CN110151680A - 雌三醇凝胶产品及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开三种雌三醇凝胶产品及制备方法：一是雌三醇阴道用泊洛沙姆温敏凝胶，二是雌三醇阴道用卡波姆凝胶，三是雌三醇阴道用壳聚糖温敏凝胶。采用了质地更加柔软的凝胶作为载体，与乳膏剂和栓剂相比，凝胶使用后的异物感更小，加之凝胶中添加了生物粘附剂，使制剂与使用部位的贴合性更好，局部吸收更优。

Description

雌三醇凝胶产品及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体是以一类雌三醇为主药的治疗老年性阴道炎和雌激素缺乏引起的生殖道萎缩凝胶制剂。
背景技术
随着我国老龄化进程的加速，老年人群中的常见病和多发病的治疗和用药逐渐成为研究热点。老年性阴道炎为中老年妇女因卵巢功能衰退，雌激素水平和局部抵抗力降低，致病菌入侵繁殖引起的局部炎症。患者常有灼热、腹部不适、尿频、尿路感染等症状，很多中老年女性备受该病困扰。由于其发病原因在于激素水平的下降，因此临床治疗以补充雌激素为主。
目前临床使用的雌激素类阴道用制剂包括：雌三醇乳膏(欧维婷，爱尔兰欧加农公司)、雌三醇栓剂(德国卡德博士制药有限公司)、氯喹那多普罗雌烯阴道片(可宝净，摩纳哥赛若美药厂)、结合雌激素乳膏(红丽来，新疆新姿源生物制药有限公司)。发明人前期调研结果显示，前三种进口制剂临床使用效果比较理想，患者使用后普遍反映症状明显减轻，且副作用较小，但是这三种制剂在国内市场已经处于长期断货状态，患者根本无法购买到产品。结合雌激素乳膏由于所含成分活性较高，对于使用人群有着较为严格的禁忌，如高血压、高血糖等患者一般不予推荐使用，因此该药应用范围大大受限。鉴于雌三醇阴道用局部制剂的绝对优势和目前长期断货的状态，尽快开发一种可代替的雌三醇阴道用国产制剂非常有实际和紧迫的应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供三种雌三醇阴道用凝胶产品及其制备方法：
一种雌三醇阴道用泊洛沙姆温敏凝胶制备方法，其特征在于:
原料配比如下：
制备方法包括以下步骤：
1〕将甘油或丙二醇溶于水中；
2〕将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入上述溶液中，静置过夜，待泊洛沙姆完全溶胀溶解，形成温敏凝胶系统；
3〕把生物粘附剂分散于凝胶温敏系统中；
4〕待生物粘附剂充分溶胀，依次加入主药雌三醇和防腐剂，得到雌三醇阴道用温敏凝胶。
一种雌三醇阴道用卡波姆凝胶制备方法，其特征在于:
原料配比如下：
制备方法包括以下步骤：
1〕在搅拌条件下将卡波姆934/940缓慢加入甘油或丙二醇中，继续搅拌至卡波姆934/940全部溶胀，加水，继续搅拌均匀；
2〕加生物粘附剂分散于上述体系中；
3〕待生物粘附剂充分溶胀后加三乙醇胺，搅拌均匀；
4〕依次加入主药雌三醇和防腐剂，补充水，继续搅拌，得到雌三醇阴道用卡波姆凝胶。
一种雌三醇阴道用壳聚糖温敏凝胶制备方法，其特征在于:
原料配比如下：
制备方法包括以下步骤：
1〕将冰醋酸加入水制成醋酸溶液
2〕加壳聚糖/羧甲基壳聚糖，搅拌，待壳聚糖完全溶胀溶解
3〕将磷酸甘油二钠盐加水溶解
4〕将磷酸甘油二钠盐溶液缓慢加入到壳聚糖的醋酸溶液中
5〕依次加入主药雌三醇和防腐剂，补充水，继续搅拌，得到雌三醇阴道用壳聚糖凝胶。
进一步，所用的水为适量的灭菌注射用水。
进一步，所述生物粘附剂选自羟丙甲基纤维素、透明质酸钠、羧甲基纤维素。
进一步，所述防腐剂选自苯甲醇或羟丙乙酯。
进一步，凝胶材料分散溶胀的温度控制在2～8℃。
值得说明的是，在本发明中，雌三醇为主药，起到补充雌激素的作用，泊洛沙姆、卡波姆或壳聚糖是高分子凝胶材料，为凝胶形成的必需基质，生物粘附剂可以是羟丙甲基纤维素、透明质酸钠、羧甲基纤维素等，能进一步增强凝胶的黏附性，防腐剂可以是苯甲醇或羟丙乙酯，进一步增加制剂的生物稳定性。必要时，凝胶中除了以上主要成分外，还可加入一种或多种药学上可以接受的辅料、载体，如金属离子螯合剂、pH调节剂、保湿剂。
本发明的技术效果是毋庸置疑的，该制备方法所获得的产品采用了质地更加柔软的凝胶作为载体，与乳膏剂和栓剂相比，凝胶使用后的异物感更小，加之凝胶中添加了生物粘附剂，使制剂与使用部位的贴合性更好，局部吸收更优。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
实施例1
一种雌三醇阴道用泊洛沙姆温敏凝胶，可采用下列原料及其配比：
本实施例中，作为优选的原料和配比：
组成 用量
雌三醇 15mg
泊洛沙姆407 3g
泊洛沙姆188 1.2g
羟丙甲基纤维素 0.15g
丙二醇 1.5g
羟丙乙酯 0.015g
灭菌注射用水 适量
全量 15g
将丙二醇1.5g溶于适量灭菌注射用水中，4℃下将泊洛沙姆407 和泊洛沙姆188加入上述丙二醇溶液中，静置过夜(24小时)，待泊洛沙姆完全溶胀溶解，再把羟丙甲基纤维素分散于泊洛沙姆体系中，待羟丙甲基纤维素充分溶胀，依次加入主药雌三醇15mg和羟丙乙酯0.075g，搅拌，得到雌三醇阴道用泊洛沙姆温敏凝胶。以上主药和辅料均选取药用级别，所用器皿提前经灭菌处理。
本实例中制备出的雌三醇阴道用泊洛沙姆温敏凝胶制剂，特征在于低于体温时是流动的液体，体温下为半固体凝胶，具有较好的生物粘附性，使用时凝胶贴合性好，凝胶质地柔软，舒适度好，患者在使用更为方便。
实施例2
一种雌三醇阴道用卡波姆凝胶产品，可采用下列原料及其配比：
本实施例中，作为优选的原料和配比：
组成 用量
雌三醇 15mg
卡波姆940 0.15g
三乙醇胺 0.2g
透明质酸钠 0.015g
甘油 4.5g
苯甲醇 0.015g
灭菌注射用水 适量
全量 15g
将0.15g卡波姆940在搅拌条件下缓慢加入4.5g甘油中，继续搅拌至卡波姆全部溶胀，加部分灭菌注射用水，继续搅拌均匀，加透明质酸钠0.015g分散于上述体系中，待透明质酸钠充分溶胀，将三乙醇胺0.2g加入适量灭菌注射用水中，把三乙醇胺溶液缓慢加入卡波姆体系中，搅拌均匀后，依次加入主药雌三醇15mg和苯甲醇 0.015g，加入剩余量灭菌注射用水，继续搅拌，得到雌三醇阴道用卡波姆凝胶。以上主药和辅料均选取药用级别，所用器皿提前经灭菌处理。
本实例制备的雌三醇阴道用卡波姆凝胶粘度较好，在用药部分停留时间较长，同时卡波姆凝胶本身机械强度较泊洛沙姆和壳聚糖凝胶高，因此，卡波姆凝胶在局部缓释时间较长。
实施例3
一种雌三醇阴道用壳聚糖温敏凝胶产品，可采用下列原料及其配比：
本实施例中，作为优选的原料和配比：
组成 用量
雌三醇 15mg
壳聚糖 0.15g
磷酸甘油二钠盐 1.0g
羟丙甲基纤维素 0.15g
羟丙乙酯 0.015g
冰醋酸 0.1g
灭菌注射用水 适量
全量 15g
取冰醋酸0.1g加灭菌注射用水，制成1％醋酸溶液，将壳聚糖 0.15g溶于适量1％醋酸溶液中，适当搅拌，待壳聚糖完全溶胀溶解，制成浓度为3％壳聚糖醋酸溶液，将1.0g磷酸甘油二钠盐加灭菌注射用水溶解，制成磷酸甘油二钠盐溶液，在冰浴条件下，将磷酸甘油二钠盐溶液缓慢加入上述壳聚糖醋酸溶液体系中，依次加入主药雌三醇15mg和羟丙乙酯0.015g，加入剩余量灭菌注射用水，继续搅拌，得到雌三醇阴道用壳聚糖温敏凝胶。以上主药和辅料均选取药用级别，所用器皿提前经灭菌处理。
本实例制备的雌三醇阴道用壳聚糖温敏凝胶制剂特征在于4℃左右时是流动的液体，体温(37℃)下为半固体凝胶，凝胶质地柔软，无明显异物感，同时凝胶生物相容性良好，因为壳聚糖体内可生物降解为氨基葡萄糖，无抗原性，不致敏，此外壳聚糖还具有抗菌抗炎作用，辅助雌三醇发挥作用。
实施例4
对实施例1-3制得的凝胶进行含量测定和微生物限度检查，初步控制产品质量。
含量测定方法为高效液相色谱法，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水(55:45)为流动相，检测波长280nm，取实施例1-3中凝胶样品各1.5g，精密称定，用甲醇充分溶解后，至N2下挥干溶剂甲醇，残渣用流动相定容至50ml容量瓶，取此溶液20微升过滤后进样，记录色谱峰面积。另取雌三醇标准品，按外标法以峰面积定量，计算标示量百分比。结果见表1。
表1实施例1-3凝胶含量测定结果(平均值±SD，n＝3)
微生物限度检查方法：按《中国药典》2015年版操作，取实施例1-3中凝胶样品各10g，用灭菌后的稀释液稀释至100ml，制成1:10 供试液，用灭菌吸管吸取此供试液1ml至灭菌平皿中，每种样品4 个平皿，其中2个平皿倾注胰酪大豆胨琼脂培养基，2个平皿倾注沙氏葡萄糖琼脂培养基，分别至规定温度下培养一定天数，计数菌落，作为微生物总数检查结果。另取上述每种样品供试液1ml，进行金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌三项控制菌的检查。具体结果见表2。
表2实施例1-3凝胶微生物限度检查结果

Claims (8)

1.一种雌三醇阴道用泊洛沙姆温敏凝胶制备方法，其特征在于:
所述原料配比如下：
制备方法包括以下步骤：
1〕将甘油或丙二醇溶于水中；
2〕将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入上述溶液中，静置过夜，待泊洛沙姆完全溶胀溶解，形成温敏凝胶系统
3〕把生物粘附剂分散于凝胶温敏系统中；
4〕待生物粘附剂充分溶胀，依次加入主药雌三醇和防腐剂，得到雌三醇阴道用温敏凝胶。
2.一种雌三醇阴道用卡波姆凝胶制备方法，其特征在于:
所述原料配比如下：
制备方法包括以下步骤：
1〕在搅拌条件下将卡波姆934/940缓慢加入甘油或丙二醇中，继续搅拌至卡波姆934/940全部溶胀，加水，继续搅拌均匀；
2〕加生物粘附剂分散于上述体系中；
3〕待生物粘附剂充分溶胀后加三乙醇胺，搅拌均匀；
4〕依次加入主药雌三醇和防腐剂，补充水，继续搅拌，得到雌三醇阴道用卡波姆凝胶。
3.一种雌三醇阴道用壳聚糖温敏凝胶制备方法，其特征在于:
所述原料配比如下：
制备方法包括以下步骤：
1〕将冰醋酸加入水制成醋酸溶液
2〕加壳聚糖/羧甲基壳聚糖，搅拌，待壳聚糖完全溶胀溶解
3〕将磷酸甘油二钠盐加水溶解
4〕将磷酸甘油二钠盐溶液缓慢加入到壳聚糖的醋酸溶液中
5〕依次加入主药雌三醇和防腐剂，补充水，继续搅拌，得到雌三醇阴道用壳聚糖温敏凝胶。
4.根据1～3任意一项权利要求所述的制备方法，其特征在于:所用的水为适量的灭菌注射用水。
5.根据1～3任意一项权利要求所述的制备方法，其特征在于:所述生物粘附剂选自纤维素。
6.根据1～3任意一项权利要求所述的制备方法，其特征在于:所述防腐剂选自苯甲醇或羟丙乙酯。
7.根据1～3任意一项权利要求所述的制备方法，其特征在于:凝胶材料分散溶胀控制温度。
8.根据1～3任意一项权利要求所述的制备方法所获得的产品。
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