CN108686214B - 复方降压药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种钙拮抗剂药物和5‑HT1A受体激动剂药物联合施用在制备治疗和预防高血压的药物中的用途。以及一种降压药物组合物，其特征在于，所述降压药物组合物包括治疗有效量的钙拮抗剂及其活性代谢产物、治疗有效量的5‑HT1A受体激动剂及其活性代谢产物、和药学上可接受的载体。将钙拮抗剂的药物与5‑HT1A受体激动剂药物联用能够显著增强降压效果，且能够减少钙拮抗剂的副作用。特别地，将钙拮抗剂和5‑HT1A受体激动剂制成复方制剂作为降压药物，较联合用药相比，更具有预料不到的降压效果、减少钙拮抗剂产生的包括便秘和心率过快在内的副作用。

Description

复方降压药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及降压药物与5-HT1A受体激动剂联合施用，和一种复方降压药物组合物及其用途。
背景技术
原发性高血压是最常见的慢性疾病之一，是引起严重的心血管病如心肌梗塞、脑卒中，以及肾脏疾病等的主要原因。高血压病在我国患病率为27.2％，目前已有1.3亿多患者，并且高血压患病率的增加迅速(与1991年调查相比)，35～44岁人群高血压患病率增长率男性为74％，女性为62％(顾东风，Jiang He，吴锡桂，et al.中国成年人高血压患病率、知晓率、治疗和控制状况.中华预防医学杂志，2003，37(2)：84～89)。血压升高是脑卒中和冠心病发病的独立危险因素，血压升高增加心力衰竭和肾脏疾病的危险。治疗高血压病人的主要目的是最大限度地降低心血管病的死亡和病残的总危险，药物降低血压可以有效地降低心血管并发症的发病率和死亡率，防止脑卒中、冠心病、心力衰竭和肾脏疾病的发生和发展。
当前常用的用于降压的药物主要为：利尿药、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体(AT1)拮抗剂、钙拮抗剂和α-受体阻滞剂。临床统计，在我国和美国高血压的治疗率分别为28.2％和59％，其控制率分别仅为8.1％和34％(李艳芳，胡亦新，郭广宏等.依那普利和氯沙坦对自发性高血压大鼠同型半胱氨酸及一氧化氮水平的影响.中国循环杂志，2002；17(5):392～4)。可见，目前高血压药物治疗的降压作用仍不能尽如人意。
统计表明，钙拮抗剂是目前市售的最常用的一线降压剂。钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能抑制跨膜Ca2+内流和/或细胞内的Ca2+释放，降低细胞内游离Ca2+浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收缩力，使肌细胞松弛、血管扩张，降低外周血管阻力，从而使血压降低。临床上钙拮抗剂用于治疗心绞痛、高血压、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等；此外，还可用于原发性肺动脉高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等，是一类应用广泛的心血管药物。
二氢吡啶类钙拮抗剂为选择性Ca2+通道阻滞药，其主要的作用部位在电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)以及L型PDC的αl亚单位(二氢吡啶类敏感型)，其作用结果是使钙通道免被激活或闸门不能打开，减少开放的钙通道数目，阻滞Ca2+进入细胞内，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出Ca2+通道阻滞作用。
常用的二氢吡啶类钙拮抗剂包括：硝苯地平、氨氯地平、左旋氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、拉西地平、尼索地平、尼群地平、非洛地平、尼伐地平、伊拉地平、巴尼地平、西尼地平等。美国专利US 4572909公开了氨氯地平及其相关的二氢吡啶化合物，它们是有效的抗局部缺血药和抗高血压药。美国专利US 4879303公开了氨氯地平苯磺酸盐。氨氯地平苯磺酸盐目前以商品名出售。尼卡地平、尼卡地平盐酸盐是有效的二氢吡啶类钙拮抗剂。
虽然钙拮抗剂是目前最常用的一线降压药物，但其也有明显的缺点，如容易出现心动过速、便秘等副作用以及降压效果不够好等一系列问题。因此，亟需开发一种新型的降压药物来改善钙拮抗剂的副作用，提高降压效果。5-HT1A受体是5-HT1受体家族成员之一，具有7个跨膜结构，5-HT对之有高亲和力。其含有421个氨基酸，分子量44000，主要分布于额叶皮层、海马、外侧隔、中缝背核和脊髓前角等部位，在边缘系统、海马、纹状体和缝核的密度较高。5-HT1A受体传导机制是通过G蛋白偶联抑制腺苷酸环化酶的活性以及激活磷脂酶C促进磷酸肌醇水解来启动细胞反应，被认为与抑郁、焦虑、酒精依赖、冲动行为和药物代谢的个体差异有密切关系。
现有的机制研究表明，5-HT1A受体激动剂，可以抑制位于延髓不同核群的兴奋性5-HT神经元或激活抑制神经元，从而抑制交感节前神经元，从而减小血管阻力。
目前，尚无文献报道将钙拮抗剂药物与5-HT1A受体激动剂药物联用用于治疗高血压。也没有文献报道，将一定量的钙拮抗剂与一定量的5-HT1A受体激动剂配比制成复方药物制剂用于治疗和控制高血压。
本发明人首次将钙拮抗剂药物与5-HT1A受体激动剂药物联用，用于降低和控制血压，实验表明二者联合使用能够产生超出一般预期的协同效果，与单一的钙拮抗剂相比，能够协同增强降压效果，并出乎意料的减少钙拮抗剂的副作用。
更特别的，本发明人进一步制备了包含钙拮抗剂与5-HT1A受体激动剂的复方制剂，该复方制剂相比于联合用药，除了具有解决病人服用两种药物不方便的问题，增加了用药方便性，增加患者依从性的效果之外，还出乎意料的发现该复方制剂的降压效果相对于联合用药具有更稳定、降压效果更显著的好效果，并且出乎意料的显著减少钙拮抗剂的包括便秘和心率过快等在内的副作用。
发明内容
本发明的目的在于针对现有钙拮抗剂降压效果不足，并具有导致便秘、心率过快等严重副作用，提供一种具备降压效果更好、副作用更少的联合用降压药物或降压药物组合物，及其在制备用于治疗和预防高血压的药物中的用途。特别地，本发明提供的降压药物组合物在制备用于治疗和预防高血压的药物中的用途时，与现有的钙拮抗剂相比，具有预料不到的协同降压效果。
本发明的一方面，提供一种钙拮抗剂药物和5-HT1A受体激动剂药物联合施用在制备治疗和预防高血压的药物中的用途。
可选地，所述钙拮抗剂药物选自硝苯地平药物、氨氯地平药物、非洛地平药物、尼群地平药物、拉西地平药物、贝尼地平药物、乐卡地平药物、尼卡地平药物、伊拉地平药物、尼索地平药物、地尔硫卓药物和维拉帕米药物中的一种或多种。
可选地，所述5-HT1A受体激动剂药物选自坦度螺酮药物、丁螺环酮药物、鲁拉西酮药物、阿奈螺酮药物、比螺酮药物、伊沙匹隆药物、吉哌隆药物、乌拉地尔药物、沃替西汀药物、阿立哌唑药物、卡利拉嗪药物、依匹唑哌药物、依托拉嗪药物、齐拉西酮药物、维拉佐酮药物、吉哌隆药物、沙立佐坦药物、氟班色林药物中的一种或多种。
可选地，所述钙拮抗剂药物中的钙拮抗剂与5-HT1A受体激动剂药物中的5-HT1A受体激动剂的用量比为(2.5-240)：(15-120)。
可选地，所述联合施用的药物的给药途径包括口服、经胃肠外、经静脉内、经皮下、经肌内、经透皮或经吸入给药。
可选地，所述联合施用的药物的给药剂量为：所述钙拮抗剂的剂量为每日每公斤体重0.05-4.8mg，所述5-HT1A受体激动剂的给药剂量为每日每公斤体重0.2-2.4mg。
本发明的另一方面，提供一种降压药物组合物，其中，所述降压药物组合物包括治疗有效量的钙拮抗剂及其活性代谢产物、治疗有效量的5-HT1A受体激动剂及其活性代谢产物、和药学上可接受的载体。
可选地，所述钙拮抗剂为选自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平、拉西地平、贝尼地平、乐卡地平、尼卡地平、伊拉地平、尼索地平、地尔硫卓、维拉帕米或它们药学上可接受的盐中的一种或多种。
可选地，所述钙拮抗剂为选自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平、拉西地平、贝尼地平、乐卡地平、尼卡地平或它们药学上可接受的盐中的一种或多种。
可选地，所述的5-HT1A受体激动剂为选自坦度螺酮、丁螺环酮、鲁拉西酮、阿奈螺酮、比螺酮、伊沙匹隆、吉哌隆、乌拉地尔、沃替西汀、阿立哌唑、卡利拉嗪、依匹唑哌、依托拉嗪、齐拉西酮、维拉佐酮、吉哌隆、沙立佐坦、氟班色林或其药学上可接受的盐、酯、前药或其化合物的前体中的一种或多种。
可选地，所述的5-HT1A受体激动剂为选自坦度螺酮、丁螺环酮、鲁拉西酮或其药学上可接受的盐中的一种或多种。
可选地，所述药学上可接受的盐为药学上可接受的碱或酸加成盐，以及药学上可接受的金属盐、铵盐和烷基铵盐。
可选地，所述坦度螺酮的盐包括坦度螺酮盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐；优选为枸橼酸盐。
可选地，所述的钙拮抗剂或5-HT1A受体激动剂还可以为其药学上可接受的衍生物。
可选地，所述药学上可接受的衍生物进一步包括酯和前药，或其他化合物的前体，所述前体可经过生物代谢形成活性化合物或化合物的晶体形式。
可选地，所述药物组合物中，钙拮抗剂的含量为2.5-240重量份，优选为2.5-80重量份；所述5-HT1A受体激动剂的含量为15-120重量份，优选为15-80重量份。
可选地，所述钙拮抗剂为选自苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、门冬氨酸氨氯地平中的一种或多种，其含量为2-10重量份；所述5-HT1A受体激动剂为枸橼酸坦度螺酮，其含量为15-60重量份；
可选地，所述钙拮抗剂为苯磺酸左旋氨氯地平和/或马来酸左旋氨氯地平，其含量为2-5重量份；所述5-HT1A受体激动剂为枸橼酸坦度螺酮其含量为15-30重量份。
可选地，所述药物组合物中，钙拮抗剂的给药剂量为每日每公斤体重0.05-4.8mg，所述5-HT1A受体激动剂的给药剂量为0.2-2.4mg。
可选地，下述钙拮抗剂的每日每公体重的推荐剂量：硝苯地平0.4mg-1.6mg、氨氯地平0.05mg-0.4mg、非洛地平0.05mg-0.8mg、尼群地平0.2mg-1.2mg、拉西地平0.04mg-0.16mg、贝尼地平0.04mg-0.16mg、乐卡地平0.1mg-0.4mg、尼卡地平0.6mg-4.8mg、伊拉地平0.05mg-0.4mg、尼索地平0.1mg-1.2mg、地尔硫卓0.6mg-4.8mg、维拉帕米0.8mg-4.8mg。
可选地，所述5-HT1A受体激动剂的每日公斤体重推荐剂量：0.3-1.2mg。
可选地，所述药物组合物的剂型包括：普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述药学上可接受的载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，可选地，所述药物组合物的剂型为片剂时，所述赋形剂和辅料例如可以为选自微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸、亚硫酸钠、淀粉、纤维素衍生物、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等、硬脂酸镁中的一种或多种。
本发明对所述药物组合物的各种剂型的制备方法并没有特别的限定，均可通过现有报道的常规的制备方法得到。
本发明的另一发面，提供上述药物组合物在制备治疗和预防高血压的药物中的用途。
进一步地，本发明还供了上述药物组合物在制备延缓高血压，或高血压伴中枢神经系统疾病，或高血压引起的相关疾病的药物中的用途。
可选地，所述高血压引起的相关疾病包括左室肥厚、心绞痛、心肌梗死、心功能衰竭、良性小动脉性肾硬化症、恶性小动脉性肾硬化症、肾功能衰竭、视网膜动脉硬化、高血压眼底病变、脑卒中、动脉粥样硬化、冠心病、主动脉夹层和糖尿病。
本发明的发明人经过深入的研究发现，将钙拮抗剂的药物与5-HT1A受体激动剂药物联用能够显著增强降压效果，且能够减少钙拮抗剂的副作用。
特别地，将钙拮抗剂和5-HT1A受体激动剂制成复方制剂作为降压药物，较联合用药相比，更具有预料不到的降压效果、减少钙拮抗剂产生的包括便秘和心率过快在内的副作用。更特别的，该复方制剂与联合用药相比，还具有解决病人服用两种药物不方便的问题，增加了用药方便性，增加患者依从性的效果。
综上所述，本发明的有益效果是：本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物可以显著改善降压疗效，减少常规降压药的便秘、心动过速等副作用的发生。另外还可以使患者服药方便，增加患者依从性，降低医疗费用。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行示例性的说明。但并不用于限制本发明。
复方降压药物的制备
本发明以下实施例中所用到的原料药均为市售原料药，所用到的辅料均为市售常用辅料，其均可商业上购买获得。
实施例1：
制备复方苯磺酸氨氯地平坦度螺酮片
Figure BDA0001262725940000041
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含苯磺酸氨氯地平10mg，枸橼酸坦度螺酮30mg。
实施例2：
制备复方苯磺酸左旋氨氯地平丁螺环酮片
Figure BDA0001262725940000042
Figure BDA0001262725940000051
制备方法：将苯磺酸左旋氨氯地平、盐酸丁螺环酮与羟丙基甲基纤维素、淀粉混合均匀，过筛，加入75％乙醇溶液制粒，于50℃左右烘干，20目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后压片，制成1000片。制成的复方片剂中每片含苯磺酸左旋氨氯地平5mg，盐酸丁螺环酮30mg。
实施例3：制备复方硝苯地平鲁拉西酮片
Figure BDA0001262725940000052
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含硝苯地平30mg，盐酸鲁拉西酮60mg。
实施例4：制备复方非洛地平坦度螺酮片
Figure BDA0001262725940000053
制备方法：将原辅料混合均匀，并通过制粒，压片或直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含非洛地平5mg，枸橼酸坦度螺酮30mg。
实施例5：制备复方尼群地平坦度螺酮片
Figure BDA0001262725940000054
制备方法：将原辅料混合均匀，并通过制粒，压片或直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含尼群地平20mg，枸橼酸坦度螺酮30mg。
实施例6：制备复方拉西地平丁螺环酮片
Figure BDA0001262725940000055
制备方法：将原辅料混合均匀，并通过制粒，压片或直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含拉西地平4mg，盐酸丁螺环酮30mg。
实施例7：制备复方盐酸贝尼地平丁螺环酮片
Figure BDA0001262725940000056
Figure BDA0001262725940000061
制备方法：将原辅料混合均匀，并通过制粒，压片或直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含盐酸贝尼地平4mg，盐酸丁螺环酮30mg。
实施例8：制备复方盐酸乐卡地平丁螺环酮片
Figure BDA0001262725940000062
制备方法：将原辅料混合均匀，并通过制粒，压片或直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含盐酸乐卡地平10mg，盐酸丁螺环酮30mg。
实施例9：制备复方盐酸尼卡地平鲁拉西酮片
Figure BDA0001262725940000063
制备方法：将原辅料混合均匀，并通过制粒，压片或直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含盐酸尼卡地平20mg，盐酸鲁拉西酮60mg。
实施例10：制备复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮胶囊剂
Figure BDA0001262725940000064
制备方法：将苯磺酸左旋氨氯地平、盐酸鲁拉西酮与辅料通过等量递增法混匀后，装胶囊1000个，即得胶囊剂。制成的复方胶囊剂中每个含苯磺酸左旋氨氯地平5mg，盐酸鲁拉西酮60mg。
实施例11：制备复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮颗粒剂
Figure BDA0001262725940000065
制备方法：将苯磺酸左旋氨氯地平、盐酸鲁拉西酮与辅料通过等量递增法混匀后，10％的淀粉浆制软材，20目筛制粒，60℃干燥，20目筛整粒，颗粒分装成1000袋，即得颗粒剂。制成的复方颗粒剂中每袋含苯磺酸左旋氨氯地平5mg，盐酸鲁拉西酮60mg。
实施例12：制备复方苯磺酸左旋氨氯地平坦度螺酮丸剂
Figure BDA0001262725940000066
Figure BDA0001262725940000071
制备方法：将苯磺酸左旋氨氯地平与淀粉通过等量递增法混匀后，再与枸橼酸坦度螺酮、糊精、矫味剂混匀，用5％的淀粉浆或水作为粘合剂，泛丸，制成小丸，分装成1000袋，干燥即得。制成的复方丸剂中每丸含苯磺酸左旋氨氯地平5mg，枸橼酸坦度螺酮30mg。
实施例13：制备复方苯磺酸左旋氨氯地平坦度螺酮片
Figure BDA0001262725940000072
制备方法：将苯磺酸左旋氨氯地平与乙基纤维素EC通过等量递增法混匀，再与枸橼酸坦度螺酮及其他辅料混匀，压片即得，制成1000片。制成的复方片剂中每片含苯磺酸左旋氨氯地平5mg，枸橼酸坦度螺酮30mg。
实施例14：制备复方苯磺酸氨氯地平盐酸坦度螺酮片
Figure BDA0001262725940000073
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含苯磺酸氨氯地平10mg，盐酸坦度螺酮30mg。
实施例15：制备复方苯磺酸氨氯地平硫酸坦度螺酮片
Figure BDA0001262725940000074
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含苯磺酸氨氯地平10mg，硫酸坦度螺酮30mg。
实施例16：制备复方苯磺酸氨氯地平草酸坦度螺酮片
Figure BDA0001262725940000075
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含苯磺酸氨氯地平10mg，草酸坦度螺酮30mg。
实施例17：制备复方苯磺酸氨氯地平酒石酸坦度螺酮片
Figure BDA0001262725940000076
Figure BDA0001262725940000081
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含苯磺酸氨氯地平10mg，L-酒石酸坦度螺酮30mg。
实施例18：制备复方苯磺酸氨氯地平马来酸坦度螺酮片
Figure BDA0001262725940000082
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含苯磺酸氨氯地平10mg，马来酸坦度螺酮30mg。
实施例19：制备复方苯磺酸氨氯地平丁螺环酮片
Figure BDA0001262725940000083
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含苯磺酸氨氯地平10mg，盐酸丁螺环酮30mg。
实施例20：制备复方苯磺酸氨氯地平齐拉西酮片
Figure BDA0001262725940000084
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含苯磺酸氨氯地平10mg，盐酸齐拉西酮40mg。
实施例21：制备复方苯磺酸氨氯地平阿立哌唑片
Figure BDA0001262725940000085
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含苯磺酸氨氯地平10mg，阿立哌唑20mg。
实施例22：制备复方苯磺酸氨氯地平卡利拉嗪片
Figure BDA0001262725940000086
Figure BDA0001262725940000091
制备方法：将原辅料混合均匀，粉末直接压片，制成1000片，即得片剂。制成的复方片剂中每片含苯磺酸氨氯地平10mg，盐酸卡利拉嗪5mg。
复方降压药物的降压效果测定
以下试验例中所用到大鼠均为商购实验动物，购自于广东省医学实验动物中心。
试验例1：坦度螺酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平坦度螺酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。购买自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸氨氯地平片。
受试药1：坦度螺酮片+苯磺酸氨氯地平片。
受试药2：本发明实施例1制备得到的复方苯磺酸氨氯地平坦度螺酮片。
(2)实验方法
设置正常血压对照组、高血压模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表1。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表1。
表1坦度螺酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方坦度螺酮氨氯地平片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000092
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与坦度螺酮片+苯磺酸氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表1的结果表明，本发明将坦度螺酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有非常显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例1提供的优选复方苯磺酸氨氯地平坦度螺酮片，其除了降压效果显著之外，与坦度螺酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例2：丁螺环酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸左旋氨氯地平丁螺环酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸左旋氨氯地平片。
受试药1：丁螺环酮片+苯磺酸左旋氨氯地平片。
受试药2：本发明实施例2制备得到的复方苯磺酸左旋氨氯地平丁螺环酮片。
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表2。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表2。
表2丁螺环酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸左旋氨氯地平丁螺环酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000101
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与丁螺环酮片+苯磺酸左旋氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表2的结果表明，本发明将丁螺环酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有有效改善高血压大鼠的焦虑症副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例2提供的优选复方苯磺酸左旋氨氯地平丁螺环酮片，其除了降压效果显著之外，与丁螺环酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的更具有预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例3：
鲁拉西酮片和硝苯地平片联合用药以及复方硝苯地平鲁拉西酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：硝苯地平片
受试药1：鲁拉西酮片+硝苯地平片
受试药2：本发明实施例3制备得到的复方硝苯地平鲁拉西酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表3。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表3。
表3鲁拉西酮片和硝苯地平片联合用药以及复方硝苯地平鲁拉西酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000111
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与鲁拉西酮片+硝苯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表3的结果表明，本发明将鲁拉西酮片和硝苯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例3提供的复方硝苯地平鲁拉西酮片，其除了降压效果显著之外，与鲁拉西酮片和硝苯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例4：坦度螺酮片和非洛地平片联合用药以及复方非洛地平坦度螺酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：非洛地平片
受试药1：坦度螺酮片+非洛地平片
受试药2：本发明实施例4制备得到的复方非洛地平坦度螺酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表4。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表4。
表4坦度螺酮片和非洛地平片联合用药以及复方非洛地平坦度螺酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000121
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与坦度螺酮片+非洛地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表4的结果表明，本发明将坦度螺酮片和非洛地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。本发明实施例4提供的复方非洛地平坦度螺酮片，其除了降压效果显著之外，与坦度螺酮片和非洛地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例5：坦度螺酮片和尼群地平片联合用药以及复方尼群地平坦度螺酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：尼群地平片
受试药1：坦度螺酮片+尼群地平片
受试药2：本发明实施例5制备得到的复方尼群地平坦度螺酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表5。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。测试结果见表5。
表5坦度螺酮片和尼群地平片联合用药以及复方尼群地平坦度螺酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000131
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与坦度螺酮片+尼群地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表5的结果表明，本发明将坦度螺酮片和尼群地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例5提供的复方尼群地平坦度螺酮片，其除了降压效果显著之外，与坦度螺酮片和尼群地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例6：丁螺环酮片和拉西地平片联合用药以及复方拉西地平丁螺环酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：拉西地平片
受试药1：丁螺环酮片+拉西地平片
受试药2：本发明实施例6制备得到的复方拉西地平丁螺环酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表6。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表6。
表6丁螺环酮片和拉西地平片联合用药以及复方拉西地平丁螺环酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000141
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与丁螺环酮片+拉西地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表6的结果表明，本发明将丁螺环酮片和拉西地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例6提供的复方拉西地平丁螺环酮片，其除了降压效果显著之外，与丁螺环酮片和拉西地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例7：丁螺环酮片和盐酸贝尼地平片联合用药以及复方盐酸贝尼地平丁螺环酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：盐酸贝尼地平片
受试药1：丁螺环酮片+盐酸贝尼地平片
受试药2：本发明实施例7制备得到的复方盐酸贝尼地平丁螺环酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表7。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表7。
表7丁螺环酮片和盐酸贝尼地平片联合用药以及复方盐酸贝尼地平丁螺环酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000151
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与丁螺环酮片+盐酸贝尼地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表7的结果表明，本发明将丁螺环酮片和盐酸贝尼地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例7提供的复方盐酸贝尼地平丁螺环酮片，其除了降压效果显著之外，与丁螺环酮片和盐酸贝尼地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例8：丁螺环酮片和盐酸乐卡地平片联合用药以及复方盐酸乐卡地平丁螺环酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：盐酸乐卡地平片
受试药1：丁螺环酮片+盐酸乐卡地平片
受试药2：本发明实施例8制备得到的复方盐酸乐卡地平丁螺环酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表8。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表8。
表8丁螺环酮片和盐酸乐卡地平片联合用药以及复方盐酸乐卡地平丁螺环酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000161
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与丁螺环酮片+盐酸乐卡地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表8的结果表明，本发明将丁螺环酮片和盐酸乐卡地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例8提供的复方盐酸乐卡地平丁螺环酮片，其除了降压效果显著之外，与丁螺环酮片和盐酸乐卡地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例9：鲁拉西酮片和盐酸尼卡地平片联合用药以及复方盐酸尼卡地平鲁拉西酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：盐酸尼卡地平片
受试药1：鲁拉西酮片+盐酸尼卡地平片
受试药2：本发明实施例9制备得到的复方盐酸尼卡地平鲁拉西酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表9。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表9。
表9鲁拉西酮片和盐酸尼卡地平片联合用药以及复方盐酸尼卡地平鲁拉西酮片对自发性高血压大
鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000171
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与鲁拉西酮片+盐酸尼卡地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表9的结果表明，本发明将鲁拉西酮片和盐酸尼卡地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例9提供的复方盐酸尼卡地平鲁拉西酮片，其除了降压效果显著之外，与鲁拉西酮片和盐酸尼卡地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例10：鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮胶囊剂的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸左旋氨氯地平片
受试药1：鲁拉西酮片+苯磺酸左旋氨氯地平片
受试药2：本发明实施例10制备得到的复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮胶囊剂
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表10。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表10。
表10鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮鲁拉西酮胶囊剂对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000172
Figure BDA0001262725940000181
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与鲁拉西酮片+苯磺酸左旋氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表10的结果表明，本发明将鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例10提供的复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮胶囊剂，其除了降压效果显著之外，与鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例11：鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮颗粒剂的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸左旋氨氯地平片
受试药1：鲁拉西酮片+苯磺酸左旋氨氯地平片
受试药2：复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮颗粒剂
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表11。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表11。
表11鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮鲁拉西酮颗粒剂对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000182
Figure BDA0001262725940000191
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与鲁拉西酮片+苯磺酸左旋氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表11的结果表明，本发明将鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例11提供的复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮颗粒剂，其除了降压效果显著之外，与鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例12：鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮丸剂的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸左旋氨氯地平片
受试药1：鲁拉西酮片+苯磺酸左旋氨氯地平片
受试药2：本发明实施例12制备得到的复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮丸剂
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表12。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表12。
表12鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮丸剂对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000192
Figure BDA0001262725940000201
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与鲁拉西酮片+苯磺酸左旋氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表12的结果表明，本发明将鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例12提供的复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮丸剂，其除了降压效果显著之外，与鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例13：鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸左旋氨氯地平片
受试药1：鲁拉西酮片+苯磺酸左旋氨氯地平片
受试药2：本发明实施例13制备得到的复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表13。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表13。
表13鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000202
Figure BDA0001262725940000211
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与鲁拉西酮片+苯磺酸左旋氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表1 3的结果表明，本发明将鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，发明实施例13提供的复方苯磺酸左旋氨氯地平鲁拉西酮片，其除了降压效果显著之外，与鲁拉西酮片和苯磺酸左旋氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例14：盐酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平盐酸鲁拉西酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸氨氯地平片
受试药1：盐酸鲁拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片
受试药2：本发明实施例14制备得到的复方苯磺酸氨氯地平盐酸鲁拉西酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表14。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表14。
表14盐酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平盐酸鲁拉西酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000212
Figure BDA0001262725940000221
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与盐酸鲁拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表14的结果表明，本发明将盐酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例14提供的复方苯磺酸氨氯地平盐酸鲁拉西酮片，其除了降压效果显著之外，与盐酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例15：硫酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平硫酸鲁拉西酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸氨氯地平片
受试药1：硫酸鲁拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片
受试药2：本发明实施例15制备得到的复方苯磺酸氨氯地平硫酸鲁拉西酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表15。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表15。
表15硫酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平硫酸鲁拉西酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000222
Figure BDA0001262725940000231
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与硫酸鲁拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表15的结果表明，本发明将硫酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例15提供的复方苯磺酸氨氯地平硫酸鲁拉西酮片，其除了降压效果显著之外，与硫酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例16：草酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平草酸鲁拉西酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸氨氯地平片
受试药1：草酸鲁拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片
受试药2：本发明实施例16制备得到的复方苯磺酸氨氯地平草酸鲁拉西酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表16。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表16。
表16草酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平草酸鲁拉西酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000232
Figure BDA0001262725940000241
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与草酸鲁拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表16的结果表明，本发明将草酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例16提供的复方苯磺酸氨氯地平草酸鲁拉西酮片，其除了降压效果显著之外，与草酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例17：L-酒石酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平酒石酸鲁拉西酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸氨氯地平片
受试药1：L-酒石酸鲁拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片
受试药2：本发明实施例17制备得到的复方苯磺酸氨氯地平L-酒石酸鲁拉西酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表17。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表17。
表17L-酒石酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平L-酒石酸鲁拉西酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000242
Figure BDA0001262725940000251
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与L-酒石酸鲁拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表17的结果表明，本发明将L-酒石酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例17提供的复方苯磺酸氨氯地平L-酒石酸鲁拉西酮片，其除了降压效果显著之外，与L-酒石酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例18：马来酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平马来酸鲁拉西酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸氨氯地平片
受试药1：马来酸鲁拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片
受试药2：本发明实施例18制备得到的复方苯磺酸氨氯地平马来酸鲁拉西酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表18。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。测试结果见表18。
表18马来酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平马来酸鲁拉西酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000252
Figure BDA0001262725940000261
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与马来酸鲁拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表18的结果表明，本发明将马来酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例18提供的复方苯磺酸氨氯地平马来酸鲁拉西酮片，其除了降压效果显著之外，与马来酸鲁拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例19：盐酸丁螺环酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平丁螺环酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸氨氯地平片
受试药1：盐酸丁螺环酮片+苯磺酸氨氯地平片
受试药2：本发明实施例19制备得到的复方苯磺酸氨氯地平丁螺环酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表19。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。
表19盐酸丁螺环酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平丁螺环酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000262
Figure BDA0001262725940000271
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与盐酸丁螺环酮片+苯磺酸氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表19的结果表明，本发明将盐酸丁螺环酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例19提供的复方苯磺酸氨氯地平丁螺环酮片，其除了降压效果显著之外，与盐酸丁螺环酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例20：盐酸齐拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平齐拉西酮片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸氨氯地平片
受试药1：盐酸齐拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片
受试药2：本发明实施例20制备得到的复方苯磺酸氨氯地平齐拉西酮片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表20。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。
表20盐酸齐拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平齐拉西酮片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000272
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与盐酸齐拉西酮片+苯磺酸氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表20的结果表明，本发明将盐酸齐拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例20提供的复方苯磺酸氨氯地平齐拉西酮片，其除了降压效果显著之外，与盐酸齐拉西酮片和苯磺酸氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例21：阿立哌唑片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平阿立哌唑片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸氨氯地平片
受试药1：阿立哌唑片+苯磺酸氨氯地平片
受试药2：本发明实施例21制备得到的复方苯磺酸氨氯地平阿立哌唑片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表21。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。
表21阿立哌唑片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平阿立哌唑片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000281
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与阿立哌唑片+苯磺酸氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表21的结果表明，本发明将阿立哌唑片和苯磺酸氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例21提供的复方苯磺酸氨氯地平阿立哌唑片，其除了降压效果显著之外，与阿立哌唑片和苯磺酸氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
试验例22：盐酸卡利拉嗪片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平卡利拉嗪片的大鼠试验
1、实验样品及实验方法
(1)实验样品
实验大鼠为商购的正常血压大鼠和自发性高血压大鼠。实验大鼠为自发性高血压大鼠，8周龄后大鼠血压升高，10周龄后显著升高，测定大鼠血压1周(第1、6天)，取血压稳定的大鼠用于实验。
阳性药：苯磺酸氨氯地平片
受试药1：盐酸卡利拉嗪片+苯磺酸氨氯地平片
受试药2：本发明实施例22制备得到的复方苯磺酸氨氯地平卡利拉嗪片
(2)实验方法
设置正常对照组、模型对照组、阳性药对照组、受试药组1和受试药组2。具体地，高血压大鼠分组和给药剂量见表22。动物灌胃给药，每天1次，连续2周。分别测定给药前、末次给药后大鼠血压。并观察两周中大鼠的排便情况及监测给药过程中的心率变化。
表22盐酸卡利拉嗪片和苯磺酸氨氯地平片联合用药以及复方苯磺酸氨氯地平卡利拉嗪片对自发性高血压大鼠的降压作用
Figure BDA0001262725940000291
注：与高血压模型组比较*P＜0.05，即显著；与盐酸卡利拉嗪片+苯磺酸氨氯地平片组比较，**P＜0.01，即非常显著。
2、实验结果
表22的结果表明，本发明将盐酸卡利拉嗪片和苯磺酸氨氯地平片联合使用对自发性高血压大鼠有显著的降压作用，且与钙拮抗剂相比具有副作用少，大鼠心率稳定的好效果。另外，本发明实施例22提供的复方苯磺酸氨氯地平卡利拉嗪片，其除了降压效果显著之外，与盐酸卡利拉嗪片和苯磺酸氨氯地平片联合使用相比，其具有更进一步的提高降压效果的预料不到的降压效果，且具有明显改善便秘、心跳加速副作用的好效果。
综上可知，本发明将钙拮抗剂的药物与5-HT1A受体激动剂药物联用能够产生超一般预期的协同效果，即能显著增强高血压大鼠中的降压效果，并出乎意料的能够减少钙拮抗剂的副作用，即能降压的同时保持心率稳定。
特别地，本发明将钙拮抗剂和5-HT1A受体激动剂制成复方制剂作为降压药物后发现，其效果较联合用药方案更具有预料不到的协同降压效果、其更进一步的显著降低和控制高血压，并且显著的改善钙拮抗剂的副作用，即显著缓解钙拮抗剂产生的便秘，心率过快的副作用。并且，该钙拮抗剂与5-HT1A受体激动剂的复方制剂还具有，能够解决用药方便性等问题，增加患者的依从性的好效果。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这种简单变型均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种降压药物组合物，其特征在于，所述降压药物组合物包括：由治疗有效量的钙拮抗剂和治疗有效量的5-HT1A受体激动剂组成的活性药物和药学上可接受的载体组成；
所述钙拮抗剂为选自硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平、拉西地平、贝尼地平、乐卡地平、尼卡地平或它们药学上可接受的盐中的一种或多种；
所述5-HT1A受体激动剂为选自坦度螺酮、丁螺环酮、鲁拉西酮、阿立哌唑、卡利拉嗪或它们药学上可接受的盐中的一种或多种；
所述药物组合物中，钙拮抗剂的含量为2.5-240重量份；
所述药物组合物中，所述5-HT1A受体激动剂的含量为15-120重量份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述5-HT1A受体激动剂为选自坦度螺酮、丁螺环酮或鲁拉西酮或它们药学上可接受的盐中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，钙拮抗剂的含量为2.5-80重量份。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，所述5-HT1A受体激动剂的含量为15-80重量份。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述钙拮抗剂为选自苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平、甲磺酸氨氯地平、门冬氨酸氨氯地平中的一种或多种，其含量为2-10重量份；所述5-HT1A受体激动剂为枸橼酸坦度螺酮，其含量为15-60重量份。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述钙拮抗剂为苯磺酸左旋氨氯地平和/或马来酸左旋氨氯地平，其含量为2-5重量份；所述5-HT1A受体激动剂为枸橼酸坦度螺酮，其含量为15-30重量份。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中，钙拮抗剂的给药剂量为每日每公斤体重0.05-4.8mg，所述5-HT1A受体激动剂的给药剂量为0.2-2.4mg。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂、缓释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。
9.权利要求1-8中任一项所述的药物组合物在制备治疗和预防高血压的药物中的用途。
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