LV11820B - Carbamazepine medicament with retarded active substance release - Google Patents
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Description
LV 11820
Carbamazepin - Arzneiform mit verzogerter VVirkstofffreisetzung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer oral applizierbaren Carbamazepin-Arzneiform mit verzogerter VVirkstofffreisetzung.
Carbamazepin, ein 5 H-Dibenz[b,/]azepin-5-carboxamid, vvird insbesondere als Antiepileptikum eingesetzt.
Handelsūbliche Darreichungsformen sind Tabletten mit ,200 mg VVirkstoff, Retardtabletten mit 200 bis 600 mg VVirkstoff und Sirupe.
Bekannterweise biidet Carbamazepin bei Kontakt mit VVasser in kūrzester Zeit ein Dihydrat. Schon beirn Granulieren im Intensivmischer oder im VVirbelschichtgranulator mit vvāfirigen Granuiierfiūssigkeiten setzt die Dihydratbildung ein. Dieses Dihydrat liegt kristallin in Form von Nadeln vor, vvelche bis zu einer TeilchengroSe von'500 pm anwachsen konnen. Das vvirkt sich negativ auf die VVeiterverarbeitung, besonders bei derAusbildung von retardierenden Ūberzūgen aus.
Die bekannten Hersteilungsverfahren verzichten deshalb auf vvāBrige Medien und bevorzugen den Einsatz von organischen Losungsmitteln.
Die Retardierung eines VVirkstoffs kann auf uņterschiedliche Art und VVeise erfolgen. Fūr Carbamazepins wird in der DE-PS 32 77 520 eine Formulierung beschrieben, bei der der VVirkstoff mit ūblichen Tablettierhilfsstoffen gemischt und zu einem Kern verpreSt oder in Kapseln gefullt vvird. Der Kem bzw. die Kapsel vvird mit einem in Isopropanol gelosten Methacry!saure-Methacryl-sāuremethylester-Gemisch, das Acetyltributylcitrat als VVeichmacher enthālt, uberzogen. Durch den Einsatz eines organischen Losungsmittels vvird so die Dihydratbildung des Carbamazepins verhindert.
In der DE-PS 38 68 077 und DE-PS 37 25 824 vvird eine Carbamazepin-Hilfsstoffkomposition beansprucht, die ein Schutzkolloid enthālt, vvelches das Kristallvvachstum von Carbamazepin in Gegenvvart von VVasser inhibiert.
Der carbamazepinhaltige Kern vvird hier mit einer organischen Losung von Celluloseacetat uberzogen. In den Fīlm vvird in geeigneter VVeise eine Passage in Form eines Loches eingebracht. - 2 -
Die Verfahren zur Hersteliung dieser Formulierungen haben den Nachteil, daft die Arbeiten mit organischen Losungsmitteln ausgefuhrt werden mussen, was eine Umvveltbelastung zur Folge hat beziehungsweise hohen Aufvvand und Kosten bedeutet. VVeiterhin sind diese wie oben beschrieben hergestellten Arzneiformen (Tabletten bzw. Kapseln) nicht teilbar, da bei einerTeilung die Hūlle beschādigt wird und damit auch die Retardwirkung verloren geht.
Somit sind die Dosierungsmoglichkeiten einschrānkt.
Desweiteren sind Zubereitungen (Tabletten) bekannt, die bei einerTeilung oder bei dem Zerfall in einzelne Partikel in Flūssigkeiten aufi>erhalb oder innerhalb des Magen-Darm-Trakts ihre Retardvvirkung nicht veriieren.
In Pharm. Ind. 55, Nr.10 (1993) S. 940-947 werden feste orale Zubereitungen , in denen einzelne Partikel mit vvāBrigen Dispersionen aus Copolymeren der Methacrylsāure und Methylmethacryisāureestern uberžogen und zu Tabletten verpreSt werden, beschrieben. Durcb Zugabe von 25-50 % Hilfsstoffe wird ein schnellerer Zerfall der Tabletten erreicht. Die Zugabe eines VVeichmachers ermoglicht eine wesentliche Erhohung der ReiBdehnung des Clberzuges und gevvahrleistet die mechanische. Stabilitāt.
Genannt wird hierbei der Clberzug von Paracetamol-, Kaliumchlorid- und Acetylsalicylsāure-Wirkstoffkristallen, Theophyllin-Granulat und Indomedacin-und Theophyllin-Pellets.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein geeignetes Verfahren zur Hersteliung einer Carbamazepin-Arzneiform bereitzustellen, in welchem trotz Einsatz von Wasser als Lčsungs- oder Dispersionsmittel das mit der Dihydratbildung des Carbamazepins verbundene Kristallvvachstum verhindert und damit die Freisetzung des Carbamazepins ausreichend verzogert wird. - 3 - LV 11820
Die Aufgabe vvurde erfindungsgemāB dadurch gelost, dafi Filmbiidner in Kombination mit einem VVeichmacher als vvāErige Losung und/oder Dispersion auf Carbamazepin aufgesprūht werden. Das ūberzogene Carbamazepin kann gegebenenfalls mit vveiteren Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten verpreftt oder in Kapseln gefūllt werden. FCir die Retardierung des Carbamazepin werden ais Filmbiidner Polymeth-acryiatdispersionen eingesetzt. Bevorzugt vverden dabei: - Gemisch aus Polyethylacrylat und Polymethylmethacrylat im Verhāltnis 2 : 1 (Eudragit® NE 30D), - Gemisch aus Polyethyiacrylat, PoIymethylmethacrylat und Polytrimethylammonioethylmethacrylat-chlorid im Gemisch 1 : 2 : 0,1 (Eudragit® RS 30 D) oder - das vorstehend genannte Gemisch im Verhāltnis 1 : 2 : 0,2 (Eudragit® RL 30 D)
Als vvasserlosliche VVeichmacher kommen beispielsweise Glyceroltriacetat oder. Triethylcitrat in Frage. Diese werden in einem Verhāltnis von Lacktrocken-substanz zu VVeichmacher wie 1 : 0,05 bis 1 : 0,25, vorzugsvveise von 1 : 0,15 bis 1 : 0,22 eingesetzt.
Das Verhāltnis von Carbamazepin zu Filmbiidner zu richtet sich.nach dem zu erzielenden Retardierungseffekt und betrāgt 1 : 0,03 bi$ 1 : 0,5.
Insbesondere wird ein Verhāltnis von Carbamazepin zu Filmbiidner von 1 : 0,05 bis 1 : 0,1 angevvendet, vorzugsweise jedoch 1 : 0,05 bis 1 : 0,08.
Die Freisetzungskurven fūr solche unterschiedlichen Verhāltnisse von Carbamazepin zu Filmbiidner sind in derAbb. 1 dargestellt. Als Methode vvurde der Dissolutins Tēst der USP XXII fur Carbamazepin angevvendet (Medium: VVasser mit 1 % Natriumdodecylsulfatzusatz). - 4 - LJberraschenderweise korinte durch die erfindungsgenr^e Zusammensetzung der Carbamazepin-Arzneiform die bekanntermaBen bei Kontakt des Carbamazepins mit VVasser spontan einsetzende Dihydratbildung, die verbunden ist mit einem nadelfčrmigen Kristallwachstum und dam.it schlechten Verarbeitbarkeit verhindert werden.
Der Filmbildner in Kombination mit einem VVeichmacher wird als wāftrige Losung und/oder Dispersion vorteilhafterweise in einem VVirbelschicht-granulator aufgesprūht.
Zur Dispersion konnen zusātzlich zur Verhinderung des Verklebens der ūberzogenen Partike! Trennmittel zugesetzt und/oder in der VVirbelschicht als als separate Suspension nachtrāglich aufgesprūht werden.
Beispielsweise wird Talkum in einem Konzentrationsverhāltnis von Lacktrockensubstanz zu Trennmittel wie 1 : 0,4 bis 1 : 1, vorzugsweise 1 : 0,45 bis 1 : 0,55 aufgetragen.
Den ūberzogenen Carbamazepinkristallen konnen in an sich bekannter Weise weitere galenische Hilfsstoffe zugemischt vverden. Die so hergestellten Mischungen oder auch die ūberzogenen Kristalle lassen sich dann in Hartgelatinekapseln abfūllen oderzu teilbaren Tabletten verpressen. Die mit der genannten VVeiterverarbeitung der ūberzogenen Carbamazepins verbundene mechanische Belastung der Einzelpartikel, insbesondere bei der Tablettierung, fūhrt nicht zur Beschādigung des Filmūberzugs.
Die Endarzneiform zeigt die gleiche Verzogerung der Losungsgeschwindigkeit, geprūft nach der Methode der USP XXII fūr Carbamazepin, wie das uberzogene Carbamazepin (Abb.2). - 5 - - 5 - LV 11820
Das erfindungsgemāBe Verfahren soli anhand der Ausfūhrungsbeispiele nāher erlāutert werden:
Beispiel 1
Aus 2,23 kg Eudragit RS 30 D, 135 g Glyceroltriacetat gelāst in 2,35 I Wasser und 325 g Talkum suspendiert in 1 I VVasser wird eine Suspension hergestellt. Die Suspension wird im VVirbelschichtgranulator WSG 15 (Fa.Glatt) auf 10 kg Carbamazepin augesprūht. Danach wird eine Suspension von 625 g Talkum in 2 I VVasser aufgesprūht. Das so erhaltene Granulat wird mit 914 £ Mikrokristalliner Cellulose, 653 g unloslichen Polyvidon, 70 g hochdispersen Siliciumdioxid und 35 g Magnesiumstearat gemischt.
Die Mischung wird zu Tabletten mit einem VVirkstoffgehalt von 200, 400 oder 600 mg Carbamazepinn verpreBt oder die entspreehende Menge Granulat wird in Kapseln der GrāBe 1 gefulit.
Beispiel 2
Aus 340 g Eudragit RS 30 D, 20,4 g Triethylcitrat gelost in 0,3 I VVasser und 40 g Talcum suspendiert in 0,1 I VVasser wird eine Suspension hergestellt. Die Suspension wird im VVirbelschichtgranulator GPCG 1 (Fa.Glatt) bei einer Produkttemperatur von 27 - 30°C auf 1 kg Carbamazepin aufgesprūht.
Das so erhaltene Granulat wird mit 65 g Mikrokristalliner Cellulose, 65 g unloslichen Polyvidon, 7 g hochdispersen Siliciumdioxid und 3,5 g Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird zu Tabletten mit einem VVirkstoffgehalt von 200, 400 oder 600 mg Carbamazepinn verpreBt oder die entspreehende Menge Granulat wird in Kapseln der GroBe 1 gefulit. - 6 -
Beispiel 3
Aus 29 g Eudragit NE 30 D, 1,3 g Glyceroltriacetat gelost in 0,03 i VVasser und 9 g Talcum suspendiert in 0,03 I VVasser wird eine Suspension hergestellt. Die Suspension wird im VVirbelschichtgranulator UNI
Glatt bei einer Produkttemperatur von 27 - 30°C auf 250 g Carbamazepin aufgesprūht. Das so erhaltene Granulat wird mit 16 g Mikrokristalliner Cellulose, 16 g unloslichen Polyvidon, 2 g hochdispersen Siliciumdioxid und 1 g Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird zu Tabletten mit einem VVirkstoffgehalt von 200, 400 oder 600 mg Carbamazepinn verpreftt oder die entsprechende Menge Granulat wird in Kapseln der GrofJe 1 gefullt. - 7 - - 7 - LV 11820
Patentanspruche 1. Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin - Arzneiform mit verzogerter VVirkstofffreisetzung dadurch gekennzeichnet, daB Filmbildner in Kombination mit VVeichmacher als vvāBrige Losung und/oder Dispersion āuf Carbamazepin in einem Wirbelschichtgfanulator aufgesprūht vverden. 2. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daB als Filmbildner Polymethacrylatgemische wie Polyethylacrylat und Polymethylmethacrylat im Verhāltnis 2:1, Poiyethylacry(at, Polymethyl-methacrylat und PolytrimethyN ammonioethylmethacrylat-chiorid im Gemisch 1 : 2 : 0,1 oder 1:2: 0,2 eingesetzt vverden. 3. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet,. daB das Verhāltnis von Carbamazepin zu Filmbildner 1 : 0,03 bis 1 : 0,5 betrāgt. 4. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daB Filmbildner in Kombination mit VVeichmacher im Verhāltnis 1 : 0,05 bis 1 : 0,25 eingesetzt vverden. 5. Verfahren nach den Ansprūchen 1 und 4 dadurch gekennzeichnet, daB das Verhāltnis Filmbildner zu VVeichmacher vorzugsvveise 1 : 0,15 bis 1 : 0,22 betrāgt. 6. Verfahren nach den Ansprūchen 1 , 4 und 5 dadurch gekennzeichnet, daB als VVeichmacher Glyceroltriacetat oder Triethylcitrat eingesetzt vverden. - 8- 7. Verfahren nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daO gegebenenfalls der Filmbildnerdispersion Trennmittel, vvie Talkum, im Verhāltnis 1 : 0,4 bis 1 1 zugesetzt und/oder in der Wirbelschicht als separate Suspension nachtrāglich aufgesprūht werden. 8. Verfahren nach den Ansprūchen 1 bis7 dadurch gekennzeichnet, da(i das uberzogene Carbamazepin mit vveiteren Hilfsstoffen gemischt, zu teilbaren Tabletten verpreOt oder in Kapsein gefūllt wird. 9. Verfahren nach den Ansprūchen 1 bis 7 dadurch gekennzeichnet, das Ciberzogenen Carbamazepin ohne vveitere Hilfsstoffe in Kapsein gefūllt wird. LV 11820
CARBAMAZEPIN-ARZNEIFORM MIT VERZČGERTER VVIRKSTOFFFREISETZUNG
Zusammenfassung
Die Erfindung betrifft eine oral applizierbare Carbamazepin-Arzneiform mit verzogerter Wirkstofffreisetzung. Hierbei wird eine weichmacherhaltige vvāprige Polymerdispersion aut die Carbamazepinkristalle aufgetragen ohne dap eine Dihydratbildung des Carbamazepins eintritt. Die vvāprig uberzogenen Carbamazepinkristalle konnen mit geeigneten Hilfsstoften gemischt, zu teilbaren Tabletten verarbeitet oder in Kapseln abgefiillt vverden. - 9 - LV 11820
Abbildung 1: freigesetztes Carbamazepin (%j
Zeit [minj * = 31,7% Eudragit RS 30 D (Lacktrockensubstanz) bezogen auf
Carbamazepin + . = 6,7% Eudragit RS 30 D (Lacktrockensubstanz) bezogen auf
Carbamazepin □ = 5,0% Eudragit RS 30 D (Lacktrockensubstanz) bezogen auf
Carbamazepin - 10 - - 10 - LV 11820
Abbildung 2: freigesetztes Carbamazepin \%\
□ = Wirkstofffreisetzung aus Granulat + = Wirkstofffreisetzung aus Tabietten
Claims (9)
- LV 11820 KARBAMAZEPĪNA ĀRSTNIECISKĀ FORMA AR PALĒNINĀTU AKTĪVĀS VIELAS IZDALĪŠANOS Izgudrojuma formula 1. Karbamazepīna ārstnieciskās formas ar palēninātu aktīvās vielas izdalīšanos iegūšanas paņēmiens, kas atšķiras ar to, ka plēvesveidotājus salikumā ar mīkstinātājiem ūdens šķīduma un/vai dispersijas veidā uzsmidzina karbamazepīnam granulatorā ar verdošo slāni.
- 2. Paņēmiens saskaņā ar 1.punktu, kas atšķiras ar to, ka par plēvesveidotājiem lieto polimetakrilātu maisījumus, piemēram, polietilakrilāta un polimetilmetakrilāta maisījumu attiecībā 2:1, polietilakrilāta, polimetilmetakrilāta un politrimetilamonioetilmetakrilāta hlorīda maisījumu attiecībā 1:2:0,1 vai 1:2:0,2.
- 3. Paņēmiens saskaņā ar 1.punktu, kas atšķiras ar to, ka karbamazepīna un plēvesveidotāja attiecība ir no 1:0,03 līdz 1:0,5.
- 4. Paņēmiens saskaņā ar 1.punktu, kas a t š ķ i r a s ar to, ka plēvesveidotājus lieto salikumā ar mīkstinātājiem attiecībā no 1:0,05 līdz 1:0,25.
- 5. Paņēmiens saskaņā ar punktiem no 1. līdz 4., kas atšķiras ar to, ka plēvesveidotāja un mīkstinātāja optimālā attiecība ir no 1:0,15 līdz 1:0,22.
- 6. Paņēmiens saskaņā ar punktiem 1., 4. un 5., kas atšķiras ar to, ka par mīkstinātājiem lieto glicerīntriacetātu vai trietilcitrātu. -2-
- 7. Paņēmiens saskaņā ar 1.punktu, kas atšķiras ar to, ka vajadzības gadījumā plēvesveidotāja dispersijai pievieno irdinātājus, piemēram, talku, attiecībā no 1:0,4 līdz 1:1, un/vai izsmidzina tos vēlāk verdošajā slānī atsevišķas suspensijas veidā.
- 8. Paņēmiens saskaņā ar punktiem no 1 līdz 7., kas atšķiras ar to, ka pārklāto karbamazepīnu samaisa ar citām palīgvielām, presē dalāmās tabletes vai fasē kapsulās.
- 9. Paņēmiens saskaņā ar punktiem no 1. līdz 7., kas atšķiras ar to, ka karbamazepīnu ar pārklājumu fasē kapsulās bez citām palīgvielām.
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