ES2530049T3 - Composición que comprende gotas de aceite - Google Patents

Abstract

Una composición en emulsión que comprende un material de matriz polimérico soluble en agua en el cual están dispersas gotitas de aceite, componiendo la composición un principio activo, obtenible por un proceso que comprende las etapas de: mezclar una fase oleosa con una fase acuosa para formar una emulsión, en donde a. la fase oleosa comprende al menos un aceite y al menos un solubilizador; y b. la fase acuosa comprende un material de matriz polimérico soluble en agua y un surfactante aniónico, estando el surfactante aniónico en una cantidad de 0.1% a 5%, en particular entre 1.0% y 5% y preferiblemente dentro de un rango de 2% a 4%, como proporción de peso seco de la composición; y luego hacer que la emulsión solidifique.

Description

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una entidad que contiene calcio (tal como, por ejemplo, cloruro de calcio) capaz de inducir el entrecruzamiento del alginato y la consecuente solidificación. Alternativamente, la misma o similar entidad que contiene calcio puede ser incluida (por ejemplo dispersada) en la fase acuosa de la emulsión fluida antes de formar las perlas y comenzar la inducción del entrecruzamiento, por ejemplo aplicando un pH más alto o más bajo a un fluido de solidificación en el cual caen gota a gota gotitas de emulsión o son introducidas. Tal entrecruzamiento electrostático puede variarse en cuanto a las características resultantes de la miniperla por control de la disponibilidad (concentración) de ión calcio y otras condiciones físicas (principalmente la temperatura). El fluido de solidificación puede ser un gas (por ejemplo aire) o un líquido o ambos. Por ejemplo, cuando se usa gelatina como matriz polimérica, el fluido de solidificación puede ser inicialmente gaseoso (por ejemplo las gotitas pasan a través de aire de enfriamiento) y luego subsecuentemente líquido (por ejemplo gotitas que pasan a un líquido de enfriamiento). La secuencia reversa también puede aplicarse mientras puedan usarse también fluidos gaseosos o líquidos de enfriamiento. Alternativamente, el fluido puede ser enfriado por aspersión en la cual la emulsión es asperjada en un gas de enfriamiento para efectuar la solidificación.

En el caso de gelatina u otro polímero soluble en agua destinado para formar la matriz de inmovilización, se prefiere que el fluido de solidificación sea un líquido no acuoso (tal como, por ejemplo, triglicéridos de cadena media, aceite mineral o similares preferiblemente con bajo HLB para asegurar una humectación mínima) el cual puede ser colocado convenientemente en un baño (baño de enfriamiento) para recibir las gotitas de emulsión a medida que se solidifican para formar perlas. El uso de un líquido no acuoso permite una flexibilidad mayor en la selección de la temperatura de la cual se lleva a cabo el enfriamiento.

Cuando se emplea un baño de enfriamiento líquido, se mantiene generalmente a menos de 20°C, preferiblemente se mantiene en el rango de 5-15°C, más preferiblemente 8-12°C cuando se utiliza gelatina estándar como matriz polimérica. Si un triglicérido es escogido como el fluido de enfriamiento en el baño de enfriamiento, el ejemplo preferido es Miglyol 810 de Sasol.

Si se selecciona gelatina como matriz polimérica, con respecto a los rangos de temperatura apropiados se asegura la solidificación de la gelatina a una rata apropiada para evitar la destrucción, por ejemplo, de la estructura terciaria de la proteína en el caso en donde el principio activo sea una proteína.

Si se selecciona alginato como matriz polimérica, un método típico para hacer miniperlas involucra la adición gota a gota de una solución al 3% de alginato de sodio en la cual las gotitas de aceite son dispersadas como se describió más arriba en un baño de entrecruzamiento a 4°C que contiene cloruro de calcio 0.1 M para producir alginato de calcio (este método puede ser denominado como “fijación por difusión” porque se cree que el calcio se difunde en las miniperlas para efectuar el entrecruzamiento o fijación). Utilizando una bomba de jeringa, o una máquina Inotech, pueden generarse o extrudirse gotitas (por ejemplo a 5 mL/hora si se utiliza una bomba) a través de una aguja estéril u otra boquilla (descrita aquí en otros lugares) la cual puede ser vibrante como se discutió aquí en otros lugares. Puede aplicarse un flujo de aire de entre 15 y 20 L/minuto a través de una tubería de 4.5 mm hacia abajo sobre la aguja para reducir el tamaño de la gotita si se desea. Miniperlas recién formadas pueden ser agitadas entonces en el baño de cloruro de calcio durante hasta una hora. Si se utiliza carragenina como matriz polimérica pueden utilizarse tanto sal como reducción en la temperatura, por ejemplo, haciendo gotear el aceite de enfriamiento para obtener la solidificación.

Una metodología alternativa cuando se utiliza alginato es la gelificación interna en la cual los iones de calcio son dispersados en la fase acuosa antes de su activación con el fin de producir la gelificación de las partículas de hidrocoloide. Por ejemplo, esto puede lograrse mediante la adición de una forma inactiva del ión que producirá el entrecruzamiento del alginato, el cual es luego activado mediante un cambio por ejemplo en el pH después de que la dispersión suficiente del ión es completa (véase Glicksman, 1983a; Hoefler, 2004, los cuales se incorporan aquí como referencia). Esta metodología es particularmente útil cuando se desea una gelificación rápida y/o cuando la metodología de difusión puede llevar a la pérdida de API por difusión del mismo hacia el baño de entrecruzamiento.

Después de la conformación de la forma, moldeado o formación de perla, las configuraciones o formas resultantes pueden ser lavadas y luego secadas si es apropiado. En el caso de miniperlas solidificadas en un fluido de solidificación, una etapa final opcional en el método de producción descrito anteriormente comprende por lo tanto la remoción de las miniperlas solidificadas del fluido de solidificación. Esto puede lograrse, por ejemplo, por recolección en una cesta de malla a través de la cual el fluido de solidificación (por ejemplo MCT) es eliminado por drenaje y las perlas son retenidas y se lleva a cabo preferiblemente sin demora, por ejemplo, tan pronto como las perlas hayan formado o al cabo de 5, 10,20, 25, 30 minutos de su formación. El fluido de solidificación en exceso puede ser removido entonces utilizando una centrífuga (u otro aparato o máquina adaptada para remover el exceso de fluido) seguida por un secado de las perlas para remover agua o agua libre y/o remover una parte o todo el solvente adicional, por ejemplo etanol o alcohol isopropílico usado para disolver o facilitar la disolución del principio activo en las etapas precedentes seguido opcionalmente por lavado (por ejemplo cuando se utiliza acetato de etilo) y una subsecuente etapa de “secado” para remover el exceso de solvente (por ejemplo acetato de etilo). El alcohol isopropílico es un ejemplo de un solvente que es retirado preferiblemente más tarde en el proceso para reducir los

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celulosa, acetato trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de almidón, acetato ftalato de amilosa, acetato ftalato de polivinilo y butirato ftalato de polivinilo. Adicionalmente, cuando son compatibles, cualquier combinación de polímeros, puede ser mezclada para proveer perfiles de liberación controlados o direccionados.

El recubrimiento puede comprender adicionalmente al menos un excipiente soluble para incrementar la permeabilidad del material polimérico. Adecuadamente, el al menos un excipiente soluble es seleccionado de entre un polímero soluble, un surfactante, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar, y un alcohol de azúcar. Tales excipientes solubles incluyen, pero no se limitan a polivinil pirrolidona, polietilen glicol, cloruro de sodio, surfactantes tales como, por ejemplo, lauril sulfato de sodio y polisorbatos, ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico y ácido tartárico, azucares tales como, por ejemplo, dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa y sacarosa, alcoholes de azúcar tales como, por ejemplo, lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma de xantano, dextrinas y maltodextrinas. En algunas realizaciones, pueden utilizarse polivinil pirrolidona, manitol y/o polietilen glicol como excipientes solubles. El al menos un excipiente soluble puede ser utilizado en una cantidad que varía desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 10% en peso con base en el peso seco total del polímero.

Las modificaciones en las ratas de liberación, tales como para crear un retardo o extensión en la liberación, pueden ser alcanzadas en un cierto número de maneras. Los mecanismos pueden ser dependientes o independientes del pH local en el intestino, y también pueden basarse en la actividad enzimática local para alcanzar el efecto deseado. Ejemplos de formulaciones de liberación modificadas son conocidas en la técnica y están descritos, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,566.

Como se anotó anteriormente, el Surelease es un polímero de recubrimiento preferido particularmente obedeciendo a su carácter de disolución independiente del pH. Sin embargo, los inventores/solicitantes han encontrado que es difícil seleccionar la cantidad apropiada (ganancia en peso) de Surelease para alcanzar una disolución óptima. Se ha encontrado que demasiado Surelease lleva a una disolución incompleta (o demasiado lenta) mientras que demasiado poco lleva a una disolución demasiado rápida.

Los inventores/solicitantes han encontrado ahora sorprendentemente en una realización particular que por adición al SureleaseTM de un segundo polímero (por ejemplo un polisacárido, especialmente un heteropolisacárido) el cual es normalmente degradado por las enzimas bacterianas (y opcional o alternativamente por las enzimas pancreáticas u otras enzimas relevantes) se resuelve inesperadamente este problema y provee una flexibilidad en la modulación de la cantidad de polímero agregado a las miniperlas de la invención con el fin de alcanzar perfiles de disolución óptimos.

La invención por lo tanto también provee un nuevo recubrimiento para composiciones (sean o no de la invención) previsto para liberar su carga activa en el colon el cual es una combinación de etilcelulosa (formulada preferiblemente con un agente de emulsificación tal como, por ejemplo, oleato de amonio y/o un plastificante tal como, por ejemplo, sebacato de dibutilo o triglicéridos de cadena media) y un polisacárido susceptible de degradación por una enzima bacteriana encontrada normalmente en el colon. Tales polisacáridos incluyen sulfato de condroitina, pectina, dextrano, goma guar y amilasa, quitosano etc., y derivados de cualquiera de los anteriores. El quitosano es preferido particularmente en relación con la obtención de un perfil de liberación específico para el colon. La invención también incluye una composición que comprende una combinación de etilcelulosa (formulada preferiblemente con un agente de emulsificación tal como, por ejemplo, oleato de amonio y/o un plastificantes tal como, por ejemplo, sebacato de dibutilo o triglicéridos de cadena media) y un polisacárido susceptible de degradación con una enzima bacteriana encontrada normalmente en el colon; la composición puede incluir un vehículo líquido, por ejemplo agua.

El uso de polisacáridos por si mismos para propósitos de recubrimiento ha sido probado con éxito limitado. La mayor parte de los polisacáridos no almidonosos sufren de la desventaja de carecer de buenas propiedades de formación de películas. También, tienden a hincharse en el tracto gastrointestinal y a hacerse porosos, dando como resultado una liberación temprana del fármaco. Incluso la amilosa amorfa, la cual es resistente a la degradación por la alfa amilasa pancreática pero capaz de ser degradada por las enzimas bacterianas del colon tiene la desventaja de hincharse en medio acuoso aunque esto puede ser controlado incorporando polímeros insolubles tales como etilcelulosa y acrilatos en la película de amilosa. Sin embargo la amilosa no es soluble en agua y aunque los polisacáridos solubles en agua no están excluidos, los presentes inventores han encontrado que el uso de un polisacárido soluble en agua (WSP) susceptible de degradación enzimática bacteriana trae resultados particularmente ventajosos cuando se utiliza como recubrimiento de acuerdo con esta realización de la presente invención. Un polisacárido particularmente preferido en esta realización de la presente invención es la pectina. Pueden utilizarse diversas clases de pectina incluyendo pectina de diferentes grados disponible, esto es, con grados diferentes de metilación (DM), esto es, porcentaje de grupos carbonilo esterificados con metanol, por ejemplo pectinas con un DM de más de 50%, conocidas como pectinas de alto metoxi (HM) o pectinas de bajo metoxi (LM), o una combinación de pectinas que comprende una pectina HM y una pectina LM. También es posible en está realización utilizar

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Como se anotó previamente, puede ser deseable pero difícil formular principios activos líquidos, emulsificados o presolubilizados con surfactantes. Ejemplos individuales más abajo muestran, en una o más realizaciones de la invención, que es posible obtener formulaciones para administración oral que permiten la incorporación de surfactantes (o de cantidades suficientes de surfactante) en las mismas.

Como se discutió, los fármacos de péptidos tales como, por ejemplo, ciclosporina, calcitonina, niacina y lacticina, son difíciles de administrar oralmente o de formular para administración oral debido a las propiedades fisicoquímicas únicas de los péptidos que incluyen tamaño molecular, pobre solubilidad, corta vida media en plasma, requerimiento por mecanismos especializados para trasporte en membranas y susceptibilidad a la ruptura enzimática (intestinal, presistémica y sistémica). Ejemplos individuales más abajo muestran, en una o más realizaciones de la invención, que es posible proveer una solución a estos problemas. Por ejemplo, la invención provee, en una realización, una composición que comprende un fármaco de péptidos susceptible de ruptura enzimática, ácida o hidrolítica en donde la composición evita o reduce la ocurrencia de tales rupturas. Estos pueden ser medios fisicoquímicos, por ejemplo de barrera diferentes a la composición de la invención o químicos, por ejemplo base/álcali (por ejemplo NaOH) o ácido (por ejemplo ácido cítrico) para crear un medio protector alrededor del fármaco de péptido.

Además, ejemplos individuales más abajo muestran, en una o más realizaciones de la invención, que es posible abordar los retos y problemas de la formulación de la ciclosporina A para administración en el colon y/o en secciones del GIT desde donde está limitada la absorción de la ciclosporina.

Ejemplos individuales más abajo también muestran, en una o más realizaciones de la invención, que es posible proveer, por ejemplo sobre la base de experimentos in vitro, una composición que comprende un principio activo para liberación en el colon evitando la liberación en el tracto gastrointestinal más próximo; para evitar o reducir la variabilidad del perfil de liberación resultante de sistemas puros basados en pH y basados en el tiempo; para evitar y reducir la variabilidad entre intestinos saludables y enfermos; y con un tamaño de partícula que evita o reduce el retardo en el paso del píloro y/o reduce el tiempo de residencia en la unión íleo-cecal.

Ejemplos individuales más abajo también muestran, en una o más realizaciones de la invención, que es posible obtener una forma de dosificación oral que puede ser manufacturada de manera relativamente fácil.

Ejemplos

En los siguientes ejemplos 1 a 13 inclusive, se producen miniperlas como se describió en general. Al menos que se especifique otra cosa, las unidades usadas para describir las composiciones se proveen en peso 0/00 (por mil).

Una prueba importante llevada a cabo sobre las miniperlas resultantes es el ensayo de contenido. Esta prueba se relaciona con el principio activo y establece la proporción de principio activo que ha sido incorporada exitosamente en la miniperla después de su manufactura. Una muestra representativa del lote es utilizada para llevar a cabo este análisis. Típicamente se pesa una cantidad dada de la muestra y se extrae en un diluyente adecuado. Se utilizaron técnicas y metodologías estándar conocidas para personas experimentadas en la técnica por ejemplo, en relación con la Farmacopea establecida. Por ejemplo, en el caso de CyA, el diluyente usado es acetonitrilo/agua purificada/metanol/ácido orto-fosfórico en la siguiente relación 64%/32%/3.5%/0.5%. La extracción se lleva a cabo mediante tratamiento con sonicación de la muestra durante 2 horas, a temperatura ambiente, seguido por filtración y dilución a una concentración predeterminada, igual a la del estándar de referencia contra el cual se cuantifica la muestra. Una vez que la muestra ha sido preparada, se analiza a través de HPLC, con lo cual la muestra se pasa a través de una columna de acero empacada con sílica y luego se detecta a través de la absorbancia UV a una longitud de onda prefijada. Esto genera un cromatograma, el cual produce un pico y un área de pico. Las áreas de pico son utilizadas entonces para calcular el porcentaje de ingrediente activo presente en la muestra.

Es ideal alcanzar el 100% de incorporación en el ensayo de contenido aunque en la práctica son aceptables niveles de incorporación más bajos (nótese que el error de medición ocasional puede llevar a cifras ligeramente por encima de 100%). El ensayo de contenido (algunas veces denominado CA) por lo tanto es una medida de la “calidad” de la formulación en el sentido de que una formulación que falle en incorporar suficiente principio activo es de calidad inferior que una capaz de incorporarlo a una proporción más alta. Los presentes inventores/solicitantes han utilizado está medida junto con otras para definir los parámetros de la composición de la invención, por ejemplo el tipo de componentes que la composición puede comprender y en qué cantidades.

Otra prueba llevada a cabo con los ejemplos que siguen es la prueba de disolución la cual obtiene un perfil de disolución para la composición de la invención. Típicamente está prueba se lleva a cabo utilizando un aparato U.S.P. Tipo II (de paleta) a 37°C y 50 rpm, en un regulador de pH 6.8. Se registran diversos puntos de tiempo por ejemplo la proporción disuelta en el periodo desde el inicio (0 horas) hasta 4 horas, luego hasta 6 horas, luego hasta 8 horas, etc. En general (pero esto depende de objetivos específicos), cuanto más largo sea el tiempo que continua el experimento, más principio activo se

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1h

104,55

2h

103,48

3h

108,24

La carga de CyA fue 8% p/p. Ejemplo 6 En comparación con el Ejemplo 1, la carga de CyA fue incrementada disminuyendo la relación de peso entre la fase oleosa

y la solución de gelatina de 1:8 a 1:7.

CyA

103.23

Gelatina

504.16

D-Sorbitol

58.21

SDS

23.00

Transcutol HP

160.91

Cremophor EL

84.98

Labrafac Lipophile 1349 WL

65.51

Este Ejemplo 6 contenía 91% del CyA teórico, y mostró el siguiente perfil de liberación:

0

0

0.5h

79,60

1h

88,04

2h

90,22

3h

89,76

6h

86,28

Ejemplo 7

De la misma forma que en el Ejemplo 5, se manufacturó la siguiente composición. El resultado del ensayo de contenido fue de 87%:

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Gelatina

538.67

D-Sorbitol

72.86

SDS

23.08

Epax 6000 TG

140.85

Labrafil M 1944 CS

141.69

Ejemplo 8

De la misma forma que en el Ejemplo 7, se manufacturó la siguiente composición. El resultado del ensayo de contenido fue 75%:

CyA

86.80

Gelatina

610.08

SDS

25.41

Epax 6000 TG

138.33

Labrafil M 1944 CS

139.36

Ejemplo 9

De la misma forma que en el Ejemplo 8, se manufacturó la siguiente composición. El resultado del ensayo de contenido fue de 79%:

CyA

74.80

Gelatina

600.63

SDS

25.28

Epax 6000 TG

149.91

Labrafil M 1944 CS

149.93

10

Ejemplo 10

De manera similar al ejemplo 9, se manufacturó la siguiente composición. Fue posible incrementar la concentración de CyA y la incorporación en las perlas. Las preocupaciones durante la manufactura incluyeron la viscosidad de la solución y la forma de las perlas, las cuales fueron de cola larga. El resultado del ensayo de contenido fue de 97%:

15 Disolución

CyA

106.59

Gelatina

605.06 0 0

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Disolución

SDS

40.21

Gelatina

492.38

Transcutol HP

164.36

D-Sorbitol

56.69

0

0,00

0.5h

64,80

1h

71,48

3h

73,79

4h

78,04

Ejemplos con Tacrolimus

5 Las perlas ejemplificadas en los Ejemplos 18 a 23 fueron hechas a la manera de los Ejemplos 1 a 13.

Ejemplo 18a (no de acuerdo con la invención)

En este ejemplo, la fase oleosa estaba hecha de Labrafil M 1944 CS (40% p/p), Tween 80 (30% p/p) y Transcutol P (30% p/p). La relación en peso de la fase oleosa fue 1:8 y esta produjo perlas de buena calidad (perlas preparadas con la misma relación de fase oleosa a solución de gelatina de 1:6 resultaron pegajosas). La incorporación del fármaco fue de 93.5% y la

10 composición y el perfil de liberación fueron como sigue:

Composición

mg/g

Tacrolimus

11.10

Gelatina

506.80

D-Sorbitol

70.64

Ácido ascórbico*

48.40

Transcutol

108.77

Tween 80

106.19

Labrafil M 1944 CS

148.09

*Se utiliza ácido ascórbico como antioxidante.

Disolución (dos medios)

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0

0

0

1

47,22 73.26

3

49,00 76,76

4

44,39 68,86

6

50,91 70,20

8

53,52 71,02

12

66,75 70,15

16

52,67 79,90

Ejemplo 18b (no de acuerdo con la invención)

En este Ejemplo, no se utilizó Transcutol y el API fue disuelto en EtOH, luego se agregaron Labrafil M 1944 CS y Tween 80, finalmente se evaporó el EtOH durante la noche. La solución de gelatina fue agregada manteniendo la relación en peso en

1:8. El ensayo de contenido fue de 81.55% mientras que la composición y el perfil de disolución fueron como sigue:

Composición

mg/g

Tacrolimus

15.78

Gelatina

496.88

D-Sorbitol

67.33

Ácido ascórbico

47.35

Tween 80

146.26

Labrafil M 1944 CS

202.66

Disolución en tres medias:

Tiempo (h)

Agua 0.15% SDS 0.3% SDS

1

40,72 66,4 78,73

3

42,24 61,01 72,46

4

44,23 59,95 79,39

6

45,59 64,24 77,96

10 Ejemplo 19

En este Ejemplo se decidió utilizar Transcutol HP como solubilizador y SDS como surfactante en la solución de gelatina. El ensayo de contenido fue de 98% mientras que la composición y el perfil de disolución fueron:

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Composición

mg/g

Tacrolimus

14.57

Gelatina

496.03

D-Sorbitol

67.60

SDS

23.70

Ácido ascórbico

47.33

Transcutol

104.87

Tween 80

105.45

Labrafil M 1944 CS

140.45

Tiempo (horas)

Agua 0.15% SDS 0.3% SDS

1

67.68 Sin muestra 91.09

2

67.71 67.35 90.98

3

66.10 69.63 90.71

6

63.50 63.86 90.15

Ejemplo 20

En este ejemplo, se introdujo HPMC E 100 (100 es la viscosidad en mPa/s de una solución de HPMC al 1%) como inhibidor de la cristalización. Se requirió una agitación más vigorosa puesto que la HPMC no es completamente soluble en la solución de gelatina. El ensayo de contenido fue de 102% y la composición y los perfiles de disolución como siguen:

Tacrolimus

14.95

Gelatina

506.10

Transcutol HP

107.06

Labrafil M 1944 CS

142.77

Tween 80

106.60

SDS

23.95

HPMC

29.76

D-Sorbitol

68.82

Perfil de disolución:

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H20

0.15% SDS 0.3% SDS

0h

0,00 0,00 0,00

1h

7,77 25,73 45,03

3h

34,85 58,39 85,75

4h

43,61 67,23 89,75

6h

55,24 78,30 90,02

12h

67,09 89,55 91,76

18h

20,92 90,40 92,47

24h

11,22 91,80 93,32

En agua, el descenso de la liberación de CyA entre 12 y 24 horas fue debido a la precipitación de API con el tiempo. Con el fin de estimar la cantidad real de fármaco disuelto, el contenido en fármaco en la cubierta de recubrimiento después de la disolución (fantasmas) fue analizada y se encontró que era 11.5%, esto es, casi el 90% de la CyA fue liberada en el agua después de 24 horas.

Ejemplo 27

Las perlas cubiertas del Ejemplo 26 fueron cubiertas adicionalmente para obtener una ganancia en peso de Surelease de 4.89% como recubrimiento global para dar los siguientes perfiles de disolución:

H20

0.15% SDS 0.3% SDS

0h

0,00 0,00 0,00

1h

6,23 2,10 3,92

3h

14,51 12,70 38,10

4h

23,97 23,07 48,87

6h

38,23 36,53 63,30

12h

57,33 61,17 85,69

18h

30,18 76,78 91,33

24h

13,65 84,35 93,08

Muestra fantasma

12,55

Ejemplo 28

Las perlas del Ejemplo 11 fueron recubiertas con una ganancia en peso de Surelease de 3.5% y dieron el siguiente perfil de liberación:

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37.5 mg

H2O 0.15% SDS 0.3% SDS

0

0.00 0.00 0.00

1

1.02 1.36 2.83

3

3.43 9.11 30.13

4

5.94 13.01 37.39

6

10.91 19.24 48.18

12

12.14 33.00 70.88

18

8.72 41.77 81.42

24

7.50 47.11 84.88

Fantasma

48,41 43.62

Ejemplo 33

Las perlas del Ejemplo 17 fueron cubiertas con una ganancia en peso de 3.6% de Surelease para dar el siguiente perfil de disolución:

H20

0.15% SDS

0h

0.00 0.00

1h

36.50 67.11

3h

65.64 92.00

4h

70.23 93.70

6h

62.61 94.64

12h

28.65 95.04

16h

11.94 94.56

18h

9.66 94.50

20h

7.50 94.76

24h

6.86 95.08

Fantasma

12,86%

Ejemplo 34

Las perlas del Ejemplo 17 fueron cubiertas con una ganancia en peso de 5.4% de Surelease para dar el siguiente perfil de disolución: (Surelease al 5.4%)

imagen51

58

imagen52

E10720773

09-02-2015

La perlas del Ejemplo 17 fueron cubiertas con Nutrateric, que es una asociación de Surelease y alginato de Na, a una ganancia en peso de 4.6%de Surelease/alginato en una relación de 85/15. Este dio los siguientes perfiles de disolución (4.6% de Nutrateric 85/15)

H20

0.15% SDS

0h

0 0

1h

36.33 91.88

3h

40.6 96.27

4h

39.95 96.3

6h

37.15 96.68

12h

23.42 96.83

16h

14.39 96.17

18h

11.23 95.46

20h

9.03 95.29

24h

6.82 94.77

Fantasma

22.40 1.86

Ejemplo 37

Las perlas del Ejemplo 17 fueron cubiertas con Nutrateric, que es una asociación de Surelease y alginato de Na, a una ganancia en peso de 11.3% usando Surelease/alginato en una relación de 85/15. Este dio los siguientes perfiles de liberación:

(11.3% de Nutrateric 85/15)

H20

0.15% SDS

0h

0 0

1h

30.95 90.13

3h

38.79 95.04

4h

38.81 95.35

6h

37.61 95.51

12h

22.81 96.21

16h

14.18 96.47

18h

10.86 96.1

20h

8.64 96.11

24h

6.39 96.14

Fantasma

23.33 2.23

10

Ejemplo 38

60

imagen53

imagen54

20h

12.31 40.17

24h

13.42 43.52

Fantasma

31.42 63.14

Ejemplo 42

Las miniperlas del Ejemplo 17 fueron recubiertas con una combinación de Surelease y pectina en una relación de 98/2 para una ganancia total en peso de 16.57% para dar el siguiente perfil de disolución en tres medios: agua desionizada con pectinasa, solución salina regulada con fosfato y solución reguladora de Hanks con SDS y pectinasa:

(Surelease/Pectina 98/2 al 16.57%)

DiH20 c. 0.5% Pectinasa

PBS pH 7.4 50/50 Hanks/H20; 0.1% SDS; 0.5% Pectinasa

0h

0.00 0.00 0.00

1h

4.81 7.88 8.75

3h

17.07 37.55 40.00

4h

19.52 46.15 48.90

6h

19.26 56.90 62.15

12h

12.35 71.13 79.03

16h

10.45 73.61 84.29

18h

11.06 72.40 86.03

20h

14.80 65.29 88.32

24h

35.37 54.74 83.66

Fantasma

28,11% 14.36% 11.23%

10 La disolución se llevó a cabo con la adición de pectinasa

Ejemplo 43

Las miniperlas del Ejemplo 17 fueron cubiertas con una combinación de Surelease y pectina en una relación de 98/2 para una ganancia total en peso de 22.5% para dar el siguiente perfil de disolución en un medio variado con el trascurso del experimento de disolución (la columna de la mitad es tiempo en horas) iniciando con ácido clorhídrico y conmutando a

15 regulador de fosfato-acetato (PA) inicialmente con SDS:

(Surelease/Pectina 98:2 al 22.5%)

imagen55

63

imagen56

Este Ejemplo es similar al Ejemplo 44 excepto que la ganancia de peso se incremento al 15%. Este dio el siguiente perfil de disolución:

(Surelease/Pectina 99:1 al 15%)

0h

0.1N HCl 0.00

1h

0.1N HCl 0.00

2h

0.1N HCl 0.00

3h

P-A Regulador 0.1% SDS pH = 7 1.05

4h

P-A Regulador 0.1% SDS pH = 7 4.72

6h

P-A Regulador pH = 7 16.81

12h

P-A Regulador pH = 7 17.71

16h

P-A Regulador pH = 7 21.94

18h

P-A Regulador pH = 7 25.25

20h

P-A Regulador pH = 7 25.94

24h

P-A Regulador pH = 7 55.11

Fantasma

10.31

La cantidad baja de muestra fantasma sugiere que la disolución real después de 24 horas fue superior al 55% registrado, de tal manera que el SDS al 0.1% fue mantenido de la hora 3ª a la 24ª para alcanzar el siguiente perfil:

0h

0.1N HCl 0.00

1h

0.1N HCl 0.00

2h

0.1N HCl 0.00

3h

P-A Regulador 0.1% SDS pH = 7 1.28

4h

P-A Regulador 0.1% SDS pH = 7 5.91

6h

P-A Regulador 0.1% SDS pH = 7 32.17

12h

P-A Regulador 0.1% SDS pH = 7 64.87

16h

P-A Regulador 0.1% SDS pH = 7 70.83

18h

P-A Regulador 0.1% SDS pH = 7 77.71

20h

P-A Regulador 0.1% SDS pH = 7 79.90

24h

P-A Regulador 0.1% SDS pH = 7 89.18

Así, en este Ejemplo, el 89% del API fue liberado después de 24 horas lo cual está en concordancia con los resultados fantasma obtenido.

65

imagen57

imagen58

imagen59

imagen60

Composición

mg/g

Span 85

10-20

Tween 80

25-35

Gelatina

450-550

D-Sorbitol

30-60

NaOH

5-10

HPMCP

30-60

rCTB es la subunidad B recombinante de la toxina del cólera (reemplaza a la ovalbúmina del Ejemplo 51). La composición de las fases acuosa y oleosa es la misma del Ejemplo 1, siendo la única referencia la adición de parte del Tween 80 a la fase acuosa.

Ejemplo 53 (no de acuerdo con la invención)

Composición

mg/g

rCTB

1-5

alfaGalCer

1-5

Montanide ISA 720

60-100

Labrafil M 1944 CS

200-260

Span 85

5-20

Tween 80

20-50

Gelatina

500-600

D-Sorbitol

50-70

En este Ejemplo, no se usaron HPMCP ni NaoH en la fase acuosa. Las perlas preparadas fueron cubiertas entonces con 5.5% de L 30-D 55, un polímero de Evonik soluble por encima de pH 5.5. También en este ejemplo (como para el ejemplo 52) el Tween 80 fue disuelto parcialmente en la fase acuosa. La relación empleada entre las dos fases se incrementó a 1:9.

10 Formulaciones adicionales con Tacrolimus

Ejemplo 54 (no de acuerdo con la invención)

Los siguientes tres ejemplos ilustran las formulaciones de acuerdo con la invención que están hecho siguiendo el proceso descrito en el ejemplo 48 pero utilizando las cantidades de ingredientes mencionadas en la tablas más abajo y utilizando Tacrolimus en vez de CyA. Sin embargo, la fase oleosa (Solutol) fue calentada a 40-50°C antes de agregar y disolver el

15 Tacrolimus y el BHT en la misma.

Composición

mg/g

Tacrolimus

21.21

70

imagen61

imagen62

imagen63

imagen64

Tiempo (H)

Replicado 1 (%) Replicado 2 (%) Media

1

0 0 0

2

0 0 0

3

4.1 0 2.05

4

18.3 27.6 22.95

6

47.8 67 57.4

12

69.1 85.4 77.25

16

74.3 88.4 81.35

18

76.5 91.9 84.2

20

77.7 87.3 82.5

24

79.9 92.7 86.3

Aceite de maíz

Tiempo (H)

Replicado 1 (%) Replicado 2 (%) Media

1

1

7.8 4.4

2

0 16.5 8.25

3

16.8 49.4 33.1

4

29.2 61.7 45.45

6

63 73.3 68.15

12

69.6 83.6 76.6

16

73.5 85.8 79.65

18

75.3 86.6 80.95

20

77.2 70 73.6

24

79.4 88.4 83.9

Labrafac

Tiempo (H)

Replicado 1 (%) Replicado 2 (%) Media

1

0 0 0

75

imagen65

imagen66

imagen67

imagen68

imagen69

imagen70

imagen71

imagen72

imagen73

Claims (1)

1. imagen1

   imagen2

   imagen3

   imagen4