, dirigida o programada.
[0099] En caso de inhaladores y aerosoles de polvo seco, la dosis se determina por medio de una valvula que suministra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invencion se organizan para administrar, normalmente, una dosis medida o "aspiracion" que contiene entre 1 y 10.000 |jg del compuesto de la invencion. La dosis diaria total se situara, normalmente, en el rango de 1 jg a l0 mg, que puede administrarse en una unica dosis o, mas normalmente, en dosis divididas a lo largo del dfa.
ADMINISTRACION RECTAL/INTRAVAGINAL
[0100] Los compuestos de la invencion pueden administrarse por via rectal o vaginal, por ejemplo, en forma de supositorio, pesario o enema. La manteca de cacao constituye una base de supositorio tradicional, pero pueden utilizarse diversas alternativas, segun proceda.
[0101] Las formulaciones para administracion por via rectal/vaginal pueden formularse para ser de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsatil, controlada, dirigida o programada.
ADMINISTRACION OCULAR/OTICA
[0102] Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en el ojo u ofdo directamente, normalmente en forma de gotas de una suspension o solucion micronizada en suero fisiologico esteril isotonico con pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para la administracion ocular y otica incluyen unguentos, implantes biodegradables (p. ej., esponjas de gel absorbible, colageno) y no biodegradables (p. ej., silicona), obleas, lentes y sistemas de particulado o vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polfmero, tal como acido poliacnlico reticulado, alcohol polivimlico, acido hialuronico, un polfmero celulosico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa o metilcelulosa, o un polfmero heteropolisacarido, por ejemplo, goma gellan, puede incorporarse junto con un conservante, tal como cloruro de benzalconio. Dichas formulaciones tambien pueden suministrarse mediante iontoforesis.
[0103] Las formulaciones para administracion ocular/otica pueden formularse para ser de liberacion inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberacion modificada incluyen liberacion retardada, sostenida, pulsatil, controlada, dirigida o programada.
OTRAS TECNOLOGIAS
[0104] Los compuestos de la invencion pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados correspondientes o polfmeros que contienen polietilenglicol, con el fin de mejorar su solubilidad, velocidad de disolucion, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su utilizacion en cualquiera de los modos de administracion mencionados anteriormente.
[0105] Los complejos farmaco-ciclodextrina, por ejemplo, son, por lo general, utiles para la mayona de formas galenicas y vfas de administracion. Pueden utilizarse tanto complejos de inclusion como de no inclusion. Como alternativa a la complejacion directa con el farmaco, la ciclodextrina puede utilizarse como aditivo auxiliar, es decir, como portador, diluyente o solubilizador. Entre las mas utilizadas con estos fines se encuentran las ciclodextrinas alfa, beta y gamma; en los documentos de solicitud de patente n° WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148 pueden encontrarse ejemplos de las mismas.
KIT DE COMPONENTES
[0106] Puesto que puede desearse administrar una combinacion de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afeccion particular, en el alcance de la presente invencion se contempla que dos o mas composiciones farmaceuticas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de acuerdo con la invencion, puedan combinarse, de forma conveniente, en forma de kit adecuado para la administracion simultanea de las composiciones.
[0107] Por lo tanto, el kit de la invencion comprende dos o mas composiciones farmaceuticas por separado, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la formula I de acuerdo con la invencion, asf como medios para retener dichas composiciones por separado, tales como un envase, botella dividida o paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es el blister familiar utilizado para el envasado de comprimidos, capsular y similares.
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[0108] El kit de la invencion es particularmente adecuado para la administracion de distintas formas galenicas, por ejemplo, por via oral y parenteral, para la administracion de las composiciones por separado en intervalos de dosis distintos o para valorar las composiciones por separado entre sf Para facilitar su cumplimiento, el kit normalmente comprende instrucciones para su administracion y puede proporcionarse junto con una denominada ayuda mnemotecnica.
[0109] Ejemplos de principios activos adicionales que pueden formar parte de una formulacion o kit farmaceutico de acuerdo con la presente invencion, particularmente para el tratamiento del dolor o de trastornos relacionados con el dolor, incluyen:
• un modulador de canal Nav1.7, tal como un compuesto expuesto en el documento de patente WO 2009/012242;
• un modulador Nav1.3 (p. ej., como el expuesto en el documento de patente WO2008/118758); o un modulador Nav1.8 (p. ej., como el expuesto en el documento de patente WO 2008/135826, mas particularmente N-[6-Amino-5-(2-cloro-5-metoxifenil)piridin-2-il]-1-metiMH-pirazol-5-carboxamida);
• un inhibidor de la senalizacion del factor de crecimiento nervioso, tal como: un agente que se une a NGF e inhibe la actividad biologica de NGF y/o la(s) vfa(s) aguas abajo mediada(s) mediante senalizacion del NGF (p. ej., tanezumab), un antagonista de TrkA o un antagonista de p75;
• un compuesto que aumenta la concentracion de endocanabinoide, tal como un compuesto con actividad inhibitoria de amida hidrolasa de acidos grasos (FAAH, por sus siglas en ingles) en particular los expuestos en el documento de patente WO 2008/047229 (p. ej. N-piridazin-3-il-4-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2- il]oxi}benzilideno)piperidina-1-carboxamida);
• un analgesico opioide, por ejemplo, morfina, heroma, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocama, codema, dihidrocodema, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina o pentazocina;
• un farmaco antiinflamatorio no esteroideo (NSAID, por sus siglas en ingles), por ejemplo, aspirina, diclofenaco, diflusinal, etolodaco, fenfuben, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, acido meclofenamico, acido mefenamico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, nimesulida, nitroflurbiprofeno, olsalazina, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulfasalazina, sulindaco, tolmetina o zomepiraco;
• un sedante barbiturico, por ejemplo, amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butabital, mefobarbital, metarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, talbutal, teamilal o triopental;
• una benzodiazepina que tenga una accion sedante, por ejemplo, clordiazepoxido, clorazepato, diazepam, flurazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam o triazolam;
• un antagonista Hi que tenga una accion sedante, por ejemplo, difenhidramina, pirilamina, prometazina, clorfeniramina o clorciclizina;
• un sedante, tal como glutetimida, meprobamato, metacualona o dicloralfenazona;
• un relajante del musculo esqueletico, por ejemplo, baclofeno, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, metocarbamol u orfrenadina;
• un antagonista receptor NMDA, por ejemplo, dextrometorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano) o su metabolito dextrorfano ((+)-3-hidroxi-N-metilmorfinano), ketamina, memantina, pirroloquinolina quinona, acido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinecarboxflico, bupidino, EN-3231 (MorphiDex®, una formulacion de combinacion de morfina y dextrometorfano), topiramato, neramexano o perzinfotel incluido un antagonista NR2B, por ejemplo, ifenprodil, traxoprodil o (-)-(R)-6-{2-[4 (3-fluorofenil)-4-hidroxi-1-piperindinil]-1-hidroxietil- 3,4-dihidro-2(1H)-quinolinona;
• un alfa adrenergico, por ejemplo, doxazosina, tamsulosina, clonidina, guanfacina, dexmetatomidina, modafinilo o 4-amino-6,7-dimetoxi-2-(5-metano-sulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-piridil) quinazolina;
• un antidepresivo tridclico, por ejemplo, desipramina, imipramina, amitriptilina o nortriptilina;
• un anticonvulsivo, por ejemplo, carbamazepina, lamotrigina, topiramato o valproato;
• un antagonista de taquicinina (NK), en particular, un antagonista NK-3, NK-2 o NK-1, por ejemplo, (aR,9R)- 7-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]- naftiridina-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-
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morfolinil]-metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), aprepitant, lanepitant, dapitant o 3-[[2-metoxi- 5-(trifluorometoxi)fenil]-metiolamino]-2-fenilpiperidina (2S,3S);
• un antagonista muscarmico, por ejemplo, oxibutinina, tolterodina, propiverina, cloruro de trospio, darifenacina, solifenacina, temiverina e ipratropio;
5 • un inhibidor selectivo de la COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, deracoxib,
etoricoxib o lumiracoxib;
• un analgesico de alquitran de hulla, en particular paracetamol;
• un neuroleptico, tal como droperidol, clorpromazina, haloperidol, perfenazina, tioridazina, mesoridazina, trifluoperazina, flufenazina, clozapina, olanzapina, risperidona, ziprasidona, quetiapina, sertindol, aripiprazol,
10 sonepiprazol, blonanserina, iloperidona, perospirona, racloprida, zotepina, bifeprunox, asenapina,
lurasidona, amisulprida, balaperidona, palindore, eplivanserina, osanetant, rimonabant, meclinertant, Miraxion® o sarizotan;
• un agonista del receptor vaniloide (p. ej., resiniferatoxina) o un antagonista del receptor vaniloide (p. ej., capsazepina);
15 • un beta adrenergico, tal como propranolol;
• un anestesico local, tal como mexiletina;
• un corticoesteroide, tal como dexametasona;
• un agonista o antagonista del receptor 5-HT, en particular un agonista 5-HT-ib/id, tal como eletriptan, sumatriptan, naratriptan, zolmitriptan o rizatriptan;
20 • un antagonista del receptor 5-HT2A, tal como R(+)-alfa-(2,3-dimetoxi-fenil)-1-[2-(4-fluorofeniletil)]-4-
piperidinemetanol (MDL-100907);
• un antagonista de 5-HT3, tal como ondansetron;
• un analgesico colinergico (nicotmico), tal como isproniclina (TC-1734), (E)-N-metil-4-(3-piridinil)-3-buten-1- amina (RJR-2403), (R)-5-(2-azetidinilmetoxi)-2-cloropiridina (AbT-594) o nicotina;
25 • Tramadol®;
• un inhibidor de PDEV, como 5- [2-etoxi-5-(4-metiM-piperazinil-sulfonil)fenil]-1-metil-3-n-propiM,6-dihidro- 7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona (sildenafil), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4- metilendioxifenil)-pirazino[2',1':6,1]-pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (IC-351 o tadalafil), 2-[2-etoxi-5-(4-etil- piperazina-1-il-1-sulfonil)-fenil]-5-metil-7-propil-3H-imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4-ona (vardenafil), 5-(5 -acetil-
30 2-butoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-etil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 5-(5-acetil-2-
propoxi-3-piridinil)-3-etil-2-(1-isopropil-3-azetidinil)-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ona, 5- [2-etoxi- 5-(4-etilpiperazin-1-ilsulfonil)piridin-3-il]-3-etil-2-[2-metoxietil]-2,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, 4- [(3-cloro-4-metoxibencil)amino]-2-[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]-N-(pirimidin-2-ilmetil)pirimidin-5- carboxamida, 3-(1-metil-7-oxo-3-propil-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-N-[2-(1-metilpirrolidin-2-
35 il)etil]-4-propoxibencenosulfonamida;
• un ligando alfa-2-delta, tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, acido (1a, 3a, 5a)(3-amino- metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acetico, acido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, acido (3S, 5R)-3-amino- 5-metil-heptanoico, acido (3S,5R)-3-amino-5-metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3- fluorobencil)-prolina, acido [(lR,5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acetico, 3-(1-aminometil-
40 ciclohexilmetil)-4H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptilo]-metilamina, acido (3S,
4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acetico, acido (3S, 5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, acido (3S, 5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, acido (3S,5R) -3-amino-5-metil-octanoico, acido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5- dimetil-heptanoico y acido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico;
• antagonista del receptor metabotropico de glutamato (mGluRI) subtipo 1;
45 • un inhibidor de la recaptacion de serotonina, tal como sertralina, metabolito de la sertralina
desmetilsertralina, fluoxetina, norfluoxetina (metabolito de desmetil fluoxetina), fluvoxamina, paroxetina, citalopram, metabolito del citalopram desmetilcitalopram, escitalopram, d,l-fenfluramina, femoxetina, ifoxetina, cianodotiepina, litoxetina, dapoxetina, nefazodona, cericlamina y trazodona;
• inhibidor de la recaptacion de noradrenalina (norepinefrina), tal como maprotilina, lofepramina, mirtazapina,
50 oxaprotilina, fezolamina, tomoxetina, mianserina, buproprion, metabolito de bupropion hidroxibupropion,
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nomifensina y viloxazina (Vivalan®), especialmente un inhibidor de la recaptacion de noradrenalina selectivo tal como reboxetina, en particular (S,S)-reboxetina;
• un inhibidor dual de la recaptacion de serotonina y noradrenalina, tal como venlafaxina, metabolito de la venlafaxina O-desmetilvenlafaxina, clomipramina, metabolito de la clomipramina desmetilclomipramina, duloxetina, milnacipran e imipramina;
• un inhibidor de la oxido mtrico sintasa inducible (iNOS, por sus siglas en ingles), tal como S-[2-[(1-
iminoetil)amino]etil]-L-homocistema, S-[2-[(1-iminoetil)-amino]etil]-4,4-dioxo-L-cistema, S-[2-[(1-
iminoetil)amino]etil]-2-metil-L-cistema, (2S,5Z)-2-amino-2-metil-7-[(1-iminoetil)amino]-5-heptenoico, 2- [[(1R,3s)-3-amino-4- hidroxi-1 -(5-tiazolil)-butil]tio]-5-cloro-3-piridinecarbonitrilo; 2-[[(1R,3S)-3-amino-4- hidroxi-1-(5-tiazolil)butil]tio]-4-clorobenzonitrilo, (2S,4R)-2-amino-4-[[2-cloro-5-(trifluorometil)fenil]tio]-5- tiazolebutanol, 2-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-(5-tiazolil) butil]tio]-6-(trifluorometil)-3 piridinecarbonitrilo, 2- [[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1 -(5-tiazolil)butil]tio]-5-clorobenzonitrilo, N-[4-[2-(3-
clorobenzilamino)etil]fenil]tiofeno-2-carboxamidina, o guanidinoetildisulfuro;
• un inhibidor de la acetilcolinesterasa, tal como donepezilo;
• un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4, por sus siglas en ingles) tal como acido N-[({2-[4-(2- etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbenzenesulfonamida o acido 4- [(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico;
• un inhibidor de sintasa de prostaglandina E tipo 1 microsomico (mPGES-1, por sus siglas en ingles);
• un antagonista de leucotrieno B4, tal como acido 1-(3-bifenil-4-ilmetil-4-hidroxi-croman-7-il)- ciclopentanecarboxflico (CP-105696), acido 5-[2-(2-Carboxietil)-3-[6-(4-metoxifenil)-5E- hexenil]oxifenoxi]- valerico (ONO-4057) o DPC-11870; y
• un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, tal como zileuton, 6-[(3-fluoro-5-[4-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-4- il])fenoxi-metil]-1-metil-2-quinolona (ZD-2138) o 2,3,5-trimetil-6-(3-piridilmetil),1,4-benzoquinona (CV-6504).
[0110] Ejemplos de principios activos adicionales que pueden formar parte de una formulacion o kit farmaceutico de acuerdo con la presente invencion, particularmente para el tratamiento del cancer, incluyen:
• un compuesto de platino antitumoral, tal como cisplatino o carboplatino;
• un modulador selectivo de receptores de estrogenos o contra el estrogeno, tal como tamoxifeno, afimoxifeno, arzoxifeno, bazedoxifeno, lasofoxifeno o nafoxideno; y
• un inhibidor de la tirosina quinasa, tal como afatinib, imatinib, gefitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, crizonitib o lapatinib.
POSOLOGIA
[0111] Para la administracion a pacientes humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la invencion se situa, habitualmente, en el rango de 0,5 mg hasta 3000 mg en funcion, obviamente, del modo de administracion. Por ejemplo, la administracion oral puede requerir una dosis diaria total de entre 3 mg hasta 3000 mg, mientras que una dosis intravenosa puede requerir solamente desde 0,5 mg hasta 500 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis unicas o divididas y puede, a juicio del medico, situarse fuera del rango habitual determinado en la presente memoria.
[0112] Estas dosis estan basadas en un ser humano medio con un peso entre 60 kg y 70 kg. El medico sera capaz de determinar con facilidad las dosis para los sujetos cuyo peso se situe fuera de este rango, tal como ninos y ancianos.
[0113] Para que no quede lugar a dudas, las referencias en la presente memoria a "tratamiento" incluyen referencias a tratamiento curativo, paliativo y profilactico.
Actividad biologica
[0114] La actividad biologica de los compuestos de la invencion puede medirse mediante la utilizacion del ensayo que se describe a continuacion.
Ensayo FS-3
[0115] La autotaxina (ATX) convierte la lisofosfatidilcolina (LPC) en acido lisofosfatfdico (LPA) por medio de su actividad de lisofosfodiesterasa (lisoPLD). FS-3 es una LPC analoga que se conjuga tanto con un fluoroforo como con un inhibidor de la fluorescencia. En su estado nativo, el inhibidor de la fluorescencia interfiere con la fluorescencia del fluoroforo. Una vez que la autotaxina haya escindido FS-3, el fluoroforo se libera del inhibidor
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de la fluorescencia, lo que da lugar a un aumento de la fluorescencia. Por lo tanto, el aumento de la fluorescencia es una medida de la actividad de ATX. Cualquier compuesto que inhiba la actividad de la autotaxina presentara menos fluorescencia ^do en presencia de FS-3, que podna medirse mediante analisis fluorimetrico. Vease el documento de patente US 7,989,663.
[0116] Echelon Biosciences, Logan, Utah, EE. UU. [
http://echelon-inc.com/, consultado el 6 de octubre de 2011] dispone de kits de cribado de inhibicion de autotaxina. Mediante la utilizacion de los metodos de Gierse et al ["A novel autotaxin inhibitor reduces lysophosphatidic acid levels in plasma and the site of inflammation", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol 334(1), 310-317 (2010), vease en particular la pagina 312, lmeas 4-14], puede medirse la potencia de los compuestos de la invencion como inhibidores de la enzima autotaxina humana (como valores IC50).
[0117] El ensayo FS-3 para identificar los inhibidores de ATX se llevo a cabo de la siguiente manera: se anadieron 3 pl de inhibidor estandar (denominado PF-8380 en Gierse et al, anteriormente) y compuestos de ensayo a una placa de ensayo. En cada pocillo del ensayo, con compuestos de ensayo o estandar, se anadieron 24 pl de enzima autotaxina humana (2 nM). A continuacion, se centrifugo la placa de ensayo a 1000 rpm durante 1 minuto y se incubo a 37 °C durante 30 minutos. Despues del periodo de incubacion, se interpreto cada placa en una lector de placas de fluorescencia (Spectra Max M5: excitacion: 494nm y emision: 520nm) y los valores IC50 se obtuvieron a partir de la inhibicion de la fluorescencia de FS-3 (como se describe anteriormente).
[0118] La invencion se ilustra por medio de los siguientes ejemplos.
[0119] La totalidad de los materiales de partida esta disponible en el mercado o se describe en la literatura. La totalidad de las temperaturas se encuentra en °C. La cromatograffa en columna por desorcion subita se llevo a cabo mediante la utilizacion de gel de sflice 60 de Merck (9385). La cromatograffa de capa fina (TLC, por sus siglas en ingles) se llevo a cabo en placas de gel de sflice 60 de Merck (5729). "Rf" representa la distancia recorrida por un compuesto dividia por la distancia recorrida por el frente del solvente en una placa de TLC. Los puntos de fusion se determinaron mediante la utilizacion de un aparato Gallenkamp MPD350 y no estan corregidos. La RMN se llevo a cabo mediante la utilizacion de un espectrometro de RMN Varian-Unity Inova 400 MHz o un espectrometro de RMN Varian Mercury 400 MHz. La espectrometna de masas se llevo a cabo mediante la utilizacion de un espectrometro de masas con electrospray de cuadrupolo simple Finnigan Navigator o un espectrometro de masas Finnigan aQa APCI.
[0120] Pueden utilizarse las siguientes abreviaturas y definiciones:
APCI
ionizacion qmmica a presion atmosferica
CDCla
cloroformo deuterado
CD3OD
metanol deuterado
DMSO
dimetilsulfoxido deuterado
8
desplazamiento qmmico
d
Doblete
DAD
Detector de diodos en fila
ESCI
ionizacion qmmica por electrospray
HPLC
cromatograffa lfquida de alto rendimiento
LRMS
espectro de masa de baja resolucion
LCMS
espectro de masa de cromatograffa lfquida
M
molar
m
multiplete
mg
miligramos
MHz
megahercio
min
minutos
mL
mililitros
PL
microlitros
mmol
milimoles
mol
moles
MS
espectrometna de masas
RMN
resonancia magnetica nuclear
q
cuarteto
Rt
tiempo de retencion
s
singulete
t
triplete
TFA
acido trifluoroacetico
THF
tetrahidrofurano
SFC
cromatograffa de fase cntica/lfquida
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[0121] En los casos en los que los compuestos se han analizado mediante LCMS, se ha utilizado un sistema Waters Acquity LCMS con:
Modelo de espectrometro de masas: Waters ZQ Modo de ionizacion: API-ES Polaridad: Positiva
Detectores: UV - Acquity PDA; Varian ELSD (detector de dispersion de luz evaporativa)
Sistema de cromatografia
[0122]
A: acido formico en agua al 0,1 %
B: acido formico en acetonitrilo al 0,1 %
Columna: Acquity CSH C18 50 x 2,1 mm con particulas de tamano de 1,7 micras.
Gradiente: 95-5 % A durante 1,12 min, 0,43 min de retention, 1 mL/min UV: 210 nm -225 nm PDA Temperatura: 50 °C
Ejemplos 1, 2 y 5
[0123] Los compuestos de los ejemplos expuestos en la tabla 1, que aparece a continuation, se prepararon en el proceso de dos etapas que se muestra a continuacion mediante la utilization de los materiales de partida de amina adecuados.
Etapa 1:
[0124]
imagen5
[0125] Se anadio una solution de carbonildiimidazol (CDI, 165 ^L, 1,0 M en N,N-dimetilformamida, 0,165 mmol) a una solucion de acido 3-cloropiridazin-6-carboxiKco (300 ^L, 0,5 M en N,N-dimetilformamida, 0,15 mmol) en un vial. Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio una solucion de la amina relevante (300 ^L, 0,5 M en N,N-dimetilformamida, 0,15 mmol) y se agitaron los viales a temperatura ambiente durante 20 horas. Se evaporo la reaction hasta sequedad en vatio. Se dividio el residuo entre acetato de etilo (2,5 mL) y agua (2 mL). Se separaron las capas y se evaporo la capa organica, y se utilizo el residuo sin purification adicional en la etapa posterior.
Etapa 2:
[0126]
imagen6
[0127] Se anadio una solucion de la amina relevante (900 ^L, 0,5 M en dimetilsulfoxido, 0,45 mmol) al residuo de la etapa 1. Se anadio N,N-diisopropiletilamina (60 ^L, 2,3 equivalentes) y se agito y se calento a 60 °C la mezcla de reaccion durante 48 horas. Se anadio dimetilsulfoxido (0,6 mL) y se purifico la mezcla de reaccion mediante HPLC para proporcionar los compuestos de trtulo.
Tabla 1
Ejemplo N.°
Estructura/Nombre Tiempo de retencion LCMS Masa detectada LCMS
1
O OH F ^ (/ % ntX. F N-(2,5-difluorobencilo)-6-{[3-hidroxM-(4-metoxi- fenil)propil]amino}piridazina-3-carboxamida 0,53 min 429 (MH+)
2
9 OH V = V- F N-(3,5-difluorobencilo)-6-{[3-hidroxi-1-(4-metoxi- fenil)propil]amino }piridazina-3-carboxamida 0,53 min 429 (MH+)
5
,^~0 O OH f-^rx sL, 'N N H WA0^H3 N-(3,4-dimetilisoxazol-5-il)-6-{[3-hidroxi-1-(4- metoxifenil)propil]amino}piridazina-3-carboxamida 0,47 min 398 (MH+)
Ejemplo 15
[0128] Se sometieron a ensayo los compuestos de los ejemplos en el ensayo Autotaxina FS3 descrito 5 anteriormente, con los siguientes resultados:
Ejemplo N.°
IC50 (nM)
1
14,0 (3,53-55,7 n=2)
2
24,9 (8,60-72,1 n=4)
5
69,5 (69,2-69,9 n=2)

Claims (14)

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    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de la formula I,
    imagen1
    donde:
    R1 representa un grupo dclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo1, heterociclilo1 y C3-6 cicloalquilo; donde cada grupo dclico se sustituye, opcionalmente, por entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 atomos de halogeno, fenilo, C1-6 alcoxi opcionalmente sustituido por 1-3 atomos de halogeno, ciano, heteroarilo13 y heterociclilo13; y donde cada grupo dclico se fusiona, opcionalmente, con un anillo bencenico o un anillo heteroaromatico o heterodclico de 5 o 6 miembros que contienen entre 1 y 3 heteroatomos (seleccionados entre N, O y S); y cuando se sustituye el grupo, la sustitucion puede producirse en cualquier lugar en el sistema de anillo opcionalmente fusionado en conjunto; y donde heterociclilo1 y heterociclilo1a pueden sustituirse, de forma adicional, por =O;
    X representa un enlace o C1-6 alquileno (que puede ser recto o ramificado);
    R2 representa H o C1-6 alquilo;
    R3 representa H o C1-6 alquilo;
    Y representa CH(CH2CH2OH);
    R4 representa un grupo dclico seleccionado entre fenilo, heteroarilo4, heterociclilo4 y C3-6 cicloalquilo; donde cada grupo dclico se sustituye, opcionalmente, por entre 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre halo, C1-6 alquilo opcionalmente sustituido por 1-3 atomos de halogeno, fenilo, C1-6 alquilo sustituido por fenilo, C1-6 alcoxi sustituido opcionalmente por 1-3 atomos de halogeno, ciano, heteroarilo4a y heterociclilo4a;
    y donde cada grupo dclico se fusiona, opcionalmente, con un anillo bencenico o un anillo heteroaromatico o heterodclico de 5 o 6 miembros que contienen entre 1 y 3 heteroatomos (seleccionados entre N, O y S); y cuando se sustituye el grupo, la sustitucion puede producirse en cualquier lugar en el sistema de anillo opcionalmente fusionado en conjunto:
    y donde heterociclilo4 y heterociclilo4a pueden, de forma adicional, sustituirse por =O; heteroarilo1, heteroarilo1a, heteroarilo4 y heteroarilo4a representan, de forma independiente, un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroatomos (seleccionados entre N, O y S); y heterociclilo1, heterociclilo1a, heterociclilo4 y heterociclilo4a representan, de forma independiente, un grupo heterociclilo de 5 o 6 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroatomos (seleccionados entre N, O y S);
    y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables correspondientes.
  2. 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, donde R1 representa fenilo sustituido por uno o dos atomos de fluor y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables correspondientes.
  3. 3. Compuesto segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, donde X representa CH2 o un enlace y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables correspondientes.
  4. 4. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 representa H y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables correspondientes,
  5. 5. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3 representa H y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables correspondientes.
  6. 6. Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R4 representa fenilo sustituido en la posicion 4 por metoxi, un atomo de halogeno, metilo o etilo y sales y solvatos farmaceuticamente aceptables correspondientes.
  7. 7. Compuesto de la formula I, segun se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable correspondiente, para su utilizacion como medicamento.
  8. 8. Compuesto de la formula I, segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable correspondiente, para su utilizacion en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: dolor, dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor inflamatorio, osteoartritis, dolor visceral, dolor nociceptivo, incluidos el dolor postoperatorio y tipos de dolor mixto que
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    15
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    implican las visceras, el tracto gastrointestinal, las estructuras craneales, el sistema musculoesqueletico, la espina dorsal, el sistema urogenital, el sistema cardiovascular y el SNC, incluidos el dolor asociado al cancer, el dolor dorsal y el dolor orofacial.
  9. 9. Compuesto de la formula I, segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable correspondiente, para su utilization en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre: cancer (incluidos el cancer ovarico, el cancer de mama y el cancer de prostata), aterosclerosis, trombosis, psoriasis, esclerosis multiple, trastornos neurodegenerativos, smdrome del intestino irritable, artritis reumatoide, trastornos neuropatologicos, trastornos intestinales funcionales, enfermedades inflamatorias intestinales, dolor asociado a la dismenorrea, dolor pelvico, cistitis, pancreatitis, migrana, cefalagia histammica y tensional, neuropatia diabetica, dolor neuropatico periferico, ciatica, fibromialgia, causalgia y afecciones asociadas a la disfuncion del tracto urinario inferior.
  10. 10. Compuesto de la formula I, segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable correspondiente, para su utilizacion en el tratamiento de enfermedades fibroticas, incluidas la fibrosis pulmonar, la cirrosis, la fibrosis endomiocardica, la fibrosis mediastmica, la mielofibrosis, la fibrosis retroperitoneal, la fibrosis sistemica nefrogenica, la enfermedad de Crohn, el queloide, el infarto de miocardio antiguo, la esclerodermia/esclerosis sistemica, la aterofibrosis y la capsulitis adhesiva,
  11. 11. Formulation farmaceutica que comprende un compuesto de la formula I, segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable correspondiente y un adyuvante, diluyente o portador farmaceuticamente aceptable.
  12. 12. Formulacion farmaceutica segun la reivindicacion 11, que comprende ademas uno o mas principios activos adicionales para su utilizacion en el tratamiento de un trastorno definido en la reivindicacion 8 o la reivindicacion 9.
  13. 13. Kit farmaceutico que comprende un compuesto de la formula I, segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable correspondiente y uno o mas principios activos adicionales, como preparation combinada para la administration por separado, simultanea o secuencial para su utilizacion en el tratamiento de un trastorno definido en la reivindicacion 8 o la reivindicacion 9.
  14. 14. Proceso para la production de un compuesto de la formula I, segun se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable correspondiente, que comprende reaccionar un compuesto de la formula II,
    imagen2
    donde X, R1 y R2 son como se define en la reivindicacion 1, con una amina de la formula III,
    imagen3
    donde Y, R3 y R4 son como se define en la reivindicacion 1.
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