CN112336866A - 一种由钙通道阻滞剂与五羟色胺再摄取抑制剂组成的药物组合物 - Google Patents
一种由钙通道阻滞剂与五羟色胺再摄取抑制剂组成的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种含有钙通道阻滞剂(简称CCB)和帕罗西汀的药物组合物，由药用剂量的CCB、药用剂量的帕罗西汀和药剂学上可接受的载体组成。本发明提供了该药物组合物在制备用于治疗高血压合并焦虑状态(症)或抑郁状态(症)的药物中的用途。通过本发明的实施，提供给具有上述身心疾病的患者合适的治疗药物，还可以增加此类患者服药依从性，提高疗效，改善生活质量，降低医疗费用。
Description
技术领域
本发明涉及一种由钙通道阻滞剂与帕罗西汀组成的药物组合物，以及该药物组合物在制备用于治疗高血压合并焦虑或抑郁状态(症)的药物中的用途。本发明属于药学领域。
背景技术
高血压是最常见的慢性疾病之一，是心脑血管病的最主要危险因素，一旦引发脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭等并发症，致残致死率高。高血压的主要治疗目标是最大限度地降低心血管并发症的发生与死亡的危险，需要治疗所有可逆性危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的疾病【中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志，2011；39(7)：579～616】。
焦虑是高血压的独立危险因素之一。焦虑在中国高血压患者中的发生率为11.6％～38.5％【韦铁民，等.高血压合并焦虑抑郁.高血压杂志，2003，11(6)：567～569】，在美国高血压患者中为4.3％，而在加纳高血压患者中高达56.0％。焦虑能够改变血压的昼夜节律，形成夜间高血压和清晨高血压，焦虑也可以是高血压病程的一部分，表现为情感症状、躯体症状及运动症状。研究表明，焦虑可增加高血压患者的心血管病死亡率【Ho AK，etal.Association of anxiety and depression with hypertension control：a USmultidisciplinary group practice observational study.J Hypertens，2015，33(11)：2215～2222】，来自动物实验和临床研究的证据显示，焦虑与高血压可能互为因果，相互影响并形成恶性循环。
一方面，焦虑与心血管危险因素的形成有关，如吸烟、过度饮酒及运动减少等，降低医疗依从性和信任度，引发自主神经功能紊乱，形成血管舒张与收缩因子表达失衡、内皮功能障碍、肾素-血管紧张素系统激活和容量负荷过重，从而恶化高血压的病理生理过程。另一方面，高血压能够使患者产生紧张不安、过分担心及烦躁易怒，而且随着病程的延长和疾病认知与适应不足，会加重病情；高血压还能够导致脑血管痉挛、变性及动脉硬化，促进脑供血不足，导致脑递质的变化，形成或恶化焦虑【国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国医师协会高血压专业委员会.高血压合理用药指南(第2版)，中国医学前沿杂志(电子版)，2017，9(7)：96～98】。
与焦虑相似，抑郁状态(症)也与高血压存在一定关联性。抑郁症是世界第四大疾病，患病总人数接近3亿。据报道，我国抑郁症患病率在3％～5％之间，也有报道称达到6.1％。随着社会经济发展，生活节奏加快，脑力劳动者精神紧张和工作压力加大，容易产生心理抑郁或焦虑，故抑郁症或焦虑症发病率仍在上升。高血压病的形成与长期精神紧张、抑郁焦虑等负面情绪都有关系，因此高血压合并焦虑状态(症)或抑郁状态(症)是一个相当大的群体。
目前对高血压合并焦虑状态(症)或抑郁状态(症)患者的医治尚缺乏足够的认知，临床医生常常没有重视高血压患者的精神与心理健康。此外，高血压患者如果合并有明显抑郁或焦虑情绪，受其心理影响，降压治疗的效果也会受到较大影响。目前国内外市场上尚无治疗高血压合并焦虑或抑郁的复方药物产品，为此，本发明提供一种钙通道阻滞剂(Calcium Channel Blocker，CCB)类降压药与帕罗西汀(Paroxetine)的药物组合物，用于治疗高血压合并轻度焦虑状态(症)或抑郁状态(症)。通过本发明的实施，还可显著提高临床医生对兼有身心疾病的高血压患者的重视和同步治疗观念，提供多靶点或多通路的治疗方案，提高治疗依从性和效率，也能改善患者生活质量，进而降低疾病的长期损害和医疗成本。
CCB为治疗高血压的常用药物，通过降低血管平滑肌细胞内的游离钙浓度，使血管扩张、血压下降，药理作用平稳、持久，临床应用广泛，是目前降压药市场的主要品种之一，如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、尼群地平、尼卡地平、拉西地平、乐卡地平等。帕罗西汀是一种新型的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类抗抑郁药，比传统的三环类、单胺氧化酶抑制剂类药物具有更强的选择性和更少的不良反应，作用比三环类快，而且远期疗效比丙米嗪好，也具有SSRI中比较强的抗焦虑作用，特别适用于伴有焦虑症的抑郁症，可单用于焦虑症，还可用于惊恐障碍、社交恐怖症及强迫症的治疗。
发明内容
本发明的目的是克服单用CCB类降压药对高血压合并焦虑状态(症)或抑郁状态(症)患者存在的不足，提供一种降压疗效方面优于CCB、而不良反应有所减少的药物组合物。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种药物组合物，包括：
(1)药用剂量的钙通道阻滞剂(CCB)及其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种；
(2)药用剂量的帕罗西汀；
(3)药剂学上可接受的载体。
上述的“药用剂量”是指《中国高血压防治指南2010》和美国高血压防治联合委员会(JNC-7)中相对应的各种具体降压药的推荐剂量，或各药品说明书规定的剂量范围。
所述CCB选自氨氯地平(Amlodipine)、左旋氨氯地平(Levamlodipine)、硝苯地平(Nifedipine)、非洛地平(Felodipine)、拉西地平(Lacidipine)、尼卡地平(Nicardipine)、贝尼地平(Benidipine)、乐卡地平(Lercanidipine)等的一种，含量范围为2～80mg。
所述帕罗西汀含量为10～50mg。
通过试验研究，CCB的含量优选为：氯氯地平(2.5～10mg)、左旋氨氯地平(2.5～5mg)、硝苯地平(10～80mg)、非洛地平(2.5～20mg)、拉西地平(2～8mg)、尼卡地平(20～80mg)、贝尼地平(2～8mg)、乐卡地平(10～20mg)，上述物质的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
这些药物在本发明中进一步优选的含量分别为：氯氯地平(5～7.5mg)、左旋氨氯地平(2.5～5mg)、硝苯地平(30～60mg)、非洛地平(5～10mg)、拉西地平(4～6mg)、尼卡地平(40～60mg)、贝尼地平(2～6mg)、乐卡地平(10～20mg)，上述物质的活性代谢产物或盐类含量与相应的上述物质含量等同。
通过试验研究，帕罗西汀的含量优选为10～30mg。
本发明人在研究中发现，由氨氯地平、帕罗西汀组成的药物组合物与单用氨氯地平相比，对高血压模型动物有更佳的降压效果，提示本药物组合物中帕罗西汀具有一定降压作用。
根据本发明，药物组合物中的活性成分是组合物中的基本组份，其中一个活性成分来自于CCB的一种，另一个活性成分为帕罗西汀。本发明提供的药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有CCB和帕罗西汀的药物组合物制成片剂、胶囊或颗粒剂。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸、亚硫酸钠、淀粉、纤维素衍生物、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。
在本发明中，可药用载体或赋形剂可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、二联胶囊等，包括赋形剂和辅料等。
术语“药用剂量”是指为达到有效控制或治疗疾病的目的，临床医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的剂量。应当理解本发明提供的药物药用剂量不是对本发明的限制，而是对本发明的优选，通常情况下，在该剂量优选范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本发明中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用剂量或药用剂量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等进行换算以得出适合相应动物适用的药用剂量或剂量范围。
本发明提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式的药物组合及其使用说明书，在本发明中优选所述的CCB的一种和帕罗西汀。
本发明的另一个目的是提供含有药用剂量的CCB及其活性代谢产物或其盐类中的一种、药用剂量的帕罗西汀和可药用载体的药物组合物在制备用于治疗伴有情感障碍的高血压患者的药物中的用途，更具体地说，是提供在制备用于治疗高血压合并焦虑状态(症)或抑郁状态(症)的药物中的用途。
本发明的有益效果是：本发明提供的药物组合物具有协同作用，体现在协同降低高血压病引起的血压升高，使降压达标这一目的能尽快实现，同时也能缓解伴随患者的抑郁或焦虑情绪。本发明还提供了药用剂量的CCB、帕罗西汀组成的药物组合物在制备用于治疗高血压合并焦虑状态(症)或抑郁状态(症)的药物中的用途；尤其本发明选择帕罗西汀，兼顾抗抑郁、抗焦虑作用，特别适用于治疗高血压合并焦虑与抑郁混杂的情感障碍。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1.制备氨氯地平5mg/帕罗西汀20mg片(1000片量)
制备方法：将处方量的原料和辅料过80目筛，备用。取5g氨氯地平、20g帕罗西汀按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K30-95％乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，18目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干颗粒称重，按1.0％比例加入硬脂酸镁，半成品进行检测，根据送检总混颗粒含量计算片重，用压片机压制成1000片。
实施例2.制备非洛地平5mg/帕罗西汀20mg片(1000片量)
制备方法：将处方量的原料和辅料过80目筛，备用。取5g非洛地平、20g帕罗西汀按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，按等量递增法均匀混合，再与山愈酸甘油酯混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机直接压制成1000片。
实施例3.制备拉西地平4mg/帕罗西汀20mg片(1000片量)
制备方法：将处方量的原料和辅料过80目筛，备用。取4g拉西地平、20g帕罗西汀按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠，按等量递增法均匀混合，再与山愈酸甘油酯混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机直接压制成1000片。
实施例4.制备氨氯地平5mg/帕罗西汀20mg胶囊(1000粒量)
制备方法：将处方量的原料和辅料过80目筛，备用。取5g氨氯地平、20g帕罗西汀按照等量递增法混合均匀，分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K30-95％乙醇溶液制成软材，30目筛制粒，40℃干燥约2h，24目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，干颗粒称重，按1.0％比例加入硬脂酸镁，混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。
实施例5.制备贝尼地平2mg/帕罗西汀20mg胶囊(1000粒量)
制备方法：将处方量的原料和辅料过80目筛，备用。取2g贝尼地平、20g帕罗西汀按照等量递增法混合均匀，分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用5％聚维酮K30-95％乙醇溶液制成软材，30目筛制粒，40℃干燥约2h，24目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，干颗粒称重，按1.0％比例加入硬脂酸镁，混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。
实施例6.氨氯地平/帕罗西汀对慢性束缚应激后高血压大鼠血压及行为的影响
一、方法
自发性高血压(SHR)大鼠，体重150～180g，分为3组，每组14只，分别为模型组、氨氯地平(1.0mg/kg)组、氨氯地平/帕罗西汀(1.0+4.0mg/kg)组，另取14只正常大鼠作为对照组。
利用慢性束缚应激方法制造高血压伴抑郁症大鼠模型【曹爽，丁建伟，李炳，等。慢性束缚应激诱导自发性高血压大鼠出现抑郁焦虑样行为.实验动物与比较医学，2014，34(2)：93～96】：除正常组外，所有大鼠束缚于束缚架上，限制大鼠自由活动，但不会对其造成伤害，禁食，禁水。大鼠每日束缚6h(9：00～15：00)，连续12周。每天给药氨氯地平(1.0mg/kg)组、氨氯地平/帕罗西汀(1.0+4.0mg/kg)组，正常组同时给予等容量0.5％CMC溶液，每天1次给药。每周称重1次，根据体重调整药量，连续给药12周。分别测定给药前和给药后不同时间鼠尾血压，数据处理采用SAS统计软件。实验期间进行旷场实验、高架十字迷宫实验，观察给药后的行为学改变。
旷场实验(OFT)：旷场实验是在底面为100cm×100cm、高40cm的无盖黑色方箱中进行，并由数码摄像头监测动物行为活动。实验时将大鼠放入箱内底面中心，同时进行摄像，由小动物行为分析系统记录分析5min内大鼠的水平运动情况及直立次数。实验人员和计算机等设备与旷场箱隔开以减少对动物的干扰。
高架十字迷宫实验(EPM)：实验装置由两条开臂(长50cm，宽10cm)和两条闭臂(长50cm，宽10cm，高20cm)连接而成，距离地面50cm，由数码摄像头监测动物行为活动。测试时将大鼠面对开臂置于EPM的中央平台处，由小动物行为分析系统记录分析5min内大鼠在开、闭臂中的活动情况，以开臂滞留时间百分比为评价指标。实验在安静、四周由遮光帘隔离干扰的环境条件下进行。
二、结果及讨论
(1)降压效果观察：
与正常大鼠比较，SHR大鼠收缩压持续、显著升高(P＜0.01)；给药前除正常对照组外，其他各组血压水平无差异；给药后，与模型组比较，氨氯地平组、氨氯地平/帕罗西汀组各时间段收缩压均显著下降，在8、12周时氨氯地平/帕罗西汀组降压作用较氨氯地平组更为明显，详见表1。
表1 氨氯地平/帕罗西汀对大鼠收缩压SBP(mmHg)的影响(n＝14)
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与氨氯地平组比较，▲P＜0.05；
以上实验结果提示，氨氯地平对SHR大鼠有显著降压作用，帕罗西汀对SHR有轻度降压作用。文献报道，帕罗西汀在精神科使用时部分患者出现低血压的不良反应，机制不明。本动物实验证实了帕罗西汀这一潜在药理作用。
(2)行为学观察：
表2 氨氯地平/帕罗西汀对束缚应激后SHR大鼠高架十字迷宫实验中开臂滞留时间百分比(％)的影响(n＝14)
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与氨氯地平组比较，▲P＜0.05
表3 氨氯地平/帕罗西汀对慢性束缚应激后SHR大鼠旷场行为变化(n＝14)
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与氨氯地平组比较，▲P＜0.05
从以上结果可以观察到，通过慢性应激方法对自发性高血压大鼠造成焦虑或抑郁的情绪，对外部环境的探索减少，以至于在高架十字迷宫实验中开臂滞留时间百分比减少，在旷场实验中直立和总位移减少。但在给药组中可以观察到氨氯地平/帕罗西汀组有明显的开臂滞留时间增加，直立和总位增加，证明氨氯地平/帕罗西汀联合应用可以改善高血压伴有焦虑症状的大鼠的行为学特征。而氨氯地平单药组仅有微弱治疗作用，可能是由于血压降低所致。
实施例7.对伴有焦虑或抑郁的高血压患者的临床观察研究
25名患有高血压的患者(平均年龄46周岁)参与此项临床观察研究，经汉密尔顿焦虑抑表、汉密尔顿郁量量表测评，符合轻度焦虑症或抑郁症的诊断。这些患者高血压病史平均在3～5年，平常大多单独服用氨氯地平以降血压，但血压控制不理想，降压达标比例不足10％，尤其收缩压波动大，平均波动范围在15～30mmHg左右。从本临床观察的第一个星期起，患者继续服用氨氯地平5mg/天，同时以20mg/天的剂量口服帕罗西汀，患者依从性良好。在连续治疗四个星期后，内科及精神科检查发现，患者焦虑或抑郁症状消失，精神状态恢复正常；出乎意料地，患者血压也控制得很好，降压达标比例超过80％，并且收缩压波动范围仅6～14mmHg左右。
上述结果表明，对于患有焦虑或抑郁症的高血压患者，在服用降压药的基础上联合服用帕罗西汀是很好的选择，即在焦虑或抑郁症状得到缓解的同时血压也得到很好控制，氨氯地平降压效果明显改善，推测与焦虑等负面情绪易导致血压波动、治疗反应性下降有关；另外，不排除帕罗西汀本身有轻度降压作用。根据上述出乎意料的结果，强烈建议应用帕罗西汀联合钙通道阻滞剂等降压药治疗高血压合并轻度焦虑症或抑郁症。
Claims (7)
1.一种药物组合物，包括：
(1)药用剂量的钙通道阻滞剂(CCB)及其药用前体、活性代谢产物或盐类中的一种；
(2)药用剂量的帕罗西汀；
(3)药剂学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述CCB选自氨氯地平、左旋氨氯地平、非洛地平、硝苯地平、拉西地平、尼卡地平、贝尼地平、乐卡地平等的一种，含量为2～80mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述帕罗西汀含量为10～50mg，优选含量为10～30mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述CCB优选氨氯地平，含量为2.5～10mg，优选含量为5mg。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制药剂型为口服制剂，包括片剂、丸剂、胶囊剂或颗粒剂等。
6.权利要求1～5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗高血压合并焦虑状态(症)的药物中的用途。
7.权利要求1～5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗高血压合并抑郁状态(症)的药物中的用途。
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| KR20080026754A (ko) * | 2006-09-21 | 2008-03-26 | 주식회사 삼양사 | 생물학적 활성성분을 함유하는 방출 제어형 입자, 및 이의제조방법 |
| CN110022908A (zh) * | 2016-05-19 | 2019-07-16 | 塔布拉拉莎医疗保健公司 | 具有降低的药物相关毒性的治疗方法和鉴定由处方药物引起的患者伤害的可能性的方法 |
-
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