CN1864689A - 米非司酮皮下埋植剂及其在治疗子宫内膜异位症中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种米非司酮皮下埋植剂，其中包含治疗有效量的米非司酮以及用于容纳米非司酮的囊管，所述囊管的基材为药学上可以接受的聚合材料，并且所述囊管中分布有致孔剂。其中，所述聚合材料优选为聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸－羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己内酯以及聚羟丁酸；特别优选的是聚己内酯。本发明还提供了所述米非司酮皮下埋植剂在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。

Description

米非司酮皮下埋植剂及其在治疗子宫内膜异位症中的用途

技术领域

本发明涉及一种米非司酮皮下埋植剂，更具体地说，本发明涉及将米非司酮装入以聚合材料为基材并且包含致孔剂的囊管中得到的皮下埋植剂。本发明还涉及所述皮下埋植剂在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。

背景技术

当子宫内膜不在其正常部位，而出现在人体中的任何其他部位时，即称为子宫内膜异位症(endometriosis，MET)。子宫内膜异位症是一种具有侵袭性的妇科常见病，可侵入包绕盆腔的腹膜、悬吊子宫的韧带、子宫的近邻——膀胱、直肠，以及大网膜、阑尾、小肠、腹壁切口，远至肝脏、胆囊、肾脏、肺脏、胸腔、四肢肌肉及骨骼等脏器，甚至有发生在前庭大腺内的异位病灶，有时输卵管壁亦可以被累及，往往难与慢性输卵管炎相鉴别。近年来该病的发病率具有明显上升的趋势。MET临床表现有痛经、慢性盆腔痛、原发或继发不孕、月经失调、性交痛、肠功能改变及泌尿系统症状等。MET不孕发生率高达30-40％，给妇女的身心健康带来较大的伤害。

子宫内膜异位症治疗方法有多种，但均有一定的局限性。以往对子宫内膜异位症的治疗多为手术或通过应用抑制卵巢功能、诱发异位子宫内膜萎缩的药物取得疗效，但是这些药物的副反应如多毛、声音变粗、水肿等，尤其是转氨酶的升高(可达70％左右)，常常导致中途停药，影响疗效，从而限制了这些药物的临床应用。卵巢存在子宫内膜异位囊肿会导致卵子质量低下，而手术切除囊肿又会减少卵巢储备，影响卵巢对外源性促性腺激素的反应，因此对不孕患者最好采用非手术治疗^[1，2]。

米非司酮是一种具有抗孕激素及抗糖皮质激素的合成甾体类激素，可有效的抑制排卵及干扰内膜的完整性^[3]，国内外用该药治疗MET均取得较好疗效^[4，5]。米非司酮治疗子宫内膜异位症的作用机理主要是其抗孕激素作用，用药后造成闭经，使病灶萎缩、疼痛缓解^[6]。研究表明米非司酮对异位细胞有抑制作用，并诱导异位子宫内膜细胞凋亡^[7]。长期应用低剂量米非司酮可抑制排卵和月经来潮，但仍有卵泡发育，故采用米非司酮治疗MET的优点是其抗雌激素的效应可直接作用于子宫内膜，而体内保持有卵泡期雌激素水平，从而避免产生低雌激素的不良反应^[8]。但是，口服米非司酮治疗MET的方法需要长期定时服药，给病人的生活增加了麻烦。所以，目前急需能够一次用药而效果长期保持的治疗MET的制剂和/或方法。

埋植剂是用于缓释技术的重要手段，传统埋植剂通常要靠手术植入病人体内，并在药物作用发挥完后再行手术取出。这给病人增加了许多痛苦和麻烦。可生物降解聚合物作为埋植型或注射型缓释制剂骨架是近20年来国内外学者大力研究的方向，这类聚合物包括两大类：1)天然聚合物，如明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素等；2)合成聚合物，如聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚己内酯、聚羟丁酸等。近年合成聚合物尤为人们重视，它们在体内可逐渐降解为乳酸、羟乙酸，后者经三羧酸循环转化为水和二氧化碳。除具有良好的生物相容性、无免疫反应、安全性较高外，更难得的是其可通过改变两单体比例及聚合条件调节聚合物在体内的降解速度。近10多年来，将其作为微球、微囊的骨架或包衣材料的应用报道越来越多。合成聚合物理化性质稳定，控制工艺条件可得到所需规格，批间质量差异小，这些都是天然聚合物无法比拟的优点。

聚己内酯材料就是一种可在体内降解的生物相容性合成聚合材料，用该材料制备成空心囊管，装入药物后，药物可以在体内、外长期稳定释放，药物释放速度与表面积有关，而与装药量无关^[9]。中国专利申请号99100283.0中公开了一种可在体内形成壁上孔隙结构的药物控释胶囊，其囊壁以聚己内酯为基材，囊壁中分散有致孔剂分子。在将胶囊植入体内后，致孔剂分子可以很快从囊壁基材中溶出，形成孔隙结构。该专利申请中还提供了左旋十八甲基炔诺酮的皮下埋植胶囊。

目前，尚无关于米非司酮皮下埋植剂的报道。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种米非司酮皮下埋植剂，可实现缓慢、持续给药，从而减少患者频繁口服药物的麻烦。

本发明的另一个目的是提供所述米非司酮皮下埋植剂在治疗子宫内膜异位症中的用途。

因此，本发明提供了一种米非司酮皮下埋植剂，其中包含治疗有效量的米非司酮以及用于容纳米非司酮的囊管，所述囊管的基材为药学上可以接受的聚合材料，并且所述囊管中分布有致孔剂。

在本发明的一些优选实施方式中，所述聚合材料优选为聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己内酯以及聚羟丁酸；特别优选的是聚己内酯。

在本发明的一个特别优选的实施方式中，所述的囊管是通过如下方法制得的：将普罗尼克与乙酸酐反应，消除分子端羟基，得到致孔剂；将致孔剂加入己内酯单体中，经除氧和除湿，以辛酸亚锡为催化剂，在120-160℃进行聚合反应，得到包含所述致孔剂的聚己内酯，经加工成形后，得到聚己内酯囊管。

本发明还提供了所述米非司酮皮下埋植剂在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。

我们意外地发现，在将本发明的米非司酮皮下埋植剂植入大鼠体内后，在不同剂量组之间，随着给药剂量加大，米非司酮的血药峰值也趋向增高，但7天后血药浓度逐渐下降，14天后各剂量组之间的血药浓度未检测到显著差异，并且给药剂量与血药浓度峰值呈线性关系。

我们还发现，在本发明的实验条件下，子宫内膜异位症模型大鼠皮下植入米非司酮埋植剂1根1.5cm长度或以上剂量时，即可见异位内膜受到明显抑制；植入3根3.0cm长度以上剂量时，抑制效果不再随剂量加大而显著提高。

试验结果显示，本发明的米非司酮皮下埋植剂在子宫内膜异位症模型大鼠中的抑制率可达70-80％，并且该抑制效果可以稳定地持续数月，这对于在临床上控制患者病情、缓解患者痛苦具有积极意义。

附图说明

附图不一定是成比例的，其目的仅仅在于更好地解释本发明，以便于读者理解。将附图与具体实施方式结合在一起考虑，可以更好地理解本发明。

图1是体外实验中米非司酮皮下埋植剂的药物释放速度随时间变化的示意图。

图2是将米非司酮皮下埋植剂植入大鼠后大鼠体内的血药浓度随时间变化的示意图。

图3是将米非司酮皮下埋植剂植入大鼠后大鼠体内的血药浓度峰值与埋植剂长度的关系示意图。

图4是米非司酮皮下埋植剂对大鼠子宫异位内膜的抑制的量效关系示意图。

具体实施方式

为了更加详细地解释本发明，下面将结合附图给出本发明的具体实施方式。这些具体实施方式仅仅是出于解释和说明的目的，不应该被理解为是对本发明范围的限制。在对这些具体实施方式进行描述时，没有对公知的实验方法、仪器、试剂和材料等进行详细的描述，以避免喧宾夺主、淡化了本发明的主要内容。

本发明中使用的米非司酮可以通过商业途径获得或者以本领域内已知的化学方法合成得到。

适合用于本发明皮下埋植剂的聚合材料可以是目前制药行业中所用到的任何适用于皮下埋植剂的材料。较好的是那些对机体无害，并且可在体内缓慢降解的高分子材料，其中，聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸是优选的，最优选的是聚己内酯。

所述聚合材料制成的囊管的大小、形状可根据病人的具体需要而改变，其可以是细棒状、管状、粒状、片状、球状等任何适于埋植的形式。在一种优选的实施方式中，其形状是空心囊管。

本发明中所述的致孔剂是通过将普罗尼克与乙酸酐反应，消除分子端羟基而得到的。其制备方法可以参考中国专利申请号99100283.0。本领域技术人员可以制备出适用于各种情况的不同分子量的致孔剂。

本发明的一种特别优选的实施方式是将米非司酮装入到包含致孔剂的聚己内酯空心囊管中制成的皮下埋植剂。其制备方法可以参考中国专利申请号99100283.0。

本发明的米非司酮皮下埋植剂可通过常规手段植入患者体内。

本领域技术人员可以根据本发明的教导确定本发明皮下埋植剂中米非司酮的装药量，并根据患者病情确定所需植入的皮下埋植剂的量。

实施例1：用聚己内酯囊管来制备米非司酮皮下埋植剂

米非司酮由上海华联制药有限公司提供，聚己内酯囊管的制备方法与文献^[9]中所述的制备左炔诺孕酮长效缓释埋植剂的方法相同。Pluronic F68经乙酸酐处理封闭端基的羟基后，与己内酯单体(CL)按重量比10∶90混合，加入400ppm的辛酸亚锡作为聚合催化剂，于氮气(N₂)保护的聚合釜中，140℃聚合24小时，聚合产物经熔融挤出、造粒得PCL/F68原料。通过塑料挤出机制成直径约2.5mm外径、2.1mm内径的管材。截取管材，制得的埋植剂长度分别为0.75cm、1.5cm、3.0cm，对应的内装米非司酮的量分别为3.05±0.18mg、6.06±0.41mg、11.87±0.39mg。

实施例2：对米非司酮皮下埋植剂进行的体外药物释放试验

将实施例1中制得的3cm长规格的米非司酮皮下埋植剂放入100ml蒸馏水中，在37±2℃的恒温摇床中保持130转/分的搅动速度，每隔一定时间更换释放液。在第15、30、45、60、90、120和180天用HPLC测定释放液中的米非司酮浓度，色谱测定条件按文献^[12]所述，根据测定结果可计算出每日平均药物释放速度^[9]。

如图1所示，所述米非司酮皮下埋植剂在体外前15天释放药物速度较快，随后释放速度逐渐降低，30天时药物释放已经基本可维持恒定的释放速度，并可维持6个月。如上文所述，由于该埋植剂的药物释放速度与埋植剂的表面积相关，而与埋植剂内装药物量无关，因此在其它参数固定时，通过调节埋植剂的长度和数目即可改变给药剂量。

实施例3：米非司酮皮下埋植剂植入大鼠后大鼠体内的血药浓度试验

取体重170-190g Wister雌性正常大鼠，随机分为实验组和对照组。实验组分为四组，即组I-IV，每组8-10只大鼠，分别在组I-组IV的大鼠背部皮下植入1根0.75cm(组I)、1根1.5cm(组II)、1根3.0cm(组III)和2根3.0cm(共6.0cm)(组IV)的埋植剂。于植入后第2、4、7、10、14、30、45、60、98、120、150和180天，从大鼠眼眶取血2ml，离心分离血清，保存于-40℃，以待测量。根据文献^[12]中所述的方法，来测量血液中米非司酮的浓度。对照组包括6只正常大鼠，分别对其植入2根3.0cm不含药的埋植剂，用与实验组相同的方法在同样的时间点取血作为空白对照。

已知米非司酮进入体内，大部分与α1-酸性糖蛋白(AAG)结合，在体内重新分布，或贮存于组织，或释放为游离的米非司酮发挥生物效应^[11]。根据报道^[14]，单次口服给药，米非司酮血药浓度达峰时间与剂量无关，血药峰值及服药后不同时间血药水平与剂量不成比例关系。本实验中观察了大白鼠皮下植入不同剂量米非司酮埋植剂对血药浓度的影响。如图2所示，米非司酮皮下埋植剂植入体内7天时，血药浓度达到最高，而且不同给药剂量(不同埋植剂长度和数目)的血药浓度达峰时间是相同的；试验结果显示，随着给药剂量加大，血药峰值也趋向增高，但7天后血药浓度逐渐下降，14天后各剂量组之间的血药浓度未检测到显著差异。如图3所示，在大鼠中，皮下埋植剂的给药剂量与血药浓度峰值呈线性关系。

实施例4：米非司酮皮下埋植剂对大鼠体内子宫内膜异位症的抑制效果

参照Jones方法^[13]，取体重170～190g的Wister雌性大鼠，用外科自体移植术建立子宫内膜异位症的动物模型，4周后，打开腹腔，腹壁种植处异位内膜生长且有黄色液体内容物者为模型建立成功。测量异位子宫内膜的长、宽、高，计算其体积(V1)后，将动物随机分为7组(各组n＝18只)，其中，向对照组大鼠皮下埋植4根不含药3cm长规格埋植剂；对实验组I-VI组的大鼠而言，分别在其皮下埋植单根0.75cm、1.5cm、3.0cm和2根、3根、4根3cm长规格的米非司酮埋植剂。埋植一定时间后，每隔一个月从各组中随机选择5-6只大鼠断颈处死，测量异位内膜体积(V2)，根据给药前后异位内膜的体积变化计算埋植剂对异位内膜的抑制率，计算公式为：抑制率＝[(1-V2/V1)×100％]。

表1中显示了米非司酮皮下埋植剂对大鼠子宫内膜异位症的治疗效果，从其中可见，子宫内膜异位模型大鼠皮下植入米非司酮埋植剂1根1.5cm长度或以上剂量时，即可见异位内膜受到明显抑制；植入3根3.0cm长度以上剂量时，抑制效果不再随剂量加大而显著提高。如上所述，植入埋植剂14天后，各试验组的血药浓度已经显著下降，并且无显著差异，但此时各实验组不同的给药剂量却仍呈现出量效关系。图4显示了大鼠皮下植入米非司酮埋植剂1个月、3个月后，米非司酮抑制异位子宫内膜的量效关系。

表1：米非司酮皮下埋植剂对大白鼠异位子宫内膜的治疗效果

组别	抑制率[(1-V2/V1)×100％]
				给药1个月	给药2个月	给药3个月
	实验I组(1根0.75cm)	-20.3±35.5	-32.5±				-35.8±39.5
实验II组(1根1.5cm)				22.9±12.9	23.6±11.7	23.9±11.1
	实验III组(1根3.0cm)	31.5±12.7	35.7±14.9				43.7±13.7
实验IV组(2根3.0cm)				50.1±13.9	51.1±8.1	57.6±10.7
	实验V组(3根3.0cm)	69.4±20.7	68.1±20.8				80.3±14.3
实验VI组(4根3.0cm)				68.8±11.9	78.4±13.0	77.3±11.3
	对照组	-34.4±24.3	-36.8±25.7				-28.1±20.3

通过用本发明的米非司酮皮下埋植剂在大鼠中开展的临床实验显示，米非司酮皮下埋植剂作为治疗子宫内膜异位症的长效制剂是可行的。

本文中所涉及的参考文献，包括专利文件、学术论文、出版物等，均以引用的方式将其全部内容包括在本文中。

应当注意，本发明中所涉及的各种实验操作，均为本领域的常规技术，如果在文中没有特别说明，则本领域的普通技术人员可以参照本发明申请日之前的各种常用工具书、科技文献或相关的说明书、手册等加以实施。

本文中所涉及的各种实验用品(包括但不限于：化学试剂、生物制品、细胞、生物体、仪器等)之中，对于那些特殊的或不易获得的，文中均已注明了制造商、参考文献或详细的制备方法；未经特别说明的，均为常规实验用品，在本发明申请日之前，可以通过各种方式(例如购买、自行制备等)很方便地获得。

应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域的普通技术人员可以在形式和细节上对其做出各种改变和改进，而这些均被认为落入了本发明的保护范围。

参考文献

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Claims (5)

1.一种米非司酮皮下埋植剂，其中包含治疗有效量的米非司酮以及用于容纳米非司酮的囊管，所述囊管的基材为药学上可以接受的聚合材料，并且所述囊管中分布有致孔剂。

2.如权利要求1所述的米非司酮皮下埋植剂，其中所述的聚合材料选自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸所构成的组。

3.如权利要求2所述的米非司酮皮下埋植剂，其中所述的聚合材料是聚己内酯。

4.如权利要求3所述的米非司酮皮下埋植剂，其中所述的囊管是通过如下方法制得的：

将普罗尼克与乙酸酐反应，消除分子端羟基，得到致孔剂；将致孔剂加入己内酯单体中，经除氧和除湿，以辛酸亚锡为催化剂，在120-160℃进行聚合反应，得到包含所述致孔剂的聚己内酯，经加工成形后，得到所述的聚己内酯囊管。

5.如权利要求1-4中任意一项所述的米非司酮皮下埋植剂在制备治疗子宫内膜异位症的药物中的用途。

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